SK279938B6 - Farmaceuticky účinné adičné soli s kyselinami odvo - Google Patents

Farmaceuticky účinné adičné soli s kyselinami odvo Download PDF

Info

Publication number
SK279938B6
SK279938B6 SK3152-92A SK315292A SK279938B6 SK 279938 B6 SK279938 B6 SK 279938B6 SK 315292 A SK315292 A SK 315292A SK 279938 B6 SK279938 B6 SK 279938B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
acid
formula
acids
addition salts
derived
Prior art date
Application number
SK3152-92A
Other languages
English (en)
Other versions
SK315292A3 (en
Inventor
Jaroslav Stanek
J�rg FREI
Giorgio Caravatti
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK315292A3 publication Critical patent/SK315292A3/sk
Publication of SK279938B6 publication Critical patent/SK279938B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/18—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
    • C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/16—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of hydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/06—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being four-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Cereal-Derived Products (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka adičných solí s kyselinami, odvodených od amidinohydrazónových derivátov všeobecného vzorca (I)
A predstavuje priamu väzbu alebo skupinu vzorca -(CH2)n-, kde n je 1, 2 alebo 3, s (PA) kyselinou, ktorou je raz alebo niekoľkonásobne protónovaná kyselina zvolená z N-cykloalkylamidosulfónových kyselín so 4 až 12 atómami uhlíka, alkánových kyselín s 1 až 20 atómami uhlíka, ktoré sú pripadne substituované hydroxyskupinou, karboxyskupinou alebo karboxyskupinou a hydroxyskupinou, arylkarboxylových kyselín, kde arylová skupina obsahuje 6 až 14 atómov uhlíka a je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, a aromatických karboxylových kyselín, kde aromatický zvyšok obsahuje 6 až 14 atómov uhlíka a je prípadne substituovaný ďalším sulfonylovým zvyškom, ďalej spôsobu výroby týchto adičných solí s kyselinami, farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto adičné soli s kyselinami obsahujú a použitia týchto zlúčenín.
Doterajší stav techniky
V zverejnenej európskej patentovej prihláške č. 0456 133, ktorá bola publikovaná po dátume priority tohto vynálezu, sú opísané adičné soli, pôsobiace ako látky prejavujúce špecifický inhibičný účinok na enzým S-adenozyl-metioníndekarboxylázu (SAMDC), ktoré sa odlišujú od adičných solí s kyselinami podľa tohto vynálezu. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú v porovnaní so zlúčeninami známymi z uvedenej prioritne mladšej európskej patentovej prihlášky odlišné zloženie a sú nove.
Podstata vynálezu
Adičné soli s kyselinami podľa tohto vynálezu sú odvodené od amidinohydrazónových derivátov uvedeného všeobecného vzorca (I).
Soli podľa tohto vynálezu majú cenné farmakologické vlastnosti. Túto skutočnosť potvrdzuje dôkaz biologického účinku (A) zlúčeniny podľa vynálezu s ohľadom na porovnávaciu zlúčeninu (metylglyoxál-bisguanylhydrazón), ktorá patrí k známemu stavu techniky, a okrem toho tiež toxicita zlúčenín podľa tohto vynálezu (B).
(A) Potlačenie enzýmu S-adenozylmetioníndekarboxylázy (SAMDC) je dokázané metódou, ktorú opísal Williams-Ashman a Schenone v Biochem. Biophys. Res. Commun. 46, 288 (1972). Ako nameraná hodnota je na základe zmerania rôznych koncentrácii potlačujúcej látky stanovená hodnota IC5o, vyjadrujúca koncentráciu potlá čajúcej látky, pri ktorej je aktivita enzýmu S-adenozylmetioníndekarboxylázy znížená na polovicu hodnoty určenej pri kontrolnom stanovení bez potláčajúcej látky. Porovnávacou zlúčeninou je metylglyoxál-bisguanylhydrazón (MGBG), Čo je zlúčenina reprezentujúca doterajší stav techniky. Stanovené hodnoty sa uvádzajú ďalej v tabuľkovej forme.
Tabuľka
Príklad IC50 (μΜ) na potlačenie SAMDC
0,0047* porovnávacia látXa 0,65
MGBG** (zlúčenina vzorca
HN
NH * Zlúčenina je použitá vo forme dihydrochloridu. ** Bližšie údaje pozri B. L. Freedlander a F. A. French, Cancer Res. 18, 360 až 363.
Ukazuje sa, že zlúčenina podľa tohto vynálezu prevýši v hodnote potlačenia SAMDC zlúčeninu použitú ako štandard (metylglyoxál-bisguanylhadrazón), ktorá je tiež štruktúrne výrazne odlišná od zlúčenín podľa tohto vynálezu.
Na preukázanie protinádorovej účinnosti soli podľa tohto vynálezu sa myši, trpiace myšacím karcinómom Lewis Lung, ošetrujú takto:
V deň 0 sa myšiam (samičkám myší kmeňa C57BL/6 vo veku približne 6 až 8 týždňov) podáva subkutánne injekcia 1 x 106 buniek myšacieho karcinómu Lewis Lung (Američan Type Culture Collection, ATCC číslo CRL 1642, Rockville, Maryland, USA) na vyvolanie nádoru.
V dňoch 4 až 19 sa myši denne ošetrujú jednou z ďalej uvedených solí, ktoré sa podávajú perorálne. AA) dihydrochlorid (východisková zlúčenina A, v roztoku obsahujúcom 0,9 % chloridu sodného)
BB) disalicylát (príklad 3, v roztoku obsahujúcom 5 % polyetylénglykolu 400 a 0,9 % chloridu sodného) CC) dibenzénsulfonát (príklad 4, v roztoku obsahujúcom 0,9 chloridu sodného)
Jeden až trikrát týždenne sa potom meria priemer nádoru pri ošetrených a kontrolných zvieratách. Výsledok ošetrovania sa vyjadruje vzorcom (objem nádoru pri ošetrených - (objem nádoru pri ošetrezvieratách v deň merania) ných zvieratách v deň o)
-----------------------------------------— x i00 (objem nádoru pri neošetrených - (objem nádoru pri neošetrezvieratách v deň werania) ných zvieratách v deň o) ako T/C %. Čím menšia jc číselná hodnota, tým nastáva silnejšie potlačenie nádoru.
Dosiahnuté výsledky sú uvedené ďalej v tabuľke.
Tabuľka
Dávka Objem nádoru (T/C %} pri použití di-HCl-soli disalicylátu dibenjénsulfonátu
50 mg/kg 44 21 36
25 mg/kg 55 27 42
12,5 mg/kg 86 27 63
6,25 mg/kg 93 42 66
Pri všetkých použitých dávkových množstvách sa prejavuje značné potlačenie rastu nádoru. To ukazuje, žc nové soli, ako je disalicylát a dibenzénsulfonát, majú v podstate rovnaký účinok ako dihydrochlorid alebo dokonca majú lepší účinok na rast nádoru než dihydrochlorid. Pretože dihydrochlorid pri opísanom teste in vitro predstihne potláčajúci účinok štandardnej zlúčeniny, predpokladá sa tento lepší účinok tiež pri ďalších soliach.
S ohľadom na toxicitu sa poznamenáva, že dihydrochlorid má nepatrnú až strednú toxicitu na úrovni, ktorá je prijateľná. Podobné ohodnotenie má platiť tiež pre adičné soli s kyselinami podľa tohto vynálezu.
V predchádzajúcom aj v nasledujúcom texte používané všeobecné pojmy predstavujú v rámci tohto vynálezu výhodne tieto významy:
Ďalej uvedené definície sa vzťahujú na zvyšky uvedené pri zásadách všeobecného vzorca (I).
Nižšia alkylová skupina je napríklad n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, sek.butylová skupina, terc.butylová skupina, n-pentylová skupina, neopentylová skupina, n-hexylová skupina alebo n-heptylová skupina, výhodne ide o etylovú alebo metylovú skupinu a predovšetkým o mctylovú skupinu.
Ďalej uvedené vymedzenie sa vzťahuje k (PA) kyselinám (označenie PA sa týka protických alebo protónových kyselín):
Alkánové kyseliny predstavujú predovšetkým alkánové kyseliny s obsahom 1 až 20 atómov uhlíka s výnimkou kyseliny mravčej a nesubstituovanej kyseliny octovej, výhodne ide o alkánové kyseliny s obsahom 2 až 7 atómov uhlíka ako o kyselinu propiónovú, kyselinu maslovú, kyselinu izomaslovú, kyselinu pentánovú, kyselinu hexánovú alebo kyselinu heptánovú, alebo ďalej o kyselinu oktánovú, kyselinu dekánovú alebo kyselinu dodekánovú, zvlášť o kyselinu propiónovú alebo kyselinu oktánovú, pričom tieto kyseliny nie sú substituované alebo sú substituované jedným alebo niekoľkými substituentami, zvlášť jedným až šiestimi substituentami, výhodne hydroxyskupinou, buď jednoducho, ako v prípade kyseliny glykolovej, kyseliny mliečnej alebo kyseliny 2-hydroxymaslovej, karboxyskupinou, napríklad v alkándikarboxylových kyselinách s 2 až 20 atómami uhlíka v alkánovej časti, predovšetkým v alkándikarboxylových kyselinách s obsahom 2 až 7 atómov uhlíka, ako je kyselina jantárová, alebo ďalej kyselina adipová, kyselina pimelová, kyselina suberová alebo kyselina azelaínová alebo hydroxyskupinou a karboxyskupinou, ako je v prípade kyseliny jablčnej, kyseliny vínnej, kyseliny citrónovej, kyseliny glukárovej alebo kyseliny galaktárovej.
Pri cykloalkylkarboxylových kyselinách ide výhodne o cykloalkylkarboxylové kyseliny s obsahom 4 až 12 atómov uhlíka, v ktorých cykloalkylový zvyšok je monocyklický, bicyklický alebo tricyklický, výhodne monocyklický alebo tricyklický, ich príkladom je cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina alebo adamantylová skupina a ide napríklad o nesubstituované skupiny, ako v prípade kyseliny cyklo hexánkarboxylovej alebo kyseliny adamantánkarboxylovej.
V arylkarboxylových kyselinách obsahuje arylový zvyšok 6 až 20 atómov uhlíka, výhodne 6 až 14 atómov uhlíka a je zvolený napríklad zo súboru, ktorý zahŕňa fenylovú skupinu, 1-naňylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu a indánový zvyšok, ktoré nie sú substituované, ako v prípade kyseliny benzoovej, alebo sú substituované, 1 až 3 hydroxyskupinami, ako v prípade kyseliny salicylovej, kyseliny l-hydroxynaftyl-2-karboxylovej alebo kyseliny 3-hydroxynaftyl-2-karboxylovej.
V aromatických sulfónových kyselinách tvorí aromatický zvyšok napríklad arylová skupina, ako je vymedzená pre arylkarboxylové kyseliny a je nesubstituovaná, ako v prípade kyseliny benzénsulfónovej alebo kyseliny 2-naftalénsulfónovej, alebo je substituovaná ďalším sulfonylovým zvyškom, ako v prípade kyseliny 1,3-benzénsulfónovej alebo kyseliny 1,5-naftaléndisulfónovej, predovšetkým ako v kyseline 1,5-naftaléndisulfónovej.
