ES2310521T3 - Medicamentos topicos mejorados y metodos que permiten el tratamiento de enfermedades de manera fotodinamica. - Google Patents
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Abstract
Utilización de un xanteno halogenado, donde el citado xanteno halogenado es Rosa Bengala, para la manufactura de un medicamento para aplicación tópica, para el tratamiento fotodinámico de enfermedades seleccionadas entre psoriasis, psoriasis pustular, dermatitis atópica, enfermedad eczematosa y reacción eczematosa; estando disuelto el citado xanteno halogenado en un vehículo de administración acuoso, incluyendo el citado vehículo de administración uno o más auxiliares seleccionados entre cargas, estabilizantes, emulsionantes, dispersantes, conservantes, agentes tampón, electrolitos, agentes de penetración en tejidos y agentes de reblandecimiento de tejidos; siempre que el citado xanteno halogenado esté presente en una concentración superior a aproximadamente 0,001% a menos de aproximadamente 20%; y donde el citado tratamiento fotodinámico comprende la activación por empleo de una luz que tiene una longitud de onda entre aproximadamente 500 nm y 600 nm.
Description
Medicamentos tópicos mejorados y métodos que
permiten el tratamiento de enfermedades de manera fotodinámica.
La presente invención se refiere a la
utilización de Rosa Bengala para la manufactura de un medicamento
fotodinámico, aplicable tópicamente, para el tratamiento de tejido
de seres humanos o animales empleando terapia fotodinámica
(PDT).
La PDT se desarrolló originalmente para tratar
el cáncer y otras enfermedades con el propósito de limitar lo
invasivo de la intervención terapéutica y disminuir el potencial
daño colateral al tejido normal no enfermo. En su forma más simple,
la PDT es la combinación de un agente fotosensible con formas
especiales de iluminación para producir una respuesta terapéutica
en ciertos tejidos, tales como un tumor. El agente alcanza un estado
excitado, activo, cuando absorbe uno o más fotones y entonces es o
se vuelve eficaz. Los elementos clave de un régimen de PDT con
éxito incluyen la aplicación selectiva o la entrada selectiva de un
agente fotosensible en el tejido enfermo y aplicación específica al
lugar de la luz de activación. Los agentes de PDT, típicamente, se
aplican sistémicamente (por ejemplo, a través de inyección
intravenosa o administración oral) o por aplicación tópica
localizada directamente a los tejidos enfermos (por ejemplo, a
través de cremas, pomadas o pulverizaciones, tópicas). A
continuación de la administración del agente (típicamente 30 minutos
a 72 horas más tarde), se aplica una luz de activación al tejido
enfermo, que activa localmente el agente y destruye el tejido
enfermo. La luz se aplica típicamente por iluminación directa del
lugar, o por suministro de energía luminosa a lugares internos
utilizando un catéter fiberóptico o dispositivo similar.
La mayoría de los actuales regímenes de PDT se
basan en aplicación sistémica de agentes basados en porfirina o
aplicación tópica o sistémica de agentes basados en psoraleno. Entre
los ejemplos de agentes basados en porfirina se incluyen porfímero
sodio (PHOTOFRIN®), derivado de hematoporfirina (HPD), derivado de
benzoporfirina (BPD), Lutex, BOPP, ácido
5-aminolevulínico (ALA), y SnET_{2}. El PHOTOFRIN®
es uno de los pocos agentes actuales que tiene licencia de la FDA
de Estados Unidos. Los agentes basados en porfirina derivan por lo
general de mezclas complejas de materiales naturales o sintéticos,
y pueden contener componentes que son lipófilos. Como un posible
resultado de esta lipofilicidad, los agentes basados en porfirina
han mostrado una ligera tendencia a acumularse preferencialmente en
algunos tumores y otros tejidos enfermos. Sin embargo, la inserción
dirigida de tales agentes a tejido enfermo es aún inaceptablemente
baja cuando se compara con la incorporación a tejidos normales (es
decir, como máximo, una incorporación 2 veces a 10 veces mayor en
tejidos enfermos respecto a tejidos normales). Los psoralenos,
tales como 8-MOP, 5-MOP, trioxaleno,
y AMT, son intercaladores de ácido nucleico que funcionan por
impedimento de la fisiología celular. Esta intercalación parece ser
relativamente indiscriminada en cuanto al tipo de tejido y, como
resultado de ello, estos agentes presentan también especificidad
mínima para el tejido enfermo. Según esto, los actuales agentes han
fallado en presentar suficiente especificidad, y pueden presentar
desventajas adicionales que incluyen fotosensibilidad sistémica o
localizada persistente, toxicidad sistémica o localizada, y coste
del tratamiento inaceptable (debido al alto coste del agente o
requerimientos de dosificación excesivos).
Las desventajas inherentes a varios agentes de
PDT actuales y medicamentos que contienen tales agentes ha hecho
difícil o imposible un tratamiento aceptable basado en PDT de
varios estados en humanos y animales. Estas desventajas son
particularmente graves en el caso de indicaciones que afectan a
tejidos de superficies externas o internas o cerca de la
superficie, para las que sería deseable tener medicamentos adecuados
para un tratamiento localizado, selectivo, de los tejidos deseados.
Estas indicaciones incluyen una variedad de estados que afectan a
la piel y órganos relacionados, la boca y el tracto digestivo y
órganos relacionados, los tractos urinario y reproductor y órganos
relacionados, el tracto respiratorio y órganos relacionados, así
como varias otras superficies de tejidos tales como superficies de
tejidos expuestas durante una cirugía.
Las Patentes estadounidenses
US-A-5556992 y
US-A-5773460 describe derivados de
rodamina fotoactivables que potencian una producción de alto
rendimiento cuántico y generación de oxígeno singlete al ser
irradiados con luz, mientras se mantiene la retención diferencial
deseable de rodamina entre células normales y de cáncer.
