CN1372467A - 改进的局部用药物和疾病的光动力学治疗方法 - Google Patents

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Abstract

本文描述了新的光动力学局部用药物和该光动力学药物用于治疗人或动物组织的一些医学应用,其中该类药物的主要活性成分是卤代呫吨。卤代呫吨构成潜在的光敏剂家族,其在治疗位点处受可见波长光照射时会被光激活。在优选的实施方案中,该类药物用于治疗累及皮肤和相关器官、口腔和消化道及相关器官、泌尿和生殖道及相关器官、呼吸道和相关器官、各种其它内和外组织表面、如手术过程中暴露的组织表面的各种病症和治疗涉及微生物或寄生虫感染的各种病症。在另一优选的实施方案中,该类药物被制成各种制剂,包括液体、半固体或气溶胶输送载体。

Description

改进的局部用药物和疾病的光动力学治疗方法
发明背景
本申请要求1999年8月13日提交的临时申请序号为60/149,015的US申请的利益，后者是于1997年12月11日提交的USSN 08/989,231、1998年8月6日提交的USSN 09/130,041、1998年11月2日提交的USSN09/184,388、1998年12月21日提交的USSN 09/216,787的部分接续申请，在此将其全部引入作为参考。
本发明涉及一些光动力学局部用药物和使用光动力学疗法(PDT)治疗人或动物组织的方法。
PDT最初被开发用于治疗癌症和其它疾病，是为了限制治疗干预的侵袭性和减少对正常、无病变组织潜在的伴随损害。PDT的最简单形式是光敏剂与特定方式的照射结合从而在特定组织如肿瘤产生治疗效应。当光敏剂吸收一个或多个光子时，它达到激活的活化状态，然后它就是有效的或者变得有效。一个成功的PDT治疗方案的关键因素既包括选择性应用光敏剂也包括光敏剂选择性摄取进入病变组织和激发光的位点-特异性应用。PDT剂通常是系统给药(例如，经静脉内注射或口服)或者直接局部应用于病变组织(例如以局部用霜、软膏或喷雾剂形式)。施用光敏剂后(通常在30分钟至72小时之后)，向病变位点应用激发光，以局部性地激活光敏剂并破坏病变组织。通常让光直接照射病变位点，或者通过纤维光学导管或类似装置而将光能量输送到机体的内部区域。
目前大多数PDT治疗方案是基于卟啉-基试剂系统给药或者补骨脂素-基试剂的局部或系统给药。卟啉-基试剂的实例包括卟菲尔钠(PHOTOFRIN)、血卟啉-衍生物(HPD)、苯并卟啉衍生物(BPD)、Lutex、BOPP、5-氨基乙酰丙酸(ALA)和SnET2。PHOTOFRIN是目前获得美国FDA批准的少数试剂之一。卟啉-基试剂一般衍生自天然或合成制备的物质的络合混合物，而且可能含有亲脂性组分。作为亲脂性的可能结果，卟啉-基试剂已显示出优先在某些肿瘤和其它疾病组织中蓄积的轻微倾向。然而，与在正常组织中的摄取相比较，这类试剂对病变组织的靶向性仍属于不可接受性的低水平(即，在疾病组织的摄取相对于正常组织至多大2-10倍)。补骨脂素，如8-MOP、5-MOP、三甲沙林和AMT，是通过损害细胞生理功能而发挥作用的核酸嵌入剂。这种嵌入在组织类型方面似乎是相对非区别的，结果造成这些试剂也显示出对病变组织小的特异性。因此，目前的试剂不具有足够特异性，并可能显示出另外一些缺陷，包括持续的系统或局部光敏性、系统或局部毒性以及不可接受的治疗花费(由于高价试剂或者超剂量的需要)。
各种目前所用PDT试剂和含有该试剂的药物的固有缺陷使得合意的基于PDT来治疗人或动物各种病症极为困难或者不可能。这些缺陷在累及外或内表面或者靠近表面组织的适应症的情况下尤为严重，在该情况下，期望能有适于局限在这些表面从而选择性治疗预定组织的药物。这样的适应症包括累及皮肤及相关器官、口腔和消化道及相关器官、泌尿和生殖道及相关器官、呼吸道及相关器官以及各种其它组织表面如手术中暴露的组织表面的病症。
因此，本发明的目的是提供新的药物，以靶向性地应用此类药物为基础的所述药物的医学用途，以及使用此类药物的治疗方法，从而提高疗效和安全性并降低治疗成本。
发明概述
本发明涉及新的光动力学局部用药物和此类光动力学药物的一些医学用途或者使用该类药物治疗人或动物组织的治疗方法，其中该类药物的主要活性成分是卤代呫吨，更优选玫瑰红(RoseBengal)或其衍生物。卤代呫吨构成潜在光敏剂家族，所述光敏剂受可见光照射而变成光活化状态。该类药物也被称为药物组合物或制剂。
本发明的发明者业已发现该类药物适宜于治疗累及皮肤和相关器官、口腔和消化道及相关器官、泌尿和生殖道及相关器官、呼吸道和相关器官以及各种其它组织表面如手术过程中暴露的组织表面的各种病症。这些药物以各种剂型使用，如液体、半固体或气溶胶输送载体。这些药物中光敏组分的光活化产生预期的医学反应，如消灭微生物感染、减少或消除组织刺激、降低或消除过度增生性组织、减少或消除癌性或癌前病变组织、减少或者消除淋巴细胞的表面或亚表面或脂质沉积，以及许多其它类似适应症。