V kyseline N-cykloalkylamidosulfónovej je cykloalkylovým zvyškom cykloalkylová skupina so 4 až 12 atómami uhlíka, pričom cykloalkylový zvyšok je monocyklický, bicyklický alebo tricyklický, príkladom ktorých je cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina alebo adamantylová skupina, výhodne ide o monocyklický zvyšok, ako v kyseline cyklohexylamidosulfónovej.
Dôležitými kyselinami sú kyselina propiónová, kyselina oktánová, kyselina dekánová, kyselina dodekánová, kyselina glykolová, kyselina mliečna, kyselina 2-hydroxymaslová, kyselina jantárová, kyselina adipová, kyselina pimelová, kyselina suberová, kyselina azelaínová, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina glukárová, kyselina galaktárová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina l-hydroxynaftyl-2-karboxylová, kyselina 3-hydroxynaftyl-2-karboxylová, kyselina benzénsulfónová, kyselina 2-naftalénsulfónová, kyselina 1,5-naftaléndisulfónová alebo kyselina N-cyklohexylamidosulfónová.
Veľmi dôležitými kyselinami sú kyselina oktánová, kyselina jantárová, kyselina adipová, kyselina salicylová, kyselina benzénsulfónová, kyselina 1,5-naftalénsulfónová a kyselina N-cyklohexylamidosulfónová, zvlášť mimoriadne dôležitá je kyselina salicylová a v prvom rade kyselina adipová a kyselina benzénsulfónová.
Tiež veľmi dôležité kyseliny sú kyselina vínna, zvlášť kyselina L-vínna, kyselina mliečna a kyselina citrónová.
Uvedené kyseliny, predovšetkým ak obsahujú viac kyslých skupín s rôznou kyslosťou, ktoré môžu disociovať protóny, sa môžu predkladať tiež ako zmiešané soli s katiónmi, napríklad katiónmi alkalických kovov, ako napríklad sodným alebo draselným katiónom, soli alkalických zemín, ako horečnaté alebo zinočnaté soli, pričom pred reakciou sa nachádza v uvedených soliach najmenej ešte jeden disociovateľný protón na kyslú zložku alebo sa môžu predkladať vo forme vytvárajúcej soli, ktoré nie sú úplne zbavené protónov a kde najmenej jeden protón sa prenesie do zásad všeobecného vzorca (1). Tak napríklad sa môže kyselina uhličitá používať vo forme hydrogenuhličitanovej soli, ako je hydrogenuhličitan sodný alebo hydrogenuhličitan draselný.
Adičné soli s kyselinami odvedené od zásad všeobecného vzorca (I) s (PA) kyselinou môžu byť tiež vo forme hydrátov. Kryštály môžu tiež zahŕňať iné rozpúšťadlá, ktoré sa použili na kryštál izáciu.
Vždy na základe skutočnej štruktúry môžu byť adičné soli s kyselinami podľa tohto vynálezu vo forme izomérnych zmesí alebo čistých izomérov. Podľa vynálezu môžu byť zodpovedajúce adičné soli všeobecného vzorca (I) s kyselinami byť ako racemické soli alebo ako soli enantioméme alebo tiež ako diastereomérne soli, napríklad v prítomnosti kyselín s asymetrickými stredmi, ako pri kyseline mliečnej alebo kyseline vínnej.
Cieľom tohto vynálezu je zabezpečiť nové adičné soli farmakologicky použiteľných zlúčenín s kyselinami, ktoré majú dobrú rozpustnosť vo fyziologických tekutinách a/alebo tekutinách, ktoré sú podobné fyziologickým tekutinám, ako je roztok chloridu sodného, roztok manitolu alebo fosfátového pufra a/alebo prejavujú dobrú resorbovateľnosť pri enterálnom podaní, ako pri podaní perorálnom, napríklad tvorbou iónových párov, ako sú lipofilné iónové páry.
Adičné soli s kyselinami podľa tohto vynálezu prejavujú cenné farmakologicky použiteľné vlastnosti. Tieto soli prejavujú zvlášť silný, špecifický inhibičný účinok na enzým S-adenozylmetioníndekarboxylázu (SAMDC). SAMDC má dôležitú úlohu ako enzým pri syntéze polyamínu, ktorá nastáva prakticky vo všetkých bunkách cicavcov vrátane človeka. Pomocou SAMDC sa reguluje v bunkách koncentrácia polyamínov. Inhibícia enzýmu SAMDC má za následok zníženie koncentrácie polyamínov. Pretože zníženie koncentrácie polyamínov spôsobuje potlačenie rastu buniek, môže sa podávaním látky, ktorá potláča SAMDC, potlačiť rast tak eukaryotických, ako aj prokaryotických buniek a v podstate bunky usmrtiť alebo spustiť mechanizmus, ktorý zastavuje diferenciáciu buniek.
Potlačenie enzýmu SAMDC sa môže dokázať napríklad spôsobom, ktorý opísal H. G. Williams-Ashmann a A. Schenone v Biochem. Biophys. Res. Communs., 46, 288 (1972). Adičné soli s kyselinami podľa tohto vynálezu pritom majú hodnotu IC50 minimálne 0,005 pmol a menej.
Ďalšia výhoda adičných solí s kyselinami podľa tohto vynálezu spočíva v tom, že pri porovnaní k ich silnému potlačujúcemu účinku na SAMDC inhibujú len v malom rozsahu diaminooxidázu a sú dobre znášanlivé. Potlačenie diaminooxidázy je nevhodné, ako opísal J. Jaenne a D. R. Morris v Biochem. J., 218, 974 (1984), pretože môže viesť k hromadeniu putrescínu a nepriamej aktivácii SAMDC.
Adičné soli s kyselinami všeobecného vzorca (I) sú teda užitočné pri ošetrovaní benígnych a malígnych nádorov. Tieto látky môžu spôsobiť regresiu tumorov a ďalej zabrániť rozšíreniu tumorových buniek s následným vznikom metastáz, rovnako ako rastom mikrometastáz. Tieto látky môžu ďalej slúžiť na ošetrovanie protozoálnych infekcií, ako je trypanosomiasa, malária alebo zápal pľúc spôsobený Pneumocystis carinii.
Ako selektívny prostriedok potláčajúci SAMDC sa môžu adičné soli zásad všeobecného vzorca (I) s (PA) kyselinami používať samotné alebo tiež v kombinácii s inými farmakologicky účinnými látkami. V tejto súvislosti je potrebné uviesť napríklad kombináciu s
a) inhibítormi iných enzýmov biologickej syntézy polyamínov, napríklad s inhibítorom omitíndekarboxylázy,
b) inhibítormi proteínkinázy C,
c) inhibítormi tyrozín proteínkinázy,
d) cytokínmi,
e) negatívnymi regulátormi rastu,
f) inhibítormi aromatázy,
g) antiosterogénnymi prípravkami alebo
h) klasickými cytostaticky účinnými látkami.
Vynález sa výhodne týka adičných solí zásad všeobecného vzorca (I) s kyselinami, kde A predstavuje priamu väzbu alebo skupinu vzorca -(CH2)„-, pričom n je číslo 1 alebo 2, s (PA) kyselinou, ktorou je kyselina propiónová, kyselina oktánová, kyselina dekánová, kyselina dodekánová, kyselina glykolová, kyselina mliečna, kyselina 2-hydroxymaslová, kyselina jantárová, kyselina adipová, kyselina pimelová, kyselina suberová, kyselina azelaínová, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina glukárová, kyselina galaktárová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina 1-hydroxynaftyl-2-karboxylová, kyselina 3-hydroxynaftyl-2-karboxylová, kyselina benzénsulfónová, kyselina, 2-naftalénsulfónová, kyselina 1,5-naftaléndisulfónová alebo kyselina N-cyklohexylamidosulfónová.
Zvlášť výhodné sú adičné soli zásad vzorca (I) s kyselinami, v ktorom A predstavuje priamu väzbu, s (PA) kyselinami, ktoré znamenajú kyselinu N-cyklohexylamidosulfónovú, kyselinu oktánovú, kyselinu salicylovú alebo kyselinu benzénsulfónovú, alebo adičné soli zásad všeobecného vzorca (I) s kyselinami, v ktorom A znamená priamu väzbu, s (PA) kyselinami zvolenými z kyseliny citrónovej, kyseliny mliečnej a kyseliny vínnej, alebo adičné soli zásad všeobecného vzorca (I) s kyselinami, v ktorom A znamená priamu väzbu, s (PA) kyselinami zvolenými z kyseliny jantárovej, kyseliny adipovej a kyseliny 1,5-naftaléndisulfónovej, alebo adičné soli zásad všeobecného vzorca (I) s kyselinami, v ktorom A znamená priamu väzbu, s (PA) kyselinami zvolenými z kyseliny adipovej a kyseliny benzénsulfónovej.
V prvom rade sú výhodné adičné soli zásad derivátov všeobecného vzorca (I) s kyselinami, v ktorom A znamená priamu väzbu s kyselinou mliečnou.
Ako najvýhodnejšie sa uvádzajú adičné soli s kyselinami, zásad všeobecného vzorca (1) s (PA) kyselinami, ktoré sú opísané v príkladoch.
Adičné soli zásad všeobecného vzorca (I) s (PA) kyselinami sa vyrábajú známym spôsobom, napríklad tým, že
a) zásada všeobecného vzorca (I)
v ktorom
A má významy uvedené pre adičné soli zásad všeobecného vzorca (I) s kyselinami, sa nechá reagovať s (PA) kyselinou, pričom (PA) má uvedené významy,
b) zlúčenina všeobecného vzorca (II)
v ktorom skupina CW'W2 predstavuje karbonylovú skupinu, funkčne obmenenú karbonylovú skupinu alebo chránenú karbonylovú skupinu a
A má významy uvedené pre adičné soli zásad všeobecného vzorca (I) s kyselinami, sa kondenzuje s amínom všeobecného vzorca (III)
NH
H A (III) v prítomnosti (ΡΛ) kyseliny, pričom (ΡΛ) má uvedené významy,
c) v zlúčenine všeobecného vzorca (IV)
v ktorom
W3 predstavuje zvyšok, ktorý sa môže previesť na skupinu -C(=NH)-NH2 v zásade všeobecného vzorca (I) a A má významy uvedené pod všeobecným vzorcom (I), sa zvyšok W3 prevedie na skupinu -C(=NH)-NH2 v prítomnosti (PA) kyseliny, pričom (PA) má uvedené významy, alebo
d) ľubovoľná adičná soľ zásady všeobecného vzorca (I) s kyselinou, ktorá nepatrí pod definíciu (PA), sa prevedie na adičnú soľ zásady všeobecného vzorca (I) s (PA) kyselinou, kde (PA) má uvedené významy, a ak je to potrebné, získaná adičná soľ zásady všeobecného vzorca (1) s (PA) kyselinou sa prevedie na inú adičnú soľ zásady všeobecného vzorca (I) s (PA) kyselinou a/alebo ak je to potrebné, izoméma zmes sa rozdelí na jednotlivé izoméry.
