TWI271191B - Topically applied pharmaceutical composition for photodynamic treatment of disease - Google Patents

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TWI271191B
TWI271191B TW089116253A TW89116253A TWI271191B TW I271191 B TWI271191 B TW I271191B TW 089116253 A TW089116253 A TW 089116253A TW 89116253 A TW89116253 A TW 89116253A TW I271191 B TWI271191 B TW I271191B
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H Craig Dees
Timothy C Scott
John T Smolik
Eric A Wachter
Walter G Fisher
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Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1271191 Α7 ------- Β7 五、發明説明（） 1 . 發明背景 本申請書主張1 999年8月13日提出申請之美國臨時申 請案No· 60/149, 015之權益，這是1997年12月11日提出申 請之美國專利申請案No· 08/989,231、1998年8月6日提出 申凊之美國專利申請案Ν〇· 09/130, 041、1998年11月2日提 出申请之美國專利申請案Ν〇· 09/184, 388和1998年12月21 曰提出申請之美國專利申請案Ν〇· 〇9/216, 787的部份延續 申凊案。該等專利文獻在此併入本案以為參考資料。 本發明是有關於某些光動力局部施用藥物，以及使用 此光動力療法（PDT )治療人類或動物組織的方法。 PDT最初是被發展來治癌症及其他疾病，希望能限制因 治療性介入所造成的侵害，以及減少對於正常、非生病組 織的潛在次生損壞。就它最簡單的形式而言，光動力療法 是一種光感應劑與特殊型式的照射所構成之組合，俾能在 諸如腫瘤之特定組織内產生治療反應。當這個藥劑吸收一 個或多個光子，就能獲得一個激發、活躍的狀態，之後轉 變為具有效力。成功之光動力攝入法重要的因素包括選擇 應用或選擇吸收光感應劑進入生病的組織，以及在特殊位 址運用活化光線。光動力療法藥劑通常被系統性地施用（例 如，經由靜脈注射或經口投藥），或是經由直接定位局部施 用至生病組織，（例如，經由局部乳霜、軟膏或噴劑）。投 藥之後（典型地約30分鐘至72小時之後），活化光線被施加 至罹病位址，從而局部活化藥劑，並且催毁此生病組織。 光係典型地藉由直接照射該位址，或是藉由使用光纖導管 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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五、發明説明（
I --- IK
經濟部智慧財產局員xir費合作社印製 或相同的方法運送光能量至内部的區域來施加。 最常見的光動力攝入法奠基在系統性的應用以卟啉為 主的藥劑，或是局部或系統性應用補骨脂素（psoralen)為 主的藥劑。例如以卟啉為主的藥劑包括··普非爾鈉（porflmer sodium，PHOTOFRIN )、血紅 σ卜啉衍生物（hematop〇rphyrin derivative，HPD)、本基 σ卜 π林衍生物（benz〇p〇rphyrin derivative，BPD)、黃體素（Lutex)、b〇pp、5-胺乙醯丙 酸（ALA )和SnET2。PH〇T〇FRIN是以上幾種藥物之中， 經過美國食品藥物管理局（U.s· FDA )認可的。以卟啉為主 的藥劑通常由自然或合成的物質所形成的複雜混合物得 到’其可能包含親脂性成份，可能是由於親脂性的原因， 以卟啉為主的藥劑呈現出偏好累積在一些癌症或生病組織 的輕微傾向。然而，當與在正常組織中的吸收程度比較時， 此藥劑到達罹病組織的量仍是無法接受地偏低（在生病組 織中的吸收程度相當於正常組織中的2〜丨〇倍。）補骨脂素 (諸如 8-MOP、5-M0P )、三氧水楊素（trioxsalen)和 AMT 是核酸間的螯合物，其功能是修補細胞生理功能。此螯合 現象似乎對於不同型態組織較沒有差別，結果這些藥劑在 生病組織中也展現出極低的專一性。因此當前的藥劑無法 展現出足夠的專一性，並可能存在額外的缺陷，包括持續 性全身或局部的光敏感性、毒性，以及令人無法接受的治 療費（由於高藥劑費或過多的藥劑需求）。 當前各種光動力療法試劑及包含此試劑的藥劑具有固 有的缺點，已經使得原本可被接受的、以光動力療法為 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I) •裝- 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1271191 A7 -- -—— ___B7 五、發明説明（） ' -一~~ 3 礎的治療，在各種不同的人類及動物的症狀變得困難或不 可能。當病症徵候影響外部或内部表面、或接近表面的組 織時，這些缺點特別嚴重，在接近表面的組織，使用適合 局部的、選擇性治療所欲組織是較佳的。