JPH08151327A - チアジン染料またはキサンテン染料を用いた薬剤組成物の製造方法 - Google Patents
チアジン染料またはキサンテン染料を用いた薬剤組成物の製造方法Info
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Abstract
たは被検体に対する顕著な毒性を与えることなく選択的
にHIVを不活性化する薬剤組成物の製造方法を提供す
ること。 【構成】 以下の工程を包含する、薬剤組成物の製造方
法が提供される。キサンテン染料およびチアジン染料か
ら選択される染料を、提供する工程;組成物を調製する
ために、該染料を、少なくとも薬学的に受容可能な担体
と組み合わせる工程。
Description
National Institute of Healthの助成金No.CA42854の効
力に基づき、合衆国政府が有する。
方法の分野に関わり、そしてさらに詳細には、チアジン
染料あるいはキサンテン染料のいずれかを用いたAIDSの
処置に関する。
thylamino)phenothiazin-5-ium chloride、 C16H18ClN3
S、は暗緑色または青色のチアジン染料で、1876年に最
初に単離された。FDAが経口投与を認可しており、防腐
剤、殺菌剤、そしてシアン化物および硝酸化物中毒の解
毒剤としての、有効性が知られている。50年以上も昔か
ら、メチレンブルーはミトコンドリアにより還元され
て、ロイコ染料となり、さらに酸素により自動酸化さ
れ、H2O2を生成し、メチレンブルーに戻ることが知られ
ていた。これは体重1 kg当り1 mgの投与量で静脈注射し
たメチレンブルーが、血液中の1 %より多いヘモグロビ
ンがFe3+に酸化されて起きるメトヘモグロビン性貧血の
治療に、有効であるのと同じ機構によると考えられる。
KelnerおよびAlexanderは、J. Biol. Chem., 260(28),
15168-15171 (1985)で、メチレンブルーは、NADPHによ
り還元される場合、グルタチオンをH2O2を介してではな
く直接酸化することを報告した。
グアニン残基の位置でDNAを破壊または開裂することに
より、DNAを損傷することが、報告されている。Simonお
よびVan Vunakisは、Arch. Biochem. Biophys., 105, 1
97-206 (1964)の中で、いくつかの光活性の染料および
光の効果は、染料の濃度および光の波長および強度に依
存しており、そして、グアニン誘導体による酸素の摂取
および紫外吸光の減少に相関し得ると報告した。Kornha
userらは、Photochem. Photobiol., 18, 63-69(1973)
で、薄層クロマトグラフィー分析技術を用いて、メチレ
ンブルーと光に曝された後のグアノシンの変化を特徴付
けようと試みた。
実際の機構を分析する試みがその他にも為されたが、成
功していない。FriedmannおよびBrownは、Nucleic Acid
s Res., 5, 615-622 (1978)で、メチレンブルーと光に
より、DNA中のデオキシグアノシン部位に損傷が起こる
こと、そしてさらにピペリジンに曝すと鎖の断裂が起こ
ることを示した。彼らは、プリン環の種々の部位で環状
付加が起き、他のヌクレオシド塩基の修飾の後にDNAが
塩基触媒開裂を受け易くなるためであると仮定した。
29, 49-53 (1966)で、メチレンブルー存在下でポリヌク
レオチドを長時間光照射すると、グアノシンは広範に破
壊され、リボース、グアニジン、リボシル化尿素、およ
び遊離の尿素が生成されることを報告した。彼らは、こ
のグアノシン残基の破壊は、Sastryらの、Biochim. Bio
phys. Acta, 129, 42 (1966)に記された既存の観察と同
じ機構であるとした。これは、in vitroではメチレンブ
ルーおよび光照射がタバコモザイクウイルス(TMV)のRNA
を不活性化し、ウイルスを非感染性に変えるというもの
である。SingerおよびFraenkel-Conratもまた、Bioche
m., 4, 2446-2450 (1966)で、異なったタイプの染料で
あるチオピロニン(環上のNが、CHに置き換えられてい
る)、およびプロフラビンは、光の存在下でTMV RNAの不
活性化を引き起こすことを報告している。これは、Amer
ican Hospital Formulary Service, 92:00 Unclassifie
d Therapeutic Agents, page 2176 editor, Gerald K.
