JP3717950B2 - 免疫強化剤及び生理学的に許容され得るその塩 - Google Patents

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、免疫強化剤としての４−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフェノキシメチル）安息香酸の用途、そのような化合物を含む組成物とそれらの製造、そのような化合物と抗腫瘍または抗感染薬との組合せ物並びに腫瘍または感染から生じるそのような疾病の予防または治療におけるそのような組合せ物の用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】
欧州特許第５４９２４号は、４−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフェノキシメチル）安息香酸（式（Ｉ）：
【化１】

の化合物）、その合成、その酸素−消費曲線の「左シフター」としての特性について開示している。欧州特許第５４９２４号は、式（Ｉ）の化合物が、通常及び腫瘍の組織における一過性の低酸素症を生じさせるヘモグロビンの酸素への親和性を増加し、腫瘍の放射性感受性増強に使用することができることを開示している。従って、上記及び下記の本明細書中に特定された全ての文献は、本明細書中に参考文献として取り入れられている。式（Ｉ）の化合物の一般名は、ツカレゾールである。
【０００３】
免疫系の主な保護機能は、ウィルス、リケッチア、マイコプラズマ、細菌、真菌及び全ての型の寄生体を含む病原体の侵入に対する耐性に関するものである。従って、免疫反応の改良、特に、抑制された場合は、上記の病原体のいずれによる感染または侵入に対する耐性をも改良する。
免疫系の第２の保護機能は、天然の、若しくは胎児−母体の関係における；または移植医師によってなされるような非天然の外来組織の植付けに抵抗することである。
免疫系の第３の保護機能は、ガンにおけるように、悪性細胞の生長に抵抗を有することと考えられる。ガンにおける免疫増強剤の使用は、腫瘍拒絶を向上させるために、及びその他の治療形態に続く腫瘍の再発を阻害するために理に適っている。
第４の保護機能は、正の抑制機構による自己に対する非反応性を維持することを包含する。自己免疫及び関連の疾患において、自己抗原において命令された免疫反応性または悪化され増加された反応は、自己破壊的であることが明らかである。
【０００４】
免疫系の保護機能のそれぞれは、免疫増強剤単独、または耐性を向上するか若しくは侵入する病原体を死滅させるために使用されるその他の薬剤との組み合わせによる非特異的治療により改良されることができる。さらに、特異的耐性は、例えば、ウィルス、腫瘍細胞等を使用するワクチンにおけるようにいくらかの抗原の形態物と組み合わせた免疫増強剤の使用により増加されることができる。この使用は、特異的免疫または耐性のいずれかを誘発するために使用されることができる。後者は、アレルギーまたは自動免疫疾患における抗原の使用により具体化される。免疫増強剤の使用は、治療的または予防的のいずれであり得るが；後者は、感染、自動免疫及びガンがより一般的であるような、特に年配の人において使用される。投与の時期及び経路は、正または負の応答が得られるか否かを決定するために臨界的である。免疫反応の増加が可能ないずれの薬剤も、時期及び投与量によってそれを阻害することができ；従って、特定の環境下において、免疫増強剤は、アレルギー、自動免疫及び移植において使用される免疫抑制剤として使用されることができる。
【０００５】
免疫増強剤は、低下した免疫機能を回復すること、または通常の免疫機能を向上することの両方が可能である薬剤を意味する。しかしながら、免疫系の特定の要素のために、免疫増強剤は、免疫抑制効果を有することもできる。
免疫反応は、その立体特異的レセプターが、抗原表現細胞の表面上の特定化分子（ＭＨＣ）に結合した抗原断片によりトリガーのような作用を受けるＴリンパ球により組織化される。Ｔ細胞レセプターと抗原−ＭＨＣ複合体の間の特異的相互作用に加えて、Ｔ細胞は、抗原−表現細胞により与えられる同時刺激シグナルを必要とする。抗原−表現細胞及びＴ細胞の間の相互作用は、それらのいくつかがＴ細胞レセプター：抗原−ＭＨＣ相互作用及びこの相互作用とは別個のそのたのものに結合した付随的な接合分子を包含する。これらのらの接着分子のいくらかは同時刺激シグナルを提供する。さらに、インビトロの研究は、細胞表面リガンド間の一時的な共有的化学反応がＴ細胞の抗原特異的活性化において必須であるということを確立している（ローデス、Ｊ．、（１９８９）、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、１４３：１４８２；ガオ、Ｘ．Ｍ．及びローデス、Ｊ．（１９９０）、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、１４４〜２８８３；ローデス、Ｊ．（１９９０）、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、１４５：４６３）。これらはＡＰＣの基とＴ細胞表面の間のカルボニル−アミノ縮合物を生成する（シッフ塩基生成）。
【０００６】
本発明者らは、式（Ｉ）の化合物または生理学的に許容され得るその塩が、意外なことに免疫増強剤として作用することを見出した。