此等徵候包括各 種影響下列組織之症狀：皮膚及相關組織、口部、消化道 及相關器官、泌尿生殖道及相關器官、呼吸道及相關器官， 以及各種其他不同組織表面，諸如外科手術所曝露出的組 織表面。 因此，本發明的一目的是提供新的藥劑，此等藥劑之 至標施用為基礎的此等藥劑之醫藥用途，以及利用這些藥 劑之治療方法，如此可增加治療效率及安全性，並可減少 花費。 發明之概要說明 本發明是針對新型光動力的、局部施用的藥劑，和此 等光動力藥劑某些醫藥用途或施用此藥劑治療人類或動物 組織的方法，其中，此等藥劑中的一個主要的活性成份是 鹵化二笨并哌喃（halogenated xanthene)且較佳為孟加 拉玫紅（Rose Bengal )或其衍生物。鹵化二苯并哌喃組成 一族具有效力的光感應物質，以光線中的可見光照射，就 會變成光活化的。此等藥劑也可被稱為藥學組成物或試劑。 本發明的發明者已經發現此等藥劑在治療各種不同症 狀疋有效的’侵害皮膚及相關器官，口部、消化道及相關 器官’泌尿、生殖道及相關器官，呼吸道及相關器官，及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
i I27ll9l
五、 發明説明（ 各種其他不同組織表面，諸如外科手術所曝露出的組織表 面。這些藥劑可以各種不同的配方被運用，包括液態、半 凝固態或煙霧狀運送載劑。此等藥劑中光活性成份的光活 性製造出想要的醫藥反應，比方：破壞微生物的感染，減 少或消除組織刺激，減少或消除過度增生組織，減少或消 除癌症的或前癌症的組織，減少或消除表皮或下表皮脂細 胞或脂質沉澱物，以及許多其他相同的徵候。 在較佳具體例中，此等藥劑用作治療侵害皮膚及相關 器官的各種不同症狀。 在另一個較佳具體例中，此等藥劑用作治療侵害口 部、消化道及相關器官的各種不同症狀。 在另一個較佳具體例中，此等藥劑用作治療侵害泌 尿、生殖道及相關器官的各種不同症狀。 在另一個較佳具體例中，此等藥劑用作治療侵害呼吸 道及相關器官的各種不同症狀。 在另一個較佳具體例中，此等藥劑用作治療侵害各種 其他不同内、外組織表面的各種不同症狀，諸如外科手術 所曝露出的組織表面。 在另-個較佳具體例中，此等藥劑用作治療關於微生 物或寄生生物感染的各種不同症狀。 在另-個較佳具體例中，此等藥劑以各種不同的配方 被製造，包括液態、半凝固態或煙霧狀運送載劑。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I! I I — =_ - - - I · -裝· 、1Τ
經 濟 部- 智 慧 財- 產 局 一員 工 ί 合 作 社 印 製 線 1271191
五、發明説明（ 圖式之簡耍說明 在描述較佳具體例時，參照本發明所附之圖式，其中 弟1 (a)圖表示鹵化二苯并旅喃一般的化學結構通式。 第1 (b)圖表示孟加拉玫紅的化學結構式。 第2圖 表示數種_化二苯并哌喃吸收光譜的例子。 較佳具體例之詳細說明 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明是針對新型光動力的、局部施用的藥劑，和此 等光動力藥劑某些醫藥用途或使用此藥劑治療人類或動物 組織的方法，纟中，此藥劑中的—個主要的活性成份是鹵 化一苯并哌喃。在此說明書之後所提到的齒化二苯并哌 喃，當被施用i或以不同的方式運送到特定人類或動物組 織，經由照射可見光和特定的綠光以在上述組織產生光動 月b活化，旎夠表現所欲的光動力效力。這些所欲的效應包 括減少或消除疾病或其他非所欲的情況，包括根除癌症的 或前癌症的腫瘤以及傳染性的試劑，並且可應用到各種不 同的症狀包括知害皮膚及相關器官，口部、消化道及相 關器g泌尿、生殖道及相關器官，呼吸道及相關器官， 及其他各種不同組織内、外表面，比方外科手術所曝露出 的組織表面。 本紙張尺度適财_家標準（公釐 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1271191 — 1 ' 一 五、發明説明（ Α7 Β7
經濟部智慧財產局漭費合作社印製 在較佳具體例中，此等藥劑可以各種不同的配方被製 造，包括液態、半凝固態或噴霧劑運送載劑。 L H的光動左劑配方的倍1 申凊人已經發現某類光動力試劑可廣泛地應用在製造 用於治療人類和動物組織之可局部施用的藥劑上。這些光 動力試劑指較像i化二苯并呢喃，如第la圖所示，符號 X Y和Z代表其標不位置上不同的元素，符號Rl*R2代表 其標示位置不同的官能基。 代表的鹵化二苯并哌喃所選擇的化學和物理特性（例 如在位置X、Y、Z的化學組成，在Rl*R2的官能基，以及 刀子量和光化學特性）都列在表丨。這類試劑一般的特性在 第09/130，141號專利案（1998年8月6日提出申請）、第 09/184,388號專利案（1998年11月2日提出申請）、第 09/216,787號專利案（ 1998年12月21日提出申請）中，有 更詳盡的纣淪。該等專利文獻在此併入本案以為參考資 料。通g，_化一本并旅喃藉由低暗細胞毒性（在缺乏光 活性下，對細胞或組織的毒性）、高亮細胞毒性（光活性 對細胞或組織的毒性）及化學和光化學特性被定性，這些 特性事實上是不會被當時的化學環境或於以和R2所接上的 吕能基衍生物所影響。如此製造出的此等化學試劑，及由 此等試劑而來的特定藥劑配方，出色的PDT試劑供用於人 類和動物組織之治療。 本發明的較佳具體例，被製造的局部施用的藥劑包含 至少一個鹵化二苯并σ辰喃，濃度高於〇·〇〇 1 %、低於當 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 -線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 1271191
