ES2346289T3 - Medicamentos para el tratamiento fotodinamico de enfermedades. - Google Patents

Medicamentos para el tratamiento fotodinamico de enfermedades. Download PDF

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H Craig Dees
Timothy Scott
Eric Wachter
Walter Fisher
John Smolik
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Abstract

Un medicamento intracorpóreo para su uso en el tratamiento de tejido humano o animal usando terapia fotodinámica, comprendiendo dicho medicamento una sal disódica de 4,5,6,7-Tetrabromoeritrosina presente en una concentración de más de aproximadamente un 0,001% a menos de aproximadamente un 20%.

Description

Medicamentos para el tratamiento fotodinámico de enfermedades.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención se refiere a ciertos medicamentos fotodinámicos y métodos para el tratamiento de tejido humano o animal usando terapia fotodinámica (PDT). Los inventores de la presente invención han descubierto que dichos medicamentos son útiles en el tratamiento de una diversidad de afecciones que afectan a la piel y órganos relacionados, la boca y el tracto digestivo y órganos relacionados, los tractos urinario y reproductor y los órganos relacionados, el tracto respiratorio y órganos relacionados, el sistema circulatorio y órganos relacionados, la cabeza y el cuello, los sistemas endocrino y linforreticular y órganos relacionados, otros diversos tejidos tales como tejidos conectivos y diversas superficies tisulares expuestas durante la cirugía, así como diversos tejidos que muestran infección microbiana, viral, fúngica o parasitaria. Estos medicamentos están disponibles en diversas formulaciones que pueden incluir vehículos de suministro líquidos, semisólidos, sólidos o en aerosol, y son adecuados para la administración intracorpórea mediante varios modos y vías convencionales, incluyendo inyección intravenosa (i.v.), inyección intraperitoneal (i.p.), inyección intramuscular (i.m.), inyección intracraneal (i.c.), inyección intratumoral (i.t.), inyección intraepitelial (i.e), suministro transcutáneo (t.c.) y administración por vía esofágica (p.o.). Estos ingredientes fotoactivos contienen medicamentos intracorpóreos, la fotoactivación de los cuales produce una respuesta terapéutica conveniente, tal como la destrucción de infección microbiana, reducción o eliminación de irritación tisular, reducción o eliminación de tejido hiperproliferativo, reducción o eliminación de tejido canceroso o precanceroso, reducción o eliminación de lipocitos de superficie o subsuperficie o depósitos lipídicos y muchas otras indicaciones similares.
Descripción de la técnica relacionada
La PDT se desarrolló originalmente para tratar el cáncer y otras enfermedades con la promesa de limitar en invasividad de la intervención terapéutica y disminuir el daño colateral potencial a tejido normal no enfermo. En su forma más simple, la PDT es la combinación de un agente fotosensible con formas especiales de iluminación para producir una respuesta terapéutica en ciertos tejidos, tales como un tumor. El agente alcanza un estado excitado activo cuando absorbe uno o más fotones, y después es, o se vuelve, eficaz. Los elementos clave de un régimen de PDT exitoso incluyen aplicación selectiva o captación selectiva de un agente fotosensible en el tejido enfermo y aplicación específica de sitio de la luz activadora. Los agentes de PDT se aplican típicamente de manera sistemática (por ejemplo, mediante inyección intravenosa o administración oral) o mediante la aplicación tópica localizada directamente en los tejidos enfermos (por ejemplo, a través de cremas tópicas, ungüentos o pulverizaciones). Con posterioridad a la administración del agente (típicamente de 30 minutos a 72 horas después), se aplica luz activadora al sitio enfermo, activando localmente el agente y destruyendo el tejido enfermo. La luz se aplica típicamente por iluminación directa del sitio o por suministro de energía lumínica a localizaciones internas usando un catéter de fibra óptica o un planteamiento similar.
La mayoría de los regímenes de PDT actuales están basados en la aplicación sistémica de agentes basados en porfirina o aplicaciones tópicas o sistémicas de agentes basados en psoraleno. Los ejemplos de agentes basados en porfirina incluyen porfímero sódico (PHOTOFRIN®), derivado de hematoporfirina (HPD), derivado de benzoporfirina (BPD), Lutex, BOPP y SnET_{2}. PHOTOFRIN® es uno de los pocos agentes actualmente certificados por la FDA de los Estados Unidos. Los agentes basados en porfirina generalmente derivan de mezclas complejas de materiales naturales o preparados sintéticamente y pueden contener componentes que son lipófilos. Como un posible resultado de esta lipofilia, los agentes basados en porfirina han mostrado una ligera tendencia a acumularse preferentemente en algunos tumores y otros tejidos enfermos. Sin embargo, la dirección de dichos agentes a tejido enfermo todavía es inaceptablemente baja comparada con la captación en tejido normal, (es decir, como mucho 2-10x mayor captación en tejido enfermo en relación con tejido normal). Los psoralenos, tales como 8-MOP, 5-MOP, trioxaleno y AMT son intercaladores de ácido nucleico que funcionan mediante la disrupción de la regulación celular o perjudicando la fisiología celular tras la fotoactivación. Este mecanismo de acción parece ser relativamente indiscriminado con respecto a tipo de tejido y como resultado estos agentes también muestran una especificidad mínima para tejido enfermo. Así pues, los actuales agentes de PDT no han mostrado alta especificidad y pueden mostrar desventajas adicionales, incluyendo fotosensibilidad sistémica persistente o localizada, toxicidad sistémica o localizada y alto coste del tratamiento (debido al alto coste del agente o requerimientos de dosificación excesivos).
La Patente de Estados Unidos Nº 5.576.013 describe una terapia que implica la aplicación de un agente fotosensibilizador seguido de una activación por láser calibrada y dirigida con precisión para inducir fototrombosis dentro del tejido vascular diana.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.573.773 describe formulaciones estables altamente concentradas de derivados de fluoresteína.
La Solicitud de Patente Europea Nº 85401776.1 describe xantenos halogenados con restos dirigidos a anticuerpos.
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La Patente de Estados Unidos Nº 4.973.848 describe un aparato en el que dos haces de láser exploran simultáneamente una región de tejido que va a tratarse por terapia láser. Un primer haz de "análisis" se usa para excitar emisión o reflexión de luz característica de la superficie. Esta luz dispersada se detecta y analiza para determinar las propiedades de la porción pequeña de la superficie bajo iluminación y en ese momento mediante el haz de análisis. Un segundo haz de "tratamiento" explora simultáneamente con el haz de análisis.
Photochemistry and Photobiology vol. 35, pág. 343 a 350, 1982, discute la potencia relativa de 10 derivados de fluoresceína como sensibilizadores de fotohemolisis retardada.
El documento WO 97/40829 describe un método para eliminar el crecimiento de, o erradicar, los tumores en mamíferos que tienen ritmos diarios de prolactina, hormona de crecimiento y melatonina mediante el ajuste de uno o más de los perfiles de prolactina, hormona de crecimiento y melatonina de mamífero para ajustarse o acercarse al perfil normal correspondiente de miembros sanos de la misma especie y sexo de dicho mamífero, poniendo en contacto las células del tumor con un fotosensibilizador fotoactivo y exponiendo las células tumorales en contacto con fotosensibilizador a la luz de una longitud de onda, densidad de potencia y nivel energético predeterminados.
Voprosy onkologii, vol. 45, nº 5, 1999, pág. 557-559 describe el uso de rosa de Bengala en terapia fotodinámica de tumores.
El documento WO 97/03697 describe sustratos fluorogénicos susceptibles de emisión de fluorescencia y fotosensibilización mediante una transformación enzimática adecuada para el diagnóstico y tratamiento fotodinámico de tumores, que consisten en sustancias fluorescentes con actividad fotosensibilizadora, modificados químicamente con un grupo que apaga las propiedades de fluorescencia y fotosensibilización, siendo dicho grupo interruptor extraíble mediante la actividad enzimática celular con la restauración de las propiedades de fluorescencia y actividad fotosensibilizadora de la sustancia original.
PDT no se ha difundido mucho, debido a los problemas de fondo de la especificidad de diana y el coste del tratamiento.
Por lo tanto, es objeto de la presente invención proporcionar nuevos medicamentos, nuevos usos médicos para dichos medicamentos basándose en especificidad mejorada de dichos medicamentos para el tejido diana deseado a tratar y métodos para el tratamiento que usan dichos medicamentos, produciendo de esta manera mejores resultados de tratamiento, un incremento en eficacia y seguridad y reducción del coste del tratamiento.