McEvoy (American Society of Hospital Pharmacists,
Inc., 1981 revised 1988)に引用されている様に、0.1%
のメチレンブルー溶液の局所的投与と多色性の光照射と
を組み合わせると、単純水泡性ヘルペスの様なウイルス
を、光不活性化できるという観察と恐らく同じ機構によ
る。光、メチレンブルーおよび電気を用いた、ウイルス
の不活性化をinvitroで示す観察が、(pseudorabies vir
usに関して)BadylakらのJ. Clin. Microbiol., 17 (2),
374-376 (1983)に、そして(単純水泡性ヘルペスに関し
て)SwartzらのProc. Soc. Exper. Biol. Med., 161, 20
4-209 (1979)に、報告されている。
るキサンテン化合物の誘導体である:
される:フルオレンあるいはアミノキサンテン類、ロド
ールあるいはアミノヒドロキシキサンテン類、そしてフ
ルオロンあるいはヒドロキシキサンテン類である。Lill
ie, H. J. Conn's Biological Stains 326 (Williams &
Wilkins, 9th ed. 1977)。ローズベンガルおよびエオ
シンYの二つの染料は、フルオロンの種類に属し、これ
はキサンテン構造の中央炭素原子に結合した第三のアリ
ール基を有している。
hloro-3',6'-dihydroxy-2',4',5',7'-tetraiodospiro[i
sobenzofuran-1(3H), 9'-[9H]xanthen]-3-oneの二カリ
ウム塩あるいは二ナトリウム塩、つまりC20H2Cl4I4K
2O5、は下図の化学構造を有している:
titis)のマーカーとして用いられていた。さらに同文献
の351ページによると、この染料は、土壌懸濁液中のバ
クテリア染色に、バクテリアのネガティブ染色のため
に、そして血液中のスピロヘータの染色のために用いら
れてきた。さらに同文献よると、この染料は、肝臓の光
走査用の131Iと組み合わせて、肝機能検査用のDelprat
and Stowe's試験(1931)に、また紫外線照射下で脂肪を
観察する際に有用な蛍光染料として使用される。さらに
同文献によると、SmithとDawson (1944)は、土壌中の菌
類の成長を許容し細菌の成長を抑制する細菌発育阻止剤
として、この染料を使用している。
omofluoresceinの二ナトリウム塩、C20H6O5Br4Na2、
は、下図の構造を有している:
は、酸性染料に特別の親和性を有する顆粒である、細胞
の好酸素性顆粒の染色に用いられる。さらに同文献によ
ると、ヘマトキシリンの対比染色用に用い、そして緑色
あるいは青色の塩基性染料である。同文献によると、エ
オシンYはメチレンブルーと組み合わせて、Romanovsky
の技術による血液細胞の染色、および、神経細胞、ネグ
リ体、前下垂体、コラーゲンおよび赤血球を染色するMa
nn's染色に用いられる。
ンパ球ウイルスIII型(HTLV-III)、リンパ節疾患関連ウ
イルス(LAV)、AIDS関連レトロウイルス(ARV)、あるいは
ヒト免疫不全ウイルス(HIV-I)等、種々に命名されたレ
トロウイルスに感染した結果であると現在では一般的に
認められている。AIDS発症の危険性を診断することに
は、相当の困難がある。ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に
感染した人の少なくとも50%が、AIDSを発症することが
わかっている。もっともこのパーセンテージはもっと高
いのではないかと疑われている。
が、後天的にT-細胞の免疫能が損なわれた場合に、患者
はAIDSを有すると一般的に診断される。通常は18ヶ月か
ら3年の期間の間に免疫能の欠損が現れる。この免疫能
の欠損の結果として、患者は、日和見感染、カポシ肉腫
の様な種々のタイプの癌、および免疫系機能の減少に関
連した他の疾患に感染し易くなる。
は治療することのできる処置法は存在しないが、HPA-2
3、インターフェロン、リバビリン、フォスフォノ蟻酸
塩(phosphonoformate)、アンサマイシン、スラミン、イ
ムチオール、ペニシラミン 、リファブチン、AL-721、
3'-アジド-3'-デオキシチミジン(AZT)、および他の2',
3'-ジデオキシヌクレオシドを含む幾つかの化合物が、i
n vitroでウイルスに対し抗ウイルス活性を示す。AZT
は、HIVに感染した患者の生存期間を延長できることを
示した唯一の薬剤である。しかしながら、AZTは、数カ
月にも及ぶ期間用いた場合には非常に毒性が高く、そし
てこの薬剤は重度の貧血を引き起こす為に、たとえ当初
はこの薬剤に耐性を示した患者でも投与を中断しなくて
はならない。YarchoanらのLancet, 575-580 (1986)を参
照のこと。さらに、AZTで治療中の患者中にAZT耐性のHI
V株が存在することも、Larder, B. A., Darby, G.,Rich
man, D.D., Science 243, 1731-1734 (1989)に報告され
ている。
は、ウイルスの複製を制限するが、同時に宿主に対して
も非常に毒性である。現在までに発見された抗ウイルス
性の薬剤のほとんどが、その毒性のために長期間にわた
っては処方できない。そのため、特に正常細胞に対して
毒性の低い、新しい抗ウイルス性薬剤に対する強い要求
があるのは明白である。さらには詳しくは、AIDSの高い
致死率およびこの疾病に対する有効な治療法の欠如のた
めに、予防的な使用およびAIDS患者の長期間治療への使
用のための新しい低毒性薬剤の開発に対する強い要求が
ある。
治療用あるいは予防用の方法および組成物を提供するこ
とである。
で、HIVを選択的に不活性化する方法および組成物を提
供することも本発明の目的である。
料、または特にフルオロンあるいはヒドロキシキサンテ
ンであるチアジン染料、のいづれかを活性薬剤として含
