HU193189B

HU193189B - Process for producing of new benzazephin derivates

Info

Publication number: HU193189B
Application number: HU833968A
Authority: HU
Inventors: Manfred Reiffen; Joachim Heider; Volkhard Austel; Norbert Hauel; Walter Kobinger; Christian Lillie
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1982-11-18
Filing date: 1983-11-17
Publication date: 1987-08-28
Also published as: DK527483A; DE3242599A1; IE832692L; GB2130213A; GB2130213B; NZ206305A; AU568101B2; PT77683A; ES527308A0; JPH0441144B2; FI834174A0; PL139449B1; IE56261B1; CS239947B2; EP0109636B1; DE3378980D1; NO834222L; PL244610A1; DD215540A5; ES8502689A1

Description

A találmány tárgya eljárás új benzazepinszármazékok előállítására. Az 1 548 844 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból ismert többek között az (A) képletű vegyület és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sói, amelyeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, mégpedig enyhe vérnyomáscsökkentő hatás mellett főleg szelektív szívritmus csökkentő hatás.

Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új benzazepinszármazékokriak, valamint az 1-(7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il) -3- [N-metil-N-(2-fenil-etil)-amino] -propánnak és az l-(7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro- 2H -3-benzazepin-2-on-3-il)-3- [N-metil-N- (2-/4-amino-3-nitro-fenil/-etil) -amino] -propánnak kiváló farmakológiai tulajdonságaik vannak, főleg erős szívritmus csökkentő hatásuk, hosszú hatástartammal és csekély mellékhatásokkal.

A találmány tárgya tehát a fenti új benzazepinszármazékok, savaddíciós sóik, különösen szervetlen vagy szerves savakkal képzett, fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóik, valamint az ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása.

Az (I) általános képletben A etilén- vagy viniléncsoportot jelent, és B tiokarbonilcsoportot jeleni, vagy ha

G jelentése 3—5 szénatomos n-alkiléncsoport, olyan 2—5 szénatomos n-alkiléncsoport, amelyben egy metiléncsoportot egy karbonilcsoport helyettesít, vagy az alkilénrészben 1—3 szénatomos olyan metilén-n-hidroxi-alkiléncsoport, amelyben a metiléncsoport a nitrogénatomhoz kapcsolódik, vagy

Rí és R₂ jelentése egy-egy hidrogénatom, vagy

R[ jelentése klór- vagy brómatom, trifluor-metil- vagy dimetil-aminocsoport,

B karbonilcsoportot is jelent, vagy

A -N = CH-, HO-CH—CH₂—,

5

HO—CH—CO—, HON —C—CO—,

5

H₂N—CH—CO— képletű vagy (a) kép5 letű csoportot jelent, vagy oxalilcsoportot is jelent, ha

G jelentése 3—5 szénatomos n-alkiléncsoport, olyan 2—5 szénatomos n-alkiléncsoporl, amelyben egy metiléncsoportot egy karbonilcsoport helyettesít, vagy az alkilénrészben 1—3 szénatomos olyan metilén-n-hídroxi-alki2 léncsoport, amelyben a metiléncsoport a nitrögénatomhoz kapcsolódik, vagy

R_t és R₂ jelentése egy-egy hidrogénatom, vagy

R[ jelentése klór- vagy brómatom, trifluor-metil- vagy dimetil-aminocsoport, és

B metiléncsoportot jelent,

G olyan 2—5 szénatomos n-alkiléncsoportot jelent, amelyben — ha B metilénvagy karbonilcsoportot jelent — egy metiléncsoportot egy karbonilcsoport helyettesíthet, vagy az alkilénrészben 1—3 szénatomos olyan metilén-n-hidroxi-alkiléncsoportot jelent, amelyb.en a metiléncsoport a nitrogénatomhoz kapcsolódik,

Rí hidrogén-, klór- vagy brómatomot, trifluor-metil-, metoxi- vagy dimetil-aminocsoportot jelent,

R₂ · hidrogénatomot vagy metoxicsoportot jelent,

R₃ hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot, metil-, metoxi-, amino-, trifluor-metilvagy nitrocsoportot jelent,

R₄ hidrogénatomot, klóratomot, metoxi-, amino- vagy dimetil-aminocsoportot jelent,

R₅ hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot vagy aminocsoportot jelent, és

R₆ hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent — valamint az l-(7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3- [N-metil- N -(2-fenil-etil)-amino]-propán és az 1-(7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3-[N-metil-N- (2- (4-amino-3-mtro-fenil) -etilj-amino]-propán, valamint ezek savaddíciós sói, különösen szervetlen vagy szerves savakkal képzett, fiziológiásán elviselhető savaddíciós sói.

Különösen előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A etiléncsoportot,

B karbonil- vagy tiokarbonilcsoportot jelent,

Rí trifluor-metil-, metoxi- vagy dimetil-aminocsoportot jelent,

R₂ hidrogénatomot vagy metoxicsoportot jelent,

R₃ hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot, metoxi- vagy trifluor-metilcsoportot jejent,

R+ metoxi-, amino- vagy dimetil-aminocsoportot jelent,

Rs 4- vagy 5-helyzetű és hidrogén-, klórvagy brómatomot jelent,

Re metilcsoportot jelent, és

G 3—5 szénatomos n-alkiléncsoportot vagy —CH₂—CH—OH képletű csoportot, vagy — ha B jelentése tiokarbonilcsoport és/vagy R( jelentése trifluor-metil- vagy dimetil-aminocsoport — etiléncsoportot is jelent, illetve ezeknek szervetlen vagy szerves savakkal 3

-3193189 képzett, fiziológiailag elviselhető savaddíciós sói.

Az új vegyületeket a találmány szerinti módon a következőképp állíthatjuk elő:

a.) (II) általános képletű vegyületnek (III) általános képletű vegyülettel való reakciójával; a képletekben R₂, Rí, A, B és G jelentése a fenti,

R’₃, R\, R'5 egy-egy védőcsoporttal megvédett aminocsoportot jelent, vagy azonos jelentésű R₃, .R4, illetve R₅ fenti jelentésével, az U és V csoportok egyike R₆—NH— általános képletű csoportot jelent, amely képletben R₆ jelentése a fenti, és az U és V csoportok másika pedig nukleofil eliminálódó csoportot jelent, így halogénatomot vagy szulfonil-oxicsoportot, például klór-, bróm- vagy jódatomot, metánszulfonil-oxi-. p-toluolszulfonil-oxi- vagy etoxi-szulfonil-oxicsoportot, és adott esetben az alkalmazott védőcsoportot végül lehasítjuk.

A reakciót célszerűen oldószerben vagy oldószerelegyben hajtjuk végre, így acetonban, dietil-éterben, metil-formamidban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, benzolban, klór-benzolban, tetrahidro-furánban, benzol/tetrahidrc-furán elegyben, dioxánban vagy a (II) vagy (III) általános képletű vegyület feleslegében, és adott esetben savmegkötőszer jelenlétében, például alkoholát, így kálium-terc-butilát, alkálifém-hidroxid, így nátrium- vagy kálium-hidroxid, alkálifém-karbonát, így kálium-karbonát, alkálifém-amid, így nátrium-amid, alkálifém-hidrid, így nátrium-hidrid, tercier szerves bázis, így trietil-amin vagy piridin jelenlétében — a piridin és a trietil-amin egyszersmind oldószerként is szolgálhat — vagy reakciógyorsító, így kálium-jodid jelenlétében a nukleofilen kicserélődő csoport reakciókészségétől függően célszerűen Ó°C és 150°C közötti, előnyösen 50 °C és 120°C közötti hőmérsékleten, például az alkalmazott oldószer forráspontján. A feakciót oldószer nélkül is végrehajthatjuk. Különösen előnyös, ha a reakciót tercier szerves bázisban vagy a reakcióhoz használt (III) általános képletű amin feleslegében hajtjuk végre.

Adott esetben a használt védőcsoportot végül lehasítjuk, előnyösen hidrolízissel, vizes oldószerben, például vízben, izopropanol/viz, tetrahidrofurán/víz vagy dioxán/víz elegyében, sav, így sósav vagy kénsav vagy alkalikus bázis, így nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, 0°C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontján. A benzilcsoport lehasítását hidrogenolízissel is elvégezhetjük, például hidrogénnel, katalizátor, így palládium/szén katalizátor jelenlétében, oldószerben, így metanolban, etanolban, etil-acetátban vagy jégecetben, adott esetben sav, így sósav hozzáadása mellett, 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, 1—7 bar. előnyösen azonban 3—5 bar hidrogénnyomáson.

b) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A nem az

NH₂—CH—CO— vagy (a) képletű cso5 portot jelenti, (Vili) általános képletű vegyületet — a képletben

B, Rí, R₂ és R₆ jelentése a fenti, és A” etilén-, viniléncsoportot, —N = CH—,

1 ⁵

HO—CH—CO-, HO-CH-CH₂-,

5

HON = C—CO— képletű csoportot jelent — 5 (IX) általános képletű vegyülettel, redukálószer jelenlétében reagáltatunk; a képletben Ro — R5 és G jelentése a lenti, de a G csoport egyik metilén- vagy metilcsoportjának két hidrogénatomját egy oxigénatom helyettesíti.

A reakciót célszerűen megfelelő oldószerben vagy oldószerelegyben hajtjuk végre, ígv metanolban, etanolban, etanol/etil-acetát elegyben vagy dioxánban, 0°C és 100 °C közötti, előnyösen azonban 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten.

Különösen előnyös a reduktív aminálást komplex fém-hidrid, így lítium- vagy nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében, előnyösen 6—7 pH-értéknél, szobahőmérsékleten, vagy ha olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében R₆ hidrogénatomot jelent, hidrogénező katalizátor jelenlétében végezni, például hidrogénnel, palládium/szén katalizátor jelenlétében, 5 bar hidrogénnyomáson. Ilyenkor az adott esetben jelenlévő kettőskötések telítődhetnek.

c) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A etiléncsoportot jeent, B metilén- vagy karbonilcsoportot jelent, (X) általános képletű vegyületet hidrogénezünk; a képletben

E,—R₆ cs G jelentése a fenti, és B’ metilén- vagy karbonilcsoportot jelent.