在一优选的实施方案中，该类药物用于治疗累及皮肤及相关器官的各种病症。
在另一优选的实施方案中，该类药物用于治疗累及口腔和消化道及相关器官的各种病症。
在另一优选实施方案中，该类药物用于治疗累及泌尿和生殖道及相关器官的各种病症。
在另一优选实施方案中，该类药物用于治疗累及呼吸道及相关器官的各种病症。
在另一优选实施方案中，该类药物用于治疗累及多种其它内或外组织表面如手术中暴露的组织表面的各种病症。
在另一优选实施方案中，该类药物用于治疗与微生物或寄生虫感染有关的各种病症。
在另一优选实施方案中，该类药物被制备成各种剂型，包括液体、半固体或气溶胶输送载体。
附图简述
参照附图描述优选实施方案，其中
图1(a)表示卤代呫吨的通式化学结构。
图1(b)表示玫瑰红的化学结构。
图2显示数种卤代呫吨的示例性吸收光谱。
本发明优选实施方案详述
本发明涉及新的光动力学局部应用的药物和该类光动力学药物的一些医学用途或者使用该类药物治疗人或动物组织的治疗方法，该类药物的主要活性成分是卤代呫吨。以下讨论的卤代呫吨在施用或者输送到人或动物某些组织后，经可见光特别是绿色光照射，即在组织中经历光动力学活化，从而能够显示出所需的光动力学效应。这些所需的效应包括减轻或者消除疾病或其它不良病症，包括根除癌性肿瘤或者癌前肿瘤和传染因素，这些效应可用于累及皮肤和相关器官、口腔和消化道及相关器官、泌尿和生殖道及相关器官、呼吸道及相关器官，和其它各种内或外组织表面(如手术过程中暴露的组织表面)的各种病症。
在一优选的实施方案中，该类药物被制备成各种剂型，包括液体、半固体或气溶胶输送载体。
1.优选光敏组分的特性和药物制剂
申请人业已发现一类光敏剂可广泛用于制备治疗人或动物某些组织的局部用药物。这些光敏剂是指卤代呫吨并由图1a所示，其中X、Y和Z代表存在于指定位置的不同元素，R1和R2代表存在于指定位置的各种官能团。
表1中总结了代表性卤代呫吨挑选出的化学和物理特性(如在X、Y、Z位置的化学成分和R1和R2上的官能团，以及分子量和光化学特性)。该类试剂的一般特性的更详细情况在1998年8月6日提交的USSN09/130,041、1998年11月2日提交的USSN 09/184,388和1998年12月21日提交的USSN 09/216,787中讨论，在此将其全文引入作为参考。一般而言，卤代呫吨的特点是低的暗细胞毒性(在缺乏光活化的情况下对细胞或组织的毒性)、高度光细胞毒性(光活化后对细胞或组织的毒性)，并具有基本上不受局部化学环境或R1和R2位置上连接的功能性衍生物影响的化学和光化学特性。这使得该类化学试剂尤其是由该类试剂制备的药物成为治疗人和动物组织的出色的PDT剂。
因而，本发明一优选的实施方案是，制备含有至少一种卤代呫吨作为活性成分，活性成分的浓度大于约0.001％～少于约20％的局部用药物。
更优选的是，药物包含卤代呫吨玫瑰红(4，5，6，7-四氯-2’，4’，5’，7’-四溴荧光素，示于表1b)。
适用于本发明的卤代呫吨的其它实例包括但不限于下列一种或多种：荧光素：4’，5’-二氯荧光素；2’，7’-二氯荧光素；4，5，6，7-四氯荧光素；2’，4’，5’，7’-四氯荧光素；二溴荧光素；溶剂红72；二碘荧光素；四溴荧光素B；四溴荧光素Y；乙基四溴荧光素；赤藓红B；焰红染料B；玫瑰红；4，5，6，7-四溴赤藓红；单、二或三溴赤藓红；单、二或三氯赤藓红；单、二或三氟赤藓红；2’，7’-二氯-4，5，6，7-四氟荧光素；2’，4，5，6，7，7’-六氟荧光素和4，5，6，7-四氟荧光素。
另外，正如表1和图2中的数据所证实的那样，很显然卤代呫吨具有共同的光谱学特性，包括高单-光子横截面(Cross-section)，自约500nm延伸至600nm。无论衍化状态(例如，在R1或R2位)如何或者化学或生物学环境如何，这些特性基本上不变。该特性利于利用通常可得的可见光源、诸如连续波或脉冲激光器或者灯在约500nm～600nm范围内进行光活化，并且避免了如果药物中的特定光敏组分改变或者被修饰时对于光源进行实质性改变的需要。而且，本发明发明者已经证明，当使用约700nm-1200nm范围的近红外线光时，在一定条件下，用非线性、多光子激发能够将卤代呫吨活化(例如，使用1997年12月11日提交的USSN08/989,231和1998年6月12日提交的USSN 09/096,832中教导的方法，这两个申请在此引入作为参考)。这些激活方法在由此类试剂制得的药物的活化方面提供了进一步的用途，例如当需要使光活化的深度增加至实质位于暴露组织表面之下的位置时。