有する組成物を、特にヒト免疫不全ウイルスである特定
のウイルスの細胞内複製を選択的に不活性化あるいは阻
害するために使用する。チアジン染料の好適な実施態様
で、メチレンブルーは活性のある抗ウイルス薬剤であ
る。その他の有用なチアジン染料には、アズールA、ア
ズールC、トルイジンおよびチオニンが含まれる。キサ
ンテン染料の最も好適な実施態様では、キサンテン染料
がローズベンガルおよびエオシンYであり、経口的に患
部へ到達する。選択的到達は、例えば、マクロファージ
や他の貪食細胞への到達用にはリポソームの様なシステ
ムを用いることによって、あるいは、生分解性で放出制
御可能なインプラントを用いて達成し得る。実施例で
は、メチレンブルー、ローズベンガルおよびエオシンY
によるヒト免疫不全ウイルスの不活性化を示した。これ
らの化合物は、in vitroでは、正常なPBM細胞およびベ
ロ細胞に対し非毒性であることが示された。
が、グアノシンおよびデオキシグアノシンの両者をヒド
ロキシル化して、それぞれ、8-OH-グアノシン(8-OH-G)
および8-OH-デオキシグアノシン(8-OH-dG)を生成するこ
とは知られていた。キサンテン染料も、グアノシンおよ
びデオキシグアノシンを同様にヒドロキシル化し、そし
て非イオン化性の放射は、染料の抗ウイルス活性を増強
する。8-OH-デオキシグアノシン(8-OH-dG)あるいは8-OH
-グアノシン(8-OH-G)に変換される核酸鎖中のグアノシ
ンの数は、染料濃度、pHおよびバッファー強度を操作す
ることにより制御され得る。この処理法は、in vitroお
よび細胞内の両方で、ウイルスのDNAおよびRNA中のグア
ニン塩基を、選択的且つ制御された方法で修飾するのに
用いられ得る。本明細書では、8-OH-Gという用語は、他
に断りがない限り、8-OH-Gおよび8-OH-dGの両方を指す
のに用いる。
ンの様には塩基対を形成しないために、そして複製、転
写および翻訳の間、8-OH-Gに隣接した塩基の読み間違い
が起きるために、核酸の変異をもたらす。ウイルスは、
自身の遺伝物質にコードされた酵素および宿主細胞の
「機構」を用いて、宿主細胞中で複製を行う。複製は、
新しいウイルスの産生に含まれる多くの転写および翻訳
を伴い、普通速い速度で起こる。染料は、光の中で、暗
中で、あるいは低レベルの光中でも、転写および翻訳を
阻害することが現在では分かっている。さらに、ある種
類のウイルスは染料に対して特に感受性であることが分
かっている。この様なウイルスの例としては、ヒト免疫
不全ウイルス(HIV)、およびその度合は低いが、単純水
泡性ヘルペスウイルス(HSV)が挙げられる。従って染料
は、宿主細胞中でのウイルスの複製に関する転写および
翻訳を阻害することにより、これらのウイルスによる感
染をin vivoで、治療するのに用いられ得る。このこと
は、少なくとも一部は、染料がグアノシンあるいはデオ
キシグアノシンをヒドロキシル化して、それぞれ8-OH-
グアノシン(8-OH-G)あるいは8-OH-デオキシグアノシン
(8-OH-dG)を生成する機構による。宿主細胞に対する影
響は、恐らく複製速度がより低いために、最小となる。
染料は、他の既知の抗生物質、抗炎症剤、抗真菌剤およ
び抗ウイルス剤との組み合わせで提供され得る。
ン染料およびキサンテン染料は種々の応用に使用されて
きた。しかしながら、本明細書に記述する方法は、全て
の遺伝物質の完全な破壊ではなく、この化合物の選択的
および制御された使用法に基づいている。この完全な破
壊は、宿主細胞の保持および宿主細胞への毒性効果を最
小化することを目的とする如何なる方法にも全く応用す
ることができない。さらに、本明細書に記述した方法
は、普通に皮膚を透過してくる光に加えて別の光に曝す
ことにより増強されることがあるにせよ、付加的な光照
射を必要とはしない。
ガルおよびエオシンYである。これらの染料は、多くの
異なる供給元から市販されている。ローズベンガルは、
Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.から、エオシンY
は、Kodak Laboratory and Research Products, Roches
ter, N. Y.から購入し得る。
し、局所的あるいは全身的に用いられ得る。メチレンブ
ルーについては連邦医薬品食品局(Federal Drug and Fo
od Administration)が両方法による投与を認可している
が、メチレンブルーは現時点ではまだ、如何なる局所的
あるいはin vivoでのウイルス感染の治療目的での使用
についても、FDAに認可されていない。メチレンブルー
は暗青緑色の結晶の外観のチアジン染料で、水に可溶
で、アルコールに難溶性で、深い青色の溶液を生成す
る。注射可能なメチレンブルーは、pHが3から4.5であ
る。pKa値は、0から-1の間である。
(J. B. Lippincott Co., St. Louis, MO 1989)には、メ
チレンブルーは、膀胱炎および尿道炎の際の温和な泌尿
生殖器用の殺菌剤として、また、原発性および薬剤誘起
のメトヘモグロビン性貧血に、さらに、シアン中毒の解
毒剤として、有用であると報告されている。推奨される
投薬量は、経口で55 mgから130 mgで、一日3回である。
口腔経由吸収は、53%から97%、平均で74%であること
が、DiSantoおよびWagnerによりJ. Pharm. Sci.,61
(7), 1086-1090 (1972)に記されている。薬局方には推
奨投薬量は、経口では50 mgから300 mg:静脈注射では
体重1 kg当り1 mgから4 mgであると記されている。副作
用には、青尿、時折の吐き気、貧血および発熱がある。
American Hospital Formulary Service "Drug Informat
ion 88"には、子供用の静脈注射投薬量は、体重1 kg当
り1 mgから2 mgで、数分間かけてゆっくり注入し、一時
間後に再度繰り返す、と記されている。55 mgの錠剤
