JP2004505040A - 組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
【発明の技術分野】
本発明は、光化学治療により、身体の上皮被覆表面、具体的には粘膜被覆表面の疾患もしくは異常を診断または処置するために供せられる製薬組成物に関する。
【0002】
【発明の技術的背景】
光線力学的治療(PDT)としても知られる光化学治療は、皮膚または他の上皮器官の種々の異常または疾患、特に癌または前癌病変ならびにある非悪性の病訴、たとえば乾せんといった皮膚病を処置するための技術である。光化学治療は、光増感(光化学治療)剤を身体の発症領域に適用した後、光増感剤を活性化して細胞毒性を示す形態に変換するために光活性化光線に曝すことを包含しており、これにより病変細胞を殺すか、またはそれらの増殖能力を減少させる。
【0003】
一連の光増感剤が知られており、有名なものにソラレン類、ポルフィリン類、クロリン類およびフタロシアニン類が包含される。このような薬物は、光に曝されたときに毒性になる。
光増感薬物は、様々な機構で直接的にまたは間接的にその効果を発揮する。すなわち、たとえばある光増感剤は光により活性化されると、直接的に毒性になるが、これに対し他のものは、毒性種、具体的には、一重項酸素または他の酸素由来のフリーラジカルなどの酸化剤を生成するように振る舞う。これらの種は、脂質、タンパク質および核酸などの生体分子および細胞物質に対して、極めて有害である。ソラレン類は、直接に作用する光増感剤の一例である。すなわち、光に露光されるとそれらは、DNA 分子の二本鎖の間でアダクト(adducts)および架橋を形成し、これによりDNA 合成を阻害する。この治療に伴う不都合な危険は、望ましくない変異原性および発癌性の副作用が起きる可能性のあることである。
【0004】
かかる不利なことは、間接的な作用様式を有する光増感剤を代わりに選択することで回避できる。たとえば、毒性の酸素種を生成することにより間接的に作用するポルフィリン類は、変異原性の副作用を持たず、光化学治療のためのより好都合な候補といえる。ポルフィリン類は、ヘムの合成において自然に生じる前駆体である。特に、鉄(Fe3+)が酵素フェロケラターゼ(ferrochelatase)の反応によりプロトポルフィリン IX(Pp)中に取り込まれると、ヘムが形成される。Pp は、極めて強力な光増感剤であるが、ヘムには光増感効果がない。
【0005】
このようなポルフィリン系の薬物の一つであるフォトフリン(登録商標)は、近年において、特定の癌の治療における光増感剤として承認されている。不利となる主な点は、それを非経口的に、一般的には静脈内に投与されねばないため、静脈内に注射してから数週間続くことのある皮膚の光増感を引き起こすということである。フォトフリン(登録商標)は、ポルフィリンの大きなオリゴマーからなり、局所的に適用された場合には、皮膚を容易には浸透しない。いわゆる”ヘマトポルフィリン誘導体”(Hpd)といった他のポルフィリン系の光増感剤についても同様の問題が存在し、これも、癌の光化学治療における利用が報告されている(たとえば、S.Dougherty.J.Natl.Cancer Ins.,1974年,52; 1333; Kellyおよび Snell,J.Urol,1976年,115: 150を参照)。Hpdは、ヘマトポルフィリンを酢酸および硫酸で処理し、その後アセチル化物をアルカリで溶解させることにより得られる複合体混合物である。明らかに、薬物として不確定の混合物を使用することには、欠点がある。さらに、Hpdもまた注射によって投与されねばならないことから、フォトフリンで生じたような望ましくない同タイプの光増感欠陥が存在する。
【0006】
これらの問題を克服するために、Pp の前駆体について光化学治療上の可能性が研究されている。特に、Pp 前駆体の5− アミノレブリン酸(ALA)が、ある特定の皮膚癌のための光化学治療剤として研究されている。ヘム合成の第一段階においてスクシニル CoA およびグリシンから形成されるALAは、限定された範囲内で皮膚に浸透して、Pp の局所化された増強を導くことができる。フェロケラターゼ(金属化酵素)の作用がヘム合成における律速段階であるため、過剰のALA は、Pp、すなわち光増感剤の蓄積を生じさせる。従って、ALA を皮膚腫瘍に局所的に適用し、次いで数時間後にこの腫瘍を光に曝すことにより、有益な光化学治療効果を得ることができる(たとえば、WO91/01727参照)。基底細胞癌および扁平上皮癌を覆う皮膚は健康な皮膚よりも ALA を浸透しやすいため、また、皮膚腫瘍中ではフェロケラターゼ濃度が低いため、ALA の局所的適用は、腫瘍中で選択的に増強された Pp産生に導くことが見出された。
【0007】
しかしながら、ALAを用いた光化学治療は、必ずしも充分に満足すべきものとはかぎらない。ALAは、広範囲の腫瘍または他の病態の処置を可能とするほど充分に効果的にすべての腫瘍および他の組織を浸透することができず、しかもALA は製薬処方物中で不安定であるという傾向を有する。これらの問題は、異常組織への改善された選択性、全身的でない投与薬の局在性、向上した取込みおよびPpIX生成ならびに投与時の軽減された苦痛感覚などといった優れた特性を示すALAエステルの使用によりある程度までは克服されてきた(WO96/28412を参照)。データベースXfire、エントリー3060978、5347132、5499790、5620924、5633390、5991317および6517740 (Beilstein);コスモ総合研究所(株)、日本特許アブストラクト, Vol 16;No. 156 (C−0930), 16.4. 1992; EP−A−316179 (徳山曹達(株)); GB−A−2058077 (Hudsonら) およびDE−A−2411382 (Boehringer Sohn Ingeheim)は、5−アミノレブリン酸のアルキルエステル誘導体、およびそれらの誘導体および塩、さらにそれらの調製方法について記載している。
【0008】
しかしながら、これらの化合物は、未だ、すべての異常または疾患を処置するのにはある制限を示し、したがって異常または疾患を処理するために、より優れた光化学治療剤が依然として必要とされる。
【0009】
【発明の具体的説明】
本発明は、この必要性に取り組むものであり、特に、上皮被覆体表面とりわけ粘膜被覆表面の処置に対して、向上した特性を示す組成物における光化学治療剤を提供することを目的としている。
驚くべきことに、生体付着性剤(bioadhesive agents)、特に粘膜付着性剤(mucoadhesive agents)と、光化学治療剤とを組み合わせて使用することが、上皮被覆表面、とりわけ粘膜被覆表面の異常、疾患、病変の診断または処置において、著しい利点をもたらすこと見い出された。
【0010】