作为这些所需化学、生物化学和物理学特性的例子，发明人业已发现，原型的卤代呫吨、玫瑰红优先在一些肿瘤和其它病变组织和病原体中(即靶组织中)蓄积，在可见光照射下具有高度光细胞毒性，暗细胞毒性可以忽略不计，具有相对低的花费和自机体快速消除的能力。
此外，发明人还已发现，通过在位置R1和R2上附着特定的功能衍生物，可以使卤代呫吨靶向于特定组织或其它位点的设备(facility)进一步优化，由此改变试剂的化学分配或者生物活性。例如，在位置R1或R2上附着一个或多个靶向部分可用以改善对特定组织的靶向性，如癌性肿瘤组织或局部感染位点。关于这点的一个实例是，用短链脂肪醇如正-己醇在R1位酯化，产生显示出在富含脂的肿瘤组织中分配增加特性的衍生试剂。
因此，更优选的实施方案是，至少一种卤代呫吨活性组分中的至少一个包括至少一个选自下述组中的靶向部分：DNA、RNA、氨基酸、蛋白质、抗体、配体、半抗原、碳水化合物受体或者络合剂、脂类受体或络合剂、蛋白质受体或络合剂、螯合剂、封包载体、短链-或长链脂肪烃或芳香烃，包括那些含有醛、酮、醇、酯、酰胺、胺、腈、叠氮化物或者其它亲水或疏水部分的烃。该实施方案的另一个实例是采用脂的玫瑰红(在R1位，通过酯化反应)衍生化，由此增加玫瑰红的亲脂性，从而改善其在患者体内的靶向性。
由于卤代呫吨及其衍生物在其纯净形式时一般为固体，所以，为了彻底地输送到预期组织，优选在适宜的输送载体中配制此类试剂。配制方法是本领域普通技术人员的一般常识。特别地，优选这样的制剂以便于试剂与被治疗的预期组织接触而予以输送。
因而，本发明的另一优选实施方案是，将至少一种卤代呫吨或卤代呫吨衍生物制备成局部应用形式的药物，如在液体、半固体、固体或气溶胶输送载体中，包括含水、非水或纳米微粒悬浮液、溶液、霜剂、软膏、凝胶、糖浆、栓剂或微滴喷雾剂。可将至少一种卤代呫吨或卤代呫吨衍生物溶于或悬浮于这样的输送载体中，所述载体除了至少一种卤代呫吨或卤代呫吨衍生物外，还包括各种粘合剂、稳定剂、乳化剂或分散剂、防腐剂、缓冲剂、电解质和组织渗透剂或软化剂。输送载体中的这些组分可以作为药物的主要组分(以重量或体积计)存在，或者以在试剂输送中起辅助作用的次要组分存在。
例如，适宜的粘合剂包括纤维素和纤维素衍生物例如淀粉和藻酸盐。
适宜的稳定剂、乳化剂或分散剂的实例包括脂质体、纳米微粒和纳米分散体、微米微粒和微米分散体，以及各种类脂、去污剂和其它表面活性剂。
适宜防腐剂的实例包括苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、乙基汞硫代水杨酸钠和脲。
适宜缓冲剂的实例包括磷酸氢盐或磷酸二氢盐、柠檬酸盐、碳酸氢盐和乙醇胺。
适宜电解质的实例包括钠、钾、钙、镁的氯化物、磷酸盐和硝酸盐。
适宜组织渗透剂、软化剂或溶化剂和辅剂的实例包括：
·各种亚砜，如DMSO和癸基甲基亚砜；
·各种脂肪族和脂肪醇，如乙醇、丙醇、己醇、辛醇、苄醇、癸醇、月桂醇和硬脂醇；
·各种直链和支链的、饱和和不饱和的脂肪酸，如月桂酸、己酸、癸酸、豆蔻酸、硬脂酸、油酸、异戊酸、新戊酸、三甲基己酸、新癸酸和异硬脂酸；
·脂肪酸的各种脂肪基酯和烷基酯，包括正丁酸异丙酯、正己酸异丙酯、正癸酸异丙酯、豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、豆蔻酸辛基月桂基酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、戊酸甲酯、丙酸甲酯、癸二酸二乙酯和油酸乙酯；
·各种多元醇，如丙二醇(propylene glycol)、聚乙二醇、乙二醇、二甘醇、三甘醇、二丙二醇、甘油、丙二醇(propanediol)、丁二醇、戊二醇和己二醇；
·各种胺，如脲、二甲基乙酰胺、间苯甲酰二乙胺、二甲基甲酰胺、二甲基辛酰胺、二甲基癸酰胺。生物可降解环脲，如1-烷基-4-咪唑啉-2-酮；吡咯烷酮衍生物，如1-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、1-月桂基-2-吡咯烷酮、1-甲基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-甲基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、1-甲基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、N-环己基吡咯烷酮、N-二甲基氨基丙基吡咯烷酮、N-可可烷基吡咯烷酮(cocoalkypyrrolidone)、N-牛油脂烷基吡咯烷酮(tallowalkylpyrrolidone)；生物可降解吡咯烷酮衍生物，如N-(2-羟乙基)-2-吡咯烷酮的脂肪酸酯；环酰胺类，如1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮(Azone)、1-香叶基氮杂环庚烷-2-酮、1-法尼基氮杂环庚烷-2-酮、1-香叶基香叶基氮杂环庚烷-2-酮、1-(3，7-二甲基辛基)氮杂环庚烷-2-酮、1-(3，7，11-三甲十二烷基)氮杂环庚烷-2-酮、1-香叶基氮杂环己烷-2-酮、1-香叶基氮杂环戊烷-2，5-二酮、1-法尼基氮杂环戊烷-2-酮；六亚甲基月桂酰胺及其衍生物和二乙醇胺及三乙醇胺。