が、Kenneth Manneから市販されている。65 mgの錠剤
は、Star Pharmaceuticalsから市販されている。メチレ
ンブルー注射液(10 mg/ml)は、American Rea
gent, Harvey, Kissimmee, Pasadena.から市販されてい
る。
ders, 5, 155-161 (1983)で、経口的に100 mgを一日二
回あるいは一日三回の投薬量で投与された、あるいは静
脈注射で100 mgを10分間で注入された、メチレンブルー
が、ヒトのある種の精神疾患の治療に効果的であること
を報告し、染料が血液-脳間の障壁を通り抜けることを
示し、そのため脳および中枢神経系のウイルス感染の治
療に特別の応用能力を有していると示唆した。メチレン
ブルーは、1週間から19ヶ月の期間ヒト成人に投与さ
れ、副作用は最小であった。
rug Information 88"には、メチレンブルーは胃腸管か
ら良く吸収され、約75%が尿中へまたは胆汁経由で、主
として安定化され無色のロイコメチレンブルーとして排
出される、という報告がある。G. E. Burrowsにより、
J. Vet. Pharmacol. Therap. 7, 225-231 (1984)に報告
されている様に、羊では、メチレンブルーに対する総体
的排除速度定数(overall elimination rate constant)
は、0.0076 ± 0.0016 min-1であり、50 mg/kgもの高投
与量に於いても最小のメトヘモグロビン産生を示し、全
体で30 mg/kgの量のメチレンブルー投与の4週間後まで
では、血液学的変化は全く見られなかった。3%の溶液と
して静脈注射投与したメチレンブルーの24時間LD50は、
42.3 mg/kgで、95%信頼限界区間は37.3から47.9 mg/kg
であり、少なくとも15 mg/kg迄の投薬量ならば、安全に
投与し得ることが示された。ZivおよびHeavnerが、J. V
et. Pharmacol. Therap. 7, 55-59 (1984)に報告した様
に、メチレンブルーは、血液-乳汁の障壁は簡単に通り
抜ける。
阻止のための方法は、約20 μMから200 μMあるいは7.5
mg/lから75 mg/lの血中濃度になる範囲の投薬量の必要
がある。血液量は普通、乳児で約2.5 Lであり、ヒト成
人では約10 Lである。74%の経口吸収率および一定の時
間中においての排出率が、吸収されたものの75%である
ことを考慮し、さらに光中よりも暗中での治療効果指数
が低いと仮定すると、上記濃度は、18時間の間で5.76
mg/kgに匹敵する。
活性を増強させるために、当業者に公知の技術を用いて
チアジン染料を患部へ到達させ得る。例えば、癌の治療
用に光活性な薬剤の注射を用いた方法が、Edelsonら
の、New England J. Med., 316,297-303 (1987)に記載
されている。チアジン染料は特に、AIDS患者においてHI
V濃度が高い部位であるマクロファージへリポソーム輸
送の様な技術を用いて到達させ得る。リポソームに関し
ては、Gregoriadisの、Drug Carriers in Biologyand M
edicine Ch. 14, 287-341 (Academic Press, NY, 1979)
に全般的な記載がされている。光感受性のリポソームの
製造方法については、Pidgeonらの、Photochem. Photob
iol., 37, 491-494 (1983)に記載されている。リポソー
ム組成物は、Liposome Company, Inc., Princeton, NJ.
の様な会社から市販されている。マクロファージに貪食
されたリポソームからの化合物の放出については、Stor
mらの、Biochim. Biophys. Acta, 965, 136-145 (1988)
に記載されている。
トを用いて、長期間にわたって患者に連続的に染料を到
達させ得る。ポリマー性のインプラントは一般的に、in
vivoで既知の一定期間の間に分解するポリマーから製
造される。有用なポリマーの例は、ポリ酸無水物、ポリ
乳酸、ポリオルソエステル、およびビニル酢酸エチレン
が含まれる。これらの素子も市販されている。Alza Cor
poration, Palo Alta,CA,およびNova Pharmaceuticals,
Baltimore, MD,の両社は、生分解性で放出制御ポリマ
ー性素子の、製造および販売を行っている。
ガルおよびエオシンYである。これらの染料は、多くの
異なる供給元から市販されている。ローズベンガルは、
Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.から、一方、エオ
シンYは、Kodak Laboratoryand Research Products, Ro
chester, N. Y.から購入し得る。
下の制限されることのない実施例を参考としてさらに深
く理解される。
の不活性化 RNAウィルスR17を、0.02 Mのメチレンブルーと15分間の
光照射(100 ワット、白熱光バルブ、距離11 cm)に曝
し、R17を不活性化した。不活性化は、バクテリアロー
ン上でのプラーク形成能で評価した。ウィルスの感染性
は、0.05 Mのメチレンブルーの存在下で45秒間光を照射
することにより50%不活性化された。
lの希釈バッファーに加え、チューブAからFに各0.3 ml
ずつ分注する。次に、メチレンブルーを次の表1に示し
た濃度になるように添加する。光処理に供するために、
270 μlの試料を、ピペットを用い、96ウェルのマイク
ロタイターの、AからHの文字ラベルに対応する#1のウェ
ルの中へ分注する。マイクロタイタープレート中の試料
は、ペトリ皿の中に1/4 cmの深さにいれた水を透して5
分間光照射に曝した。次に、光処理しない各試料の270
μlをプレートのウェルに分注した。
10倍希釈系列を作り、0.1 mlの選択された希釈液を、0.