Sumario de la presente invención
La presente invención se dirige a un medicamento intracorpóreo para su uso en el tratamiento de tejido humano o animal usando terapia fotodinámica, comprendiendo dicho medicamento una sal de disodio de 4,5,6,7-Tetrabromoeritrosina presente en una concentración de más de aproximadamente 0,001% a menos de aproximadamente 20%.
Los xantenos halogenados constituyen una familia de fotosensibilizadores potentes que se fotoactivan tras la iluminación del sitio de tratamiento con longitudes de onda de luz visible. Tales medicamentos son adecuados para su administración intracorpórea y son por lo tanto medicamentos intracorpóreos. Dichos medicamentos también pueden llamarse composiciones o agentes farmacéuticos.
Se proporciona un segundo aspecto de la invención mediante el uso de una sal de disodio de 4,5,6,7-Tetrabromoeritrosina para la preparación de un medicamento intracorpóreo para el tratamiento de tejido humano y animal usando terapia fotodinámica y en el que la sal de disodio de 4,5,6,7-Tetrabromoeritrosina está presente en una concentración de más de aproximadamente 0,001% a menos de aproximadamente 20%.
En una realización preferida, dichos medicamentos se usan para el tratamiento fotodinámico de una diversidad de afecciones que afectan a la piel y órganos relacionados.
En otra realización preferida, dichos medicamentos se usan para el tratamiento fotodinámico de una diversidad de afecciones que afectan a la boca y al tracto digestivo y órganos relacionados.
En otra realización preferida, dichos medicamentos se usan para el tratamiento fotodinámico de una diversidad de afecciones que afectan a los tractos urinario y reproductor y órganos relacionados.
En otra realización preferida, dichos medicamentos se usan para el tratamiento fotodinámico de una diversidad de afecciones que afectan al sistema respiratorio y órganos relacionados.
En otra realización preferida, dichos medicamentos se usan para el tratamiento fotodinámico de una diversidad de afecciones que afectan al sistema circulatorio y órganos relacionados.
En otra realización preferida, dichos medicamentos se usan para el tratamiento fotodinámico de una diversidad de afecciones que afectan a la cabeza y el cuello.
En otra realización preferida, dichos medicamentos se usan para el tratamiento fotodinámico de una diversidad de afecciones que afectan a los sistemas endocrino y linforreticular y órganos relacionados.
En otra realización preferida, dichos medicamentos se usan para el tratamiento fotodinámico de una diversidad de afecciones que afectan a otros diversos tejidos, tales como tejidos conectivos y diversas superficies tisulares expuestas durante la cirugía.
En otra realización preferida, dichos medicamentos se usan para el tratamiento fotodinámico de una diversidad de afecciones relacionadas con infección microbiana o parasitaria.
En otra realización preferida, dichos medicamentos se producen en diversas formulaciones incluyendo vehículos de suministro líquido, semisólido, sólido o en aerosol, así como en comprimido, cápsula, supositorio y otras formas similares.
Breve descripción de los dibujos
Al describir las realizaciones preferidas, se hace referencia a los dibujos adjuntos en los que:
La Figura 1 (a) muestra una estructura química generalizada de xantenos halogenados.
La Figura 1 (b) muestra la estructura química de Rosa de Bengala (no de acuerdo con la presente invención).
La Figura 2 muestra ejemplo de espectros de absorbancia de diversos xantenos halogenados (no de acuerdo con la presente invención).
Descripción detallada de las realizaciones preferidas actualmente
La presente invención se dirige a nuevos medicamentos fotodinámicos y ciertos usos médicos de dichos medicamentos fotodinámicos, en los que el componente activo principal de dichos medicamentos es la sal de disodio de 4,5,6,7-Tetrabromoeritrosina. Los inventores de la presente invención han descubierto que dichos xantenos halogenados, como se discute en más detalle posteriormente, muestran efectos fotodinámicos convenientes cuando se aplican o se suministran de otra manera a ciertos tejidos humanos o animales. Los efectos convenientes incluyen la reducción o eliminación de la enfermedad o del tejido enfermo u otras afecciones no convenientes, incluyendo la erradicación de tumores cancerosos o precancerosos y agentes infecciosos. El tratamiento es aplicable a una diversidad de afecciones que afectan a la piel y órganos relacionados, la boca y el tracto digestivo y órganos relacionados, los tractos urinario y reproductor y órganos relacionados, el tracto respiratorio y órganos relacionados, el sistema circulatorio y órganos relacionados, la cabeza y el cuello, los sistemas endocrino y linforreticular y órganos relacionados, diversos otros tejidos, tales como tejidos expuestos durante cirugía, así como diversos tejidos que muestran infección microbiana, viral, fúngica o parasitaria.
En una realización preferida, dichos medicamentos se producen en diversas formulaciones adecuadas para su administración intracorpórea, incluyendo en diversos vehículos de suministro líquidos, semisólidos, sólidos o en aerosol, así como en comprimido, cápsula, supositorio y otras formas similares. Dichas formulaciones de medicamentos son adecuadas para su suministro a mediante diversos modos y vías convencionales (definidos en lo sucesivo como administración intracorpórea), incluyendo inyección intravenosa (i.v.), inyección intraperitoneal (i.p.), inyección intramuscular (i.m.), inyección intracraneal (i.c.), inyección intratumoral (i.t.), inyección intraepitelial (i.e.), suministro transcutáneo (t.c.), y administración por vía esofágica (p.o.) los modos y vías de administración adicionales incluyen administración intraabdominal, intraapendicular, intraarterial, intraarticular, intrabronquial, intrabucal, intracapsular, intracardial, intracartilaginosa, intracavitaria intracefálica, intracólica, intracutánea, intraquística, intradérmica, intraductal, intraduodenal, intrafascicular, intra-adiposa, intrafilar, intrafisural, intragástrica, intraglandular, intrahepática, intraintestinal, intralamelar, intralesional, intraligamentosa, intralingüal, intramamaria, intramedular, intrameníngea, intramiocárdica, intranasal, intraocular, intraoperativa, intraoral, intraósea, intraovárica, intrapancreática, intraparietal, intrapélvica, intrapericárdica, intraperineal, intraperitoneal, intraplacentaria, intrapleural, intrapóntica, intraprostática, intrapulmonar, intrarraquídea, intrarrectal, intrarrenal, intraescleral, intraescrotal, intrasegmental, intraselar, intraespinal, intraesplénica, intraesternal, intraestromal, intrasinovial, intratarsal, intratesticular, intratorácica, intratonsilar, intratraqueal, intratubal, intratimpánica, intraureteral, intrauretral, intrauterina, intravaginal, intravascular, intraventricular, intravertebral, intravesical o intravítrea. Dichos medicamentos se denominarán así pues medicamentos intracorpóreos (es decir, medicamentos adecuados para administración intracorpórea).
1. Propiedades de los componentes fotoactivos y formulaciones médicas preferidas
Los inventores de la presente invención han descubierto una clase de agentes fotoactivos que son ampliamente aplicables para la producción de medicamentos intracorpóreos para el tratamiento fotodinámico de enfermedades en ciertos tejidos humanos y animales. Estos agentes fotoactivos son conocidos como xantenos halogenados y se ilustran en la Figura 1 a, en la que los símbolos X, Y y Z representan diversos elementos presentes en las posiciones designadas y los símbolos R^{1} y R^{2} representan diversas funcionalidades presentes en las posiciones designadas.
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Las propiedades químicas y físicas seleccionadas (tales como los constituyentes químicos en las posiciones X, Y y Z y las funcionalidades R^{1} y R^{2}, junto con el peso molecular y las características fotoquímicas) de los xantenos halogenados representativos se resumen en la Tabla 1 adjunta. Ciertas propiedades generales de esta clase de agentes se discuten en más detalle en el documento USSN 09/130.041, presentado el 6 de agosto 1998, USSN 09/184.388, presentado el 2 de noviembre 1998, y USSN 09/216.787, presentado el 21 de diciembre de 1998.
En general, los xantenos halogenados se caracterizan por una citotoxicidad oscura baja (toxicidad para células o tejidos en ausencia de fotoactivación), por citotoxicidad iluminada alta (toxicidad para células o tejidos tras fotoactivación) y por propiedades químicas y fotoquímicas que no se ven afectadas sustancialmente por las condiciones químicas locales o por la unión de derivados funcionales en las posiciones R^{1} y R^{2}. Dichos factores hacen que estos agentes químicos, y en particular los medicamentos intracorpóreos formulados a partir de dichos agentes, sean excelentes agentes PDT para el tratamiento de la enfermedad en tejidos humanos y animales.