·各种表面活性剂，如阴离子表面活性剂，包括月桂酸钠和十二烷基硫酸钠；阳离子表面活性剂，包括十六烷基三甲基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵、苯扎氯铵、十八烷基三甲基氯化铵、十六烷基吡啶盐酸盐、十二烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵；非离子表面活性剂，如Polaxamer(231，182，184)、Brij(30，93，96，99)、Span(20，40，60，80，85)、Tween(20，40，60，80)、Myrj(45，51，52)、Miglyol840；各种胆盐，如胆酸钠、牛磺胆酸钠、glycholic、脱氧胆酸钠；卵磷脂；
·各种萜类，包括烃，如D-柠檬烯、α-蒎烯、β-蒈烯；各种萜烯醇，包括α-松油醇、松油-4-醇、香芹酮(carvol)；各种萜酮，包括香芹酮(carvone)、长叶薄荷萜、胡椒酮、薄荷酮；各种萜氧化物，包括氧化环己烷、氧化柠檬烯、氧化α-蒎烯、氧化环戊烯、1，8-桉树脑；各种萜油，包括衣兰油、茴香油、土荆芥油、桉树油；
·各种链烷(alkanones)，如正庚烷、正辛烷、正壬烷、正癸烷、正十一烷、正十二烷、正十三烷、正十四烷、正十六烷；
·各种有机酸，如水杨酸和salicylites(包括它们的甲基、乙基和丙基乙二醇衍生物)、柠檬酸和琥珀酸。
除了这里所指出的实例外，其它为本领域普通技术人员所熟悉的可局部用制剂、包括载体和辅剂的各种简单或复杂组合也可用于改善药物的光敏组分向靶组织的输送。此类载体和辅剂的背景知识见诸于下列文献：E.W.Smith和H.I.Maibach，“经皮渗透促进剂：基本原理”(“Percutaneous Penetration Enhancers：The Fundamentals”)；S.C.Chattaraj和R.B.Walker，“渗透增强剂分类”，和B.J.Aungst，“脂肪酸作为皮肤渗透增强剂”，E.W.Smith和H.I.Maibach(编著)，经皮渗透增强剂，CRC出版，Boca Raton，1995。这些参考文献以其全文在此引入作为参考。
而且，适宜的局部用药物制剂可以掺入例如各种络合的输送载体，包括各种市售载体，如可购自Paddock实验室的载体，包括Dermabase、Hydrocream、Aquabase、Liquaderm-A、Liqua-Gel、Ora-Plus、Ora-Sweet、Ora-Sweet SF、Suspendol-S、Fattibase和Polybase，以及各种专有载体，如带有一种或多种辅助输送剂的丙二醇，以便增加至少一种卤代呫吨或卤代呫吨衍生物向被治疗的预定组织的输送。数种制剂样本的输送特性的比较列于表2，其显示出活性组分输送到不同组织的量以及距离施用位点的输送深度可以基本上受到药物制剂的控制。
2.主题药物治疗累及皮肤及相关器官病症的方法和医疗应用
申请人已发现，本发明药物可广泛用于改善累及人和动物皮肤和相关器官的各种病症的治疗。药物可以直接施用于或者基本上接近受治疗的组织，包括皮肤、指甲、头皮和口腔。例举性适应症包括用于治疗牛皮癣、脓疱性牛皮癣；莱特尔氏综合征；皮肤溃疡，包括淤滞性皮炎、淤滞性溃疡、局部缺血性溃疡、镰状红细胞腿部溃疡(Sickle Cell LegUlcers)、糖尿病性溃疡、炎症性溃疡；湿疹性疾病和湿疹性反应；各种鱼鳞病；特应性皮炎；浅表皱纹；近表面脂肪减少；良性和恶性增生性病症，如良性上皮瘤和错构瘤；恶变前和恶性上皮瘤，包括光化性角化症、基底细胞癌、鳞状细胞癌和角化棘皮瘤；良性和恶性附件瘤；产色素细胞瘤，包括恶性黑色素瘤、日光性雀斑样痣、痣和咖啡牛乳色斑；肉瘤；淋巴瘤；血管性病症，如血管瘤和葡萄酒色素斑(Port Wine Stain)；微生物感染，如细菌性、真菌性、酵母菌、寄生虫性或其它感染；疣和痤疮。
在该治疗方法或医学用途的优选实施方案中的一个实例中，申请人已经发现：将含有浓度约0.1％W/V玫瑰红的霜或溶液施用到顽固性腿部溃疡，接下来，经过0-72小时、更优选0-1小时的潜伏期，用约10-200J/cm2连续或脉冲性波长为500-600nm的绿光照射，致使该顽固性腿部溃疡基本上或完全愈合，而对周围组织很少有或者无副作用。然而，本发明并不局限于此优选的实施方案，因为也可以使用本文公开的其它药物。另外，本文描述的卤代呫吨的其它制剂对于本文所述特定适应症和各种其它类似适应症具有类似的用途，所述适应症包括那些与人和动物的皮肤及相关器官的治疗性或美容性治疗有关的适应症。
