HU215595B - Enterális gyógyászati kompozíció - Google Patents

Abstract

A találmány enterális gyógyászati kőmpőzícióra vőnatkőzik, amelydimetikőnt és egy fényérzékenyítő hatóanyagőt tartalmaz. A találmánytárgya tővábbá dimetikőn alkalmazása egy fényérzékenyítő hatóanyaggalegyütt enterális gyógyászati kőmpőzíció előállítására. A találmányszerinti gyógyászati kőmpőzíciót mindenekelőtt a győmőr- ésbélrendszer gyűlladásős, fertőzéses, fekélyes és daganatősbetegségeinek a kezelésére ajánlják. ŕ

Description

A találmány enterális gyógyászati kompozícióra vonatkozik, amely dimetikont [poli(dimetil-sziloxán)-t] és hatóanyagként egy fényérzékenyítő anyagot tartalmaz. A találmány tárgya továbbá dimetikon alkalmazása egy fényérzékenyítő hatóanyaggal együtt enterális gyógyászati kompozíció előállítására.

A kereskedelmi forgalomban levő dimetikont tartalmazó készítményeket olyan tünetek kezelésére használják, mint a szélszorulás, a telítettségérzés (felfüvódottság) és a haspuffadás (Dictionnaire VIDAL, O.P.V., 1986, 1361. oldal). Ezeken kívül a szakirodalom szerint dimetikont már felhasználtak a nyelőcső, a gyomor és a nyombél gyulladásos, valamint fekélyes betegségeinek a kezelésére is (WO 90/07930 számú nemzetközi közrebocsátási irat).

Az EP A 0219076 számú európai közrebocsátási irat olyan nyújtott hatású kompozíciót ismertet, amely szilikonelasztomert, így dimetil-polisziloxánt és egy nagy molekulatömegű hidrofil gyógyászati hatóanyagot tartalmaz.

A dózissal összefüggő mellékhatások elkerülése céljából a gyógyszerkompozíciókat tartalmazó galenuszi készítményeknek olyanoknak kell lenniük, hogy a szervezetbe a hatóanyagból csak a kívánt gyógyhatás eléréséhez szükséges dózis jusson.

A hatóanyagot ezért kívánatos pont azon a helyen alkalmazni, ahol ki kell fejtenie a hatását, vagy olyan helyre célszerű juttatni, ahol úgy szívódik fel, hogy helyileg és/vagy általában véve nő a biológiai hasznosíthatósága (például a májbeli „first pass” effektus elhárítása révén), vagy a lehető legnagyobb mértékben csökkennek a szisztémás mellékhatásai.

A gyomor-bél rendszerben a helyi gyógykezelés különösen nehéz, tekintettel arra, hogy e rendszer különböző szakaszainak eltérő fiziológiai tulajdonságai vannak.

A folytonos bélmozgások, a kémiai körülmények változása az emésztőrendszer hosszában, valamint a gyomor-bél rendszer felületének morfológiája mindmind gátolja a tartózkodási idő meghosszabbítását a traktus különböző szakaszaiban, így a nyelőcsőben, a gyomorban, a nyombélben és a végbélben.

Hosszú ideig tartó közvetlen helyi gyógykezelésre különösen az idült betegségek, így a gyomor-bél rendszer gyulladásos, fertőzéses, fekélyes vagy daganatos betegségei esetében van szükség.

A helyi kezeléshez megfelelő és hordozórendszerre és/vagy hatóanyagbevivő rendszerre van szükség.

A találmánynak köszönhetően rendelkezésre áll egy olyan gyógyszerkészítmény, amely mindenekelőtt orálisan, rektálisan és operáció közben alkalmazható a gyomor-bél rendszerben, és pont azon a helyen engedi felszabadulni és/vagy köti meg folyamatosan a hatóanyagot, ahol annak ki kell fejtenie a hatását vagy fel kell szívódnia.

Meglepetéssel tapasztaltuk, hogy a dimetikon - egyedülálló fizikai-kémiai tulajdonságainak köszönhetően - fényérzékenyítő anyaggal együtt ideálisan alkalmas ilyen célokra. A dimetikonnak - polimerizációs fokától függően - igen széles tartományban változik a viszkozitása. A találmány szerint alkalmazható dimetikon viszkozitása a gyógyászati céltól, a kezelendő betegségi állapot jellegétől és helyétől, valamint az alkalmazandó gyógyszertől függ. Célszerű olyan dimetikont felhasználni, amelynek a kinematikai viszkozitása

10-100 000 mm²xs”¹.