El medicamento de acuerdo con la presente invención contiene la sal de disodio de 4,5,6,7-Tetrabromoeritrosina como ingrediente activo, a una concentración de más de aproximadamente 0,001% a menos de aproximadamente 20%.
Además, como resulta evidente por los datos mostrados en la Tabla 1 (posteriormente) y en la Figura 2, los xantenos halogenados comparten propiedades espectroscópicas comunes, incluyendo una sección transversal alta de fotón único que se extiende desde aproximadamente 500 nm a 600 nm. Estas propiedades son sustancialmente invariables independientemente del estado de la derivación funcional (por ejemplo, en las posiciones R^{1} y R^{2}) o de las condiciones químicas o biológicas. Esta característica facilita la fotoactivación con fuentes de luz visible comúnmente disponibles que operan en la banda de aproximadamente 500 nm a 600 nm y elude la necesidad de cambiar sustancialmente las fuentes si el componente fotoactivo específico del medicamento varía o se modifica, como se discute en este documento. Además, los inventores de la presente invención han demostrado que los xantenos halogenados son capaces de activarse usando excitación no lineal multifotón en ciertas condiciones cuando se usa luz en la banda cercana al infrarrojo desde aproximadamente 700 nm a 1200 nm (usando métodos tales como, por ejemplo, los enseñados en la Patente de Estados Unidos Nº 6.042.603 y en el documento USSN 09/096.832, presentado el 12 de junio 1998 (titulado "Métodos y aparatos Mejorados para la Fotoactivación Multifotónica de Agentes Terapéuticos" ("Improved Methods And Apparatus For Multi-Photon Photo-Activation Of Therapeutic Agents")), estando incorporados ambos a este documento como referencia en su totalidad). Dichos métodos de excitación proporcionan utilidades adicionales en la activación de medicamentos formulados a partir de estos agentes, por ejemplo, cuando es conveniente aumentar la profundidad de fotoactivación a posiciones sustancialmente más allá de las fácilmente accesibles usando métodos de excitación con luz visible.
Como ejemplo de estas propiedades químicas, bioquímicas y físicas convenientes, los inventores han descubierto que el xanteno halogenado prototípico, Rosa de Bengala, se acumulará preferentemente en (es decir, se dirige a) algunos tumores y otros tejidos y entidades patógenas, tiene citotoxicidad oscura insignificante, citotoxicidad iluminada alta tras iluminación con luz visible, un coste relativamente bajo y la capacidad de eliminarse rápidamente del cuerpo.
Por ejemplo, es posible estimar el potencial de un agente para su acumulación tisular basándose en el coeficiente de partición K_{p}. Se pretende que este parámetro in vitro tenga valor predictivo con relación al suministro de un agente in vivo al nivel celular. En particular, un valor mayor que la unidad se considera que indica agentes capaces de localizarse en tumor u otro tejido enfermo, y más específicamente en las membranas plasmáticas de células que componen dicho tejido, y por tanto son capaces de mostrar eficacia fotodinámica potenciada en dicho tejido. K_{p} se determina mediante la medición de la relación de concentraciones de equilibrio de un agente en una fase lipófila (n-octanol) en contacto con una fase acuosa (tampón salino fosfato, PBS, pH = 7,4). Los valores comparativos de K_{p} se muestran en la Tabla 2, posteriormente. Los valores de K_{p} grandes para los xantenos halogenados relacionados con muchos de los agentes de PDT basados en porfirina sugieren que los xantenos halogenados mostrarán una tendencia mejorada a concentrarse o acumularse en tumor u otro tejido enfermo y por tanto deberían ser capaces de mostrar eficacia fotodinámica superior en dicho tejido.
Los siguientes ejemplos ilustran esta preferencia para la acumulación en tejido tumoral por los xantenos halogenados:
Inicialmente, las suspensiones de células tumorales (por ejemplo, melanoma, tumor de mama, tumor hepático, carcinoma renal, tumor de vesícula biliar o tumor prostático) se inyectaron por vía subcutánea en los flancos de ratones desnudos dando como resultado la formación de tumores primarios, en pocas semanas, en el sitio de inyección que tienen un volumen de aproximadamente 0,1 cm^{3} a 0,5 cm^{3}.
A partir de entonces, se administró una solución de Rosa de Bengala (10-30 \mul de Rosa de Bengala al 10%, es decir, 1-3 mg de Rosa de Bengala p.o.) por vía esofágica a los ratones, seguida de iluminación del tumor 3-48 horas después de la administración usando luz a 532 nm (50-200 J/cm^{2} en la superficie tumoral). Esto dio como resultado una destrucción selectiva del tejido tumoral sin efecto sustancial en el tejido sano circundante. Los resultados de estos ejemplos se resumen en la Tabla 3, posteriormente.
La inyección intratumoral (i.t.) de una formulación similar de Rosa de Bengala dio como resultado una acumulación y retención persistente de Rosa de Bengala uniformemente por todo el volumen tumoral, permaneciendo más del 75% de la dosis de Rosa de Bengala inyectada en el tumor después de varias semanas. Como en el ejemplo por vía esofágica anterior, la iluminación usando luz a 532 nm dio como resultado una destrucción tumoral selectiva (véase la Tabla 4, posteriormente).
La inyección peritumoral (es decir, inyección en el tejido normal alrededor de los márgenes exteriores del tumor) no mostró dicha retención en tejido normal, permaneciendo menos del 1% de Rosa de Bengala en las cercanías del tumor después de 24 horas.
Por el contrario, la administración i.t. de una clase diferente de agente, verde de indocianina (K_{p} = 99) demostró que, en un período de 24 horas, este agente había emigrado sustancialmente fuera del tumor y mostraba por el contrario una tendencia a acumularse en tejidos peritumorales. Por lo tanto, mientras que el valor de K_{p} del verde de indocianina es casi diez veces mayor que el de Rosa de Bengala (y como tal, se espera que el verde de indocianina, por el modelo convencional basado en K_{p}, se acumule fuertemente en tejido tumoral), las propiedades de localización tisular de los dos agentes son claramente completamente diferentes.
Así pues, los inventores de la presente invención han demostrado que los xantenos halogenados, y en particular Rosa de Bengala, muestran una preferencia inesperadamente marcada para su acumulación y retención en tumor y otros tejidos enfermos tras la administración intracorpórea, y que una vez presentes en dicho tejido, dichos xantenos halogenados pueden utilizarse como potentes agentes PDT altamente específicos de tejido o de enfermedad.
Además de la superior adecuación para la administración directa en un tejido diana deseado a tratar, tal como un tumor focal, la preferencia de los xantenos halogenados para su acumulación en cierto tipo de tejidos proporciona una base para un suministro sistémico altamente selectivo de los xantenos halogenados a dichos tejidos. Por ejemplo, el coeficiente de partición relativamente grande de Rosa de Bengala es indicativo de una preferencia para su acumulación en tejido lipófilo, tal como lipocitos cutáneos. Los inventores de la presente invención han descubierto que la administración sistémica de Rosa de Bengala, por ejemplo, como una solución acuosa administrada por inyección intraperitoneal (i.p.) o administración por el esófago (p.o.), dio como resultado una acumulación altamente selectiva de dicho agente en ciertos tejidos, tales como los depósitos adiposos cutáneos de ratones de laboratorio obesos. El examen histológico de muestras de piel de tales animales demostró que el agente acumulado está sustancialmente limitado a lipocitos cutáneos. Además, la iluminación de la piel de dichos animales con luz a aproximadamente 532 nm dio como resultado una activación fotodinámica de este agente acumulado solamente en dichos lipocitos. Dicha activación fotodinámica de agente acumulado precipitó la destrucción fotodinámica selectiva de dichos lipocitos sin efecto en la piel suprayacente o el tejido muscular subyacente.
Como otro ejemplo de las propiedades químicas, bioquímicas y físicas convenientes de los xantenos halogenados y los derivados de xantenos halogenados, los inventores de la presente invención han demostrado que estos agentes muestran una combinación destacable de baja citotoxicidad oscura y alta citotoxicidad iluminada. Esto se demuestra por lo siguiente: la adición de Rosa de Bengala y otros xantenos halogenados a cultivos celulares procariotas y eucariotas a concentraciones equivalentes a o mayores de 100 mg/kg generalmente no dieron como resultado ningún efecto medible en la viabilidad de dichos cultivos. Sin embargo, la iluminación posterior de dichos cultivos con luz a longitudes de onda entre aproximadamente 500 nm y 600 nm generalmente dio como resultado una muerte inmediata y completa de dichos cultivos celulares. La administración intracorpórea de estos agentes a estos niveles en animales de laboratorio portadores de tumores dio como resultado efectos biológicos insignificantes en ausencia de iluminación. Sin embargo, la iluminación de tejido tumoral en estos animales posterior a esta administración dio como resultado una marcada destrucción de dicho tejido tumoral. Además, los inventores de la presente invención han demostrado que estos agentes se eliminan fácilmente de los tejidos sanos en cuestión de varias horas y se sabe que son excretados rápidamente en bilis, orina y heces, sin dañar a los tejidos sanos mientras estuvo en ellos. Esto supone una diferencia espectacular con los agentes PDT más convencionales, de los que algunos presentan semividas en tejidos sanos del orden de muchas semanas.