式（Ｉ）の化合物の塩において、生物学的活性はエーテル（アニオン）部分に存在し、薬物における使用に対して受容者に対して薬理学的に許容され得ることが好ましいが、カチオンの同定は重要性は低い。適当な塩は、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩及び有機塩基とともに生成される塩を包含する。
従って、本発明の化合物または生理学的に許容され得るその塩は、免疫系の欠損及び／または非有効な宿主の防御機構がある場合の病気の治療に対して、または免疫系の活性を通常のレベル以上に増加させるために使用されることができる。
【０００７】
本発明は、免疫反応の増強のための薬物の製造に対する４−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフェノキシメチル）安息香酸または生理学的に許容され得るその塩の用途を提供する。
免疫反応の増強は、低下した免疫機能の回復と通常の免疫機能の向上の両者を意味する。免疫機能は、体液（抗体−媒介）免疫、細胞（Ｔ細胞−媒介）免疫またはマクロファージ及び顆粒性白血球媒介耐性の発生及び表現と定義される。
本明細書において、語句「免疫欠損の患者」は、欠損または非有効な免疫系を有する患者を記述するために使用される。免疫欠損の患者は、Ｔリンパ球増殖アッセイにより特性化することができる。このアッセイを使用して、免疫不全の患者は、有糸分裂促進物及び再現抗原による刺激に対するＴ細胞の応答の減少された能力により特性化される。このアッセイ中で通常使用される有糸分裂促進物の例は、それぞれ植物凝集素（ＰＨＡ）及びテタヌス毒素である。
【０００８】
アドラーらの「Ｃａｎｃｅｒ」、（１９８０）、４５、２０６２〜２０６３において、胸部ガン患者の免疫機能は、ＰＨＡを使用するＴリンパ球増殖アッセイにより評価されている。リンパ球のＰＨＡに対する応答の定量的評価は、刺激インデックス（ＳＩ）に基づいて行った。上記の文献において、１４未満のＳＩ値は、通常値よりも低いことが同定されており、従ってこれらの患者は免疫不全とみなすことができた。従って、本出願において、本発明者らは１４未満のＳＩ値を有するガン患者は、免疫不全であると考える。
免疫系が不完全となるかまたは不全となる種々の環境がある。即ち、例えば、免疫系不全は通常、未成熟または早産の幼児（新生児）に見られる。例えば、ガンの化学療法の副作用としてゆっくりとした特定の薬剤による抑制によって得られることもある。免疫系の１またはそれ以上の構成部分の不良の生長、例えば、特定の形態のガンとして、免疫不全を生じさせる。免疫不全はさらに、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）を含むウィルス感染症によっても生じることがある。
【０００９】
本発明のその他の観点は、有効量の式（Ｉ）の化合物または生理学的に許容され得るその塩を、哺乳動物（ヒトを含む）に投与することからなる、免疫不全の治療方法を提供する。「有効量」は、免疫機能を通常のレベルに回復するか、または感染を除去するために免疫機能を通常レベルよりも増加させる式（Ｉ）の化合物の量を意味する。
式（Ｉ）の化合物または生理学的に許容され得る塩は、単独で、またはその他の薬剤、例えば、その他の抗ウィルス剤またはその他の抗ガン剤と組み合わせて、免疫不全の哺乳動物の治療または予防のために投与されることができる。
本発明のその他の観点により、急性及び慢性のウィルス感染症の治療及び／または予防のための式（Ｉ）の化合物または生理学的に許容され得るその塩の用途を提供される。
【００１０】
それに対して好ましくは抗ウィルス剤と組み合わせられた、式（Ｉ）の化合物または生理学的に許容され得るその塩による免疫増強治療が使用される急性ウィルス感染の例としては、下記のものがある：
ヘルペスウィルス、インフルエンザウィルス、パラインフルエンザウィルス、アデノウィルス、コクサッキーウィルス、ピコルナウィルス、ロータウィルス、Ａ型肝炎ウィルス、耳下腺炎ウィルス、風疹ウィルス、はしかウィルス、水痘ウィルス、呼吸シンシチウムウィルス、乳頭腫ウィルス及びエンテロウィルス、アレナウィルス、ライノウィルス、ポリオウィルス、ニューキャッスル病ウィルス、恐犬病ウィルス、アルボウィルス。
【００１１】
それに対して、式（Ｉ）の化合物または生理学的に許容され得るその塩による免疫増強治療が使用される慢性ウィルス感染症の例としては下記のものがある：持続型ヘルペスウィルス感染症、エプスタインバーウィルス感染症、持続型風疹感染症、パポーバウィルス感染症、肝炎ウィルス感染症及びヒト免疫不全ウィルス感染症。
本発明は、現在５つの型がそれぞれＡ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型及びＥ型肝炎として認識されている全ての型のウィルス性肝炎の治療に応用可能である。
ＤＮＡウィルスの中で、ヘルペス群のものが、ヒトにおける最も一般的なウィルス性疾患の起源である。この群は、ヘルペス単純ウィルス（ＨＳＶ）、水痘帯状庖疹ウィルス（ＶＺＶ）、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）；エプスタインバーウィルス（ＥＢＶ）及びヒトヘルペスウィルス６（ＨＨＶ６）を包含する。ＨＳＶ１及びＨＳＶ２は、ヒトの最も一般的な感染症に対する薬剤である。これらのウィルスのほとんどは、ヒトの神経細胞中で生存し続けることができる；一旦感染したら、心身ともに苦痛が与えられるような感染症の再発の臨床的発現の危険がある。