作活性成分。 更佳的是此藥劑包括鹵化二笨并哌喃狀的孟加拉玫紅 (4,5,6,7-四氯2，，4，，5，，7，_四碘螢光素，如第11)圖所示）。 其他可被使用在本發明實施例的鹵化二笨并吸喃包 括，但不侷限於，一個或多個的：螢光素、4，，5，_二氯螢光 素、2’，7’-二氯螢光素、4,5,6,7·四氯螢光素、2，，4，，5，，7，四 氯螢光素、二溴螢光素、可溶性紅72號、二碘螢光素、曙 紅B、曙紅γ、乙基曙紅、赤藻辛B、二氯四溴螢光素b、 孟加拉玫紅、4,5,6,7-四溴赤藻辛、一或二或三溴赤藻辛、 一或二或三氣赤藻辛、一或二或三氟赤藻辛、2，，7，_二氣 -4,5,6,7-四氟螢光素、2，，4,5,6,7,7，·六氟螢光素、和Hu 四氟螢光素。 ’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 更進一步，如表1和第2圖資料所證明，清楚地鹵化二 苯并哌喃有相同的分光特性，包括一個高單光子橫剖面延 展約由500nm至60〇nm。這些特性實質上是不可變化的，不 論衍生物的狀態（比方位於R^oR2的位置）或化學或生物 锿境。這項特性可加速光活性，在有常見可接受的可見光 來源時，諸如連續波或脈衝雷射或燈光在約5〇()111^至 600nm的波段操作，以及如果此藥劑特殊之光活性組份被 改變或被修飾時，避開實質上改變光來源的需求，就像在 此所揭示的。而且，本發明的發明者已經表示當使用光線 在接近遠紅光區，大約7〇〇11111至12〇〇11111，使用非線性、多 光子激發在某些特定的情況下，鹵化二苯并哌喃可被活化 (使用如在1997年12月11曰提出申請的第〇8/989,231號專 本紙張尺賴财_^iT^TA4規格（210X297公釐）~-- -10- A7 B7 1271191 五、發明説明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 利案’和1998年6月12日提出申請的第〇9/〇96,832號專利案 之中所教示的方法為例，該等專利文件在此併入本案以為 參考資料）。如此的激發方式在活化由此等試劑配製成的 藥劑時提供額外的使用，比如當希望增加光活性的深度至 貫質上低於所曝露的組織表面時。 如同所希望的化學、生化及物理性質，本案發明者已 經發現原型的_化二苯并哌喃（孟加拉玫紅）會優先累積 (亦即··標的）在一些癌症細胞和其他生病組織及病原菌， 具有可忽略的深暗細胞毒性，當以可見光照射時之高亮細 胞毒性，相當低的花費，以及由身體快速清除的能力。 此外，發明者已經發明藉由在R1和R2位置接上特殊功 能衍生物，如此以至於改變試劑的化學分配或生物活性，
經 濟 部 智 慧 財 產 局· 消_ 費 合 作 社 印 製 可使鹵化二苯并哌喃更適合標的特殊組織或其他位址，。 比如，在R1或R2的位置接上一個或多個目標部份，可使用 來改善標的至特殊組織，比如癌症的腫瘤組織或局部感染 的位址。例如在R1位置接上一個短的脂肪族醇，比方n_己 醇，藉由酯化製造一個衍生的試劑，增進分配進入多脂肪 的腫瘤組織。 更佳具體例，至少一個_化二苯并哌喃的一個活性成 份包含至少一個標的部份，其係擇自下列群組：DNA、 RNA、胺基酸、蛋白質、抗體、配位體、附著素、碳水化 合物受體或複合試劑、脂質受體或複合試劑、蛋白質受體 或複合試劑、螯合物、囊封載劑、短或長鏈脂肪族或芳香 族碳水化合物（包括那些含有醛類、酮類、醇類、酯類、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） 11- 1271191
五、發明説明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 醯胺類、胺類、腈類、疊氮化物、或其它親水性或厭水性 部份）。此更佳具體例的一個例子是孟加拉玫紅的衍生物， 其▼有一個脂基（在R1的位置，經由酯化作用接上），如 此可增加孟加拉玫紅的親脂性，和因而修飾它在病人身上 的標的特性。 因為_化二苯并哌喃及其衍生物它們純化的形式通常 疋固悲，為適當地將之運送到所欲的組織，此等試劑較佳 在適當的運送載劑中被配製。此配方的方式將被熟習該項 技術者普遍理解。特別的是，此等配方對加速試劑接觸和 運送到被治療的所欲的組織是較佳的。 本發明的更佳具體例，至少一個鹵化二苯并哌喃或鹵 化二苯并哌喃衍生物被配製成局部施用藥劑的形式，比如 在一個液態的、半固態的、固態的或喷霧劑的運送載劑， 包括水性的、非水性的或極微粒子懸浮體、溶液、乳霜、 軟膏、凝膠、糖漿、栓劑或微滴噴霧器。至少一個鹵化二 笨并哌喃或_化二苯并哌喃衍生物可以被溶解或懸浮在此 運送載劑，其中此運送載劑除了至少一個_化二苯并哌喃 或鹵化二苯并哌喃衍生物之外，可以包括各種不同的充填 劑女疋劑、乳化劑或分散劑、防腐劑、緩衝劑、電解質、 和組織滲透或軟化試劑。運送載劑這些成分可以呈現，如 同藥劑基本組份（藉由重量或體積），或是如同成分中的 一小部份，在藥劑運送中的一個佐劑角色。 比方適當的充填劑，包括纖維素及纖維素衍生物，比 如澱粉和藻膠鹽。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
