JP2003520192A - 強化された放射線治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は（ｉ）特異的放射線濃密性組成物、（ｉｉ）これらの放射線濃密性組成物の特異的投与様式、および（ｉｉｉ）放射線の特異的エネルギー帯および源の制御された組み合わせを使用することにより、腫瘍および他の疾患組織への放射線の効果が有効におよび安全に促進でき、著しく改良された放射線治療が提供されるという発見に基づいた強化された放射線治療の新規方法を特色としている。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】関連出願 本出願は１９９８年１０月２９日に出願された米国特許出願第０９／１８３，
１６６号および１９９９年４月２８日に出願された米国特許仮出願第６０／１３
１，４１８号（これらは両方とも本明細書において全体が援用される）に対して
優先権を請求する。関連分野 本発明は放射線治療、例えば、腫瘍治療を促進するための新規方法に関してい
る。背景技術 放射線治療は腫瘍およびその他の疾患の処置において使用され、いくらかの成
功をおさめてきた。しかしながら、周辺組織および患者の全体としての健康を損
傷することを避けるために、有効放射線線量は腫瘍またはその他の標的組織へ十
分に限定されなければならない。

【０００２】 腫瘍に隣接する正常組織および身体全体と比較して、腫瘍による放射線の吸収
を促進させるためのいくつかの努力がなされてきた。例えば、慣用電圧範囲で働
いている外部コンピューター断層撮影（ＣＴ）装置での処置の間、動物腫瘍内の
ヨウ素化Ｘ線造影剤の存在は、幾分処置応答を改良できることが示されている。発明の要約 本発明は（ｉ）特異的放射線濃密性（radiodense）組成物、（ｉｉ）これらの
放射線濃密性組成物の特異的投与様式、および（ｉｉｉ）放射線の特異的エネル
ギー帯および源の制御された組み合わせを使用することにより、腫瘍および他の
疾患組織への放射線の効果が有効におよび安全に促進でき、著しく改良された放
射線治療が提供されるという発見に基づいている。

【０００３】 一般に、本発明は非標的組織と比較して標的組織内へ選択的に蓄積させるのに
十分な量の小分子放射線濃密性物質を含んでいる放射線濃密性組成物を患者に全
身的に投与し；放射線放出源（例えば、プローブまたは放射線医薬品）を標的組
織内へ挿入し、および標的組織内の細胞を殺すのに十分な時間および条件下で標
的組織を照射することにより患者の標的組織（例えば、腫瘍）を処置する方法を
特色としている。例えば、放射線濃密性組成物は標的組織の外縁に選択的に蓄積
でき、および／または組織へ浸透する。

【０００４】 特別の態様において、放射線濃密性組成物はボーラスとして静脈内に投与され
、続いて第一の放射線濃密性組成物の血液クリアランス速度と等しい速度で、同
一のまたは異なった放射線濃密性組成物が注入される。放射線濃密性組成物とは
イオヘキソール、イオパミドール、イオベルソール、イオキシラン、イオメプロ
ールまたはイオジキサノールであろう。

【０００５】 別の態様において、投与される放射線濃密性組成物の量は標的組織の外縁の放
射線吸収を少なくとも１０、５０、１００または２００ハウンスフィールド単位
（ＨＵ）またはそれ以上、例えば、３００、５００または１０００ＨＵ増加させ
るのに十分であり、放射線は１４０キロエレクトロンボルト未満、例えば、約２
０から８０、または４０キロエレクトロンボルト、または１．０２メガエレクト
ロンボルト以上、例えば、５、１０またはそれ以上のメガエレクトロンボルトの
エネルギーを持つことができ、および放射線濃密性組成物は標的組織へ特異的に
結合する標的化剤へ連結できる。

【０００６】 別の態様において、本発明は、ある量の放射線濃密性組成物を例えば、標的組
織内への、例えば、直接注射による投与、または皮膚へ組成物を塗布し；標的組
織を１４０キロエレクトロンボルト（ＫｅＶ）未満、例えば、２０、４０または
８０ＫｅＶ、または１．０２メガエレクトロンボルト（ＭｅＶ）以上のエネルギ
ーの放射線を放射する外部放射線源で、標的組織内の細胞を殺すのに十分な時間
および条件下で照射することによる患者の標的組織（例えば、腫瘍または病的な
皮膚またはリンパ節）を処置する方法を特色としている。例えば、放射線濃密性
物質は標的組織内にまたは隣接して移植されたステントとして標的組織へ投与で
きる。

【０００７】 特別の態様において、放射線濃密性組成物の量は標的組織の放射線吸収を少な
くとも１０、１００または２００ＨＵまたはそれ以上、例えば、５００、７５０
または１０００ＨＵ以上増加させるのに十分である。これらの単位は本明細書に
記載されている方法により測定できる。

【０００８】 ある態様において、放射線濃密性組成物には小分子放射線濃密性物質および大
分子放射線濃密性物質の混合物が含まれ（または、大または小分子物質のみを含
んでいる）、および放射線濃密性組成物はヨウ素、バリウム、ビスマス、ホウ素
、臭素、カルシウム、金、銀、鉄、マンガン、ニッケル、ガドリニウム、ジスプ
ロシウム、タングステン、タンタル、ステンレス鋼またはニチノール、または前
記のものの一つまたはそれ以上の組み合わせを含んでいる。放射線濃密性組成物
はまた、炭素原子がヨウ素化されているケシ種油であるエチオドール（Ｌｉｐｉ
ｏｄｏｌ^TM）のような小さな油性分子内に存在する放射線濃密性物質であっても
よい。

【０００９】 別の態様において、放射線濃密性組成物は少なくとも３、５、１０、１５、２
０または２４時間の標的組織内滞留時間を持っている。ある種の組成物は数日か
ら数週間の滞留時間を持つように設計できる。特別の態様において、放射線濃密
性組成物は約１０ナノメートルから１００ミクロンの大きさであり、ＮＩ−２４
３、ＮＩ−２４４、ＮＩ−２１１またはイオヘキソールを含むリポソーム（ＣＴ
Ｐ−１００，Ｎｙｃｏｍｅｄ，Ｗａｙｎｅ，ＰＡ）であろう。

【００１０】 別の態様において、本発明は非腫瘍組織と比較して散剤性腫瘍組織内へ選択的
に蓄積させるのに十分な量の放射線濃密性組成物を患者へ全身的に投与し；およ
び散剤性腫瘍組織が位置している患者の身体部分へ、散剤性腫瘍内の細胞を殺す
のに十分な時間および条件下で放射線を照射することにより患者の散剤性腫瘍（
例えば、転移腫瘍）を処置する方法を特色としている。例えば、放射線濃密性組
成物は腫瘍の外縁に選択的に蓄積でき、腫瘍組織内へ入り込んで蓄積し、放射線
濃密性組成物はボーラスとして静脈内へ投与でき、続いて放射線濃密性組成物の
血液クリアランス速度と等しい速度で、同一のまたは異なった放射線濃密性組成
物が注入される。

【００１１】 別の態様において、放射線は前記のエネルギーレベルを持つことができ、およ
び放射線濃密性組成物は標的組織へ特異的に結合する標的化剤へ連結でき、例え
ば、３０から３００ナノメートルの範囲の大きさを持っている粒子であろう。

【００１２】 放射線濃密性組成物は、１ナノメートル未満の大きさで、体の水性空間で容易
に拡散する、放射線濃密性物質の小分子であっても、またはそれを含んでいても
よい。これらの小分子は、ほとんどの細胞膜または脳、網膜または精巣の毛細管
で観察されるような固い内皮細胞結合部のような生物学的構造には浸透しないで
あろうが、ほとんどの他の身体部分の毛細管壁（例えば、腫瘍に栄養補給してい
る毛細管）は浸透する。

【００１３】 放射線濃密性組成物はまた、小分子よりも遅い拡散速度を持ち、一般的に両輸
送方向で正常毛細血管へは浸透しない（即ち、血液から組織へ、または組織から
血液へ）放射線濃密性物質の大分子含むことができる。それを考えると、これら
の大分子は一般的に約１０から２０ナノメートルよりも大きく、１００から４０
０ナノメートルの大きさであろうし、数百ミクロンまでの大きさ（例えば、１０
０、３００、５００ミクロンまたはそれ以上）であろう。大分子は前記のような
リポソーム、エステル、ポリマーおよび乳剤を含むことができる。