3.主题药物治疗累及口腔和消化道及相关器官病症的方法和医疗应用
申请人已经发现，本文公开的药物广泛适用于改善治疗累及人和动物口腔和消化道及相关器官的各种病症。可将药物直接施用于或者基本上接近被治疗的组织，包括口腔、牙龈、舌、喉、咽、食管、胃、肠和结肠的组织。例举性适应症包括治疗：良性食管损伤、Barretts食管和其它食管增生与发育异常，以及食管癌，包括鳞状细胞癌、腺癌、癌性肉瘤、假性肉瘤和肉瘤；胃溃疡，平滑肌瘤，息肉，瘤，淋巴瘤和假性淋巴瘤，腺癌，原发淋巴瘤，淋巴肉瘤；口腔和口咽癌及癌前病变，溃疡和炎性损伤，包括鳞状细胞癌、淋巴瘤、光化性唇炎、尼古丁性胃炎、粘膜白斑病、增殖性红斑；牙龈和其它牙周疾病，包括齿龈炎；喉部增生、发育异常和赘生物；结肠直肠癌和息肉。
在该治疗方法或医学用途的优选实施方案中的一个实例中，申请人已经发现：将含有浓度约1％W/V玫瑰红盐水溶液施用于食管组织，接下来，经过0-72小时、更优选0-1小时的潜伏期，用约10-200J/cm2连续或脉冲性波长为500-600nm的绿光照射，致使病变组织(如Barretts食管的组织)基本上或彻底根除，而对周围组织很少有或者无副作用。然而，本发明并不局限于此优选的实施方案，也可以使用本文公开的其它药物。另外，本文描述的卤代呫吨的其它制剂对于本文所述特定适应症和各种其它类似适应症具有类似的用途，所述适应症包括那些与人和动物的口腔和消化道及相关器官的治疗性或美容性治疗有关的适应症。
4.主题药物治疗累及泌尿和生殖道及相关器官病症的方法和医疗应用
申请人已经发现，本文公开的药物广泛适用于改善治疗累及人和动物泌尿和生殖道及相关器官的各种病症。可将药物直接施用于或者基本上接近被治疗的组织，包括尿道、膀胱、输尿管、肾、外阴、阴道、子宫颈、输卵管、卵巢、阴茎、睾丸、输精管、前列腺和附睾的组织。例举性适应症包括治疗：泌尿道疾病，包括膀胱、输尿管、尿道和肾的癌性和癌前性增生、发育异常和赘生物，瘤和其它增长，炎症和感染；子宫颈、子宫内膜、子宫肌层、卵巢、输卵管、子宫、外阴、阴道的癌性和癌前性增生、发育异常和赘生物，瘤和其它增长，炎症和感染；前列腺和睾丸癌性和癌前性增生、发育异常和赘生物，瘤和其它增长，炎症和感染；生殖道感染，包括股癣、念球菌病、尖锐湿疣、触染性软疣、生殖器的单纯疱疹感染、性病性淋巴肉芽肿(LymphogranulomaVenereum)、软下疳、腹股沟肉芽肿、红癣；牛皮癣和扁平苔癣、硬化扁平苔癣。
在该治疗方法或医学用途的优选实施方案中的一个实例中，申请人已经发现：将含有浓度约1％W/V玫瑰红溶液施用于组织，接下来，经过0-72小时、更优选0-1小时的潜伏期，用约10～200J/cm2连续或脉冲性波长为500-600nm的绿光照射，致使病变组织如膀胱癌中的组织基本上或彻底根除，而对周围组织很少有或者无副作用。然而，本发明并不局限于此优选的实施方案，因为也可以使用本文公开的其它药物。另外，本文描述的卤代呫吨的其它制剂对于本文所述特定适应症和各种其它类似适应症具有类似的用途，所述适应症包括那些与人和动物的泌尿和生殖道及相关器官的治疗性或美容治疗有关的适应症。
5.主题药物治疗累及呼吸道及相关器官病症的方法和医疗应用
申请人已经发现，本文公开的药物广泛适用于改善治疗累及人和动物呼吸道及相关器官的各种病症。可将药物直接施用于或者基本上接近被治疗的组织。例举性适应症包括治疗：鼻腔、鼻旁窦、泪管、咽鼓管、鼻咽、咽下部、喉、气管、支气管、肺和肺泡的增生、发育异常和瘤、癌、炎症和感染。
在该治疗方法或医学用途的优选实施方案中的一个实例中，申请人已经发现：将含有浓度约1％W/V玫瑰红溶液施用于组织，接下来，经过0-72小时、更优选0-1小时的潜伏期，用约10～200J/cm2连续或脉冲性波长为500-600nm的绿光照射，致使病变组织如气管肿瘤中的组织基本上或彻底根除，而对周围组织很少有或者无副作用。然而，本发明并不局限于此优选的实施方案，因为也可以使用本文公开的其它药物。另外，本文描述的卤代呫吨的其它制剂对于本文所述特定适应症和各种其它类似适应症具有类似的用途，所述适应症包括那些与人和动物的呼吸道及相关器官的治疗性或美容性治疗有关的适应症。
6.主题药物治疗累及各种其它内或外组织表面如手术过程中暴露的组织表面的病症的方法和医疗应用
申请人已经发现，本文公开的药物广泛适用于改善治疗累及人或动物各种其它内或外组织表面的各种病症，如手术过程中暴露的组织表面，包括内窥镜手术或者其它内窥镜操作。可将药物直接施用于或者基本上接近被治疗的组织。例举性适应症包括以下病症的治疗：关节炎症，如关节炎；颅腔内肿瘤和其它头部和颈部、胸腔或腹腔肿瘤切除后的床面；心脏和心包组织及循环组织，包括动脉和静脉，包括此类组织的斑块和感染，如细菌性心内膜炎；转移瘤，如乳腺癌向皮肤的转移瘤和各种其它基本类似的适应症。