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經濟部智慧財產分員X消費合作社印製 1271191 A7 ________ B7 發明説明（） 10 . 適當的安定劑、乳化劑或分散劑的實例包括脂肪小 球、極微粒子和極微分散子、微粒子和微分散子，以及各 種不同的脂質、清潔劑及其他的表面活性劑。 適當的防腐劑的實例包括殺藻胺、硫柳汞和尿素。 適當的緩衝劑的實例包括單一磷酸為主的鹽類或兩個 碟酸為主的鹽類、檸檬酸鹽、兩個碳酸的鹽類和乙醇胺。 適當的電解質的實例包括鈉、鉀、鈣、鎂、氯、磷和 硝酸鹽。 適當的i具織渗透劑、軟化劑或溶劑和佐劑的實例，包 括： 各種不同的亞颯，比如：二甲基亞颯和癸基甲基亞颯； 各種不同的脂肪族醇和脂肪醇，比如乙醇、丙醇、己 醇、辛醇、苯甲醇、癸醇、月桂醇、硬脂醇； 各種不同直鏈和支鏈的、飽和的和非飽和的脂肪酸， 包括月桂酸、己酸、癸酸、肉菫蔻酸、十八酸、油酸、異 戊酸、新戊酸、三曱基己酸、新癸酸和異十八酸； 各種不同脂肪族的和烷基的脂肪酸酯，包括正丁異丙 酯、正己異丙酯、正癸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸 異丙s旨、肉豆宼酸辛基十二醋、乙酸乙酯、乙酸丁g旨、乙 酸甲酯、戊酸曱酯、丙酸曱酯、癸二酸二乙酯、油酸乙酯； 各種不同的聚合醇’比方丙二醇、聚乙二醇、乙二醇、二 甘醇、三甘醇、伸二丙基二醇、甘油、丙二醇、丁二醇、 戊二醇和己三醇； 各種不同的醯胺’比方尿素、二曱基乙醯胺、二乙基甲苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇x297公釐） ---------批衣------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -13- 1271191 A7 _______________ B7 五、發明説明（） 11 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酿胺、二甲基甲醯胺、二甲基辛醯胺、二甲基癸醯胺；生 物可分解的環形屎素，比如烧基·4-咪峻琳-2-酮；。比π各酮 衍生物’比如1-甲基·2比咯酮、2-吡咯酮、月桂基吡 各ST] 甲基-4-緣基-2-ϋ比洛嗣、1-己基-4-緩基-2-各銅、 月桂基-4-羧基-2-。比咯酮、1-甲基-4-甲氧羧基-2-咐咯 _、1-月桂基-4-曱氧羧基·2-α比洛酮、N-環己°比略酮、N-二曱基胺基丙基吡咯酮、N_椰子烷咄咯酮、獸脂烷基。比 洛酮；生物可分解的吡咯酮衍生物，比如脂肪酯ν·(2_羥乙 基）-2-0比洛酮；環醯胺類，比方1 —十二烧基咪唾環庚院基_2_ 酮（Azone®)、1_香葉草基咪唑環庚烷基酮、^法呢基 味嗤環庚烷基-2-酮、1-香葉草基香葉草基咪唑環庚烷基 酮、1- ( 3,7-二曱基辛基）咪唑環庚烷基·2_酮、r ( 3,7，η· 二曱基十二烧基）咪唾環庚烧基-2-酮、1-香葉草基味唾環 己院基-2-酮、1-香葉草基咪唑環戊烷基-2,5-酮、^法呢基. 咪唑環戊烷基-2-酮；六亞甲基月桂醯胺和其衍生物；二乙 醇基胺和三乙醇基胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 各種不同的表面活性劑，比方陰離子表面活性剩，包括月 桂鈉和月桂硫納；陽離子表面活性劑，包括溴化十六烧基 三甲基銨、溴化十四烷基三甲基銨、氣化苯醇、氣化十八 烷基三甲基銨、氣化十六烷基吡啶、氣化十二烷基三甲基 銨、氣化十六烧基三甲基錄；非離子表面活性劑，比方
Polaxamer (231, 182 184)，Brij (30，93，96，99)，山梨 糖醇酯類（Span) ( 20,40,60,80,85 )，吐溫（Tween) (20,40,60,80)，Myrj(45,51，52)，Migly〇1 840;各 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公酱） -14- 五
經濟部智慧財產局員xir費合作社印製 1271191 A7 B7 發明説明（） 12 * 種不同的膽鹽，比方膽酸鈉，牛磺膽酸、glycholic、脫氧 氯酸的鈉鹽；卵磷脂； 各種不同的辟，包括碳水化合物，比方D-1，8 -結二稀、α-蒎烯、召-蒈烯；各種不同的萜烯醇，包括α -松油醇、萜 基-4-醇、香芹醇；各種不同的萜酮，包括香芹酮、長葉薄 荷酮、薄荷酮、蓋酮；各種不同的萜氧化物，包括六環烷 氧化物、1,8-萜二烯氧化物、α-蒎烯氧化物、五環烷氧化 物，1,8-桉樹腦；各種不同的萜油，包括夷蘭、茴香、藜 屬、桉樹； 各種不同的烷酮，比如7V-庚烷、辛烷、W壬烷、癸烷、 沁十一烷、，十二烷、沁十三烷、十四烷、十六烷； 各種不同的有機酸，比如柳酸和柳酸物（包括甲基、乙基 和丙基二醇衍生物）、檸檬酸和琥珀酸。 除了以上例子之外，其他可局部施用的配方就如同人人所 知道的習知技藝，包括各種不同簡單的或複雜的載劑與佐 劑的結合，將使用在改善運送藥劑的光活性成分至標的組 織。此載劑和佐劑的背景可被發現，比方，在Ε. W. Smith 和 Η· I. Maibach寫的’’Percutaneous Penetration Enhancers: The Fundamentals”，S. C. Chattaraj和 R. B. Walker寫 的”Penetration Enhancer Classification”，和 B. J. Aungst寫 的’’Fatty Acids as Skin Permeation Enhancers”，在 E. W. Smith和 Η. I. Maibach(eds)寫的 Percutaneous Penetration Enhancers，CRC 出版，1995 年於 Boca Raton 〇 這些參考文 獻在此併入本案以為參考。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝 、言 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -15-