Son otros ejemplos de las propiedades deseables del xanteno halogenado de acuerdo con la presente invención las siguientes: los xantenos halogenados y los derivados de xanteno halogenado se sintetizan fácilmente usando métodos sintéticos sencillos de bajo coste, pueden purificarse fácilmente y presentan una excelente estabilidad (tal como una vida útil larga sin necesidad de refrigeración o almacenaje en atmósfera inerte).
Debido a que los xantenos halogenados son, en general, polvos sólidos finos en su forma pura, se prefiere que, para el suministro apropiado a los tejidos deseados, dichos agentes se formulen en vehículos de suministro apropiados. Los expertos en la materia conocerán generalmente las estrategias para dicha formulación. Específicamente, dichas formulaciones se prefieren para facilitar el suministro del agente al cuerpo y el contacto posterior con, y suministro a, los tejidos deseados a tratar.
Un medicamento intracorpóreo está en una forma adecuada para la administración intracorpórea mediante diversos modos y vías convencionales. Dichas formas adecuadas incluyen, por ejemplo, medicamentos formulados en un vehículo de suministro líquido, semisólido, sólido o en aerosol, incluyendo en vehículos de las siguientes naturalezas: suspensiones acuosas, suspensiones no acuosas, soluciones, cremas, ungüentos, geles, jarabes, pulverizaciones en micro-gotas, supositorios, comprimidos y cápsulas. El xanteno halogenado puede disolverse o suspenderse en dicho vehículo de suministro, pudiendo incluir este vehículo, además de al menos un xanteno halogenado, diversos adyuvantes, estabilizadores, emulsionantes o dispersantes, conservantes, tampones, electrolitos y agentes de penetración de tejido o suavizantes. Dichos componentes del vehículo de suministro pueden estar presentes como un componente primario (en peso o volumen) del medicamento, o como un componente minoritario que cumple un papel de adyuvante en el suministro del agente sin efectos negativos sobre el tejido o resultado del tratamiento.
Por ejemplo, los adyuvantes apropiados incluyen celulosa y derivados de la celulosa, tales como almidón, metilcelulosa, carboximetilcelulosa y alginatos.
Los ejemplos de estabilizadores, emulsionantes o dispersantes apropiados incluyen liposomas, nanopartículas y nanodispersiones, micropartículas y microdispersiones, así como varios lípidos, detergentes y otros tensioactivos.
Los ejemplos de conservantes apropiados incluyen cloruro de benzalconio, timerosal, aminas cuaternarias y urea.
Los ejemplos de tampones apropiados incluyen sales fosfato monobásicas o dibásicas, sales citrato, sales bicarbonato y etanolamina.
Los ejemplos de electrolitos apropiados incluyen cloruros de sodio, potasio, calcio y magnesio, fosfatos y nitratos.
Los ejemplos de agentes de penetración de tejidos, suavizantes o agentes de solvatación y adyuvantes adecuados incluyen:
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varios sulfóxidos, tales como DMSO y decilmetilsulfóxido;
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varios alcoholes alifáticos y grasos, tales como etanol, propanol, hexanol, octanol, alcohol bencílico, alcohol decílico, alcohol laurílico y alcohol estearílico;
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varios ácidos grasos lineales y ramificados, saturados o insaturados, tales como ácido láurico, ácido caproico, ácido cáprico, ácido mirístico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido isovalérico, ácido neopentanoico, ácido trimetil hexanoico, ácido neodecanoico y ácido isoesteárico;
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varios ésteres de ácidos grasos alifáticos y alquilo, tales como isopropil n-butirato, isopropil n-hexanoato, isopropil n-decanoato, isopropil miristato, isopropil palmitato, octildodecil miristato, etil acetato, butil acetato, metil acetato, metilvalerato, metilpropionato, dietil sebacato y etil oleato;
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varios polioles, tales como propilenglicol, polietilenglicol, etilenglicol, dietilenglicol, trietilenglicol, dipropilenglicol, glicerol, propanodiol, butanodiol, pentanodiol y hexanotriol;
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varias amidas, tales como urea, dimetilacetamida, dietiltoluamida, dimetilformamida, dimetiloctamida, dimetildecamida; urea cíclica biodegradable, tal como 1-alquil-4-imidazolin-2-ona; derivados de pirrolidona, tales como 1-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, 1-lauril-2-pirrolidona, 1-metil-4-carboxi-2-pirrolidona, 1-hexil-4-carboxi-2-pirrolidona, 1-lauril-4-carboxi-2-pirrolidona, 1-metil-4-metiloxicarbonil-2-pirrolidona, 1-metil-4-metiloxicarbonil-2-pirrolidona, 1-lauril-4-metiloxicarbonil-2-pirrolidona, N-ciclohexilpirrolidona, N-dimetilaminopropilpirrolidona, N-cocoalquilpirrolidona, N- seboalquilpirrolidona; derivados de pirrolidona biodegradables tales como ésteres de ácido graso de N-(2-hidroxietil)-2-pirrolidona; amidas cíclicas, tales como 1-dodecilazacicloheptano-2-ona (Azone®), 1-geranilazacicloheptano-2-ona, 1-farnesilazacicloheptano-2-ona, 1-geranilgeranilazacicloheptano-2-ona, 1-(3,7-dimetiloctil)azacicloheptano-2-ona, 1-(3,7,11-trimetildodecil)azacicloheptano-2-ona, 1-geranilazaciclohexano-2-ona, 1-geranilazaciclopentano-2,5-diona, 1-farnesilazaciclopentano-2-ona; hexametilenolauramida y sus derivados; y dietanolamina y trietanolamina;
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varios tensioactivos, tales como tensioactivos aniónicos, incluyendo laurato de sodio y lauril sulfato de sodio; tensioactivos catiónicos, incluyendo bromuro de cetiltrimetil amonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de benzalconio, cloruro de octadeciltrimetilamonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de dodeciltrimetilamonio, cloruro de hexadeciltrimetilamonio; tensioactivos no iónicos tales como Poloxamer (231, 182, 184), Brij (30, 93, 96, 99), Span (20, 40, 60, 80, 85), Tween (20, 40, 60, 80), Myrj (45, 51, 52), Miglyol 840; diversas sales biliares tales como colato de sodio, sales sódicas de ácidos taurocólico, glicólico, desoxicólico; lecitina;
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varios terpenos, incluyendo hidrocarburos, tales como D-limoneno, \alpha-pineno, \beta-careno; diversos alcoholes de terpeno, incluyendo \alpha-terpineol, terpinen-4-ol, carvol; varias cetonas de terpeno, incluyendo carvona, pulegona, piperitona, mentona; varios óxidos de terpeno, incluyendo óxido de ciclohexano, óxido de limoneno, óxido de \alpha-pineno, óxido de ciclopenteno, 1,8-cineol; varios aceites de terpeno, incluyendo ylang ylang, anís, quenopodio, eucalipto;
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varias alcanonas, tales como N-heptano, N-octano, N-nonano, N-decano, N-undecano, N-dodecano, N-tridecano, N-tetradecano, N- hexadecano;
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varios ácidos orgánicos, tales como ácido salicílico y salicilatos (incluyendo sus derivados de metil-, etil- y propilglicol), ácido cítrico y succínico.
La presente invención no se limita a los ejemplos mencionados anteriormente, ya que otras formulaciones con las que estarán familiarizados los expertos en la materia, incluyendo diversas combinaciones simples o complejas de vehículos y adyuvantes, también son útiles para mejorar el suministro del componente fotoactivo del medicamento a los tejidos diana.
2. Uso médico del medicamento de la presente invención para el tratamiento fotodinámico de afecciones que afectan a la piel y a órganos relacionados
Los inventores han descubierto que los medicamentos intracorpóreos descritos en este documento son ampliamente aplicables para mejorar el tratamiento fotodinámico de varias afecciones que afectan a la piel y a los órganos relacionados de seres humanos y animales. El medicamento puede aplicarse, usando modos de administración intracorpóreos convencionales, de forma directa o indirecta a, o sustancialmente cerca de los tejidos a tratar, incluyendo los de la piel, uñas y cuero cabelludo. Dichos modos de administración proporcionan un suministro directo del medicamento al, dentro o sustancialmente cerca de los tejidos a tratar, o un suministro sistémico de medicamento a, dentro o sustancialmente cerca de los tejidos a tratar.