【００１４】 特に記載しない限り、本明細書で使用されたすべての技術および科学用語は本
発明が属する分野の当業者により普通に理解されている意味と同じ意味を持って
いる。本明細書に記載されているものと類似したまたは均等な方法および材料が
本発明の実施または試験に使用できるが、適した方法および材料は以下に記載さ
れている。本明細書で述べられたすべての出版物、特許出願、特許および他の引
用文献は全体が本明細書において援用される。矛盾がある場合、本明細書が規制
するであろう（定義を含んで）。加えて、材料、方法および実施例は例示のため
のみに示されており、限定を意図しているものではない。

【００１５】 新規方法は多くの利点を提供する。例えば、新規方法はより短い治療計画およ
びより広範囲の処置オプションを可能にする。新規方法はまた、慣用電圧または
メガ電圧装置による血管ステントの予防的照射応用も可能にし、処置それ自身の
効能を増加させることにより、腫瘍治療のための低エネルギーＸ線（例えば、２
０ＫｅＶから１４０ＫｅＶ）の使用を可能にする。従って、新規方法は正常組織
を不必要な照射から免れさせる。さらに、癌のすべての放射線処置の半数以上が
新規方法により改良できると期待される。

【００１６】 加えて、新規放射線濃密性組成物注射後、組成物の局所的および全身的分布が
標準Ｘ線技術を使用して患者で視覚化でき、もし得られた分布が好ましい場合に
のみ治療が実施される。

【００１７】 本発明の他の特色および利点は以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明
らかになるであろう。発明の詳細な説明 本発明は特異的放射線濃密性組成物、放射線濃密性組成物の特異的投与様式、
および放射線の特異的エネルギー帯および源の組み合わせに関しており、腫瘍お
よび他の疾患組織での放射線の選択的吸収の著しい増加を提供し、放射線治療の
非常に強化された方法が提供される。

【００１８】 放射線濃密性組成物は補助剤として働き、組成物および放射線が共通して適切
な用量範囲で存在する位置での放射線治療を促進する（即ち、毒性効果を改良す
る）。放射線濃密性組成物の処方および投与計画と外部または内部放射線源間に
は、以下にさらに詳しく説明するように、非直感的関係が存在する。

【００１９】 腫瘍の生理学は血液からのある種の物質の入り込みを制限している。しかしな
がら、同一の障壁が腫瘍内へ注射された分子の退去を制限している。もし注射物
が十分に高度なＺ物質を含んでいたら、それらはその電子および核密度の局所的
変化に比例して放射線の減衰および吸収の両方を変化させるであろう。しかしな
がら、注射された物質は放射線が照射される時間に存在しなければならない。こ
のため、より長く残っている注射物が、新規注射（繰り返し可能にしても）また
は放射線の長時間照射を避けるために望まれている。

【００２０】 新規方法は、周囲の正常組織と比較して１０から２０倍または５０から３００
０ＨＵ（図３から６に示されているように）、腫瘍内での放射線濃密性組成物レ
ベルまたは濃度の選択的増加を提供し、従って、処置される腫瘍内での放射線吸
収の比例した増加を提供する。放射線濃密性組成物は腫瘍内投与後、その処方に
依存して数時間、数日または数週間の期間標的腫瘍内に残存する。

【００２１】 興味を持たれる構造を同定するためにコンピューター断層撮影（ＣＴ）を使用
するのは普通のことである。ＣＴはその物理的核心において、電子密度の幾何学
的分布をプロットする。それは放射線と局所的電子の相互作用であり、慣用電圧
放射線の毒性（細胞を殺す）効果を生じる。従って、正常細胞に対する腫瘍のＣ
Ｔ吸収差異は放射線エネルギーが吸収されるであろう場所を明らかにする。図１
は通常の放射線治療標的化の特色を示しており、一方、図２は二つの卵形領域は
増大した放射線密度（より高いＨＵ）を持っている模式的ＣＴを示している。よ
り多い放射線濃密性組織およびより少ない放射線濃密性組織（ＨＵで）間の差異
は、電子密度の相違および慣用電圧範囲におけるこの入射エネルギーでの放射線
吸収の比例した相違を直接的に反映している。

【００２２】 以下の実施例でさらに詳細に説明されるように、図３−５は実験的腫瘍内の種
々の領域で、相対的放射線密度を時間に対してプロットしたグラフを示している
。これらの実施例は小および大分子放射線濃密性組成物の混合物（ＮＩ−２４３
およびＮＩ−２１２）、および小分子のみ（Ｏｍｎｉ−３５０）を示すために選
択された。非強化ＣＴの臨床的欠点は、ほとんどすべての軟組織（正常および腫
瘍性も等しく）が同様な電子密度を持っており、従って同一のＸ線吸収を行うこ
とである。通常の３Ｄ放射線処置法は、腫瘍および周囲の健康な組織間で利用可
能な放射線吸収の相違が無いことにより複雑なものになっている。

【００２３】 本明細書に記載されている放射線濃密性組成物は種々の型の放射線治療に適合
でき、標準外部放射線源、または新規内部放射線源（Ｐｈｏｔｏｅｌｅｃｔｒｏ
ｎ Ｃｏｒｐ．放射線手術プローブシステムのような）、ならびに、腫瘍内部か
ら放射線を放射する近接照射療法放射性医薬品で使用できる。

【００２４】 放射線治療を強化するための新規方法は任意の固形腫瘍に応用可能であろうが
、前立腺、乳腺、肺、頭頸部、脳および肝臓腫瘍の処置に特に有用であることが
想像される。加えて、新規方法は、疾患は癌ではないが、放射線濃密性組成物を
選択的に吸収または結合できる組織を含んでいる場合、代替放射線法を強化する
ために有用に違いない。放射線濃密性組成物 放射線濃密性組成物は、投与により直ちに標的組織（例えば、腫瘍）中の一つ
またはそれ以上の放射線濃密性（電子が密な）試薬または物質（ヨウ素のような
）の濃度またはレベルを選択的に増加させるように、および１回またはそれ以上
の放射線処置を行うのに必要な時間（例えば、最初の投与後数時間、数日または
数週間）にわたって上昇したレベルを維持するように設計された。

【００２５】 放射線濃密性組成物とは、動物またはヒトの軟組織に含まれているよりも、容
量当たりより多くの電子および／またはより多くの原子核を含んでいる物質であ
る。一般に、該物質は高いＺ数を持つ元素を含んでおり、それは電子および核密
度の両方を増加させる。そのような高Ｚ物質にはヨウ素、バリウム、ビスマス、
ホウ素、臭素、カルシウム、金、銀、鉄、マンガン、ニッケル、ガドリニウム、
ジスプロシウム、タングステン、タンタル、ステンレス鋼、ニチノールまたは投
射された放射線を吸収する任意のその他の物質が含まれる。

【００２６】 腫瘍中で放射線濃密性組成物のレベルを増加させることにより、組成物は放射
線吸収の著しい促進を提供し、それにより腫瘍中に放射線エネルギーの沈着を増
加させ、標的での治療効果を最大にする。追加の利点として、腫瘍内に吸収され
た放射線は、腫瘍の周囲に存在する正常組織には損傷を起こさない。

【００２７】 放射線吸収放射線濃密性組成物は元素それ自身でもよいし、有用なまたは改良
された薬物動態学、安全性または経費を得るための他の化学担体内に取り込まれ
た高Ｚ元素を含んでいてもよい。適した物質には、例えば、小分子で、水溶性ま
たは脂溶性で、ヨウ素化された試薬（表１）；0．０５０から５０ミクロンのサ
イズを持つ不溶性ヨウ素化誘導体；リポソームのようなカプセル化剤；およびブ
ロック共重合体から形成されたミセルが含まれる。放射線を吸収しおよび標的組
織中に選択的に蓄積するその他の物質もまた新規方法で有用である。いくつかの
応用において、放射線濃密性組成物の混合物が特別の有用性を持っているであろ
う。放射線密度は放射線濃密性物質の性質から計算できる。電子が密な物質の薬
物動態学はしばしば空間的におよび時間的に分解されたコンピューター断層撮影
（ＣＴ）で都合よく決定され、相対的電子密度はハウンスフィールド単位（ＨＵ
）で表される。この場合、局所的放射線密度は容易に水または非強化軟組織と比
較できる。空気が−２０００ＨＵであり、水がゼロＨＵであり、および骨が＋４
０００ＨＵであるハウンスフィールドスケールが本明細書において使用された。