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1271191 五、發明説明（） 13 更甚之，適當的可局部施用的藥劑配方，例如可以結 合各種不同複合的運送載劑，其包括各種不同的商業化載 劑’比如那些可被Paddock研究室接受的，包括
Dermabase®、Hydrocream、Aquabase、Liquaderm-A、 Liqua-Gel、Ora-Plus®、〇ra-Sweet®和 〇ra-Sweet SF、 似e和Po/yhw，以及各種不同專利的 載劑’比如帶有一種或多種佐劑運送試劑的丙二醇，如此 以致於加強運送至少一個_化二苯并哌喃或鹵化二苯并哌 喃衍生物至所欲被治療的組織。如表2所提供的數個配方的 例子，顯示運送到各種不同組織活性成分的數量以及在應 用點之後送達的深度，可具體地藉由藥劑的配方被控制。 2· J·.以治療侵害皮膚及相關器官之情況的方法乃竿 學用途 申請人已經發現在此所揭示的藥劑可廣泛的運用在改 善治療各種不同的症狀，包括侵害人類和動物的皮膚及相 關器官情況。此藥劑可以被直接使用或實質上接近的運用 至被治療的組織，包括皮膚、指甲、頭皮和口腔。範例病 徵包括治療·乾If和膜癌性乾蘚；萊特爾氏症候群；皮膚 潰瘍’包括鬱血性皮膚炎、鬱血性潰瘍、局部缺血的潰癌、 鎌狀細胞腳潰癌、糖尿病潰癌、炎性的潰瘍；濕療病和濕 殄反應；各種不同的乾皮病：異位性皮膚炎；皮毛的皺紋； 接近表面脂肪整復；良性的和惡性的增生疾病，比如良性 的上皮腫瘤和錯構瘤；前惡性的和惡性的上皮腫瘤，包括 光化的角質、基礎細胞癌、鱗狀細胞癌和角膜棘皮瘤；良 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） ' ---- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
-16- A7 1271191 -------— B7 ___ 五、發明説明（） 14 . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 性的和惡性的附件的腫瘤；色素製造細胞腫瘤，包括惡性 黑瘤、心窩的著色斑、痣和咖啡牛奶色斑（Caf0_au-lait); 肉瘤；淋巴瘤；血管疾病，比如血管瘤和港口酒著色斑； 微生物感染，比如細菌、真菌、酵母菌、寄生蟲的或其他 的感染；樹瘤；和痤瘡。 此治療方法或藥物的使用的較佳具體實施例的實例 中’本案已發明使用乳霜或包括孟加拉玫紅的溶液，在約 0.1% W/V的濃度，治療持續性的腳部潰瘍，接下來，在〇-72 小時的潛伏期之後，和更多〇_ i小時較合宜，藉有約丨〇至 200J/cm2持續性或脈衝性500-600 nm波段綠光照射，可帶 來實質的或完整的治癒此潛伏性腳部潰瘍，並且在周圍的 組織帶有非常稀少或沒有副作用。無論如何，目前的發明 非侷限在此較佳具體例，在此所揭發的其他藥劑也可被使 用。更甚之’在此所描述的鹵化二苯并派喃的其他配方也 具有相同的施用對於在此所描述的特殊病徵，及各種其他 的相同病徵，包括那些關於人類或動物皮膚或相關器官藥 學上的或化妝品上的治療。 經濟部智慧財產母員xk費合作社印製 3· J_以治療侵.口、消化道及相關器官之情況的方沬 及藥學用途 申請人已經發現在此所揭示的藥劑可廣泛的運用在改 善治療各種不同的狀況，包括侵害人類和動物的口、消化 道和相關器官的情況。此藥劑可被直接運用到或實質上接 近的運用到被治療的組織，包括口、齒齦、舌、喉、咽頭、 食道、胃、腸和結腸。治療症狀的例子有：良性的食管損
-17- 1271191 五、發明説明（） 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 害、巴氏食道病變（Barretts Esophagus)和其他的食管增生 及異常發育，食管癌，包括鱗狀細胞癌、腺癌、癌肉瘤、 假肉瘤和肉瘤；胃潰瘍、平滑肌瘤、息肉、腫瘤、淋巴瘤、 假淋巴瘤、腺癌、初期淋巴瘤、平滑肌肉瘤；口和口咽的 癌症和惡化前趨物、潰瘍和癌的損傷，包括鱗狀細胞癌、 淋巴瘤、光化的唇癌、尼古丁口癌、黏膜白斑病、增殖性 紅斑；齦和其他的牙周的疾病，包括牙齦炎；喉的增生、 發育異常和腫瘤；結腸直腸癌和息肉。 此冶療方法或藥物的使用的較佳具體實施例的實例 中，申請人已發現對食管組織使用包含孟加拉玫紅的溶 液，約1% w/ν濃度在藥用鹽類中，接下來，在〇_72小時的 潛伏期之後，和更多0-1小時較合宜，藉有約10至2001/〇1^2 持續性或脈衝性500-600 nm波段綠光照射，導致實質的或 完整的根絕生病組織（例如那些存在巴氏食道病變中組 織），在其周圍的組織帶有非常稀少或沒有副作用。無論如 何’目前的發明非侷限在此較佳具體例，如同在此所揭發 的其他藥劑也可被使用。更甚之，在此所描述的鹵化二笨 弁底喃的其他配方也具有相同的適用’適合治療在此所描 述的特殊病徵，及各種其他的相同病徵，包括那些關於人 類或動物口、消化道和相關器官藥學上的或化妝品上的治 療。 4·用以治療侵害泌尿生殖道及相關器官之情況的^ 法及藥皋用途 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、^τ