2 mlの対数増殖期の、Stratagene, La Joya, CA,から購
入した、E. coliのXL-Blue株細胞(約107細胞/ml)に加
え、そして0.1 mlを蒔くことによって生存しているR17
ファージを計数した。
計数に使用した濃度では、バクテリアローンの成長を阻
止しなかった。
す光照射時間の影響 R17ウィルスは、ウィルスを不活性化するために必要な
光照射時間を決定するためにさらに試験された。方法
は、MB濃度を0.05 μMと一定にし、照射時間を変化させ
た以外は、先に記述した実施例1に用いたのと同様であ
る。照射の長さは、以下のように変化させた:0.3 mlを
ウェルH2に添加し、0分間から5分間光処理。0.3 mlをウ
ェルG2に添加し、5分間から7.5分間光処理。0.3 mlをウ
ェルF2に添加し、7.5分間から9.0分間光処理。0.3 mlを
ウェルE2に添加し、9.0分間から9.5分間光処理。0.3 ml
をウェルD2に添加し、9.5分間から9.9分間光処理。0.3
mlをウェルC2に添加し、9.9分間から10.0分間光処理。
0.3 mlをウェルB に添加し、光なし。0.3 mlをウェルA
に添加し、光なし。結果を表2に示した。
る様な速度の条件下でメチレンブルーおよび光が、R17
を不活性化することを示している。
ウィルス(HIV)に対するメチレンブルーの抗ウィルス効
果 メチレンブルーは、上に述べたように調製した。AZT
は、LinおよびPrusoffの方法(Lin, T. -S, and W. H. P
rusoff, J. Med. Chem. 21, 109-112 (1978))を改変し
た方法で、合成および精製を行った。Acyclovi
r(ACV)は、Burroughs-Wellcome Co.より入手し
た。
血清の供血者由来のヒト末梢血単核細胞(PBMC)は、1,00
0 x gで30分間、Ficoll-Hypaqueを用いた不連続密度勾
配遠心分離で単離し、リン酸緩衝食塩水(pH 7.2; PBS)
で二回洗浄し、そして300 x gで10分間遠心し沈澱とし
た。感染の前に細胞は、16.7 g/mlのフィトヘマグルチ
ニン(PHA)および4 mMの炭酸水素ナトリウムバッファー
で刺激した。
P. Feorino (Centers for DiseaseControl, Atlanta, G
A)から得た。ウィルスは、McDougalらが以前に記載("Im
munoassay for the detection and quantitation of in
fectious human retrovirus, lymphadenopathy-associa
ted virus (LAV)," J. Immun. Meth., 76, 171-183(198
5))してあるように、RPMI 1640培地を用いてヒトPBMC中
で増殖させた。この時培地は、PHAあるいは抗真菌剤(fu
ngizone)を抜き、そして、7%(v/v)のインターロイキン-
2(Advanced Biotechnologies, Silver Spring, MD)、7
g/mlのDEAE-デキストラン(Pharmacia, Uppsala, Swede
n)、および370 U/mlの抗ヒト白血球(α-)インターフェ
ロン(ICN,Lisle, IL)を添加したものである。細胞が含
まれない培養上清から得たウィルスは、計数し、使用す
るまでアリコートとして-70 ℃で保存した。
染のPHA-刺激ヒトPBMCを、25 cm2フラスコに均一に分配
させ、約2 x 106 細胞/mlを含む懸濁液5 mlとした。培
養物を感染させるために、適切に希釈したウィルスを添
加した。接種された逆転写酵素(RT)の平均活性は50,000
dpm/mlであり、Groopmanらの、"Characterization of
Serum Neutralization Response to theHuman Immunode
ficiency Virus (HIV)," AIDS Res. Human Retro. 3, 7
1-85(1987)によって決められた約100TCID50に相当す
る。5 mlの(上記と同じものを添加した)RPMI1640培
地中で最終濃度の二倍の濃度にしたこの薬剤を培養物に
加えた。未感染で未処理の同じ細胞濃度のPBMCを、対照
として同時に培養した。培養物は感染後、加湿した5%の
CO2と95%の空気のインキュベーター中37 ℃で6日間培養
し、この時点で、すべての培養物を上清のRT活性を調べ
るためにサンプリングした。以前の研究によると、最大
RTレベルはこの時点で得られる。
mlを、300 x gで10分間で清澄にした。5 mlの試料を、B
eckman 70.1 Ti ローターを用いて40,000 rpmで30分間
遠心し、ウィルス粒子をペレットとした。そして200 μ
lのウィルス破砕バッファー(50 mMのTris-HCl, pH 7.