V ďalej uvedenom bližšom opise spôsobu a) až d) majú symboly A a (PA) významy uvedené pri definovaní adičných soli zásad všeobecného vzorca (I) s (PA) kyselinami, ak nie je uvedené inak.
Spôsob a)
Reakcia zásady všeobecného vzorca (I) s (PA) kyselinou na zodpovedajúcu adičnú soľ s kyselinou sa uskutočňuje známymi spôsobmi, ktoré vedú k vzniku adičných solí zásaditých zlúčenín s kyselinami.
Reakcia na výrobu adičných soli s kyselinami sa uskutočňuje napríklad v rozpúšťadlách, zvlášť v organických rozpúšťadlách, predovšetkým v polárnych organických rozpúšťadlách, v prvom rade v éteroch, napríklad (nižší alkanoyl) (nižší alkyl)éteroch, ako je etyléter kyseliny octovej, v amidoch, napríklad v N,N-di(nižší alkyl) (nižší alkanoyl)amidoch, ako je dimetylformamid, v alkoholoch, napríklad hydroxy(nižších alkánoch), ako je metanol, etanol, etylénglykol alebo glycerín, alebo v arylalkoholoch, ako fenoloch, napríklad vo fenole, alebo v dimetylsulfoxide, v neprítomnosti alebo v prítomnosti vody, výhodne v neprítomnosti vody. Zvlášť výhodná je reakcia v alkoholoch, ako v hydroxy (nižších alkánoch) uvedených v tomto odseku.
Reakcia prebieha napríklad vo voľnom roztoku, môže sa však tiež uskutočňovať na chromatografickom stĺp ci, napríklad s použitím gélovej filtrácie alebo formou výmeny iónov alebo s použitím semipermeabilných membrán s využitím osmotického tlaku.
Reakcia sa uskutočňuje pri teplote od teploty tuhnutia do teploty varu príslušného rozpúšťadla, výhodne od 0 do 50 °C, zvlášť od 20 do 40 °C, napríklad pri teplote miestnosti, v prítomnosti alebo v neprítomnosti ochranného plynu, ako dusíka alebo argónu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (PA) kyseliny sa používajú vo vhodných molámych pomeroch alebo sa (PA) kyselina používa v prebytku. Výhodne sa jednotlivé zložky používajú v molárnom pomere, ktorý zodpovedá pomeru molarity zásady všeobecného vzorca (I) a (PA) kyseliny v adičných soliach s kyselinami podľa tohto vynálezu.
Vzniknuté soli sa vyzrážajú samotné, prípadne až po ochladení, alebo prídavkom rozpúšťadla, predovšetkým nepolámeho rozpúšťadla, napríklad éterov, ako je dietyléter alebo vody a/alebo sa získajú čiastočným alebo úplným odparením.
Spôsob b)
Ako funkčne obmenená alebo chránená karbonylová skupina CW'W2 sa napríklad uvádza di(nižší alkoxy)metylová skupina, alkyléndioxymetylová skupina s obsahom 1 alebo 2 atómov uhlíka v alkylénovej časti, dihalogéndimetylová skupina, di(nižší alkyl)tiometylová skupina alebo alkylénditiometylová skupina s obsahom 1 alebo 2 atómov uhlíka v alkylénovej časti.
Výhodne predstavuje skupina CW’W2 v zlúčenine všeobecného vzorca (II) voľnú karbonylovú skupinu.
Kondenzačná reakcia podľa spôsobu b) sa uskutočňuje pri známych podmienkach pre vznik hydrazónov a v prítomnosti (PA) kyseliny, ktorá je súčasne katalytický účinná. (PA) kyselina sa predkladá výhodne v množstve, pri ktorom dochádza k protonizácii reagujúcej aminoskupiny v zlúčenine všeobecného vzorca (III) len v malom rozsahu, aby táto bola ešte reaktívna. Zvlášť výhodne sa na to používajú východiskové zlúčeniny, ak obsahujú soľotvomc skupiny ako soľ (PA) kyseliny, ktoré sa prípadne vyrábajú in situ, buď z voľných zlúčenín alebo solí ľahko prchavých kyselín, ako sú halogenovodíkové kyseliny, napríklad kyselina bromovodíková alebo kyselina chlorovodíková, kyselina mravčia, kyselina octová alebo kyselina uhličitá (ako uhličitan alebo hydrogenuhličitan), pričom reakcia sa môže napríklad uskutočňovať tiež v prítomnosti katalytický účinného malého prebytku (PA) kyseliny. Ako rozpúšťadlo sa používajú rozpúšťadlá uvedené pod spôsobom a), zvlášť vodné rozpúšťadlá, ako je voda, pri výhodných teplotách od 20 °C po teplotu varu príslušnej reakčnej zmesi, obzvlášť pri teplote varu príslušnej zmesi, v prítomnosti alebo neprítomnosti ochranného plynu ako dusíka alebo argónu. Pre zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sú vhodné také chránené karbonylové skupiny CW’W2, ktoré pri podmienkach kondenzácie prechádzajú na voľnú karbonylovú skupinu.
Na výrobu adičných solí s kyselinou zo zásad všeobecného (I), a (PA) kyseliny, sa odporúča používať zlúčeninu všeobecného vzorca (III) v prebytku.
Spôsob c)
V medziproduktoch všeobecného vzorca (IV) predstavuje W3 napríklad voľnú alebo funkčne obmenenú karboxyskupinu, zvlášť halogénkarbonylovú skupinu alebo kyanoskupinu.
Skupina W3 v zlúčenine všeobecného vzorca (IV) pri výrobe amidínov všeobecného vzorca (I) môže napríklad
SK 279938 Bó predstavovať adičné soli imino(nižší alkyl)esteru, (imino(nižší alkyl)éteru) alebo imino(nižší alkyl)sulfidu s jednou z uvedených S-kyselin, napríklad -C(=NH)-OC2H5.(PA) alebo -C(=NH)-SC2H5.(PA), ďalej tiokarbamoylovú skupinu alebo kyanoskupinu.
Reakciou imino(nižší alkyljesteru všeobecného vzorca (IV) (ako soli (PA) kyseliny, ako je definovaná) s amoniakom sa získajú nesubstituované, monosubstituované alebo disubstituované adičné soli s kyselinami zodpovedajúce amidinu všeobecného vzorca (I).
Esterimidy karboxylových kyselín sa získajú napríklad kyslo katalyzovaným prešmykom alkoholov na nitrily všeobecného vzorca (IV).
Adičné soli zásad všeobecného vzorca (I) s (PA) kyselinami sa môžu vyrobiť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (IV) alebo jej adičnej soli s uvedenými (PA) kyselinami, kde W3 predstavuje zvyšok vzorca -C(=S)-NHZ, za S-alkylácie napríklad tri(nižší alkyl)oxóniumtetrafluórborátom a potom reakciou s amónnou soľou už uvedenej (PA) kyseliny.
Reakcia uvedená pod c) sa môže uskutočňovať, ak nie je uvedené inak, pri reakčných podmienkach, ktoré sú vo svojej podstate známe, v neprítomnosti alebo obvykle v prítomnosti rozpúšťadla alebo riedidla, výhodne takého rozpúšťadla alebo riedidla, proti ktorým sú použité reakčné zložky inertné a v ktorých sa rozpúšťajú, v neprítomnosti alebo prítomnosti katalyzátorov, kondenzačných činidiel alebo neutralizačných činidiel, vždy podľa druhu reakcie a/alebo zložiek, ktoré sa takej reakcie zúčastňujú, pri zníženej, normálnej alebo zvýšenej teplote, napríklad v teplotnom rozsahu od približne -70 do približne 190 °C, výhodne od približne -20 do približne 150 °C, napríklad pri teplote miestnosti alebo teplote varu rozpúšťadla použitého v reakčnej zmesi za atmosférického tlaku alebo v uzavretej nádobe, prípadne za tlaku a/alebo v inertnej atmosfére, napríklad pod dusíkovou atmosférou.
Spôsob d)
Reakcia ľubovoľnej adičnej soli zásady všeobecného vzorca (1) s kyselinou, ktorá nepatrí pod kyseliny definované ako (PA) kyseliny, sa uskutočňuje obvyklými spôsobmi na premenu solí.
Ku kyselinám, ktoré nepatria pod definíciu (PA) kyselín, patria všetky ďalšie protónové kyseliny, napríklad organické kyseliny, ako je kyselina mravčia, kyselina octová alebo kyselina metánsulfónová, alebo anorganické kyseliny, ako je kyselina sírová, halogenovodíkové kyseliny, ako je kyselina fluorovodíková, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodiková alebo kyselina jodovodíková, ďalej kyselina azidovodíková alebo kyselina fosforečná. Zvlášť výhodné sú soli kyselín halogenovodíkových.
Reakcia takých solí kyselín, ktoré nepatria pod definíciu (PA) kyselín, na adičné soli s (PA) kyselinami sa uskutočňuje napríklad v rozpúšťadle, zvlášť v organickom rozpúšťadle, predovšetkým v polárnych organických rozpúšťadlách, v prvom rade v esteroch, ako napríklad (nižší alkanoyl)(nižší alkyl)esteroch, ako je etylester kyseliny octovej, amidoch, napríklad N,N-di(nižší alkyl)(nižší alkanoyl)amidoch, ako je dimetylformamid, v alkoholoch, napríklad hydroxy(nižších alkánoch), ako je metanol, etanol, etylénglykol alebo glycerín, alebo arylalkoholoch, napríklad fenoloch, ako je fenol, alebo v dimetylsulfoxide, v neprítomnosti alebo prítomnosti vody, výhodne v neprítomnosti vody. Zvlášť výhodná je re akcia v alkoholoch ako v uvedených hydroxy(nižších alkánoch).
Reakcia sa však tiež môže uskutočňovať prostredníctvom voľných zásad všeobecného vzorca (I), ktoré sa napríklad vyrobia, keď sa soli zásad všeobecného vzorca (I) s kyselinami, ktoré nepatria pod definíciu (PA) kyselín a ktoré sa použijú ako východiskové látky, prevedú pomocou zásady, napríklad hydroxidu, ako je hydroxid alkalického kovu, napríklad pomocou hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného, vo vodnom rozpúšťadle v neprítomnosti alebo v prítomností organického rozpúšťadla, ako je vymedzené pod a), na voľnú zásadu a potom sa spracuje táto voľná zásada, ako je napríklad opísané pod a).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s (PA) kyselinami sa pri opísaných reakciách používajú vo vhodných molámych pomeroch alebo sa (PA) kyselina používa v prebytku. Jednotlivé zložky sa výhodne používajú v molárnom pomere, ktorý zodpovedá molarite zásady všeobecného vzorca (I) a (PA) kyseliny v adičných soliach s kyselinami podľa tohto vynálezu.
Reakcia sa uskutočňuje pri teplote od teploty tuhnutia do teploty varu príslušného rozpúšťadla, výhodne pri teplote od 0 do 50 °C, zvlášť od 20 do 40 °C, napríklad pri teplote miestnosti, v prítomnosti alebo neprítomnosti ochranného plynu, ako je dusík alebo argón.