【００２８】 組織の放射線濃密性強化（放射線吸収促進）のレベルは下記のようにしてＨＵ
で計算できる； １．最初に標的組織を含んでいる身体領域を，１４０ＫｅＶのような慣用電圧
に調節されて働いているＣＴスキャナーでスキャニングし； ２．所望の用量、速度および位置で放射線濃密性組成物を投与し； ３．その後の任意の時間にＣＴスキャンを繰り返し； ４．問題とする各々の領域でＸ線吸収をＨＵで決定し； ５．任意の時間に得られた値から最初のスキャンで得られた値を差し引き；お
よび ６．投与後スキャンの任意の時間において、問題とする領域で増加した電子密
度と直接的に相関しているＨＵでの差し引いた値（または図３−５のΔＨＵ）を
決定する。

【００２９】 放射線濃密性組成物の組成は既知であるので、任意の時間での、任意の組織で
の電子密度の増加は同時期および同領域での核密度の増加と直接的に比例してい
る。実際、ΔＨＵ値は検量線を作製することにより組織容量当たりのｍｇとして
加えた放射線濃密性組成物の濃度へ直接変換できる。このことはスキャナー中へ
異なった既知の量を含んでいる放射線濃密性組成物試料を置き、各々の濃度に対
するＨＵを決定し；濃度とＨＵの比をプロットすることにより実施できる。この
比の傾きは補正因子であり、各々の組織に対するΔＨＵ値を投与された放射線濃
密性組成物の濃度に直接的に補正するために使用できる。

【００３０】 放射線濃密性組成物は個々の放射線濃密性物質（例えば、ここで説明されてい
るような”小分子”または”大分子”放射線濃密性物質）を含むことができ、ま
たは該組成物は二つまたはそれ以上の放射線濃密性組成物（例えば、異なった小
または大分子の混合物、または小および大分子の混合物）を含むことができる。
小および大分子の組み合わせは、定められた標的組織（例えば、固形腫瘍）にお
ける小分子放射線濃密性物質レベルが高密度へ迅速に増加する（および標的内へ
注射されたならば大分子も）放射線濃密性組成物を提供し、続いて数日から数週
間の間の大分子放射線濃密性物質の持続したレベルを提供する。

【００３１】 小分子放射線濃密性物質はおおよそ１ナノメートルまたはそれより小さなサイ
ズであり、典型的には水溶性である。従って、これらの物質は腫瘍または血流内
へ（または通して）迅速に拡散し、標的腫瘍内の放射線濃密性物質のレベルを迅
速に増加させる。これらの物質は特定のサイズおよび組成物に依存して、約３か
ら４時間以内に血流内へ腫瘍から拡散するので、迅速な拡散はまた制限でもある
。従って、小分子放射線濃密性物質は本明細書に説明されているようなある種の
状況でのみ、放射線濃密性組成物において単独で使用できる。

【００３２】 腫瘍は健康な組織よりもより多い血液環流を持っているので、および正常組織
と比較して血管および腫瘍間のより速いおよびより多い物質の交換を可能にする
ために、腫瘍に栄養を供給する血管を”漏れやすく”する血管内皮増殖因子のよ
うなサイトカインを腫瘍は発生させるので、小分子放射線濃密性物質は健康な組
織と比較して腫瘍に選択的に取り込まれる。

【００３３】 新規方法での使用に適した小分子放射線濃密性物質の例は表１に掲げられてお
り、イオヘキソール（Ｏｍｎｉｐａｑｕｅ^TM）、Ｈｙｐａｑｕｅ^TMおよびイオジ
キシール（Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ^TM）が含まれる。表１に掲げられている物質は市
販品として購入可能である。

【００３４】

【表１】

【００３５】 現在の医学診療において、放射線濃密性補助剤の腫瘍内注射は、放射線濃密性
促進の分布を可視化するためにイメージングが必要とされる。続いて、しばしば
時間を要する放射線処置計画の決定、および治療的放射線が与えられる場所への
患者の移動が行われる。新規方法のいくつかの効果は保持される放射線線量に関
係しているので、放射線濃密性物質の投与および放射線の照射間の間隔に関して
、注射された物質のクリアランスおよび再分布は重要である。加えて、放射線照
射は瞬時ではないので、ゆっくりしたクリアランスおよび再分布を持つ物質に対
する要求がさらに増している。

【００３６】 その結果、腫瘍内注射または単一ボーラス全身注射において、前記表１に掲げ
た標準小分子放射線濃密性物質の薬物動態学は急速すぎ、従来の技術では著しい
実施上の制限がある。これらの薬剤に対し、照射の間に非標的の健康な組織と比
較して標的組織での放射線濃密性強化を保持するため、ボーラス注射に続いて注
入投与法が行われるべきである。もちろん、処方された計画の効能は、例えば、
本明細書に記載されているような定量的ＣＴ法により個々に決定されるべきであ
る。

【００３７】 一方、大分子放射線濃密性物質は標的組織でより長い滞留時間を持つように設
計される。従って、これらの大分子はより水溶性が低く、小分子よりさらに遅く
拡散し、容易に血流内にまたは血流からまたは腫瘍から血液に移動するには大き
すぎる。その結果、それらは腫瘍内へ注射されたら、１またはそれ以上の日数か
ら数週間の滞留期間となる。これらの大分子放射線濃密性物質はおおよそ５０ま
たは１００から４００ナノメートル、またはさらにそれ以上のサイズであり、数
十から数百ミクロンまでのサイズであり得る。

【００３８】 大分子放射線濃密性物質の例にはジアトリゾ酸の水不溶性エステルが挙げられ
る。これらのジアトリゾ酸のエステルは大きな固形凝集塊に混合され、小さな均
一サイズの粒子（例えば、１００から３００ｎｍ）へ粉砕またはすり砕かれる。

【００３９】 特に適した大分子には、約３００ｎｍのサイズのジアトリゾ酸エステルの水不
溶性ナノ粒子であるＷＩＮ８８８３［エチル−ビス（３，５−アセチルアミノ）
−２，４，６−トリヨードベンゾアート；Ｓｔｅｒｌｉｎｇ］が挙げられる。他
の有用な大分子放射線濃密性物質にはＮＣ７０１４６［１−（エトキシカルボニ
ル）ペンチル−ビス（３，５−アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨードベン
ゾアート；Ｎｙｃｏｍｅｄ，Ｗａｙｎｅ，ＰＡ］、ＮＣ６７７２２［６−（エト
キシカルボニル）ヘキシル−ビス（３，５−アセチルアミノ）−２，４，６−ト
リヨードベンゾアート；Ｎｙｃｏｍｅｄ］およびＮＣ１２９０１［（エトキシカ
ルボニル）メチル−ビス（３，５−アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨード
ベンゾアート］が挙げられる。これらの組成物はすべて水に不溶性であり、所望
の粒子サイズへ粉砕される。これらは体内での加水分解の受け易さおよび代謝が
異なっている。他の大分子放射線濃密性物質としては酸化ガドリニウム、シュウ
酸ガドリニウム、ヒドロキシアパタイトにドープされたマンガンが挙げられる。

【００４０】 追加の大分子放射線濃密性物質としては、Ｘ線不透過性薬剤をカプセル化また
はトラップしたリポソーム、またはＸ線不透過性薬剤を外部層に含んだリポソー
ム（即ち、連続的液層）が含まれる。例えば、Ｘ線不透過性薬剤ＣＴＰ−１０（
イオヘキソール）は標準技術を使用してリポソーム内にカプセル化できる。リポ
ソームのサイズは約１０から４００ナノメートルであろう。放射線濃密性物質は
水溶性でもよく、および高濃度でリポソーム内に、およびリポソームの膜に等し
い濃度で存在してもよい。