【００１２】
ＨＳＶ感染症は、しばしば、皮膚、口及び／または陰部の広範囲で衰弱をもたらす病変により特徴付けられる。主な感染症は、以前にウィルスに暴露された個体における感染症よりも重症である傾向があるが、潜伏性である。ＨＳＶによる目の感染は、角膜炎または白内症をもたらし、それにより、宿主の視力が危険にさらされる。新生児、ＡＩＤＳ患者を含む免疫不全の患者における感染またはその感染の中枢神経系への侵入は致死的であることを立証することができる。
水痘帯状庖疹（ＶＺＶ）は、水痘及びシングルズ（ヘルペス庖疹）を引起こすヘルペスウィルスである。水痘は、免疫を持たない宿主及び若い子供において生じる主な疾患であり、水庖性発疹及び熱に特徴がある穏やかな病気である。シングルズ即ち、庖疹は、既に水痘庖疹ウィルスに感染した大人に起こる疾患の再発の形態である。シングルズの臨床的症状は、分散が片側で皮膚節である神経痛と小胞皮膚発疹に特徴がある。炎症が広がることによって、麻痺及び発作が引起こされることもある。髄膜が感染される場合には、昏睡が起こり得る。免疫不全の患者において、ＶＺＶは、播腫して重症または致死的でもある病気を起こす。ＶＺＶは、悪性腫瘍形成の治療または移植の目的のための免疫抑制薬を受容する患者における重大な関心事であり、それらの損傷を受けた免疫系によるＡＩＤＳ患者の重大な合併症である。
【００１３】
その他のヘルペスウィルスと同じように、ＣＭＶによる感染は、一次的感染の後のウィルス及び宿主の一生の関係をもたらし、ウィルスは、多年の間格納庫であり得る。妊娠中の母親の感染に続く先天的感染は、死亡または重篤な疾患（小頭、肝脾腫、黄疸、精神的遅滞）、失明をもたらす網膜炎または、より重篤性の低い形態、生長の機能不全及び胸及び耳感染の感受性のような臨床的効果を引起こすことがある。例えば、悪性腫瘍の結果、移植の後の免疫抑制剤による治療またはＨＩＶによる感染により免疫不全となった患者におけるＣＭＶ感染は、網膜炎、肺炎、胃腸障害及び神経障害を引起こすことがある。ＡＩＤＳ患者におけるＣＭＶ感染は、成人患者人口の５０〜８０％における罹病率の主要な原因であり、潜伏性の形態で存在し、免疫不全の患者において再活性化されることができる。
【００１４】
エプスタインバーウィルス（ＥＢＶ）は、感染性単球増加症及び毛状白斑を引起こし、鼻咽頭ガン、免疫芽細胞リンパ腫、バーキッツリンパ腫のようなヒトのガンの原因物質としても提案される。
ＨＢＶは、世界中の主に重要なウィルス性病原体である。このウィルスは、病因論的に主要な肝細胞性ガン腫であり、世界の肝臓ガンの約８０％の原因となると考えられている。米国では、１万入以上の入々が、毎年ＨＢＶ病のために入院しており、平均で２５０人が、激症疾患により亡くなっている。米国では近年５００，０００〜１，０００，０００人の感染キャリアーがいることが推定されている。慢性の活性肝炎は一般的に、キャリアーの２５％以上において発現し、
肝硬変にまで進行することが多い。ＨＢＶの感染の臨床的効果は、頭痛から、発滅、不安、悪心、嘔吐、食欲不振及び腹痛の範囲である。ウィルスの複製は、通常ヒトにおける回復持続的な数週間または数ケ月での免疫反応により調整されるが、感染はより厳しく、上記の持続的慢性肝臓疾患をもたらす。
【００１５】
ＲＮＡウィルスの中で、特に重要な１群であると考えられているのは、レトロウィルスである。レトロウィルスは、複製するために、そのゲノムのＲＮＡをＤＮＡ中に最初に「逆転写」しなければならないＲＮＡウィルスのサブ群を形成する（「転写」は慣用的にＤＮＡからＲＮＡの合成を意味する）。ＤＮＡの形態中では、ウィルスのゲノムは、宿主細胞ゲノム中に導入されて、それが複製の目的のために宿主細胞の転写／翻訳機構を利用することを可能にする。一旦、導入されたら、ウィルスＤＮＡは、宿主ＤＮＡから実質的には区別できず、この状態において、ウィルスは、細胞の生命の間生存する。
ＨＩＶ感染から生じる免疫抑制の場合において、予防は、例えば、ＨＩＶに対する抗体を有するようなＨＩＶに対して血清陽性として診断された人、ＰＧＬ（進行性全身性リンパ節障害）またはＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連複合体）を有する人、並びに、ＡＩＤＳに苦しむ患者またはＨＩＶ感染は検出されず、いずれの特定のウィルスにも特異的でない方法による免疫回復が要求されるＡＩＤＳ様の免疫不全に苦しむ患者から必要とされる。
【００１６】
本発明の化合物は、単独で、または上記の感染症または症状の治療のためのその他の治療剤との組合せて使用されることができる。本発明による組合せ治療は、少なくとも１の式（Ｉ）の化合物または生理学的に機能的なその誘導体と、少なくとも１のその他の薬学的に活性な成分とを投与することからなる。（１または複数の）活性成分と薬理学的に活性な薬剤は、一緒にまたは別個に投与されることができ、別個に投与される場合は、それは同時に、またはいずれかの順番で連続的に発現することができる。（１または複数の）活性成分及び（１または複数の）薬理学的に活性な薬剤の量並びに投与の相対的時期は、所望の組合せられた治療効果を達成するために選択される。組合せ治療は、好適には、１の式（Ｉ）の化合物または生理学的に機能的なその誘導体と１の下記に記載する薬剤を投与することを包含する。
【００１７】