Vzniknuté soli sa napríklad vyzrážajú, prípadne najprv po ochladení, samotné, alebo pridaním rozpúšťadla, zvlášť nepolámeho rozpúšťadla, napríklad éterov, ako je dietyléter, alebo vody a/alebo sa získajú čiastočným alebo úplným odparením.
Prídavné opatrenia spôsobu
Adičné soli zásad všeobecného vzorca (I) s (PA) kyselinami sa môžu previesť na adičné soli iných zásad všeobecného vzorca (1) s kyselinami a/alebo inými (PA) kyselinami, pričom sa použije známy spôsob.
Napríklad sa môže zložka tvorená (PA) kyselinou vymeniť, buď priamo prevedením v prítomnosti (PA) kyseliny určenej na zavedenie, ktorá sa môže napríklad použiť v prebytku, alebo nepriamo prevedením adičnej soli s kyselinou, ktorá obsahuje zásadu všeobecného vzorca (I), použitej ako východisková látka, na voľnú formu, napríklad reakciou adičnej soli zásady všeobecného vzorca (I) s kyselinou, použitej ako východisková látka, so zásadou, zvlášť zásadou tvorenou hydroxidom, ako je hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxidom sodným alebo hydroxidom draselným, vo vodnom roztoku v prítomnosti alebo výhodne v neprítomnosti organického rozpúšťadla, ako je vymedzené pri spôsobe a), s následným prevedením na voľnú zásadu a nakoniec reakciou voľnej zásady podľa spôsobu a) na inú adičnú soľ všeobecného vzorca (I) s kyselinou, ďalej dialýzou, pomocou iónomeničov alebo gólovou chromatografiou.
Zmesi izomérov získateľné podľa tohto vynálezu sa môžu deliť známym spôsobom na jednotlivé izoméry, racemáty napríklad prípravou solí s opticky čistými činidlami, ktoré tvoria soli a rozdelením takto získaných diastereomémých zmesí, napríklad pomocou frakčnej kryštalizácie alebo chromatografiou na opticky aktívnych materiáloch vo forme stĺpcov.
Pri spôsobe podľa tohto vynálezu sa výhodne používajú také východiskové zlúčeniny, ktoré vedú k adičným soliam s kyselinami, ktoré už boli opísané ako zvlášť hodnotné.
Vynález sa tiež týka takých foriem uskutočnenia spôsobu, pri ktorých sa vychádza zo zlúčeniny získanej ako medziprodukt v ľubovoľnom výrobnom stupni alebo ľubovoľných výrobných stupňoch a uskutočnia sa chýbajúce stupne spôsobu, alebo pri ktorých sa tvorí východisková látka za reakčných podmienok alebo sa východisková látka použije vo forme derivátu, napríklad vo forme svojej soli.
Farmaceutické prostriedky
Tento vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú ako účinnú látku farmakologicky účinnú adičnú soľ zásady všeobecného vzorca (I) s (PA) kyselinou. Zvlášť výhodné sú prostriedky na enterálne, zvlášť perorálne, rovnako ako na parenterálne podanie. Prostriedky obsahujú účinnú látku samotnú alebo výhodne spoločne s aspoň jednou farmaceutický použiteľnou nosnou látkou. Dávkovanie účinnej látky závisí od ošetrovanej choroby, rovnako ako od druhu jedinca, jeho veku, hmotnosti a individuálneho stavu, ako aj od spôsobu použitia.
Farmaceutické prostriedky obsahujú od približne 0,1 do približne 95 % účinnej látky, pričom aplikačné formy pre jednotkovú dávku výhodne obsahujú od približne 1 do približne 90 % a aplikačné formy pre nejednotkovú dávku výhodne obsahujú asi od približne 0,1 do približne 20 % účinnej látky. Jednotkové dávkové formy, ako sú dražé, tablety alebo kapsuly, obsahujú od približne 1 až do približne 500 mg účinnej látky.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu sa môžu vyrobiť známym spôsobom, napríklad pomocou obvyklých miešacích, granulovacích, dražírovacích, rozpúšťacích alebo lyofilizačných spôsobov. Tak sa môžu farmaceutické prostriedky na perorálne podanie získať, ak sa účinná látka uvedie do styku s jednou alebo väčším počtom nosných látok, získaná zmes sa prípadne granuluje a zmes alebo granulát, ak je to potrebné, sa prípadne za prídavku doplnkových pomocných látok spracuje na tablety alebo jadrá dražé.
Vhodnými nosnými látkami sú zvlášť plnivá, ako je cukor, napríklad laktóza, sacharóza, mannit alebo sorbit, celulózové prípravky a/alebo fosforečnany vápenaté, napríklad fosforečnan vápenatý alebo hydrogénfosforečnan vápenatý, ďalej spojivá ako škroby, napríklad kukuričný, pšeničný, ryžový alebo zemiakový škrob, metylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, nátriumkarboxymetylcelulóza a/alebo polyvinylpyrolidón a/alebo ak je to potrebné, látky, ktoré napomáhajú rozpadu ako uvedené škroby, ďalej karboxymetylované škroby, zosieťovaný polyvinylpyrolidón, kyselina alginová alebo jej soli, ako je alginát sodný.
Doplnkovými pomocnými látkami sú v prvom rade prostriedky, ktoré regulujú tekutosť a mazadlá, napríklad kyselina kremičitá, mastenec, kyselina stearová alebo jej soli, ako je horečnatá alebo vápenatá soľ kyseliny stearovej a/alebo polyetylénglykol alebo jeho deriváty.
Jadrá dražé sa môžu vybaviť vhodným povlakom, ktorý je prípadne odolný proti žalúdočným šťavám, na čo sa môžu okrem iného použiť koncentrované roztoky cukru, ktoré pripadne obsahujú arabskú gumu, mastenec, polyvinylpyrolidón, polyetylénglykol a/alebo oxid titaničitý, roztoky lakov vo vhodných organických rozpúšťadlách alebo zmesiach rozpúšťadiel alebo na výrobu povlakov odolných proti žalúdočným šťavám, roztoky vhodných celulózových prípravkov, ako ftalát acetylcelulózy alebo ftalát hydroxypropylmetylcelulózy. K tabletám alebo jadrám dražé sa môžu pridávať farbivá alebo pigmenty, napríklad na rozpoznávanie alebo na označenie rôznych dávok účinnej látky.
Farmaceutické prostriedky na perorálne použitie sú tiež zasúvacie kapsuly zo želatíny, rovnako ako mäkké, uzavreté kapsuly zo želatíny a zmäkčovadlá, ako je glycerín alebo sorbit. Zasúvacie kapsuly môžu obsahovať účinnú látku vo forme granulátu, napríklad v zmesi s plnivom, ako je kukuričný škrob, spojivom a/alebo látkou, ktorá napomáha kĺzaniu, ako je mastenec alebo stearát horečnatý a prípadne stabilizátory. V mäkkých kapsuliach je účinná látka rozpustená alebo suspendovaná výhodne vo vhodnom kvapalnom pomocnom prostriedku, ako v mastných olejoch, parafínovom oleji alebo kvapalných polyetylénglykoloch, pričom k uvedeným zložkám sa môžu prípadne pridať stabilizátory.
Ďalšími aplikačnými formami na perorálne použitie sú napríklad sirupy pripraviteľné obvyklými spôsobmi, v ktorých je účinná látka napríklad v suspendovanej forme a je obsiahnutá v koncentrácii približne od 0,1 do 10 %, výhodne približne 1 %, alebo v podobnej koncentrácii, ktorá napríklad pri odmeraní 5 alebo 10 ml sirupu poskytne vhodnú jednotkovú dávku. Do úvahy ďalej prichádzajú napríklad tiež práškovité alebo tekuté koncentráty na prípravu koktailov, napríklad v mlieku. Také koncentráty sa môžu tiež baliť v množstve, ktoré zodpovedá jednotkovej dávke.
Ako farmaceutické prostriedky použiteľné rektálne môžu prichádzať do úvahy napríklad čapíky, ktoré pozostávajú z kombinácie účinnej látky a čapíkového základu. Ako čapíkový základ sú vhodné napríklad prírodné alebo syntetické triglyceridy, uhľovodíky parafinického charakteru, polyetylénglykoly alebo vyššie alkoholy.
Na parenterálne použitie sú vhodné predovšetkým vodné roztoky účinnej látky, ktorá je vo vodorozpustnej forme, napríklad vodorozpustné soli alebo vodné suspenzie pre injekcie, ktoré obsahujú látky na zvýšenie viskozity, napríklad nátriumkarboxymetylcelulózu, sorbit a/alebo dextrán a prípadne stabilizátory'. Pritom účinná látka, pripadne spoločne s pomocnými látkami, môže byť tiež vo forme lypoftlizátu a na parenterálne použitie sa dá použiť pri prídavku vhodného rozpúšťadla v roztoku. Izotonické roztoky na infúziu sa môžu pripraviť prídavkom vhodných solí, ako je chlorid sodný, pufrov, ako je fosfátový pufor, napríklad so sodíkom ako protiiónom a/alebo cukrovými alkoholmi, ako je manitol, pričom sa môžu pridávať tiež ďalšie uvedené pomocné látky.
Roztoky, ktoré sa používajú napríklad na parenterálne použitie, sa môžu tiež používať ako infúzne roztoky.
Priemyselná využiteľnosť
Vynález sa tiež týka adičných solí s kyselinami na ošetrovanie uvedených chorobných stavov, zvlášť podmienených potlačením S-adenozylmetioníndekarboxylázy, ktoré reagujú na ošetrenie s inhibíciou S-adenozylmetioníndekarboxylázy. Adičné soli s kyselinami podľa tohto vynálezu sa môžu podávať profylaktický alebo terapeuticky, zvlášť v množstve, ktoré je vhodné na potlačenie S-adenozylmetioníndekarboxylázy, pričom sa používajú výhodne vo forme farmaceutického prostriedku. Pritom sa adičné soli s kyselinami podľa tohto vynálezu podávajú teplokrvným jedincom vrátane človeka, ktorí vyžadujú také ošetrenie, pretože trpia protozoálnou infekciou alebo tumorom, pri telesnej hmotnosti asi 70 kg, v dennej dávke účinnej proti uvedeným ochoreniam, od približne 1 do približne 1000 mg, výhodne približne približne od 25 do 100 mg perorálne alebo od 2 do 50 mg parenterálne.
Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov, ktoré sú vhodné tiež na podávanie cicavcom, napríklad človeku, aby sa vyhlo ochoreniu alebo ošetrilo ochorenie, ktoré reaguje na ošetrenie potláčajúce S-adenozylmetionindekarboxylázu, zvlášť v prípade nádorových ochorení alebo protozoálnych infekcií. Tieto farmaceutické prostriedky zahŕňajú adičné soli zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich tautoméry s kyselinou v množstve účinnom na potlačenie S-adenozylmetioníndekarboxylázy a farmaceutický prijateľný nosný materiál.