A hidrogénezést oldószerben vagy oldószerelegyben, így metanolban, etanolban, etil-acetátban vagy jégecetben, katalitikusán gerjesztett hidrogénnel hajtjuk végre, például hidrogénnel, platina vagy palládium/szén katalizátor jelenlétében, 1—7 bar, előnyösen azonban 3—5 bar hidrogénnyomáson, 0°C és 75 °C közötti, előnyösen azonban 20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten.

d) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében B tiokarbonilcsoportot jelent, és G 2—5 szénatomos r-alkiléncsoportot, vagy az alkilénrészben 1—3 szénatomos metilén-n-hidroxi-alkiléncsoportot jelent.

-4193189 (XI) általános képletű vegyületet kénezőszerrel reagáltatunk;

a képletben

Rí—R₆, A a fenti jelentésű, és

G’ 2—5 szénatomos n-alkiléncsoportot, vagy az alkilénrészben 1—3 szénatomos metilén-n-hidroxi-alkiléncsoportot jelent.

A reakciót a kénezőszerrel, így difoszfor-pentaszulfiddal vagy 2,4-bisz (4-metoxi-fenil)-l,3-ditia- 2,4 -difoszfetán- 2,4 -diszulfiddal célszerűen oldószerben, így toluolban vagy xilolban, 50 °C és 150°C közötti hőmérsékleten, például a reakcióelegy forráspontján hajtjuk végre.

e) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

A HO—CH-CO— vagy HO-CH-CH₂— 5 5 képletű csoportot jelent, és G 2—5 szénatomos n-alkiléncsoportot, vagy az alkilénrészben 1—3 szénatomos metilén-n-hidroxí-alkiléncsoportot jelent, (XII) általános képletű vegyületet redukálunk; a képletben

Rí—Re és G a fenti jelentésű.

A redukciót megfelelő redukálószer, így fém-hidrid, például nátrium-bór-hidrid vagy lítium-aluminium-hidrid jelenlétében, megfelelő oldószerben, így víz/metanol, metanol/ éter elegyben, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy éter/tetrahidrofurán elegyben, 0°C és 80 °C közötti, előnyösen azonban 15°C és 40°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció közben a G csoportban adott esetben jelenlévő karbonilcsoport hidroxi-metiléncsoporttá redukálódik,

f) Olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

A NH₂—ÓH—CO— vagy (a) képletű, vagy

HON = é—CO— képletű csoportot jelent, és

G 2—5 szénatomos n-alkiléncsoportot, vagy az alkilénrészben 1—3 szénatomos metilén-n-hidroxi-alkiléncsoportot jelent, (XIII) általános képletű vegyületet — a képletben

Rí—R₆ jelentése a fenti, és

G’ 2—5 szénatomos n-alkiléncsoportot, vagy az alkilénrészben 1—3 szénatomos metilén-n-hidroxi-alkiléncsoportot jelent — (XIV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletben R₉ hidroxicsopo'rtot jelent, vagy jelentése azonos az R₈ fenti jelentésével —, és adott esetben végül redukáljuk.

A reakciót célszerűen oldószerben, így etanolban, dioxánban vagy glikolban, vagy magasabb hőmérsékleten, például 50 °C és 175 °C közötti hőmérsékleten olvadékban hajtjuk végre. Az adott esetben ezt követő redukciót redukálószerrel, így komplex fém-hidrid· dél, például lítium-alumínium-hidriddel, kata6 iitikusan gerjesztett hidrogénnel, például hidrogénnel, hidrogénező katalizátor, így platina vagy palládium/szén jelenlétében végezzük el, 1—7 bar, előnyösen azonban 3—5 bar hidrogénnyomáson, vagy hidrazin/Raney-nikkellel, megfelelő oldószerben, így metanolban, etanolban, etíl-acetátban vagy jégecetben 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen azonban 20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten.

g) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A jelentése —N = CH— képletű csoport, és Re metilcso5 port, (XV) általános képletű vegyületet — a képletben

Rí—Rs, B és· G jelentése a fenti, és R’e metilcsoport — ortohangyasav-észterrel reagáltatunk.

A reakciót előnyösen oldószerben, így etanolban, toluolban, dimetoxi-etánban vagy az ortohangyasav-észter feleslegében végezzük el, 100 °C és 200°C közötti hőmérsékleten.

Továbbá előnyös lehet, az adott esetben jelenlévő amino- vagy iminocsoportokat a reakció közben védőcsoporttal, például acetil-, benzoil-, etoxi-karbonil- vagy benzilcsoporttal megvédeni.

Az adott esetben alkalmazott védőcsoportot végül lehasítjuk, például az acilcsoportokat előnyösen hidrolízissel, sav vagy bázis jelenlétében, illetve a benzilcsoportot előnyösen hidrogenolízissel, például hidrogénnel, hidrogénező katalizátor, így palládium/szén vagy platina katalizátor jelenlétében.

h) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A nem oxalilcsoportot jelent, és G jelentése metilén-n-hidroxi-alkiléncsoport, (XVI) általános képletű vegyületet redukálunk; a képletben

Rí—R₆, B és E jelentése a fenti,

A”’ jelentése azonos az A fenti jelentésével, G az alkilénrészben 1—3 szénatomos metilén-n-alkiléncsoportot jelent, és az alkilénrész egyik metiléncsoportját egy karbonilcsoport helyettesíti.

A redukciót előnyösen fém-hidriddel, így nátrium-bór-hidriddel, megfelelő oldószerben, így etanolban, etanol/víz elegyben, metanolban vagy izopropanolban végezzük el, 0°C és 50 °C közötti, előnyösen azonban 10 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten.

i) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₃ nitrocsoportot és R< aminocsoportot jelent, (XVII) általános képletű vegyületet hidrolizálunk; a képletben R₎₍ R₂, Rs, Re, A, B, E és G jelentése a fenti, és

Acil acilcsoportot, így acetil-, etoxi-karbonilvagy benzoilcsoportot jelent. , '

Az alkalmazott acilcsoport lehasítását előnyösen hidrolízissel végezzük el, vizes közegben, például vízben, izopropanol/víz, tetra5

-5193189 hidrofurán/víz vagy dioxán/víz elegyben, sav, így sósav vagy kénsav, vagy alkalikus bázis, így nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontján, Előnyös a reakciót alkoholos sav, például metanolos vagy etanolos sósav jelenlétében végezni.

k) Olyan (I) általános képietű vegyületek előállítására, amelyek képletében A oxalilcsoportot jelent, és G olyan 2—5 szénatomos n-alkiléncsoportot jelent, amely csoportban egy metiléncsoportot egy karbonílcsoport helyettesíthet, (XX) általános képletíí vegyületet oxidálunk; a képletben Rí—Re és G jelentése a fenti.

Az oxidációt előnyösen oxidálószerrel, így kálium-permanganáttal, szelén-dioxiddal vagy nátrium-dikromáttal hajtjuk végre, megfelelő oldószerben vagy oldószerelegyben, így vízben, víz/dioxán elegyben, jégecetben, vizes ecetsavban vagy acetanhidridben, 0°C és 100 °C közötti, előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten.

l) Olyan (I) általános képletíí vegyületek előállítására, amelyek képletében A etilénés B karbonilcsoportot jelent, (XXII) általános képletíí vegyületben gyűrűt zárunk; a képletben

Rí—R₅, G a fenti jelentésű,

R’₆ metilcsoportot jelent, és Y gyűrűzárásra alkalmas csoportot jelent.

Y jelenthet például karboxi- vagy nitrilcsoportot, észtercsoportot, így metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, n-propoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoportot, tioésztercsoportot, így etil-tiokarbonil-, fenil-tiokarbonil- vagy piridil-tiokarbonil-csoportot, acil-oxi-karbonil-csoportot, így acetoxi-karbonil- vagy trifluor-acetil-karbonil-csoportot vagy a'midcsoportot, így amino-karbonil-, metil-amino-karbonil-, dimetil-amino-karbonil- vagy fenil-amino-karbonil-csoportot.

A reakciót adott esetben megfelelő kondenzálószer jelenlétében és adott esetben nyomásálló edényben végezzük el, oldószerben, így xilolban, dimetil-glikoléterben, tetralinban vagy tetrahidro-tiofén-l,l-dioxidban, magasabb hőmérsékleten, például 100 °C és 250 °C közötti, előnyösen 140°C és 180 ^CC közötti nÖmérsékleten. A reakciót azonban oldószer nélkül is végrehajthatjuk.

Megfelelő kondenzálószerek lehetnek például Ν,Ν’-dicíklohexil-karbodiimid, tionilklorid, foszfonátok, így dietil-klór-foszfonát vagy bisz (o-nitro-fenil)-fenil-foszfonát, foszforánok, így (2,2,2-trifluor-etoxi)-trifenil-foszforán, N-alkil-piridiniumsók, így N-metil-2-klór•piridinium-jodid vagy N-metil-2-fluor-piridinium-tozilát, N,N’-diciklohexil-karbodiimid/4-dimetil-amino-piridin, klór-szulfonil-izocianát vagy Ν,Ν’-karbonil-diimidazol.

Továbbá előnyös lehet, az adott esetben jelenlévő hidroxil-, imino- vagy aminocsoportokat a reakció közben védőcsoporttal, példá6 ul acetil-, benzoil-, etoxi-karbonil- vagy benzilcsoporttal megvédeni.

Ha a (XXII) általános képletben Y nitrilvagy amidcsoportot jelent, úgy előnyös a reakciót úgy végrehajtani, hogy a megfelelő vegyületet alkalikus vagy savas hidrolízissel, például metanol/sósav vagy etanol/nátrium-hidroxid eleggyel, a reakcióelegy forráspontján a megfelelő karboxivegyületté alakítjuk át, amely vegyületben végül gyűrűt zárunk.