申請人已經發現在此所揭示的藥劑可廣泛的施用在改
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 18 _
五、發明説明（ 16
經濟部智慧財產局員X消費合作社印製 1271191 善治療各種不同的狀況，包括侵害人類和動物的泌尿生殖 道和相關器官之情況。此藥劑可被直接運用到或具體地接 近的運用到被治療的組織，包括尿道、膀胱、輸尿管、腎 臟、陰道口、陰道、子宮頸、輸卵管、卵巢、陰莖、睪丸、 輸精管、前列腺和附睪。治療症狀的例子有：泌尿道疾病， 包括癌症的和前癌症的增生，發育異常和腫瘤，癌症和其 他生長，炎症，膀胱、輸尿管、尿道和腎臟感染；癌症的 和前癌症的增生，發育異常和腫瘤，癌症和其他生長，炎 症，子宮頸、子宮内膜、子宮基層、卵巢、輸卵管、子宮、 女陰口和陰道等感染；癌症的和前癌症的增生，發育異常 和腫瘤，癌症和其他生長，炎症，前列腺和睪丸感染；生 殖道感染，包括股癬、念珠病菌、尖銳濕疣、上皮軟疣、 單純感染的生殖疱疹、性病性淋巴肉芽腫、軟下痛、性病 肉芽腫、紅癬、牛皮癬、扁平苔癬和硬化苔癬。 此治療方法或藥物的使用的較佳具體實施例的實例 中，申請人已發現對組織使用包含孟加拉玫紅的溶液，在 約1% W/V濃度，接下來，在〇_72小時的潛伏期之後，和更 多0-1小時較合宜’藉有約1〇至2〇〇j/cin2持續性或脈衝性 500-600 nm波段綠光照射，導致實質的或完整的根絕生病 組織（例如那些存在膀胱的癌症），並且在周圍的組織帶有 非常稀少或沒有副作用。無論如何，目前的發明非侷限在 此較佳具體例，如同在此所揭發的其他藥劑也可被使用。 更甚之’在此所描述的鹵化二苯并哌喃的其他配方也具有 相同的適用’適合治療在此所描述的特殊病徵，及各種其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） 辦衣1T^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -19- 1271191
'發明説明（ 17 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 他的相同病徵，包括那些關於人類或動物泌尿生殖道和相 關器官藥學上的或化妝品上的治療。 5· 治差廉害·呼吸道及相關之情況的方法： 藥學用途 申請人已經發現在此所揭示的藥劑廣泛的施用在改善 治療各種不同的狀況，包括侵害人類和動物的呼吸道和相 關器官的情況。此藥劑可被直接運用到或具體地接近的運 用到被治療的組織。治療症狀的例子有：異常增生，發育 異常和瘤形成，癌症，炎症，和鼻腔、鼻側竇、淚腺、咽 豉官、咽下部、喉、氣管、支氣管、肺和齒槽感染。 此/台療方法或藥物的使用的較佳具體實施例的實例 中’本案已發明對組織使用包含孟加拉玫紅的溶液，在約 1 /〇 W/V濃度，接下來，在〇_72小時的潛伏期之後，和更多 0-1小時較合宜’藉有約1 〇至2〇〇j/crn2持續性或脈衝性 500-600 nm波段綠光照射，導致實質的或完整的根絕生病 組織（例如那些存在氣管的癌症），在其周圍組織帶有非常 稀少或沒有副作用。無論如何，目前的發明非侷限在此較 佳具體例，如同在此所揭發的其他藥劑也可被使用。更甚 之’在此所描述的函化二苯并哌喃的其他配方也具有相同 的適用’適合治療在此所描述的特殊病徵，及各種其他的 相同病徵，包括那些關於人類或動物呼吸道和相關器官藥 學上的或化妝品上的治療。 6·反治療侵.皇务種其他内、外組織表面之愔況的方 ^ΛΜ3用遂_，Μ手術時所暴霡的細铋,矣而 本紙張尺度適⑽> (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
-20- 一
經濟部智慧財產局員x^·費合作社印製 Ι271191 Λ7 --- B7 發明説明（） 18 申請人已經發現在此所揭示的藥劑可廣泛的施用在改 善治療各種不同的狀況，包括侵害人類和動物的各種其他 内、外組織表面的情況，比方手術時所暴露的組織表面， 包括内腔鏡手術或其他的内腔鏡過程。此藥劑可被直接運 用到或具體地接近的運用到被治療的組織。治療症狀的實 施例有：關節發炎，比如關節炎；切除顱内的和其他頭部 和頸部的癌症基部’胸的或腹的癌症；心的和心包的組織 和循環的組織，包括大動脈和靜脈，包括血小板以及此組 織的感染，比如細菌性心内膜炎；轉移的癌症，比如乳房 癌的轉移瘤至皮膚；及各種其他的實質上相同的症狀。 此治療方法或藥物的使用的較佳具體實施例的實例 中，本案已發明對乳房腺癌和肉樣瘤組織使用包含孟加拉 玫紅的水成溶液，在約10% w/ν微莫耳的濃度，接下來， 在0-72小時的潛伏期之後，和更多〇-1小時較合宜，藉有約 10至200J/cm2持續性或脈衝性500-600 nm波段綠光照射， 導致實質的或完整的根絕生病組織，在其周圍組織帶有非 吊稀少或沒有副作用。無論如何，目前的發明非侷限在此 較佳具體例’如同在此所揭發的其他藥劑也可被使用。更 甚之’在此所描述的鹵化二苯并哌喃的其他配方也具有相 同的適用，適合治療在此所描述的特殊病徵，及各種其他 的相同病徵，包括那些關於人類或動物各種其他内、外組 織表面，比方手術時所暴露的組織表面，藥學上的或化妝 品上的治療。 7·連以治療關於微生物或寄生物感染的方法及藥學 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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申請人已經發現在此所揭示的藥劑可廣泛的施用在改 。療各種不同的狀況，關於人類和動物的微生物或寄生 物的感染。