Východiskové zlúčeniny
Protické kyseliny ((PA) kyseliny) sú známe, sú vyrobiteľné známymi spôsobmi a sú komerčne dostupné.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa vyrobia podľa ďalej opísaných, známych spôsobov, ak sa
i) zlúčenina všeobecného vzorca (II), ako je vymedzená pri spôsobe a), kondenzuje s amínom všeobecného vzorca (III), ako je vymedzený pri spôsobe a) alebo ii) v zlúčenine všeobecného vzorca (IV), ako je definovaná pri spôsobe c), zvyšok W3 prevedie na skupinu -C(=NH)-NH2, a ak je to potrebné, získaná soľ prevedie na voľnú zlúčeninu alebo na inú soľ a/alebo, ak je to potrebné, získaná voľná zlúčenina všeobecného vzorca (I) s vlastnosťami, ktoré umožňujú vznik solí, prevedie na soľ.
V ďalej uvedenom bližšom opise spôsobu i) a ii) má symbol A, ktorý prichádza do úvahy vo všeobecných vzorcoch, rovnako ako (PA), významy uvedené pre adičné soli zásad všeobecného vzorca (1) s (PA) kyselinami, ak nie je uvedené inak.
Spôsob i)
Ako funkčne obmenená alebo chránená karbonylová skupina CW'W2 sa napríklad uvádza di(nižší alkoxyjmetylová skupina, alkyléndioxymetylová skupina s obsahom 1 alebo 2 atómov uhlíka v alkylénovej časti, dihalogéndimetylová skupina, difnižší alkyl)tiometylová skupina alebo alkylénditiometylová skupina s obsahom 1 alebo 2 atómov uhlíka v alkylénovej časti.
Výhodne predstavuje skupina CW’W2 v zlúčenine všeobecného vzorca (II) voľnú karbonylovú skupinu.
Kondenzačná reakcia podľa spôsobu i) sa uskutočňuje za známych podmienok pre vznik hydrazónov a je výhodne katalyzovaná kyselinou. V zlúčeninách všeobecného vzorca (II) sú vhodné také chránené karbonylové skupiny CW'W2, ktoré za podmienok kondenzácie prechádzajú na voľnú karbonylovú skupinu.
Medziprodukty sa získajú napríklad tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (V)
najprv prevedie spracovaním so sírovodíkom na zodpovedajúci tiokarboxamid (-C(=S)-NH2). Táto zlúčenina sa môže tiež získať iným spôsobom, ak sa vychádza z analogického karboxamidu (-C(=O)-NH2), napríklad reakciou s Lawessonovým činidlom (2,4-bis-(4-metoxyfenyl)-2,4-ditioxo-l,3,2,4-ditiadifosfetánom). Tiokarboxamid sa S-alkyluje napríklad nižším alkyljodidotn alebo tri(nižší alkyl)oxóniumtetrafluórborátom a tým sa prevedie na hydrojodid alebo tetrafluórborát imino(nižší alkyl)sulfidu (-C(=NH)S-alkyl.Hl), ktorý sa môže ľahko previesť reakciou s amoniakom alebo amínom vzorca
NHR6R7 na požadovaný karboxyimidamid všeobecného vzorca (I) (porov. S. Patai (vyd.), The Chemistry of Amidines and Imidates, Wiley, Londýn atď., str. 303 a 304 (1975)).
Výroba karboxamidov všeobecného vzorca (II) z kyanozlúčenin všeobecného vzorca (V) sa uskutočňuje analogicky ako výroba karboxamidov všeobecného vzorca (I) z kyanozlúčenín všeobecného vzorca (IV) opísaná pri spôsobe ii) a je tu tiež podrobne opísaná.
Ďalšia možnosť výroby zlúčenín všeobecného vzorca (II) spočíva v tom, žc sa zlúčenina všeobecného vzorca (V), v ktorom skupina CW'W2 má význam ako je vymedzený pod všeobecným vzorcom (II), spracuje napríklad s etanolom a kyselinou chlorovodíkovou napríklad v chloroforme alebo dietyléteri, pričom vznikne zodpovedajúci hydrochlorid iminoctylesteru, ktorý sa môže previesť napríklad reakciou s amoniakom a napríklad metanolom na požadovaný karboximidamid všeobecného vzorca (II). Tento spôsob však môže stroskotať v niektorých prípadoch na stérickom bránení skupinou A.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (V) sú známe alebo sa môžu vyrobiť analogicky ako známe zlúčeniny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) sa môžu vyrobiť napríklad intramolekulámou Friedel-Craftsovou acyláciou kyseliny oo-fenyl(nižšej alkánovej) (omcga-fenyl(nižšej alkánovej)) všeobecného vzorca (VI) h w
v ktorom
W4 predstavuje kyanoskupinu alebo prekurzor kyanoskupiny, alebo derivátu tejto kyseliny, napríklad chloridu kyseliny alebo anhydridu kyseliny. Ako katalyzátory sa môžu použiť voľné kyseliny, napríklad kyseliny polyfosforečné a chloridy alebo anhydridy kyselín, napríklad chlorid hlinitý.
Výhodne sa pri tejto reakcii používajú zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), kde W4 predstavuje kyanoskupinu alebo prekurzor kyanoskupiny, napríklad atóm halogénu, zvlášť atóm brómu, alebo chránenú aminoskupinu, napríklad acetylaminoskupinu. Po cyklizačnom stupni sa môže prekurzor kyanoskupiny previesť na kyanoskupinu známym spôsobom, napríklad v prípade atómu brómu reakciou s kyanidom medným alebo v prípade acetylaminoskupiny odštiepením acetylovej chrániacej skupiny, diatozáciou a reakciou s kyanidom medným.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V), v ktorom skupina CW'W2 predstavuje karbonylovú skupinu, sa môžu vyrobiť napríklad oxidáciou, napríklad oxidom chrómovým, zo zodpovedajúcich zlúčenín, ktoré neobsahujú karbonylovú skupinu, všeobecného vzorca (VII)
v ktorom
W4 predstavuje kyanoskupinu alebo prekurzor kyanoskupiny v uvedenom význame.
Ak je použije prekurzor kyanoskupiny, tak sa tento prekurzor opäť po následnej oxidácii prevedie na kyanoskupinu, napríklad ako je opísané.
Ďalšia možnosť výroby zlúčenín všeobecného vzorca (V), v ktorom W4 predstavuje karbonylovú skupinu, spočíva v tom, že sa vychádza zo zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom skupina -C(=NH)-NH2 predstavuje atóm vodíka a zavedie sa kyanoskupina, napríklad reakčným postupom analogickým ako je opísaný v US patente č. 3 956 363, príklad 10 a to nitráciou, redukciou nitroskupiny na aminoskupinu, diazotáciou a reakciou s kyanidom medným (Sandmeyerová reakcia).
Výroba aminoguanidínov, aminomočovín a aminotiomočovín všeobecného vzorca (III) je známa sama osebe.
Spôsob ii)
V medziproduktoch všeobecného vzorca (IV) predstavuje W3 napríklad voľnú alebo funkčne obmenenú karboxyskupinu, zvlášť halogénkarbonylovú skupinu, kyanoskupinu, imino(nižší alkoxy)karbonylovú skupinu, imino(nižší alkyl)tiolkarbonylovú skupinu alebo tiokarbamoylovú skupinu.
Skupina W3 v zlúčenine všeobecného vzorca (IV) môže pri výrobe amidínov všeobecného vzorca (II) napríklad predstavovať adičnú soľ s kyselinou imino(nižší alkyl)esteru (imino(nižší alkyl)éteru) alebo imino(nižší alkyl)sulfidu, napríklad -C(=NH)-OC2H5.HC1 alebo -C(=NH)-SC2H5.HI alebo kyanoskupinu.
Reakciou imino(nižší alkyl)esteru všeobecného vzorca (IV) (vo forme soli) s amoniakom sa získajú nesubstituované amidíny všeobecného vzorca (I). Kyanozlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sa môžu previesť reakciou napríklad s amidom alkalického kovu, ako napríklad s KNH2, na amidín všeobecného vzorca (I).
Esterimidy karboxylových kyselín sa získajú napríklad kyslo katalyzovaným prešmykom alkoholov na nitrily všeobecného vzorca (IV).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), v ktorom W3 predstavuje kyanoskupinu, sa môžu napríklad vyrobiť tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca V nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) podľa spôsobu ii). Zo zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), v ktorom W3 predstavuje kyanoskupinu, sa môžu vyrobiť iné zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), v ktorom W3 predstavuje voľnú alebo funkčne obmenenú karboxyskupinu, známym spôsobom ako sa opisuje.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu tiež získať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), v ktorom W3 predstavuje skupinu vzorca -C(=S)-NH2 pri S-alkylačných podmienkach, napríklad s tri-(nižší alkyl)oxóniumtetrafluórborátom a následnou reakciou s amoniakom alebo zodpovedajúcou amónnou soľou, napríklad chloridom.
Voľné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vyrobiteľné podľa tohto vynálezu s vlastnosťami, ktoré umožňujú vznik solí sa môžu previesť na soli známym spôsobom a zlúčeniny so zásaditými vlastnosťami napríklad spracovaním s kyselinami, buď práve s protónovými (PA) kyselinami alebo výhodne s inými protónovými kyselinami, napríklad s organickými kyselinami, ktoré nepatria do vymedzenia (PA) kyselín, ako je kyselina mravčia, kyselina octová alebo kyselina metánsulfónová, alebo anorganickými kyselinami, ako je kyselina sírová, kyseliny halogenovodíkové, ako kyselina fluorovodíková, kyseli na chlorovodíková, kyselina bromovodíková alebo kyselina jodovodíková, ďalej kyselina azidovodíková alebo kyselina fosforečná. Zvlášť výhodné sú halogenovodíkové kyseliny. Reakcia sa uskutočňuje analogicky ako pri spôsobe a) na výrobu adičných solí zásad všeobecného vzorca (I) s (PA) kyselinami.
Adičné soli zásad všeobecného vzorca (I) s kyselinami, zvlášť inými protónovými kyselinami ako sú (PA) kyseliny, sa môžu previesť na voľné zlúčeniny. Toto sa môže uskutočniť napríklad prevedením na voľnú zásadu, napríklad reakciou soli zlúčeniny všeobecného vzorca (I) použitej ako východisková látka s hydroxidom ako zásadou, ako hydroxidom alkalického kovu, napríklad hydroxidom sodným alebo hydroxidom draselným, vo vodnom roztoku v neprítomnosti alebo výhodne v prítomnosti organického rozpúšťadla, ako je definované pri spôsobe a), za vzniku voľnej zásady, ďalej dialýzou, pomocou výmeny iónov alebo gélovou chromatografiou.
Výroba východiskových zlúčenín všeobecného vzorca (II), (III) a (IV) sa uskutočňuje ako je opísané v podrobnejšom opise spôsobu i) a ii).