La Patente estadounidense
US-A-5780052 describe métodos de
salvar una célula diana de muerte celular, que comprende el
contacto de una célula diana que tiene una membrana celular
desorganizada con un conjugado de liposoma-reactivo
de afinidad específica en una cantidad eficaz y durante el tiempo
suficiente para permitir que el conjugado evite la muerte celular
debida a la desorganización de la membrana.
La Patente estadounidense
US-A-5576013 describe lesiones,
producidas por agregaciones anormales de tejido vascular o tejidos
neovasculares, tratadas con terapia fotodinámica por aplicación de
agente fotosensibilizante seguido de activación por láser dirigido
con precisión y calibrado para inducir fototrombosis dentro de
tejido vascular diana.
La Patente estadounidense
US-A-4973848 describe un aparato en
que dos haces de rayos laser exploran concurrentemente a través de
una región de tejido que se va a tratar por terapia de láser.
La Patente europea
EP-A-0175617 describe conjugados de
agente terapéutico-anticuerpo que tiene un agente
terapéutico unido covalentemente a un anticuerpo o fragmento de
anticuerpo.
La Patente internacional WO 95/02324 describe un
método para la inactivación de la contaminación viral y/o
bacteriana en materia celular sanguínea, tal como eritrocitos y
plaquetas, o fracciones de proteína, donde las células o fracciones
de proteína se mezclan con sensibilizadores químicos y se irradian
con, por ejemplo, radiación UV, luz visible, rayos gamma o rayos
X.
VALENZED D.P. y col., en "Fotomodificación de
membrana celular. Eficacia relativa de fluoresceínas halogenadas
para fotohemolisis" describen la potencia relativa de 10
derivados de fluoresceína como sensibilizadores de fotohemolisis
retardada de eritrocitos humanos.
La Patente internacional WO 90/13296 describe un
método para la utilización de colorantes de tiazina y xanteno para
inactivar selectivamente o inhibir la replicación intracelular de
virus específicos, especialmente virus de inmunodeficiencia humana,
donde los ejemplos de colorantes de xantina útiles son rosa Bengala
y eosina Y.
La Patente internacional WO 93/21992 describe un
método de desinfección o esterilización de tejidos de la cavidad
oral o una herida o lesión en la cavidad oral que comprende aplicar
un compuesto fotosensibilizante a los citados tejidos, herida o
lesión e irradiación de los citados tejidos, herida o lesión con
rayos láser a una longitud de onda absorbida por el citado
compuesto fotosensibilizante.
KIPNIS V.M: "Tratamiento de psoriasis con
irradiacion ultravioleta en combinación con solución de alcohol al
1% de eosina" VESTNIK DERMATOLOGII Y VENEROLOGIJ, vol. 54, no. 3,
1978, páginas 70-72, Rusia, describe un tratamiento
de psoriasis con irradiación ultravioleta en combinación con
solución alcohólica al 1% de eosina.
JOSHI P.C. y col. "El papel de oxígeno activo
(^{1}O_{2} y O\tau) inducido por alquitrán de carbón crudo y
sus ingredientes utilizado en Fototerapia de enfermedades de la
piel" J. INVESTIGATIVE DERMATOLOGY, Vol 82, no. 1, 1984, páginas
67-73, EE.UU., describen un alquitrán de carbón
crudo (CCT) y ciertos ingredientes foto-reactivos
de CCT son agentes fotosensibilizantes utilizados en el tratamiento
de enfermedades de la piel (psoriasis, eczema atópico, etc.).
La Patente internacional WO 00/07515 describe
un método y aparato para tratamiento tópico de tejido enfermo, que
incluye la aplicación tópica o sistémica de un agente de PDT para
tejido enfermo, seguido de aplicación tópica de luz.
La Patente internacional WO 00/25665 describe un
aparato y un método de formación de imagen y tratamiento utilizando
al menos un agente de terapia fotodinámica ("PDT").
La Patente internacional WO 00/37927 describe
agentes fototerapéuticos de alta energía o agente
radiosensibilizador que comprende un xanteno halogenado o un agente
que presenta preferencia para concentrarse en estructuras
biológicamente sensibles en un tejido enfermo, y métodos de
tratamiento y formación de imagen utilizando agentes
radiosensibilizadores en tejido enfermo.
Por tanto, es un objeto de la presente invención
proporcionar nuevos medicamentos, usos médicos, para tales
medicamentos, así como métodos de tratamiento por utilización de
tales medicamentos, resultando con ello una eficacia y seguridad
incrementadas y un menor coste del tratamiento.
La presente invención se refiere a la
utilización de xantenos halogenados, donde el citado xanteno
halogenado es Rosa Bengala, para la manufactura de un medicamento
para aplicación tópica, para el tratamiento fotodinámico de
enfermedades seleccionadas entre psoriasis, psoriasis pustular,
dermatitis atópica, enfermedad eczematosa y reacción eczematosa,
disolviéndose el citado xanteno halogenado en un vehículo acuoso de
suministro, incluyendo el citado vehículo de suministro uno o más
auxiliares seleccionados entre cargas, estabilizantes,
emulsionantes, dispersantes, conservantes, agentes tampón,
electrolitos, agentes de penetración del tejido y agentes de
ablandado del tejido, siempre que dicho xanteno halogenado esté
presente en una concentración mayor de aproximadamente 0,001% a
menos de aproximadamente 20% y donde el citado tratamiento
fotodinámico comprende la activación por empleo de una luz que
tiene una longitud de onda entre aproximadamente 500 y 600 nm.