此藥劑可被直接運用到或具體地接近的運用到 被治療的組織。治療症狀的例子有：、細菌和抗生素抵抗的 細菌感染，包括那些被革蘭氏陽性和革蘭氏㈣、鍵徽菌、 放線菌、葡萄球菌、鏈球菌、假單胞菌、大腸桿菌、分枝 才干菌及其他種菌感染’被線狀真菌和非線狀真菌感染，像 隱鞭孢子蟲、組織胞漿菌、麴菌、芽生菌、念珠菌和其他； 被變形菌亞綱生物（包括被使用在變形菌囊中分解和殺死 變形菌）、毛線蟲、血絲蟲（狗中的心蟲）及其他寄生感 染。 此治療方法或藥物的使用的較佳具體實施例的實例 中，本案已發明對抗生素抵抗的葡萄球菌、大腸桿菌、各 種其他的革蘭氏陰性、陽性菌及各種的酵母菌使用包括孟 加拉玫紅的水成溶液，在約丨至…微莫耳濃度或更高濃度， 接下來，在0-72小時的潛伏期之後，和更多〇_丨小時較合 且，藉有約10至200J/cm2持續性或脈衝性5〇〇_600nm波段 綠光照射’導致實質的或完整的根絕這些微生物，在其周 圍組織▼有非常稀少或沒有副作用。無論如何，目前的發 明非侷限在此較佳具體例，如同在此所揭發的其他藥劑也 可被使用。更甚之，在此所描述的鹵化二苯并哌喃的其他 配方也具有相同的適用，適合治療在此所描述的特殊病 徵，及各種其他的相同病徵，包括那些關於人類或動物微 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公着）
、11 請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -22- 1271191
經濟部智慧財產局員工浒費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 20 生物或寄生生物藥學上的或化妝品上的治療。 ---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -23- 1271191 at Β7 五、發明説明（21 ) ^^贫^^&&爵
af^B 4,5,6VSIL 雕决蛉 2vr-l·^鵰涞蛉 _
Br
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Cl
(C2H5)3NH
(C2H4)3NH 1166 559
Cl PH5
(C2H4)3NH 1100 563
Cl
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Li 986 559
Cl el ffi
Na PH5 ffi 2a
H za za ll ffi
H
H za
Cl
H
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Na Y Z R一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Na 1018 547 557 556
Na 830 541 548 547
Na 880 528 532 529
K
7H 532 za 692 517 523 527 za § 522 628 506 513 ffi 490 450
Na 50払
5S
5M
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H 470 445 376 515 502 511 480 499yrr 492 ffib
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1.0X10。 0.76 0.86 P75 lbxlo〕 9.1 xs* P62 U xlO" 9.1 xs— P28 3.9¾ 500xs本 14 xs— 14 xs" 6.4X1°. P03
¥0H (cm-morr a 0 (triplet) P40 0.63 0.69 P63 0.32 P57 P33 0.48 P32 P42 P05 P05 P04 0.07 003 0014 P03 0017 0.72 P74 P76 P62 P39 0.09 尺 張 一紙 本 -準 標 I冢 -國 圏 hT w ¾
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4.¾ -格 4il -A * 公 7 29 X- >04
Hb EtOH Meo-X 1271191 A7 B7 五、發明説明（ 22 —- 1- I...... .
表2·鹵化二苯并哌喃皮膚間的運送配方實例的相對運送效率；被當作試 劑的孟加拉玫紅於濃度處以【RB】表示。這配方被施用在鼠科皮膚在吸 收情況下30分鐘。相對運送效率表示估計進人組織的孟加拉玫紅劑量， 以螢光為主測量在表®以及在組織間區域。深度表示孟加減紅渗入的 才目對深度·· LP=滲入固有層部位，D+=滲入真皮以及之下 型式 相對效率 深度 【RB】 載劑 佐劑 1% 水 氯化鈉0.9% 高 LP 1% 丙二醇 無 低 LP 1% 丙二醇 月桂酸5% 中高 LP 1% 丙二醇 油酸5% 中 "lp 1% 丙二醇 b麻油酸5% 中低 LP 1% 二甲基亞颯 無 非常高 D+ 1% Liquaderm-A 無 低 LP — 1% Liqua-Gel 無 中高 LP 批衣II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
於此所提供的描述僅供用於說明的目的，而並非企圖限制本案發 明’本案係在之後的請求項中被界定。 新穎的且意欲受專利保護的部份被陳明於隨附的申請專利範圍中 線 經濟部智慧財產局員，工漭費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -25-