A reakció közben adott esetben használt védőcsoportokat végül lehasítjuk, például az acilcsoportokat előnyösen hidrolízissel, sav vagy bázis jelenlétében, illetve a benzilcsoportokat előnyösen hidrogenolízissel, például hidrogénnel, hidrogénező katalizátor, így palládium/szén vagy platina jelenlétében.

A kapott (I) általános képletü vegyületeket továbbá savaddíciós sóikká, különösen szervetlen vagy szerves savakkal képzett, fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóikká átalakíthatjuk. Savként szerepelhetnek például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, ecetsav, tejsav, citromsav, borkősav, borostyánkősav, maleinsav vagy fumársav.

A (II) —(XXII) általános képietű kiindulási vegyületek a szakirodalomból részben ismertek, illetve ismert eljárásokkal előállíthatóak.

így például a (II) és (VIII) általános képietű kiindulási vegyületeket a megfelelő benzazepinszármazéknak a megfelelő halogénvegyülettel való reakciójával, és adott esetben ezt követően a megfelelő aminnal való reakciójával állítjuk elő. Az ehhez a reakcióhoz szükséges (IV) általános képietű benzazepinszármazékot a megfelelő vegyületben, például a (XXIII) általános képietű vegyületben történő gyűrűzárással állítjuk elő, vagy ha Rí és R₂ nem alkoxicsoportot jelent, úgy a (XXIV) általános képietű vegyületben való gyűrűzárással is, adott esetben az ezt követő katalitikus hidrogénezéssel és/vagy a karbonílcsoport redukciójával, például nátrium-bór-hidrid/jégecet eleggyel (lásd 0.007.070 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentést) és/vagy oxidációval, például szelén-dioxiddal.

(XV) általános képietű kiindulási vegyületet kapunk a megfelelő nitrovegyület redukciójával, amit a megfelelő amin acilezésével, illetve alkilezésével kapunk.

A (X) —(XIII), (XVI) —(XVIII), (XX) általános képietű kiindulási vegyületeket előnyösen a megfelelő halogénvegyületnek a megfelelő aminnal való reakciójával állítjuk elő, és a hidroxicsoportok védelmére használt védőcsoportokat adott esetben végül lehasítjuk.

(XXII) általános képietű kiindulási vegyületet kapunk például (XXV) általános képietű vegyület klór-metilezésével — a képletben

-6193189

Rí, R₂ és E jelentése a fenti, és

W védett hidroxicsoportot, például acetoxi-, benzoil-oxi- vagy 4-nitro-benzoil-oxicsoportot jelent — majd alkálifém-cianiddal való reakciójával, a W csoportnak megfelelő eliminálódó csoporttá, így klór-, bróm- vagy jódatommá, metil-szulfonil-oxi- vagy 4-metil-fenil-szulfonil-oxi-csoporttá való átalakításával, és végül (VII) általános képletü aminnal való reakciójával — a képletben R₃—R₆ és G jelentése a fenti -— és adott esetben az ezt követő hidrolízissel és/vagy észterezéssel vagy amidálással.

Mint azt már említettük, az (I) általános képletü, új vegyületeknek és szervetlen vagy szerves savakkal képzett fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóiknak értékes farmakológiái tulajdonságaik vannak, főleg hosszantartó szívritmus csökkentő hatásúak, valamint a szív oxigénigényét csökkentő hatásúak, csekély mellékhatások, például csekély antimuszkarin hatás mellett.

Például a következő vegyületeket vizsgáltuk biológiai tulajdonságaikra nézve:

A = 1-(7,8-Dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il) -3- [N-metil-N- (3-(3,4-dimetoxi-fenil) - propil) - aminoj-propán-hidroklorid,

B = 1-(7,8-Dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3•benzazepin-2-tion-3-il) -N - [N- metil-N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil) - etil) - aminoj -propán,

C = 1-(7,8-Dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3- {N-metil-N- (2-hidroxi-2- (3,4-dimetoxi-fenil) -etil) -amino] -propán,

D — l-(l-Hidroxi-7,8- dimetoxi -1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il) -3- [N-metil- N - (2- (3,4-dimetoxi-fenil) -etil)-

E =	-aminoj -propán, 1 - (7,8-Dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro -2H-3-benzazepin-2-on-3-il) -3- [N-metil-N-(2-	húzódás/perc között volt. A következő táblázat mutatja a talált ér fékeket:
Hatóanyag Dózis Szívritmus csökkenés (szívösszehúzódás/
	mg/kg /perc)	a hatóanyag beadása után húsz
		perccel
A	5,0	- 183
	2,5	- 85
	1,0	- 51
B	5,0	- 255
	2,5	- 134
	1,0	- 73
C	5,0	- 173
	2,5	- 137
D	5,0	- 117
	2,5	- 73
	1,0	- 83
E	5,0	- 130
F	5,0	- 123
	2,5	- 91
	1,0	- 94

-(4-amino-3-nitro-fenil) - etil) -aminoj -propán-hidroklorid,

F = l-(7,8-Dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3 -benzazepin-2-on-3-il)-3- [N-metil-N - (4

-(4-dimetil-amino-fenil)-butil) -aminoj

-propán-hidrobromid,

G = 1-(7,8-Dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3 -benzazepin-2-on-3-il) -3- [N-metil-N-(2 -fenil-etil)-aminoj - propán - dihidroklo rid,

H = 1-(7,8-Dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3 -benzazepin-2-on-3-il) -3- [N-metil-N- (5·

- (3,4- dimetoxi - fenil) - pentil) - aminoj-propán-hidroklorid és

I = I-(7,8-Dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro- 2H 3-benzazepin-2-on-3-il) -3- [N-metil-N- (3-(4-amino-3,5-diklór-fenil) -propil)-amino} -propán a következő vegyülettel összehasonlítva:

²⁰ K = l-(7,8-Dimetoxi-l,3,4,5- tetrahidro-5H 2-benzazepin-l-on-2-il)-3- [N-metil-N-(2- (3,4-dimetoxi-fenil) -etil) - aminoj -pro pán-hidroklorid.

²⁵ Patkányok szívritmusára gyakorolt hatás:

A vizsgálandó vegyületeknek a szívritmusra gyakorolt hatását dózisonként két, 250— 300 g átlagos testsúlyú patkányon tanulmá30 nyoztuk. A kísérlethez a patkányokat Pentobarbital-lal (50 mg/kg i. p, és 20 mg/kg s. c.) narkotizáltuk. A vizsgálandó vegyületek vizes oldatát a Véna jugularis-ba injekcióztuk (0,1 ml/100 g).

³⁵ A vérnyomást az egyik nyaki verőérbe (Artéria carotis) bekötött kanül segítségével mértük, és a szívritmust tűelektródából levezetett EKG-jel formájában regisztráltuk (II. vagy III. levezetés). A kontrollperiódusban ⁴⁰ az állatok szívritmusa 350 és 400 szívössze-7193189

A táblázat folytatása

Hatóanyag	Dózis mg/kg	Szívritmus csökkenés (szívösszehúzódás/ /perc) a hatóanyag beadása után húsz perccel
G	5,0	- 135
	2,5	- 110
	1,0	- 80
H	5,0	- 75
I	5,0	- 175
K	5,0	- 18

A találmány szerint előállított hatóanyagoknak terápiás dózisban nincs semmiféle toxikus mellékhatásuk. így például az A és D hatóanyagok intravénás alkalmazásánál, egereken nagy dózisban (20 mg/kg) sem tapasztaltunk toxikus mellékhatást.

Farmakológiai tulajdonságaik alapján a találmány szerint előállított vegyületek a különböző eredetű sinustachicardia kezelésére és az ischaemiás szívbetegségek kezelésére és megelőzésére alkalmasak.

A megfelelő hatás eléréséhez szükséges dózis naponta egy-kétszer 0,03—0,4 mg/testsúly kg, előnyösen 0,07—0,25 mg/testsúly kg. A találmány szerint előállított (1) általános képletű vegyületeket, valamint szervetlen vagy szerves savakkal képzett, fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikat, adott esetben más hatóanyagokkal való kombinációban, egy vagy több szokásos, közömbös hordozóanyaggal és/vagy hígítószerrel, például kukoricakeményítővel, tejcukorral, nádcukorral, mikrokristályos cellulózzal, magnézium-sztearáttal, polivinil-pirrolidonnal, citromsavval, borkősavval, vízzel, víz/etanol, víz/glicerin, víz/szorbit, víz/polietilén-glikol eleggyel, propilénglikollal, karboxi-metil-cellulózzal vagy zsírtartalmú anyagokkal, így keményzsírral vagy ezek megfelelő elegyével együtt a szokásos galenikus készítményekké, így tablettákká, drazsékká, kapszulákká, porokká, szuszpenziókká, cseppekké, ampullákká, szirupokká vagy kúpokká feldolgozhatjuk.

Példák a kiindulási vegyületek előállítására: A példa l-(7,8-Dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il) -3- N -metil - amino - propánhidroklorid

a.) l-(7,8-Di/netoxi-J,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3-N-metil - V - benzil-amino-propán-hidroklorid.

ki 1. b. példához hasonló módon állítjuk elő az l-(7,8-dimetoxi-l,3-dihídro-2H-3-benz65 azepin-2-on-3-il)-3-klór-propán N-metil-benzil-aminnal való reakciójával.

Kitermelés: 92,1 %.

Olvadáspontja: 208—209 °C.

b.) l-(7,8-Dimetoxi-l,3,4,5 - tetrahidro - 2H -3-benzazepin-2-on-3-il) -3- N -metil - amino-propán-hidroklorid

Az 5. példához hasonló módon állítjuk elő az 1- (7,8-dimetoxi-l,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3-N-metil-N-benzil- amino - propán katalitikus hidrogénezésével.

Kitermelés: 87 %,

Olvadáspontja: 110°C (bomlik).