La invención queda definida por el alcance de
las reivindicaciones adjuntas. Cualquiera de los rasgos que no
caiga dentro del alcance de la reivindicación 1 se describe aquí con
propósito de información solamente.
Los xantenos halogenados constituyen una familia
de potentes fotosensibilizadores que se fotoactivan al iluminarse
con longitudes de onda de luz visible. Estos medicamentos pueden
designarse también como composiciones o agentes farmacéuticos.
Los autores de la presente invención han
encontrado que tales medicamentos son útiles para el tratamiento de
una serie de estados que afectan a la piel y órganos relacionados,
la boca y tracto digestivo y órganos relacionados, los tractos
urinario y reproductor y órganos relacionados, el tracto
respiratorio y órganos relacionados, así como diversas otras
superficies, de tejidos tales como superficies de tejidos expuestos
durante la cirugía. Estos medicamentos se aplican en varias
formulaciones que incluyen vehículos de administración líquidos,
semisólidos o aerosoles. La fotoactivación de ingredientes
fotoactivos en tales medicamentos produce una respuesta médica
deseable, tal como destrucción de infección microbiana, reducción o
eliminación de la irritación del tejido, reducción o eliminación
del tejido hiperproliferativo, reducción o eliminación de tejido
canceroso o precanceroso, reducción o eliminación de lipocitos de
superficie o subsuperficie o depósitos de lípidos, y muchas otras
indicaciones similares.
Estos medicamentos se utilizan para tratamiento
de una diversidad de estados que afectan a la piel y órganos
relacionados.
Estos medicamentos se utilizan para el
tratamiento de una diversidad de estados que afectan a la boca y
tracto digestivo y órganos relacionados.
Estos medicamentos se utilizan para el
tratamiento de una diversidad de estados que afectan al tracto
urinario y reproductor y órganos relacionados.
Estos medicamentos se utilizan para el
tratamiento de una diversidad de estados que afectan al tracto
respiratorio y órganos relacionados.
Estos medicamentos se utilizan para tratamiento
de una diversidad de estados que afectan a diversas otras
superficies de tejidos internas o externas tales como superficies de
tejidos expuestos durante la cirugía.
Estos medicamentos se utilizan para el
tratamiento de una diversidad de estados relacionados con
infecciones microbianas o parasíticas.
Estos medicamentos se producen en varias
formulaciones que incluyen vehículos líquidos,
semi-sólidos o aerosoles para la
administración.
En la descripción de los modos de realización
preferidos se hace referencia a las figuras adjuntas.
La Figura 1(a) muestra la estructura
química general de xantenos halogenados.
La Figura 1(b) muestra la estructura
química de Rosa Bengala.
La Figura 2 muestra los espectros de absorbancia
ejemplo de varios xantenos halogenados.
La presente invención se refiere al uso de Rosa
Bengala para la manufactura de un medicamento fotodinámico,
aplicable tópicamente para tratamiento de tejido humano o de
animales. Los xantenos halogenados, que se discuten después, son
capaces de exhibir el deseable efecto fotodinámico cuando se
aplican, o se hacen llegar de otra forma, a ciertos tejidos humanos
o de animales, y experimentan activación fotodinámica en tales
tejidos al ser iluminados con luz visible y en particular luz
verde. Estos efectos deseables incluyen la reducción o eliminación
de enfermedades u otros estados indeseables, incluyendo la
erradicación de tumores cancerosos o precancerosos y agentes
infecciosos, y son aplicables a una diversidad de estados que
afectan a la piel y órganos relacionados, la boca y el tracto
digestivo y órganos relacionados, los tractos urinario y reproductor
y órganos relacionados, el tracto respiratorio y órganos
relacionados, y varias otras superficies de tejidos internas y
externas, tales como superficies de tejidos expuestas durante la
cirugía.
Estos medicamentos se producen en forma de
diversas formulaciones que incluyen vehículos líquidos, semisólidos
o aerosoles para la administración.
Los solicitantes han descubierto que cierta
clase de agentes fotoactivos son ampliamente aplicables a la
producción de medicamentos de aplicación tópica para tratamiento d
ciertos tejidos humanos y de animales. Estos agentes fotoactivos se
citan como xantenos halogenados y están representados en la Figura
1a donde los símbolos X, Y y Z representan varios elementos
presentes en las posiciones designadas, y los símbolos R^{1} y
R^{2} representan varias funcionalidades presentes en las
posiciones designadas.
Las propiedades químicas y físicas seleccionadas
(tales como los constituyentes químicos en las posiciones X, Y y Z
y las funcionalidades R^{1} y R^{2}, junto con el peso molecular
y las características fotoquímicas) de xantenos halogenados
representativos se recogen en la Tabla 1 adjunta. Las propiedades
generales de esta clase de agentes se discuten con más detalle en
USSN 09/130141, registrada el 6 de agosto, 1998, USSN 09/184.388,
registrada el 2 de noviembre de 1998, y USSN 09/216.787, registrada
el 21 de diciembre de 1998. En general, los xantenos halogenados se
caracterizan por una citotoxicidad baja en la oscuridad (toxicidad
para células o tejidos en la ausencia de fotoactivación)
citotoxicidad alta con luz (toxicidad para células o tejidos en la
fotoactivación) y propiedades químicas y fotoquímicas que no quedan
afectadas sustancialmente por el entorno químico local o la unión
de derivados funcionales a las posiciones R^{1} y R^{2}. Esto
hace de tales agentes químicos, y en particular de los medicamentos
formulados con tales agentes, excelentes agentes de PDT para el
tratamiento de tejidos humanos y de animales.
Según la presente invención, el medicamento
aplicable tópicamente contiene, como ingrediente activo, a una
concentración de más de aproximadamente 0,001% a menos de
aproximadamente 20%, al menos un xanteno halogenado donde el
xanteno halogenado es Rosa Bengala
(4,5,6,7-tetracloro-2'.4',5',7'-tetrayodofluoresceína,
representado en la Figura 1b).
