JPH01172325A - 抗リウマチ剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、抗炎症作用を示し、医薬品として有効なヘテ
ロポリ酸塩を有効成分とする抗炎症剤、特に抗リウマチ
剤に関するものである。

（従来の技術及び発明が解決しようとする問題点）従来
、慢性関節リウマチ等の治療には、（１）非ステロイド
系の酸性抗炎症剤、（２）ステロイド剤、 （３）免疫調節剤、および （４）免疫抑制剤等が用いられてきた。

非ステロイド系の酸性抗炎症剤は対症療法剤であって、
リウマチ等における関節破壊を完全に抑えることが出来
ない。また、胃潰瘍、−二指腸潰瘍の発生といった重篤
な副作用がめった。更に、ステロイド剤は、副作用が強
く使いにくい薬剤である。また、慢性関節リウマチは自
己免疫疾患であるため、免疫調節剤や免疫抑制剤も用い
られている。免疫調節剤は、効果にかなり固体差があり
、また骨破壊等病変の進行を完全に阻止することは困難
である。さらに、副作用も無視できない。免疫抑制剤は
、その抑制作用が主として細胞毒に基づくものであるた
め、重篤な副作用を生じ長期連続投与を必要とするリウ
マチの治療薬としては、適当ではなかった。

そこで、本発明の目的は、副作用や毒性が弱く、抗炎症
作用、特に抗リウマチ作用を有する物質を提供すること
である。

（問題点を解決するための手段） 上記目的は、次の一般式■ ［Δ］ＩＩｌ［ＸＷ１ｏＯ３６］■ ［ただし、式中、Ａは、アルカリ金属原子、水素原子、
アンモニウム基、アルキルアンモニウム基（ただし、ア
ルキル基の炭素数は１〜５の整数である）またはそれら
の混合物、ｍは８〜１０の整数、およびＸは希土類元素
を示す。］で表わされるヘテロポリタングステン酸塩を
有効成分とする抗リウマチ剤で達成される。

本発明は、また、一般式■におけるＡがアルカリ金属原
子である抗リウマチ剤である。さらに、本発明は、アル
カリ金属原子がナトリウムである抗リウマチ剤である。

本発明は、一般式■におけるＸがセリウム、ネオジム、
イツトリウムおよびユウロピウムよりなる群から選ばれ
た少なくとも１種のものである抗リウマチ剤である。

本発明の抗リウマチ剤の水溶液はｐＨ４〜８の範囲で化
学的に十分安定である。ここで、化学的に十分安定とは
、ポリ酸化合物の水溶液の室温での経時変化が、ポリ酸
イオンの電気化学的な還元に基づく電流測定の結果、は
とんど変化しないことを意味している。具体的には、ポ
リ酸化合物０゜１モルを含むＥ）Ｈ４〜８までの種々の
ｐＨに調整ＣｌｌＣｌＯ４およびＭＣＩ、その他の緩衝
溶液で調整）された水溶液について、滴下水銀電極によ
る微分パルスポーラログラム測定（ＥＧ＆Ｇ　　ＰＲＡ
−１７４△＋３０３ポーラログラフイー測定器使用）を
行った場合、ポリ酸イオンの第一還元波（最も正の電位
を示す還元波）の電流ピーク値が測定開始後１時間以内
で２５℃の測定温度下、７０％以上保持されることであ
る。

（作用） 本発明に使用されるヘテロポリタングステン酸塩は、一
般式［ＸＷ１ｏＯ３６］　（ただし、ｍおよびＸは前記
と同一である。）、好ましくは一般式［ＸＷ１ｏＯ３６
］（ただし、Ｘは前記と同一である。）で表わされるヘ
テロポリタングステン酸イオンの塩である。

本発明で使用されるヘテロタングステン酸塩は、クラス
ター化合物であるヘテロポリ酸の１種であり、タングス
テン原子に酸素が通常４または６個配位した構造を基本
単位として、これが陵または頂点を介して結合したＩＭ
造を持つオキソ酸イオン多核錯体である。