在该治疗方法或医学用途的优选实施方案中的一个实例中，申请人已经发现：将含有浓度约10％W/V微摩尔的玫瑰红含水溶液施用于乳腺癌和肉样瘤组织，接下来，经过0-72小时、更优选0-1小时的潜伏期，用约10～200J/cm2连续或脉冲性波长为500-600nm的绿光照射，致使这些组织基本上或彻底根除，而对周围组织很少有或者无副作用。然而，本发明并不局限于此优选的实施方案，因为也可以使用本文公开的其它药物。另外，本文描述的卤代呫吨的其它制剂对于本文所述特定适应症和各种其它类似适应症具有类似的用途，所述适应症包括那些与人和动物的各种内和外组织表面如手术中暴露的组织表面的治疗性或美容性治疗有关的适应症。
7.主题药物治疗与微生物或寄生虫感染有关的病症的方法和医疗应用
申请人已经发现，本文公开的药物广泛适用于改善治疗人或动物的与微生物或寄生虫感染有关的各种病症，包括对常规治疗产生抵抗性的那些感染。可将药物直接施用于或者基本上接近被治疗的组织。例举性适应症包括治疗：细菌性和抗生素抵抗性细菌感染，包括革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌、链霉菌属(Streptomycetes)、放线菌、葡萄球菌、链球菌、假单胞菌属、大肠杆菌、分枝杆菌及其它细菌引起的感染；由丝状真菌和非丝状真菌如隐孢子虫属、组织胞浆菌属、曲霉、芽生菌属、念珠菌属和其它真菌引起的感染；由阿米巴(包括在溶解和杀死阿米巴囊中的阿米巴中所用的)、毛线虫属、恶丝虫属(犬恶丝虫)引起的寄生虫感染。
在该治疗方法或医学用途的优选实施方案中的一个实例中，申请人已经发现：将含有浓度约1-10微摩尔或更高的玫瑰红含水溶液施用于抗生素抵抗性金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、各种其它革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌以及各种酵母菌，接下来，经过0-72小时、更优选0-1小时的潜伏期，用约10～200J/cm2连续或脉冲性波长为500-600nm的绿光照射，致使微生物基本上或彻底根除，而对周围组织很少有或者无副作用。然而，本发明并不局限于此优选的实施方案，因为也可以使用本文公开的其它药物。另外，本文描述的卤代呫吨的其它制剂对于本文所述特定适应症和各种其它类似适应症具有类似的用途，所述适应症包括那些与人和动物的微生物或寄生虫感染有关的各种其它病症的治疗性或美容性治疗中涉及的那些。
表1  一些例证性卤代呫吨的化学、物理和光化学特性
 化合物                        取代基    MW(g)         λmax(nm)      α(cm-1·mol-1·L)  φ(三线态)        φ(单线态氧)
    X     Y     Z     R1     R2   H2O   EtOH   MeOH   MeOH   H2O   EtOH   MeOH
 荧光素     H     H     H     Na     Na     376   490   499   492   6.4×104   0.03   0.03   0.03   0.09
 4’，5’-二氯荧光素     Cl     H     H     Na     Na     445   502   511   0.04   0.07
 2’，7’-二氯荧光素     H     Cl     H     Na     Na     445   502   511   0.04   0.07
 4，5，6，7-四氯荧光素     H     H     Cl     H     H     470   515   2.9×104
2’，4’，5’，7’-四氯荧光素 Cl Cl H Na Na 514 510 520 0.05 0.05
 二溴荧光素     Br     H     H     Na     Na     534   504   510   1.4×104   0.32   0.42
 溶剂红72     H     Br     H     H     H     490   450   1.4×104
 二碘荧光素     I     H     H     Na     Na     628   506   513   5.8×104   0.33   0.48
四溴荧光素B NO2 Br H Na Na 624 522 3.9×104