Otros ejemplos de xantenos halogenados (que no
forman parte de la presente invención) incluyen, sin que quede
limitado a ellos, uno o más entre fluoresceína,
4',5'-diclorofluoresceína;
2',7'-diclorofluoresceína;
4,5,6,7-tetraclorofluoresceína;
2',4',5',7'-tetraclorofluoresceína,
dibromofluoresceína; disolvente Rojo 72; diyodofluoresceína; eosina
B; eosina Y; etil eosina; eritrosina B; floxina B,
4,5,6,7-tetrabromoeritrosina; mono-, di- o
tri-bromoeritrosina; mono, di o
tri-cloroeritrosina; mono-, di- o
tri-fluoroeritrosina;
2',7'-dicloro-4,5,6,7-tetrafluorofluoresceína;
2',4,5,6,7,7'-hexafluorofluoresceína; y
4,5,6,7-tetrafluorofluoresceína.
Además, como es evidente por los datos mostrados
en la Tabla 1 y en la Figura 2, queda claro que los xantenos
halogenados comparten propiedades espectroscópicas comunes, que
incluyen una elevada sección transversal de fotón único de
aproximadamente 500 nm a 600 nm. Estas propiedades son
substancialmente invariantes independientemente del estado de
derivación (por ejemplo en posiciones R^{1} y R^{2}) o del
entorno químico o biológico. Esta característica facilita la
fotoactivación con fuentes de luz visible de las que se dispone
comúnmente, tales como lásers o lámparas cw o pulsadas, que operan
en la banda de aproximadamente 500 nm a 600 nm y obvia la necesidad
de cambiar substantivamente las fuentes si se varía o modifica el
componente fotoactivo específico del medicamento como aquí se
describe. Además, los autores de la presente invención han mostrado
que los xantenos halogenados son capaces de activarse utilizando
excitación multi-fotón no-lineal
bajo ciertas condiciones cuando se utiliza luz en la banda de
infrarrojo cercano de aproximadamente 700 nm a 1200 nm (utilizando
métodos tales como, por ejemplo, los mostrados en USSN 08/989.231,
registrada el 11 de diciembre, 1997, y USSN 09/096.832 registrada
el 12 de junio, 1998). Estos métodos de excitación proporcionan una
utilidad adicional en activación de medicamentos formulados a
partir de tales agentes, como, por ejemplo, cuando es deseable
incrementar la profundidad de fotoactivación a posiciones
substancialmente por debajo de una superficie de tejido
expuesta.
Como un ejemplo de estas propiedades químicas,
bioquímicas y físicas, deseables, los autores de la presente
invención han encontrado que el xanteno halogenado prototípico, Rosa
Bengala, se acumulará preferencialmente (es decir irá a la diana)
en algunos tumores y otros tejidos enfermos y patógenos, tiene una
citotoxicidad despreciable en la oscuridad, una alta citotoxicidad
con luz al ser iluminado con luz visible, un coste relativamente
bajo y la capacidad de desaparecer rápidamente del organismo.
Además, los autores de la presente invención han
descubierto que la facilidad con que los xantenos halogenados
alcanzan tejidos diana específicos u otros lugares puede optimizarse
aún más por unión de derivados funcionales específicos a las
posiciones R^{1} y R^{2}, así como cambiar el reparto químico o
actividad biológica del agente. Por ejemplo, la unión de una
fracción o más de inserción dirigida a posiciones R^{1} o R^{2}
se puede utilizar para mejorar la inserción dirigida a tejidos
específicos tales como tejidos de tumor canceroso o lugares de
infección localizada. Un ejemplo de esto es la esterificación en
posición R^{1} con un alcohol alifático inferior, tal como
hexanol, para producir un agente derivado que presente reparto
potenciado en tejidos de tumor ricos en lípido.
Según esto, otro modo de realización preferido
que incluye al menos uno de los al menos uno de los ingredientes
activos de xanteno halogenado incluye al menos una fracción de
inserción dirigida seleccionada del grupo que incluye ADN, ARN,
aminoácidos, proteínas, anticuerpos, ligandos, haptenos, receptores
de hidratos de carbono o agentes complejantes, receptores de
lípidos o agentes complejantes, receptores de proteínas o agentes
complejantes, quelantes, vehículos encapsulantes, hidrocarburos
alifáticos de cadena larga o aromáticos, que incluyen los que
contienen aldehidos, cetonas, alcoholes, ésteres, amidas, aminas,
nitrilos, azidas, u otras fracciones hidrófilas o hidrófobas. Otro
ejemplo de este modo de realización es la derivación de Rosa
Bengala con un lípido (en la posición R^{1}, vía esterificación)
para incrementar la lipofilicidad de Rosa Bengala, y modificar por
tanto sus propiedades de inserción dirigida en un paciente.
Debido a que los xantenos halogenados y sus
derivados son, en general, sólidos en su forma pura, para
suministrarlos apropiadamente al tejido deseado, tales agentes se
formulan en vehículos de administración apropiados. Los modos de
obtener tal formulación serán los conocidos en general por los
especialistas en esta técnica. Específicamente tales formulaciones
son las preferidas tanto en cuanto a facilitar el contacto del
agente como en suministrarlo a los deseados tejidos que han de
tratarse.