生体付着物質は、接触領域の力によって、伸長された期間、生物界にある物質との相互作用を形成することが知られている一群の分子であり、その結果として特定の生体位置への固定を生じる。付着は、複雑であるが非特異的な機構によって達成され、一般的には静電力、ファンデルワールス力、水素結合および疎水相互作用などといった非共有結合を介することによる(本題の総説は、たとえばLehr 、1996年, Eur. J. Drug Metab. Pharmacokin., 21 (2), pl39−148 ; Lehr、 1994年, Crit. Rev. Therap. Drug Carrier Syst., 11 (2&3), pll9−160を参照されたい。)
粘膜付着性剤は、粘液(mucous)、特に粘液の層の中にある糖タンパク質のムチンに結合する生体付着剤の特別な種類である。粘液は、目、耳、鼻および口の中で生産される。さらに、粘液は、主として保護と潤滑のために、気道、胃腸消化管、生殖管の内面を覆っている。粘液膜(または粘膜)は、厚さが種々に変わり、滑らであったり、粗かったり、さらには絨毛、微絨毛または繊毛で覆われていることがある。
【0011】
粘膜付着性剤のムチンへの付着は、一般にその除去がおおむねムチンの代謝回転を通じて起きるほどに充分に強力であり、換言するとより弱い結合は、ムチン−粘液付着剤間というよりもムチン−ムチン間である。さらに、粘液表面への親和性を示すいくつかの作用剤(たとえばレクチン類)は、レセプター(受容体)を媒介とした特異的相互作用によって粘液層(mucous layer)の下に位置する上皮細胞に結合する。本明細書で使用される“粘膜付着性剤”は、粘膜表面への親和性を示す剤をいう。つまり、結合が粘液細胞および/またはその基底にある細胞との相互作用によって生じていても、結合(通常は、非共有結合の性格)の形成によりその表面に付着する剤に言及するものである。
【0012】
第一の面では、本発明は、本明細書に記載されるように、光化学治療剤および粘膜付着性剤とを含み、必要に応じて少なくとも1種の表面浸透助剤、および必要に応じて1種以上のキレート化剤、および必要に応じて少なくとも1種の製薬上許容される担体もしくは賦型剤とを含む組成物、好適には製薬組成物を提供する。本明細書での議論から、粘膜付着性剤は、それ自体が担体または賦型剤を含んでもよく、したがってこうした場合には、さらに担体あるいは賦型剤が必要に応じて含まれていてもよいことが理解されるであろう。
【0013】
さらなる態様では、本発明は、光化学治療剤と粘膜付着性剤とを含み
、必要に応じて少なくとも1種の表面浸透助剤、および必要に応じて1種以上のキレート化剤を含み、好適には上皮被覆表面、とりわけ粘膜被覆表面の疾患あるいは異常の診断および処置用に使用される製薬組成物を提供する。これは、光化学治療剤の単独使用と比較すると、増強された光化学治療を達成する。
【0014】
これとは代替的な観点からは、本発明は、上皮被覆表面、とりわけ粘膜被覆表面の疾患あるいは異常の診断および処置のための組成物の調製に際し、光化学治療剤および粘膜付着性剤を、必要に応じて少なくとも1種の表面浸透助剤、および必要に応じて1種以上のキレート化剤とともに使用する方法を提供するように見ることも可能である。
【0015】
上記のように、本発明は、必要に応じて少なくとも1種の表面浸透助剤、さらに必要に応じて1種以上のキレート化剤とともに、光化学治療剤と粘膜府着剤との新規組成物にも及ぶ。その組成物のこれら異なる成分は、異なる経路によりおよび/または異なる回数で投与されてもよい。したがって、さらに別の面からみると、本発明は、上皮被覆表面、とりわけ粘膜被覆表面の疾患あるいは異常を診断あるいは処置する際に、同時、別個、あるいは逐次的に使用するための混合調製物として、光化学治療剤と、粘膜付着性剤と、必要に応じて、少なくとも1種の表面浸透助剤、および必要に応じて1種以上のキレート化剤とを含む製品を提供する。
【0016】
さらに、上皮被覆表面、とりわけ粘膜被覆表面の疾患あるいは異常を診断あるいは処置する際に、同時、別個、あるいは逐次的に使用するために供せられる製品の調製において、
必要に応じ少なくとも1種の表面浸透助剤、および必要に応じて1種以上のキレート化剤ともに、光化学治療剤および粘膜付着性剤を使用する方法は、本発明のさらなる別の態様を形成する。
【0017】
本明細書に使用される“光化学治療剤”は、光増感性である剤、すなわち光増感剤、つまり、光活性化する光線の露光で、細胞毒性の形態に変換されるか、細胞毒性種を生じさせる剤を言う。好適には、光増感剤は、ソラレン類、クロリン類、フタロシアニン類またはポルフィリン類、あるいはプロトポリフィリンの構造的前駆体であるプロトポルフィリン前駆体(たとえば、自然界に存在する前駆体)ならびに光化学治療剤として機能するそれらの誘導体、たとえばALA、ポルホビリノーゲンまたはそれらの前駆体またはそれらの誘導体(たとえばALA エステル)である。したがって、好ましい剤としては、特に限定されるものではないが、
HpD;
フォトフリン(登録商標、Quadra Logic Technologies社(バンクーバー、カナダ) およびヘマトポルフィリン IX(HpIX)などのヘマトポルフィリン;
フォトサンIII (Seehof Laboratorium GmbH、Seehof、Wessel− burenerkoog、ドイツ);
テトラ(m−ヒドロキシフェニル)クロリン(m−THPC) などのようなクロリン類、それらのバクテリオクロリン(Scotia Pharmaceuticals社、サリー、英国)、モノ−L−アスパルチルクロリンe6(NPe6) (Nippon Petrochemical社,CA,アメリカ)、クロリンe6 (Porphyrin Products社)ベンゾポルフィリン類(Quadra Logic Technologies社、バンクーバー、カナダ)(たとえばベンゾポルフィリンの1価酸環A誘導体、BPD−MA)およびプルプリン類(PDT Pharmaceuticals社、CA、アメリカ)(たとえばスズ−エチルエチオプルプリン、SnET2);
フタロシアニン類(たとえば亜鉛−(Quadra Logic Technologies社,バンクーバー、カナダ)、アルミニウム−あるいはケイ素フタロシアニン類、これらはスルホン酸化されてもよく、特にアルミニウムフタロシアニンジスルホネート(AlPcS2a)、アルミニウムフタロシアニンテトラスルホネート(AlPcS4)などのスルホン酸化されたフタロシアニン類;
ポルフィセン類(porphycenes);
ヒポクレリン(hypocrellins);
プロトポルフィリンIX(PpIX);
ヘマトポルフィリンジエーテル類;
ウロポルフィリン類;
コプロポルフィリン類;
デューテロポルフィリン;
ポリヘマトポルフィリン(PHP)、
ルテチウム テクサフィリン(LU−TEX)、
ALA、
ポルホビリノーゲン、
ALA エステル類
およびこれらの前駆体および誘導体である。
【0018】
好ましい態様は、光化学治療剤が、ALAまたはその前駆体あるいはその誘導体である。