B példa ],3,4,5-Tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on a ) N-(2-Fenil-etil)-l-klór-acetamid

38,7 ml (0,3 mól) 2-fenil-etil-amint és 45,9 ml (0,33 mól) trietil-amint 30 ml diklór-metánban oldunk, és ehhez az elegyhez 10 °C.on hozzáadjuk 26,4 ml (0,33 mól) klór-acetil-kloridnak 150 ml diklór-metánnal készült oldatát. Szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük, majd 1 %-os ecetsavval és vízzel extraháljuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepárolva 54,2 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 91,4%). Olvadáspontja: 64—65°C.

b.) l,3,4,5-Tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on

54,0 g (0,373 mól) N-(2-fenil-etil)-1 -klór-acetamidot 73,8 g (0,55 mól) alumínium-kloriddal elkeverünk, és 13 óra hosszat 130— 140°C-on keverjük. Az alumínium-klorid jeges vízzel való megbontása után az elegyet diklór-metánnal extraháljuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott bepárlási maradékot kovasavgélen, diklór-metán + 3 % etanol eluálószerrel tisztítva 6,22 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 14,1 %). Olvadáspontja: 158—160°C.

C példa

I-(7-Bróm-8-metoxi-l,3,4,5-tetrahidro - 2H - 3 benzazepin-2-on-3-il) -3-klór-propán e.) 8-Metoxi-l,3,4,5-tetrahidro- 2H -3-benzazepin-2-on

56,8 g (0,3 mól) 8-metoxi-l,3-dihidro-2H-benzazepin-2-ont (olvadáspontja: 190—

-8193189

191 °C) 600 ml jégecetben oldunk, és az oldathoz hozzáadunk 5 g 10%-os palládium/szén katalizátort, majd 80°C-on, 5 bar hidrogénnyomáson 12 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és az ecetsavat vákuumban ledesztilláljuk. A bepárlási maradékhoz vizet adunk, kálium-karbonáttal semlegesítjük. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és 51,1 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 89,1 %). Olvadáspontja: 160—161 °C.

b. ) 7-Brőm- és 9-bróm-8-metoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on

7,4 g (0,04 mól) 8-metoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on 100 ml 80%-os ecetsavval készült oldatába 3—5°C-on, keverés közben becsepegtetjük 6,4 g = 2,03 ml (0,04 mól) brómnak 10 ml jégecettel készített oldatát. 15 perc múlva a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, kálium-karbonáttal semlegesítjük, a csapadékot kiszűrjük, kevés vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott izomerelegyet kovasavgéllel töltött oszlopon kromatográfiásan szétválasztva (eluálószer: etil-acetát) kapunk 5,7 g 9-bróm-izomert (kitermelés: 52,8%),

IR-spektrum 3400 cm^-1 (NH) (diklór-metán): 1660 cm^-1 (C = O) és

4.1 g 7-bróm-izomert (kitermelés: 38%)

IR-spektrum 3200 cm^-1 (NH) (kálium-bromid): 1665 cm^-1 (C = O)

c. ) ]-(7-Bróm-8-metoxi-l,3,4,5-tetrahidro -2H-3-benzazepiti-2-on-3-il)-3-klór-propán

1,35 g (5 mól) 7-bróm-8-metoxi-1,3,4,'5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on 15 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához hozzáadunk 0,24 g (5,5 mól) 55%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót, és fél óra hosszat szobahőmérsékleten, majd 10 percig 35—40°C-on keverjük. Az oldatot keverés közben hozzácsepegtetjük 0,79 g (5,5 mól) l-bróm-3-klór-propán 5 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához. Végül szobahőmérsékleten 2 óra hosz szat keverjük, jeges vízbe öntjük, és diklór-metánnal négyszer extraháljuk. A diklór-me tános extraktumokat vízzel többször mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgéllel töltött oszlopon, etil-acetát eluálószerrel, kromatográfiásan tisztítva 210 mg cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 12%).

Olvadáspontja: 119—120°C.

D példa

7-Nitro-8-metoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on

765 mg (4 mól) 8-metoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ont keverés közben, 3— 5°C-on apránként beadagolunk 15 ml koncentrált és 1,5 ml füstölgő salétromsav elegyébe. További hűtés közben a reakcióelegyet még fél óra hosszat keverjük, jeges vízbe öntjük, kálium-karbonáttal a savasságát letompítjuk, leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A megfelelő 9-nitro-izomertől és a 7,9-dinitrovegyülettől való elválasztásra a sárga csapadékot etil-acetát eluálószerrel, kovasav14 géllel töltött oszlopon tisztítva 400 mg cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 42,3%).

Olvadáspontja: 204—205°C (bomlik).

Példák a végtermékek előállítására:

1. p é 1 d a í-(7,8-Dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H -3- benzazepiti-2-on-3-il)-3-[N-metil-N- (3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil)-aminol-propán-hidroklorid

a. ) l-(7,8-Dimetoxi-l,3,4,5 - tetrahidro - 2H -3-benzazepin-2-on-3-il)-3-klór-propán

1,1 g (0,005 mól) 7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ont 15 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban szuszpendálunk, és keverés közben hozzáadunk 0,67 g (0,006 mól) kálium-terc-butilátot. A kapott szuszpenziót jeges vízzel való hűtés közben 10 perc múlva becsepegtetjük 0,64 ml (0,006 mól) 1-bróm-3-klór-propánnak és 10 ml dimetil-szulfoxidnak az elegyébe. A reakcióelegyet egy óra múlva vízbe öntjük. Rövid idő múlva a kivált ragadós anyag kristályosodni kezd. A csapadékot leszívatjuk, acetonban oldjuk, vízzel újból kicsapjuk, leszívatjuk, szárítjuk, és 0,75 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 50,0 %).

Olvadáspontja: 84—85°C.

b. ) l-(7,8-Dimetoxi-l,3,4,5- tetrahidro - 2H -3-benzazepin-2-on-3-il)-3- jN-metil- N - (3-(3,4-dimetoxi-fenil) -propil )-amino j-propán-hidrok lórid

5,55 g (0,0186 mól) 1-(7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il) -3-klórpropán, 2,6 ml (0,0886 mól) trietil-amin és 3,9 g (0,0186 mól) N-metil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil-amin elegyét 4 óra hosszat 85°C-on melegítjük, majd lehűtjük, és diklór•metán/víz elegyében oldjuk. A szerves fázist leválasztjuk, vízzel mégegyszer extraháljuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a kapott bepárlási maradékot kovasavgélen, diklór-metán + 3 % etanol eluálószerrel tisztítjuk. A kapott olajos maradékot acetonban oldjuk, majd éteres hidrogén-klorid hozzáadására 3,45 g cím szerinti vegyület válik ki (kitermelés: 36,6%). Olvadáspontja: 220—221 °C.

2. példa l-(7,8-Dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro- 2H -3-benzazepin-2-on-3-il) -3- [N-metil-N- (2-fenil-etil)-aminof-propán-dihidroklorid

Az 1. b. példához hasonló módon állítjuk elő az l-(7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-i!) -3-klór-propán N-metil-2-fenil-etil-aminnal való reakciójával. Kitermelés: 43,2 %.

Olvadáspontja: 165°C (bomlik).

3. példa

1-(Í,3,4,5-Tetrahidro-2H -3-benzazepin-2-on-3-il)-3-(N-metil-N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-amino /-propán-hidroklorid

-9193189

a. ) 1-(1,3,4,5-Tetrahidro - 2H -3-benzazepin-2-οη-3-il)-3-klór-propún

Az 1. a. példához hasonló módon állítjuk elő az l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on l-bróm-3-klór-propánnal való reakciójával. Kitermelés: 13,4%.

IR-spektrum (diklór-metán): 1660 cm^-1 (C —O).

b. ) l-( 1,3,4,5-Tetrahidro- 2H - 3-benzazepin-2-οη-3-il) -3-[N-metil-N-(2- (3,4-dimetoxi-fenil) -etil)-amino/-propán-hidroklorid

Az 1. b. példához hasonló módon állítjuk elő az l-( 1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3-klór-propán N-metil-N- (2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-aminnal való reakciójával.

Kitermelés: 29,2 %.

Olvadáspontja: 160— 162°C.

4. példa l-(7,8-Dimetoxi-l,3-dihidro- 2H -3-benzazepin-2-on-3-il)-3-{N-metil -N- (5- (3,4-dimetoxi-fenil)-pentil)-amino ]-propán-hidroklorid

a. ) 1-(7,8-Dimetoxi- l,3-dihidro-2H-3-benzazepÍn-2-on-3-it)-3-klór-propán

Az 1. a. példához hasonló módon állítjuk elő a 7,8-dimetoxi-l,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on l-bróm-3-klór-propánnal való reakciójával.

Kitermelés: 87,3 %.

Olvadáspontja: 101—-103 °C.

b. ) l-(7,8-Dimetoxi-l,3-dihidro- 2H - benzazepin-2-on-3-il)-3- [N-metil-N- (5- (3,4-dimetoxi-fenil)-pentil)-amino} -propán-hidroklorid

Az 1. b. példához hasonló módon állítjuk elő az 1 - (7,8-dimetoxi-l,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3-klór-propán N-metil-N-(5- (3,4-dimetoxi-fenil) -pentil)-aminnal való reakciójával.

Kitermelés: 67,3 %.

Olvadáspontja: 158—160°C.

5. példa l-(7,8-Dimetoxi-í,3,4,5-tetrahidro- 2H -3-benzazepin-2-on-3-il)-3- fN-metil-N- (5- (3,4-dimetoxi-fenil)-pentil)-aminoj-propán-hidroklorid

3,23 g (0,0065 mól) l-(7,8-dimetoxi-l,3-dihidro- 2H -3-benzazepin-2-on-3-il)-3- [N-metil-N- (5- (3,4-dimetoxi-fenil) -pentil) -amino] -propánt 30 ml ecetsavban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten, 5 bar hidrogénnyomáson, 10 %-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 3,5 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároliuk, és a bepárlási maradékot diklór-metán/15 %-os kálium-karbonát oldat elegyével felvesszük. A szerves fázist leválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, rotációs készülékkel, vákuumban bepároljuk, és a kapott bepárlási maradékot kovasavgélen diklór-metán +4% etanol eluálószerrel tisztítjuk. A kapott maradékot acetonban oldjuk, majd éteres hidrogén-klorid hozzáadására 2,1 g cím szerinti vegyület válik ki (kitermelés: 60,3%).