Los ejemplos de indicaciones incluyen tratamiento de: psoriasis y psoriasis pustular; síndrome de Reiter; úlceras de piel, incluyendo dermatitis de estasis, úlceras de estasis, úlceras isquémicas, úlceras en las piernas debidas a anemia de células falciformes, úlceras diabéticas, úlceras inflamatorias; enfermedad eccematosa y reacción eccematosa; diversas ictiosis; dermatitis atópica; arrugas superficiales; reducción adiposa cerca de la superficie; trastornos proliferativos benignos y malignos tales como tumores epiteliales benignos y hamartomas; tumores epiteliales premalignos y malignos, incluyendo queratosis actínicas, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas y queratoacantoma; tumores adnexales benignos y malignos; tumores de células productoras de pigmentos, incluyendo melanoma maligno, léntigos solares, nevos y manchas café con leche; sarcomas; linfomas; trastornos vasculares tales como hemangiomas y hemangioma plano; infección microbiana, tal como bacteriana, fúngica, por levaduras, parasitaria y otras infecciones; verrugas; y acné. Estos ejemplos se proporcionan con propósitos ilustrativos puesto que la presente invención no está limitada a los ejemplos citados e incluye otras indicaciones conocidas para los expertos en la materia.
La administración por el esófago de una solución de medicamento que contiene Rosa de Bengala a una concentración de aproximadamente un 10% P/V a ratones que muestran tumores cutáneos seguida de iluminación de dichos tumores con luz verde en la banda de 500-600 nm, lleva a una erradicación fotodinámica sustancial o completa de dichos tumores. Además, otras formulaciones de los xantenos halogenados como se describen en la presente solicitud tienen similares aplicaciones para las indicaciones específicas descritas en este documento, y para varias indicaciones similares adicionales, incluyendo las relacionadas con el tratamiento terapéutico o cosmético de la piel y los órganos relacionados de seres humanos y animales.
3. Uso médico del medicamento de la presente invención para el tratamiento fotodinámico de afecciones que afectan a la boca y al tracto digestivo y los órganos relacionados
Los inventores han descubierto que los medicamentos intracorpóreos descritos en este documento son aplicables ampliamente para mejorar el tratamiento fotodinámico de varias afecciones que afectan a la boca y al tracto digestivo y los órganos relacionados de seres humanos y animales. El medicamento puede aplicarse, usando modos de administración intracorpóreos convencionales, directamente o indirectamente a, o sustancialmente cerca de los tejidos a tratar, incluyendo los de la boca, encías, lengua, laringe, faringe, esófago, estómago, intestinos y colon. Dichos modos de administración proporcionan el suministro directo del medicamento a, dentro de o sustancialmente cerca de los tejidos a tratar, o el suministro sistémico del medicamento a, dentro de o sustancialmente cerca de los tejidos a tratar.
Los ejemplos de las indicaciones incluyen el tratamiento de: lesiones esofágicas benignas, esófago de Barrett y otras hiperplasias y displasias esofágicas, y cáncer esofágico, incluyendo carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, carcinosarcoma, pseudosarcoma y sarcoma; úlceras gástricas, leiomiomas, pólipos, neoplasmas, linfoma y pseudolinfoma, adenocarcinoma, linfoma primario, leiomiosarcoma; cáncer oral y orofaríngeo y premalignidades, úlceras y lesiones inflamatorias, incluyendo carcinoma de células escamosas, linfoma, queilitis actínica, estomatitis nicotínica, leucoplaquia, eritroplaquia; enfermedad peridontal de encías y otros tipos, incluyendo gingivitis; hiperplasia, displasia y neoplasmas laríngeos; cáncer y pólipos colorrectales. Esos ejemplos se proporcionan con propósitos ilustrativos, puesto que la presente invención no está limitada a los ejemplos citados e incluye otras indicaciones conocidas para los expertos en la materia.
En un ejemplo de una realización preferida de este método de tratamiento o uso médico, los inventores han descubierto que la administración por el esófago de una solución de medicamento que contiene Rosa de Bengala a una concentración de aproximadamente un 1,0% P/N a perros, seguida de la iluminación de una región del tejido esofágico con luz verde en la banda de 500-600 nm, lleva a la destrucción fotodinámica controlada y localizada de tejidos de la región tratada. La presente invención, sin embargo, no se limita a esta realización preferida, puesto que también pueden usarse otros medicamentos descritos en este documento. Además, otras formulaciones de los xantenos halogenados como se describen en este documento tienen aplicaciones similares para las indicaciones específicas descritas en este documento y para varias indicaciones similares adicionales, incluyendo las relacionadas con tratamientos terapéuticos o cosméticos de la boca y el tracto digestivo y órganos relacionados de seres humanos y animales.
4. Uso médico del medicamento de la presente invención para el tratamiento fotodinámico de afecciones que afectan los tractos urinario y reproductor y órganos relacionados
Los inventores han descubierto que los medicamentos intracorpóreos descritos en este documento son aplicables ampliamente para mejorar el tratamiento fotodinámico de varias afecciones que afectan al tracto urinario y reproductor y órganos relacionados de seres humanos y animales. El medicamento puede aplicarse, usando modos de administración intracorpórea convencionales, de forma directa o indirecta a, o sustancialmente cerca de los tejidos a tratar, incluyendo los de la uretra, vejiga, uréter, riñones, vulva, vagina, cérvix, útero, trompas de falopio, ovarios, pene, testículos, conducto deferente, próstata y epidídimo. Dichos modos de administración proporcionan el suministro directo del medicamento a, dentro de o sustancialmente cerca de los tejidos a tratar, o el suministro sistémico del medicamento a, dentro de o sustancialmente cerca de los tejidos a tratar.
Los ejemplos de las indicaciones incluyen el tratamiento de: enfermedad del tracto urinario, incluyendo hiperplasia, displasia y neoplasmas cancerosos y precancerosos, tumores y otras acrecencias, inflamación e infección de la vejiga, uréter, uretra y riñón; hiperplasia, displasia y neoplasmas cancerosos y precancerosos, tumores y otras acrecencias, inflamación e infección del cérvix, endometrio, miometrio, ovarios, tromplas de falopio, útero, vulva y vagina, incluyendo verrugas vaginales; hiperplasia, displasia y neoplasmas cancerosos y precancerosos, tumores y otras acrecencias, inflamación e infección de la próstata y testículos; hiperplasia, displasia y neoplasmas cancerosos y precancerosos, tumores y otras acrecencias, inflamación e infección de la mama, infecciones del tracto reproductor, incluyendo tinea cruris, candidiasis, condiloma acuminata, molusco contagioso, infección por herpes simple genital, linfogranuloma venéreo, chancroide, granuloma inguinal, eritrasma; psoriasis; y liquen plano y liquen escleroso. Estos ejemplos se proporcionan con propósitos ilustrativos, puesto que la presente invención no está limitada a los ejemplos citados e incluye otras indicaciones conocidas para los expertos en la materia.
La inyección intratumoral de un solución de medicamento que contiene Rosa de Bengala a una concentración de aproximadamente un 10% P/V en el tejido tumoral, tal como el de un tumor prostático, seguido de iluminación de dicho tejido tumoral con luz verde en la banda de 500-600 nm, lleva a una erradicación fotodinámica localizada y controlada de dichos tumores. Otras formulaciones de los xantenos halogenados como se han descrito en el presente documento tienen aplicaciones similares para las indicaciones específicas descritas en este documento, y para varias indicaciones similares adicionales, incluyendo las relacionadas con el tratamiento terapéutico o cosmético de los tractos urinario y reproductor y órganos relacionados de seres humanos y animales.
5. Uso médico del medicamento de la presente invención para el tratamiento fotodinámico de afecciones que afectan al tracto respiratorio y los órganos relacionados
Los inventores han descubierto que los medicamentos intracorpóreos descritos en el presente documento son ampliamente aplicables para mejorar el tratamiento fotodinámico de diversas afecciones que afectan al tracto respiratorio y órganos relacionados de seres humanos y animales. El medicamento puede aplicarse, usando modos de administración intracorpórea convencionales, directa o indirectamente a, o sustancialmente cerca de los tejidos a tratar, incluyendo los de pulmón y alveolos, bronquios, traquea, hipofaringe, laringe, nasofaringe, conductos lacrimales, senos nasales y cavidades nasales. Muchos modos de administración proporcionan el suministro directo del medicamento a, dentro de, o sustancialmente cerca de los tejidos a tratar, o el suministro sistémico de los medicamentos a, dentro de o sustancialmente cerca de los tejidos a tratar.