このようなヘテロポリ酸中のポリ酸イオンの一般的特徴
として、次のようなものが挙げられる。

（１）６〜２５人のイオンサイズであり１，０００〜”
１０．０００の分子量を示す。

（２）多くのものは結晶として得られ、水および極性溶
媒に対する溶解度が大きい。

（３）水和分子の数が多い。

（４）強い酸化剤である（多電子プール剤として働く）
。

ポリ酸イオンは、固体および溶液において、光酸化還元
反応を行う性質を有し、表示機能素子への応用等、工業
的にも非常に期待を持たれつつある。一方、これらの化
合物の反応性の高さは、生理活性作用を有することが予
想され、種々の研究の結果、ポリ酸塩、例えばヘテロポ
リタングステンＭ塩に非常に顕著な抗リウマチ作用を見
い出したのである。

このようなヘテロポリタングステン酸塩としては、アル
カリ金属）！Ａ子、水素原子、アンモニウム基、アルキ
ルアンモニウム基（ただし、アルキル基の炭素数は１〜
５の整数である。）またはそれらの混合物等からなる群
から選ばれた陽イオンの塩が挙げられる。

本発明に使用される希土類元素（Ｘ）は、スカンジウム
（ＳＣ）、イツトリウム（Ｙ）、ランクン（Ｌａ）、セ
リウム（Ｃｅ）、プラセオジウム（Ｐｒ）、ネオジム（
Ｎｄ）、プロメチウム（Ｐｍ）、サマリウム（Ｓｍ）　
、ユウロピウム（Ｅｕ）、ガドリニウム（Ｇｄ）、テル
ビウム（Ｔｂ）、ジスプロシウム（Ｄｙ）、ホルミウム
（ＨＯ）、エルビウム（Ｅｒ）、ツリウム（Ｔｍ）　、
イッテルビウム（Ｙｂ）およびルテチウム（Ｌｕ）が挙
げられ、特にセリウム、ネオジム、イツトリウム、ユウ
ロピウム等が好ましい。

本発明に使用されるヘテロポリタングステン酸塩として
は、例えば次のような化合物が挙げられる。

Ｎａｑ　　［Ｃｃ　＃＋ｏ　０３６］　　（化合物Ａ）
Ｎａｇ　　［Ｎｄ　ＷＩｏ　０３Ｂ］　　（化合物Ｂ）
［Ｎｔｌ＋　］　ｓ　　［Ｃｅ　ｗｌｏ　０３６］　・
１３　Ｈ２０に８　　［ＩＪ　ＷＩｏ　０３６］　−１
８８２０Ｎａ８　　［Ｃｅ　ＷＩＯ０３６］　−３１Ｈ
２０に９　　［ｃｅ　ＷＩｏ　０３６］　・１８　Ｈ２
０［ＮＨ３・Ｏ３Ｈ７（！Ｓｏ）］９［Ｃｅ　ｌ’ｌｌ
ｏ　０３６］Ｈａｑ　　［Ｙ　Ｗｈｏ　０３６］　・２
０８２０　（化合物Ｃ）［ＮＨ４］９　　［Ｙ唱ｏ　０
３６］ Ｋｑ　　　［Ｌａ　　ｗｌｏ　　　０３６］　　　・　
１８　　Ｈ２０［ＮＨ３・　Ｏ３Ｈｖ　　　（！Ｓｏ）
］９　　　［１，ａ　　しＪ、。　０３６］Ｋ９　　［
Ｐｒ　Ｗｈｏ　０３Ｂ］　・１８　Ｈ２０Ｎａｑ　　［
ｐｒ　ｗｌｏ　０３６］　・１９　Ｈ２０に９　　［Ｎ
ｄ　Ｗｈｏ　０３６］・１８８２０［ＮＨ３・Ｏ３Ｈｖ
　　（ｉｓｏ）］９［Ｎｄ　Ｗｈｏ　０３Ｂ］Ｋｑ　　
［Ｓｍ　ｌ’ｌｌｏ　Ｏ３６］　ａ　１８　ｆ１２０［
ＮＨ４］９　　［３１１１１１＋ｏ　０３Ｂ］Ｎａｑ　
　［Ｅｕ　ｌ’ｌ１００３６］　・１８　Ｈ２０（化合
物Ｄ）［ｓｔ＋３−　Ｏ３Ｈ７（ｉｓＯ）］９［Ｅｕ　
Ｗｈｏ　０３６］Ｋ９［ＨＯＩ１１１００３６］・１８
１２０［Ｎｆ１３・Ｏ３Ｈ７（ｉｓｏ）］９［Ｈｏ　ｗ
ｌｏ　０３６］Ｋｑ　　［Ｅｒ　ｌｌ＋ｏ　０３６］　
・１８　Ｈ２０［ＮＨ３・Ｏ３Ｈ７（ｉｓｏ）］９［Ｅ
ｒＷｌｏ　０３６］Ｋ９［Ｙｂ騨＋ｏ　０３６］・１８
　Ｈ２０［ただし、式中Ｃ３）−＋７　　（ｉ　Ｓｏ）
　ハイラフ０ｅ’ル基を示す。］ 一般式■で表わされるヘテロポリタングステン酸塩の中
でも、陽イオンがアルカリ金属原子、中でもナトリウム
の場合が好ましく、Ｎａ９　［ＣｅＷ１ｏ０３６］　　
（化合物Ａ　＞　Ｎ　ａ９［Ｎ　ｄ　Ｗ１００３６］（
化合物Ｂ　）　、Ｎ　ａ９［ＹＷ１００３Ｂ］　・２０
　Ｈ２Ｃ（化合物Ｃ）　、Ｎ　ａ９［Ｅ　ｕｗｌｏｏ３
６”　＠　１８Ｈ２０（化合物Ｄ）からなる群から選ば
れる少なくとも１種のものの場合が最も好ましい。

