CZ132794A3

CZ132794A3 - Immunopotentiating preparation

Info

Publication number: CZ132794A3
Application number: CZ941327A
Authority: CZ
Inventors: Richard John Rhodes
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1992-10-01
Filing date: 1993-09-30
Publication date: 1995-02-15
Also published as: IL107157A0; ES2096215T3; JPH07504204A; HUT70482A; DK0609606T3; ATE146075T1; SK65294A3; CN1213746C; JPH072660A; CN1091005A; EP0678298A2; CA2124677A1; DE69306545T2; EP0609606B1; MX9306079A; EP0614357A1; KR100348775B1; HU9401631D0; AU676491B2; HRP931243A2

Description

(57) Toto řešení se týká použití skupiny sloučenin a jejich fyziologicky přijatelných solf, které tvoří Schiffovu bázi nebo hydrazou s karbonylovými skupinami nebo aminoskupinami povrchových T-buněk, s podmínkou vylučující sloučeninu cinnaldehyd k výrobě léčiva k potenciaci imunitní odezvy, výhodně k výrobě léčiva pro ošetřování a/nebo profylaxi virové infekce nebo rakoviny, popřípadě v kombinaci s jiným chemoterapeutickým a/nebo ímunoterapeutickým prostředek, účelně k nasálnímu nebo pulmonámfmu podání. Takové farmaceutické prostředky se také používají v profylaxi nebo při ošetřování nemocí, které vznikly z nádorů nebo infekcí.

i

I i

I1

skupiny sloučenin jako r

I

I i t ξ í

Imunopotenciační prostředek j

Oblast techniky

... Tento vynález se týká použití imunopotenciátorú (potenciátorů imunity), prostředků obsahujících takové sloučeniny a způsobu jejich výroby, stejně jako kombinací takových sloučenin s protinádorovými -:-Λ nebo protiinfekčními léčivými látkami.

Dosavadní štav techniky

Hlavní ochranná funkce imunitního systému se vztahuje k resistenci k napadeni patogeny včetně virů, riketisií, mykoplasmy, bakterií, fub a parazitů všech typů. Zlepšení imunitní odezvy, zvláště pokud je snížena, zvyšuje resistenci k infekci nebo napadení libovolným z výše uvedených patogenů.

Druhou ochrannou funkcí imunitního systému je působit resistenci při naroubování cizí tkáně bud přirozené povahy nebo tkáně, která je v poměru fetálně mateřském, nebo nepřirozené tkáně, jako při transpiant?ici prováděné .lékařem.

Předpokládá se, že další ochrannou funkcí imunitního systému je působit resistenci k vývoji maligních buněk, jako ' v případě rakoviny. Imunopotenciátory se používají při ' rakovině ke zvýšení rejekce tumorů a k inhibici recidivy s tumorů, s následujícími jinými formami terapie.

Ještě jiná ochranná funkce zahrnuje uchování auto-nereaktivity positivními tlumivými mechanizmy. U autoimunitních a příbuzných chorob, imunitní reaktivita, zaměřená na a samodestruktivní.

Každá z ochranných funkcí imunitního systému se může

1'modifikovat nespecifickou terapií imunopotenciátory samotnými b nebo v kombinaci s jinými prostředky používanými' ke. zlepšení í .resistence- nebo k usmrcení patogenů - podílejících se na ) napadení. Kromě toho specifická resistence se může rozšířit připoužití imúhopoťěnciátorů společně s antigenem jako při ? vakcinování používajícím například viry, nádorové buňky a podobně. Toto použití může vyvolat bud specifickou imunitu nebo toleranci. Tolerance je příkladem použití antigenu

T .

i v případě alergií nebo autoimunitních chorob. Použití imunopotenciátorů může být bud terapeutické nebo profylaktické, přičemž profylaktické použití se zvláště používá při stárnutí, kdy jsou častější infekce, autoimunitní poruchy a rakovina. Časový, rozvrh'a cesta podání jsou rozhodující při stanovení, zda. výsledky mají positivní nebo negativní odezvu, • Libovolný prostředek schopný'rozšířit imunitní odezvu může působit inhibičně v závislosti na časovém rozvrhu a dávce a tak za určitých okolností imunopotenciátor' se může používat jako imunosupresivní prostředek určený k'použití při alergii, autoimunitní poruše a transplantaci.

, Výrazem imunopotenciátor se míní prostředek, který je schopen obnovit potlačenou imunitní funkci nebo zvýšit normální imunitní funkci nebo způsobit obé. Avšak v důsledku určitých prvků imunitního'systémuimunopotenciátor může mít také imunosupresivní účinky.

Imunitní odezvy jsou dány dohromady T-lymfocyty,

.............. je jichž' Stereospečif ičké' řěcěptbrý jsou uváděny do pohybu antigenovými fragmenty,' které jsou vázány k specializovaným molekulám (MHC) na povrchu buněk představujících antigen.

Kromě specifické interakce' mezi T-buněčným receptorem a komplexem antigen-MHC, T-buňky vyžadují kostimulátorové (ú.

signály, které jsou poskytovány buňkami představujícími antigen. Interakce mezi buňkami představujícími antigen a T-buňkami vyvolávají připojené adhezní molekuly, z nichž některé se vázají- interakcí T-buněčného receptoru a komplexu antigen-MHC a jiné, které jsou oddělené od této interakce. Některé z těchto adhezních molekul poskytují kostimulátorcvé „j signály. Kromě toho studie prováděné in vitro podávají obraz o tom, že kovalentní chemické reakce mezi buněčnými

Á; povrchovými ligandy jsou podstatné při antigen-specifické aktivaci T-buněk (J. Rhodes, J, Immunol. 143, 1482 /1989/, X.

M. Gao a J. Rhodes, J. Immunol, 144, 2883 /1990/ a X. M. Gao a J. Rhodes, J. Immunol. 144, 463/1990/). Zde dochází ke vzniku karbonyl-aminové kondenzace (vzniku Schiffovy báze) mezi skupinami na APC a povrchem T-buněk.

Patentový spis WO 92/03 164 uvádí novou pomocnou látku NAGO, která působí enzymaticky zvýšením exprese Schiffovy ; báze tvořící ligandy. Patentový spis DE 35 08 875 se týká cinnaldehydu jako imunopotenciátoru' u' králíků infikovaných virem Herpes PSR. Patentový spis EP 54 924 se týká určitých .. sloučenin podle tohoto vynálezu, jejich syntézy a jejich vlastnosti jako látek způsobujících posun do leva na křivce kyslík-disociace. Všechny tyto literární odkazy zde uvedené jsou zahrnuty do stavu techniky.

Terapeutické cíle imunopotenciátorů jako léčivých látek zahrnují chronické virové infekce, jako je virová i? hepatitida a virus lidské imunitní nedostatečnosti. Rakovina je také cílem terapeutického působeni. .Přibývá důkazů které ukazují, že chronikým virovým infekcím a maligním nádorům se imunitní systém vyhýbá různými cestami. Tak ačkoli cytotoxické T-buňky a protilátky se produkuji ..proti abnormálním buňkám - (buď buňkám infikovaným virem nebo maligním buňkám), imunitní systém se pokouší zastavit patogenní proces. Může existovat obecný proces úniku, při kterém viry nebo nádory využívají mechanizmu, kterými se udržuje auto-neresponsivita.

Auto-reaktivni T-buňky jsou eliminovány během fetálního vývoje vázáním T-buněčného receptorů (TCR) v nepřítomnosti .kostimulačních signálů. Výsledkem je,,: že takové T-buňky jsou podrobeny.programované buněčné smrti. Auto-reaktivni T-buňky ná periferii se také udržují v neresponsivním stavu vázáním. TCR v nepřítomnosti kostimulace, co se označuje zde výrazem anergie. Únik z- imunitního systému může nastat při patogenních procesech, pokud se zruší kostimulátorové signály. Výsledkem je, že T-buňky odpovídající za choroby se stanou anergní nebo se podrobí programované buněčné smrti. To je ve zvýšené míře zřejmé později u AIDS. Schiffovy báze tvořící imunopotenciátory by byly účinné při prevenci tohoto únikového' mechanizmu, protože působí tim, že poskytuji kostimulaci T-buňkám. Tímto způsobem Schiffovy báze tvořící, imunopotenciátorové léčivé látky mohou výslovné'korigovatpoškození v imunitě, které dovoluje vytrvat virovým infekcím a 'růst určitým 'maligním tumorům.

Podstata^- vynálezu

Nyní bylo nalezeno, že určité malé molekuly, které se podílejí na karbonyl-aminových kondenzačních reakcích, mohou s překvapením púsobi.t jako imunopotenciátory.

Tento.vynález se týká použití sloučenin nebo jejich fyziologicky přijatelných solí, které tvoří Schiffovy báze nebo hydrazony s karbonylovými skupinami nebo aminoskupinami na povrchu T-buněk, s tím, že je vyloučena sloučenina cinnaldehyd, pro výrobu léčiva k potenciaci imunitní odezvy. Zdě dále se sloučeniny nebo jejich fyziologicky přijatelné’ soli označují jako sloučenina podle tohoto vynálezu nebo sloučeniny podle tohoto vynálezu.

Tento vynález se týká použití sloučeniny obecného vzorce I (0 ve kterém

R představuje atom vodíku, methyl, který je.popřípadě substituován fenylem nebo dvěma alkylovými skupinami

- s-1 až 4 atomy uhlíku a hydroxyskupinu,

R¹ znamená skupinu vzorce CH₂COR² nebo její tautomerní formu, ς>

kde R⁴ znamená methyl, který ]e popřípadě substituován skupinou vzorce CO(CH₂) CO^H,

1· kde x znamená číslo 1 až 7, nebo'

R¹ znamená skupinu vzorce A-Ph, kde A představuje atom kyslíku, skupinu vzorce CH-·, CHÍCHo), CO nebo jednotu; .n ru vazbu a kde Ph znamená popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, nebo ·.