Különösen előnyös olyan dimetikont alkalmazni, amelynek a kinematikai viszkozitása 300-1500 mm²x s- A dimetikont ki lehet egészíteni nagy diszperzitású szilícium-dioxiddal is, ami által a készítmény viszkozitása módosítható. Ilyen, dimetikont és szilícium-dioxidot együttesen tartalmazó termék a szimetikon.

Dimetikont be lehet szerezni a Dow Corning cégtől (Midland, Michigan, Amerikai Egyesült Államok) és a Wacker Chemie cégtől (München, Németország). Az utóbbi cég ilyen termékét „SÍ84” kereskedelmi néven mint habzásgátlót hozzák forgalomba.

Fényérzékenyítő anyag bevitelére daganatok endoszkóppal ellenőrzött lokális kezelésekor, az úgynevezett fotodinamikus terápiában van szükség, mert ezek az anyagok a daganatos szövetekben azok falának megnövekedett áteresztőképessége folytán nagyobb mértékben szaporodnak fel, mint a környező szövetekben, és így bevitelük után néhány órával az endoszkóp biopsziás csatornáján át végzett lézeres kezelés a daganat pusztulását idézheti elő. Ezért a dimetikont fényérzékenyítő anyaggal mint hatóanyaggal együtt tartalmazó gyógyszerkészítményeket különösen jó eredménnyel lehet felhasználni a gyomor-bél rendszer gyulladásos, fertőzéses, fekélyes és daganatos betegségeinek a kezelésére.

Fényérzékenyítő anyagként célszerű olyan anyagokat felhasználni, amelyeknek az elnyelési spektruma az infravörös tartományban fekszik. Ilyen anyagként előnyösen használható a δ-amino-levulinsav (ALA).

Dimetikon távollétében az ALA nagyon gyorsan áthalad a gyomor-bél rendszeren anélkül, hogy képes lenne kifejteni a kívánt terápiás hatást. Minthogy azonban az ALA valamilyen módon kötődik a dimetikonhoz, szelektíven lehet alkalmazni abból a célból, hogy a gyomor-bél rendszer egy meghatározott helyén nagy helyi koncentrációt lehessen létesíteni hosszabb időn keresztül. így a dimetikon hordozórendszert vagy hatóanyagbevivő-rendszert létesít az ALA számára.

Tapasztalataink szerint a dimetikon különlegesen jól kapcsolódik a gyomor-bél rendszer felületi struktúrájához, vagyis jó az affinitása ehhez a struktúrához. Abban az esetben, ha dimetikont alkalmazunk hordozórendszerként, a GI-traktusnak ezen a tájékán jelentős mértékben megnőhet a fényérzékenyítő hatóanyag tartózkodási ideje, mert a dimetikon tapadási tulajdonságainak köszönhetően jobb a tapadása.

Meg kell azonban jegyeznünk, hogy a dimetikon nem kapcsolódik azonos módon a gyomor-bél rendszer különböző hámsejtjeihez (vagyis nem azonos az affinitása az eltérő hámsejtekhez), mert a gyomor-bél rendszer mentén eltérőek a kémiai, morfológiai és fiziológiai feltételek. így a gyógykezelés és a gyógyszer jellegétől, valamint a gyomor-bél rendszer szakaszától függően kell kiválasztani a megfelelő viszkozitású dimetikont

HU 215 595 Β ahhoz, hogy egy adott gyógyszer esetén a gyomor-bél rendszer egy adott helyén optimalizáljuk a dimetikonnak mint hordozórendszemek és/vagy hatóanyagbevivőrendszemek a hatását. A megfelelő viszkozitást kísérleti úton könnyen meg lehet határozni.

Abban az esetben, ha a gyomor-bél rendszer alsóbb részén lévő rendellenességeket kezelünk, a dimetikont és fényérzékenyítő anyagot tartalmazó gyógyszerkészítményt szokásos módon enterális formában szerelhetjük ki, hogy ne maradjon a dimetikon és a hatóanyag a Gl-traktus felső zónájában. Egy másik megoldás szerint a gyógyszerkészítmény tulajdonságait úgy állítjuk be, hogy növekedjék az affinitása a gyomor-bél rendszer alsóbb részeihez.