【００４１】 小および大分子放射線濃密性物質の両方を含んでいる放射線濃密性組成物の例
はＮＩ−２１２（Ｎｙｃｏｍｅｄ）、ＮＩ−２２３およびＮＩ−２４４（Ｎｙｃ
ｏｍｅｄ）である。ＮＩ−２１２は不溶性トリヨウ素化エステル（前に示されて
いる）であり、水溶性イオヘキソール（Ｏｍｎｉｐａｑｕｅ^TM）を含んでいる。
ＮＩ−２４４は不溶性トリヨウ素化エステル（６７７２２、前に示されている）
であり、エチルエステルの消失で誘導される対応カルボン酸であるその可溶性代
謝物６−［３，５−ビス（アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨードフェニル
）カルボニルオキシ］ヘキサン酸ナトリウム（小分子、ＮＣ６８０５６）を含ん
でいる。放射線濃密性組成物投与様式 放射線濃密性組成物は固形腫瘍内へ直接投与、表面に接触して外部表面から固
形腫瘍のの内部へ浸透するように全身的に投与、または小さな、拡散した（例え
ば転移した）腫瘍内へ迅速に浸透するように全身的に投与できる。投与様式は腫
瘍の型、放射線濃密性組成物の性質、および治療に用いられる放射線の型および
起源に依存する。

【００４２】 固形腫瘍を、ＣＴスキャナーのような慣用電圧またはメガ電圧放射線の外部源
を使用して治療する場合、腫瘍内、例えば、直接注射（例えば、適当な長さの小
ゲージ針を使用して）に放射線濃密性組成物を投与することが当を得ている。処
置が長いまたは繰り返しの暴露を必要とするであろうという点で、長い滞留時間
を持つ大分子放射線濃密性物質が含まれるべきである。しかしながら、小分子放
射線濃密性物質の添加は、小分子の拡散によって接近された腫瘍領域に”ブース
ト”を与えることができ、混合小および大分子組成物の腫瘍内投与後すぐに非常
に著しい放射線強化が達成できる。腫瘍サイズが増加すると、腫瘍のいくつかの
中心的位置に放射線濃密性組成物を沈着させることが望ましい。

【００４３】 このことは放射線濃密性組成物を腫瘍内で内部から外部へ拡散および移動させ
ることを可能にし、大分子物質は注射部位またはその近辺に残存し、小分子物質
は注射部位から外側に移動し、腫瘍中心が最も高く、腫瘍の端が最も低い腫瘍内
で徐々に減少する電子密度（放射線濃密性物質の濃度勾配）が作り出される。従
って、組み合わせ放射線濃密性組成物は、腫瘍の外縁で最も強く、腫瘍の中心に
向かうと強度が徐々に減少する腫瘍内エネルギープロフィールを提供する外部放
射線源での使用に理想的である。

【００４４】 結果として、放射線濃密性組成物は放射線強度が最も低い腫瘍中心で放射線の
吸収（従って殺傷能力）を最も促進し、最も少ない促進しか要求されない（放射
線強度が最も高いため）腫瘍の外部表面に向かって促進は徐々に減少する。これ
は腫瘍全体にわたって最適放射線線量（吸収）を提供し、大分子に対する小分子
の比、放射線線量、および放射線照射の時期および長さを調整することにより、
腫瘍の特異的サイズおよび型に適用できる。

【００４５】 もちろん、腫瘍が近辺の健康な組織よりも多い放射線量を選択的に吸収するの
を可能にするため、腫瘍の表面または外縁でのある種の最低促進レベルを確実に
する十分な量の放射線濃密性組成物が腫瘍内に投与される。

【００４６】 一方、内部放射線源で固形腫瘍が処置される場合、放射線は線源のすぐ近傍で
最も強い（例えば、もし線源が腫瘍中心内へ挿入されたとしたら腫瘍の中心で）
。従って、放射線は腫瘍の表面または縁で最も強い促進を必要とし、放射線濃密
性組成物の濃度は腫瘍の中心で最も低いレベルになるように徐々に減少させるべ
きである。適した内部放射線源には、Ｐｈｏｔｏｅｌｅｃｔｏｒｏｎ Ｃｏｒｐ
．（Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）により製造された放射線手術プローブのような
小さな放射線プローブ、および固形または液体放射活性物質の近接照射療法用移
植物が含まれる。そのような移植物はＰ−３２、Ｓｃ−４７、Ｃｏ−６０、Ｃｕ
−６７、Ｓｒ−８９、Ｙ−９０、Ｒｈ−１０５、Ｉ−１３１、Ｉ−１２５、Ｓｍ
−１５３、Ｌｕ−１７７、Ｒｅ−６７、Ｉｒ−１９４、Ａｕ−１９９、Ｒａ−２
２６，Ｒｎ−２２２およびＡｍ−２４１のような固形またはカプセル化放射線医
薬品を含むことができる。

【００４７】 この設定において、例えば、低キロ電子ボルト範囲で働いている放射線手術プ
ローブを使用する場合、腫瘍の中心に位置する線源により放射される放射線強度
プロフィールの逆に対応し、腫瘍の表面または縁から中心へ組成物の濃度勾配が
徐々に減少することを確実にするため、即ち、外部表面から中心へ放射線吸収の
促進レベルが徐々に減少するように、全身的に投与され腫瘍内へ拡散する小分子
を放射線濃密性組成物の大部分は含んでいなければならない。再び、これは腫瘍
全体に最適な放射線線量を提供し、腫瘍の特異的サイズおよび型および放射線源
に適用できる。その安全性のため、イオヘキソール、イオパミドール、イオベル
ソール、イオキシランおよびイオジキサノールのような非イオン性小分子放射線
濃密性物質が適している。

【００４８】 小分子が全身的に投与される場合、放射線濃密性物質が外へ拡散する、または
血流からなくなる（例えば、固形腫瘍のような標的内へ）速度を調節しなければ
ならない。例えば、放射線濃密性組成物は静脈内ボーラスとして与えることがで
き、続いての注入は、所望の濃度を保持するために組成物の血液クリアランス速
度と等しい速度で行われる。ボーラス用量は漏出の縁領域を１０から２００ハウ
ンスフィールド単位だけ増加させるのに十分でなければならず、および／または
注入は縁促進を処置の期間（例えば、０．５から３時間）保持しなければならな
い。

【００４９】 他の内部放射線線源に対しては、特定の線源の放射線線量測定を考慮に入れて
、前記のように放射線濃密性組成物を投与できる。例えば、特定の放射性医薬品
により放射されるエネルギーレベルが決定されなければならず、それに従って放
射線濃密性組成物が選択される。例えば、Ｉ−１２５およびＡｍ−２４１は慣用
電圧範囲で放射するが、一方、Ｒａ−２２６、Ｒｎ−２２２およびＹ−９０はメ
ガ電圧範囲で放射する。本明細書に記載された放射線濃密性組成物はすべて、高
Ｚ物質を含んでいるので電子密度および核密度の両方を増加させる。従って、そ
れらは以下に詳細に説明するように、慣用電圧範囲およびメガ電圧範囲、ならび
にミッドレンジで放射する放射線線源で使用できる。

【００５０】 さらに別の筋書きにおいて、もし処置されるべき腫瘍が散在性および／または
転移性腫瘍であるなら、放射線濃密性組成物は小分子放射線濃密性物質のみを含
んでいなければならず、そのような腫瘍の漏らし易さ、および放射線促進剤を充
填できる大きな細胞外空間による放射線濃密性促進を提供するために全身的に投
与されなければならない。次に、放射線が転移性腫瘍があることがわかっている
体の一部または”予防的”放射線治療の場合は転移の危険性がある身体領域へ照
射される。

【００５１】 一般に、放射線濃密性組成物が全身的に投与される場合、より”漏れやすい”
腫瘍はより低い濃度の放射線濃密性組成物および／またはより低い放射線線量し
か必要としないであろうが、一方、漏れにくい腫瘍は腫瘍内での十分な蓄積を可
能にするために、より高い放射線濃密性組成物の全身濃度またはより長い血流で
の持続(例えば、注入により維持される）を必要とするであろう。照射の特別の
治療計画および特定の放射線濃密性組成物の全身投与は現代のイメージングおよ
び時間的および空間的定量法（機能性コンピューター断層撮影のような）および
照射シミュレーションを使用して決定できる。

【００５２】 ある種の放射線濃密性組成物は体の特定の部分を標的にするように設計される
（例えば、腎臓、リンパ節および／または肝臓に選択的に自然に蓄積されること
により）。これらの組成物は選択的蓄積を誘導するサイズおよび物質であり、お
よびその方法で投与される。