本明細書に使用される“前駆体”なる用語は、代謝的に当該剤に転化し、かつ、本質的に当該剤と等価な剤、たとえばALAの前駆体を言う。したがって、“前駆体”なる用語は、ヘム生合成の代謝経路中におけるプロトポルフィリンのための生物学的前駆体をカバーしている。“誘導体”は、製薬上許容可能なその塩類および化学的に修飾された剤、たとえば前記のようにALAエステルといったエステル類を含む。したがって、本発明の好ましい光化学治療剤は、5−アミノレブリン酸(ALA)あるいはその誘導体(たとえばALAエステル)である。好ましくは、ALA、ALAエステル、およびこれらの誘導体は、一般式Iの化合物および製薬上許容可能なその塩類を含む。
【0019】
【化2】
【0020】
(式中、R1およびR2は、それぞれ独立に、水素原子、または必要に応じて置換された直鎖、分枝、または環状のアルキル基であり、このアルキル基は、必要に応じて1つ以上の−O−、−NR3−、−S−または−PR3−の基で中断されていてもよく;
R3は水素原子または炭素数1〜6のアルキル基である)。
本明細書に使用される“アルキル”の用語は、特に別途に記載がなければ、必要に応じて、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、ニトロ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アリール、オキソ、ハロ(たとえばフルオロまたはクロロ)基、−SR3、−NR3 2、または−PR3 2基(R3は前記の通り)によって、一置換または多置換された、任意の長鎖もしくは短鎖、直鎖、分岐あるいは環状の脂肪族飽和または不飽和炭化水素基のいずれかである。不飽和アルキル基は、一不飽和または多不飽和であってもよく、アルケニルおよびアルキニル基の両方を含むものである。このような基は、40以下、好適には、30以下、たとえば7〜30個の炭素原子を含んでいてもよい。しかしながら、アルキル基としては20個以下、たとえば10個以下、具体的には3〜10個の炭素原子、より好ましくは6〜8個の炭素原子を含むアルキル基が好ましい。とりわけ、10個以下の炭素原子を有する直鎖飽和炭化水素基が好ましく、具体的にはヘキシル、ヘプチル、またはオクチル基である。しかしながら、メチル、エチルおよびプロピル基といったより低級のアルキルも、代わりに使用することもできる。
【0021】
本明細書に使用される複素環式の環は、好適には炭素数6〜7であり、必要に応じて、酸素、窒素および硫黄から選ばれた1つ以上のヘテロ原子をさらに含んでいる。
置換アルキル基は、モノ置換であっても、あるいは多置換であってもよい。したがって、適切な基R1およびR2は、たとえば、非置換アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、ポリヒドロキシアルキル、ヒドロキシポリアルキレンオキシアルキル、オキサアルキル、ポリオキサアルキルなどである。
【0022】
本明細書で使用される“アシル”なる用語は、カルボキシレート基およびカーボネート基の両方を含み、したがってアシルオキシ置換アルキル基は、たとえばアルキルカルボニルオキシアルキルを含む。このような基における任意のアルキレン部分は、アルキル基について本明細書で定義された炭素原子の含有数を有する。
【0023】
好ましい置換アルキル基R1は、1以上のオキソ基を有するアルキル基であり、好適には、1、2または3個(好適には2または3個)のオキソ基で置換された直鎖の炭素数4〜12個のアルキル(具体的には炭素数8〜12個のアルキル)基が含まれる。当該基の例として、3,6−ジオキサ−1−オクチルおよび3,6,9−トリオキサ−1−デシル基が挙げられる。
【0024】
式Iの化合物中にあってもよい、とりわけ好適な置換アルキル基R1として、アリール基によって置換された(好適には末端で置換された)炭素数1〜6のアルキル基、好適には炭素数1〜4のアルキル基、特に好適には、炭素数1または4のアルキル基(たとえばメチル基)が挙げられる。好適なアリール基には、フェニル、ジフェニルおよび5〜7員の単環の、たとえば5または6員環のヘテロ芳香環基が含まれ、特にフェニル基が好ましい。このような基は、それ自体、必要に応じて炭素数1〜6の1以上(たとえば1または2個)のアルキル基(好適には炭素数1〜4のアルキル基、具体的にはメチル基)、アルコキシ基(具体的にはメトキシ基)、ニトロ基、フルオロ基、クロロ基あるいはトリフルオロメチル基などで置換されてもよい。好適なヘテロ芳香環基としては、酸素、イオウ、および窒素から選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を含むものである。好適なへテロ芳香環基は、ピリジンである。
【0025】
代表的な置換アルキル基R1およびR2として、アルコキシメチル、アルコキシエチルおよびアルコキシプロピル基、あるいはアシルオキシメチル、アシルオキシエチルおよびアシルオキシプロピル基、たとえばピバロイルオキシメチル(pivaloyloxymethyl)などが挙げられる。
本発明で使用される好ましい化合物は、R1および/またはR2が、好適にはR1が、非置換アルキル基またはアリール置換アルキル基(たとえばベンゾイル基)で示されるものであり、そのアリール基自体もまた、本明細書に記載のように置換されていてもよい。特に、R1は炭素数1〜16のアルキル基、たとえば、炭素数6のアルキル基またはベンジル基であり、それら双方とも必要に応じて置換されていてもよい。かかる化合物として特に好ましいのはALAエステル類であり、すなわちR1が上記したものであり、またそのN−末端で両方のR2基が水素原子である。
【0026】
誘導体化されていないALAおよびALAエステル類(すなわち、それぞれR1がそれぞれ水素原子であるか、そうでない場合)もまた好適な光化学治療剤を構成する。
本発明で特に好ましく使用されるのは、式Iの化合物の中で、R1が非置換アルキル基(たとえば炭素数1〜6のアルキル基)またはアリール基(たとえばフェニル基)で置換されたアルキル基(たとえば炭素数1〜2のアルキル基)で表され、および/または各々のR2が水素原子で表される化合物である。
【0027】
式Iのとりわけ好適な化合物として、1−メチルペンチルALAエステル、p−イソプロピルベンジルALAエステル、p−メチルベンジル ALAエステル、ベンジルALAエステル、2−フェニルエチルALAエステル、ヘキシルALAエステル、シクロヘキシルALAエステル、4−メチルペンチルALAエステル、p−[トリ−フルオロメチル]ベンジルALAエステル、p−[t−ブチル]ベンジルALAエステル、p−ニトロベンジルALAエステル、1−エチルブチルALAエステル、2−メチルペンチルALAエステル、4−フェニルブチルALAエステル、p−フルオロベンジルALAエステル、3,3−ジメチル−l−ブチルALAエステル、2−フルオロベンジルALAエステル、2,3,4,5,6−ペンタフルオロベンジルALAエステル、4−クロロベンジルALAエステル、2−メトキシエチルALAエステル、3−ニトロベンジルALAエステル、3,4−[ジ−クロロ]ベンジルALAエステル、3,6−ジオキサ−1−オクチルALAエステル、3−フルオロベンジルALAエステル、3,6,9−トリオキサ−1−デシルALAエステル、3−ピリジニル−メチルALAエステル、4−ジフェニル−メチルALAエステル、4−メトキシ−ベンジルALAエステル、2−メチルベンジルALAエステル、ベンジル−5−[(1−アセチルオキシエトキシ)−カルボニル]アミノレブリネートおよび3−メチルベンジル ALAエステルが挙げられる。