Al menos un xanteno halogenado o derivado de
xanteno halogenado puede formularse como un medicamento en una
forma aplicable tópicamente tal como en un vehículo de
administración líquido, semi-sólido, sólido o
aerosol, incluyendo suspensiones acuosas,
no-acuosas, o suspensiones de nanopartículas,
soluciones, cremas, pomadas, geles, jarabes, supositorios o
pulverizaciones de micro-gotas. Según la presente
invención, el al menos un xanteno halogenado o derivado de xanteno
halogenado se disuelve en un vehículo de administración acuoso,
donde este vehículo puede incluir, además del al menos un xanteno
halogenado o derivado de xanteno halogenado, varias cargas,
estabilizantes, emulsionantes o dispersantes, conservantes, agentes
tampón, electrolitos, y agentes que penetran en tejidos o agentes
de reblandecimiento. Estos componentes del vehículo de
administración pueden estar presentes como componente primario (en
peso o volumen) del medicamento o como componente menor que sirve
como auxiliar en el suministro del agente.
Por ejemplo, las cargas apropiadas incluyen
celulosa y derivados de celulosa, tales como almidón y
alginatos.
Ejemplos de estabilizantes, emulsionantes o
dispersantes, apropiados, incluyen liposomas, nanopartículas y
nanodispersiones, micropartículas y microdispersiones, así como
varios lípidos, detergentes y otros agentes tensioactivos.
Entre los ejemplos de conservantes apropiados se
incluyen cloruro de benzalconio, timerosal y urea.
Ejemplos de agentes tampón apropiados son sales
fosfato monobásico o dibásico, sales citrato, sales bicarbonato y
etanolamina.
Ejemplos de electrolitos adecuados son los
cloruros, fosfatos y nitratos de sodio, potasio, calcio y
magnesio,
Ejemplos de agentes apropiados de penetración,
reblandecimiento o solvatación de tejidos y auxiliares
incluyen:
- \bullet
- varios sulfóxidos tales como DMSO y decilmetilsulfóxido;
- \bullet
- diversos alcoholes alifáticos y grasos, tales como etanol, propanol, hexanol, octanol, alcohol bencílico, alcohol decílico, alcohol laurílico y alcohol estearílico;
- \bullet
- diversos ácidos grasos lineales y ramificados, saturados e insaturados, tales como ácido láurico, ácido caproico, ácido cáprico, ácido mirístico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido isovalérico, ácido neopentanoico, ácido trimetil hexanoico, ácido neodecanoico y ácido isoesteárico;
- \bullet
- diversos ésteres de ácido alifático y alquil graso, que incluyen n-butirato de isopropilo, n-hexanoato de isopropilo, n-decanoato de isopropilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, miristato de octildodecilo, acetato de etilo, acetato de butilo, acetato de metilo, valerato de metilo, propionato de metilo, sebacato de dietilo y oleato de etilo;
- \bullet
- diversos polialcoholes, tales como propilenglicol, polietilenglicol, etilen glicol, dietilenglicol, metilenglicol, dipropilen glicol, glicerina, propanodiol, butanodiol, pentanodiol y hexanotriol,
- \bullet
- diversas amidas tales como urea, dimetilacetamida, dietiltoluamida, dimetilformamida, dimetiloctamida, dimetildecamida; urea cíclica biodegradable tal como 1-alquil-4-imidazolin-2-ona, derivados de pirrolidona, tales como 1-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, 1-lauril-2-pirrolidona, 1-metil-4-carboxi-2-pirrolidona, 1-hexil-4-carboxi-2-pirrolidona, 1-lauril-4-carboxi-2-pirrolidona, 1-metil-4-metiloxicarbonil-2-pirrolidona, 1-metil-4-metiloxicarbonil-2-pirrolidona, 1-lauril-4-metoxicarbonil-2-pirrolidona, N-ciclohexilpirrolidona, N-dimetil-aminopropilpirrolidona, N-ciclohexil-pirrolidona, N-dimetilaminopirrolidona, N-cocoalquil-pirrolidona, N-sebo-alquilpirrolidona, derivados de pirrolidona biodegradables, tales como ésteres de ácido graso de N-(2-hidroxietil)-2-pirrolidona, amidas cíclicas, tales como 1-dodecilazacicloheptan-2-ona (Azone®), 1-geranil-azacicloheptan-2-ona, 1-farnesilazaciclopentan-2-ona; 1-geranil-geranilazacicloheptan-2-ona, 1-(3,7dimetiloctil)azacicloheptan-2-ona, 1-(3,7,11-trimetldodecil)azacicloheptan-2-ona, 1-geranilazaciclohexan-2-ona, 1-geranilazaciclopentan-2,5-diona, 1-farnesilazaciclopentan-2-ona, hexametilen-lauramida y sus derivados y dietanolamina y trietanolamina.
- \bullet
- Diversos compuestos tensioactivos tales como compuestos tensioactivos aniónicos, que incluyen laurato de sodio y laurilsulfato de sodio, compuestos tensioactivos catiónicos, que incluyen bromuro de cetiltrimetilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de benzalconio, cloruro de octadeciltrimetilamonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de dodeciltrimetilamonio, cloruro de hexadeciltrimetilamonio, compuestos tensioactivos no-iónicos, tales como Polaxamer (231, 182, 184), Brij (30, 93, 96, 99), Span (20, 40, 60, 80, 85), Tween (20, 40, 60, 80), Myrj (45, 51, 52), Mygliol 840, varias sales biliares, tales como colato de sodio, sales de sodio de ácidos taurocólico, glicólico, desoxicólico; lecitina;
- \bullet
- varios terpenos, que incluyen hidrocarburos, tales como D-limoneno, \alpha-pineno, \beta-careno,
- \bullet
- varios alcoholes terpénicos, que incluyen \alpha-terpineol, terpinen-4-ol, carvol; varias cetonas terpénicas, que incluyen carvona, pulegona, piperitona, mentona; varios óxidos terpénicos que incluyen óxido de ciclohexano, óxido de limoneno, óxido de \alpha-pineno, óxido de ciclopenteno, 1,8-cineol; varios aceites terpénicos que incluyen ylang ylang, anís, quenopodio, eucaliptus;
- \bullet
- diversas alcanonas, tales como de N-heptano, N-octano, N-nonano, N-decano, N-undecano, N-dodecano, N-tridecano, N-tetradecano, N-hexadecano;
- \bullet
- diversos ácidos orgánicos, tales como ácido salicílico y salicilatos (incluyendo sus derivados de metilo, etilo y propil glicol), ácido cítrico y succínico.