Los ejemplos de las indicaciones incluyen el tratamiento de: hiperplasia, displasia y neoplasia, cáncer, inflamación e infección de la cavidad nasal, senos nasales, conductos lacrimales, trompas de Eustaquio, nasofaringe, hipofaringe, laringe, tráquea, bronquios, pulmón y alveolos. Estos ejemplos se proporcionan con propósitos ilustrativos, puesto que la presente invención no se limita a los ejemplos citados e incluye otras indicaciones conocidas para los expertos en la materia.
La inyección intratumoral de una solución de medicamento que contiene Rosa de Bengala a una concentración de aproximadamente el 10% P/V en el tejido tumoral; tal como el de un tumor pulmonar, seguida de la iluminación de dicho tumor con luz verde en la banda de 500-600 nm, lleva a una erradicación fotodinámica controlada y localizada de dichos tumores. Otras formulaciones de los xantenos halogenados como se describe en este documento tienen similares aplicaciones para las indicaciones específicas descritas en este documento y para varias indicaciones similares adicionales, incluyendo las relacionadas con el tratamiento terapéutico del tracto respiratorio y los órganos relacionados de seres humanos y animales.
6. Uso médico del medicamento de la presente invención para el tratamiento fotodinámico de afecciones que afectan al sistema circulatorio y los órganos relacionados
Los inventores han descubierto que los medicamentos intracorpóreos descritos en este documento son ampliamente aplicables al tratamiento fotodinámico mejorado de diversas afecciones que afectan al sistema circulatorio y los órganos relacionados de seres humanos y animales. El medicamento puede aplicarse, usando modos de administración intracorpóreos convencionales, directa o indirectamente a, o sustancialmente cerca de los tejidos a tratar, incluyendo los del corazón, riñones, hígado y vasos sanguíneos. Dichos modos de administración proporcionan el suministro directo del medicamento a, dentro de o sustancialmente cerca de los tejidos a tratar o el suministro sistémico del medicamento a, dentro de o sustancialmente cerca de los tejidos a tratar.
Los ejemplos de las indicaciones incluyen el tratamiento de: enfermedad de tejidos cardiacos y pericárdicos y tejidos circulatorios, incluyendo arterias y venas, incluyendo placas e infecciones de dichos tejidos, tales como endocarditis bacteriana; y destrucción de vasos sanguíneos no deseados, tales como arañas vasculares. Estos ejemplos se proporcionan con propósitos ilustrativos, puesto que la presente invención no está limitada a los ejemplos citados e incluye otras indicaciones conocidas por los expertos en la materia.
La administración por el esófago de una solución de medicamento que contiene Rosa de Bengala a una concentración de aproximadamente el 10% P/V lleva a una elevación transitoria de los niveles en suero de Rosa de Bengala; dicha Rosa de Bengala circulante puede acumularse en depósitos lipófilos, tales como los de placas arteriales, y puede por lo tanto potenciar la destrucción de dichas placas tras la iluminación con luz verde en la banda de 500-600 nm. Otras formulaciones de los xantenos halogenados como se describen en este documento tienen aplicaciones similares para las indicaciones específicas descritas en este documento, y para varias indicaciones similares adicionales, incluyendo las relacionadas con el tratamiento terapéutico del sistema circulatorio y los órganos relacionados de los seres humanos y animales.
7. Uso médico del medicamento de la presente invención para el tratamiento fotodinámico de afecciones que afectan a la cabeza y al cuello
Los inventores han descubierto que los medicamentos intracorpóreos descritos en este documento son ampliamente aplicables para mejorar el tratamiento fotodinámico de diversas afecciones que afectan a la cabeza y al cuello de seres humanos y animales. El medicamento puede aplicarse, usando modos de administración intracorpórea convencionales, directa o indirectamente a, o sustancialmente cerca de los tejidos a tratar, incluyendo los de la cabeza, cuello, cerebro, ojos y oídos. Dichos modos de administración proporcionan el suministro directo del medicamento a, dentro de o sustancialmente cerca de los tejidos a tratar, o el suministro sistémico del medicamento a, dentro de o sustancialmente cerca de los tejidos a tratar.
Los ejemplos de indicaciones incluyen el tratamiento de: tumores o lechos tumorales resecados o tumores intracraneales u otros de cabeza y cuello; tumores oftálmicos y otras enfermedades, incluyendo degeneración macular y retinopatía diabética; tumores metastásicos, tales como metástasis de melanoma, tumores de mama o de otro tipo en la piel de la cabeza o el cuello. Estos ejemplos se proporcionan con propósitos ilustrativos, puesto que la presente invención no se limita a los ejemplos citados e incluye otras indicaciones conocidas para los expertos en la materia.
La inyección intratumoral de una solución de medicamento que contiene Rosa de Bengala a una concentración de aproximadamente un 10% P/V en el tejido tumoral, tal como el de un tumor de mama metastásico, seguida de la iluminación de dicho tumor con luz verde en la banda de 500-600 nm, lleva a la erradicación fotodinámica controlada y localizada de dicho tumor. Otras formulaciones de los xantenos halogenados como se describen en este documento tienen aplicaciones similares para las indicaciones específicas descritas en este documento, y para varias indicaciones similares adicionales, incluyendo las relacionadas con el tratamiento terapéutico o cosmético de la cabeza y el cuello de seres humanos y animales.
8. Uso médico del medicamento de la presente invención para el tratamiento fotodinámico de afecciones que afectan a los sistemas endocrino y linforreticular y órganos relacionados
Los inventores han descubierto que los medicamentos intracorpóreos descritos en este documento son ampliamente aplicables para mejorar el tratamiento fotodinámico de varias afecciones que afectan a los sistemas endocrino y linforreticular y órganos relacionados de seres humanos y animales. El medicamento puede aplicarse, usando modos de administración intracorpórea convencionales, directa o indirectamente a, o sustancialmente cerca de los tejidos a tratar, incluyendo los de la glándula tiroides, el tálamo e hipotálamo, la glándula pituitaria, ganglios linfáticos y el sistema linforreticular. Dichos modos de administración proporcionan el suministro directo del medicamento a, dentro de o sustancialmente cerca de los tejidos a tratar, o el suministro sistémico del medicamento a, dentro de o sustancialmente cerca de los tejidos a tratar. Los ejemplos de indicaciones incluyen el tratamiento de: hiperplasia, displasia y neoplasia, cáncer, inflamación e infección del tiroides, tálamo e hipotálamo, glándula pituitaria, ganglios linfáticos y sistema linforreticular, incluyendo enfermedad de Graves. Estos ejemplos se proporcionan con propósitos ilustrativos, puesto que la presente invención no está limitada a los ejemplos citados e incluye otras indicaciones conocidas para los expertos en la materia.
La inyección intratumoral de una solución de medicamento que contiene Rosa de Bengala a una concentración de aproximadamente el 10% P/V en el tejido tumoral, tal como el de un tumor tiroideo, seguido de la iluminación de dicho tumor con luz verde en la banda de 500-600 nm, lleva a la erradicación fotodinámica controlada, localizada de dicho tumor. Otras formulaciones de los xantenos halogenados como se describen en este documento tienen similares aplicaciones para las indicaciones específicas descritas en este documento y para varias indicaciones similares adicionales, incluyendo las relacionadas con el tratamiento terapéutico de los sistemas endocrino y linforreticular y los órganos relacionados de seres humanos y animales.
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9. Uso médico de medicamento de la presente invención para el tratamiento fotodinámico de afecciones que afectan a varios tejidos adicionales tales como tejidos conectivos y diversas superficies de tejidos expuestas durante la cirugía
Los inventores han descubierto que los medicamentos intracorpóreos descritos en este documento son ampliamente aplicables para mejorar el tratamiento fotodinámico de diversas afecciones que afectan a otros diversos tejidos internos y externos de seres humanos y animales, tales como tejidos conectivos y diversas superficies tisulares expuestas durante la cirugía. El medicamento puede aplicarse, usando modos de administración intracorpórea convencionales, directa o indirectamente, o sustancialmente cerca de los tejidos a tratar, incluyendo los de superficies tisulares expuestas durante la cirugía, incluyendo cirugía endoscópica u otros procedimientos endoscópicos. Dichos modos de aplicación proporcionan el suministro directo del medicamento a, dentro de o sustancialmente cerca de los tejidos a tratar, o el suministro sistémico del medicamento a, dentro de o sustancialmente cerca de los tejidos a tratar.