R je vázán k rV za vzniku devítičlenného nebo deseti- ’ členného bicyklického kruhového systému, který je popřípadě substituován, a ve kterém je jedním kruhem benzen, nebo její fyziologicky přijatelné soli.

Sloučenina obecného vzorce II o

R^s .. (Π)

Ph bi '*· i

f i

-L,

A ' Λ “i ve kterém

A a Ph mají významy uvedené výše a *· o

R ----- - představuje atom vodíku;' alkylovou' skupinu s 1 až '4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce CH₂(C₆H₄)R⁴, . kde znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu. s i až 4 atomy uhlíku, nebo její fyziologicky přijatelná sůl, tvoří výhodnou podskupinu sloučenin, které spadají pod obecný vzorec I.

Další výhodnou podskupinu sloučenin, které spadají pod obecný- vzorce I, -představu jí sloučeniny obecného - vzorce III ch.

(III) ve kterém

R⁷ znamená skupinu vzorce CH₂COR², kde R má význam uvedený výše, a její fyziologicky přijatelné soli.

- .....Další výhodnou podskupinou sloučériih“v rozsahů“ obecného vzorce I je bicyklický kruhový systém obecného vzorce IV

Ί

ve kterém α

R znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu, *1

A znamena atom kyslíku nebo skupinu vzorce CO nebo CH₂ a představuje alkylenovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována ..fenylovou skupinou.

Tento vynález se zvláště týká použití sloučeniny obecného vzorce V fy Z o

ll (V;

•3ve kterém znamená číslo nula nebo 1, znamená číslo nula nebo 1, představuje' atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

£

B¹ znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou fenylovou skupinu a $ ?

B znamena atom vodíku, methylovou skupinu, která .je í

í popřípadě substituována skupinou vzorce CO(CH2)_XCOOH, rf '5 ^; kde x znamená číslo od 1 do 7, nebo tento substituent může být vázán přes atom kyslíku nebo zbytek uhlovodíkového řetězce, popřípadě obsahujícího atom kyslíku, k substituentu B¹, když B¹znamená fenyl, za vzniku popřípadě substituovaného bicyklického kruhového systému obsahujícího od 8 do 10 atomů, z nichž jedním může-být atom kyslíku a zbývájící.atomy jsou atomy uhlíku, přičemž pokud z znamená nulu, B¹ nemůže být atom vodíku a B²‘musí být 'atom“'vódíku,............ ' ·--*-.....

nebo její fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva k potenciaci imunitní odezvy.

Pokud B^· -je popřípadě substituovaný fenyl, výhodné substituenty jsou definovány jako Υ^Λ, Y², Y³, Y⁴ , Y⁵ a Y⁶, jak jsou vymezeny dále'pod obecným vzorcem VI.

Výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny představované obecným vzorcem VI .έ X ve kterém

Y¹ je zvolen z atomu vodíku, hydroxyskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkanoylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku ve své alkylové části,

Y², Y³ a Y⁴ jsou zvoleny nezávisle na sobě z atomu vodíku, atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny, hydroxyskupiny a benzyloxyskupiny a představuje hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce Qkde Q³ znamená buď skupinu vzorce „o nebo

- 0 - (CH₂)_n - C - X

Q^J

O 3 kde Q a Q jsou zvoleny nezávisle na sobě z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,

X je vybrán z kyanoskupiny, karboxyskupiny nebo funkcionalizovaného derivátu karboxylová kyseliny,

5-tetrazolylu a alkylsulfonylkarbamoylu s 1 až 6 atomy uhlíku ve své alkylové části a n znamená číslo od nuly do 6, £

Y° znamená skupinu vzorce -(C_pH₂p)CHO, kde p představuje číslo od nuly do 5, .přičemž pokud p znamená číslo větší' než 1, formy1 (skupina vzorce -CHO) ve skupině vzorce Y⁶ muže být na libovolném atomu uhlíku a alkylen (skupina vzorce CpH_2o) může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, nebo

Y⁶ znamená skupinu vzorce (CH^OJq-X¹ nebo (COCH₂)g-X¹, kde q představuje číslo do 1 do 3 a.

X·⁵· znamená methoxyf enyl nebo alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, nebo jejich fyziologicky přijatelné soli.

Výhodnou podskupinu sloučenin spadajících pod obecný vzorce VI tvoří sloučeniny, kde X je zvolen z kyanoskupiny, 5-tetrazolylu, alkylsulfohylkarbamoylu's l až 6 atomy uhlíku ve své alkylové části a skupiny -COY, kde Y znamená skupinu vzorce -OR^, kde představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzyl, nebo Y znamená skupinu vzorce -NR^Or¹¹, kde R¹⁰ a R¹¹ jsou nezávisle na sobě zvoleny z atom vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.

Sloučeniny spadající pod obecný vzorce VI, ve kterém X představuje derivát karboxylové kyseliny zahrnují:

farmaceuticky přijatelně estery, včetně esterů odvozených od alifatických a aromatických uhlovodíků, jako jsou alkylestery a aralkylestery, ve kterých alkylová část obsahuje 1 až' 12 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, (zvláště methyl, ethyl, isopropyl a terč.-butyl) a kde aralkylovou skupinou je například benzyl, a estery aminokyselin (například L-valyl nebo L-iusoleucyl) a farmaceuticky přijatelné amidy, včetně nesubstituovaných amidů, N-substituovaných amidů a N,N-disubstituovaných amidů (zahrnujících cyklické a heterocyklické amidy), ve kterých substituentovou skupinu nebo skupiny tvoří například -zbytky alifatických uhlovodíků,· jako je alkylová skupina, Zvláště alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je >

methyl, ethylisopropyl a terč.-butyl.

Sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém Y¹ znamená alkylaminoskupinu, mohou tvořit adiční soli s kyselinami, přičemž v takových solích je totožnost kyseliny méně důležitá, V lékařství se však používají kyseliny fyziologicky přijatelné pro příjemce. Takové kyseliny jsou dobře známé v oboru a jde například o kyselinu chlorovodíkovou nebo kyselinu octovou..

Může se. uvést, že se jako podskupina sloučenin, které spadají pod obecný vzorec V, používají sloučeniny, kde B^xa 5 tvoři bicyklický kruhový systém, přičemž bicyklický kruhový systém je zvolen z kumarinu, tetralonu, benzofuranonu nebo naftochinonu, které jsou substituovány až čtyřmi substituenty, zvolenými z atomu vodíku, alkoxyskupíny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny nebo zbytku fenolu, společně s jejich fýziologičky přijatelnými solemi.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny jmenované v tabulce 2 a dále

5-( 2-formyl-3-hydroxyfenoxy )pentanamid,

N, N-diethyl- [ 5- ( 2-formyl-3-hydroxyfenoxy) pentanamid ], N-isopropyl-[ 5 - (2-forpy1-3-hydroxyfénoxy)pentanamid] , ethyl-[5-( 2-formyl-3-hydroxyfenoxyJpentanoát],

5-( 2-formyl-3-hydroxyfenoxy)pentanonitril, kyselinu (±)-5-( 2-formyl-3-hydroxyfenoxy)-2-methylpentanovou, společně s jejími solemi, kyselinu 5-(2-formyl-3-hydroxyfenoxy)-2,2-dimethylpentanovou, společně s jejími solemi, methyl-[ 3-( 2-formyl-3-hydroxyfenoxy)methylbenzoát], kyselinu 3- ( 2-formyl-3-hydroxyf enoxy )methylbenzoovou, společně' s jejími solemi., benzyl-[ 5-( 2-f ormyl-3-hydroxyfenoxy Jpentanoát],

5- [ 4- ( 2-f ormy 1-3-hydroxyf enoxy) -N-butyl)tetrazol, společně s jeho solemi,”......... ' ....... .......” kyselinu 7-(2-formyl-3-hydroxyfenoxy)heptanovou, společně s jejími solemi, kyselinu 5- ( 2-formyl-3-hydroxy-4-n-propoxyfenoxy )pentanovou, společně jejími solemi, kyselinu 5-(4,6-dichlor-2-formyl-3-hydroxyfenoxy)pentanovou, společně jejími solemi,

5- ( 2-f ormyl-3-hydroxyf enoxy) -N-methylsulfonylpentanamid, ethyl- [ 4-( 2-f ormyl-3-hydroxyf enoxymethyl )benzoát ] , kyselinu 5-(4-chlor-2-formyl-3-hydroxyfenoxy)pentanovou, společně jejími solemi, kyselinu 5-(3-acetylamino-2-formylfenoxyJpentanovou, společné jejími solemi, aminoguanidin, kyselinu 4-(2-formy1-3-hydroxyfenoxy)butanovou, společné jejími solemi, kyselinu 6-( 2-f ormyl-'3-hydroxyf enoxy) hexanovou, společně jejími solemi.

ethyl-[4- (3-acetylamino-2-formylf enoxymethyl )benzoát ], kyselinu 4-(3-acetylamino-2-'fórmylfenoxymethyl)benzoovou, společně.jejimi solemi, kyselinu 2-(2-formyl-3-hydroxyfenoxymethyl)benzoovou, společně'jejími solemi,

...

..'j*

5-[ 4-(2-f ormylp3-hydroxyf enoxymethyl) fenyl ] tetrazol, společně* s jeho solemi, kyselinu 5- (2-formyl-3-hydroxy-4-methoxyfenoxy) pentanovou, společné jejími solemi,

3-( 2-f ormyl-3-hydroxyfenoxy)propionitril.

Zvláště výhodná je sloučenina vzorce Ia

CHO

chemického označení kyselina 4-(2-formyl-3-hydroxyfenoxymethyl) benzoová, společně se svými solemi. Sloučenina obecného vzorce Ia je uvedena v evropském patentu č.

054 972 B.

Proto sloučeniny podle tohoto vynálezu a jejich.·, fyziologicky přijatelné soli se mohou používat pro ošetřování chorob, u kterých se projevuje defekt v imunitním systému a/nebo neúčinnost obranného mechanizmu pacienta¹, nebo ke zvýšeni aktivity imunitního systému nad normální úroveň.