V dôsledku úzkeho vzťahu medzi zlúčeninami všeobecného vzorca (I), (II), (III), (IV) a tiež (V), (VI) a (VII) vo voľnej forme a pokiaľ tieto zlúčeniny obsahujú soľotvomé skupiny, vo forme soli, sa v predchádzajúcom aj v nasledujúcom texte pod voľnými zlúčeninami, prípadne sa pod ich soľami rozumejú podľa zmyslu a účelu prípadne tiež zodpovedajúce soli, napríklad adičné soli s kyselinami alebo tiež soli so zásadami, prípadne voľné zlúčeniny.
Výroba solí, napríklad zlúčenín všeobecného vzorca (II), (III) a (IV) s obsahom skupín, ktoré umožňujú vznik solí, sa uskutočňuje analogicky ako výroba solí zásad všeobecného vzorca (I) (spôsob a).
Zlúčeniny vrátane ich solí sa môžu tiež získať vo forme hydrátov alebo ich kryštály môžu obsahovať napríklad rozpúšťadlo použité na kryštalizáciu.
Zmesi izomérov vyrobiteľné podľa spôsobu i) alebo ii) sa môžu tiež deliť na jednotlivé izoméry, racemáty napríklad vytvorením solí s opticky čistými soľotvomými činidlami a rozdelením takto získaných diastereomérov, napríklad frakčnou kryštalizáciou.
Uvedené reakcie podľa spôsobu i) alebo ii) sa môžu uskutočňovať pri reakčných podmienkach, ktoré sú známe samy osebe, v neprítomnosti alebo obvykle v prítomnosti rozpúšťadla alebo riedidla, výhodne takého rozpúšťadla alebo riedidla, ktoré je inertné k použitým reakčným zložkám a tieto zložky rozpúšťa, v neprítomnosti alebo v prítomnosti katalyzátorov, kondenzačných činidiel alebo neutralizačných činidiel, vždy podľa druhu reakcie a/alebo reakčných zložiek, ktoré sa takejto reakcie zúčastňujú, pri zníženej, normálnej alebo zvýšenej teplote, napríklad v teplotnom rozsahu od približne -70 do približne 190 °C, výhodne od približne -20 do približne 150 °C, napríklad pri teplote miestnosti alebo teplote varu rozpúšťadla použitého v reakčnej zmesi, pri atmosférickom tlaku alebo v uzavretej nádobe, prípadne za zvýšeného tlaku a/alebo v inertnej atmosfére, napríklad pod dusíkovou atmosférou.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V nasledujúcich príkladoch je opísaná z čisto ilustratívnych dôvodov výroba východiskových zlúčenín všeobecného vzorca
I. Ako je bežné, teploty sú udávané v stupňoch Celzia.
Poznamenáva sa, že výraz absolútny má rovnaký význam ako bezvodý, zlúčenina označená vzorcom D2O predstavuje deuterovanú vodu, DMSO-d6 označuje perdeuterovaný dimetylsulfoxid, éter je skráteným vyjadrením pre diétyléter, etylacetát je ekvivalentné označenie pre etylester kyseliny octovej, IČ skrátene označuje výraz infračervený pri spektroskopii a výraz MS (technika FAB) slúži na označenie hmotnostného spektra, pri použití techniky bombardovania rýchlymi atómami.
1) Východisková zlúčenina A:
dihydrochlorid 4-amino-1 -indanón-2'-amidinohydrazónu
Roztok 3,8 g (27,9 mmol) hydrogenuhličitanu aminoguanidinu v 200 ml vody a 14,7 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej sa zahreje na teplotu 60 °C a za miešania počas 30 minút uvedie do styku s roztokom 5,85 g (27,8 mmol) hydrochloridu 4-amidino-l-indanónu v 200 ml metanolu. Reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom počas 24 hodín a po ochladení sa odparí do sucha. Odparok sa suspenduje v 50 ml etanolu, filtruje, premyje etanolom a éterom a vysuší sa. Tak sa získa zlúčenina uvedená v nadpise, ktorá obsahuje 1 mol kryštálovej vody a má teplotu topenia vyššiu ako 330 °C. MS (technika FAB): (M + H)+ = 231.
‘H-NMR analýza (D20): δ = 8,08 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 3,35 (m, 2H), 2,96 (m, 2H) ppm.
V prípravných stupňoch sa zlúčeniny vyrobia takto:
a) 4-Tiokarbamoyl-l-indanón
Roztok 12,1 g (77 mmol) 4-kyano-l-indanónu (Coli. Czechoslov. Chem. Commun., 43, 3227 (1978)) v 220 ml pyridínu a 10,6 ml (77 mmol) trietylamínu sa sýti pri teplote 40 °C počas 3 hodín sírovodíkom a potom sa reakčná zmes mieša pri rovnakej teplote počas 16 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes odparí do sucha a k odparku sa pridá 300 ml vody. Vykryštalizovaná žltá látka sa odsaje, premyje vodou, vysuší a nekryštalizuje sa z etylacetátu. Získa sa tak zlúčenina uvedená v nadpise, ktorá má teplotu topenia 197 °C (za rozkladu).
b) Hydrochlorid 4-amidino-l-indanónu
Roztok 9,8 g (51,3 mmol) 4-tiokarbamoyl-l-indanónu v 500 ml absolútneho metylénchloridu sa pri teplote miestnosti pod argónovou atmosférou uvedie do styku s 10,8 g (54 mmol) trietyloxóniumtetrafluórborátu. Po 16 hodinách sa k reakčnému roztoku pridá zmes 4,2 g uhličitanu draselného a 4,2 ml vody. Po krátkom premiešaní sa reakčná zmes filtruje a filtrát sa premyje vodou. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým, filtruje a odparí. Takto získaný surový etyltioiminoéter sa rozpustí v 160 ml absolútneho etanolu, uvedie do styku s 3,3 g (60 mmol) chloridu amónneho a varí pod spätným chladičom počas 20 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes odparí do sucha. Zlúčenina uvedená v nadpise sa čistí chromatograficky na 1000 ml živice AmberliteR ER-180 s použitím vody ako elučného činidla a nekryštalizuje zo zmesi etanolu a éteru. Získaná látka má teplotu topenia 215 až 218 °C (za rozkladu).
2) Východisková zlúčenina B:
dihydrochlorid 5-amidino-1 -tetralón-2'-amidinohydrazónu
Roztok 0,41 g (3 mmol) hydrogenuhličitanu aminoguanidínu v 31,5 ml 0,lN kyseliny chlorovodíkovej sa uvedie do styku s 0,675 g (3 mmol) hydrochloridu 5-amidino-l-tetralónu a reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom počas 72 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes odparí do sucha a zlúčenina uvedená v nadpise sa nechá kryštalizovať zo zmesi metanolu a éteru. Získaná zlúčenina má teplotu topenia vyššiu ako 250 °C.
MS (technika FAB): (M + H)+ = 245. 'H-NMR analýza (DMSO-d6): δ = 11,3 (s, 1H), 9,5 (m, 4H), 8,65 (d, 1H), 7,92 (m, 3H), 7,52 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 2,7 až 2,85 (m, 4H), 1,9 (m, 4H) ppm.
V prípravných stupňoch sa zlúčeniny vyrobia takto:
a) 5-Kyano-l-tetralón
Roztok 1,0 g (4,4 mmol) 5-bróm-l-tetralónu (J. Org. Chem., 49, 4226 (1984)) v 1,3 ml dimetylformamidu sa uvedie do styku s 0,41 g (4,5 mmol) kyanidu medného a mieša pri teplote 160 °C počas 6 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu 80 °C a pridá sa roztok 1,6 g hexahydrátu chloridu železitého v 2,5 ml vody a 0,44 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Všetko sa mieša počas 45 minút, reakčná zmes sa zriedi vodou a extrahuje toluénom. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým, filtruje a odparí sa. Tak sa získa zlúčenina uvedená v nadpise, vo forme žltooranžových kryštálov.
IČ spektroskopia (CH2C12): 2220, 1690 cm'1. ‘H-NMR analýza (CDC13): δ = 8,26 (q, 1H), 7,81 (q, 1H), 7,43 (t, 1H), 3,21 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,23 (m, 2H) ppm.
b) 5-Tiokarbamoyl-l-tetralón
Analogickým spôsobom, ako sa opisuje pre východiskovú zlúčeninu A pod la), sa uvedie do styku a spracuje 10,6 g (62 mmol) 5-kyano-l-tetralónu v 200 ml pyridinu a 8,6 ml trietylamínu so sírovodíkom. Vo forme žltých kryštálov sa tak získa zlúčenina uvedená v nadpise, ktorá má teplotu topenia 200 až 205 °C.
3) Východisková zlúčenina C:
dihydrochlorid 4-amidino-2-n-butyl-1 -indanón-2’-amidinohydrazónu
Roztok 0,26 g (1 mmol) hydrochloridu 4-kyano-l-indanón-2'-amidinohydrazónu v 5 ml absolútneho metanolu sa uvedie do styku s 1,2 ml IN roztoku metoxidu sodného v metanole a varí sa pod spätným chladičom počas 16 hodín. Po ochladení sa k reakčnej zmesi pridá 0,16 g (3 mmol) tuhého chloridu amónneho a všetko sa mieša pri teplote 60 °C počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa potom odparí a odparok sa kryštalizuje zo zriedeného etanolu. Tak sa získa východisková zlúčenina A, ktorá má teplotu topenia vyššiu ako 330 °C.
V prípravných stupňoch sa zlúčeniny vyrobia takto:
a) Hydrochlorid 4-kyano-l-indanón-2'-amidinohydrazónu
Analogickým spôsobom, ako je uvedený pre východiskovú zlúčeninu A pod 1), sa rozpustí 314 g (2 mmol) 4-kyano-l-indanónu v 20 ml metanolu, roztok sa uvedie do styku s 272 mg (2 mmol) hydrogenuhličitanu aminoguanidínu v 9 ml vody a 1 ml 2H kyseliny chlorovodíkovej a mieša sa počas 4 dní pod spätným chladičom. Po ochladení sa reakčná zmes odparí do sucha a odparok sa kryštalizuje z vody. Získa sa tak zlúčenina uvedená v nadpise, ktorá má teplotu topenia vyššiu ako 230 °C. 'H-NMR analýza (DMSO-d6 + D2O): δ = 8,16 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 3,28 (m, 2H), 2,9 (m, 2H) ppm. IČ spektroskopia (nujol (parafinická látka)): 2190 cm'1 (cN).
4) Východisková zlúčenina A:
Roztok 6,12 g (45 mmol) hydrogenuhličitanu aminoguanidínu v 100 ml vody a 46 ml IN kyseliny chlorovodíkovej sa uvedie do styku s 9,45 g (44,9 mmol) hydrochloridu 4-amidino-l-indanónu (pozri východisková zlúčenina A, pod lb) a mieša sa pri teplote 24 °C počas 24 hodín. Vykryštalizovaná látka sa odsaje, premyje malým množstvom vody a «kryštalizuje z 300 ml vody. Tak sa získa východisková zlúčenina A, ktorá obsahuje 1 mol kryštálovej vody a má teplotu topenia vyššiu ako 330 °C. MS (technika FAB): (M + H)+ = 231.
Ή-NMR analýza (D2O): δ = 8,08 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,58 (t, 1 H), 3,35 (m, 2H), 2,96 (m, 2H) ppm.