【0028】
本発明の方法で使用するのに最も好ましいものは、5−ALA、5−ALAメチルエステル、5−ALAヘキシルエステルおよび5−ALAベンジル・エステルである。
本発明に係る上記の光化学治療用化合物は、当該分野で公知である製造方法および標準的操作を使用して製造してもよい。たとえば、化合物のエステル化の場合には、これは、必要とする基だけが活性のまま残ってエステル化条件下で反応に参加するように、適当な基の保護および脱保護を含むものである。たとえばALAエステルなどの調製のための適切な方法は、W096/28412に開示されている。
【0029】
上述のように、本発明の組成物に使用される光化学治療剤は、製薬上許容され得る塩の形態であってもよい。このような塩は、生理的に許容され得る有機酸または無機酸を用いた酸付加塩であることが好ましい。好ましい酸としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸およびアスコルビン酸が挙げられる。疎水性の塩も、たとえば沈殿などによって適宜製造することができる。そのような塩の好適な例として、たとえば酢酸塩、臭化物、塩化物、クエン酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、ステアリン酸塩、トシル酸塩、カルシウム塩、メグルミン塩、カリウム塩およびナトリウム塩が挙げられる。塩の生成に用いられる方法は従来技術のものである。
【0030】
本発明の組成物に用いられる粘膜付着性剤は、天然または合成のものであり、多価陰イオン性、多価陽イオン性または中性であり、水溶性または非水溶性であってもよいが、好ましくは、高分子量の(具体的には分子量が500〜3000 kDa、たとえば1000〜2000 kDa)、非水溶性であって架橋された(具体的には水和前のポリマー総量に対し、0.05〜2重量%、たとえば0.75〜1.5重量%の架橋剤を含有する)、水膨潤性のポリマーであって、水素結合を形成できるものが望ましい。本発明の粘膜付着性剤の粘膜付着力は、Smartら, 1984年, J. Pharm. Pharmacol., 36, p295−299の方法に基づいて評価され、インビトロで標準物質に対し百分率で表した場合に、100を超えて大きいことが好ましく、さらには120を超えて大きいことが好ましく、とりわけ150を超えて大きいことが好ましい。
【0031】
好適な粘膜付着性剤として、ポリ(アクリル、マレイン、イタコン、シトラコン、ヒドロキシエチルメタクリルまたはメタクリル)酸などの、強力な水素結合基を有するポリ(カルボン酸−含有)ベースのポリマーまたはその塩およびエステルといった誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。あるいは、メチルセルロース、エチルセルロース、メチルエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチル・エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらのセルロースエステル類あるいはエーテル類またはそれらの誘導体もしくは塩等のセルロース誘導体を使用することもできる。他の天然あるいは合成ポリマーも使用することができる。 その例としては、ザンタンガム、グアーガム、イナゴマメガム、トラガカントガム、カヤラガム、ガティガム、サボテンガム、サイリウム種子ガムおよびアラビアガム等のガム類; モンモリロナイト粘土(manomorillonite clays)(例:ビーガン(Veegun)、アタパルガイト粘土(attapulgite clay))等の粘土;デキストラン、ペクチン、アミロペクチン、寒天、マンナンまたはポリガラクトン酸などの多糖類、あるいはヒドロキシプロピルスターチまたはカルボキシメチルスターチなどのデンプン類;オラベース(Bristol Myers Squibb社)等の、多糖類を含有する親油性剤;オクタスルホン酸スクロース等の、硫酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩またはホスホン酸塩などの基で多置換された炭水化物類;カゼイン、グルテン、ゼラチン、フィブリングルー等のポリペプチド類;キトサン(乳酸塩あるいはグルタミン酸塩)またはカルボキシメチルキチン;ヒアルロン酸等のグリコサミノグリカン;アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸マグネシウム等のアルギン酸の金属塩または水溶性塩;硬性グルカン(scleroglucan); 酸化ビスマスまたは酸化アルミニウムを含有する接着剤;アテロコラーゲン;ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルピロリドン、ポリカルボキシ化ビニルポリマー(たとえば上記のポリアクリル酸)等のポリビニルポリマー類;ポリシロキサン類;ポリエーテル類;ポリエチレンオキシド類およびグリコール類;およびポリアルコキシ類、ポリアクリルアミド類、それらの誘導体および塩が挙げられる。
【0032】
粘液膜下にある上皮細胞層に結合する粘膜付着性剤も使用することができる。上皮細胞のターンオーバーは粘膜のそれと比較して(時間単位ではなく日単位で)より遅いため、このような付着剤では、さらに特異的で長期にわたる接着が可能になる。したがって、たとえば植物またはバクテリアのレクチン、すなわち多糖類または複合糖質に結合する(よって上皮細胞膜の糖成分と特異的に結合する)、非免疫起源の(グリコ)タンパク質を使用してレセプター媒介の相互作用を実現することも可能である。さらには上皮細胞上のレセプターが、添加された作用剤の糖部分と結合する、いわゆる哺乳類の「リバース(reverse)レクチン」も使用することができる。細菌あるいはウィルスからの生物接着剤(たとえば、インテグリンに結合する細菌性アドヘシン(adhesins)またはインバジン(invasins)等の接着または侵入因子)を特定の上皮細胞にのみ結合することによって、特定の組織、表現型、疾患等を選択的に形成することができる。
【0033】