Podle jiného znaku tohoto vynálezu se sloučeniny obecného vzorce 1' á jejich fyziologicky přijatelné soli mohou používat pro ošetřování chorob, u kterých se projevuje defekt v imunitním systému a/nebo. neúčinnost obranného mechanizmu pacienta, nebo ke zvýšení aktivity imunitního systému nad normální úroveň.

c,...

Znakem vynálezu je, že se sloučeniny podle tohoto vynálezu a jejich fyziologicky přijatelné soli mohou používat v prostředcích určených k ošetřování nebo profylaxi savcům trpícím nedostatečností imunity samotné nebo v kombinaci s jinými terapeutickými-prostředky, například s jinými protivirovými prostředky nebo s jinými prostředky působícími proti rakovině.

Potenciací imunitní odezvy se rozumí obnovení potlačené imunitní funkce a zvýšení normální imunitní funkce nebo obě tyto funkce. Imunitní funkce je definována jako vývoj a exprese humorální (protilátkou'zprostředkované) imunity, .celulární (zprostředkované T-buňkami) imunity nebo resistence zprostředkované makrofágy a granulocyty.

V popise tohoto vynálezu se výraz pacient trpící imunitní nedostatečností neboli imunodeficientní pacient používá k popisu pacientů s nedostatečným nebo defektním imunitním systémem. Pacient trpící imunitní nedostatečností se může charakterizovat pomoci zkoušky proliferace T-lymfocytů. Za použití této zkoušky jsou pacienti trpící imunitní nedostatečností.charakterizovány sníženou schopnosti T-buněk odpovědět na stimulaci mitogenů a antigenů. Příkladem' takových mitogenů a antigenů používaných při této zkoušce je fytohemaglutinin (PHA) a.toxoid tetanu..

Adler a kol. v Cancer 45, 2062 - 2063 /1980/ hodnotí imunitní funkci u pacientů trpících rakovinou prsu pomocí zkoušky proliferace T-lymfocytu za použiti fytohemaglutininu. Kvantitativní stanovení .odezvy lymfocytú na fytohemaglutinin je založeno na indexu stimulace (SI). Ve výše uvedené' publikaci se hodnota SI pod 14 pokládá za projev imunitní nedostatečnosti. Proto- také v tomto patentu se předpokládá, že pacienti trpící rakovinou při odezvě na fytohemaglutinin, kteří mají hodnotu SI pod 14 mají nedostatečnou imunitu.

Předpokládá se, že imunodeficience a imunosuprese nastává u řady klinických stavů, kde je,poranění v signalizaci lymfocytúm, zvláště T-buňkám, které dávají dohromady imunitní odezvu. T-buňky vyžadují dva signály za účelem iniciace účinné imunitní odezvy a to jsou:

i) obsazení specifického T-buněčného receptorů pro antigen a ii) stimulace prostřednictvím kostimulačních receptorů.

V nepřítomnosti signálu ii), nejen selhává odpovědí T-buněk, ale tyto buňky mohou být také chronicky paralyzované nebo anergní. Přetrvávající virové a bakteriální infekce a neoplastická onemocnění mohou také vést k produkci T-buněčné hyporeponsivítě tím, že nastává interference různými cestami při dodání druhých signálů a tímto způsobem se vyhne imunitní Odezvě. Ukazuje se, že sloučeniny obecného', vzorce Ϊ. způsobují náhradu nebo jinak kompenzuji nedostatečné koštimulační signály k T-buňkám.

Jsou různé okolnosti, při kterých imunitní systém může být defektní nebo nedostatečný a tak například imunitní systém je obecně nezralý neboli nedozrálý (u novorozenců). Může být také výsledkem potlačení určitými léčivými látkami, které mohou nastat například jako vedlejší účinek při chemoterapii rakoviny. Neuspořádaný růst jednoho nebo většího počtu podstatných částí' imunitního systému, například jako u určitých forem rakoviny, může mít také za výsledek imunitní nedostatečnost. Imunitní nedostatečnost může být dále způsobena virovými infekcemi včetně působení viru lidské imunitní nedostatečnosti (HIV).

Účinné množství znamená množství sloučeniny podle tohoto vynálezu, které obnoví imunitní funkci na takřka normální úroveň nebo zvýší imunitní funkci nad normální úroveň za účelem potlačení nebo snížení infekce.

Způsob ošetřování pacientů trpících imunitní nedostatečností spočívá v tom, že se podává savci (včetně člověka) účinné množství sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo její fyziologicky přijatelné soli.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejich fyziologicky přijatelné soli je možné používat pro ošetřování a/nebo profylaxi akutních nebo chronických virových infekcí.

Příklady akutních virových infekci, pro které se může použít imunopotenciační terapie sloučeninou podle tohoto vynálezu nebo její fyziologicky přijatelnou solí, výhodně společně s proťivirovým prostředkem,' jsou:

herpes virus, chřipkový virus, virus para-chřipky, adenoviry, coxsakie virus·, picorna virus, rotavirus, epidemická hepatitida, virus příušnic, virus zarděnek, virus spalniček, virus planých neštovic, respirační syncytiální virus, virus papilomua enterovirusy, arenavirus, rhinoviry, poliovirusvirus Newcastlské choroby, virus vztekliny a arboviry.

Příklady chronických virových infekcí, proti kterým se může použít imunopotenciační terapie sloučeninou podle tohoto vynálezu nebo její fyziologicky přijatelnou solí zahrnují infekční vir způsobující,trvalé opary, virová infekce Epstein-Barr, trvalá' infekce zarděnek, papovirová infekce,, virová infekční hepatitida a virová infekce lidské imunitní nedostatečnosti.

Sloučeniny, na které je tento vynález zaměřen, a jejich fyziologicky přijatelné soli, jsou použitelné k ošetřování virové hepatitidy ve všech jejich formách. Až dosud bylo rozpoznáno pět typů hepatitidy, A, B, C, D a E.

Z viru DNA, viry skupiny herpes jsou zdrojem nejběžnějších virových chorob u člověka. Skupina zahrnuje viry herpes simplex typů 1 a 2 (HSV), virus varicella zoster (VZV), cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barrúv virus (EBV),' herpes virus typu 6 člověka (HHV-6) a herpes virus typu 7 člověka. HSV 1 a HSV 2 patří u člověka k nejobvyklejším původcům infekce. Většina z těchto virů je schopna setrvávat v hostitelových neurálních buněk a jednou infikovaní jedinci jsou tak v riziku recidivy klinických příznaků infekce, co může způsobovat jak fyzickou, tak psychologickou úzkost.

HSV infekce je často charakterizována, vnějším a vysilujícím poraněním.kůže, úst a/nebo genitálií. Primární infekce mohou být subklinické, i když mají sklon být vážnější než infekce u jedinců již vystavených dřivé viru. Oční infekce způsobené HSV mohou vést ke keratitidě nebo zákalům,' které jsou nebezpečné pro zrak pacienta. Infekce u novorozeňat, u pacientů s imunitní nedostatečností včetně AIDS nebo pronikáním infekce do centrálního nervového systému se může projevit jako smrtelná.

?:; Přenos viru nastává přímým fyzickým stykem mezi

0^18 hostitelem a příjemcem. Živelnost HSV infekce je proto pokládána za velmi významný sociální problém, zvláště když až dosud není dostupná účinná vakcina.

Varicellla zoster (VZV) je herpes virus, který je příčinou planých neštovic a pásového oparu. Plané neštovice jsou prvotním onemocněním způsobeným u hostitele bez imunity, přičemž u malých dětí jde obvykle o středně obtížné onemocnění charakterizované vesikulární vyrážkou a horečkou. Pásový opar neboli herpes zoster je recidivující formou choroby, která postihuje dospělé, kteří dříve byli infikováni virem varicella zoster. Klinické projevy pásového oparu jsou chrakterizovány neuralgii a kožní vesikulární vyrážkou, která může mít jednostranné nebo dermatomální rozložení. Šíření zánětu může vést k paralýze nebo ke křečím. Bezvědomí se může. vyskytnout pokud pacienta postihne meningitida. U pacientů s imunitní nedostatečností se může rozšířit VZV, co je 'příčinou 'vážných“ nebo rovněž 'fatálních onemocnění. VZV še.....

vážně týká pacientů, kteří obdrželi imunosupresivní léčivou látku z důvodů transplantace nebo pro ošetření maligní neoplasie a je závažnou komplikaci u pacientů trpících AIDS, v důsledku jejich narušeného imunitního systému.

Obecně u.jiných herpes virů, infekce CMV vede ke spojení viru a hostitele po celou délku života a hostitel po primární infekci virem.může tento vir šířit po řadu let. Vrozená infekce, která následuje po infekci matky během těhotenství, může způsobit klinické projevy, stejně jako vyvolat smrt nebo vážné choroby (mikrocefalii, hepatospleno- megalii, žloutenku, mentální retardaci), retinitidu vedoucí kě slepotě nebo méně závažným formám, poškození růstu a citlivost k hrudním a ušním infekcím. CMV infekce u pacientů, kteří trpí imunitní nedostatečností, například v důsledku zhoubného bujení, ošetření imunosupresivními léčivými látkami s následující transplantací nebo infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti může vést k retinitidě, pneumonitidě, chorobám gastrointestinálního traktu a neurologickým chorobám. CMV infekce u pacientů trpících

AIDS je převládající příčinou úmrtí, v případě. 50 až 80 % ; '/dospěle populace, v případě latentní formy a může se /reaktivovat u pacientů trpících imunitní nedostatečností.

•

Epstein-Barrův virus (EBV) způsobuje infekční mononukleózu a leukoplakii vlasů a je také pokládán za příčinného původce rakoviny člověka, jako při nasofaryngeálni rakovině, imunoblastrickém lymfomu a Burkittově lymfomu.