また、ヘテロポリタングテン酸塩、例えば、Ｎａ９　　
［ＣｅＷ１００３６］は次のようにして製造される。タ
ングステン酸ナトリウムおよびＣｅ　（Ｎ。

３）３を水に溶解後、氷酢酸を加えてＤＨ７，２とする
。この溶液を約１時間還流し、熱時濾過後濾液を５℃に
冷却する。生成した沈澱を濾別し、ジエチルエーテル洗
浄、５０′Ｃ温水による再結晶を２度繰返す。得られた
結晶を元素分析、熱分析およびＮＭＲ等により検定する
。このようにして目的とする化合物が得られる。他のへ
テロポリタングステン酸塩についても、前記方法に準じ
て得られる。

本発明による抗リウマチ剤は、通常、固体または液体担
体、特に液体担体中で一般式［Ｘｗｌｏ。

３６］Ｉ′１−（ただし、式中ｘ、ｍは前記と同一であ
る〉、好ましくは一般式［ＸＷ　　Ｏ］９−（ただし、
式中Ｘは前記と同一である）で表わされるヘテロポリタ
ングステン酸イオンを有する前記化合物の少なくとも１
種を含んでいる。本発明による化合物は、公知の活性物
質と併用することも出来る。

本発明の抗リウマチ剤の投与形態は、いかなる適当なお
よび／または従来のタイプのものでもよい。該リウマヂ
剤が経口的、皮下的、静脈的および腹腔内経路で投与さ
れる場合には、担体は蒸溜水または生理食塩水の無菌液
体、特に水である。

一般に性用用水溶液の場合には、有効物′Ｘ！Ｊ１０１
Ｆ＋ｆｆ／ｄ（０，１％）を含有している。

また、本発明の抗リウマチ剤は、非経口投与形態でも投
与でき、軟骨剤、外用点眼剤等の剤型としても好適であ
る。最も好適な経口投与形態は、タブレット、カプセル
、粉末、懸濁液等である。

これらの投与形態では、ヘテロポリ酸塩を組成分全８に
対して少なくとも１．０〜３．０％（川口）含有するこ
とが好ましい。ヘテロポリ酸塩の投与量は、大人で通常
１日当り１００ｍｇ〜３，０００ｍ３である。

（実施例） 次に、実施例に基づき本発明をざらに詳細に説明する。

実施例１ カラゲニン浮腫に対づる抑制作用 化合物Ａ　［Ｎ　ａｑ　　（Ｃｅ　Ｗ１８Ｏ４９＞　］
および化合物Ｂ　［Ｎ　ａｑ（Ｎ　ｄ　Ｗ１８Ｏ４９）
　］を用いて、カラゲニン浮腫の抑制効果を測定した。

化合物ＡおよびＢをそれぞれウィスターラット（体重約
１２０ｇ、各５匹）に１００η／Ｋｇで経口投与し、投
与３０分後にモの右後肢足蹴に１％カラゲニンを０．１
ｄ注入し、同足蹴の浮腫容積を経時的に測定した。化合
物Ａ、Ｂを投与しなかった場合の浮腫容積との比から浮
腫抑制率を求め、その結果を第１表に示す。