Olvadáspontja: 165—166 °C.

6. példa l-(7,8-Dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro- 2H -3-benzazepin-2-tion-3-il) -3- [N - metil-N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil )-etil) -amino]-propán

2,28 g (0,005 mól) l-(7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro- 2H -3-benzazepin-2-on-3-íl)-3- [N-metíl-N- (2-(3,4-dimetoxi-fenil) -etil)-amino] -propánt 10 ml vízmentes toluolban oldunk, és 1,0 g (0,0025 mól) 2,4-bisz-(4-metoxi-fenil) -l,3-ditia-2,4-difoszfetán - 2,4 - diszulfiddal 50 percen át visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az oldatot rotációs készüléken vákuumban bepárolva, a kapott bepárlási maradékot alumínium-oxidon, diklór-metán + 2 % etanol eluálószerrel tisztítjuk, és 1,45 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 61,4%). összegképlete: C26H36N2O4S, molekulasúlya:

472,6.

Elemi összetétele (%):

Számított: C 66,07 H 7,68 N 5,93 S 6,78 Talált: 66,10 7,71 5,56 6,76

7. példa l-(7,8-Dimetoxi-I,3,4,5-tetrahidro- 2H -3-benzazepin-2-on-3-il)-3-[N-metil -N- (3,4-dimetoxi-benzoil-metil)-amino ] -propán-hidroklorid

Az 1. b. példához hasonló módon állítjuk elő az l-(7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3-N-metil - amino - propán a-bróm-3,4-dimetoxi-acetofenonnal való reakciójával. 1,29 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 77,0%).

Olvadáspontja: 190 °C.

8. példa l-(7,8-Dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro - 2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3-[N-metil - N - (2-hidroxt-2 (3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-amino/-propán

0,92 g (0,002 mól) l-(7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il) -3- (N-metil-N- (3,4-dimetoxi-benzoil-metil) -amino] -propánt 6 ml etanolban oldunk, 0,38 g (0,01 mól) nátrium-bór-hidridet adunk hozzá, és 25°C-on 2 óra hosszat keverjük. Az oldószert vákuumban lehajtjuk, és a bepárlási maradékot diklór-metánban oldjuk, vízzel extraháljuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a kapott bepárlási maradékot alumínium-oxidon diklór-metán + 1 % etanol eluálószerrel tisztítva 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 54%).

IR-spektrum (diklór-metán): 1655 cm^-1 (C = O) összegképlete: C₂₆H3₆N₂O6, molekulasúlya:

472,6.

Elemi összetétele (%):

Számított: C 66,08 H 7,68 N 5,93

Talált: 66,01 7,62 5,80

9. példa l-[7,8-Dimetoxi-l-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amino)-1,3,4,5-tetrahidro-2H -3-benzapin-2-10193189

-οη-3-il J-3-[N-metil-N- (2-( 3,4-dimetoxi-fenil) -eiU)-amino]-propán-dihidroklorid

2,45g (5mmól) l-(7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-l,2-dion-3-il)-3- [N-metil-N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-amino] -propánt és 2 g 2-(3,4-dimetoxi-feníl)-etil-amint 3 óra hosszat I50°C-on hevítünk. A reakcióelegyet alumínium-oxid N-en (II. aktivitás) diklór-metán + 5 % aceton eluálószerrel tisztítjuk. A frakciókat bepároljuk, és a kapott maradékot 100 ml metanolban oldjuk, és 50°C-on, 5 bar hidrogénnyomáson, 0,5 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 6 óra hosszat hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a bepárlási maradékot kovasavgélen diklór-metán + 5 % etanol eluálószerrel tisztítjuk. A kapott maradékot acetonban oldjuk, majd éteres hidrogén-klorid hozzáadására 0,6 g cím szerinti vegyület válik ki (kitermelés: 53,6%).

Olvadáspontja: 222—224°C (bomlik).

10. példa l-(l-Hidroxi-7,8- dimetoxi -1,3,4,5 -tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3-f N-metil- N -(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-amino ]-propán

2,35 g (5 mmól) l-(7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro- 2H -3-benzazepin-l,2-dion-3-il)-3- [N-metil-N- (2- (3,4-dimetoxi-fenil) -etil) - amino] -propánt 100 ml metanol és 5 ml víz elegyében oldunk, és keverés közben apránként 0,2 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet még egy negyed óra hosszat keverjük, 10 ml 2 N sósavat adunk hozzá, metanolos ammóniaoldattal meglúgosítjuk, derítőfölddel színtelenítjük és szűrés után vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot diklór-metánban oldjuk, az oldhatatlan sót kiszűrjük, és a szűrletet bepárolva viszkózus olajként 1,65 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 69,9 %).

IR-spektrum (diklór-metán): 3400 cm-* (OH)

2840 cm^-1 (metoxi)

2800 cm-¹ (N-alkíl)

1660 cm-’ (CO) összegképlete: C₂₆Hj₆N₂O₆, molekulasúlya: 472,59.

Elemi összetétele (%):

Számított: C 66,08 H 7,68 N 5,93

Talált: 65,87 7,75 5,73

11. példa l-(7,8-Dimetoxi-l,3-dihidro - 2H - 3,5-benzodi· azepin-3-il)-3- [N-metil-N-(2- (3,4-dimetoxi-fenil ) -etil)-amino ] -propán-dihidroklorid

4,3 g (10 mmól) N- [2-(2-amino-4,5-dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil-N’- (2- (3,4 -dimetoxi-fenil)-eíil)-l,3-diamino-propánt 30 ml ortohangyasav-trietil-észterben 18 óra hosszat viszszafolyató hűtő alatt forralunk, vákuumban bepároljuk, és a bepárlási maradékot kovasavgélen diklór-metán + 3 % metanol eluálószerrel tisztítjuk. A kapott maradékot acetonban oldjuk, és éteres hidrogén-klorid hozzáadására 1,6 g cím szerinti vegyület válik ki (kitermelés: 31,1 %).

Olvadáspontja: 232—234 °C.

12. példa

- (7,8-Dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3- benzazepin-2-on-3-il)-3-[N-metil-N- (2- (4-amino-3-nitro-fenil) -etil) -amino] -propán - hidroklorid

1,0 g (1,75 mmól) l-(7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il) -3- [N-metil -N- (2- (4-acetamino- 3 -nitro - fenil) - etil) amino]-propánt 50 ml metanolos sósavban 2 óra hosszat 45—50°C-on melegítünk. A reakcióelegyet bepároljuk, diklór-metánban oldjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztílláljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen diklór-metán + 5 % etanol eluálószerrel tisztítjuk, majd acetonból éteres hidrogén-klorid hozzáadására 0,4 g cím szerinti vegyület válik ki (kitermelés: 43,1 %).

Olvadáspontja: 207—208°C (bomlik).

13. példa l-(l-Oxamino-7,8-dimetoxi-l,3,4,5- tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3-[N-metil- N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-amino ]-propán-hidroklorid

3,6g (6,8mmól) l-(7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-l,2-dion-3-il) -3- [N-metil-N- (2- (3,4-dimetoxi-fenil) -etil) -amino] -propánt, 0,57 g hidroxilamin-hidrokloridot és 0,87 g nátrium-karbonátot 100 ml etanolban 8 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a bepárlási maradékot víz/diklór-metán elegyben oldjuk, a szerves fázist leválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen, diklór-metán + 5 % metanol eluálószerrel tisztítjuk. A kapott maradékot acetonban oldjuk, és éteres hidrogén-klorid hozzáadására 2,4 g cím szerinti vegyület válik ki (kitermelés: 67,6 %).

Olvadáspontja: 156—158°C.

14. példa l-(l-Amino-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3- benzazepin-2-on-3-il)-3-lN-metil-N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-amino] -propán-dihidroklórid

1,6g (3,3mmól) l-(l-oximino-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3· [N-metil-N-(2-(3,4- dimetoxi - fenil) - etil)-amino]-propán 150 ml etanolban készült oldatához adunk 1,5 ml 98%-os hidrazin-hidrálot és 1 g Raney-nikkel katalizátort, és a reakcióelegyet 7 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakció teljessé téteíé11

-11193189 re további 1,5 ml 98%-os hidrazin-hidrátot és újabb 1 g Raney-nikkelt adunk a reakcióelegybe, és visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat forraljuk. A katalizátort leszívatjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a bepárlási maradékot kovasavgélen diklór-metán + 10 % metanol futtatószerrel tisztítjuk. Acetonos oldatból éteres hidrogén-klorid hozzáadására 0,8 g cím szerinti vegyület válik ki (kitermelés: 44,6%).

Olvadáspontja: 232—234 °C.

m/e = 471.

15. példa l-(7,8-Dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H -3- benzazepin-2-on-3-il)-3- [N-metil-N-(3- (4-dimetil-amino-fenit)-propil)-amino) -propán-dihidroklorid

5,7 g(19,4 mmól) 1- (7,8-dimetoxi-fenil-l,3,4,5-tetrahidro- 2H -3- benzazepin -2-on-3-il)-3-N-metil-amino-propán és 4,7 g (19,4 mmól) 3-(4-dimetil-amino-fenil) -propil-bromid elegyét

3,3 ml etil-diizopropil-amin hozzáadása után másfél óra hosszat 130°C-on melegítjük. A reakcióelegyet kloroform és 25%-os nátrium-hidroxid oldat elegyében oldjuk, a szerves fázist leválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A kapott bepárlási maradékot kovasavgélen diklór-metán + 5 % metanol eleggyel, mint eluálószerrel tisztítjuk, majd acetonos oldatból éteres hidrogén-klorid hozzáadására 0,6 g cím szerinti vegyület válik ki (kitermelés: 5,9%).

Olvadáspontja: 191 —192 °C.