HBV je patogenní virus, který má celosvětovou mimořádnou důležitost.. Vir je etiologicky spojen s primárním hepatocelulárním karcinomem a předpokládá se,, že „j.e příčinou.. 80 % rakoviny - jater na světě. Ve Spojených státech je každoročně hospitalizováno více než 10 000 lidi na choroby způsobené HBV a průměrně 250 úmrtí je způsobeno prudkým průběhem choroby. Odhaduje se, že ve.,Spojených státech je průběžně 500 000 až 1 000 000 infikovaných nosičů. Chronicky, aktivní hepatitida se vyvine u více než 25 % nosičů a často postupuje k cirhoze. Klinické účinky infekce způsobené HBV jsou v rozmezí od bolesti hlavy, horečky, pocitu neklidu, nausei, zvracení', anorexie do abdcmínálních bolestí. Replikace viru se obvykle sleduje podle imunitní odezvy, v průběhu posledních týdnů nebo měsíců u člověka,, ale infekce může být vážnější a může vést k trvalému chronickému onemocněni jater, jak naznačeno výsé.

Z RNA virů se jedné skupině přičítá zvláštní důležitost a to retrovirům. Retroviry tvoří 'podskupinu RNA virů, které za účelem replikace musí nejprve reversně traskribovat RNA ze Svého genomu do DNA (transkripce obvykle popisuje syntézu RNA z DNA), Když jsou -ve formě DNA, virový genom se může včlenit do hostitelova buněčného genomu.

co dovoluje výhodně využit hostitelovy transkripce/translatace buněk za účelem replikace. Jednou včleněná DNA viru je skutečně nerozeznatelná od hostitelovy DNA a v tomto stavu vir může překonat dobu života buňky.

.· V případě potlačení imunity vyplývající z HIV infekce, profylaxe se může vyžadovat u pacientů s diagonózou seropos’itivní na HIV, to - znamená u pacientů, kteří mají protilátky k HIV a u pacientů, kteří trpí PGHL (positivně generalizovanou lymfadenopatii) nebo ARC (komplexem příbuzným AIDS), stejně jako u pacientů trpících AIDS nebo u pacientů trpících imunitní chorobou podobnou AIDS, kde infekce HIV se nedá stanovit a u těch, kteří také vyžadují obnovu imunity prostředky, které nejsou specifické pro kterýkoli zvláštní virus,.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou používat 'samotně nebo v kombinaci s jinými terapeutickými'prostředky pro výrobu farmaceutického prostředku- určeného k ošetřování infekci nebo stavů uvedených výše. Kombinační terapie zahrnuje podávání alespoň jedné sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejího fyziologicky funkčního derivátu a alespoň jedné jiné farmaceuticky účinné složky. Účinná složky nebo účinné složky a farmakologicky aktivní prostředky se mohou podávat' dohromady nebo odděleně a pokud se podávají odděleně, mohou se používat současné nebo postupně, v libovolném pořadí. Množství účinné složky nebo účinných složek a farmakologicky aktivního prostředku nebo prostředků a jejich vzájemné časové rozvržení se volí za účelem dosažení požadovaného kombinačního terapeutického účinku. Kombinační terapie- výhodně·, zahrnuje podávání jedné sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejího fyziologicky funkčního derivátu a jednoho z prostředků uvedených dále.

Příklady dalších terapeutických prostředků zahrnují prostředky, které jsou účinné pro ošetřování HIV infekci a příbuzných stavů-, jako je 3 '-azido-3' -deoxythymidin (zidovudin), jiné 2' ,3 ’-dideoxynukleosidy jako je 2',3'-dideoxycytidin, 2',3'-dideoxyadenosin a 23¹-dídeoxyinosin, karbovir, acyklické nukleosidy (například acyklovir), 2',3'-didehydrothimidin, proteázové inhibitory jako je N-terc.-butyl-dechydro-2-[ 2 (R)-hydroxy-4-fenyl-3 (S)-/(N-2-chinolylkarbonyl) -L-asparginyl/butyl ] - (4aS, 8aS) -isochinol in-3 (S) -karboxamid (Ro 31-8959), oxáthiolanové nukleosidové analogy jako je cis-l-/2- (hydroxymethyl )-l, 3-oxathiolan-5-yl/cytosin nebo cis-l—/2— (hydroxymethyl )-l, 3-oxathiolan~5-yl/-5-f luorcytosín, 3 ’ -deoxy-3 ¹ -f luorthymidin, 2 ’ , 3 ¹ -dideoxy-5-ethínyl-3 ¹ -f luoruridin, 5-chlor-2¹,3¹-dideoxy-3'-fluoruridin, ribavirin, 9-/4-hydroxy-2-(hYdroxymethyl)but-l-yl/guanin (H2G) , TAT-inhibitory, jako je 7-chlor-5-(pyrryl)-3H-l,4-benzodiazepin-2(H)-on (Ro5-3335) nebo 7-chlor-l,3-dihydro~5-(lH-pyrrol-2-yl))-3H-1,4-benzodiazepin-2-amin (RO24-7429), interferony, jako je a-interferon, inhibitory renálni exkrece jako je probenecid, inhibitory nukleosidového,'transportu, jako je dipyridamol, pentoxifyllin, N-acetylcestein, procystein, σ-trichosanthin, kyselina fosfonomravenči, stejně jako imunodulátory, jako je intcrleukin II, granulocytové makrofágové kolonie stimulující faktory, erythropoetin, rozpustný CD₄ a jejich deriváty získané genovým inženýrstvím. Příklady takových dalších terapeutických prostředků, které jsou účinné při ošetřování HBV infekcí zahrnují karbovir, oxathiolanové nukleosidové analogy, jako· je cis-l-(2-hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl Jcytosin nebo cis-l-(2-hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl-5-f luorcytosín, 2' , 3 ¹-dideoxy-5-ethinyl-3 ' -f luoruridin, 5-chlor-2 ' , 3 ¹ -dideoxy-3 ' -f luoruridin, l-( β-D-arabinofuranosyl )-5-propinyluracil, acyklovir a interferony, jako je a-interferon.

Je-zmíněno (Ws T. Hughes, Treatment and Prophylaxis of Pneumocystis carinni penumonia, Parasitology Today 3(11) ,

332-335 /1987/), že alespoň 60 % pacientů se syndromem

- získaného selhání imunity (AIDS) trpí Pneumocystis carinii ? . pneumonia.

A i K ·

? Bez ošetření je Pneumocystis carinii pneumonia takřka .i···'.· vždy smrtelná pro pacienta se sníženou imunitou. Velmi široce \ i - . . » používaná ošetřeni tohoto stavu využívají trimethoprim-sulfamethoxazol (contrimoxaol) a pantamidin. Avšak u obou těchto ΐ š ošetření se uvádí účinnost pouze okolo 50 až 70 % u pacientů ; trpících AIDS a dochází k mnohem vyšší nepříznivé reakci í (přibližně 50 %) než se obvykle uvádí (C. B. Wofsy,

Antimicrobial Agents Annual 1, 377 - 400 /1986/). Tak je zapotřebí nový prostředek, zvláště k profylaxi Pneumocystis carinii pneumonia.

' Ji

T s Jiný znak tohoto vynálezu se týká použiti sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo její fyziologicky přijatelné soli z . k výrobě léčiva pro ošetřování a/nebo profylaxi Pneumocystis carinii pneumonia u savců (včetně člověka).

Ještě jiný znak tohoto vynálezu se týká použití sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo její fyziologicky přijatelné soli k výrobě farmaceutického prostředku pro ošetřování stavů vyplývajících z relativní T-buněčné nedostatečnosti, jako je DiGeorgeův syndrom, houbové infekce, infekce vyvolané mykoplasmóu, tuberkulóza, lepra a systematická lupus erythemotodes.

Další znak tohoto vynálezu se týká použití sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo její fyziologicky přijatelné soli k výrobě léčiva'pro ošetřováni a/nebo profylaxi rakoviny u savců (včetně člověka).

Jiný znak tohoto vynálezu se týká použití sloučeniny sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo její fyziologicky přijatelné soli k výrobě léčiva pro ošetřování a/nebo profylaxi rakoviny jinak než radioterapií.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo její fyziologicky přijatelné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutického prostředku určeného,pro ošetřování a profylaxi rakoviny, v denní dávce podstatně nižší a po delší časové trvání než’š dávkami, které byly dříve uvedeny v patentovém spisu EP 54 924. Trvání dávkování pro ošetření a profylaxi rakoviny za použití sloučeniny podle tohoto vynálezu je delší než by bylo vyžadováno pro radiosensitivaci nebo jiné formy oxidace nádoru.

Příklady forem rakoviny, které jsou zvláště vhodné pro ošetřování sloučeninou podle tohoto vynálezu zahrnují melanom, cervikální.rakovinu, rakovinu prsu, rakovinu tračníku, rakovinu hlavy a krku, žaludeční rakovinu, rakovinu ledvin, laryngeální rakovinu, rektální . rakovinu a ne-Hodgkinsův lymfom. Rakoviny u kterých nastává exprese nádorových specifických antigenu nebo antigenu se vzácnou expresí, nebo expresí při velmi nízké hustotě normálních buněk, jsou podobně'terapeutickými cíly. Rakoviny, které obsahují .nádorové specifické cytotoxické T--buňky, které jsou anergní nebo.jinak neúčinné, jsou podobně cílem terapeutického působení. Chirurgické vyjmutí nádorů, kde je vysoké riziko recidivy, jsou také vhodné pro terapii sloučeninou podle tohoto vynálezu. Též pacienti s časným stupněm rakoviny s minimální chorobou nebo chorobou lokalizovanou, jsou vhodné k terapeutickému ošetření.

Předpokládá se, že sloučeniny podle tohoto vynálezu tak poskytují kostimulační signál pro klonované (částečně) aktivované T-buňky in vitro, čímž se maximálně aktivují T-buňky.

23a t

Další znak tohoto vynálezu skýtá použití, jako vakcinový adjuvans, sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo její fyziologicky přijatelné soli. Vakcina se může proto připravit zpracováním antigenové komponenty se sloučeninou podle tohoto vynálezu.