そのようなその他の治療剤の例としては、３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ジドブジン）、２、’３’−ジドキシシチジン、２’、３’−ジデオキシアデノシン及び２’、３’−ジドキシイノシンのようなその他の２’、３’−ジデオキシヌクレオシド類、カルボビル、非環式ヌクレオシド（例えば、アシクロビル）、２’、３’−ジデヒドロチジミン、Ｎ−ｔｅｒｔ．−ブチル−デヒドロ−２−［−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−２−キノリル−カルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］ブチル］−（４ａＳ、８ａＳ）−イソキノリニン−３（Ｓ）−カルボキサミド（Ｒｏ３１−８９５９）のようなプロテアーゼインヒビター、ｃｉｓ−１−（２−ヒドロキシメチル）−１、３−オキサチオラン−５−イル）−シトシンまたはｃｉｓ−１−（２−（ヒドロキシメチル）−１、３−オキサチオラン−５−イル）−５−フルオロ−シトシンのようなオキサチオランヌクレオシド類似化合物、３’−デオキシ−３’−フルオロ−チミジン、２’、３’ジデオキシ−５−エチニル−３’−フルオリジン、５−クロロ−２’、３’−ジデオキシ−３’フルオロリジン、リボビリン、９−［４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブト−１−イル］グアニン（Ｈ２Ｇ）、７−クロロ−５−（２−ピリル）−３Ｈ−１、４−ベンゾジアゼピン−２（Ｈ）−オン（Ｒｏ５−３３３５）または７−クロロ−１、３−ジヒドロ−５−（１Ｈ−ぴろる−２−イル）−３Ｈ−１、４−ベンゾジアゼピン−２−アミン（Ｒｏ２４−７４２９）のようなＴＡＴインヒビター、α−インターフェロンのようなインターフェロン、プロベンシドのような腎排泄インヒビター、ジピリダモールのようなヌクレオシド輸送インヒビター；ペントキシフィリン、Ｎアセチルシステイン、プロシステイン、α−トリコサンチン、ホスホノギ酸、並びに、インターロイキンＩＩのような免疫ドュレーター、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、可溶性ＣＤ４及びそれらの遺伝子的操作された誘導体のようなＨＩＶ感染またはそれに関連する症状の治療に有効な薬剤を包含する。ＨＢＶ感染症の治療に有効なそのようなその他の治療剤の例は、カルボビル、ｃｉｓ−１−（２−ヒドロキシメチル）−１、３−オキサチオラン−５−イル）−シトシンまたはｃｉｓ−１−（２−（ヒドロキシメチル）−１、３−オキサチオラン−５−イル−５−フルオロ−シトシン、のようなオキサチオランヌクレオシド類似化合物、２’、３’−ジドキシ−５−エチニル−３’−フルオロウリジン、５−クロロ−２、’、３’−ジドキシ−３’−フルオロウリジン、１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−プロピニルウラシル、アシルクロビル及びαインターフェロンのようなインターフェロンを包含する。
【００１８】
後天性免疫不全症侯群（ＡＩＤＳ）の患者の少なくとも６０％がＰｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓｃａｒｉｎｉｉ肺炎に苦しんでいることが報告されている（ヒューギス、Ｗ．Ｔ．（１９８７）、Ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ ｏｆ Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ，Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ
Ｔｏｄａｙ、３（１１）３３２〜３３５）。
治療なしでは、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｈｎｉｉ肺炎は、免疫無防備状態の宿主においてほとんど常に致死的である。この症状に対して最も広く使用されている治療薬は、トリメトプリン−スルファメトキサゾール（コトリモキサオール）及びペントアミジンである。しかしながら、これら両治療剤は、ＡＩＤＳ患者においてわずか５０〜７０％程度に有効であり、通常の反対反応の発生率よりも著しく高い反対反応（約５０％）をもたらすことが報告されている（ウォフシー、Ｃ．Ｂ．、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ Ａｎｎｕａｌ、１９８６、１巻、３７７〜４００）。従って、特に、Ｐ．ｃａｒｉｎｉｉ肺炎の予防のための新しい薬剤が望まれている。
【００１９】
その他の観点において、本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）におけるＰｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ肺炎の治療及び／または予防のための薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物及びそれらの生理学的に許容され得る塩の用途を提供する。
さらにその他の観点において、本発明は、ジジョージ症侯群のような相対的または絶対的Ｔ細胞不全、真菌感染、マイコプラズマ感染、結核、ライ病及び全身的エリテマトーデスから生じる症状を治療するための、式（Ｉ）の化合物及び生理学的に許容され得るそれらの塩の用途を提供する。