【００５３】 例えば、リンパ節における疾患（通常、異常増殖）の放射線治療は体のリンパ
節（新生物性および健康な組織の両方に）に選択的に自然蓄積する放射線濃密性
組成物を使用して著しく強化できる。約３０または５０から３００ナノメートル
の粒子サイズを持つ大分子放射線濃密性物質（小放射線濃密性水溶性分子と、ま
たは無しで）は、例えば、米国特許第５，１１１，７０６および５，４９６，５
３６号に記載されている方法を使用することにより、標的リンパ節にリンパ球を
供給する間質性部位へ経皮で投与できる。標的リンパ節は、１００ＨＵからしば
しば４００ＨＵを超える促進された放射線吸収で、選択的に放射線濃密性物質を
蓄積する。次に外部または内部照射に暴露された場合、標的リンパ節中の放射線
濃密性物質は節およびその内容物の放射線損傷を促進するであろうが、周囲の関
与しない組織へのより低い放射線線量を可能にする。

【００５４】 この方法は乳癌およびメラノーマで大きな臨床的関心が持たれる前哨リンパ節
に対して特別の有用性を持っており、それにおいては、これらの節の位置が診断
的リンパ管造影法により決定でき、治療を標的節を含んでいる小さな体領域へ向
けさせる。胸部、頸部および腹部の節のような他のより深い節も同様に放射線濃
密性補助剤により促進でき、周辺構造により少ない損傷しか与えない放射線治療
で処置できるであろう。リンパ腫およびホジキン病のようなリンパ節が関与する
拡散過程もまた、同一の方法および物質で標的化できる。前に説明した型の大放
射線濃密性分子もまた、全身投与に続いて、肝臓および脾臓のようなマクロファ
ージに富んだ標的器官を自然におよび自動的に標的にする。従って、もし放射線
濃密性組成物がこの自然標的化機構を利用するように設計されていたら、これら
の自然標的化身体位置または器官の一つに位置している腫瘍を処置するために使
用された場合、新規方法は特に有効である。

【００５５】 放射線濃密性組成物はまた、腫瘍または他の病的組織のような選択された標的
へ体内で向かうであろう既知の標的化試薬を含むことができる。例えば、腫瘍表
面抗原へ特異的に結合する抗体（例えば、モノクローナル抗体）が放射線濃密性
物質へ連結できる（例えば、共有、非共有、イオン性または非イオン性結合によ
り）。もしくは、本方法で使用できる多くの結合対（例えば、ストレプトアビジ
ン／ビオチン）が知られている。例えば、ビオチンが腫瘍の表面に特異的に結合
するモノクローナル抗体へ連結できる。ストレプトアビジンは放射線濃密性組成
物へ連結され、複合体は全身的に投与される。ビオチンとストレプトアビジン間
の非常に高い結合特異性は、放射線濃密性組成物に非常に選択的で強力な標的化
機構を提供する。

【００５６】 加えて、腎臓、リンパ節および／または肝臓に選択的に蓄積することが知られ
ている種々のポリマーおよび長鎖化合物が存在する。これらの化合物はまた、放
射線濃密性組成物へ連結でき、これらの器官における腫瘍への標的化が提供され
る。例えば、肝臓細胞上のマンノースレセプターへ特異的に結合する化合物が、
肝臓癌を処置する場合、放射線濃密性組成物の標的化に使用できる。

【００５７】 本新規方法は新生物性組織以外の組織を処置するために使用できる。例えば、
本方法は他の臨床状況における過度の局所的細胞増殖（そのような増殖が有害で
ある場合）を処置するために使用できる。放射線傷害は細胞周期依存性であるこ
とが知られており、増殖している非新生物性細胞は放射線による損傷への感受性
が増加している。しかしながら、非標的細胞への傷害は新規方法を使用して避け
なければならないし、それが可能である。

【００５８】 そのような状況は、天然のまたは人工の移植片を使用した血管形成術またはバ
イパス手術のような血管介入後に起こる。局所的外傷への応答として、細胞増殖
が介入数日後に始まり、増殖した細胞の容量が血管内腔を危険にさらす時点まで
増殖するであろう。この問題の部分的解決は、外傷を受けた血管表面にわたって
金属製ステントを置くことであるが、細胞増殖はそれでもステントを通した移動
で起こりうる。しかしながら、本新規方法に従うと、もしステントがここに説明
したように放射線濃密性物質を含んでおり、増殖が続いて起こるであろう区域に
すぐ隣接して置かれていたら、放射線濃密性物質は標的領域での放射線の吸収を
促進するであろう。従って、ステントが照射された場合（外部または内部線源で
）、再狭窄は減少するであろうし、隣接する非標的組織は障害を受けないであろ
う。

【００５９】 新規方法はまた、アクネまたは乾癬様皮膚疾患またはメラノーマ様皮膚腫瘍の
ような外部組織を処置するためにも使用できる。これらの場合、放射線濃密性組
成物は放射線治療に先立って、標的組織上に”塗布”される（例えば、ＤＭＳＯ
のような皮膚浸透性を促進する薬剤と混合して）。

【００６０】 本明細書に記載したすべての放射線濃密性組成物は単独でまたは通常の腫瘍学
治療薬と一緒に投与できる。さらに、新規方法は照射計画で通常考慮される放射
線線量測定に加えて、組成物中の放射線濃密性物質の薬物動態学の知識を必要と
することが前記のことから明らかであろう。

【００６１】 新規方法はまた重要な安全性利点も提供し、もし放射線濃密性組成物が腫瘍全
体に拡散しないなら、腫瘍から漏れだしてきたら（直接注射された場合）、また
は計画されたように腫瘍に蓄積しないなら（全身的に投与された場合）、患者へ
放射線は照射されないであろう。放射線濃密性組成物の分布は治療に先立って、
例えば、ＣＴによる定量的イメージングで決定できるため、このことは可能であ
る。従って、放射線促進の量、その持続および期待される応答は正確にモデル化
できる。例えば、放射線濃密性組成物が全身的に投与されるとしたら、腫瘍内に
十分な濃度で組成物が蓄積された時を正確に決定するために短い間隔で腫瘍をイ
メージ化できる。この方法は放射線が照射されるべき時に繰り返されるであろう
。散在性および／または転移性腫瘍の場合、腫瘍のすべての他の部分は同様の様
式で放射線濃密性組成物を蓄積しているであろうので、腫瘍のただ一つの特異的
部分のみをイメージ化することしか必要とされない。放射線線量および照射法 放射線はゲノムに非回復性損傷を誘導することにより腫瘍細胞を殺すために有
用である；正常細胞も等しく損傷されるが、わずかに修復に有利な点を持ってい
るであろう。そのような放射線はビームおよび遺伝子座位間のエネルギーの単一
および総計的交換として吸収されるのは稀である。代わりに、放射線吸収は通常
組織との多相互作用であり、しばしばいくらかの距離にわたって散乱される。放
射線源は外部かまたは内部であろう。放射線治療のためには、有用なエネルギー
範囲は２０ＫｅＶから数十ＭｅＶである。

【００６２】 放射線吸収の主機構はかなり良く理解されており、表２に示したように入射エ
ネルギー範囲で変化する。この表に掲げたような三つの一般的エネルギー範囲が
存在し、”慣用電圧”、”ミッドレンジ”および”メガ電圧”として知られてい
る。これら三つの範囲は幾分重複しているが、新規方法に関する議論でこれらの
範囲を使用するのが好都合である。

【００６３】 最も低いエネルギー（慣用電圧範囲）はその存在に比例して内在電子により効
率よく吸収される。いくつかのＫ殻電子は選択されたエネルギーではより有効で
あるが、この効果は正常組織組成物では主ではない。表２が示すように、このエ
ネルギー範囲の吸収は入射エネルギーの３乗の逆数で減少するが、原子数の３乗
（および電子密度）で増加する。慣用電圧は貫通深度が浅く、多く散乱する。

【００６４】 放射線エネルギーのミッドレンジはほとんど放射活性物質および近接照射療法
に限られている。 メガ電圧範囲は、貫通深度が促進され、骨に存在しているような中程度のＺ数
の放射線濃密性物質（リン酸カルシウム塩）では吸収増加がほとんどないので、
現在最も有用である。しかしながら、１．０２ＭｅＶ以上では、吸収の主機構は
原子核との相互作用による対生成である。表２が示しているように、この相互作
用はエネルギー、Ｚ数、および核密度で増加する。