16. példa l-(7,8-Dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro- 2H -3-benzazepin-2-on-3-il)-3-[ N-metil-N- (4- (4-dimetil-amino-fenil)-butil)-amino] -propán- hidrobromid

A 15. példához hasonló módon állítjuk elő

1-(7,8-dimetoxi-fenil-l,3,4,5-tetrahidro - 2H -3-benzazepin-2-on-3-il)-3-N-metil - amino - propánból és 4- (4-dimetil-amino-fenil)-butil-bromidból.

Kitermelés: 10,3%.

Olvadáspontja: 116—118°C.

17. példa í-(l-Hidroxi-7,8-dimetoxi-2,3,4,5 - tetrahidro-1 H-3-benzazepin-3-il)-3-[N-metil-N- (2- (3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-amino]-propán - dihidroktorid

2,45 g (5 mmól) l-(7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-l,2-dion-3-il)-3- [N-metil-N- (2-(3,4-dimetoxi-fenil) -etil- amino] -propánt 100 ml éter és 50 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk, és az oldathoz keverés közben, apránként hozzáadunk 0,76 g lítium-alumínium-hidridet. Ezután a reakcióelegyet egy óra hosszat főzzük visszafolyató hűtő alatt, majd jeges vízzel lehűtjük, és 15%-os .immónium-klorid oldatot adunk hozzá. A liidroxid-csapadékot leszívatjuk, éterrel mos12 suk, és a szűrletet bepároljuk. A kapott maradékot acetonban oldjuk, és metanolos hidrogén-klorid hozzáadására 2,2 g cím szerinti vegyület válik ki (kitermelés: 82,7 %). Olvadáspontja: 210—212 °C.

18. példa l-(7,8-Dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro- 2H -3-benzazepin-2-on-3-il)-3-(N-metil- N- (4- (4- amino-3,5-dibróm-fenil)-butil)-amino]-propán - hidrobromid

1,1 g (3,6mmól) l-(7,8-dimetoxi-fenil-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin- 2-on -3- il) -3- N-metil-amino-propántés 1,4 g (3,6 mmól) 4-(4-amino-3,5-dibróm-fenil)-butil-bromidot 3 ml etil-diizopropil-aminban 2 óra hosszat 130 °Con melegítünk. Az amin feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, és a kapott maradékot kovasavgélen diklór-metán + 2 % etanol eluálószerrel tisztítjuk. A frakciókat vákuumban bepároljuk, a maradékot acetonban eldörzsöljük, és a kapott csapadékot leszívatva 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 27,9 %).

Olvadáspontja: 159—161 °C.

19. példa l-(7,8-Dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro- 2H -3-benzazepin-2-on-3-il)-3-[ N-metil-N- (3- (3,4-dimetoxi-fenil)-propil)-amino]-propán-hidroklorid

2,6g (5mmól) N- [3-(N’-metil-N’-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil)-amino) - propil] -2-(2-karboxi - metíl - 4,5-dimetoxi-fenil) -etil-amin-nátriumsót 30 ml tetrahidro-tiofén-l,l-dioxidban 2 óra hosszat melegítünk 200°C-on. Lehűlés után 300 ml vízzel hígítjuk, és diklór-metánnal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és az oldószert vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonban oldjuk, és metanolos hidrogén-klorid hozzáadására 1,8 g cím szerinti vegyület válik ki (kitermelés: 71 %).

Olvadáspontja: 220—221 °C.

20. példa (7,8-Dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro- 2H -3-benzazepin-1,2-dion-3-il)-3- [ N-metil-N- (3- (3,4-dimetoxi-fenil)-propil)-aminoj-propán-hidroklorid

70°C-on 1,7 g (0,0154 mól) szelén-dioxídot adunk 70 ml 1,4-dioxán és 2,8 ml víz elegyéhez. Negyed óra múlva a reakcióelegyhez adunk 1,4 g celitet és 6,9 g (0,0147 mól) 1-(7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3-[N-metil-N- (3- (3,4-dimetoxi-fenil)-propil)-amino]-propánt, és 40 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után az oldhatatlan részt kiszűrjük, & szűrletet rotációs készüléken bepároljuk, és a kapott maradékot kovasavgélen diklór-metán + 4 % etanol eluálószerrel tisztítjuk. A terméket acetonban oldjuk, és éteres hidrogén-klorid hozzáadására 2,36 g cím szerinti vegyület válik ki (kitermelés: 29,2%). Olvadáspontja: 189—192 °C.

-12193189

21. példa í-(7,8-Dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro- 2H -3-benzazepin-2-on-3-il)-3-[N-metil-N- (2- (4- amino-3,5-diklór-fenil)-2-hidroxi-etil)- atnitio] - propán

A 8. példához hasonló módon állítjuk elő 1-(7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro- 2H -3- benzazepin-2-on-3-íl)-3- [N-metil-N-(4-amino - 3,5-diklór-benzoil-metil)-amino] -propánból nátrium-bór-hidriddel.

Kitermelés: 71,6 %.

Olvadáspontja: 122—126°C.

22. példa l-(7,8-Dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro- 2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3-[N-metil -N- (2- (2-amíno-3,5-diklór-fenil) - 2 -hidroxi-etil)-amino/-propán

A 8. példához hasonló módon állítjuk elő 1 - (7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro- 2H -3-benzazepin-2-on-3-il)-3- [N- metil -N- (2-amino-3,5-diklór-benzoil-metil)-amino] -propánból nátrium-bór-hidriddel.

Kitermelés: 45 %, gyanta.

IR-spektrum (diklór-metán):

3360 cm-', 3450 cm-' (NH₂)

1650 cm^-1 (laktám-CO)

UV-spektrum (etanol):

240 nm (0,13)

280—290 nm (0,045)

310 nm (váll; 0,03)

23. példa l-(7,8-Dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro- 2H -3-benzazepin-2-on-3-il)-3-[N-metil-N-(2-(3-amino-4-klór-fenil)-2-hidroxi-etil)-amino]-propán

A 8. példához hasonló módon állítjuk elő 1-(7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro- 2H -3-benzazepin-2-on-3-il) -3- [N-metil -N- (3-amino-4-klór-benzoil-metil)-aminoj -propánból nátrium-bór-hidriddel.

Kitermelés: 55 %, gyanta.

IR-spektrum (diklór-metán):

3380 cm-¹, 3470 cm-' (NH₂)

1650 cm^-1 (laktám-CO)

UV-spektrum (etanol):

236 nm (0,13)

282—292 nm (0,055)

310 nm (váll; 0,02)

24. példa

1-(7,8-Dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro- 2H -3-benzazepin-2-on-3-il) -3-/ N-metil-N-(2- (4-amino-3-klór-5-fluor-fenil)-2-hidroxi-etil)-amino] -propán

A 8. példához hasonló módon állítjuk elő l-(7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro- 2H -3- benzazepin-2-on-3-il) -3 - [N-metil-N- (4-amino-3-klór-5-fluor-benzoil-metil)-aminoj -propánból nátrium-bór-hidriddel.

Kitermelés: 48 %, hab.

IR-spektrum (diklór-metán) :3390 cm^-1, 3480 cm^-1 (NH₂) 1645 cm^-1 (laktám-CO)

UV-spektrum (etanol): 238 nm (0,18)

282—290 nm (0,07)

25. példa

1-(7,8-Ditnetoxi-l,3,4,5-tetrahidro- 2H -3-benzazepin-2-on-3-il) -3-[N-metil-N -(2-( 4-amino-3-klór-5-metil-fenil)-2-hidroxí-etil-aminoJ -propán

A 8. példához hasonló módon állítjuk elő 1- (7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro- 2H -3- benzazepin-2-on-3-iI)-3-[N-metil - N - (4 - amino-3klór-5-metil-benzil-metil)-amino] - propánból nátrium-bór-hidriddel.

Kitermelés: 25 %, hab.

IR-spektrum (diklór-metán): 3380 cm^-1, 3470 cm^-1 (NH₂) 1650 cm^-1 (laktám-CO)

UV-spektrum (etanol): 239 nm (0,15)

280—292 nm (0,05) 305 nm (váll; 0,01)

Az eddigi példákhoz hasonló módon állítjuk elő a kővetkező vegyületeket: l-(7-Metoxi-1,3,4,5-tetrahidro- 2H -3- benzaze· pin-2-on-3-il) -3- [N-metil-N- (3- (3,4-dimetoxi-fenil)-propil)-amino] -propán-hidroklorid Olvadáspontja: 172—175 °C.

(7-Metoxi-1,3,4,5-tetrahidro- 2H -3- benzazepín-2-on-3-il)-3-[N-metil- N -(3- (4-amino-3,5-diklór-fenil)-propil)-amino] -propán 1 (7-Trifluor-metil- 1,3,4,5- tetrahidro - 2H - 3-benzazepin-2-on-3-il)-3-[N-metil-N- (2- (3,4-dimetoxi-fenil) -etil) -amino} -propán 1 (7-Trifluor-metil- 1,3,4,5- tetrahidro - 2H - 3-benzazepin-2-on-3-il)-3-[N-metil-N - (3- (3,4-dimetoxi-fenil)-propil)-amino] -propán 1 (7-Trifluor-metil- 1,3,4,5- tetrahidro - 2H - 3-benzazepin-2-on-3-il)-3-[N-metil - N - (3 - (4-amino-3,5-diklór- fenti) - propil) -amino]-propán l-(7-Dimetil-amino - 1,3,4,5- tetrahidro- 2H -3-benzazepin-2-on-3-il)-3-[N-metil -N- (3- (3,4-dimetoxi-fenil)-etil) -amino] -propán IR-spektrum (diklór-metán): 1660 cm^-1 (CO) l-(7-Dimetil-amino - 1,3,4,5- tetrahidro- 2H -3-btnzazepin-2-on-3-il)-3-[N-metil- N- (3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil)-amino] -propán 1-(7-Dimetil-amino - 1,3,4,5- tetrahidro- 2H -3-benzazepin-2-on-3-il)-3- [N-metil - N - (3 - (4-amino-3,5-diklór-fenil)-propil) - amino] - propán

1-(7,8-Dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro- 2H -3-benzazepin-2-on-3-il)-3-[N-metil - N - (2-hidroxi-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil)- amino] - propán, olaj összegképlete: C₂7H₃₈N₂O₆, molekulasúlva:

486,6.