その他の観点において、本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）のガンの治療及び／または予防のための薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物及び生理学的に許容され得るその塩の用途を提供する。
【００２０】
その他の観点において、本発明は、放射線治療以外のガンの治療及び／または予防のための薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物及び生理学的に許容され得るその塩の用途を提供する。
式（Ｉ）の化合物または生理学的に許容され得るその塩は、ＥＰ５４９２４中に既に記載された使用される投与物よりも実質的に低い１日当りの投与量で、しかもそれよりも長い持続時間で、ガンの治療及び予防のために使用されることができる。本発明の化合物を使用するガンの治療及び予防のための投与物の持続時間は、放射線感受性増強のために必要とされるよりも長い。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物による治療のために特に適したガンの形態の例は：メラノーマ、頚部ガン、胸部ガン、結腸ガン、頭部及び首部ガン、胃ガン、腎臓ガン、口頭ガン、直腸ガン及び非ホジキンスリンパ腫がある。腫瘍特異的抗原または通常の細胞上でほとんど表現されないかまたは非常に低い密度で表現される抗原を表現するガンは、治療の標的となり得る。アネルギーまたはその他の場合は非有効である腫瘍特異的細胞毒Ｔ細胞を含むガンは、治療の標的となり得る。再発の危険性が高い外科的に切除された腫瘍も、式（Ｉ）の化合物による治療に適している。また、最初の疾患または局部的疾患を有する初期のガン患者も、この治療に適している。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物は、クローン化された（部分的に）活性化Ｔ細胞にインビトロで同時−刺激シグナルを与え、Ｔ細胞を最大に活性化することにより作用すると考えられる。
本発明のその他の観点により、式（Ｉ）の化合物または生理学的に許容され得る塩の、ワクチン佐剤としての用途が提供される。従って、ワクチンは、抗原成分を式（Ｉ）の化合物とともに処方することにより製造されることができる。
式（Ｉ）の化合物は、経口、非経口（皮下、舌下、筋内及び静脈内を含む）、経腸及び吸入から選択される経路により人の受容者に投与されることができる。この化合物の有効投与物の量は、受容体の同定、必要とされる免疫増強のタイプ、治療対象の症状の重篤性及び投与の経路を含む多数の因子によって異なり、最終的には担当の医師の裁量に委ねられる。
上記症状の各々に対して、そのような有効投与量は、１日当り、ヒト受容体の休重１ｋｇ当り０．５〜５０ｍｇの範囲、好ましくは、１日当り、１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり、最も好ましくは、一日当り１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり；最適投与量は、１日当り３ｍｇ／ｋｇ体重である。上記投与量は、ヒトへの使用の場合である。
【００２３】
所望の投与物は、１日のうち適当な間隔を置いて投与される２〜４のサブ投与形態とすることができる。従って、３つのサブ投与物が使用される場合は、それぞれは、一般的には、０．０３ｍｇ〜３３ｍｇ、好ましくは０．１６〜１６６ｍｇ、及び最も好ましくは０．３〜６．６ｍｇ（酸）／ｋｇ体重であり、最適量は、１．０ｍｇ（酸）／ｋｇ体重である。５０ｋｇ程度のヒトの体重のための１日当りの投与量は、５ｍｇ〜５ｇ（酸）の範囲、好ましくは２５ｍｇ〜２．５ｇ（酸）の範囲であり、最も好ましくは５０ｍｇ〜１ｇ（酸）の範囲である。最適なヒトの１日当りの投与量は１５０ｍｇ（酸）である。望ましい投与は、１日当りの投与物として、少なくとも５日間、最も好ましくは少なくとも２８日間とすることが好ましい。
式（Ｉ）の化合物は、そのままの化学薬品として投与することも可能であるが、それらを薬学的処方調製物とすることが好ましい。本発明の処方物は、上記定義の式（Ｉ）の化合物と、それらの１またはそれ以上の許容され得る担体と、場合により、その他の治療成分とからなることができる。担体は、この処方物のその他の成分と相溶性であり、その受容者の心身に有害なものであってはならないという意味において「許容され得る」ものでなければならない。
【００２４】
最も適当な経路は、例えば、患者の症状によって異なるが、この処方物は、経口、非経口（皮下、舌下、筋内および静脈内を含む）および経腸投与に適したものを含む。この処方物は、単位投与形態物であることが好都合であり、薬学の分野において周知のいずれの方法によっても製造することができる。全ての方法は、式（Ｉ）の化合物（活性成分）と１またはそれ以上の付随的成分を構成する担体と結合させる工程を含む。一般的には、処方物は、活性成分を液体担体若しくは微細分割された固形担体または両者と均質に密接に結合させて、次いで、必要な場合には、その生成物を必要な処方物になるように成形することによって製造される。
経口投与に適した本発明の処方物は、所定量の活性成分を含むカプセル、カシェ剤または錠剤のような別個の単位として；粉剤または顆粒剤として；水性液または非水性液中の溶液または懸濁液として；または油中水の液体乳剤または水中油の液体乳剤として表現されることができる。活性成分は、丸薬、舐剤または軟膏として表現されることもできる。