Los ejemplos de las indicaciones incluyen el tratamiento de: inflamación de las articulaciones, tal como la de artritis; lechos tumorales resecados de tumores torácicos, abdominales o de otro tipo, tumores metastásicos, tales como metástasis de tumores de mama en la piel; tumores o infecciones de la pleura, peritoneo o pericardio; y otras diversas indicaciones sustancialmente similares. Estos ejemplos se proporcionan con propósitos ilustrativos, puesto que la presente invención no se limita a los ejemplos citados e incluye otras indicaciones no conocidas para los expertos en la materia.
La inyección intratumoral de una solución de medicamento que contiene Rosa de Bengala a una concentración de aproximadamente el 10% P/V en tejido tumoral, tal como el de un tumor de mama metastásico, seguida de la iluminación de dicho tumor con luz verde en la banda de 500-600 nm, lleva a una erradicación fotodinámica controlada y localizada de dicho tumor. Otras formulaciones de los xantenos halogenados como se describen en este documento tienen aplicaciones similares para las indicaciones específicas descritas en este documento, y para varias indicaciones similares adicionales, incluyendo las relacionadas con el tratamiento terapéutico o cosmético de afecciones que afectan otros diversos tejidos de seres humanos y animales, tales como tejidos conectivos y diversas superficies tisulares expuestas durante la cirugía.
10. Uso médico del medicamento de la presente invención para el tratamiento fotodinámico de afecciones relacionadas con infección microbiana, viral, fúngica o parasitaria
Los inventores han descubierto que los medicamentos intracorpóreos descritos en este documento son ampliamente aplicables para mejorar el tratamiento fotodinámico de diversas afecciones relacionadas con infección microbiana, viral, fúngica o parasitaria de seres humanos y animales. El medicamento puede aplicarse, usando modos de administración intracorpórea convencionales, directa o indirectamente a, o sustancialmente cerca de los tejidos a tratar, incluyendo los de superficies tisulares expuestas durante la cirugía, incluyendo cirugía endoscópica u otros procedimientos endoscópicos. Dichos modos de administración proporcionan el suministro directo del medicamento a, dentro de o sustancialmente cerca de los tejidos a tratar o el suministro sistémico del medicamento a, dentro de o sustancialmente cerca de los tejidos a tratar.
Los ejemplos de indicaciones incluyen el tratamiento de: infecciones bacterianas e infecciones bacterianas resistente a antibióticos incluyendo las causadas por bacterias Gram positivas y Gram negativas, estreptomicetes, actinomicetes, estafilococos, estreptococos, pseudomonas, Escherichia coli, micobacterias y otros; infección causada por hongos filamentosos y hongos no filamentosos tales como Cryptosporidium, Histoplasma, Aspergillus, Blastomyces, Candida y otros; infección parasitaria causada por amebas (incluyendo para su uso en la lisis y muerte de amebas en quistes amébicos), Trichinella, Dirofilaria (gusano del corazón en perros) y otras diversas indicaciones sustancialmente similares. Estos ejemplos se proporcionan con propósitos ilustrativos, puesto que la presente invención no se limita a los ejemplos citados e incluye otras indicaciones conocidas para los expertos en la materia.
La aplicación de una solución acusa que contiene Rosa de Bengala a una concentración de aproximadamente 1 a 10 micromolar a Staphylococcus aureus, Escherichia coli, otras diversas bacterias Gram positivas y Gram negativas resistentes a antibióticos y diversas levaduras, seguida de la iluminación con luz verde en la banda de 500-600 nm, lleva a una erradicación sustancial o completa de dichos microbios. Otras formulaciones de los xantenos halogenados como se describen en este documento tienen aplicaciones similares para las indicaciones específicas descritas en este documento y para varias indicaciones similares adicionales, incluyendo las relacionadas con el tratamiento terapéutico o cosmético de infecciones microbianas, virales, fúngicas o parasitarias de seres humanos y animales.
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TABLA 2 Coeficientes de partición para varios xantenos halogenados y otros agentes fotodinámicos seleccionados, K_{p} es la relación de concentraciones de equilibrio de agente en una fase lipófila (n-octanol) en contacto con una fase acuosa (solución salina tamponada con fosfato, PBS, pH = 7,4)
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TABLA 3 Administración por el esófago usando un modelo tumoral de adenocarcinoma renal murino. A ratones Balb C desnudos (nu/nu) se les inyectaron por vía subcutánea aproximadamente 1 x 10^{4} células de adenocarcinoma renal, y se permitió que se desarrollaran los tumores durante un periodo de 2-3 semanas. A los ratones se les administró después una solución de Rosa de Bengala al 10% por vía esofágica a una dosis aproximadamente igual a 50 mg/kg de peso corporal. De 3 a 20 horas después de la administración, el tumor y el área peritumoral se iluminaron usando luz verde de onda continua (100 J/cm^{2} de luz de 532 nm con una intensidad de 200 mW/cm^{2}). Se determinó la respuesta 24 horas después de la iluminación mediante evaluación visual. La respuesta positiva se puntuó basándose en formación selectiva de escaras en el sitio tumoral. No se observó lesión en tejidos peritumorales. Los controles "sin luz" y "sin fármaco" (Dosis de Luz = 0 J/cm^{2} o sin medicamento, respectivamente) indican que ni el medicamento por sí solo (en ausencia de iluminación) ni la luz por sí sola (en ausencia de medicamento) tiene capacidad de destrucción tumoral
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TABLA 4 Inyección intratumoral usando varios modelos tumorales murinos. Se inyectaron a los tumores subcutáneos aproximadamente 30 \mul de una solución de medicamento de Rosa de Bengala al 10% o una cantidad similar de un medicamento de Verde de Indocianina (ICG). 24-48 horas después de la administración del agente, se iluminó el tumor y el área peritoneal usando luz verde de onda continua (a una longitud de onda de 532 nm para la Rosa de Bengala, 805 nm para ICG). La tasa aparente de curación se determinó mediante la medición de la reaparición del tumor primario a un periodo de aproximadamente 2-3 semanas después de la iluminación. Los controles "sin luz" para Rosa de Bengala e ICG (dosis lumínica = 0 J/cm^{2}) indican que el medicamento por sí solo (en ausencia de iluminación) no destruye los tumores ensayados
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Esta descripción se ha ofrecido con propósitos ilustrativos únicamente y no se pretende que limite la invención de esta solicitud.
Lo que se reivindica como nuevo y se desea proteger por Patente se expone en las reivindicaciones anexas.

Claims (15)

1. Un medicamento intracorpóreo para su uso en el tratamiento de tejido humano o animal usando terapia fotodinámica, comprendiendo dicho medicamento una sal disódica de 4,5,6,7-Tetrabromoeritrosina presente en una concentración de más de aproximadamente un 0,001% a menos de aproximadamente un 20%.
2. Un medicamento intracorpóreo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho tratamiento comprende la administración de dicho medicamento usando una vía de administración seleccionada del grupo que consiste en inyección intravenosa, inyección intraperitoneal, inyección intramuscular, inyección intracraneal, inyección intratumoral, inyección intraepitelial, administración transcutánea, administración por el esófago, administración intraabdominal, administración intraapendicular, administración intraarterial, administración intraarticular, administración intrabronquial, administración intrabucal, administración intracapsular, administración intracardial, administración intracartilaginosa, administración intracavitaria, administración intracefálica, administración intracólica, administración intracutánea, administración intraquística, administración intradérmica, administración intraductal, administración intraduodenal, administración intrafascicular, administración intraadiposa, administración intrafilar, administración intrafisular, administración intragástrica, administración intraglandular, administración intrahepática, administración intraintestinal, administración intralamelar, administración intralesional, administración intraligamentosa, administración intralingual, administración intramamaria, administración intramedular, administración intrameníngea, administración intramiocárdica, administración intranasal, administración intraocular, administración intraoperativa, administración intraoral, administración intraósea, administración intraovárica, administración intrapancreática, administración intraparietal, administración intrapélvica, administración intrapericárdica, administración intraperineal, administración intraperitoneal, administración intraplacentaria, administración intrapleural, administración intrapóntica, administración intraprostática, administración intrapulmonar, administración intrarraquídea, administración intrarrectal, administración intrarrenal, administración intraescleral, administración intraescrotal, administración intrasegmental, administración intraselar, administración intraespinal, administración intraesplénica, administración intraesternal, administración intraestromal, administración intrasinovial, administración intratarsal, administración intratesticular, administración intratorácica, administración intratonsilar, administración intratraqueal, administración intratubal, administración intratimpánica, administración intraureteral, administración intrauretral, administración intrauterina, administración intravaginal, administración intravascular, administración intraventricular, administración intravertebral, administración intravesical y administración intravítrea.