【００６５】

【表２】

【００６６】 表３は、放射線相対的吸収（標的化比）の仮定の計算を示しており、ここで大
分子放射線濃密性物質で起こるように、１．００４から１．２０３へ組織密度を
増加させる放射線濃密性物質で腫瘍標的は１０００ＨＵ増加されている。このシ
ミュレーションは慣用電圧およびメガ電圧範囲で、標的中の放射線吸収促進の大
きな増加を示している。組織密度の増大のため、ミッドレンジでも測定可能な利
点を生じている。

【００６７】

【表３】

【００６８】実施例 本発明は以下の実施例でさらに説明されるが、それは特許請求の範囲に記載さ
れている本発明の範囲を制限するものではない。実施例１ 大分子放射線濃密性組成物の処方 新規方法での使用に適した処方は不溶性ヨウ素化物質から調製でき、それは続
いて粉砕され、例えば、米国特許第５，３２２，６７９および５，３１８，７６
７号に記載されているような望ましいサイズが提供される。例えば、ＮＣ６７７
２２（６−エトキシカルボニル）ヘキシル−ビス（３，５−アセチルアミノ−２
，４，６−トリヨードベンゾアート；Ｎｙｃｏｍｅｄ，Ｗａｙｎｅ，ＰＡ）が出
発不溶性ヨウ素化物質であろう。６７７２２懸濁液は、補助湿潤剤としてイオヘ
キソールのような水溶性ヨウ素化を使用して湿式粉砕できる。粉砕は６７７２２
の所望の粒子サイズが得られるまで続ける（例えば、約１００から３００ｎｍ）
。得られた混合物は、前もって滅菌されたＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ９８（ＢＡＳＦ
，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ）およびグリセロールの貯蔵溶液で希釈され、最
終ｐＨが調整される。

【００６９】 もし、水溶性湿潤剤がＮＣ６９０５６であれば、１８０ｍｇ Ｉ／ｍｌのヨウ
素濃度を持つ１５％（ｗｔ／ｖｏｌ）ＮＣ６７７２２、３％ＮＣ６８０５６、３
％Ｆ９８および１．７５％グリセロールの最終組成物が得られる。ＮＩ−２４４
と称されるこの処方はリンパ節および腫瘍内応用に適しており、光散乱測定装置
（Ｈｏｒｉｂａ，モデル９１０）で決定された平均粒子サイズは９７ナノメート
ルである。

【００７０】 同様の方法を使用して、他の出発物質が他の放射線濃密性組成物を製造するた
めに使用できる。これらの組成物は界面活性剤で被覆でき、約０．０５から５０
ミクロンのサイズ範囲にわたることができる。放射線濃密性組成物を製造するた
めに使用された不溶性物質には前に同定されたようなＮＣ１２９０１、ＮＣ７０
１４６およびＷＩＮ８８８３が含まれる。不溶性ヨウ素化剤はまた水溶性ヨウ素
化剤なしでも調製でき、大放射線濃密性分子のみを含んでいる組成物が提供され
る。実施例２ 治療成分が加えられた大分子放射線濃密性組成物 多くの特許が薬剤のナノ微粒子を記載している。例えば、米国特許第５，１４
５，６８４号を参照されたい。固体なので、これらの物質は軟組織よりもいくぶ
ん密であり、および放射線治療の標的となりうるであろうし、放射線治療に有用
な局所的薬剤有効性と放射線濃密性特性が組み合わされている。しかしながら、
出発物質はしばしば不溶性粒子であるので、それらは不溶性ヨウ素化物質と混合
され、イメージング可能であり、局所的薬剤有効性を持ち、および新規方法にお
いて放射線治療の標的として働く組成物が発生される。実施例３ 小および大分子放射線濃密性物質の組み合わせ 小分子放射線濃密性物質および大分子放射線濃密性物質の両方を含む種々の放
射線濃密性組成物が調製されている。例えば、ＮＩ−２４３はＷｉｎ８８８３と
水溶性イオヘキソールが組み合わせており；ＮＩ−２１２はＮＣ７２１４４（エ
チル ３，５−ジヘキシル−２，４，６−トリヨードフェノキシアセタート）と
イオヘキソールが組み合わせており；およびＮＩ−２４４はＮＣ６７７２２とＮ
Ｃ６８５０６を約５部の大分子に対して１部の小分子の比で（重量／容量）組み
合わせている。これらの比は意図する目的に依存して選択される。特に、腫瘍内
注射により、強力で、比較的短寿命で、腫瘍の増大を作り出すことが意図される
ならば、イオヘキソールのような水溶性小分子をより多く加えることで容易に実
施される。

【００７１】 同様の特性を持つ他の放射線濃密性組成物には、リポソームの内側および外側
に等量の水溶性小放射線濃密性物質を含んでいるリポソーム組成物が含まれる。
リポソームのサイズ、ならびに脂質膜の組成は変異してもよい。カプセル化物質
はイオヘキソール、イオパミドール、イオメプロール、イオジキサノールおよび
イオベルソールのようないくつかの既知の水溶性小分子放射線濃密性物質の内の
一つであろう。

【００７２】 その他の放射線濃密性組成物は米国特許第５，５６７，４１０号に記載されて
いるようなミセル性ブロック共重合体である。前に説明したように、これらのミ
セル性組成物は水溶性小分子放射線濃密性物質を加えることにより強化できる。実施例４ インビボにおける放射線濃密性組成物の滞留時間 免疫学的に寛容なマウスにいくつかの異なったヒト新生物を移植した。腫瘍が
１−２ｃｍの大きさに達した時、２７ゲージ針を使用して経皮経路で腫瘍内に放
射線濃密性組成物を注射した。マウスおよびその腫瘍は次にコンピューター断層
撮影で連続的にイメージングし、問題とする領域のＸ線減衰を測定することによ
り（ＨＵで）、注射した物の局所的薬物動態学を決定する。

【００７３】 図３はヒト腺癌（ＬＳ１７４Ｔ）を移植されたマウスにおけるＸ線減衰の時間
変化のプロットである。放射線濃密性物質は水溶性、小分子放射線濃密性物質で
あった（イオヘキソールとして３５０ｍｇ Ｉ／ｍｌの濃度を持つＯｍｎｉｐａ
ｑｕｅ^TM）。ほとんど３０００ＨＵのピーク対比が腫瘍の中心で達成され、注射
領域周囲で小さな程度の対比があった。この小分子は急速に取り除かれ、６０分
後のピーク位置は２０００ＨＵのみの値であった。

【００７４】 図４はヒト腫瘍が神経膠腫（Ｕ８７−ＶＣ２）であり、腫瘍内注射物がＮＩ−
２４３である同様の実験を示している。この実験において、小分子は約１３００
ＨＵのピーク対比を作り出し、６０分以上で急速に洗い流された。大分子は１日
以上にわたって約５００ＨＵの濃度を保持した。

【００７５】 図５はこの種類の第三の実験を示しており、マウスには腺癌（ＬＳ１７４Ｔ）
が移植され、腫瘍内注射物はＮＩ−２１２であった。より少ない用量が投与され
、時間的グラフは前記イオヘキソールとほとんど同じクリアランス速度で消失し
た高いピーク対比を示したが、大分子濃度（ピーク面積で）は約３日間２００Ｈ
Ｕで保持された。実施例５ 放射線促進のインビトロでの証拠 ガン細胞に対する新規放射線濃密性組成物の影響はインビトロでも研究された
。個々のＶ７９チャイニーズハムスター卵巣癌細胞を試験管中栄養培地に懸濁し
、細胞懸濁物の放射線密度増加させるためにいくつかの新規放射線濃密性組成物
の内の一つと十分量で混合した。三つの放射線濃密性組成物は小分子放射線濃密
性物質であるＯｍｎｉ−３５０（３５０ｍｇ Ｉ／ｍｌのヨウ素濃度を持つイオ
ヘキソール、希釈すると栄養培地で４００ＨＵを示す）；大分子放射線濃密性物
質であるＷＩＮ８８８３（希釈すると栄養培地で４００ＨＵを示す）；および臨
床的に入手可能であり、非常に安全であることが示されている、小分子の水溶性
非イオン性ダイマーであるイオディックス（イオジキサノール、ＶＩＳＩＰＡＱ
ＵＥ^TM）であった。