A dimetikont és fényérzékenyítő anyagot tartalmazó gyógyszerkészítményeket különösen célszerű közvetlenül alkalmazni, például endoszkóp (a belső szervek vizsgálatára alkalmas felszerelés), bronchoszkóp (a hörgők vizsgálatára alkalmas eszköz) vagy proktoszkóp (végbéltükrözésre alkalmas eszköz) bioptikus csatornáján keresztül, operáció közben vagy becseppentéssel.

A dimetikont és fényérzékenyítő anyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények magukban foglalhatnak a már említett, nagy diszperzitású szilícium-dioxid mellett vagy helyett farmakológiai szempontból elfogadható felületaktív anyagot is. Mindkettővel a viszkozitás módosítható.

A dimetikonnak a felületaktív anyagra vonatkoztatott tömegaránya (3-10): 1, előnyös esetben (4-6): 1, a nagy diszperzitású szilícium-dioxidnak a dimetikonra vonatkoztatott mennyisége pedig 30-50 tömeg%, előnyös esetben 30-40 tömeg%, és különösen előnyös esetben 35-36 tömeg%.

A felületaktív anyag koncentrációja előnyös esetben legalább 1,5 tömeg%. Különösen előnyös, ha a dimetikont tartalmazó készítmények 8-10 tömeg% felületaktív anyagot tartalmaznak.

Sztearinsavas sók vagy hosszú szénláncú alkánsavak - mindenekelőtt 11-18 szénatomos alkánsavak, így a mirisztinsav, a palmitinsav és a sztearinsav -, valamint sóik — így magnéziumsóik és kalciumsóik —, továbbá ezeknek az anyagoknak a keverékei megfelelően felhasználhatók farmakológiai szempontból elfogadható felületaktív anyagként.

A találmányt a következő példákkal mutatjuk be.

1. példa δ-Amino-levulinsavat (ALA-t) tartalmazó emulziót állítunk elő az alábbi komponensekből:

Mennyiség/dózis mg/250 ml

ALA 5000,0000

Szimetikon (dimetikon 1000 és SiO₂

94:6 tömegarányú keveréke) 2000,0000

Aerosil200 125,0000

Kollidon CL M¹ 2500,0000

Hidroxi-etil-cellulóz 20000,0000

Veegum K² 2500,0000

Fahéjolaj DAB 10 0,1228 tömeg%-os indigotin 0,0250

Tisztított víz ad 250 ml =poli(vinil-pirrolidon) (INN: providon)

2=kolloid magnézium-alumínium-szilikát

A példa szerinti emulzió alkalmas a gyomor-bél rendszer daganatainak fotodinamikus gyógykezelésére. Az emulziót endoszkóp segítségével pont arra a helyre juttatjuk, ahol a hatását ki kell fejtenie.

2. példa

Mindenben az 1. példa szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy szimetikon helyett azonos mennyiségben dimetikont, delta-amino-levulinsav (ALA) helyett pedig tetraszulfonált alumínium-ftalocianint (A1PcS₄) használunk.

3. példa

Mindenben az 1. példa szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy ALA helyett hematoporfirint (Hp) használunk.

Az így kapott emulzió alkalmas a gyomor-bél rendszer daganatainak gyógykezelésére.

4. példa

Mindenben az 1. példa szerinti módon járunk el, azonban ALA helyett cink(II)-ftalocianint (ZnPC) használunk. Az így előállított emulzió kedvezően vihető fel endoszkóp segítségével a gyomor-bél rendszer kívánt helyére.

A leírásban ismertettük ugyan a találmány egyik megvalósítási módját, de nyilvánvaló, hogy ennek a megvalósítási módnak a megváltoztatásával más megoldásokat is létre lehet hozni a találmány keretein belül. Ezért a találmány terjedelmét nem a leírásban példaként bemutatott speciális megoldások, hanem a mellékelt szabadalmi igénypontok határozzák meg.

Claims (4)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Enterális gyógyászati kompozíció, amely dimetikont egy fényérzékenyítő hatóanyaggal együtt tartalmaz.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti kompozíció, amely fényérzékenyítő hatóanyagként delta-amino-levulvinsavat (ALA) tartalmaz.
3. 3. Dimetikon alkalmazása egy fényérzékenyítő hatóanyaggal együtt, enterális gyógyászati kompozíció előállítására.
4. 4. A 3. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy fényérzékenyítő hatóanyagként delta-amino-levulinsavat (ALA) alkalmazunk.