8、800 mMのNaCl、20%のグリセリン、0.5 mMのフェニル
メチルスルフォニルフルオライドおよび0.5%のTriton X
-100 )に懸濁した。
method for Assaying the ReverseTranscriptase of LA
V-HTLV-III/Lymphadenopathy-Associated Virus," J. C
lin. Microbiol., 25, 97-99.に記述した方法で、96穴
のマイクロタイタープレート中で行った。50 mMのTris-
HCl, pH 7.8、9 mMのMgCl2、5 mMのジチオスレイトー
ル、4.7 μg/mlの(rA)n・(dT)12-18、140 μMのdATPお
よび0.22 μMの[3H]TTP(比活性78.0 Ci/mmol、17,300 c
pm/pmolに相当する;NEN Research Products, Boston, M
A)を含む反応混合物を各ウェルに加えた。試料(20 μl)
を反応混合物に加え、37 ℃で2時間インキュベートし
た。0.45 mMピロリン酸ナトリウムを含む10%のトリクロ
ル酢酸(TCA)100 μlを加えることにより反応を停止させ
た。沈澱した酸性-不溶の核酸は、Skatronの半自動ハー
ベスターを用いてガラスフィルター上に回収した。フィ
ルターは、5%のTCAおよび70%のエタノールで洗浄し、乾
燥後、シンチレーションバイアルに入れた。4 mlのシン
チレーション液(Econofluor, NEN Research Products,
Boston, MA)を加え、そしてPackard Tri-Carb液体シン
チレーション分析機(モデル 2,000CA)を用い、各試料の
放射活性の量を測定した。この結果は、元の清澄化した
上清1 mlに対するdpm/mlで表してある。以上記述したPB
MC中の抗HIV-1アッセイの方法が、最近発表された(Schi
naziらの Antimicrob. Agents Chemother., 32, 1784-1
789, December 1988を参照)。
cm2)中の融合性のHEp-2細胞を、0.01 PFU/cellの多重度
で(不完全なウィルスの産生を最小化するため)感染させ
た。2時間の吸収期間の間、吸収バッファー(1%の新生仔
牛血清および0.1%のグルコースを含む10 mlのPBS)で希
釈したウィルス接種物に細胞を曝した。次にウィルス接
種物を取り出し、2%の不活性化した新生仔牛血清、ペニ
シリン(100 U/ml)およびストレプトマイシン(100 μg/m
l)(PおよびS)、炭酸水素ナトリウム(2 g/l)、および、H
EPES(25 mM)を含む、Hanks'の最小必須培地(MEM)(保持
培地)に移した。この感染細胞は、37 ℃で、細胞がカ
ルチャーボトルのプラスチック表面から簡単に振り落と
せる様になるまで、3日から4日間培養した。細胞を遠心
分離により回収し、少量の使用済みの培養液に懸濁(2 x
108細胞につき5 ml)し、氷上で1分間、3回超音波処理
した。破砕された細胞は、遠心し、(4℃で2,000 g、15
分間)、さらに上清は、同量の無菌のスキムミルク(安定
化剤として)で希釈し、この液を-70 ℃で凍結した。
の融合直前のベロ(アフリカミドリザル)細胞を、1ウ
ェル当り100から200のプラークができる様に、吸収バッ
ファーで希釈した100μlウィルスで感染させた。次にプ
レートを37 ℃で、15分毎に間欠的に揺すりながら1時間
インキュベートした。接種物を吸引し、複製用のウェル
中へ、異なる濃度の(保持培地に溶解した)化合物を加え
た。これらのアッセイのために、0.1%のプールしたヒト
ガンマグロブリンを培地に含ませた。このプレートを、
5%のCO2と95%の空気のインキュベーターに入れ、プラー
クを48時間成長させ、固定(緩衝化した10%のホルマリ
ン、酢酸)、染色(20%のEtOH/H2Oに溶解した0.5%クリス
タルバイオレット)および計数を行った。阻害の程度(対
照のプラークに対する%)は、異なる薬剤希釈でのプラー
クカウント数の平均として計算した。薬剤の抗ウィルス
能力は、ウィルスの対照培養に比べプラーク数が50%減
少するのに必要な薬剤濃度である、ED50を測定すること
により決定した。抗ウィルス薬剤のルーチンのスクリー
ニング用には、我々は、HSV-1のF株およびHSV-2のG株
を用いた(Ejercito,ら "Characterization o
f Herpes Simplex Virus StrainsDiffering in Their E
ffect on Social Behavior of Infected Cells," J. Ge
n. Virol.2, 357-364 (1968)を参照)。HSVのプラーク形
成用には、(線維芽細胞の様なヒト細胞株よりもむしろ)
ベロ細胞が用いられた。これらの細胞は、インターフェ
ロンを誘導しないためである。Acyclovir(ACV)は、HSV
研究用の陽性対照として用いられた。
成長培地(2.5 ml)中のVero細胞を、細胞融合の1/10に相
当する濃度で、試験条件下の各化合物と共に、25 cm2の
フラスコ(Falcon)二つに加えた。37 ℃で、5%のCO2と95
%の空気中で24時間インキュベートした後、2.5 mlの成
長培地に溶かした試験化合物(最終の2倍濃度)を加え、
そして二つのフラスコの培地を傾斜法により素早く除く
ことにより収穫し、3 mlのPBSで一回洗浄し、次に3 ml
のトリプシン/EDTA(0.125%/0.02%)と共に37 ℃で5分間
インキュベートした。フラスコから移した細胞は、一般
的に凝集しており、懸濁液をフラスコの表面に対して繰
り返し力強くピペッティングすることにより、分散させ
た。良く分散された細胞懸濁液1 mlに対して、0.2 mlの
トリパンブルー溶液を加え、そして血球計数機を用い細
胞数を計数した。引き続く3日間毎日、上述した細胞の
計数のための方法と同様にして残ったフラスコの内の二
つを回収した。3日目のデータのみを示す。この方法
は、以前にSchinaziらの、"Effect of Combination of
Acyclovir, and Vidarabine or its 5'-monophosphate
on Herpes Simplex Viruses in Cell Culture and in M
ice," Antimicrob. Agents Chemother. 22, 499-507 (1
982)に記述されている。
感染でPHA刺激したヒトPBM細胞およびCEM細胞に対す
る、薬剤の潜在的毒性効果を評価した。これらの細胞
は、薬剤と共におよび薬剤なしに、6日間培養し、上述
したのと同様に、一部を計数し細胞の生存能を調べた。
たアッセイ条件は、最近SchinaziらのAntimicrob. Agen
ts Chemother. 33, 115-117 (1989)に記述された。HIV-
1 RTおよび細胞のDNAポリメラーゼ αは、常法(Eriksso