【００２５】
錠剤は、場合によっては１またはそれ以上の付随的成分とともに、圧縮、または成形することにより製造されることができる。圧縮された錠剤は、粉末または顆粒のような流動形態の活性成分を、場合によっては、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、潤滑、表面活性または分散剤とともに混合して、適当な装置中で圧縮することにより製造されることができる。成形された錠剤は、不活性液体希釈剤により湿潤化された粉末化合物の混合物を、適当な装置中で成形することによって製造することができる。この錠剤は、場合により、コーティングするかまたは刻印することができ、処方によりその中の活性成分がゆっくりと、または調整されて放出されるようにすることができる。
【００２６】
非経口投与のための処方物は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤及び処方物を投与される患者の血液と等張とする溶質を含むことができる水性及び非水性滅菌注射溶液；並びに懸濁剤及び濃化剤を含むことができる水性及び非水性滅菌懸濁液を包含する。この処方物は、単位投与または多重投与容器、例えばシ−ルされたアンプル及びバイアル中に入れることができ、使用直前に滅菌液体担体、例えば、注射溶水を添加するだけでよい、凍結乾燥状態で保存することができる。準備なしの注射溶液及び懸濁液は、上記ひたような滅菌粉末、顆粒及び錠剤から製造することができる。
経腸投与のための処方物は、ココアバターのような通常の担体を使用して座剤として製造することができる。
【００２７】
欧州特許第５４９２４号は、式（Ｉ）の化合物を鼻または肺経路で投与することの提案も、そのような方法で投与する場合にその化合物が、本明細書中で教示された症状の治療において有効であることの示唆も含んでおらず；その開示は、同様に、鼻または肺経路による投与に適したいずれの処方についての記述も含んでいない。
頬腔を経る経肺投与に適した処方物は、活性成分を含み、望ましくは０．５〜７ミクロンの直径を有する粒子が、受容者の気管支内に放出される。
１の可能性として、そのような処方物は、吸入装置中での使用のための、例えば適当にはゼラチンの貫通可能なカプセル中で、または活性成分、適当な液体噴射剤及び場合により表面活性剤及び／または固形希釈剤のようなその他の成分からなる自動噴射処方物として製造されることが好都合である。活性成分が、溶液または懸濁液の小滴の形態で投薬されるような自動噴射処方物をも採用することができる。
【００２８】
そのような自動噴射処方物は、当業者間に知られたものと類似であり、確立された方法により製造されることができる。それらは、所望の噴霧特性を有する手動で操作可能なまたは自動操作のバルブが設けられた容器中に入れることが好適にでき；そのバルブは、その各操作により、固定された容量、例えば５０〜１００ｍｌを放出する目盛付きのタイプであることが好都合である。
その他の可能性として、活性成分は、加速された気流または超音振動が採用されて吸入のための微細な小滴ミストが生成される噴霧器または噴射器中での使用に適した溶液の形態とすることができる。
経鼻投与に適した処方物は、経肺投与について上記したものと一般的に類似のものを包含する。投薬される際に、そのような処方物は、鼻腔内での保持を可能にするために１０〜２００ミクロンの範囲の粒径を有することが望ましく；それは、適当である場合には、適当な粒径の粉末の使用または適当なバルブの選択により達成されることができる。その他の適当な処方物は、鼻の近くに保持された容器から鼻を通過して迅速に吸入されることによる投与のための、２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末を含み、鼻用滴剤は、水性または油性溶液中の活性成分０．２〜５重量／容量％からなる。
好適な単位投与形態処方物は、活性成分の上記の有効投与物、またはその適当な画分を含むものである。
【００２９】
【実施例】
下記の実施例は、本発明の説明のためのものであり、本発明を限定するためのものではない。尚、全ての温度は摂氏で示す。
噴霧化のための溶液
式（Ｉ）の化合物 １．０ｍｇ
注射用水 １０．０ｍｌになるまで
式（Ｉ）の化合物を注射用水に溶解した。０．２１ｍ孔径の膜フィルターを通過させることにより前記溶液を滅菌し、濾液を滅菌レシーバー中に集めた。無菌条件下で、滅菌ガラスアンプル中に、１０ｍｌ／アンプルで充填し、ガラスの融解により各アンプルをシールした。
自動−噴射用処方物
式（Ｉ）の化合物、微粉化したもの １．０ｍｇ
噴射剤 ５．０ｍｌになるまで
微粉化された式（Ｉ）の化合物を噴射剤中に懸濁した。この懸濁液を加圧下で、予め生成されたバルブ付きのエーロゾル用キャニスター中に、バルブオリフィスを介して５ｍｌ／キャニスターの量で充填した。
【００３０】
吸入用粉剤
式（Ｉ）の化合物、微粉化したもの １．０ｍｇ
ラクトース ２９．０ｍｇ
式（Ｉ）の化合物を摩砕し、微粉化されたその化合物をラクトースとブレンドした。得られた粉ブレンドを硬ゼラチンカプセル殻に、３０ｍｇ／カプセルとして充填した。または、微粉化した式（Ｉ）の化合物をプラグ中に圧縮し、少量の式（Ｉ）の化合物を空気流中に放出する装置を使用することができる。