Claims (1)

1271191 六、申請專利範圍 1 yo： ΰ i 1 y 第089116253號專利再審查案申請專利範圍修正本 修正曰期：95年6月 1 · 一種局部施用的藥學組成物’該組成物包含至少一種_化二 苯并哌喃做為主要活性成分，其中該至少一種鹵化二苯并哌 喃係選自由二鈉赤藻辛B、二鈉四溴二氣螢光素B、二鈉孟 加拉玫紅、4,5,6,7-四溴赤藻辛、一或二或三溴赤藻辛、一 或二或三氣赤藻辛、一或二或三氟赤藻辛、2，，7，-二氣 -4,5,6,7-四氟螢光素、2，，4,5,6,7,7，-六氟螢光素以及4,5,6,7-四氟螢光素所組成之群組，且其中該組成物係可用於人類和 動物組織的光學動力學治療。 2·如申請專利範圍第1項之組成物，其中該鹵化二苯并哌喃以 一高於0.001%至低於20%的濃度存在。 3.如申請專利範圍第1項之組成物，其中更包括至少一個被結 &至0亥_化一本弁σ辰喃的致標部份。 ’士申明專利範圍弟3項之組成物，其中該致標部份係擇自下 列群組：DNA、RNA、胺基酸、蛋白質、抗體、配位體、半 抗原、碳水化合物受體或複合劑、脂質受體或複合劑、蛋白 貝文體或複合劑、螯合物、囊封載劑、短或長鏈脂肪族或芳 香族碳水化合物、醛類、酮類、醇類、酯類、醯胺類、胺類、 腈類、疊氮化物及其它親水性或疏水性部份。 5. 如申請專利範圍第】項之組成物’其中該組成物被配方於一 運送載劑中，該載劑係擇自下列群组：液態、半固態、固態 和噴霧劑。 6. 如申請專利範圍第5項之組成物，纟中該載劑係擇自下列群 26 1271191
•、且·水性的、非水性的和奈米微粒子懸浮體、溶液 '乳霜、 軟貧、凝膠、糖漿、栓劑和微滴噴霧劑。 7.如申請專利範圍第i項之組成物，其中„化二苯并㈣係 於包含佐劑的運送載劑中，而該佐劑係擇自下列群組：充填 ^安定劑、乳化劑、分散劑、防腐劑、緩衝劑、電解質、 組織滲透劑和組織軟化劑。 8·如申請專利範圍第！項之組成物，其中該組成物係可用於治 療擇自下列群組之症狀··侵害皮膚及相關器官的情況，侵害 口部、消化道及相關器官的情況，侵害泌尿、生殖道及相關 态B的情況，侵害呼吸道及相關器官的情況，侵害其他内、 外組織表面的情況，侵害外科手術所曝露出的組織表面的情 況’以及有關微生物或寄生生物感染所引起之症狀。 9·如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物係可用於使 用綠色活化光之光動力治療。 10·如申凊專利範圍第9項之組成物，其中該綠光的波長界於約 500nm至 600nm之間。 11 · 一種供局部施用之藥學組成物，其包含有齒化二苯并哌喃 供用於使用光動力療法之治療，其中該_化二苯并哌喃係選 自由二鈉赤藻辛B、二鈉四溴二氯螢光素B、二鈉孟加拉玫 、、、工4 ’ 5，6，7 -四 >臭赤藻辛、一或二或三、;臭赤藻辛、一或二或 三氣赤藻辛、一或二或三氟赤藻辛、2，，7、二氣_4,5,6，'四氟 螢光素、2，,4,5,6,7,7，-六氟螢光素以及4,5,6,7-四氟螢光素所 組成之群組。 12 ·如申请專利範圍第11項之藥學組成物，其中該鹵化二笨并 27 1271191
六、申請專利範圍 。辰喃以高於0.001%至低於20%的濃度存在。 13. 如申請專利範圍第丨丨項之藥學組成物，其更包含至少一 個被結合至該_化二苯并哌喃的致標部份。 14. 如申請專利範圍第13項之藥學組成物，其中該致標部份 係擇自下列群組：DNA、RNA、胺基酸、蛋白質、抗體、 配位體、半抗原、碳水化合物受體或複合劑、脂質受體或 複合劑、蛋白質受體或複合劑、螯合物、裝入膠囊載劑、 短或長鏈脂肪族或芳香族碳水化合物、醛類、酮類、醇類、 S曰類、醯胺類、胺類、腈類、疊氮化物、及其它親水性或 疏水性部份。 15 ·如申睛專利範圍第丨丨項之藥學組成物，其中該藥學組成 物被配方於一運送載劑中，該載劑係擇自下列群組：液 態、半固態、固態和喷霧劑。 16.如申請專利範圍第15項之藥學組成物，其中該載劑係擇 自下列群組：水性的、非水性的和奈米微粒子懸浮體、溶 液、乳霜、軟膏、凝膠、糖襞、栓劑和微滴噴霧劑。合 Π.如中請專利範圍第】！項之藥學組成物，其中㈣化二笨 并姆包含佐劑的運送載劑中，而該佐劑係擇自下列 群組：充填劑、安定劑、乳化劑、分散劑、防腐劑、缓 衝劑、電解質、組織滲透試劑和組織軟化試劑。 18.如申請專利範圍第η項之藥學組成物，其中=光動力療 法使用綠色活化光線。 ’' 其中該綠光的波 19·如申請專利範圍第18項之藥學組成物， 長界於約500nm至600nm之間。 28 1271191
2〇·,一種局部施用的藥學組成物，其包含至少-種i化二苯 并底南备作主要活性成分，其中該至少一種鹵化二苯并哌 南仏廷自由二鈉赤藻辛B、二鈉四溴二氯螢光素B、二鈉 孟加拉玫紅、4,5,6,7-四溴赤藻辛、一或二或三溴赤藻辛、 或一或二氣赤藻辛、一或二或三氟赤藻辛、2，，7，-二氣 _4,5,6,7-四氟螢光素、2，，4,5,6,7,7，_六氟螢光素以及 4,5,6,7-四氟螢光素所組成之群組，且其中此組成物係可 用於選自下列群組之症狀：侵害皮膚及相關器官的情況， 侵害口部、消化道及相關器官的情況，侵害泌尿、生殖道 及相關器官的情況，侵害呼吸道及相關器官的情況，侵害 其他内、外組織表面的情況，侵害外科手術所曝露出的組 織表面的情況，及關於微生物或寄生生物感染所引起之症 狀。
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