上記の高分子粘膜付着性剤は架橋されていてもよく、また共重合体の形態であってもよい。好ましくはポリアルケニルポリエーテル等で好適に架橋された、高分子量でチクソトロピック(thixotropic)なポリ(アクリル酸)ポリマー(あるいは二官能性または多官能性アリルエーテルもしくはアクリレートを用いてポリマーを不溶性として得た共重合体)を使用することができる。この種の粘膜付着性剤は(たとえばGoodrich社から)Noveon AA−1等のポリカルボフィル、およびCarbopol EX165、EX214、434、910、934、934P、940、941、951、974Pおよび1342等のCarbomer (Carbopol)として市販されている。
【0034】
本発明の組成物に使用する粘膜付着性剤の好ましい例としては、ポリアクリルヒドロゲル、キトサン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、硬性グルカンザンタンガム、ペクチン、オラベースおよびポリガラクトン酸等が挙げられる。
上記の粘膜付着性剤は、当該技術分野で公知である標準的な方法および操作によって製造することができるが、たとえばGoodrich社、BDH社、Hercules社、Dow Chemical社などから多く市販されている。
【0035】
上記のように光化学治療剤に関して、粘膜付着性剤の誘導体または塩を使用することができる。好適な塩として、光化学治療剤に関して記載したものが挙げられる。粘膜付着性剤の誘導体には、粘膜付着性を保持したまま化学的に修飾された物質が含まれる。そのような誘導体としては、光化学治療剤を含有するように変成されたものがあり、たとえばアルギン酸ALA−メチル、またはALAとヒドロキシプロピルセルロースとのエステル類が挙げられる。
【0036】
“製薬上許容され得る”および“生理学上許容され得る”とは、その成分が組成物中の他の成分と適合できて、および投与される者にとり生理的に受け入れられるものであることを意味する。
光化学治療剤および粘膜付着性剤は、治療または診断する症状に応じて、適当な任意手段により組み合わせて、本発明の組成物または製品とすることができる。 たとえば、粘膜付着性剤に応じて該組成物は、乾燥ポリマーフィルム剤、錠剤または散剤として処方してもよい。この場合、セルロース誘導体などにおいては、水和により付着性が生じるであろう。また、水溶液等を用いることにより処方剤を半水和または完全水和の状態として投与することも可能である(例:ポリ(アクリル酸)ポリマー、ヒアルロン酸およびキトサンといったヒドロゲル)。
【0037】
光化学治療剤は粘膜付着性剤と、結合させてもよく、共役または会合させてもよく、あるいは単に一緒に投与してもよい。各薬剤の1種類以上を任意の処方により使用できることも理解されるであろう。処方は、投与に適する任意の適当な剤形であってもよく、たとえば乳濁液や、リポソーム、ニオソーム、ミクロスフェア、ナノ粒子等であり、その投与剤形の一部だけ(たとえば表面層)に粘膜付着性剤が存在する形態であってもよい。このような剤形とすることにより、光化学治療剤をその剤形に吸収、混入または結合させることもできる。溶液、懸濁液(特に上記成分が微小粒子径である場合は微細懸濁液)、ゲルおよび乳濁液を使用することが好ましい。
【0038】
上記のように、本発明の組成物およびその塩は、上皮被覆面、好ましくは粘膜被覆面に使用される光増感剤として有益な薬理学的性質を有し、そうした部位での光化学治療剤として有用である。
かくして、本発明は上記のように光化学治療化合物および粘膜付着性剤、必要に応じて少なくとも一つの製薬上の担体または賦型剤を含む医薬組成物、あるいは製薬上許容され得るその塩を提供する。
【0039】
好ましい処方薬剤としては、上記式Iで表される化合物、特にALA、ALAエステルおよびその誘導体から選ばれる光化学治療剤ならびにポリアクリルヒドロゲル、キトサン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、硬性グルカンおよびザンタンガムから選ばれる粘膜付着性剤を含むことが望ましい。特に、ALAエステル(たとえばヘキシルALAエステルなどの炭素原子数が1〜16のアルキルとのエステル)およびポリアクリル酸、キトサン、ペクチン、ポリガラクトン酸またはオラベースを含有する薬剤組成物が好ましい。
【0040】
本発明に従い処置し得る異常および疾患には、光化学的治療に対して反応性を示す悪性の、悪性になる前のおよび非悪性の異常または疾患があり、その例として腫瘍または他の新生物、特に基底細胞癌、形成異常または他の増殖性疾病、および他の疾病またはバクテリア性、ウィルス性あるいは真菌性による感染、たとえばヘルペスウィルス感染が挙げられる。本発明は、病巣が離散して形成された、上記組成物を直接投与できる疾病、疾患または異常の治療に特に適している(ここでいう病巣とは、腫瘍その他を含む広い意味で用いられている)。
【0041】
本発明により治療され得る身体表面には、外部環境と直接または間接的に通じている組織を被覆する上皮被覆表面、好ましくは粘膜被覆表面があり、その例としては気道、胃腸管、泌尿生殖管および耳管が挙げられる。本明細書でいう上皮被覆表面とは、その最上層が上皮細胞からなる身体表面を意味する。このような細胞は、たとえば粘液膜のような実質的に水性あるいはゲル状の膜で覆われていても、覆われていなくてもよい。
【0042】
粘膜被覆表面の例としては、(i)角膜および結膜;(ii)口、咽頭、食道、胃、腸管および腸管付属器、直腸および肛門管の裏打ち(lining);(iii)鼻道、鼻洞、鼻咽腔、気管、気管支および細気管支の裏打ち;(iv)尿管、膀胱および尿道の裏打ち;(v)膣、子宮頚管および子宮の裏打ち;および(vi)耳道の裏打ちが挙げられる。
【0043】
本発明の組成物は、1種類以上の生理学上許容し得る担体または賦型剤を用いて、当業界において公知の技術により従来のやり方で製剤することができる。好ましい形態として、本発明の組成物を適切ならば滅菌することも可能である。その滅菌は、γ線照射、オートクレーブ滅菌、または加熱滅菌により、担体または賦型剤を使用する場合はその添加の前もしくは後に行って無菌製剤を得る。
【0044】
本発明の組成物は、局所(例:腸管、頬、舌下、歯肉、口蓋、鼻、肺、膣、直腸あるいは眼球への送達による)に、経口的あるいは非経口的に投与することができる。このうち局所組成物が好ましく、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、スプレー剤、ローション剤、ロウ膏剤、スティック剤、石鹸剤、散剤、錠剤、フィルム剤、膣座薬、エアゾル剤、滴剤、溶液剤および当業界での従来型医薬品形態のいずれかで製剤される。
【0045】
軟膏剤、ゲル剤およびクリーム剤は、たとえば水性基剤もしくは油性基剤を用い、適当な増粘剤および/またはゲル化剤を加えて製剤することができる。ローション剤は、水性基剤もしくは油性基剤を用いて製剤することができ、通常、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤の少なくとも1種を含有する。散剤は、任意の適当な粉末基剤を用いて製剤することができる。滴剤および溶液剤は、水性基剤もしくは非水性基剤を用いて製剤することができ、同様に分散剤、可溶化剤または懸濁化剤の少なくとも1種を含有する。エアゾールスプレー剤は、加圧容器から適当な噴射剤を用いて好適に放出することができる。本発明の製剤に使用される粘膜付着性剤に応じて、上記特性のいくつかは製剤の粘膜付着性剤により本来的に与えられ得ることは理解されるだろう。