鼻用滴剤
式（Ｉ）の化合物 １００ｍｇ
メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート １０ｍｇ
注射用水 １０ｍｌになるまで
式（Ｉ）の化合物とメチルｐ−ヒドロキシベンゾエートを、注射用水中に溶解した。この溶液を適当な滴剤用ビン中に１０ｍｌ／ビンの量で充填し、滴剤用ノズルおよびビンの蓋を取付けることにより封鎖した。
【００３１】

上記化合物、ラクトースおよび澱粉を一緒に混合し、次いで、水中ポリビニルピロリドンの溶液を使用して顆粒化した。顆粒を乾燥した後、ステアリン酸マグネシウムを混入し、平均重量２６０ｍｇの量で錠剤を圧縮した。
カプセル

上記化合物、２塩基リン酸カルシウム、２水和物およびナトリウム澱粉グリコレートを一緒に混合し、次いで、水中メチルセルロースの溶液を使用して顆粒化した。乾燥後、この顆粒をステアリン酸およひタルクと混合し、この混合物を、平均充填重量２３０ｍｇとしてゼラチンカプセル中に充填した。
【００３２】

上記化合物を１５０μ未満の粒径となるように粉砕した。３８〜４０℃において座剤用の基剤を添加した。混合して均質な分散を得た。坐剤用型に注入し、冷却した。
注射剤−単位投与物、静脈内
式（Ｉ）の化合物 １００ｍｇ
水酸化ナトリウム溶液（３０％） 十分量
注射用水 ５ｍｌ
上記化合物を注射用水の一部中に懸濁した。水酸化ナトリウム溶液を添加してｐＨを１０〜１０．５に調整した。十分量の注射用水を添加して、所望の最終容量を得た。ｐＨを再びチェックした。０．２２μ孔径の滅菌膜フィルターを通過させることにより滅菌した。無菌条件下で滅菌バイアル中に充填し、凍結乾燥した。
【００３３】
注射剤−多重投与物、筋内
式（Ｉ）の化合物、滅菌 １０００ｍｇ
ポリソルベート２０ ３ｍｇ
ポリビニルピロリドン １０００ｍｇ
クロロクレゾール ６０ｍｇ
塩化ナトリウム 等張になるまで十分量
注射用水 ３０ｍｌ
ポリソルベート２０、ポリビニルピロリドン、塩化ナトリウムおよびクロロクレゾールを注射用水中に溶解した。０．２２μのフィルターで滅菌した。滅菌化合物を粉砕して２０μ未満の粒径にし、上記のろ過済みの溶液へ添加した。均質な分散が得られるまで混合した。滅菌ガラスバイアル中に充填した。
徐放性錠剤
式（Ｉ）の化合物 ２００ｍｇ
カゼイン １９５ｍｇ
水素添加キャスター油 ４００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
８００ｍｇ
水素添加キャスター油を融解し、上記化合物を添加し、１５０μ未満の粒径となるまで粉砕した。カゼインを添加した。均質になるまで混合した。冷却し、粉砕して顆粒を得た。ステアリン酸マグネシウム中で混合し、平均重量１，２００ｍｇが得られるように圧縮した。
【００３４】
上記において「化合物」は、上記定義の式（Ｉ）の化合物を意味する。
好適な単位投与処方物は、式（Ｉ）の化合物または生理学的に許容され得るその塩の上記記載の一日当りの投与物、または一日当りの単位サブ投与物、または適当なその画分を含む。
特に上記に記載の成分に加えて、本発明の処方物は、対象の処方物のタイプに関する技術分野において慣用的なその他の薬剤を含んでいてもよく、例えば、経口投与に適した処方物は、フレーバー剤を含むことができる。
式（Ｉ）の化合物または生理学的に許容され得るその塩は、処方物が患者の体内の適所に入ったら、活性成分が延長された期間にわたって放出するような当業者間に知られた種類の貯蔵型処方物として与えられることができる。
【００３５】
本発明の効果をさらに詳しく説明するために、式（Ｉ）の化合物の試験の結果を、下記の実施例中に記載する：
実施例１
マウスに、抗原単独、抗原と従来型の佐剤、または抗原と試験化合物を、背側中心線中に皮下注射した。次いで、試験化合物の追加的な注射を、特定されたところに４日まで同じ注射部位に与えた。７日後に、部位的（鼠蹊部）リンパ結節を除去し、リンパ結節細胞を抗原単独で再刺激した。リンパ球の抗原特異的増殖を、さらに４日後にＤＮＡへの３Ｈ−チミジン取込みを使用する標準方法および液体シンチレーションスペクトルを使用して測定した。体液免疫の試験を、同じ方法により抗原および試験化合物を投与することにより行った。１〜２週間後に、血液を静脈穿刺により試料採取し、血清抗体を酵素−結合イムノソルベント（ＥＬＩＳＡ）法によりアッセイした。
結果
図１中のデータは、抗原（キーホールリンペットヘモシアニン）に対するＴ−リンパ球プライミングの式（Ｉ）の化合物の効果を示す。Ｂ１０Ｓマウスは、抗原５０μｇを単独（▲黒四角▼）か、または従来型の佐剤ミョウバン（◇）と、または式（Ｉ）の化合物１００μｇ（◆）とを与えられた。式（Ｉ）の化合物もまたツカレゾールとして知られている。
【００３６】
実施例２：式（Ｉ）の化合物の抗腫瘍活性
式（Ｉ）の化合物の活性を、下記のプロトコールを使用して、雌のＣ５７ＢＬ／６マウス中に皮下移植されたマウス結腸腺ガン３８（ＭＣＡ３８）の生長に対して評価した：
０日 ４０匹の、７週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスに各々１の２ｍｍ立方の腫瘍を皮下に移植した。
１２日 上記のグループから選択された触診可能な腫瘍（４〜６ｍｍ径）を有する１９匹のマウスをランダムに試験群（１０動物）と対象群（９動物）に分けた。
１３日 試験群の動物にはそれぞれ、１日おきに（全体で投与７回）式（Ｉ）の化合物を与えた（動物毎に、０．２ｍｌＰＢＳ中に溶解したもの１ｍｇ、腹膜内）。