Además de los ejemplos aquí citados, también
serán útiles otras formulaciones aplicables tópicamente que son
familiares a los especialistas en esta técnica, que incluyen varias
combinaciones simples o complejas de vehículos y auxiliares, para
mejorar la administración del componente fotoactivo del medicamento
a los tejidos diana. Los antecedentes de tales vehículos y
auxiliares se pueden encontrar, por ejemplo, en E.W. Smith y H. I.
Maibach, "Potenciadores de penetración percutánea:
fundamentos"; S. C. Chattaraj y R. B. Walker, "Clasificación de
potenciadores de penetración" y B. J. Aungst, "Acidos grasos
como potenciadores de permeación de la piel"; en E. W. Smith y
H. I. Maibach (editores), Potenciadores de penetración
percutánea, CRC Press, Boca Raton, 1995
Además, las formulaciones apropiadas de
medicamentos aplicables tópicamente pueden incorporar, por ejemplo,
varios vehículos de administración complejos, que incluyen diversos
vehículos comerciales, tales como los de Paddock Laboratories, que
incluyen Dermabase®, Hydrocream, Aquabase,
Liquaderm-A, Liqua-Gel,
Ora-Plus®, Ora-Sweet® y
Ora-Sweet SF, Suspendol-S,
Fattibase y Polybase, así como varios vehículos
patentados, tales como propilenglicol con uno o más agentes
auxiliares de suministro, de manera que se potencie el suministro
de al menos un xanteno halogenado o derivado de xaneno halogenado a
los tejidos deseados para ser tratados. En la Tabla 2 se da una
comparación de las propiedades de suministro para varias
formulaciones ejemplo, mostrando que tanto la cantidad de
ingrediente activo suministrado a varios tejidos y la profundidad de
tal suministro más allá del punto de aplicación se pueden controlar
sustancialmente por formulación del medicamento.
Los solicitantes han descubierto que los
medicamentos aquí descritos son ampliamente aplicables al
tratamiento mejorado de varios estados que afectan a la piel y
órganos relacionados, de seres humanos y de animales. El
medicamento se puede aplicar directamente, o substancialmente
proximal, a los tejidos que han de tratarse, que incluyen los de la
piel, uñas, cuero cabelludo y cavidad oral. Entre las indicaciones
ejemplo se incluyen el tratamiento de psoriasis y psoriasis
pustular; síndrome de Reiter; úlceras de la piel; dermatitis de
estasis, úlceras de estasis, úlceras isquémicas, úlceras de las
piernas de células falciformes, úlceras diabéticas, úlceras
inflamatorias; enfermedad eczematosa y reacción eczematosa; varias
ictiosis; dermatitis atópica; arrugas superficiales; reducción de
grasa junto a la superficie; trastornos proliferativos benignos y
malignos, tales como tumores epiteliales benignos y hamartomas;
tumores epiteliales premalignos y malignos, que incluyen queratosis
actínicas, carcinoma de células basales, carcinoma celular escamosas
y queratoacantoma; tumores adnexales benignos y malignos de células
que producen pigmentos, que incluyen melanoma maligno, lentigines
solar, nevos, y Café-au-lait; sarcomas; linfomas;
trastornos vasculares, tales como hemangiomas y manchas vino de
Oporto; infección microbiana, tal como bacteriana, fúngica, de
levaduras, parasítica, u otras infecciones, verrugas y acné.
Los solicitantes han encontrado que la
aplicación de una crema o solución que contiene Rosa Bengala a una
concentración de aproximadamente 0,1% a úlceras persistentes de las
piernas, seguido, después de un período de latencia de
0-72 horas, y más preferiblemente
0-1 hora, de iluminación con aproximadamente 10 a
200 J/cm^{2} de luz verde continua o pulsante en la banda de
500-600 nm conduce a una curación substancial o
completa de tales úlceras persistentes de las piernas, con poco o
ningún efecto secundario para el tejido circundante. Además, otras
formulaciones delos xantenos halogenados como aquí se describen
tienen aplicaciones similares a las indicaciones específicas aquí
descritas, y sirven para varias otras indicaciones similares, que
incluyen las relacionadas con tratamiento terapéutico o cosmético de
la piel y órganos relacionados de seres humanos y de animales.
Los solicitantes han descubierto que los
medicamentos aquí descritos son ampliamente aplicables al
tratamiento mejorado de varios estados que afectan a la boca y
tracto digestivo y órganos relacionados, de seres humanos y
animales. El medicamento se puede aplicar directamente, o
substancialmente proximal, a los tejidos que se van a tratar, que
incluyen los de la boca, encías, lengua, laringe, faringe, esófago,
estómago, intestinos y colon. Entre las indicaciones ejemplo se
incluyen el tratamiento de lesiones esofágicas benignas, esófago de
Barret y otras hiperplasias y displasias esofágicas, y cáncer de
esófago, incluyendo carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma,
carcinosarcoma, pseudosarcoma, y sarcoma, úlcera gástrica,
leiomiomas, pólipos, neoplasmas, linfoma, y pseudolinfoma,
adenocarcinoma, linfoma primario, leiomiosarcoma: cáncer oral y
orofaríngeo y premalignancias, úlceras y lesiones inflamatorias,
que incluyen carcinoma de célula escamosa, linfoma, queilitis
actínica, estomatitis de nicotina; leucoplaquia, eritroplaquia,
enfermedad de las encías y otras enfermedades periodónticas,
incluyendo gingivitis, hiperplasia laríngea, displasia y neoplasma,
cáncer colorectal y pólipos.