Príklady
Ďalej uvedené príklady slúžia na ilustráciu vynálezu, ale žiadnym spôsobom neobmedzujú jeho rozsah.
Teploty sa tu tiež udávajú v stupňoch Celzia Ak nie sú uvedené žiadne teplotné údaje, tak sa reakcie uskutočňujú vždy pri teplote miestnosti. V prípade, že sa uskutočňuje odparovanie, toto odparovanie sa uskutočňuje na rotačnej odparke, ak nie je uvedené inak.
Hodnoty protónovej jadrovej rezonančnej spektroskopie sa udávajú v ppm (dieloch na milión), vztiahnuté na tetrametylsilán (δ = 0), ako vnútorný štandard. Pritom sa používajú skratky týchto významov: d je duplet, s je singlet, t je triplet a m je multiplet.
Pri elementárnych analýzach sa uvádza sumárny vzorec, molekulová hmotnosť a vypočítané a zistené hodnoty analýzy.
Prípadne používané skrátené označenia alebo skratky majú tieto významy: analýza elementárna analýza
D2O dideutériumoxid
DMSO-dč úplne deuterovaný dimetylsulfoxid 'H-NMR protónová magnetická jadrová rezonančná spektroskopia
Príklad 1
Dicyklamát 4-amidino-1 -indanón-2'-amidinohydrazónu
Roztok 460 mg (2 mmol) 4-amidinoindanón-l-amidinohydrazónu v 80 ml metanolu sa uvedie do styku s roztokom 717 mg (4 mmol) kyseliny N-cyklohexylsulfámovej v 20 ml metanolu a odparí sa do sucha. Odparok sa rozpustí v etanole a prídavkom dietyléteru privedie ku kryštalizácii. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise, ktorá má teplotu topenia 210 °C (za rozkladu). ’H-NMR analýza (D2O): δ = 7,97 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 3,25 (m, 2H), 2,9 (m, 4H), 1 až 2 (m, 20H) ppm.
Analýza pre C23H40N8O6S2 (molekulová hmotnosť 588,75):
vypočítané: 46,92 % C, 6,85 % H, 19,03 % N, zistené: 46,5 % C, 6,9 % H, 19,0 % N.
Východisková zlúčenina sa vyrobí takto: a) 4-amidino-1 -indanón-2'-amidinohydrazón
9,63 g (30 mmol) dihydrochloridu 4-amidino-1-indanón-2'-amidinohydrazónu (východisková zlúčenina A, vyrobená spôsobom opísaným v časti o východiskových zlúčeninách, napríklad pod 16) sa rozpusti v 900 ml vody, ktorá je zahriata na teplotu 70 až 80 °C a potom sa ochladí na teplotu 10 °C. K tomuto roztoku sa potom za miešania prikvapká 30 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Vyzrážaná látka sa odsaje, premyje malým množstvom ľadovej vody a vysuší. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise, ktorá má teplotu topenia 250 °C (za rozkladu).
Príklad 2
Dioktanát 4-amidino-1 -indanón-2'-amidinohydrazónu
Roztok 460 mg (2 mmol) 4-amidinoindanón-l-amidinohydrazónu (príklad la) v 80 ml metanolu sa uvedie do styku so 631 μΐ (4 mmol) kyseliny oktánovej a odparí sa do sucha. Odparok sa rozpustí v etanole a prídavkom dietyléteru sa privedie ku kryštalizácii. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise, ktorá má teplotu topenia 190 °C (za rozkladu).
'H-NMR analýza (DMSO-d6): δ = 8,03 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 3,19 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 1,98 (t, 4H), 1,42 (m, 4H), 1,19 (s, 24H), 0,81 (t, 6H) ppm. Analýza pre C27H46N6O4 (molekulová hmotnosť 518,70): vypočítané: 62,52 % C, 8,94 % H, 16,20 % N, zistené: 62,3 % C, 8,9 % H, 16,2 % N.
Príklad 3
Disalicylát 4-amidino-l -indanón-2'-amidinohydrazónu
Roztok 690 mg (3 mmol) 4-amidinoindanón-l-amidinohydrazónu (príklad la) v 100 ml metanolu sa uvedie do styku s 830 mg (6 mmol) kyseliny salicylovej v 50 ml etanolu a reakčná zmes sa odparí na polovičný objem. Takto získaný roztok sa uvedie do styku so 70 ml vody, pričom vykryštalizuje zlúčenina uvedená v nadpise, ktorá má teplotu topenia 206 až 209 °C (za rozkladu).
Analýza pre C25H26N6Oé (molekulová hmotnosť 507,1): vypočítané: 59,13 % C, 5,19% H, 16,55 %N, zistené: 59,3 % C, 5,2 % H, 16,8 % N.
Príklad 4
Dibenzénsulfonát 4-amidino-1 -indanón-2'-amidinohydrazónu
Roztok 690 mg (3 mmol) 4-amidinoindanón-l-amidinohydrazónu (príklad la) v 100 ml metanolu sa uvedie do styku s roztokom 975 mg (3 mmol) kyseliny benzénsulfónovej v 50 ml metanolu a odparí sa do sucha. Odparok sa nechá kryštalizovať z etanolu. Tak sa získa zlúčenina uvedená v nadpise, ktorá má teplotu topenia vyššiu ako 250 °C (za rozkladu).
'H-NMR analýza (D2O): δ = 7,38 až 7,95 (m, 16H), 3,21 (m, 2H), 2,78 (m, 2H) ppm.
Analýza pre C23H„,N6OfjS2 (molekulová hmotnosť 546,63):
vypočítané: 50,54 % C, 4,79 % H, 15,37 % N, zistené: 50,4 % C, 4,8 % H, 15,6 % N.
Príklad 5: ďalšie soli
Príklad 5a
Sukcinát 4-amidino- l-indanón-2'-amidinohydrazónu
Roztok 920 mg (4 mmol) 4-amidino-l-indanón-2'-amidinohydrazónu v 120 ml metanolu sa uvedie do styku so 472 mg (4 mmol) kyseliny jantárovej v 120 ml metanolu. Vykryštalizovaná látka sa odsaje, premyje malým množstvom metanolu a vy suší. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise, ktorá má teplotu topenia 200 °C (za rozkladu).
Analýza pre C15H2oN604 l,04H2O (molekulová hmotnosť 367,10):
vypočítané: 49,08 % C, 6,06 % H, 22,89 % N, zistené: 49,13 % C, 6,07 % H, 23,04 % N.
Príklad 5 b
Adipát 4-amidino-1 -indanón-2'-amídinohydrazónu
Roztok 230 mg (1 mmol) 4-amidino-l-indanón-2'-amidinohydrazónu v 30 ml metanolu sa uvedie do styku s roztokom 146 mg (1 mmol) kyseliny adipovej v 25 ml etanolu. Vykryštalizovaná látka sa odsaje, premyje malým množstvom etanolu a vysuší. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise, ktorá má teplotu topenia 200 °C (za rozkladu).
Analýza pre C17H24N6O4.0,25H2O (molekulová hmotnosť 380,92):
vypočítané: 53,60 % C, 6,48 % H, 22,06 % N, zistené: 53,79 % C, 6,73 % H, 21,93 % N.
Príklad 5c
1,5-Naftaléndisulfonát 4-amidino-1 -indanón-2'-amidinohydrazónu
Roztok 920 mg (4 mmol) 4-amidino-l-indanón-2'-amidinohydrazónu v 120 ml metanolu sa uvedie do styku s roztokom 1,49 g (4 mmol) kyseliny 1,5-naflaléndisulfónovej v 100 ml metanolu. Vykryštalizovaná látka sa odsaje, premyje malým množstvom metanolu a vysuší. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise, ktorá má teplotu topenia vyššiu ako 250 °C (za rozkladu).
Analýza pre C2lH22N6O6S2.2,36H20 (molekulová hmotnosť 561,09):
vypočítané: 44,95 % C, 4,80 % H, 14,98 % N, zistené: 45,06 % C, 4,98 % H, 15,21 % N.
Príklad 5d
L-T artrát 4-amidino-1 -indanón-2'-amidinohydrazónu
Roztok 920 mg (4 mmol) 4-amidino-l-indanón-2'-amidinohydrazónu v 120 ml metanolu sa uvedie do styku s roztokom 600 mg (4 mmol) kyseliny L-(+)vínnej v 100 ml metanolu. Vykryštalizovaná látka sa odsaje, premyje malým množstvom metanolu a vysuší. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise, ktorá má teplotu topenia 190 °C (za rozkladu).
Analýza pre C15H2oN(,06.0,26H20 (molekulová hmotnosť 385,04):
vypočítané: 46,79 % C, 5,37 % H, 21,83 % N, zistené: 46,83 % C, 5,43 % H, 21,87 % N.
Príklad 5e
Citrát 4-amidino-l-indanón-2'-amidinohydrazónu
Roztok 230 mg (1 mmol) 4-amidino-l-indanón-2’-amidinohydrazónu v 30 ml metanolu sa uvedie do styku s roztokom 210 mg (1 mmol) kyseliny citrónovej v 10 ml metanolu. Vykryštalizovaná látka sa odsaje, premyje malým množstvom metanolu a vysuší. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise, ktorá má teplotu topenia vyššiu ako 220 °C (za rozkladu).
Analýza pre CI7H22N6O7 (molekulová hmotnosť 422,40): vypočítané: 48,34 % C, 5,25 % H, 19,90 % N, zistené: 48,23 % C, 5,33 % H, 20,07 % N.
Príklad 6
Dilaktát 4-amidino-1 -indanón-2'-amidinohydrazónu
Roztok 4,3 g (43,2 mmol) kyseliny D,L-mliečnej (90 %, Fluka 69785) v 80 ml destilovanej vody sa varí pod spätným chladičom počas 20 minút (aby sa dosiahla hydrolýza laktidu) a potom ochladí na teplotu miestnosti. Do tohto roztoku sa vnesie 5,0 g (21,6 mmol) bezvodej zásady 4-amidinoindanón-l-amidinohydrazónu a výsledný roztok sa upraví destilovanou vodou na objem 100 ml. Roztok sa sterilné filtruje cez membránový filter Nalgene, typ S CN 245-0045 (veľkosť 115 ml, 45m, Nalge Co., Rochester, N.Y. 14602, USA) a vysuší sa lyofilizáciou v podieloch s objemom 2 ml. Tak sa získajú fľaštičky naplnené žltkastým práškom, ktoré obsahujú 100 mg 4-amidinoindanón-l -amidinohydrazónu, spracovaného na formu laktátu.
‘H-NMR analýza (DMSO-d6): δ = 8,04 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 4,07 (q, 2H), 3,31 (m, 2H), 1,34 (d, 6H) ppm.
Príklad 7
Kapsuly s obsahom 0,25 g účinnej látky, napríklad adičnej soli s kyselinou z príkladov 1 až 6, sa môžu vyrobiť takto:
Zloženie (pre 5000 kapsúl) účinná látka 1250 g mastenec180 g pšeničný škrob120 g
Stearát horečnatý80 g laktóza 20g
Práškovité látky sa pretlačia sitom s veľkosťou otvorov 0,6 mm a premiešajú. Pomocou stroja na plnenie kapsúl sa plní do želatínových kapsúl vždy 0,33 g zmesi.