【0046】
また、本発明の組成物を、経口または非経口投与に適した剤形で提供することもできる。そのような別の製薬形態として、無被覆錠剤または被覆錠剤、カプセル剤、懸濁剤および溶液剤が挙げられ、活性成分とともに必要に応じ、従来の不活性な担体および/または希釈剤の1種類以上を含有する。そうした担体および/または希釈剤には、たとえばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、微晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロースまたは硬化脂肪などの脂肪物質あるいはこれらの混合物が挙げられ、これらは本発明の組成物において粘膜付着性剤として存在していない場合である。
【0047】
本発明の組成物は、潤滑剤、保湿剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、甘味剤、香味剤、たとえば下記の表面浸透助剤などといった吸収促進剤をさらに含んでいてもよい。本発明の組成物は、当該技術分野で周知の操作を用いて患者に投与した後に、活性成分が速放、徐放あるいは遅放されるように製剤することができる。また、可溶化剤および/または安定化剤、たとえばα、β、γおよびHP−βシクロデキストリンなどのシクロデキストリン類(CD)を用いることもできる。
【0048】
本発明の組成物における上記光化学治療剤および粘膜付着性剤の濃度は、組成物中の化合物の性質、投与様式および症状および患者の状態に依存し、選択に応じて変更または調節することができる。しかしながら通常は、光化学治療剤の濃度(投与する最終の薬剤に対するW/W)は、0.01〜50%、たとえば0.05〜20%、1〜10% (w/w)が好適である。治療用途のためには、光化学治療剤の濃度は0.1〜50%、たとえば0.2〜30% (w/w)が好適である。
【0049】
粘膜付着性剤は、最終組成物に対して0.05〜50%、たとえば0.1〜25%、0.2〜10% (w/w)の濃度で含有される。
薬剤は好ましくは局所的に投与される。もっとも胃障害に対する経口投与などのように、投与が投与部位を含む管路上端で遠隔的になされることになる。好都合のために、粘膜付着性剤は治療部位に対してより高い付着性を有するものが選ばれ、たとえば種々のpHあるいは種々の水和状態に応じて付着性質が変化する粘膜付着性剤や、特定領域に対する特異性を導入するために特定のレセプターとの相互作用を伴う粘膜付着性剤が使用される。
【0050】
直接投与のできない部位への局所的投与は、たとえばカテーテルまたは他の適当な薬物送達システムなどを用いて、当業界で公知の技術により行うことができる。
適用表面への投与後、光化学治療効果を得るために投与部位に光を照射する。様々な身体部位を照射する方法として、ランプまたはレーザーの使用はよく知られた技術である(たとえばVan den Bergh, Chemistry in Britain, 1986 5月p.430−439を参照)。直接照射ができない部位へは、光ファイバーを用いて照射を行うことができる。
【0051】
投与に続き露光を実施する時間の長さは、症状、本発明の組成物の性質および投与形態によって決まる。一般的には、露光時間は約0.5〜48時間のオーダー、たとえば約1〜10時間である。
照射は、通常、40〜200 Joules/cm2、たとえば100 Joules/cm2の線量で行われる。
【0052】
照射に用いられる光の波長は、より有効に光化学治療効果が得られるよう選択することができる。通常、ポルフィリン類を光化学治療に用いる場合はポルフィリンの吸収極大付近の光で照射を行う。したがって、たとえば皮膚癌の光化学治療にALAを用いる従来技術の場合には、350〜640 nm、好ましくは610〜635 nmの波長領域が採用されていた。ところが、ポルフィリンの吸収極大を超えるより広い範囲の波長を選択して照射を行うことにより、光増感効果を増強することができる。理論に束縛されることを望むわけではないが、これは、Ppおよび他のポルフィリン類がその吸収スペクトル内の波長を有する光に曝されると、特に光プロトポルフィリン(PPp)をはじめとする様々な光生成物に分解されという事実によるものと考えられる。PPpはクロリンの1種であり、相当な光増感効果を有する。また、その吸収スペクトルは、Ppが吸収する波長を超えて長波長側にさらに伸びており、具体的には、ほぼ700 nmにまで伸びる(Ppは650 nmを超える光をほとんど吸収しない)。したがって、従来の光化学治療において用いられる波長ではPPpは励起されず、このためより高い光増感効果の利益を得ることはできない。500〜700 nmの波長範囲の光を用いて照射を行うととりわけ有効であることが知られている。630および690 nmの波長を含むことが特に重要である。
【0053】
したがって、さらなる態様において本発明は、ヒトまたは動物身体の上皮被覆表面、好ましくは粘膜被膜表面における疾患もしくは異常に対する光化学的治療の方法または診断方法を提供し、該方法は、患部表面に上記に定義した組成物を投与すること、および当該表面を光、好ましくは波長領域300〜800 nm、たとえば500〜700 nmの光に曝すことを含む。
【0054】
本発明の組成物は、他の光増感剤とともに処方および/または投与することができる。ALAエステルを、たとえばALAあるいはフォトフリン(登録商標)、または1つ以上の粘膜付着性剤、あるいは光化学治療効果を増強する他の活性成分とともに投与してもよい。前述のように、キレート化剤を含有させることもできる。これらは光化学治療剤の安定性を向上させ、またはPpの蓄積を増強する。すなわち、このキレート化剤による鉄のキレート化で、酵素フェロケラターゼの作用により鉄がPpへ取込まれてヘムを形成する反応が妨げられ、その結果Ppが蓄積される。こうして、光増感効果が増強される。
【0055】
この場合において、アミノポリカルボン酸キレート化剤を使用することが特に好適であり、たとえば金属の解毒化または磁気共鳴造影コントラスト剤中の常磁性金属イオンのキレート化に関する文献中に記載のすべてのキレート化剤が挙げられる。特に、EDTA、CDTA(シクロヘキサンジアミン四酢酸)、DTPA、DOTAおよびこれらの公知の誘導体およびアナログを挙げることができる。EDTAが好ましい。鉄キレート化効果を得るために、デスフェリオキサミン(desferrioxamine)および他の鉄担体も、たとえばEDTAのようなアミノポリカルボン酸キレート化剤と併用することができる。
【0056】
キレート化剤は、1〜20%、たとえば2〜10%(w/w)の濃度で適宜使用することができる。