3. Un medicamento intracorpóreo de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2 para su uso en el tratamiento de indicaciones de enfermedad seleccionadas del grupo que consiste en afecciones que afectan a la piel y órganos relacionados, afecciones que afectan a la boca y el tracto digestivo y órganos relacionados, afecciones que afectan a los tractos urinario y reproductor y órganos relacionados, afecciones que afectan al tracto respiratorio y órganos relacionados, afecciones que afectan al sistema circulatorio y órganos relacionados, afecciones que afectan a la cabeza y el cuello, afecciones que afectan a los sistemas endocrino y linforreticular y órganos relacionados, afecciones que afectan a los tejidos conectivos, afecciones que afectan a las superficies de tejido expuestas durante la cirugía y afecciones relacionadas con infecciones microbianas, virales, fúngicas y parasitarias.
4. Un medicamento intracorpóreo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que dicho xanteno halogenado se fotoactiva con luz que tiene una longitud de onda de entre aproximadamente 500 nm y 600 nm.
5. Uso de una sal disódica de 4,5,6,7-Tetrabromoeritrosina para la preparación de un medicamento intracorpóreo para el tratamiento de tejido humano y animal usando terapia fotodinámica y en el que la sal disódica de 4,5,6,7-Tetrabromoeritrosina está presente en una concentración de más de aproximadamente un 0,001% a menos de aproximadamente un 20%.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que dicho tratamiento comprende la administración de dicho medicamento usando una vía de administración seleccionada del grupo que consiste en inyección intravenosa, inyección intraperitoneal, inyección intramuscular, inyección intracraneal, inyección intratumoral, inyección intraepitelial, administración transcutánea, administración por el esófago, administración intraabdominal, administración intraapendicular, administración intraarterial, administración intraarticular, administración intrabronquial, administración intrabucal, administración intracapsular, administración intracardial, administración intracartilaginosa, administración intracavitaria, administración intracefálica, administración intracólica, administración intracutánea, administración intraquística, administración intradérmica, administración intraductal, administración intraduodenal, administración intrafascicular, administración intraadiposa, administración intrafilar, administración intrafisular, administración intragástrica, administración intraglandular, administración intrahepática, administración intraintestinal, administración intralamelar, administración intralesional, administración intraligamentosa, administración intralingual, administración intramamaria, administración intramedular, administración intrameníngea, administración intramiocárdica, administración intranasal, administración intraocular, administración intraoperativa, administración intraoral, administración intraósea, administración intraovárica, administración intrapancreática, administración intraparietal, administración intrapélvica, administración intrapericárdica, administración intraperineal, administración intraperitoneal, administración intraplacentaria, administración intrapleural, administración intrapóntica, administración intraprostática, administración intrapulmonar, administración intrarraquídea, administración intrarrectal, administración intrarrenal, administración intraescleral, administración intraescrotal, administración intrasegmental, administración intraselar, administración intraespinal, administración intraesplénica, administración intraesternal, administración intraestromal, administración intrasinovial, administración intratarsal, administración intratesticular, administración intratorácica, administración intratonsilar, administración intratraqueal, administración intratubal, administración intratimpánica, administración intraureteral, administración intrauretral, administración intrauterina, administración intravaginal, administración intravascular, administración intraventricular, administración intravertebral, administración intravesical y administración intravítrea.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 5 o reivindicación 6 para el tratamiento de indicaciones de enfermedad seleccionadas del grupo que consiste en afecciones que afectan a la piel y órganos relacionados, afecciones que afectan a la boca y el tracto digestivo y órganos relacionados, afecciones que afectan a los tractos urinario y reproductor y órganos relacionados, afecciones que afectan al tracto respiratorio y órganos relacionados, afecciones que afectan al sistema circulatorio y órganos relacionados, afecciones que afectan a la cabeza y el cuello, afecciones que afectan a los sistemas endocrino y linforreticular y órganos relacionados, afecciones que afectan a los tejidos conectivos, afecciones que afectan a las superficies tisulares expuestas durante cirugía y afecciones relacionadas con infección microbiana, viral, fúngica y parasitaria.
8. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5-7, en el que dicho xanteno halogenado se fotoactiva con luz que tiene una longitud de onda de entre aproximadamente 500 nm y 600 nm.
9. Una composición farmacéutica o medicamento adaptado para administración intracorpórea que comprende una sal disódica de 4,5,6,7-Tetrabromoeritrosina presente en una concentración de más de aproximadamente un 0,001% a menos de aproximadamente un 20% para el tratamiento usando terapia fotodinámica.
10. La composición o medicamento farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 9, donde dicho medicamento se formula en un vehículo de suministro seleccionado del grupo que consiste en líquidos, semisólidos, sólidos y aerosoles.
11. La composición farmacéutica o medicamento de la reivindicación 9 o reivindicación 10, en el que dicho vehículo se selecciona del grupo que consiste en suspensiones acuosas, suspensiones no acuosa, soluciones, cremas, ungüentos, geles, jarabes, supositorios, comprimidos, cápsulas y pulverizaciones de microgotas.
12. La composición farmacéutica o medicamento de cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que dicho xanteno halogenado está en un vehículo de suministro que incluye un adyuvante seleccionado del grupo que consiste en adyuvantes, estabilizadores, emulsionantes, dispersantes, conservantes, tampones, electrolitos, agentes de penetración de tejidos y agentes suavizantes de tejidos.
13. La composición farmacéutica o medicamento de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, donde dicho medicamento es útil para el tratamiento de indicaciones de enfermedad seleccionadas del grupo que consiste en afecciones que afectan a la piel y órganos relacionados, afecciones que afectan a la boca y tracto digestivo y órganos relacionados, afecciones que afectan a los tractos urinario y reproductor y órganos relacionados, afecciones que afectan al tracto respiratorio y órganos relacionados, afecciones que afectan al sistema circulatorio y órganos relacionados, afecciones que afectan a la cabeza y el cuello, afecciones que afectan a los sistemas endocrino y linforreticular y órganos relacionados, afecciones que afectan a los tejidos conectivos, afecciones que afectan a las superficies tisulares expuestas durante cirugía y afecciones relacionadas con infección microbiana, viral, fúngica y
parasitaria.
14. La composición farmacéutica o medicamento de una cualquiera de las reivindicaciones 9-13, en la que dicho medicamento es útil para o usa tratamiento fotodinámico que usa luz que tiene una longitud de onda de entre aproximadamente 500 nm y 600 nm.
15. La composición farmacéutica o medicamento de una cualquiera de las reivindicaciones 9-14, en la que dicha administración intracorpórea comprende una vía de administración seleccionada del grupo que consiste en inyección intravenosa, inyección intraperitoneal, inyección intramuscular, inyección intracraneal, inyección intratumoral, inyección intraepitelial, administración transcutánea, administración por el esófago, administración intraabdominal, administración intraapendicular, administración intraarterial, administración intraarticular, administración intrabronquial, administración intrabucal, administración intracapsular, administración intracardial, administración intracartilaginosa, administración intracavitaria, administración intracefálica, administración intracólica, administración intracutánea, administración intraquística, administración intradérmica, administración intraductal, administración intraduodenal, administración intrafascicular, administración intraadiposa, administración intrafilar, administración intrafisular, administración intragástrica, administración intraglandular, administración intrahepática, administración intraintestinal, administración intralamelar, administración intralesional, administración intraligamentosa, administración intralingual, administración intramamaria, administración intramedular, administración intrameníngea, administración intramiocárdica, administración intranasal, administración intraocular, administración intraoperativa, administración intraoral, administración intraósea, administración intraovárica, administración intrapancreática, administración intraparietal, administración intrapélvica, administración intrapericárdica, administración intraperineal, administración intraperitoneal, administración intraplacentaria, administración intrapleural, administración intrapóntica, administración intraprostática, administración intrapulmonar, administración intrarraquídea, administración intrarrectal, administración intrarrenal, administración intraescleral, administración intraescrotal, administración intrasegmental, administración intraselar, administración intraespinal, administración intraesplénica, administración intraesternal, administración intraestromal, administración intrasinovial, administración intratarsal, administración intratesticular, administración intratorácica, administración intratonsilar, administración intratraqueal, administración intratubal, administración intratimpánica, administración intraureteral, administración intrauretral, administración intrauterina, administración intravaginal, administración intravascular, administración intraventricular, administración intravertebral, administración intravesical y administración intravítrea.
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