n, B.,らのAntimicrob. Agents Chemother., 31, 600-6
04, (1987);Furman, らの, Proc. Natl. Acad. Sci.USA
83, 8333-8337, (1986);Abrell, らの, J. Virol, 12,
431-439, (1973))により感染させた、および未感染
の、PHA-刺激したヒトPBM細胞から単離した。
り開始され、表示した時間、37 ℃でインキュベート
し、ErikssonらのAntimicrob. Agents Chemother., 31,
600-604 (1987)に記述してある様に処理した。
果式(Chou, T., らの"QuantitativeAnalysis of Dose-E
ffect Relationships: The Combined Effects of Multi
pleDrugs or Enzyme Inhibitors," Adv. Enz. Regul.,
22, 27-55 (1984))を用いてデータを解析することによ
り、EC50値およびIC50値を得た。
に及ぼす効果を、PBM、ベロ細胞およびCEM細胞の培養物
を用いて試験した。光が有る場合とない場合の両方につ
いて、MBの細胞障害性をAZTの細胞障害性と比較した。M
Bの抗ウィルス効果も、HIV-1、HSV-1およびHSV-2を用い
て調べた。細胞障害性および抗ウィルス性に関する試験
の結果を組み合わせて、表4に示す。
リパンブルー排除試験を行い計数した。未処理の培養物
は、2.06×105細胞/mlであった。 b. ベロ細胞は、薬剤に4日間曝した後に計数した。
未処理の培養物は、3.32×105細胞/mlであった。 c. CEM細胞は、薬剤に4日間曝した後に計数した。未
処理の培養物は、1.49×105細胞/mlであった。
活性化を定量するためのP24の測定 抗ウィルス薬剤としてのメチレンブルーの有効性を、別
のアッセイ方法を用いて、さらに示した。以前の実施例
が、RT活性を測定したのに対して、本実施例は、抗ウィ
ルス有効性の指標として、ウィルスのタンパク質(P24)
の直接定量を利用する。
前述のようにメチレンブルーで処理した。ウィルスの被
覆タンパク質P24の酵素免疫測定アッセイからEC50のレ
ベルを計算した。P24特異EIAキットは、Abbott Labs.か
ら購入した。実施例3の様に、メチレンブルーの有効性
をAZTと比較し、結果を表5に示す。
およびHIV逆転写酵素に対するメチレンブルーの効果 二つのDNA合成酵素、HIVの逆転写酵素(RT)および仔牛胸
腺のDNAポリメラーゼα(CT α pol)に対するメチレンブ
ルーの効果も調べた。その結果は、逆転写酵素を介する
DNA合成の阻害にMBが効果的であることを明瞭に示して
いる。表6に示したように、DNAポリメラーゼαが行うD
NA合成を阻害するためには、さらに10倍のMBを必要とす
る。
Yの抗ウィルス活性 キサンテン染料の抗ウィルス活性を、メチレンブルーお
よび他のチアジン染料の場合と同じ試薬およびアッセイ
法を用いて試験した。
は1.41 μMで、光の非存在下ではEC50─2.38 μMであっ
た。光存在下でのエオシンYのEC50は100 μM以上で、光
非存在下でのEC50は10 μM以上であった。
Yのベロ(アフリカミドリザル)細胞に対する細胞障害
性 キサンテン染料の細胞障害性を、チアジン染料に用いた
のと同じ試薬とアッセイでベロアフリカミドリザル細胞
について調べた。
長に対する化合物の影響を、正常な生存能力のある細胞
に対する試験化合物の細胞障害性の指標として用いた。
IC50とは、正常な未感染の細胞の成長を50%阻害
する化合物濃度である。ローズベンガルは、IC50が158
μMで、エオシンYはIC50が200μMより多いと測定され
た。
ベンガルおよびエオシンYの細胞障害性 ローズベンガルおよびエオシンYの、未感染のマイトゲ
ン刺激した末梢血単核細胞(PBM)(3.8 x 105細胞 /ml)に
対する潜在的な毒性効果を、チアジン染料について記述
したのと同じ方法で評価した。
ンガルおよびエオシンYのIC50は、培養されたPBM細胞中
で測定された。ローズベンガルのIC50は200 μMより多
く、エオシンYのIC50は100 μMより多かった。
方法では、約20から200μMの血中濃度をつくりだす範囲
での投与を必要とする。この濃度にするために、染料
は、当業者に既知の薬剤運搬方法を使用して運搬され
得、特定細胞型に標的付けられるかまたはその活性が向
上する。
る。薬剤組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の
吸収率、不活性化率、排出率および当業者に既知の他の
要因に依存し得る。投与値はまた、緩和させる症状の程
度に応じて変化し得ることに留意するべきである。さら
に、特定の被検体に対しては、個体の必要性および組成
物の投与を行うかまたは管理する人の専門的な判断に応
じて、特定の投与形態が時間をかけて調節されなければ
ならず、本願に記載の濃度範囲は、例示的なもので、請
求の範囲にある組成物の範囲または実施を限定するもの
ではないことが理解されなければならない。活性成分
は、一度に投与されても、または時間間隔を変化させな
がら少量ずつ分割して投与されてもよい。
は可食性担体を含み得る。これらは、ゼラチンカプセル
に封入され得るかまたは錠剤に圧縮され得る。経口治療
投与の目的で、活性化合物は、賦形剤と併用され、錠
剤、トローチ剤またはカプセルの形態で使用され得る。
薬学的適合性のある結合剤および/または補助物質も組
成物の一部として含有され得る。
以下の成分または同様の性質を持った化合物であればい
ずれのものでも含有し得る:微結晶セルロース、トラガ
カントゴムまたはゼラチン等の結合剤、デンプンまたは
ラクトース等の賦形剤、アルギン酸、プリモゲル(Prim
ogel)、またはコーンスターチ等の崩壊剤、ステアリン
酸マグネシウムまたはステロテス(Sterotes)等の潤滑
剤、コロイド状の二酸化珪素等のすべり剤、スクロース
またはサッカリン等の甘味剤、あるいはペパーミント、
サリチル酸メチルまたはオレンジ香味料等の香味剤。
上記のタイプの物質の他に、脂肪油等の液体キャリアが
含有され得る。さらに、投与単位形態は、投与単位の物
理的形態を改変するその他の様々な物質、例えば、砂
糖、セラックまたは他の腸溶性剤のコーティングも含み
得る。化合物はまた、エリキシル、懸濁液、シロップ、
カシュ剤、チューイングガム等の成分としても投与され
得る。シロップは、活性化合物の他に、甘味剤としての
スクロース、特定の防腐剤、染料、着色剤および香味剤
を含み得る。
ない他の活性物質、あるいは抗生物質、抗真菌薬、抗炎
症剤または他の抗ウイルス性ヌクレオシド化合物または
抗がん性化合物を含む、他の抗ウイルス物質等の、望ま
しい作用を補う物質と混合され得る。
その他に、特異的な標的に染料を運搬させる有効な方法
がある。例えば、染料は、Edelsonら、New England J.