第１表 化合物Ａ　　　　１００　　　　２９％　　２８％化合
物８　　　１００　　　　３３％　　２０％第１表から
、本発明の化合物Δおよび化合物Ｂがカラゲニンによる
炎症を抑制する作用を有していることが明らかである。

実施例２ アジュバント関節炎に対する抑制作 本発明の化合物ΔＥＮａｑ　　（ＣｅＷ１００３６）］
およびＢ　［Ｎ　ａｑ（Ｎ　ｄ　Ｗ１００３Ｂ）　］に
ついて、ルイス系ラットのアジュバント関節炎（慢性関
節リウマチ病態モデル）に対する作用を調べた。

６週齢の雄性ルイス系ラッ］−（体重１３０〜１６０ｓ
＞５匹を一群として試験に供した。

０．２ｍｇのマイコバクテリウム・ブチリカム（Ｈｙｃ
ｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）乾燥国体
を流動パラフィンに懸濁した液を各群のラットの右後肢
足蹴皮下に注射した。化合物ＡおよびＢを５％ツイーン
８０に各々懸濁し、感作の翌日からそれぞれ１日１回経
口授与したく１００ｍ９７に９日）。薬物投与群および
対照群（薬物無投与群）のラットについて以後経時的に
後肢の浮腫容積を測定し、化合物ＡおよびＢのアジュバ
ント関節炎抑制作用を調べた。

感作前の後肢５？踵容積を基準とした時の浮腫増加率を
粋出し、対照群との比から抑制率を求め、感作後１５日
１にお【プる結果を第２表に、同２１日目おける結果を
第３表に示す。

第２表 化合物　投与量　　　　浮腫増加率　抑制率＜ｍ３／Ｋ
ｇ＞ Ａ　　　　　　　　　　１００　　　　６４．５±　８
．６％　４７□７％　傘＊＊Ｂ　　　　　１００　　８
７．０±９．７％２９．５％＊本対照群　　　　　　　
１２３．３±８．８％　−第３表 化合物　投与量　　　　浮腫増加率　抑制率＜ｍ９／Ｋ
ｙ’） Ａ　　　　１００　　　６２．２±８．７％５５．２％
本本Ｂ　　　　１００　　　９２．３±９．９％３３．
５％本対照群　　　　　　　　１３８．９±９．７％　
−注１）＊印はｔ−検定による有意差 部ら、　水：Ｐ＜０．０５．＊＊：Ｐ＜０．０２．　　
＊＊＊ｐ＜ｏ、ｏｌ　。

＊＊＊−ｐ＜Ｑ、ＱＱｌ 第２表および第３表の結果から、本発明の化合物Ａおよ
び化合物Ｂがアジュバント関節炎に対する抑制作用を示
すことが明らかである。

実施例３ カラゲニン浮腫に対する抑制　用 化合物Ｃ［Ｎａ９　（ＹＷ１００３６）　・２０Ｈ２０
］および化合物Ｄ　［Ｎ　ａ９（Ｅ　０ｗ１０ｏ３６＞
　＊　１８Ｈ２０］を用いてカラゲニン浮腫の抑制効果
を測定した。

化合物ＣおよびＤをそれぞれウィスターラット（体重的
１２０ｇ各５匹）に１００１１１！ｊ／Ｋｌで経口投与
し、投与３０分俊にその右後肢足延に１％カラゲニンを
０．１ｄ注入し、同足蹴の浮腫容積を経時的に測定した
。化合物Ｃ，Ｄを投与しなかった場合の浮腫容積との比
から浮腫抑制率を求め、その結果を第４表に示す。

第４表 化合物０　　　１００　　　　２７％　　２６％化合物
Ｄ　　　　１００　　　　２６％　　２５％第４表から
、本発明の化合物Ｃおよび化合物りがカラゲニンによる
炎症を抑制する作用を有していることが明らかである。

実施例４ アジュバント関節炎に対する抑制作用 本発明の化合物Ｃ［Ｎ　ａ９（ＹＷ１００３６）　・２
０Ｈ２０］およびＤ　［Ｎ　ａ９（Ｅ　ｕｗｌｏｏ３６
＞　＃１８Ｈ２０］について、ルイス系ラットのアジュ
バント関節炎（慢性関節リウマチ病態モデル）に対する
作用を調べた。