Príklad 8
Pripraví sa 10 000 tabliet, z ktorých každá obsahuje vždy 5 mg účinnej látky, napríklad adičnej soli s kyselinou vyrobenej podľa niektorého z príkladov 1 až 6, ako je uvedené ďalej:
Zloženie účinná látka 50,00g mliečny cukor 2535,00g kukuričný škrob 125,00g polyetylénglykol 6000 150,00g stearát horečnatý 40,00g vyčistená voda guantum satis
Spôsob prípravy
Všetky práškové zložky sa presejú sitom s veľkosťou otvorov 0,6 mm. Potom sa účinná látka, mliečny cukor, stearát horečnatý a polovica škrobu premiešajú vo vhodnom miešacom zariadení. Druhá polovica škrobu sa suspenduje v 65 ml vody a získaná suspenzia sa pridá k vriacemu roztoku polyetylénglykolu v 260 ml vody. Vzniknutá pasta sa pridá k práškovej zmesi a granuluje sa za prípadného prídavku ďalšej vody. Granulát sa vysuší cez noc pri teplote 35 °C, pretlačí sitom s veľkosťou otvorov 1,2 mm a zlisuje na tablety, ktoré sú vybavené ryhou, ktorá umožňuje zlomenie.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický účinné adičné soli s kyselinami, odvodené od amidinohydrazónových derivátov všeobec- v ktorom
    A predstavuje priamu väzbu alebo skupinu vzorca -(CH2)n-, kde n predstavuje číslo 1,2 alebo 3, s (PA) kyselinou, ktorou je raz alebo niekoľkonásobne protónovaná kyselina zvolená z N-cykloalkylamidosulfónových kyselín so 4 až 12 atómami uhlíka, alkánových kyselín s 1 až 20 atómami uhlíka, ktoré sú prípadne sub stituované hydroxyskupinou, karboxyskupinou alebo karboxyskupinou a hydroxyskupinou, arylkarboxylových kyselín, kde arylová skupina obsahuje 6 až 14 atómov uhlíka a je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, a aromatických karboxylových kyselín, kde aromatický zvyšok obsahuje 6 až 14 atómov uhlíka a je prípadne substituovaný ďalším sulfonylovým zvyškom.
  2. 2. Adičné soli s kyselinami podľa nároku 1, odvodené od amidinohydrazónových derivátov všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená priamu väzbu alebo skupinu vzorca -(CH2)n-, pričom n predstavuje číslo 1 alebo 2, s (PA) kyselinou, ktorou je kyselina propiónová, kyselina oktánová, kyselina dekánová, kyselina dodekánová, kyselina glykolová, kyselina mliečna, kyselina 2-hydroxymaslová, kyselina jantárová, kyselina adipová, kyselina pimelová, kyselina suberová, kyselina azelaínová, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina glukárová, kyselina galaktárová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina l-hydroxynaftyl-2-karboxylová, kyselina 3-hydroxynaftyl-2-karboxylová, kyselina benzénsulfónová, kyselina 2-naftalénsulfónová, kyselina 1,5-naftaléndisuifónová alebo kyselina N-cyklohexylamidosulfónová.
  3. 3. Adičné soli s kyselinami podľa nároku 1, odvodené od amidinohydrazónových derivátov všeobecného vzorca (I), v ktorom A predstavuje priamu väzbu s (PA) kyselinami, ktoré znamenajú kyselinu N-cyklohexylsulfamidovú, kyselinu oktánovú, kyselinu salicylovú alebo kyselinu benzénsulfónová.
  4. 4. Adičné soli s kyselinami podľa nároku 1, odvodené od amidinohydrazónových derivátov všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená priamu väzbu s (PA) kyselinami vybranými z kyseliny citrónovej, kyseliny mliečnej a kyseliny vínnej.
  5. 5. Adičné soli s kyselinami podľa nároku 1, odvodené od amidinohydrazónových derivátov všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená priamu väzbu s (PA) kyselinami vybranými z kyseliny jantárovej, kyseliny adipovej a kyseliny 1,5-naftaléndisultonovej.
  6. 6. Adičné soli s kyselinami podľa nároku 1, odvodené od amidinohydrazónových derivátov všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená priamu väzbu s (PA) kyselinami vybranými z kyseliny adipovej a kyseliny benzénsulónovej.
  7. 7. Adičné soli s kyselinami podľa nároku 1, odvodené od amidinohydrazónových derivátov všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená priamu väzbu s kyselinou mliečnou.
  8. 8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje adičnú soľ s kyselinou podľa niektorého z nárokov 1 až 7, odvodenú od amidinohydrazónových derivátov všeobecného vzorca (I), a aspoň jednu farmaceutický použiteľnú nosnú látku.
  9. 9. Použitie adičnej soli s kyselinou podľa niektorého z nárokov 1 až 7, odvodenej od amidinohydrazónových derivátov všeobecného vzorca (I), na výrobu farmaceutického prostriedku na ošetrovanie chorôb, ktoré reagujú na ošetrenie s inhibiciou enzýmu S-adenozylmetioníndekarboxylázy.
  10. 10. Spôsob výroby adičných solí s kyselinami podľa nároku 1, odvodenej od amidinohydrazónových derivátov všeobecného vzorca (I), vyznačujúci sa t ý m , že
SK3152-92A 1991-10-16 1992-10-16 Farmaceuticky účinné adičné soli s kyselinami odvo SK279938B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH304191 1991-10-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK315292A3 SK315292A3 (en) 1995-04-12
SK279938B6 true SK279938B6 (sk) 1999-06-11

Family

ID=4247296

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK3152-92A SK279938B6 (sk) 1991-10-16 1992-10-16 Farmaceuticky účinné adičné soli s kyselinami odvo

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0538193B1 (sk)
JP (1) JP2788579B2 (sk)
KR (1) KR100265307B1 (sk)
AT (1) ATE145896T1 (sk)
AU (1) AU658931B2 (sk)
CA (1) CA2080545C (sk)
CY (1) CY2127B1 (sk)
CZ (1) CZ279601B6 (sk)
DE (1) DE59207617D1 (sk)
DK (1) DK0538193T3 (sk)
ES (1) ES2095444T3 (sk)
FI (1) FI112212B (sk)
GR (1) GR3021903T3 (sk)
HK (1) HK1005023A1 (sk)
HU (1) HU226954B1 (sk)
IL (1) IL103448A (sk)
MX (1) MX9205934A (sk)
NO (1) NO178108C (sk)
NZ (1) NZ244725A (sk)
RU (1) RU2081108C1 (sk)
SA (1) SA93130417B1 (sk)
SG (1) SG43185A1 (sk)
SK (1) SK279938B6 (sk)
ZA (1) ZA927957B (sk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2103166B1 (es) * 1992-08-26 1998-04-01 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la obtencion de amidinohidrazonas biciclicas.
JP3989543B2 (ja) * 1995-01-26 2007-10-10 ノバルティス・アクチエンゲゼルシャフト イミダゾール誘導体、その製造およびｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ（＝ｓａｍｄｃ）阻害剤としてのその使用
EP1483231A1 (de) * 2002-03-04 2004-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Neue salmeterol-zimtsäuresalze, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
GT200600316A (es) * 2005-07-20 2007-04-02 Sales de 4-metilo-n-(3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo)-3-(4-piridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)- benzamida.
EP1884515A1 (en) 2006-07-31 2008-02-06 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted indanyl sulfonamide compounds, their preparation and use as medicaments

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU645799B2 (en) * 1990-05-07 1994-01-27 Novartis Ag Hydrazones

Also Published As

Publication number Publication date
HU226954B1 (en) 2010-03-29
AU658931B2 (en) 1995-05-04
FI112212B (fi) 2003-11-14
SG43185A1 (en) 1997-10-17
EP0538193A2 (de) 1993-04-21
CA2080545A1 (en) 1993-04-17
NO924001L (no) 1993-04-19
IL103448A (en) 1998-01-04
EP0538193A3 (en) 1993-06-16
CZ315292A3 (en) 1993-05-12
NO178108C (no) 1996-01-24
NO924001D0 (no) 1992-10-15
FI924650A (fi) 1993-04-17
NZ244725A (en) 1995-05-26
GR3021903T3 (en) 1997-03-31
EP0538193B1 (de) 1996-12-04
ATE145896T1 (de) 1996-12-15
AU2704092A (en) 1993-04-22
NO178108B (no) 1995-10-16
IL103448A0 (en) 1993-03-15
SK315292A3 (en) 1995-04-12
FI924650A0 (fi) 1992-10-14
HUT63149A (en) 1993-07-28
DK0538193T3 (da) 1996-12-23
CA2080545C (en) 2005-11-29
KR100265307B1 (ko) 2000-09-15
CY2127B1 (en) 2002-06-21
DE59207617D1 (de) 1997-01-16
HU9203234D0 (en) 1992-12-28
MX9205934A (es) 1993-04-01
JPH05239011A (ja) 1993-09-17
JP2788579B2 (ja) 1998-08-20
HK1005023A1 (en) 1998-12-18
ZA927957B (en) 1993-04-26
KR930007896A (ko) 1993-05-20
ES2095444T3 (es) 1997-02-16
RU2081108C1 (ru) 1997-06-10
CZ279601B6 (cs) 1995-05-17
SA93130417B1 (ar) 2005-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2664241B2 (ja) アリールヒドラゾン
US4968804A (en) Bipyridine compounds
PL174279B1 (pl) Pochodne kwasu hydroksamowego
EP0302603A1 (en) Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
US4472422A (en) Antihypertensive 4,5-diaryl-α-polyfluoro-alkyl-1H-imidazole-2-methanamines
SK279938B6 (sk) Farmaceuticky účinné adičné soli s kyselinami odvo
RU2066311C1 (ru) Амидиногидразонпроизводные или их кислотно-аддитивные соли и средство, обладающее ингибирующим действием на фермент samdc
JPH06234727A (ja) 置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
CZ419291A3 (en) Benzene derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised
US5238941A (en) Arylhydrazones and pharmaceutical compositions thereof
WO1989006127A1 (en) 2-AMINOALKYLTHIOIMIDAZOLES AS DOPAMINE-beta-HYDROXYLASE INHIBITORS
CA1120041A (en) .alpha.-HALOMETHYL DERIVATIVES OF AMINO ACIDS
EP1140803B1 (en) ((aminoiminomethyl) amino) alkanecarboxamides and their applications in therapy
AU648377B2 (en) Bipyridyls
EP1047668B1 (en) Triazepinones, process for their preparation and their therapeutic application
JPS6059230B2 (ja) 不整脈抑制性フエネチルピペリジン化合物
ZA200109624B (en) Salts of cis-c4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclohexan-1-carboxylate.
NZ241272A (en) 6,6'-(di)amidine, (di)carboxamido and (di)thiocarboxamido-2,2'-bipyridine derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20101016