Elemi összetétele (%):

Számított: C 64,64 H 7,87 N 5,76

Talált: 66,61 7,95 5,74

I-(7,8-Dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro- 2H -3-benzazepin-2-on-3-il)-3-[N-metil -N - (2-hidroxi-3

-13193189

- (4-amíno-3,5-diklór - fenil) - propil) -amino] -propán l-(7,8-Dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro- 2H -3-benzazepin-2-on-3-il) -3- [N-metil-N-(3-hidroxi-3-(4-amino-3,5-diklór - fenil) - propil) -amino] -propán l-(7,8-Dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro- 2U -3-benzazepin-2-on-3-il)-3-[N-metil - N - (3-hidroxi-3- (3,4-dimetoxi-fenil)-propil)-amino] -propán l-(7,8-Dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro- 2H -3-benzazepin-2-on-3-il)-3-[N-metil-N-(3- (4-amino-3,5-diklór-fenil)-propil)-amino]-propán Olvadáspontja: 92—93°C.

l-(l-Hidroxf-7,8-dimetoxi - 1,3,4,5- tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3- [N-metil- N -(3- (3,4-dimetoxi-fenil) -propil) -amino] -propán l-(7-Dimetil-amino-8-metoxi- 1,3,4,5 -tetrabidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il) -3- [N-metil -N-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil) - amino] - propán l-(7-Dimetil-amino-8-metoxi- 1,3,4,5 -tetrahidro-2H-3-benzazepín-2-on-3-il) -3- [N- metil-N- (2- (3,4-dimetoxi-fenil) -etil) -amino] -propán

IR-spektrum (diklór-metán): 1650 cm^-1 (CO) l-(7-Bróm-8-metoxi- 1,3,4,5 -tetrahidro- 2H -3-benzazepin-2-on-3-il) -3- [N-metil- N -(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil)-amino] -propán-hidroklorid

Olvadáspontja: 198—199°C (bomlik). l-(7-Bróm-8-metoxi- 1,3,4,5 -tetrahidro- 2H -8-benzazepin-2-on-3-il)-3-[N-metil- N - (2-(3,4-dimetoxi-fenil) -etil) -amino] -propán NMR-spektrum (CDC1₃): 7,2 ppm (1H, s, aromás), 6,6 ppm (1H, s, aromás),

2,3 ppm (3H, s, N-CH3).

l-(7-Klór-8-metoxi- 1,3,4,5 -tetrahidro - 2H - 3-benzazepin-2-on-3-il)-3- [N-metil- N -(2- (3,4-dimetoxi-fenil)-propil)-amino] -propán 1- (7-Klór- 8 -metoxi- 1,3,4,5 -tetrahidro- 2H -3-benzazepin-2-on-3-il)-3- [N-metil- N - (2 - (3,4-dimetoxi-fenil) -etil) -amino] -propán l-(7,8-Dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro- 2H -3-benzazepin-2-on-3-il) -3- [N- (3- (3,4-dimeíoxi-fenil) -propil)-amino] -propán

IR-spektrum (diklór-metán): 1645 cm^-’ (CO) A hidroklorid olvadáspontja: 158—159 °C. l-(7,8-Dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro- 2H -3-benzazepin-2-on-3-il) -3- [N- (3- (4-amíno-3,5-diklór-fenil)-propil)-amino] -propán l-(7,8-Dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro- 2H -3-benzazepin-2-on-3-il)-3- [N- (2-hidroxi-3- (3,4-dimet-oxi-feni I) -propil) -amino] -propán

Példák a gyógyszerkészítmények előállítására: , 1 j

I. példa

Tabletták, egyenként 10 mg l-(7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3-f N-metil-N- (3-( 3,4-dimetoxi-fenil)-propil) -aminoJ-propán-hidroklorid hatóanyaggal összetétel:

tabletta tartalma:

Hatóanyag 10,0 mg

Kukoricakeményító 57,0 mg

Tejcukor 48,0 mg

Polivinil-pirrolidon 4,0 mg

Magnézium-sztearát 1,0 mg

120,0 mg

Előállítási eljárás:

A hatóanyagot, a kukoricakeményítőt, a tejcukrot és a polivinil-pirrolidont összekeverjük és vízzel megnedvesítjük. A nedves elegyet 1,5 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk, és 45°C-on megszárítjuk. A száraz granulátumot 1 mm tyukbőségű szitán átdörzsöljük, és magnézium-sztearáttal elkeverjük. A kész keveréket tablettázógépen (bélyeg: 7 mm átmérő) osztórovátkával ellátott tablettákká préseljük.

Tablettasúly: 120 mg.

II. példa

Drazsék, egyenként 5 mg l-(7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3-f N-metil-N-(3-(3,4-dimetoxi-fenil) -propil)-amino j-propán-hidroklorid hatóanyaggal 1 drazsémag tartalma:

Hatóanyag 5,0 mg

Kukoricakeményító 41,5 mg

Tejcukor 30,0 mg

Polivinil-pirrolidon 3,0 mg

Magnézium-sztearát 0,5 mg

80,0 mg

Előállítási eljárás:

A hatóanyagot, a kukoricakeményítöt, a tejcukrot és a polivinil-pirrolidont jól összekeverjük, és vízzel megnedvesítjük. A nedves elegyet 1 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk, körülbelül 45°C-on megszárítjuk, és végül a granulátumot ugyanezen a szitán átdörzsöljük. A magnézium-sztearát hozzákeverése után a keverékből tablettázógépen 6 mm átmérőjű, domború drazsémagokat préselünk. Az így előállított drazsémagokat ismert módon bevonattal látjuk el, ami lényegében cukorból és talkumból áll. A kész drazsékat viasszal polírozzuk.

Drazsésúly: 130 mg.

III. példa

Ampullák, egyenként 5 mg l-(7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3-1 N-metil-N-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil)-aminoj-propán-hidroklorid hatóanyaggal 1 ampulla tartalma:

Hatóanyag 5,0 mg

Szorbit 50,0 mg

Víz (injekciós célra) ad 2,0 ml

Előállítási eljárás:

Megfelelő készülékben feloldjuk a hatóanyagot az injekciós célra használt vízben, és az oldatot szorbittal izotónikussá tesszük. Membránszűrőn való szűrés után az oldatot nitrogén védőgáz alatt tiszta és steril ampul-14193189

Iákba töltjük, és autoklávban 20 percig áramló gőzben sterilezzük.

IV. példa

Kúpok, egyenként 15 mg l-(7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3·fN-metil-N- (3-(3,4-dimetoxi-fenil) -propií) -aminoj-propán-hidroklorid hatóanyaggal 1 kúp tartalma:

Hatóanyag 0,015 g

Keményzsír (pl. Witepsol H 19 és W 45) 1,685 g

1,700 g

Előállítási eljárás:

A keményzsírt megolvasztjuk. A megőrőlt hatóanyagot a 38°C-os olvadékban homogénre diszpergáljuk. Ezután az olvadékot 35 °Cra hűtjük, és enyhén előhűtött kúpformákba kiöntjük.

V. példa

Cseppek, 10 mgj5 ml koncentrációjú 1-(7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro- 2H -3-benzazepin-2-on-3-il)-3-[ N-metil- N-(3- (3,4-dimetoxi-fenil)-propil)-aminoj-propán-hidroklorid hatóanyaggal

100 ml oldat tartalma:

Hatóanyag	0,2	g
Hidroxi-etil-cellulóz	0,15	g
Borkősav	0,1	g
Szorbitoldat (70 % szárazanyag-
tartalommal)	30,0	g
Glicerin	10,0	g
Benzoesav	0,15	g
Desztillált víz	ad. 100 ml
Előállítási eljárás:

A desztillált vizet 70°C-ra melegítjük. Ezután keverés közben feloldjuk benne a hidroxi-etil-cellulózt, a benzoesavat és a borkősavat. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és keverés közben hozzáadjuk a glicerint és a szorbitoldatot. Szobahőmérsékleten az elegyhez hozzáadjuk a hatóanyagot, és addig keverjük, míg teljesen fel nem oldódik. Végül az oldat levegőmentesítése céljából az elegyet vákuumban keverjük.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletü benzazepinszármazékok — a képletben A etilén- vagy viniléncsoportot jelent, és B tiokarbonilcsoportot jelent, vagy ha

G jelentése 3—5 szénatomos n-alkiléncsoport, olyan 2—5 szénatomok n-alkiléncsoport, amelyben egy metiléncsoportot egy karbonilcsoport helyettesít, vagy az alkilénrészben 1—3 szénatomos olyan metilén-n-hidroxi-alkiléncsoport, amelyben a metiléncsoport a nitrogénatomhoz kapcsolódik, vagy

Rí és R₂ jelentése egy-egy hidrogénatom, vagy

Rj jelentése klór- vagy brómatom, trifluor-metil- vagy dimetil-aminocsoport,

B karbonilcsoportot is jelent, vagy

A — N = CH—, HO-CH-CH2-,

5 5

HO-CH-CO-, HON = C—CO—-,

5 5

H₂N—CH—CO— képletü vagy (a) képletü csoportot jelent, vagy oxalilcsoportot is jelent, ha G jelentése 3—5 szénatomos n-alkiléncsoport, olyan 2—5 szénatomos n-alkiléncsoport, amelyben egy metiléncsoportot egy karbonilcsoport helyettesít, vagy az alkilénrészben 1—3 szénatomos olyan metilén-n-hidroxi-alkiléncsoport, amelyben a metiléncsoport a nitrogénatomhoz kapcsolódik, vagy

Rí és R₂ jelentése egy-egy hidrogénatom, vagy

Rí jelentése klór- vagy brómatom, triíluor-metil- vagy dimetil-amínocsoport, és

B metiléncsoportot jelent,

G olyan 2—5 szénatomos n-alkiléncsoportot jelent, amelyben — ha B metilénvagy karbonilcsoportot jelent — egy metiléncsoportot egy karbonilcsoport helyettesíthet, vagy az alkilénrészben 1—3 szénatomos olyan metilén-n-hidroxi-alkiléncsoportot jelent, amelyben a metiléncsoport a nitrogénatomhoz kapcsolódik,