 四溴荧光素Y     Br     Br     H     Na     Na     692   517   523   527   9.1×104   0.28   0.32   0.57   0.39
 乙基四溴荧光素     Br     Br     H    C2H5     K     714   532   1.1×104
 赤藓红B     I     I     H     Na     Na     880   528   532   529   9.1×104   0.62   0.69   0.63   0.62
 焰红染料B     Br     Br     Cl     Na     Na     830   541   548   547   1.0×105   0.40   0.63
 玫瑰红     I     I     Cl     Na     Na     1018   547   557   556   1.0×105   0.76   0.86   0.75   0.76
 玫瑰红二锂     I     I     Cl     Li     Li     986   559
 玫瑰红酰胺     I     I     Cl    C2H5 (C2H4)3NH     1100   563   0.74
 玫瑰红二酰胺     I     I     Cl  (C2H5)3NH (C2H4)3NH     1166   559   0.72
 4，5，6，7-四溴赤藓红     I     I     Br     Na     Na     1195
表2.卤代呫吨的例证性透皮输送制剂的相对输送效率；[RB]表示作为制剂的玫瑰红的浓度。在封闭状态(occlusive conditions)下，将制剂施用于小鼠皮肤30分钟。相对效率表明：基于表面和组织横切面荧光素的测定，对释入组织的玫瑰红的量的估计值。深度表示玫瑰红渗透的相对深度：LP＝渗透到固有层(Lamina propria)；D+＝渗透到真皮和真皮以上。
                配    方   相对效率   深度
    [RB]      载体     辅助剂
    1％       水   NaCl，0.9％     高     LP
    1％     丙二醇       无     低     LP
    1％     丙二醇   月桂酸，5％    中-高     LP
    1％     丙二醇    油酸，5％     中     LP
    1％     丙二醇   亚油酸，5％    中-低     LP
    1％      DMSO       无    极高     D+
    1％   Liquaderm-A       无     低     LP
    1％    Liqua-Gel       无    中-高     LP
本说明书是为举例说明的目的而提供的，并非旨在限定下述权利要求所定义的本申请的发明。
新的和期望得到专利证书保护的内容陈述于所附权利要求。

Claims (37)

1.局部用药物，该药物包含至少一种卤代呫吨作为主要活性成分，其中所述药物可用于人和动物组织的光动力学治疗。
2.权利要求1的药物，其中所述卤代呫吨的浓度为大于0.001％至小于20％。
3.权利要求1的药物，其中所述的卤代呫吨包括玫瑰红。
4.权利要求1的药物，其中所述的卤代呫吨包括选自下组中的至少一个化合物：荧光素；4’，5’-二氯荧光素；2’，7’-二氯荧光素；4，5，6，7-四氯荧光素；2’，4’，5’，7’-四氯荧光素；二溴荧光素；溶剂红72；二碘荧光素；四溴荧光素B；四溴荧光素Y；乙基四溴荧光素；赤藓红B；焰红染料B；玫瑰红；4，5，6，7-四溴赤藓红；单、二或三溴赤藓红；单、二或二氯赤藓红；单、二或三氟赤藓红；2’，7’-二氯-4，5，6，7-四氟荧光素；2’，4，5，6，7，7’-六氟荧光素和4，5，6，7-四氟荧光素。
5.权利要求1的药物，进一步包括至少一种与所述卤代呫吨偶联的靶向部分。
6.权利要求5的药物，其中所述的靶向部分选自：DNA、RNA、氨基酸、蛋白质、抗体、配体、半抗原、碳水化合物受体或者络合剂、脂类受体或络合剂、蛋白质受体或络合剂、螯合剂、封包载体、短链-或长链脂肪烃或芳香烃、醛、酮、醇、酯、酰胺、胺、腈、叠氮化物和其它亲水或疏水部分。
7.权利要求1的药物，其中所述药物在选自下组的输送载体中配制：液体、半固体、固体和气溶胶。
8.权利要求7的药物，其中所述载体选自：含水、非水和纳米微粒悬浮液、溶液、霜、软膏、凝胶、糖浆、栓剂和微滴喷雾剂。
9.权利要求1的药物，其中所述卤代呫吨在包括选自下组的辅助剂的输送载体中：粘合剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、防腐剂、缓冲剂、电解质、组织渗透剂和组织软化剂。