６週齢の雄性ルイス系ラット（体重１３０〜１６０ｇ）
５匹を一群として試験に供した。

０、２Ｉｎ３のマイコバクテリウム・ブチリカム（Ｈｙ
ｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）乾燥菌
体を流動パラフィンに懸濁した液を各群のラットの右後
肢足蹴皮下に注射した。化合物ＣおよびＤを５％ツイー
ン８０に各々懸濁し、感作の翌日からそれぞれ１日１回
経口投与した（１００η／Ｋｇ日）。薬物投与群および
対照＃（薬物無投与群）のラットについて以後経時的に
後肢の浮腫容積を測定し、化合物ＣおよびＤのアジュバ
ント関節炎抑制作用を調べた。

感作前の後肢足な容積を基準とした時の浮腫増加率を葬
出し、対照群との比から抑制率を求め、感作後１５日目
における結果を第５表に、同２１日目おける結果を第６
表に示す。

第５表 サンプル　投与量　　浮腫増加率　　抑制率（ｍＦＪ　
／　Ｋ９　） 化合物０　１００　　８９．４±９．６％　２７．５％
水＊化合物Ｄ　　１００　　８８．７±８．８％　２８
．１％＊＊対照群　　　　　　１２３．３±８．８％第
６表 サンプル　投与量　　　浮腫増加率　　抑制率（Ｉｆｔ
９／Ｋｇ） 化合物Ｃ１００９７，０±７．９％　３０．２％＊本化
合物Ｄ　　１００　　　９３．３±８．２％　３２．８
％＊＊対照群　　　　　　　１３８．９±９．７％注２
）＊印は（−検定による有意差 即ち、　本：Ｐ＜０．０５．＊＊：Ｐ＜０．０２．＊＊
＊　：Ｐ＜０．０１゜＊＊＊＊ｐ＜０．００１ 以上の結果より、各化合物はルイス系ラットのアジュバ
ント関節炎を抑制し、抗リウマチ作用を有することが認
められた。

急性毒性 一般式［ＸＷ１ｏＯ３６］９−で与えられるヘテロポリ
タングステン酸イオンの塩の中で化合物Δ、化合物Ｂ、
化合物Ｃおよび化合物りに強い抗リウマチ活性が認めら
れたが、これらの化合物は雄性ＩＣ１（マウスの腹腔内
に１，０００η／に９投与しても、体重減少を始めとす
る毒性の発現は認められなかった。

（発明の効果） 以上述べたように、本発明は次の一般式■［Δ］［ＸＷ
１ｏＯ３６］■ ［ただし、式中、Ａ、ｍおよびＸは、前記と同一である
。］で表わされるヘテロポリタングステン酸塩を有効成
分とする抗リウマチ剤であり、関節リウマチの代表的モ
デルであるアジュバント関節炎に対して顕著な抑制効果
を有している。

さらに、本発明の化合物は、極めて低毒性であり、また
水に易溶性であるため、非常に扱いやすく、かつ、製剤
も安定である。

したがって、本発明の一般式■で表わされるヘテロポリ
タングステン酸塩は抗リウマチ剤として極めて有効なも
のである。

特許出願人　　　　　テ　ル　七　株式会社山瀬　利博

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）次の一般式 I ［Ａ］＿ｍ［ＸＷ＿１＿０Ｏ＿３＿６］ I ［ただし、式中、Ａは、アルカリ金属原子、水素原子、
   アンモニウム基、アルキルアンモニウム基（ただし、ア
   ルキル基の炭素数は１〜５の整数である。）またはそれ
   らの混合物、ｍは８〜１０の整数、およびＸは希土類元
   素を示す。］で表わされるヘテロポリタングステン酸塩
   を有効成分とする抗リウマチ剤。
2. （２）一般式 I におけるＡがアルカリ金属原子である
   特許請求の範囲第１項に記載の抗リウマチ剤。
3. （３）アルカリ金属原子がナトリウムである特許請求の
   範囲第２項に記載の抗リウマチ剤。
4. （４）一般式 I におけるＸがセリウム、ネオジム、イ
   ットリウムおよびユウロピウムよりなる群から選ばれた
   少なくとも１種のものである特許請求の範囲第１項ない
   し第３項のいずれか一つに記載の抗リウマチ剤。