Med.316, 297-303 (1987)に記載のがん治療のための光
活性薬剤の投与を使用する方法等の、当業者に既知の方
法を使用して静脈投与され得る。染料は、AIDS患者にお
けるHIV濃度が高い部位である、マクロファージに特異
的に投与され得る。リポソーム運搬等の方法は、約0.1
から10μMのキサンテン染料の有効な細胞内濃度をつく
るために使用され得る。リポソームについては、一般
に、Gregoriadis, Drug Carriers in Biology and Medi
cine Ch.14, 287-341 (Academic Press, NY,1979)に記
載されている。光感受性リポソームを製造する方法につ
いては、Pidgeonら、Photochem. Photobiol. 37, 491-4
94 (1983)に記載されている。リポソーム組成物は、Lip
osome Company, Inc., Princeton, NJ等の会社から市販
されている。マクロファージに摂取されたリポソームか
らの化合物の放出についてはStormら、Biochim. Biophy
s. Acta 965, 136-145 (1988)に記載されている。
ンプラントを使用して、長時間かけて、患者に連続して
投与され得る。ポリマー性インプラントは、一般に、既
知の期間で、in vivoにおいて分解する重合体から製造
され得る。有用な重合体としては、ポリ酸無水物、ポリ
乳酸、ポリオルソエステルおよびビニル酢酸エチレンが
ある。これらの素子もまた、市販されている。Alza Cor
poration, Palo Alta,CAおよびNova Pharmaceuticals,
Baltimore, MDは、生分解性で、放出制御ポリマー性素
子を製造および販売している。
剤の適用 本願に記載のHIV複製を阻害するための組成物は、実験
室および研究目的で使用されている血液製剤からウイル
スを精製し除去するために、in vitroにおいて適用され
得る。この適用によって、実験作業者が、致命的なウイ
ルス感染にさらされる潜在的な危険が減少する。
浄剤および殺菌剤溶液にも取入れられ得る。
スを選択的に不活性化または細胞中の複製を阻止するた
めに、チアジン染料およびキサンテン染料を用いる方法
である。有用なキサンテン染料の例は、ローズベンガル
およびエオシンYである。好ましいチアジン染料は、メ
チレンブルーである。染料は、ウイルス核酸の翻訳およ
び転写を妨げる。毛細管の表面まで皮膚を透過してくる
光は、染料の活性を増強するために用いられ得る。
てHIVのような特異的ウイルスを選択的に、制御された
様式で阻害するための組成物およびその使用方法の改変
および変更は、上記の詳細な説明から当業者により自明
であろう。このような改変および変更は、添付の請求の
範囲内にあるものとする。
ヒトPBM細胞中のHIV-1の複製に対する、メチレンブルー
の影響を示した、阻止率(%)対メチレンブルー濃度、M、
のグラフであり、Aは棒グラフで、Bは折れ線グラフで
ある。
Claims (4)
- 【請求項1】 インビボまたはインビトロにおいて、細
胞または被検体に対する顕著な毒性を与えることなく選
択的にHIVを不活性化する薬剤組成物の製造方法であ
って、以下の工程:キサンテン染料およびチアジン染料
から選択される染料を提供する工程;組成物を調製する
ために、該染料を、少なくとも薬学的に受容可能な担体
と組み合わせる工程;を包含する、製造方法。 - 【請求項2】 前記染料が、フルオロンおよびヒドロキ
シキサンテン化合物からなる群から選択される、請求項
1に記載の製造方法。 - 【請求項3】 前記染料が、ローズベンガルおよびエオ
シンY、およびこれらの組み合わせ、およびこれらの誘
導体である、請求項1に記載の製造方法。 - 【請求項4】 前記染料が、メチレンブルー、トルイジ
ンブルーO、アズールA、アズールB、アズールC、お
よびこれらの組み合わせ、およびこれらの誘導体であ
る、請求項1に記載の製造方法。
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