Los solicitantes han encontrado que la
aplicación de una solución que contiene Rosa Bengala a una
concentración de aproximadamente 1% peso/volumen a tejido
esofágico, seguido, tras un período de latencia de
0-72 horas, y, más preferiblemente,
0-1 hora, de iluminacióncona aproximadamente 10 a
200 J/cm^{2} de luz verde continua o pulsante en la banda de
500-600 nm, conduce a la erradicación substancial o
completa de tejidos enfermos, tales como los presentes en el
esófago de Barret, con poco o ningún efecto secundario en el tejido
circundante. Además, otras formulaciones de los xantenos
halogenados tales como aquí se describen tienen aplicaciones
similares para las indicaciones específicas aquí descritas y para
varias otras indicaciones similares, que incluyen las relacionadas
con el tratamiento terapéutico o cosmético de la boca y tracto
digestivo y órganos relacionados de seres humanos y animales.
Los solicitantes han descubierto que los
medicamentos aquí descritos son ampliamente aplicables al
tratamiento mejorado de varios estados que afectan a los tractos
urinario y reproductor y órganos relacionados de seres humanos y
animales. Los medicamentos pueden aplicarse directamente, o
substancialmente proximal, a los tejidos que han de tratarse,
incluidos los de uretra, vejiga, urèter, riñónes, vulva, vagina,
cuello uterino, trompas de Falopio, ovarios, pene, testículos,
vasos deferentes, próstata y epidídimo. Entre las indicaciones
ejemplo se incluye el tratamiento para enfermedades del tracto
urinario, que incluyen hiperplasia, displasia cancerosas y
precancerosas, y neoplasmas, tumores y otros crecimientos,
inflamación, e infección de la vejiga, uréter, uretra, y riñón;
hiperplasia, displasia cancerosas y precancerosas y neoplasmas,
tumores y otros crecimientos, inflamación e infección de la vejiga,
uréter, uretra, y riñones; hiperplasia y displasia cancerosas y
precancerosas y neoplasmas, tumores y otros crecimientos,
inflamación e infección del cuello uterino, endometrio, miometrio,
ovarios, trompas de Falopio, útero, vulva y vagina, hiperplasia,
displasia y neoplasmas cancerosos y precancerosos, tumores y otros
crecimientos, inflamación e infección de la próstata y testículos;
infecciones del tracto reproductor, incluyendo Tinea cruris,
Candidiasis, Condilomata acuminata, Moluscum contagiosum,
Infección genital de Herpes simplex, Linfogranuloma venereum,
Cancroide, Granuloma inguinal, Eritrasma, Psoriasis, y
Lichen planus y Lichen esclerosus.
Los solicitantes han encontrado que la
aplicación de una solución que contiene Rosa Bengala a una
concentración de aproximadamente 1% peso/volumen a tejidos,
seguido, tras un período de latencia de 0-72 horas,
y más preferiblemente 0-1 hora, de iluminación con
aproximadamente 10 a 200 J/cm^{2} de luz verde continua o pulsante
en la banda de 500-600 nm, conduce a erradicación
substancial o completa de tejidos enfermos tales como los presentes
en tumores de vejiga, con poco o ningún efecto secundario en el
tejido circundante. Además, otras formulaciones de xantenos
halogenados como las aquí descritas tienen aplicaciones similares
para las indicaciones específicas aquí descritas y para diversas
otras indicaciones similares, que incluyen las relacionadas con el
tratamiento terapéutico o cosmético de los tractos urinario y
reproductor y órganos relacionados, de humanos y de animales.
Los solicitantes han descubierto que los
medicamentos aquí descritos son ampliamente aplicables a un
tratamiento mejorado de varios estados que afectan al tracto
respiratorio y órganos relacionados de humanos y animales. El
medicamento se puede aplicar directamente, o substancialmente
proximal, a los tejidos que se van a tratar. Entre los ejemplos de
indicaciones se incluyen tratamiento para hiperplasia, displasia y
neoplasia, cáncer, inflamación e infección de la cavidad nasal,
senos paranasales, conductos lacrimales, trompas de Eustaquio,
nasofaringe, hipofaringe, laringe, tráquea, bronquios, pulmón y
alveolos.
Los solicitantes han encontrado que la
aplicación de una solución que contiene Rosa Bengala a una
concentración de aproximadamente 1% peso/volumen a tejidos,
seguido, tras un período de latencia de 0-72 horas,
y, más preferiblemente, 0-1 hora, de iluminación,
con aproximadamente 10 a 200 J/cm^{2} de luz verde continua o
pulsante en la banda de 500-600 nm, conduce a una
substancial o completa erradicación de tejidos enfermos, tales como
los presentes en tumores de tráquea, con poco o ningún efecto
secundario en los tejidos circundantes. Además, otras formulaciones
de los xantenos halogenados como aquí se describen tienen aplicación
similar para las indicaciones específicas aquí descritas, y para
varias otras indicaciones similares, que incluyen las relacionadas
con tratamiento terapéutico o cosmético de los tractos respiratorio
de humanos y animales.
Los solicitantes han descubierto que los
medicamentos aquí descritos son ampliamente aplicables a tratamiento
mejorado de varios estados que afectan a diversas otras
superficies de tejidos internas y externas de humanos o animales,
tales como las superficies de tejidos expuestos durante la cirugía,
incluyendo cirugía endoscópica u otros procedimientos endoscópicos.