- Využitelnost

--ΛΤΐ.-ι'.- f . .

Sloučeniny podle tohoto vynálezu-se mohou podávat člověku jako příjemci cestou zvolenou z orální, parenterální {včetě subkutánní, intradermální, intramuskulární a intravenózní), rektální a inhalační cesty. Velikost účinné dávky sloučeniny bude závislá na řadě okolností včetně identity příjemce, typu zahrnuté imunopotenciace, obtížnosti stavu určeného k ošetřování a cestě podání a bude nakonec určena na základě úvahy ošetřujícím lékařem.

Pro svrchu ^uvedené stavy, taková účinná dávka bude obecně v rozmezí od 0,5 do. 50 mg/kg tělesné hmotnosti člověka jako příjemce za den, výhodné v rozmezí od 0,1 do 20 mg/kg tělesné hmotnosti za den a zvláště výhodně v rozmezí od 1 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti za den, přičemž optimální dávka činí 3 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Výše uvedené dávky jsou uvedeny pro použiti při ošetřování člověka.

Požadovaná dávka, múze být přítomna jako dvě až.čtyři dílčí dávky, které se podávájí.v příslušných intervalech během dne. Tak se používají tři dílčí dávky, z nichž každá je obecně v rozmezí od 0,3 do 33 mg, výhodně od 0,16 do 166 mg a obzvláště výhodně cd 0,3 do 6,6 mg (kyseliny) na kilogram tělesné hmotnosti, s optimem 1,0 mg (kyseliny) na kilogram tělesné hmotnosti. Denní dávka pro člověka o hmotnosti 50 kg tak bude obecné v rozmezí od 5 mg do 5 g (kyseliny), výhodně v rozmezí od 25 mg do 2,5 g (kyseliny) a nejvýhodněji v rozmezí od 50 mg do 1 g (kyseliny) . Optimální dávka pro člověka za den je 150 mg (kyseliny). Požadovaná dávka· je výhodně předkládána jaXo denní dávka během časového období alespoň 5- dnů, výhodněji během časového období alespoň 23 dnů.

I když je možné sloučeniny podle tohoto vynálezu podávat jako surové chemikálie, je výhodné je předkládat ve farmaceutickém prostředku. Prostředky podle tohoto vynálezu obsahují sloučeninu podle tohoto vynálezu, jak je vymezena výše, dohromady s nejméně jedním přijatelným nosičem (nosnou látkou) a popřípadě jinými terapeťicícými přísadami. Nosič nebo nosiče musí byt přijatelné ve smyslu snášenlivé s jinými složkami prostředku a nesmí mít zhoubný vliv na příjemce.

Prostředky podle tohoto vynálezu zahrnují prostředky vhodné k orálnímu, parenterálnímu (včetně, subkutánního, intradermálního, intramuskulárního a intravenózního) a rektálnímu podání, i když nejvhodnějši cesta může záviset například na stavu příjemce. Prostředky mohou být obvykle přítomny v dávkové jednotce a mohou se' připravovat způsoby“ dobře známými v oboru farmacie. Všechny způsoby zahrnují stupeň uvedení sloučeniny podle tohoto vynálezu (účinné složky) do styku s nosičem, který sestává z alespoň jedné vedlejší složky. Obecně se prostředky připravují rovnoměrným a důkladným uvedením účinné složky do styku s kapalnými nosiči nebo jemně rozmělněnými tuhými nosiči nebo oběma druhy těchto nosičů a pokud je zapotřebí, tvarováním produktu na požadovaný prostředek.

Prostředky podle tohoto vynálezu vhodné k orálnímu poodávání se mohou předkládat jako oddělené jednotky, jako jsou kapsle, kasety nebo tablety, z nichž každá obsahuje předem stanovené množství účinné látky, jako prášku nebo’” granulí, jako roztok nebo suspenze ve vodné kapalině nebo nevodné kapalině, nebo jako kapalná emulze olej ve vodě nebo kapalná emulze voda v oleji. Účinná složka může být přítomna ' také jako sousto, lekvar nebo pasra.

* Tablety se mohou zhotovovat lisováním nebo odléváním, s popřípadě s jedním nebo větším počtem vedlejších složek.

Lisované tablety se mohou zhotovovat lisováním ve vhodném *j , ' I ί- χι*τ | přístroji, přičemž účinná složka ve volně tekoucí formě, jako t prášek nebo granule, se popřípadě smíchá s pojivém, kluznou * , látkou, inertním ředidlem, mazadlem, povrchově aktivní látkou _f nebo dispergačním činidlem. Odlévané tablety se mohou i - zhotovovat odléváním ve vhodném přístroji, ze směsi práškové λ sloučeniny zvlhčené inertním kapalným ředidlem. Tablety se mohou popřípadě povlékat nebo opatřit zářezem a mohou se k

- připravovat tak, že poskytují pomalu nebo řízené uvolňovanou účinnou složku.

Prostředky pro parenterální podáni zahrnují vodné a nevodné sterilní injekční roztoky, které mohou obsahovat antioxidační prostředky, pufry, bakteriostaticky působící látky a látky rozpuštěné v roztoku, které skýtají prostředek isotonický s krví zamýšleného příjemce, a vodné a nevodné sterilní suspenze, které mohou obsahovat suspendační činidlo a zahuštovací prostředek. Prostředky mohou být přítomny v zásobníku s jednotkovou dávkou nebo s větším počtem dávek, například v neprodyšně uzavřených ampulích a lékovkách, a mohou se skladovat ve vymražéném (lyofilizovaném) stavu, kdy se vyžaduje pouze přídavek sterilního kapalného nosiče, , například vody pro injekce, bezprostředně před použitím.

Injekční roztoky, a suspenze pro okamžité použití se mohou , připravovat ze sterilních prášků, granulí a tablet druhů, které jsou popsány výše.

Prostředky pro rektální podání mohou být přítomny ve formě čípků se použitým nosičem, jako je kakaové máslo.

Evropský patent EP 54 924 neobsahuje žádnou zmínku o podávání sloučeniny vzorce Ia nasální nebo pulmonární cestou ani žádný náznak toho, že pokud by se tato sloučenina podávala takovým způsobem, byla účinná při ošetřování stavů zde uvedených. Popisná část tohoto patentu neobsahuje popis některého- prostředku vhodného pro podávání nasální nebo fl. i,· pulmonární' cestou.

Prostředky vhodné k podání pulmonární cestou přes * bukálni dutinu se předkládají jako částice obsahující účinnou látku, která má účelně průměr v rozmezí od 0,5 do 7 pm, * a uvolňují se v bronchiálním stromu příjemce.

Jeden z možných prostředků tohoto druhu má formu jemně rozmělněného prášku, který může být obvykle přítomen bud v propichovací kapsli/ účelně například želatinové, pro použití v- inhalačním zařízení, nebo jinak jako samopoháněný prostředek obsahující účinnou látku, vhodný kapalný vynášeč a popřípadě jiné složky, jako je povrchově aktivní látka a/nebo tuhé ředidlo. Samopoháněné prostředky se mohou také používat pokud je účinná látka dispergována ve formě kapek roztoku nebo suspenze.

Takové samopoháněné prostředky jsou analogické prostředkům známým v oboru a mohou se vyrábět zavaděnými postupy. Účelně jsou přítomny v zásobníku opatřeným bud manuálně provozovaným nebo automaticky fungujícím ventilem, který má požadované rozstřikovací charakteristiky. Výhodně jde' o ventil odměřujícího typu, který uvolňuje pevný objem, například 50 až 100 μΐ, při každém jeho uvedení do provozu.

Jako další možnost se uvádí, že účinná složka může být ve formě roztoku pro použití v atomizéru nebo rozprašovači, kde dochází k urychlení proudem vzduchu nebo ultrazvukovým mícháním, použitým, k vytvořeni jemných částic mlhy pro inhalaci...

Prostředky vhodné k nasálnímu podávání jsou obecně přítomny v podobných prostředcích, jako jsou popsány výše pro pulmonární podávání. Pokud se připravují takové prostředky, í měly by vhodně mít částice o průměru v rozmezí od 10 do 200 ί μπι, aby se umožnilo jejich zadržení v nosní dutině. Toho se _Λ může dosáhnout podle potřeby, například použitím prásku ‘ o vhodné velikosti částic nebo volbou příslušného ventilu.

Jiné vhodné prostředky zahrnují hrubé prášky o průměru částic '* v rozmezí od 20 do 500 μπι, pro podání rychlou inhalací nasální cestou z uzavřeného zásobníku přidrženého u nosu, a nosní kapky, které obsahující od 0,2 do 5 % hmotnostně objemových účinné složky ve vodném nebo olejovém roztoku.

Výhodné prostředky ve formě dávkových jednotek, jsou prostředky, které obsahují účinnou dávku účinné složky, jak „ je uvedena výše, nebo její vhodný podíl.

Příklady provedeni vynálezu

Dále uvedené příklady jsou ilustrací tohoto vynálezu a.nemájí být spojovány s jakýmkoli jeho omezením. Všechny teploty jsou udávány ve stupních celsia ('C) .

Farmaceutické prostředky

Roztok k rozprašování sloučenina podle vynalezu 1,0 mg voda pro injekce do 10,0 ml 'Sloučenina obecného vzorce I se rozpustí jako pro injekce. Roztok se sterilizuje průchodem přes membránový . filtr o velikosti pórů 0,2 μπι a filtrát se zachycuje ve sterilní jímce..Do sterilních skleněných ampulí o objemu 10 ml se plní filtrát za aseptických podmínek a každá ampule se neprodyšné uzavře roztavením skla.

Samopoháněný prostředek sloučenina podle vynálezu, mikronizovaná 1,0 mg propelent do 5,0 ml

Mikronizovaná sloučenina obecného vzorce I se suspenduje v propelentu (vyháněcí látce). Suspenze se plní pod tlakem do předtvarovaných aerosolových zásobníčků o objemu 5 ml; které jsou opatřeny ventilem, přes ventilový vstupní otvor.