【００７６】 図６に示したように、三つすべての放射線濃密性物質は特定のパーセントの細
胞を殺すのに必要とされる放射線エネルギーを著しく減少させた。例えば、９．
０グレイ（Ｇｙ）の放射線線量では、約１ｘ１０^-1の癌細胞が栄養培地のみが存
在する場合に生き残ったが、一方、放射線濃密性物質存在下では１ｘ１０^-2から
９ｘ１０^-2の癌細胞のみが生き残った（イオディックスおよびＯｍｎｉがより効
果的であった）。１２Ｇｙの放射線エネルギーレベルでは、約８ｘ１０^-1の細胞
が栄養培地のみで生き残ったが、一方、放射線濃密性物質存在下では１ｘ１０^-3 から１ｘ１０^-4の癌細胞のみが生き残った。

【００７７】 これらの結果は、放射線濃密性物質の存在は放射線の殺傷効果を著しく促進し
ていることを示している。実施例６ 腫瘍内注射後の小および大放射線濃密性物質拡散のインビトロでの研 究 約２００ｍｌの小分子放射線濃密性物質（イオヘキソール）または大分子放射
線濃密性物質（ＷＩＮ８８８３）がウサギ大腿で増殖している分離されたＶＸ２
腫瘍内へ直接注射された。腫瘍間質中の二つの物質の拡散時間を測定するため、
ウサギを安楽死させ、続いての２４時間にわたってＣＴを用いて体をイメージン
グし、各々の物質の空間的および時間的分布を測定した。

【００７８】 下記表４に示されたように、２１時間にわたって大分子放射線濃密性物質の容
量の拡大はほとんどなかった。一方、同一の２１時間の間に小分子放射線濃密性
物質の容量は最初の注射位置を超えて急速に拡大した。表４は時間に関する各々
の物質の容量を少なくとも２００ＨＵを含んでいる腫瘍内ボクセルの総数の単位
で示している。

【００７９】

【表４】

【００８０】 これらの結果は大分子放射線濃密性物質は実際腫瘍内に捕捉されており、少な
くとも２１時間の長期間までは放射線吸収を促進するために活性のまま残ってい
ることを示している。実施例７ 放射線促進のインビボでの証拠 大腿で増殖しているＶＸ２腫瘍を持つ３羽のウサギが、新規放射線濃密性組成
物および内部的に照射された放射線の放射線治療効果を評価するために使用され
た。第一のウサギにおいて、イオヘキソールが３ｍｌ／ｋｇの量でボーラスとし
て全身的に注射され、腫瘍の漏出し易い縁のピーク促進が５０ＨＵ以上で得られ
た。腫瘍の中心に置かれたプローブチップからの４０ＫｅＶのエネルギー送達を
使用して４５分間にわたって３０Ｇｙの放射線が照射された。次の日、ウサギを
安楽死させ、処置腫瘍、ならびに反対の大腿の非処置対照腫瘍の漏れ易い血管を
区別するためにエバンスブルーが投与された。処置腫瘍の組織学的分析は、対照
と比較して、処置された脚の生存可能腫瘍細胞の約９５％壊死を明らかにした。
すべての生きている細胞は処置された腫瘍の縁に位置しており、生きている細胞
のこの縁は非処置腫瘍中の生きている細胞の縁よりもより小さかった。

【００８１】 ２羽の追加のウサギはほとんど同一のプロトコールで処置されたが、ただし、
同一の放射線濃密性物質は静脈内ボーラスに加えて、放射線処置の全持続期間、
促進された腫瘍の漏れ易い部分を保つために維持注入が行われた。これらの二つ
の実験において、続いての数日にわたって、連続的コンピューター断層撮影研究
から生きている腫瘍の証拠は観察されなかった。他の実験に基づくと、数日の追
跡間隔は、ＶＸ２腫瘍の不完全処置を同定するのに十分であることが知られてい
る（ＶＸ２は急速に増殖するため）。実施例８ 放射線濃密性物質のインビボ薬物動態学および分布 各々の横腹にＭｅＷｏ腫瘍を持っているヌードＳｗｉｓｓマウスにおいて、一
つの腫瘍が種々の放射線濃密性物質の一群を注射するために（各々１００μｌ）
無作為に選択された。薬剤分布のＣＴイメージが得られた。各々のマウスは数分
離れた慣用電圧処置施設へ輸送された。両方の横腹の腫瘍は１０Ｇｙ放射線で処
置された（１２０ＫｅＶで１７分）。処置マウスはＣＴ装置へ戻され、放射線濃
密性処方の薬物動態学および分布を記録するために追加のスキャンを行った。

【００８２】 試験された三つの物質はイオヘキソール、ＮＩ−２４４、およびＣＴＰ−１０
であった。ＣＴ装置へ戻すと、約４５分後、腫瘍内イオヘキソールは著しく減弱
していたが、一方、ＮＩ−２４４およびＣＴＰ−１０処方は３０％未満の減少で
あった。

【００８３】 ２−５日後に除去された腫瘍の組織学的試験は、対照ＭｅＷｏ腫瘍は１０Ｇｙ
の線量では影響を受けなかった（放射線壊死なし）ことが示された。しかしなが
ら、試験注射された腫瘍は保持された放射線濃密性促進に直接的に比例して、促
進された壊死を示し、壊死の重度は以下のような順序であった：ＣＴＰ−１０＞
ＮＩ−２４４＞イオヘキソール。

【００８４】 これらの実験は放射線濃密性組成物が投与された後、時間間隔をおいて治療的
放射線が照射される、ゆっくりした薬物動態学の実際的な重要性を例示している
。他の態様 本発明はその詳細な説明に関連して記述されてきたが、前記の説明は例示を意
図しているが、本発明の範囲を制限するものではなく、本発明の範囲は付随する
特許請求の範囲により規定されている。他の特色、利点および変形は特許請求の
範囲内に含まれている。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は放射線処置計画の図式である。

【図２】 図２はＣＴスキャニングからの組織密度の図式である。

【図３】 図３は放射線濃密性組成物（Ｏｍｎｉ−３５０）が注射された腺癌
の異なった部分における放射線吸収の変化を比較しているグラフである。

【図４】 図４は放射線濃密性組成物（ＮＩ−２４３）が注射された神経膠腫
の異なった部分における放射線吸収の変化を比較しているグラフである。

【図５】 図５は放射線濃密性組成物（ＮＩ−２１２）が注射された腺癌の異
なった部分における放射線吸収の変化を比較しているグラフである。

【図６】 図６は異なった放射線濃密性組成物存在下、インビトロでの腫瘍細
胞（Ｖ７９）の生存に対する放射線線量の効果を示しているグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 33/18 Ａ６１Ｋ 33/18 33/22 33/22 33/24 33/24 33/26 33/26 33/32 33/32 33/38 33/38 51/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｋ 43/00 (31)優先権主張番号 ９９０９７９９．１ (32)優先日 平成11年４月28日(1999．4．28) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ウルフ，ジェラルド・エル アメリカ合衆国マサチューセッツ州01581， ウエストボロ，ゲーブル・リッジ・ロード ３ (72)発明者 マッキンタイア，グレゴリー・エル アメリカ合衆国ペンシルバニア州19382， ウエスター・チェスター，ピードモント・ ロード 113 (72)発明者 ベーコン，エドワード・アール アメリカ合衆国ペンシルバニア州19403， オーデュボン，スカイライン・サークル 1006 Ｆターム(参考） 4C076 AA19 BB13 CC27 EE53F FF16 4C084 AA12 AA20 MA02 MA24 MA66 NA05 ZB262 ZC751 4C086 AA01 AA02 HA01 HA04 HA05 HA07 HA08 HA09 HA10 HA11 MA02 MA04 MA05 MA24 MA66 NA05 ZB26 ZC75 4C206 AA01 AA02 GA02 GA31 MA02 MA04 MA44 MA86 NA05 ZB26 ZC75