さらに、表面浸透助剤および特にジメチルスルホキシド(DMSO)等のジアルキルスルホキシドが光化学治療効果の増強において有益な効果を与えることが知られている。詳細はWO95/07077に記載されている。
【0057】
表面浸透助剤は、医薬文献に記載のすべての膜浸透助剤、たとえばキレート化剤(例:EDTA)、界面活性剤(例:ドデシル硫酸ナトリウム)、非界面活性剤、胆汁塩(例:デオキシコール酸ナトリウム)および脂肪酸(例:オレイン酸)のいずれでもよい。好適な表面浸透助剤の例として、HPE−101(Hisamitsuより入手可能)、DMSOおよび他のジアルキルスルホキシド、特にn−デシルメチルスルホキシド (NDMS)、ジメチルスルフアセトアミド、ジメチルホルムアミド (DMFA)、ジメチルアセトアミド、グリコール、種々のピロリドン誘導体(Woodford ら, J.Toxicol.Cut. & Ocular Toxicology,1986年, 5: 167−177)、 アゾン(Azone)(登録商標) (Stoughtonら, Drug Dpv. Ind. Pharm. 1983年, 9: 725−744)またはこれらの混合物が挙げられる。しかし、DMSOは抗ヒスタミンおよび抗炎症活性を有し、さらに酵素ALA−シンターゼおよびALA−デヒドロゲナーゼに対して活性促進作用を有するために好ましい。
【0058】
表面浸透剤は、0.2〜50% (w/w)、たとえば約10% (w/w)の濃度範囲で好適に使用される。
上記組成物は、本発明に従って使用することができ、さらにPDTの有効性を高めるために、他の薬剤とともに処方し、および/あるいは投与することができる。したがって、たとえば腫瘍の治療には、 腫瘍治療に有効であることが知られている血管形成阻害剤(抗血管形成剤)(O’Reilly ら、Nature Medicine, 2, p689−692, 1996年; Yamamoto ら Anticancer Research, 14, p1−4, 1994年; およびBrooksら、 J. Clin. Invest., 96, p1815−1822, 1995年)を本発明の組成物とともにPDTに用いて、腫瘍の脈管系をさらに破壊することができる。使用される血管形成阻害剤としては、TNP−470(AGM−1470、フマギリンという真菌分泌物の合成アナログ;武田薬品工業株式会社(大阪))、アンジオスタチン (ハーバードメディカルスクールChildren’s Hospital, Surgical Research Lab.)およびインテグリンαVβ3拮抗薬(例:インテグリンαVβ3のモノクローナル抗体、The Scripps Research Institute, LaJolla, CA)がある。
【0059】
また、免疫療法剤(たとえば抗体もしくはマクロファージ活性化因子等のエフェクター)または化学療法剤を別途または追加的に用いて、本発明によるPDTの効果を高めることも可能である。このような補充的薬剤は、経路、濃度、処方に関して、これら補充薬剤の使用に関する公知の方法により投与される。これら補充薬剤は、それらの機能に応じてPDTによる治療前、治療後または治療中に投与してもよい。たとえば、PDTの5〜10日後に血管形成阻害剤を投与して、腫瘍の再成長を阻止することができる。
【0060】
同様に、他の抗ガン剤も本発明の組成物と併用することができ、薬剤の一部として含有させるか、あるいは別個の治療剤として該組成物と同時に、別個にあるいは逐次して投与することができる。
また、グルコースの局所的または全身的投与もPDTにおいて有用であることがわかった。理論に束縛されることを望むわけではないが、グルコースを投与することによりpHが低下し、これによりALAなどのプロトポルフィリンの疎水性が高まるため、それらの細胞への浸透がより容易になるものと思われる。局所的投与を考える場合、薬剤、たとえばクリーム剤などは0.01〜10% (w/w)のグルコースを含むことが好ましい。
【0061】
処置される部位の状態および組成物の性質に応じて、本発明で使用される組成物は、上記のような任意の薬剤と併用投与することができ、たとえば単一の組成物として、あるいは順次にまたは別個に投与することができる。実際、多くの場合において、本発明で使用される組成物を投与する前に表面浸透助剤を用いて別個の段階で前処置を行うことにより、特に有益な光化学治療効果を得ることができる。
【0062】
さらに、表面浸透助剤を用いて前処置を行った後に、光化学治療剤を表面浸透助剤と併用して投与することも状況によっては有益である。表面浸透助剤を前処置に使用する場合には、該助剤は、たとえば100% (w/w)以下の高い濃度で用いることができる。そのような前処置を行う場合、前処置の後、最大数時間して、たとえば前処置から5〜60分の間隔で光化学治療剤を引き続き投与することができる。
【0063】
また、さらなる態様において本発明は、身体の上皮被覆表面、好ましくは粘膜被覆表面における疾患もしくは異常に対する光化学療法または診断に使用されるキットを提供する。そのキットは、
a) 上記の光化学治療剤または製薬上許容されるその塩を含む第1容器、
b) 上記の粘膜付着性剤または製薬上許容され得るその塩を含む第2容器、
c) 少なくとも一つの表面浸透助剤を含む第3容器、ならびに必要に応じ、
d) 前記第1、第2または第3のいずれかの容器中に含まれるか、あるいは第4容器に含まれる1種以上のキレート化剤とからなる。
【0064】
上記の化合物を用いる治療方法では、処置する疾患もしくは異常の蛍光が必然的に関係していることが認識されよう。この蛍光の強度を利用して異常細胞を除去してもよいし、蛍光の局在化を利用して異常もしくは疾患の大きさ、規模および状況を視覚化することもできる。
探索する部位において同定または確認された異常もしくは疾患は、外科治療または化学治療といった代わりの治療技術で治療することもでき、あるいはさらに蛍光を継続して増強させることにより本発明の処置方法により治療してもよく、または本発明の組成物を適当な部位にさらに投与することで治療することもできる。当然のことながら、診断技術のための視覚化に必要な蛍光レベルは、治療のための処置に必要なレベルよりも低くてもよいことは言える。よって、通常は0.2〜30%、たとえば1〜5% (w/w)の範囲の濃度が適している。以上、投与する部位、方法および様式は、治療を目的とした使用に関して説明したが、同様のことが本明細書において記載される診断を目的とした使用についても当てはまる。
【0065】
また、本発明において使用される組成物は、インビトロの検査技術、たとえば体液に含まれる細胞の検査にも使用することができる。非正常な組織に関係したより強い蛍光により、 異常または障害が好適に示される。この方法は感度が鋭敏であり、たとえば尿または痰サンプル中の上皮細胞を検査することにより、それぞれ膀胱ガンまたは肺ガンなどの異常もしくは疾患の早期発見に使用することができる。尿および痰以外に好適に検査することができる体液として、血液、精液、涙、脊髄液などが挙げられる。組織サンプルまたは標本、たとえば生検(biopsy)組織などもまた検査することができる。上記方法は特に、粘膜そのものに結合するよりも粘膜の下に存在する上皮細胞に結合する粘膜付着性剤を用いて首尾よく実施することができる。したがって本発明は、上記の光化学療法による検査における本発明の組成物の使用方法、さらにその検査のために使用する製品およびキットにも関する。