Propelentem je komerčně dostupná směs trichlormonofluormethanu, dichlordifluormethanu a dichlortetrafluorethanu. .

Prásek pro inhalace sloučenina podle vynálezu, mikronizovaná ' 1,0 mg laktóza 29,0 mg

Mikronizovaná sloučenina obecného vzorce I se rozetře a smíchá s laktózou. Výsledný prášek se naplní do obalů tvořených tvrdými želatinovými kapslemi v množství 30 mg na kapsli, podle jiného provedení se mikronizovaná sloučenina obecného vzorce I slisuje do formy kotoučků a použije v zařízení, které uvolňuje malá množství sloučeniny obecného vzorce I do proudu vzduchu.

Nosní kapky . . , sloučenina podle vynálezu

100 mg β

.i ϊ

$

· j ' 'i.

t methyl-p-hydroxybenzoát 10 mg voda pro injekce do 10 ml

Sloučenina obecného vzorce I a methyl-p-hydroxybenzoát se rozpustí ve vodě pro. injekce. .Roztok se plní do vhodných kapacích lahviček o objemu 10 ml, a uzavře, při zabezpečení kapací hubici a čepičkou na lahvičce.

Tablety

sloučenina podle vynálezu	100 mg
laktóza	100 mg
škrob	50 mg
polyvinylpyrrolidori	5 mg
sterát hořečnatý	⁵
celkem..	260 mg

Sloučenina podle tohoto vynálezu, laktóza a škrob se smíchají dohromady a potom granulují, s roztokem polyvinylpyrrolidonu ve vodě. Po vysušeni se granule smíchají se stearátem hořečnatým a tablety slisuji na průměrnou hmotnost

260 mg.

Kapsle

sloučenina podle vynálezu	100	mg
dihydrát hydrogenfosforečnanu
vápenatého	100	mg
natriumglykoláť škrobu	16	mg
methylcelulóza,
0,4 Pa.s	5	mg
kyselina sterarová	4	mg
mastek- -	5	mg
celkem	230	'mg

Sloučenina podle tohoto vynálezu, dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého a natriumglykolát škrobu se smíchají dohromady a poté granulují s roztokem methylcelulózy ve vodě. Po vysušení se granule smíchají s kyselinou stearovou, a mastkem a směs se plní do želatinových kapslí-s průměrnou hmoštncstí náplně 230 mg.

Čípek...... · · · .............................

sloučenina podle vynálezu 100 mg čípkový základ (smíšené glyceridy nasycených mastných kyselin) 1700 mg celkem 1800 mg

Sloučenina podle vynálezu se rozemele na částice menší než 1.50 pm a přidá se čípkový základ o. teplotě 38 až 40 ’C. Mícháním se dostane rovnoměrná disperze, která se vylije do forem prc čípky a nechá vychladnout-.........Intravenózni injekce, jediná dávka sloučenina podle vynáelzu 100 mg

30% roztok hydroxidu sodného podle potřeby voda pro injekce 5 ml

Sloučenina podle vynálezu se suspenduje v určeném množství vody pro injekce. Hodnota pH této suspenze sé upraví přidáním roztoku hydroxidu sodného na hodnotu pH 10 až 10,5.

Poté se přidá dostatečné množství vody pro injekce, k dosažení požadovaného konečného objemu a znovu se prověří hodnota pH. Sterilizace se'provede veden-ír·--rozteku-- přes.......— --sterilní filtr o velikosti pórů 0,22 pm. Prostředek se plní za aseptických podmínek do sterilních lékovek a lyofilizuje.

Intramuskulární injekce, větší počet dávek sloučenina podle vynálezu, sterilní polysorbát 20 polyvinylpyrrolidon chlorkresol chlorid sodný voda pro injekce

1000 mg .3 mg , '

1000 mg mg podle potřeby k dosažení isotonicity do 30 ml

Polysorbát 20, polyvinylpyrrolidon, chlorid sodný a chlorkresol se rozpustí ve vodě pro injekce a vzniklý roztok se filtruje sterilním filtrem o velikosti pórů 0,22 pm. Sterilní sloučenina podle tohoto vynálezu se umele na částice o .velikosti pod 20 pm a přidá k přefiltrovanému roztoku. Vše se míchá až do dosažení homogenní disperze, která se plní do sterilních skleněných lékovek.

i ' Tableta s prodlouženým uvolňováním /;

sloučenina podle vynálezu	200	mg
kasein	195	mg
hydrogenovaný ricinový olej	4 00	mg
stearát hořečnatý	5	mg
celkem . /·	300	mg

Hydrogenovaný ricinový olej se roztaví a uvede do styku se sloučeninou podle tohoto vynálezu, rozemletou na velikost částic menší než 150 pm. Poté se přidá kasein a vše se míchá až do dosažení homogenity. Potom se směs nechá vychladnout a rozemele na granule. Granule se smíchají se stearátem hořečnatým a slisují na průměrnou hmotnost 1200 mg.

Výhodné prostředky ve formé dávkových jednotek jsou prostředky obsahující denní dávku sloučeniny podle tohoto

vynálezu nebo její fyziologicky přijatelné soli nebo jednotkovou denní dílčí dávku, jako byla uvedena výše, nebo její příslušný podíl.

Je třeba rozumět, že kromě složek uvedených výše, prostředky podle tohoto vynálezu mohou obsahovat jiné složky obvyklé v oboru, s ohledem na typ příslušného prostředku. Například'prostředky vhodné” ^'óřálhímu podáni mohou obsahovat ochucovadla.

Sloučenina podle tohoto vynálezu nebo její fyziologicky přijatelné soli se mohou předkládat jako depotní prostředky druhu známého v oboru, ze kterých se účinná složka uvolňuje po prodloužené časové období do místa v těle pacienta-.

Výsledky testů se sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou popsány v dále uvedených experimentálních příkladech za účelem podrobnější ilustrace účinnosti tohoto vynálezu.

Příklad l

Myším se subkutánní injekcí podal, do dorzální střední oblasti bud' samotný antigen, antigen a obvyklý adjuvans nebo antigen a testovaná sloučenina. Následující dodatečné injekce testované· sloučeniny se také podávaly, pokud je dále uvedeno, až po čtyři dny do stejného místa jako injekce. Po sedmi dnech se regionální (tříselné) mizni uzliny odstranily a buňky mízních uzlin se restimululovaly samotným antigenem. Antigenové specifická proliferace lymfocytu se měřila po dalších čtyřech· dnech stanearcňim posťúpěm”, ’využívájTcím absorpce za použití ^H-thymidinu v DNA a kapalinové scintilační spektrometrie. Testy humorálni imunity se prováděly podáváním antigenu a testovaných sloučenin stejným způsobem. Po jednom až dvou týdnech se odeberaly vzorky krve venepunkcí a stanovily se sérové protilátky imunosorbentovou zkouškou vázaného enzymu (ELISA).

Výsledky

Údaje uvedené na obr. i ukazují účinky tucaresolu na T-lymfocyty oživené antigenem (pozorováno pomocí absorpce hemocyaninu). Myši kmene BIOS obdržely 50 pg antigenu bud' samotného (značeno;černým čtvercem), s běžným adjuvansem (značeno nevybarveným kosočtvercem) nebo se 100 pg tucaresolu (značeno černým kosočtvercem).

Údaje na obr, 2 ukazují účinky malé sloučeniny, p-hydroxyfenylacetaldehydu (pHPA) (sloučeniny 1), tvořící Schiffovu bázi, na T-buňky oživené rekombinantním nukleopro-. teinem (NP) chřipkového viru na myších kmene BIOS. V den 0 obdržely myši l'jíg NP bud samotného (značeno nevybarveným čtvercem s černou tečkou uprostřed) nebo s 1 mg pHPA (značeno černým čtvercem s bílou tečkou uprostřed). Skupina ošetřená pHPA obdržela další injekci 1 mg pHPA ve dnech 1 a 2 (tři injekce celkem). Po 7 dnech se odstranily regionální mizni uzliny a buňky mízních uzlin se restimulovaly chřipkovým virem A/Okuda. Antigenová specifická 'proliferace se měřila ρο dalších 4 dnech,.-jak.ije. popsáno.

Údaje na obr.'3 ukazují účinky ketonů tvořících Schiffovy báze, kyseliny dioxcheptanové (DHA) (sloučeniny 12) a 3-hydroxv-l- (4-methoxyf enyl)-3-methyl-2-butanonu (HMM5) (sloučeniny 18) na odezvu na pozorování pomocí absorpce hemocyaninu (KLH) u myší kmene BIOS. Jediná injekce 10 pg KLH se podala v den 0 a testované sloučeniny se podávaly do stejného místa ve dnech 0, 1, 2 a 3. Po 7-dnech se odstranily regionální mizni uzliny a LNC se. restimulovaly antigenem, ke změření T-buněčného oživení při použití standardního postupu. Testované sloučeniny se porovnávaly s běžným adjuvansem, í-v.· alumem (hydroxidem hlinitým) v množství 100 pg, smiseným s antigenem, jak je uvedeno dále. Samotný antigen je označen černým čtvercem v bílou tečkou uprostřed, antigen s alumem

..(hydroxidem hlinitým) je označen nevybarveným čtvercem, ántigen s l mg DHA je označen černým kosočtvercem a antigen a 2 mg HMMB je označen-nevybarveným kosočtvercem.

Údaje na obr. 4 ukazují účinek aminoguanidinu na odezvu T-buněk, Tato sloučenina je nukleofilní hydrazin, který reaguje snadno s buněčnými karbonylovými skupinami za vzniku karbonyl-aminových kondenzátů. (Vzniklá vazba tvoří hydrazon, podobný Schiffovy bázi, ale je stabilnější.) Myši obdržely jedinou injekci 50 pg KLH, bud' samotného (označeno čtvercem s černou tečkou uprostřed), emulgovaného v Freudově kompletním adjuvans (označeno, nevybarveným kosočtvercem) nebo se 2 mg aminoguianidinu (označeno černým čtvercem s bílou tečkou uprostřed). T-buňky oživené-v regionálních mízních uzlinách se ~stanovily standardním ' postupem'. *........ ' .....