２７日 全てのマウスを殺し、腫瘍を摘出し、重量計測した。試験群における平均腫瘍重量を対象群のそれと比較した。
１ＭＫＯＨをｐＨ１０．０になるまで滴加することにより、式（Ｉ）の化合物をＰＢＳ中に溶解し、濃ＨＣｌを滴加し、ｐＨを中性まで戻した。溶液を調製１時間以内に注射した。
薬物を一日おきに与える投与計画は、投与期間を７日よりも１４日に延長するために選択した。それにより、腫瘍は、１３日から２５日まで薬物に暴露された（即ち、実験の２日前に終わった）。結果を表１に示す。
腫瘍の生長のパターン（拡散瀘胞）は、容積のキャピラー測定を意味のないものとするので、そのようなデータは入れなかった。
【００３７】
実施例３
ツカレゾールの組織的（腹膜内）投与による免疫強化
各々薬物１００μｇ（□）、２００μｇ（◆）または１ｍｇ（◇）を含むツカレゾールの１日用注射剤５つを、８週齢の雌Ｂａｌｂ／ｃマウスに腹膜内に０日目に与えた。対照群には薬物（▲黒四角▼）を与えなかった。全てのマウスをＫＬＨ５μｇにより０日目に皮内に免疫化した。追加的な対象群には、薬物もＫＬＨも与えなかった
【外１】

１日目に、薬物の第２の腹膜内注射と同時に、マウスに、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）１０μｇを、尾の基底部において背部中心線中に皮内免疫化した。７日目に、部位的（鼠蹊部）リンパ結節を除去し、そのリンパ結節細胞を、インビトロでＫＬＨにより再刺激化した。３Ｈ−チミジンのＤＮＡへの取込みにより、増殖を４日目に測定した。このことは、インビボで生じたＴ細胞のプライミングの感受性特異的測定を与える。この結果を図２に示す。この結果は、この方法による免疫強化を得るために必要なツカレゾールの投与量が、ヘモグロビンに与える左シフト効果に要求される投与量よりも少なくとも５倍低く、後者の多投与量が、低投与量よりも免疫強化において非常に効果が小さいことを示している。
【００３８】
【表１】

【００３９】
式（Ｉ）の化合物は、共通遺伝子のＣ５７ＢＬ／６マウスにおける皮下移植されたＭＣＡ３８の生長を阻害した。
【図面の簡単な説明】
【図１】Ｔ−リンパ球プライミングに対する本発明化合物の効果を示す。
【図２】本発明化合物の免疫強化に対する効果を示す。

Claims (12)

1. ４−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフェノキシメチル）安息香酸または生理学的に許容され得るその塩を有効成分として含有する免疫反応強化のための医薬組成物。
2. ４−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフェノキシメチル）安息香酸または生理学的に許容され得るその塩を有効成分として含有する、免疫反応を強化してウィルス感染を治療及び／又は予防するための医薬組成物。
3. ウイルス感染が、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染である請求項２に記載の医薬組成物。
4. ウィルス感染が、Ｂ型肝炎感染である請求項２に記載の医薬組成物。
5. ウィルス感染が、Ｃ型肝炎感染である請求項２に記載の医薬組成物。
6. ４−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフェノキシメチル）安息香酸または生理学的に許容され得るその塩を有効成分として含有する、免疫反応を強化してガンを治療及び／または予防するための医薬組成物。
7. ガンが、大腸ガンである請求項６に記載の医薬組成物。
8. さらにその他の化学療法剤及び／または免疫療法剤を含む請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
9. ４−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフェノキシメチル）安息香酸または生理学的に許容され得るその塩をワクチンのアジュバントとして含有する、免疫反応強化のための医薬組成物。
10. 単位投与形態にある請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
11. ４−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフェノキシメチル）安息香酸または生理学的に許容され得るその塩を活性成分として含む薬剤、およびその他の化学療法剤及び／または免疫療法剤を活性成分として含む薬剤からなる、哺乳動物を免疫刺激するための薬剤のキット。
12. ４−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフェノキシメチル）安息香酸または生理学的に許容され得るその塩を、薬学的に許容され得る担体及び／又はその他の化学療法剤及び／または免疫療法剤と混合して、免疫不全の患者の治療に有用な医薬組成物を製造することを特徴とする、活性成分として４−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフェノキシメチル）安息香酸または生理学的に許容され得るその塩を含む医薬組成物の製造方法。

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