El medicamento se puede aplicar directamente, o substancialmente
proximal, al tejido que se va a tratar. Entre las indicaciones
ejemplo se incluyen el tratamiento para: inflamación de
articulaciones, tales como artritis, lechos de resectados de tumor
intra-craneal y otros de cabeza y cuello, tumor
torácico y abdominal; tejidos cardiaco y pericardiaco y tejidos
circulatorios, incluyendo arterias y venas, que incluyen placas e
infecciones de tales tejidos, tales como endocarditis bacteriana,
tumores metastáticos, tales como metástasis de tumores de mama a
la piel; y varias otras indicaciones substancialmente similares.
Los solicitantes han encontrado que la
aplicación de una solución acuosa que contiene Rosa Bengala a una
concentración de aproximadamente 10% peso/volumen micromolar a
adenocarcinoma de mama y tejidos sarcoides, seguido, tras un
período de latencia de 0-72 horas y, más
preferiblemente 0-1 hora, de iluminación con
aproximadamente 10 a 200 J/cm^{2} de luz verde continua o
pulsante en la banda de 500-600 nm, conduce a una
erradicación substancial o completa de tales tejidos, con poco o
ningún efecto secundario en tejidos circundantes. Además, otras
formulaciones de los xantenos halogenados como las aquí descritas
tienen similares aplicaciones para las indicaciones específicas
aquí descritas, y para varias otras indicaciones similares, que
incluyen las relacionadas con el tratamiento terapéutico o
cosmético de diversas otras superficies de tejido interno o externo
de humanos o animales, tales como superficies de tejidos expuestas
durante la cirugía.
Los solicitantes han descubierto que los
medicamentos aquí descritos son aplicables ampliamente a un
tratamiento mejorado de varios estados relacionados con infección
microbiana y parasítica de humanos o animales, que incluyen
aquellas infecciones que son resistentes a tratamientos
convencionales. El medicamento se puede aplicar directamente, o
substancialmente proximal a los tejidos que han de ser tratados.
Entre las indicaciones ejemplo se incluyen tratamiento para:
infección bacteriana e infección bacteriana resistente a
antibióticos, que incluyen las causadas por microbios Gram
positivos y Gram negativos, estreptomicetos, actinomicetos,
estafilococos, estreptococos, pseudomonas, Escherichia coli,
micobacterias y otros; infección causada por hongos filamentosos y
hongos no filamentosos como Criptosporidium, Histoplasma,
Aspergillus, Blastomicetos y, Candida y otros; infecciones de
parásitos causadas por amebas (incluidas los utilizados en lisis y
destrucción de amebas en quistes amebicos), Triquinella,
Dirodfilaria (gusano del corazón en perros) y otras.
Los solicitantes han encontrado que la
aplicación de una solución acuosa que contiene Rosa Bengala a una
concentración de aproximadamente 1 a 10 micromolar o más alta para
los resistentes a antibióticos Staphylococcus aureus,
Escherichia coli, varias otras bacterias gram positivas y
gram negativas, y diversas levaduras, seguido, tras un período de
latencia de 0-72 horas, y más preferiblemente
0-1 hora, de iluminación con aproximadamente 10 a
200 J/cm^{2} de luz verde continua o pulsante en la banda de
500-600 nm, conduce a una erradicación substancial
o completa de tales microbios, con poco o ningún efecto secundario
en el tejido circundante. Además, otras formulaciones de xantenos
halogenados como las aquí descritas tienen aplicaciones similares
para las indicaciones específicas que se describen aquí y para
varias otras indicaciones similares, que incluyen las relacionadas
con tratamiento terapéutico o cosmético de varios otros estados
relacionados a infecciones microbianas o parasíticas de humanos o
animales.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
(continuación)
Esta descripción se ha ofrecido con propósitos
ilustrativos solamente y no es limitativa de la invención de esta
solicitud que se define en las reivindicaciones adjuntas.
Lo que se reivindica como nuevo y se desea
proteger como Patente queda fijado por las reivindicaciones
adjuntas.
Claims (3)
1. Utilización de un xanteno halogenado, donde
el citado xanteno halogenado es Rosa Bengala, para la manufactura
de un medicamento para aplicación tópica, para el tratamiento
fotodinámico de enfermedades seleccionadas entre psoriasis,
psoriasis pustular, dermatitis atópica, enfermedad eczematosa y
reacción eczematosa;
estando disuelto el citado xanteno halogenado en
un vehículo de administración acuoso, incluyendo el citado vehículo
de administración uno o más auxiliares seleccionados entre cargas,
estabilizantes, emulsionantes, dispersantes, conservantes, agentes
tampón, electrolitos, agentes de penetración en tejidos y agentes de
reblandecimiento de tejidos;
siempre que el citado xanteno halogenado esté
presente en una concentración superior a aproximadamente 0,001% a
menos de aproximadamente 20%; y
donde el citado tratamiento fotodinámico
comprende la activación por empleo de una luz que tiene una
longitud de onda entre aproximadamente 500 nm y 600 nm.
2. Utilización según la reivindicación 1 donde
el citado medicamento comprende además al menos una fracción de
inserción dirigida copulada al citado xanteno halogenado.
3. Utilización, según la reivindicación 2, donde
la citada fracción de inserción dirigida se selecciona entre ácido
desoxiribonucleico (ADN), ácido ribonucleico (ARN), aminoácidos,
proteínas, ligandos, haptenos, receptores de hidratos de
carbono, agentes complejantes de hidratos de carbono, receptores de
lípidos, agentes complejantes de lípidos, receptores de proteínas,
agentes complejantes de proteínas, quelantes, vehículos
encapsulantes, hidrocarburos alifáticos de cadena corta,
hidrocarburos alifáticos de cadena larga, e hidrocarburos
aromáticos.
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