Údaje na obr. 5 ukazují účinek hydrazonu tvořícího molekulární hydrazid pyridiniumchlorióu na T-buněčné odezvě. Myši obdržely jedinou injekci antigenu .(50 pg ovalbuminu), bud samotného (označeno nevybarveným čtvercem s -černou tečkou uprostřed), se 100 μg alumu .(hydroxidu hlinitého, označeno nevybarveným kosočtvercem) nebo s 10 mg PCH, s následujícími dvěma dalšími denními dávkami 10 mg PCH do stejného místa (označeno černým čtvercem s bílou tečkou uprostřed).

T-buněčné oživeni se zkoušelo standardním postupem.

Údaje na obr. 6 ukazují účinky sloučenin tvořících Schiffovy báze, kyseliny dioxoheptanově (DKA)a 3-hydřoxý-l-“ -(4-methoxyfenyl)-3-methyl-2-butanonu (HMMB) na odezvu primární protilátky na.-ántigen (10 pg ovalbuminu), v porovnání s alumem (hydroxidem hlinitým), který je standardní fyzikálně chemické adjuvans. Samotný antigen je í

označen nevybarveným čtvercem s černou tečkou uprostřed, antigen s alumem je označen nevybarveným čtvercem, antigen a 2 mg DHA je označen bílým kosočtvercem a antigen a 2 mg

HMMB je označen černým kosočtvercem s bílou, tečkou uprostřed.

Údaje na obr. 7 ukazuji účinek 3-hydroxy-l-(4-metho- xyf_enyi)_3__Inethyl-2-butanonu (HMMB) na odezvu primární protilátky na KLH na myších kmene BIOS. Výsledky s myšími,. ^ř které obdržely 10 pg samotného antigenu jsou označeny černým čtvercem s bílou tečkou uprostřed a s myšími, které obdržely antigen a 2 mg HMMB jsou označeny nevybarveným čtvercem.

Výsledky uvedené výše ukazují, že malé sloučeniny schopné podléhat karbonyl-aminové kondenzaci (bud' Schiffovy báze-.nebo hydrazony) s buněčnými povrchovými skupinami silně., zvyšují imunitní odezvu u myší.

Příklad 2

Protinádorový účinek tucaresolu

Účinek tucaresolu se hodnotil proti růstu subkutánně implantovaného tračníkového adrenocakrinomu myší (MCA33) u samičích myči kmene C57BL/6, za použití tohoto, způsobu:

Den 0 Patnácti samicím a 16 samcům myši kmene C57BL/6 se vždy implantoval subkutánně jeden nádor o rozměru 2 mm. Myši se nahodile roztřídily a rozdělily do tři skupin, skupiny A tvořené 5 samicemi a 5 samci, skupiny .B, tvořené 5 samicemi a 5 samci a skupiny C, tvořené 5 samicemi a 6 samci.

Den 5. až den 22

Testované skupiny B a C vždy obdržely interperitoneálně dávku 1 mg nebo 0,2 mg 5SSC80 na myš, rozpuštěnou

v 0,2 ml PBS, jednou v každém střídajícím se dni (celkem 9 dávek). Kontrolní myši (skupina A) obdržely samotný PBS.

I

Den 24 Všechny myši byly usmrceny, nádory byly výjmuty a stanovila se jejich hmotnost. Průměrná a střední hmotnost nádoru v testované skupině se porovnala s údajem získaným u kontrolních 'skupin.........

Tucaresol se rozpustil v PBS tím, že se přikapal k 1-molárnímu roztoku hydroxidu draselného do hodnoty pH 10,0, s následujícím přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové zpět do neutrální hodnoty pH.

Dávkovači program, kde léčivá látka se podává ve střídajících se dnech, se volí za účelem prodloužení dávkovacího období na 14 dní, na místo toho, aby se dávkování uskutečnilo’ za 7 dní. Tímto způsobem se; nádory vystaví·· působení léčivé látky ode dne 13 až do dne 25, to znamená -do. 2 dnů před ukončením experimentu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce l.

Vzorkování narostlého nádoru (stanovené difusnim granulárním měřením) přenášené kalíperním měřením objemu postrádá smyslu, a proto takové hodnoty nejsou zahrnuty.

Hmotnost nádoru (g) v den 24 po implantaci nádoru

Tabulka 1

	Skupina^7-'A ’ kontrolní	'Skupina B 1,0 mg/myš	Skupina C 0,2 mg/myš
	1,207	0,740	0,802
	1,130	0,695	0,272
	0,772	0,358	0,230
	0,728	0,303	0,197
	0,636	0,298	0,181
	0,575	0,090	0,126
	0,335	0,079	0,126
	0,276	0,038	0,085
	0,060	0,022	0,029
	n	n	0,019
			0,006
Průměr	0,63 5	0,291	0,188
Směrodatná odchylka	0,379	0,272	0,222
Průměrné % sníženi	-	54 2	70,4
Střední hodnota	0,536	0,223	0,126
Střední % snížení	-	53,15	' 80,19
n = nádor nebyl	vyjmut a tyto myši nejsou	zahrnuty do
odvozených hodnot uvedených	výše

Tucaresol inhibuje růst subkutánně implantované MCA38 u syngenní myši kmene C57BL/6.

Příklad 3

Experimentální údaje pro výsledky v tabulce 2

Z žíly se odebrala krev od zdravých dárců, kteří byli imunizováni v posledních pěti letech toxoidem tetanu. Monojaderná buněčná frakce se připravila hustotním gradientovým odstřelováním na zařízení Ficoll triosil (Lymphoprep, Nycomed AS Oslo, Norsko). Buňky se promyly a resuspendovaly v prostředí buněčné tkáně RPMI 1640 (Flow Laboratories, Ayrshire, Skotsko) s obsahem 10% autologového β

sera a doplněným antibiotiky. Buňky se upravily na obsah 10° na mililitr a alikvot o objemu 100 μΐ se umístil do každé jamky mikrotitrační desky pro buněčnou kulturu s 96 jamkami (jamky tvaru u) (Titertek, Flow Labs.). Testované sloučeniny se přidávaly v objemu 10 μΐ do každé jamky a v tomto stupni se také přidaly vhodné pomocné kontrolní látky. Afinitně čištěný toxoid tetanu se přidal v konečné koncentraci 10 na mililitr. Buňky se kultivovaly po dobu 5 dnů ve vlhkém vzduchu obsahujícím 5 % oxidu.uhličitého za teploty 37 “C v přítomnosti ³H thymidinu přítomného po dobu posledních 18 hodin v kultuře (aktivita 37 kBq na buňku). Buňky se zachytily na skleněném mikrovláknitém papíře poloautomatickým systémem (Skatron) a stupeň zachyceného thymidinu vázaného v DNA~sě stanovil kapalinovou scintilační spektroskopií. Poměry IC_3Q se stanovily v porovnáni s slepou zkouškou za použití sloučeniny, kterou-byl p-hydroxyfenylacetaldehyd.

Mechanizmus, při kterém sloučeniny tvořící Schiffovy báze ovlivňují odezvu bud' positivně nebo negativně je stejný v tom, že sloučeniny reagují s aminoskupinami na povrchu lymfocytů a buněk přítomného antigenu (APC). Tímto způsobem se dosahuje kostimulace T-buněk. Rozšíření kostimulace dosažené fyziologickou Schiffovou bází vede ke vzniku ligandů na povrchu buněk. Při vysokých koncentracích se však sloučeniny budou získávat předem, reakcí mezi buněčnými ligandy, které kromě toho skýtají kostimulaci, co se zdá nezbytné pro účinné vázaní. APC k T-buňce. Nízké a střední koncentrace tak budou zvyšovat imunitní odezvu, zatímco vysoké koncentrace budou působit jako inhibitory. Inhibiční účinek se vyskytne snadněji in vitro (protože zpracovávaný antigen na povrchu APC je omezujícím prvkem) a poskytují měřítko schopnosti tvořit Schiffovu bázi,, co odráží imunopotenciační kapacitu in vivo. Reversibilita tvorby Schiffovy báze, isomerace a cykly protonace a deprotonace mohou být také důležité při imunopotenciaci tím, že vytvářejí jednoduché vyrovnání imunosuprese in vitro s imunopotenciaci in vivo. In vivo potenciace bude také ovlivňována poloviční délkou životnosti, rozpustností a farmakokinetickými vlastnostmi sloučenin..

Příklad 4

Kompetitivní zkouška tvorby Schiffovy báze sloučeninami na buněčném povrchu e-aminoskupin

Ke stanovení tvorby Schiffovy báze na povrchových aminoskupinách lymfocytových buněk se použilo dále· popsané kompetitivní zkoušky tvorby Schiffovy báze, s použitím aminů povrchových buněk.

Sulfč-NHS-biotin reaguje s 'volnými aminoskupinami na proteinech za vzniku aminové vazby. Za použití sulfo-NHS-biotinu s FITC (fluoroscein-isothyanát)-avidin-biotinovým afinitním značícím systémem, se povrchové aminoskupiny buněk obarví a měří fluorescenčně aktivovanou třídicí analýzou buněk (FACS). Aldehydy a ketony tvořící Schiffovy báze kompetitivně inhibují reakci sulfo-NHS-biotinu s buněčnými povrchy za použití této zkoušky:

'· Připraví se periferní krevní mono jaderné buňky a upraví na 5 x IQ⁶ na mililitr ve fyziologickém roztoku, který je pufrován fosfátem. Ke každému vzorku se přidá

testovaná sloučenina v koncentraci 5 mmol. Buňky se inkubují za teploty 37 *C po dobu 30 minut. Kontrolní vzorek se inkubuje s PBS. Poté se přidá 10 mmol natriumkyanborhydridu (korigováno na neutrální hodnotu pH) za teploty místnosti během l hodiny. Buňky se dvakrát promyjí PBS a poté se přidá sulfo-NHS-biotin na konečnou koncentraci 5 mmol 2a teploty 37 ’C během l hodiny. Buňky se dvakrát promyjí PBS. Přidá se FITC-avidin při zředění 1 : 50 z komerčního zásobního roztoku za teploty 4 °C během 30 minut. Buňky se třikrát promyjí studeným PBS a fixují 1% paraformaldehydem. Poté se provede analýza FACS.