10.权利要求1的药物，其中所述药物适用于治疗选自下组的适应症：累及皮肤和相关器官的病症，累及口腔和消化道及相关器官的病症，累及泌尿和生殖道及相关器官的病症，累及呼吸道和相关器官的病症，累及其它内和外组织表面的病症，累及手术过程中暴露的组织表面的病症以及与微生物或寄生虫感染有关的病症。
11.权利要求1的药物，其中所述药物适用于使用绿色激发光的光动力学治疗。
12.权利要求11的药物，其中所述绿色光的波长为约500nm～600nm。
13.卤代呫吨在制备用于利用光动力学疗法治疗人和动物组织的局部用药物中的用途。
14.权利要求13所述的用于制备治疗选自下组的适应症的药物的用途：累及皮肤和相关器官的病症，累及口腔和消化道及相关器官的病症，累及泌尿和生殖道及相关器官的病症，累及呼吸道和相关器官的病症，累及其它内和外组织表面的病症，累及手术过程中暴露的组织表面的病症以及与微生物或寄生虫感染有关的病症。
15.权利要求13的用途，所述卤代呫吨包括玫瑰红。
16.权利要求13的用途，其中所述药物是用于使用绿色激发光的光动力学疗法。
17.卤代呫吨的用途，包括：
将治疗有效量的卤代呫吨施用于或者接近人或动物组织处，并且将存在于所述组织内或组织附近的卤代呫吨进行光活化。
18.权利要求17的用途，其中所述卤代呫吨包括玫瑰红。
19.权利要求17的用途，其中所述卤代呫吨用绿色激发光进行光活化。
20.权利要求19的用途，其中绿色光的波长为约500nm～600nm。
21.局部用药物组合物，包含用于光动力学疗法治疗的卤代呫吨。
22.权利要求21的药物组合物，其中所述的卤代呫吨的浓度为大于0.001％至小于20％。
23.权利要求21的药物组合物，其中所述卤代呫吨包括玫瑰红。
24.权利要求21的药物组合物，其中所述卤代呫吨包括至少一个选自下组中的化合物：荧光素；4’，5’-二氯荧光素；2’，7’-二氯荧光素；4，5，6，7-四氯荧光素；2’，4’，5’，7’-四氯荧光素；二溴荧光素；溶剂红72；二碘荧光素；四溴荧光素B；四溴荧光素Y；乙基四溴荧光素；赤藓红B；焰红染料B；玫瑰红；4，5，6，7-四溴赤藓红；单、二或三溴赤藓红；单、二或三氯赤藓红；单、二或三氟赤藓红；2’，7’-二氯-4，5，6，7-四氟荧光素；2’，4，5，6，7，7’-六氟荧光素和4，5，6，7-四氟荧光素。
25.权利要求21的药物组合物，进一步包括至少一种与所述卤代呫吨偶联的靶向部分。
26.权利要求25的药物组合物，其中所述靶向部分选自：DNA、RNA、氨基酸、蛋白质、抗体、配体、半抗原、碳水化合物受体或者络合剂、脂类受体或络合剂、蛋白质受体或络合剂、螯合剂、封包载体、短链-或长链脂肪烃或芳香烃、醛、酮、醇、酯、酰胺、胺、腈、叠氮化物和其它亲水或疏水部分。
27.权利要求21的药物组合物，其中所述药物组合物在选自下组的输送载体中配制：液体、半固体、固体和气溶胶。
28.权利要求27的药物组合物，其中所述载体选自：含水、非水和纳米微粒悬浮液、溶液、霜、软膏、凝胶、糖浆、栓剂和微滴喷雾剂。
29.权利要求21的药物组合物，其中所述卤代呫吨在包括选自下组的辅助剂的输送载体中：粘合剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、防腐剂、缓冲剂、电解质、组织渗透剂和组织软化剂。
30.权利要求21的药物组合物，其中所述光动力学疗法使用绿色激发光。
31.权利要求30的药物组合物，其中所述绿色光的波长为约500nm～600nm。
32.一种治疗方法，包括
将包含至少一种卤代呫吨的药物局部施用到或接近人或动物组织处；并且
照射所述人或者动物组织使得存在于所述组织中或组织附近的卤代呫吨活化。
33.权利要求32的方法，其中人或动物组织包括皮肤和相关器官，口腔和消化道及相关器官，泌尿和生殖道及相关器官，呼吸道和相关器官，其它内和外组织表面，手术中暴露的组织表面以及微生物或寄生虫感染的组织。
34.权利要求32的方法，其中所述照射步骤使用绿色激发光。
35.权利要求34的方法，其中所述绿色光的波长为约500nm～600nm。
36.包含至少一种卤代呫吨作为主要活性成分的局部用药物，其中所述药物适用于人和动物组织的光动力学治疗。
37.包含至少一种卤代呫吨作为主要活性成分的局部用药物，其中所述药物适用于治疗选自下组的适应症：累及皮肤和相关器官的病症，累及口腔和消化道及相关器官的病症，累及泌尿和生殖道及相关器官的病症，累及呼吸道和相关器官的病症，累及其它内和外组织表面的病症，累及手术过程中暴露的组织表面的病症以及与微生物或寄生虫感染有关的病症。
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