Claims (46)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 患者の標的組織を処置する方法であって、 非標的組織と比較して標的組織内に選択的に蓄積させるために十分な量で小分
   子放射線濃密性物質を含んでいる放射線濃密性組成物を患者に全身的に投与し；
   および 標的組織内へ放射線放出源を挿入し、および標的組織内の細胞を殺すために十
   分な時間および条件下で標的組織を照射することから成る方法。
2. 【請求項２】 標的組織が腫瘍である請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 放射線濃密性組成物が標的組織の外縁に選択的に蓄積する請求
   項１に記載の方法。
4. 【請求項４】 放射線放出源がプローブである請求項１に記載の方法。
5. 【請求項５】 放射線放出源が放射性医薬品を含んでいる請求項１に記載の方
   法。
6. 【請求項６】 放射線濃密性組成物がボーラスとして静脈内へ投与され、続い
   て、該放射線濃密性組成物の血液クリアランス速度と等しい速度で同一のまたは
   異なった放射線濃密性組成物が注入される請求項１に記載の方法。
7. 【請求項７】 放射線濃密性組成物がイオヘキソール、イオパミドール、イオ
   ベルソール、イオキシラン、イオメプロールまたはイオジキサノールを含む請求
   項１に記載の方法。
8. 【請求項８】 投与された放射線濃密性組成物の量が、標的組織外縁の放射線
   吸収を少なくとも１０から２００ハウンスフィールド単位増加させるのに十分で
   ある請求項３に記載の方法。
9. 【請求項９】 放射線が１４０キロ電子ボルト未満または１．０２メガ電子ボ
   ルト以上のエネルギーを持つ請求項１に記載の方法。
10. 【請求項１０】 放射線が約２０から８０キロ電子ボルトのエネルギーを持つ
    請求項１に記載の方法。
11. 【請求項１１】 放射線濃密性組成物が、標的組織へ特異的に結合する標的化
    試薬と連結されている請求項１に記載の方法。
12. 【請求項１２】 患者の標的組織を処置する方法であって、 標的組織内に少なくとも３時間の滞留時間を提供する放射線濃密性組成物量を
    標的組織へ投与し；および 標的組織内の細胞を殺すために十分な時間および条件下、放射線源で標的組織
    を照射することから成る方法。
13. 【請求項１３】 放射線源が外部放射線源である請求項１２に記載の方法。
14. 【請求項１４】 放射線源が１４０キロ電子ボルト未満または１．０２メガ電
    子ボルト以上のエネルギーで放射線を放出する請求項１２に記載の方法。
15. 【請求項１５】 標的組織が腫瘍である請求項１２に記載の方法。
16. 【請求項１６】 放射線濃密性組成物が腫瘍内へ直接注射される請求項１５に
    記載の方法。
17. 【請求項１７】 放射線濃密性組成物が全身的に注射される請求項１５に記載
    の方法。
18. 【請求項１８】 標的組織が病的皮膚である請求項１２に記載の方法。
19. 【請求項１９】 放射線濃密性組成物の量が、標的組織の放射線吸収を少なく
    とも１０ハウンスフィールド単位増加させるのに十分である請求項１２に記載の
    方法。
20. 【請求項２０】 放射線濃密性組成物の量が、標的組織の放射線吸収を少なく
    とも２００ハウンスフィールド単位増加させるのに十分である請求項１２に記載
    の方法。
21. 【請求項２１】 放射線濃密性組成物が小分子放射線濃密性物質および大分子
    放射線濃密性物質を含んでいる請求項１２に記載の方法。
22. 【請求項２２】 放射線が１．０２メガ電子ボルト以上のエネルギーを持つ請
    求項１２に記載の方法。
23. 【請求項２３】 放射線が１４０キロ電子ボルト未満のエネルギーを持つ請求
    項１２に記載の方法。
24. 【請求項２４】 放射線が約２０から８０キロ電子ボルトのエネルギーを持つ
    請求項１２に記載の方法。
25. 【請求項２５】 放射線濃密性組成物がヨウ素、バリウム、ビスマス、ホウ素
    、臭素、カルシウム、金、銀、鉄、マンガン、ニッケル、ガドリニウム、ジスプ
    ロシウム、タングステン、タンタル、ステンレス鋼またはニチノール、または前
    記のものの一つまたはそれ以上の組み合わせを含んでいる請求項１２に記載の方
    法。
26. 【請求項２６】 放射線濃密性組成物が小さな、脂溶性分子内に存在する放射
    線濃密性物質を含む請求項１２に記載の方法。
27. 【請求項２７】 放射線濃密性組成物が大分子放射線濃密性物質を含む請求項
    １２に記載の方法。
28. 【請求項２８】 放射線濃密性組成物が少なくとも２４時間の標的組織内滞留
    時間を持つ請求項１２に記載の方法。
29. 【請求項２９】 放射線濃密性組成物が約１０ナノメートルから１００ミクロ
    ンのサイズである請求項１２に記載の方法。
30. 【請求項３０】 放射線濃密性組成物がＮＩ−２４４、ＮＩ−２１２またはイ
    オヘキソールを含んでいるリポソームから成る請求項１２に記載の方法。
31. 【請求項３１】 患者の散在性腫瘍を処置する方法であって、 非腫瘍組織と比較して散在性腫瘍組織内に選択的に蓄積させるために十分な量
    で小分子放射線濃密性物質を含んでいる放射線濃密性組成物を患者に全身的に投
    与し；および 散在性腫瘍が位置している患者の身体部分を、散在性腫瘍内の細胞を殺すため
    に十分な時間および条件下、放射線で照射することから成る方法； ここで放射線濃密性組成物はボーラスとして静脈内へ投与され、続いて、該放
    射線濃密性組成物の血液クリアランス速度と等しい速度で同一のまたは異なった
    放射線濃密性組成物が注入される。
32. 【請求項３２】 散在性腫瘍が転移性腫瘍である請求項３１に記載の方法。
33. 【請求項３３】 放射線濃密性組成物が腫瘍の外縁に選択的に蓄積し、および
    腫瘍組織内へ入り込みおよび蓄積する請求項３１に記載の方法。
34. 【請求項３４】 放射線濃密性組成物がイオヘキソール、イオパミドール、イ
    オベルソール、イオキシラン、イオメプロールまたはイオジキサノールを含む請
    求項３１に記載の方法。
35. 【請求項３５】 放射線が１４０キロ電子ボルト未満または１．０２メガ電子
    ボルト以上のエネルギーを持つ請求項３１に記載の方法。
36. 【請求項３６】 放射線濃密性組成物が、標的組織へ特異的に結合する標的化
    試薬と連結されている請求項３１に記載の方法。
37. 【請求項３７】 放射線が１．０２メガ電子ボルト以上のエネルギーを持つ請
    求項３１に記載の方法。
38. 【請求項３８】 放射線濃密性組成物が３０から３００ナノメートルのサイズ
    範囲を持っている粒子である請求項３１に記載の方法。
39. 【請求項３９】 放射線濃密性物質が標的組織内にまたは隣接して移植された
    ステント中で標的組織へ投与される請求項１２に記載の方法。
40. 【請求項４０】 標的組織がリンパ節である請求項１２に記載の方法。
41. 【請求項４１】 標的組織を処置する方法であって、 標的組織へ小分子放射線濃密性物質および大分子放射線濃密性物質を含んでい
    る放射線濃密性組成物を投与し；および 標的組織を放射線源で照射することから成る方法。
42. 【請求項４２】 放射線源が１４０キロ電子ボルト未満または１．０２メガ電
    子ボルト以上のエネルギーで放射線を放出する請求項４１に記載の方法。
43. 【請求項４３】 標的組織内への放射線放出源の挿入に先立った標的組織のイ
    メージングをさらに含んでいる請求項４１に記載の方法。
44. 【請求項４４】 標的組織内に選択的に蓄積させるのに十分量の小分子放射線
    濃密性組成物を全身的に投与し；標的組織内へ放射線放出源を挿入し、および標
    的組織内の細胞を殺すのに十分な時間および条件下、標的組織を照射することに
    より患者の標的組織を処置するための小分子放射線濃密性組成物の使用。
45. 【請求項４５】 放射線濃密性組成物が標的組織内で少なくとも３時間の滞留
    時間を提供する放射線濃密性組成物量を標的組織へ投与し；および標的組織内の
    細胞を殺すのに十分な時間および条件下、放射線源で標的組織を照射することに
    より患者の標的組織を処置するための放射線濃密性組成物の使用。
46. 【請求項４６】 小分子放射線濃密性物質および大分子放射線濃密性物質を含
    んでいる放射線濃密性組成物の使用であって、標的組織を処置するために該組成
    物を標的組織へ投与し；および放射線源で標的組織を照射する使用。