-Imunosuprese in vitro sloučeninami tvořícími Schiffovy báze

Struktura

Tabulka 2

...

ί μϊϊμ Jíwm ťv Sloučenina '. Název •i*·® číslo sloučeniny

6.

5!

i ff·¹

Poměr IC₅₀ s

4-hydroxyfenylacetaldehydem

4-hydroxyfenylacetaldehyd

CH_?CH0 a ·.*

2. . fenylacetaldehyd

3. 4-methoxyfenylacetaldehyd

XH₂CHO

CH. -CWO

1,4, 1,9 1,9, 2,3

Od l-hydroxy-2-fenylpropansulfonát sodný, ; testovaný jako aldehyd

30, >30

Tabulka 2 - pokračování

Sloučenina Název Struktura číslo sloučeniny

Poměr 1C₅q s

4-hydroxyfenylacetaldehydem

5.

3-fenylproponionaldehyd

'·>

4-nitrobenzaldehyd

methyl-4-formylbenzoát

CO 9 He

S. 4-chlorbenzaldehyd >4

9. 4-methoxybenzaldehyd

Med.

Lru tyfy >10

Tabulka 2 - pokračování

Sloučenina ’ Název Struktura číslo . sloučeniny

Poměr Ι(?₅θ ξ 4-hydroxyfeny1acetaldehydem

10. 4-methylbenzaldehyd

>5, >20 kyselina 8,10-dioxoundekanová •j

kyselina 4,6-dioxoheptanová

13. pentandion

O 0 ¹¹ 1 Χ\ζ^Λ

5-methoxy-l-tetralon

Tabulka 2 - pokračování

Sloučenina Název Struktura číslo sloučeniny

Poměr IC^₀ s 4-hydroxyfenylacetaldehydem

15. 6-methoxy-l-tětralon

$ v

2, 1

1S .	3-hydroxy-l-(4-	--γ li	0	0,34, 2,0, 1,0
	-methoxyfenyl)-3- methyl-2-butanon		^A< Me	XÚH >fe·

2¹,4¹-dihydroxy-2-(4-methoxyfenyl)acetofenon

2,7 .

Tabulka 2 - pokračování

Sloučenina Název číslo . sloučeniny

Struktura

Poměr IC^q s 4-hydroxyfenylacetaldehydem

2-hydroxy-l-(4-methoxyfenyl)pent-2-en-4-on ,^M.eO

4, 6,6 naringenin 4',5,6-trihydroxyflavonon

1, 5

4'-methoxy-2- (4-methoxyfeny1)acetofenon

5,5

23. 6,7-dihydroxykumarin

2,3

24. 7-methoxy-2-tetralon

3,0

Poměr ICgg s

4-hydroxyfenylacetaldehydem

Tabulka 2 - pokračováni

Sloučenina Název Struktura číslo sloučeniny

25. 6,7-dimethoxy-2-tetralon -

2,7

6-hydroxy-4-methyl- /.χ /^J kumarin !!' ^! » O J fy \ Z \ 4

2, 2,5

27. τ-lakton kyseliny homogentisové

0,25, 0,5, 0,7, 1,5

28. 6-hydroxy-l,2 -naftochinon

(I

0,2, 0,5, 1,0

.......2-9

8-methoxy-2-tetralon

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

TiSCO : 1. Použití sloučeniny nebo je jich fyziologicky _v i '‘'přijatelných solí> které tvoří Schiffovu bázi nebo hydrazop I ti 9 5 ,‘s karbonylovými skupinami nebo aminoskupinami povrchových T-buněk, s podmínkou vylučující sloučeninu cinnaldehyd, pro. výrobu léčiva k potenciaci imunitní odezvy.
2. Použití podle nároku 1 sloučeniny obecného vzorce I

Rl (0 ve kterém

R představuje atom vodíku, methyl, který je popřípadě substituován fenylem nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku a hydroxyskupinu, ' Ί ' ' « □

R znamenáskupinu vzorce CH₂cor nebo její tautomerní formu, kde R^ó znamená methyl, který je popřípadě substituován skupinou vzorce CO(CH₂)_xco₂h, kde x znamená číslo 1 až 7, nebo

R³ znamená' skupinu vzorce A-Ph, kde A představuje atom kyslíku, skupinu vzorce CH₂, CH(CH₃),.CO nebo jednoduchou vazbu a kde Ph znamená popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, nebo

U:,.

R je vázán k R¹ za vzniku devítičlenného nebo desetičlenného bicyklického kruhového systému, který je popřípadě substituován, a ve kterém je jedním kruhem benzen, nebo její fyziologicky přijatelné soli.
3. Použití bud podle nároku 1 nebo podle nároku 2, kde podskupinu sloučenin obecného vzorce I představuje sloučenina obecného vzorce II

0 .

' A^ R³ (Π) t

Ph ve kterém

A a Ph mají významy uvedené výše a

R³ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s i až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce CH₂(C^H^)R⁴,' kde R⁴ znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo její fyziologicky přijatelná sůl.
4. Použití podle některého z nároků 1 až 3, kde podskupinu sloučenin obecného vzorce I představuje sloučenina obecného vzorce III

Ch,

R7 (ΙΉ) ve kterém

Rznamená skupinu vzorce CH-.COP/ kde R² má význam uvedený výše, a její fyziologicky přijatelná sůl.
5. Použití podle některého z'nároků 1 až 3, kde bicyklický kruhový systém má obecný, vzorec IV ve kterém

R znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu,

A¹ znamená atom kyslíku nebo skupinu'vzorce CO nebo CH₂ a představuje alkylenovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována fenylovou skupinou, nebo jde o jeho fyziologicky přijatelnou sůl.

*
6. Použití podle některého z nároků 1 až 3, kde výhodnou skupinu sloučenin představuje sloučenina obecného » vzorce VI <·51 (VI) ve kterém

Y¹ je zvolen z atomu vodíku, hydroxyskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkanoylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku ve své alkylové části,

Y², Y³ a Y⁴ jsou zvoleny nezávisle na sobě z atomu vodíku, atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy skupiny' s 1' až '4 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny, hydroxyskupiny a benzyloxyskupiny a představuje hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce Q¹, kde Q¹ znamená bud skupinu vzorce

X Q“ °-^CIk \ZÍ θ'⁵⁰ -°'^ÍC^-?^X

I

Q^J kde Q² a. Q³ jsou zvoleny nezávisle na sobě z atomu v-odíku a alkylové skupinky s 1 až-4 atomy uhlíku,

X je vybrán z kyanoskupinykarboxyskupiny nebo funkcionalizovaného derivátu karboxylové kyseliny,

5-tetrazolylu a alkylsulfonylkarbamoylu s 1 až 6 atomy uhlíku ve své alkylové části a n znamená číslo od nuly do 6, znamená skupinu vzorce -(CpH₂p)CHO, kde p představuje číslo od nuly do 5, přičemž pokud p znamená číslo větší než 1,'formyl (skupina vzorce -CHO) ve skupině vzorce Y⁶ může být na libovolném atomu uhlíku a alkylen (skupina vzorce CpH₂p) může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, nebo

Y® znamená skupinu vzorce (CH₂CO)q-X^· nebo (COCH₂)q-x\ kde q představuje číslo do 1 do 3 a

X·¹· znamená methoxyfenyl nebo alkylovou skupinu s 1' až 4 atomy uhlíku, nebo jde,...o její fyziologicky přijatelnou súl.
7. Použití podle nároku. 6, kde

X je zvolen z kyanoskupiny, 5-tetrazolylu, alkylsulfonylkarbamoylu s 1 až 6 atomy uhlíku ve své alkylové části a skupiny -COY, kde Y.znamená skupinu vzorce -OR⁹, kde R⁹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzyl, nebo

Y znamená skupinu vzorce -NR¹⁰R¹¹, kde rA° a R¹^ jsou nezávisle na sobě zvoleny z atom vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo fyziologicky přijatelné soli této sloučeniny.
8. Použití kyseliny 4-(2-formyl-3-hydroxyfenoxymethyl)benzoové něbb její' fyziologicky přijatelné soli k výrobě léčiva pro potenciaci imunitní odezvy.
9. Použití sloučeniny nebo její fyziologicky přijatelné soli, vymezené v některém z nároků 1 až 8, k výrobě léčiva pro ošetřování a/nebo profylaxi virové infekce.
10. Použití podle nároku 9, kde virovou infekcí je infekce způsobená virem lidské imunitní nedostatečností (HIV).
11. Použití podle nároku 9, kde virovou infekcí je infekční hepatitida B.
12. Použití podle nároku 9, kde virovou infekcí ja infekční hepatitida C.
13. Použití sloučeniny nebo její fyziologicky přijatelné soli, vymezené v některém z nároků 1 až 8, k výrobě léčiva, pro ošetřování a/nebo profylaxi rakoviny.
14. Použiti podle nároku 13, kde rakovinou je kolorektální rakovina.
15. Použití sloučeniny nebo její fyziologicky přijatelné soli, vymezené v některém z nároků 1 až 14, dále obsahující jiný chemoterapeutický s/nebo imunoterapeutický prostředek.
16. Použití sloučeniny nebo její fyziologicky přijatelné soli, vymezené v některém z nároku 1 až 15, účelně k nasálnímu nebo pulmonárnimu podání.

/í ř,

11'

J

Obr, 1

Syntéza lymfocitově DNA (vpravení ³H-thiuidinu) cpm ί

Λ i

,ř i

: a.

* ·?

SYNTÉZA DNA

A ♦y 'Τ'/

0,1

100 woo wooo

ÍU A/OXUD^?\ tn o