Rí hidrogén-, klór- vagy brómatomot, trifluor-metil-, metoxi- vagy dimetil-ami· nocsoportot jelent,

R₂ hidrogénatomot vagy metoxicsoportot jelent,

R₃ hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot, metil-, amino-, metoxi-, trifluor-metil- vagy nitrocsoportot jelent,

R₄ hidrogénatomot, klóratomot, metoxi-, amino- vagy dimetil-aminocsoportot jelent,

Rs 4- vagy 5-helyzetű és hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot, vagy aminocsoportot jelent, és

Re hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent — valamint az l-(7,8-dimetoxi-I,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il) -3- [N-metil- N - (2-fenil-etil)-amino]-propán és az l-(7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro- 2H -3-benzazepin-2-on-3-il)-3-[N-metil-N- (2-/4-amino-3-nitro-fenil/-etil)-amino]-propán, továbbá savaddíciós só15

-15193189 ik, különösen szervetlen vagy szerves savakkal képzett fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) (II) általános képletű vegyületet (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletekben

Rí, R₂, A, B és G jelentése a fenti,

R’_3l R\, R’5 egy-egy védőcsoporttal védett aminocsoportot jelent, vagy azonos jelentésűek az

R₃, R₄ és Rs fenti jelentésével, U és V csoportok egyike Re— NH— általános képletű csoportot jelent, amely képletben R₆jelentése a fenti, és az U és V⁷ csoportok másika nukleofil eliminálódó csoportot jelent, előnyösen halogénatomot vagy szulfonil-oxicsoportot —, majd adott esetben a jelenlévő védöcsoportot lehasítjuk, vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A

NH₂—CH—CO— és (a) képletű csoport5 tói eltérő, (VIII) általános képletű vegyületet — a képletben

B, Rí, R₂ és Re jelentése a fenti, és A” etilén-, viniléncsoportot, —N = CH—,

HO—CH—CO—, HO-CH-CHj-,

5 5

HON = C—CO— képletű csoportot je5 lent — (IX) általános képletű vegyülettel, redukálószer jelenlétében reagáltatunk — a képletben R₃—R₅ és G jelentése a fenti, de a G csoport egyik metilén- vagy metilcsoportjának két hidrogénatomját egy oxigénatom helyettesíti, vagy

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A etiléncsoportot, B metilén- vagy karbonilcsoportot jelent, (X) általános képletű vegyületet, előnyösen katalitikusán hidrogénezünk — a képletben

R]—R₆ és G jelentése a fenti, és B' metilén- vagy karbonilcsoportot jelent — vagy

d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében B tiokarbonilcsoportot jelent, és G 2—5 szénatomos n-alkiléncsoportot, vagy az alkilénrészben 1—3 szénatomos metilén-n-hidroxi-alkiléncsoportot jelent, (XI) általános képletű vegyületet kénezőszerrel, előnyösen 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-1,3-ditia -2,4- difoszfetán - diszulfiddal reagáltatunk — a képletben

Rí—Re és A a fenti jelentésű, és

G’ 2—5 szénatomos n-alkiléncsoportot, vagy az alkilénrészben 1—3 szénatomos metilén-n-hidroxi-alkiléncsoportot jelent, vagy

e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A

HO—CH—CO— vagy HO—CH—CH₂— 5 5 képletű csoportot jelent, és G 2—5 szénatomos n-alkiléncsoportot, vagy az alkilénrészben 1—3 szénatomos metilén-n-hidroxi-alkiléncsoportot jelent, (XII) általános képletű vegyületet — előnyösen nátrium-bórhidriddel vagy lítiumalumíniumhidriddel — redukálunk — a képletben

R!—Re és G a fenti jelentésű — vagy

f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A —NH₂—CH—CO-,(a) vagy

HON = C—CO— képletű csoportot jelent, 5 és G 2—5 szénatomos n-alkiléncsoportot, vagy az alkilénrészben 1—3 szénatomos metilén-n-hidroxi-alkiléncsoportot jelent, (XIII) általános képletű vegyületet — a képletben

Rj—R₆ jelentése a fenti, és G' 2—5 szénatomos n-alkiléncsoportot, vagy az alkilénrészben 1—3 szénatomos metilén-n-hidroxi-alkiléncsoportot jelent — (XIV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletben

R₉ hidroxicsoportot, hidrogénatomot vagy 1 - (3,4-dimetoxi-fenil) -etil-csoportot jelent —, majd kívánt esetben az így kapott vegyületet előnyösen katalitikusán redukáljuk, vagy

g) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A —N = CH— képletű csoportot, és R₆ me5 tilcsoportot jelent, (XV) általános képletű vegyületet — a képletben

Rí—R₅, B és G jelentése a fenti, és R’₆ metilcsoportot jelent, és az adott esetben jelenlévő amino- vagy iminocsoportok védőcsoportokkal védettek lehetnek — ortohangyasav-észterrel reagáltatunk, majd az adott esetben jelenlévő védőcsoportot lehasítjuk, vagy

h) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A oxalilcsoporttól eltérő, és G jelentése metilén-n-hidroxi-alkiléncsoport, (XVI) általános képletű vegyületet redukálunk, előnyösen nátrium-bórhidriddel,— a képletben

-16193189

Rí—R₆ és B jelentése a fenti,

A’” jelentése azonos az A fenti jelentésével,

G” az alkilénrészben 1—3 szénatomos olyan metilén-n-alkiléncsoportot jelent, amelyben az alkilénrész egyik metiléncsoportját egy karbonilcsoport helyettesíti — vagy

i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R₃ nitrocsoportot és R< aminocsoportot jelent, (XVII) általános képletű vegyületet hidrolizálunk, a képletben

Rí, R2, R5, Re, A, B és G jelentése a fenti, és

Acil acilcsoportot jelent, vagy

k) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A oxalilcsoportot jelent, és G olyan 2—5 szénatomos n-alkiléncsoportot jelent, amelyben egy metiléncsoportot egy karbonilcsoport helyettesíthet, (XX) általános képletű vegyületet oxidálunk — a képletben

Rí—Re és G jelentése a fenti — vagy

l) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A etilénés B karbonilcsoportot jelent, (XXII) általános képletű vegyületben gyűrűt zárunk — a képletben Rí—R₅ és G a fenti jelentésű,

R’₆ metilcsoportot jelent, és Y gyűrűzárásra alkalmas csoportot, előnyösen karboxicsoportot jelent — kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sójává, különösen fiziológiásán elviselhető savaddíciós sójává alakítjuk,
2. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószerben hajtjuk végre.
3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót savmegkötöszer jelenlétében hajtjuk végre.
4. Az 1. igénypont szerinti a) vagy g) eljárás, azzal jellemezve, hogy a védőcsoportok lehasítását hidrolízissel vagy hidrogenolízissel végezzük el.
5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, a

2. és 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján hajtjuk végre.
6. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy redukálószerként komplex fém-hidridet vagy hidrogénező katalizátor jelenlétében hidrogént használunk.
7. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, a 2, és 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0°C és 100 °C közötti, előnyösen azonban 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
8. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás és a 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a katalitikus hidrogénezést 1 —

7 bar, előnyösen 3—5 bar hidrogénnyomáson, 0°C és 75 °C közötti, előnyösen azonban 20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
9. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót difoszfor-pentaszulfiddal vagy 2,4-bísz(4-metoxi-fenil)-1,3-ditia -2,4- difoszfetán -2,4- diszulfiddal hajtjuk végre.
10. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás, a 2. és 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontján hajtjuk végre.
11. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót fém-hidriddel, célszerűen nátrium-bór-hidriddel, lítium-alumínium-hidriddel vagy diboránnal végezzük el.
12. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás, a 2. és 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0 °C és 80 °C közötti, előnyösen 15 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre,
13. Az 1. igénypont szerinti f) eljárás és a 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 50 °C és 175°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
14. Az 1. igénypont szerinti f) eljárás, a 2. és 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a végső redukciót komplex fém-hidriddel, katalitikusán gerjesztett hidrogénnel vagy hidrazin/Raney-nikkellel hajtjuk végre.
15. Az 1. igénypont szerinti g) eljárás és a 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 100 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
16. Az 1. igénypont szerinti h) eljárás, a 2. és 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0 °C és 50 °C közötti, előnyösen azonban 10 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
17. Az 1. igénypont szerinti i) eljárás és a 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrolízist sav vagy bázis, előnyösen azonban alkoholos sósavoldat jelenlétében hajtjuk végre.
18. Az 1. igénypont szerinti i) eljárás, a 2. és 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0°C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban a reakcióelegy forráspontján hajtjuk végre.
19. Az 1. igénypont szerinti k) eljárás és a 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oxidációt szelén-dioxiddal végezzük el.
20. Az 1. igénypont szerinti k) eljárás és a 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oxidációt 0°C és 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
21. Az 1. igénypont szerinti 1) eljárás és a 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a' gyűrűzárást kondenzálószer jelenlétében végezzük el.

-17193189

31 32
22. Az 1. igénypont szerinti 1) eljárás, a 2. és 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 100 °C és 250 °C közötti, előnyösen azonban 140 °C és 180 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
23. Eljárás az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított (I) általános képletű benzazepinszármazékot — a képletben Rí—R«, A, B, E és G jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy az l-(7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3-[N-metil-N- (2-fenil-etil) - amino] - propánt vagy az l-(7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3-[N-metil-N - (2-(4-amino-3-nitro- fenil) - etil) - amino] - propánt

5 vagy szervetlen vagy szerves savakkal képzett fiziológiásán elviselhető savaddíciós sójukat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a gyógyszerkészítmé10 nyékben szokásos hordozó-, hígító-, töltőés/vagy egyéb segédanyaggal együtt kikészítjük.