【0066】
さらなる別の態様において本発明は、 患者の体液または組織のサンプルをアッセイすることにより、上皮被覆、好適には粘膜被覆表面における異常もしくは疾患を検査するインビトロの検査方法に関するもので、該方法は、少なくとも以下の工程を含む:
i) 上記体液または組織を、上述の組成物と混合すること、
ii) 得られた該混合物を光に曝すこと、
iii) 蛍光レベルを確定すること、および
iv) 上記蛍光レベルと対照レベルとを比較すること。
【0067】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【0068】
【実施例1】
粘膜付着性剤ゲル
ヒドロキシメチルセルロース(1.0 g)を70oCの水(100 ml)に溶解する。混合液を冷却し、30oCで5−ALAヘキシルエステル.HCL (WO96/28412に準じて製造)(300 mg)を混合液に溶解する。得られたゲルを容量2 mlの試験管に分取する。各試験管は、粘膜付着性剤ゲル中に0.3% 5−ALAヘキシルエステルを2 ml含有し、該ゲルは口および/または食道から一度に摂取される。
【0069】
【実施例2】
方法
研究には、Department of Laboratory Animals, DNRより入手した体重20〜22gのBalb/c胸腺欠損ヌードマウスを使用した。
各マウスの右脇腹部に薬剤を0.05〜0.1 gの量で局所投与し、均一に伸ばした後、患部を包帯(Opsite Flexigrid; Smith and Nephew Medical Ltd., Hull,英国)で覆った。ファイバーポイント(fiber point)測定装置は、407 nmの励起光を発する分光蛍光光度計に接続された光ファイバーの束から構成されていた。ファイバーの半数を用いて上記励起光をマウスの皮膚に照射した。得られた発光蛍光スペクトル(550〜750 nm)を集めて、残りのファイバーを通して光電子増倍菅へ送って定量した。
【0070】
薬剤の投与後、投与後の異なる時間間隔で皮膚からの蛍光スペクトルを光ファイバー法で測定した。
ヌードマウスの皮膚を以下の実施例に使用した。組織学的に見て、その皮膚は口腔、食道、頚部などの粘膜に類似していることから、ある中空器官の表面粘膜への良いモデルとなるであろう。
【0071】
試験された薬剤は、キトサン(プロトサン CL110, from Norsk Hydro, Pronova Medical Products, Oslo)とのメチルまたはヘキシルALAエステル、オラベースペースト(Bristol Myers Squibb)、ペクチン(GENU Type: LM−104 AS−ZまたはX−8902, Copenhagen pectin; あるいはClassic AU201またはCU501, ともにHerbstreith & Fox KG)、キトサングルタミン酸塩(PMC Biopoymer 905−360−01)、キトサン乳酸塩(FMC Biopolymer 810−361−05)、ポリアクリル酸 (Fluka)、ポリガラクトン酸 (Sigma)またはメチルヒドロプロピルセルローサム4000 (NMD, Oslo)から成っていた。
【0072】
使用された薬剤は以下の通りであり、m−ALAは5−アミノレブリン酸メチル−HCL、およびh−ALAは5−アミノレブリン酸ヘキシル−HCLである。
【0073】
【表1】
【0074】
* クリーム剤 = 尿素 2.0g、ソルビタンオレイン酸塩 2.5g、ポリソルベート80 0.5g、ワセリンホワイト47g、純水48g
**酸化亜鉛(Sinksalve 10%, Nycomed Pharma ASA, Oslo)を10%含む軟膏剤
結果
結果を表1ないし3に示す。
【0075】
【実施例3】
研究
実施例2の粘膜付着性処方剤6、粘膜付着性処方剤10、 粘膜付着性処方剤13および粘膜付着性処方剤14のそれぞれにメチレンブルー (0.1 wt%)を加えた。メチレンブルーを同濃度で含有する軟膏Merckを実験の対照として使用した。
【0076】
上記薬剤をそれぞれ順に、ヒトの口、舌および歯間に投与した。約1時間後、口内を目視により観察することにより青色の染色程度を調べて、粘膜付着性の程度を決定した。試験に使われたすべての薬剤(すなわち粘膜付着性処方剤6、粘膜付着性処方剤10、粘膜付着性処方剤13および粘膜付着性処方剤14)は、対照剤よりも優れた粘膜付着性を示した。特に粘膜付着性処方剤6は優れた粘膜付着性を示した。
【図面の簡単な説明】
実施例における図の説明は以下の通り。
【図1】図1は、キトサンCL110中の5−アミノレブリン酸メチル−HCL (P−1202)の濃度を種々変えて局所投与した後の皮膚の蛍光レベルを表す。黒塗り三角形、黒塗り正方形、陰影つき六角形、陰影つき逆三角形および部分黒塗り正方形は、それぞれ粘膜付着性処方剤1〜5を表す。
【図2】図2は、5−アミノレブリン酸ヘキシル−HCLを種々の粘膜付着性剤とともに局所投与した後の皮膚の蛍光レベルを表す。黒塗り正方形、陰影つき三角形、黒塗り逆三角形、陰影つき正方形、黒塗り六角形および黒塗り円形は、それぞれ粘膜付着性処方剤6〜11を表す。
【図3】図3は、5または10%の5−アミノレブリン酸ヘキシル−HCLを種々の粘膜付着性剤とともに局所投与した後の皮膚の蛍光レベルを表す。黒塗り正方形、黒塗り三角形、陰影つき逆三角形、白塗り円形、白塗り三角形および黒塗り円形は、それぞれ粘膜付着性剤12〜17を表す。
各図において、バーは平均値の標準誤差を表す。
Claims (22)
- 光化学治療剤と、
粘膜付着性剤とを、
必要に応じ、少なくとも1種の製薬上許容される担体または賦型剤とともに含む製薬組成物。 - さらに、少なくとも1種の表面浸透助剤および/または1種以上のキレート化剤を含む請求項1に記載の組成物。
- 前記光化学治療剤が0.01〜50重量%の濃度で含まれることを特徴とする請求項1または2に記載の組成物。
- 前記粘膜付着性剤が0.05〜50重量%の濃度で含まれることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- 前記光化学治療剤が、ソラレン、クロリン、フタロシアニン、ポルフィリン、プロトポルフィフィリン前駆体またはこれらの誘導体であることを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載の組成物。
- 前記光化学治療剤がALAもしくはALAエステルまたはこれらの誘導体であることを特徴とする請求項5に記載の組成物。
- 式Iにおいて、R1が非置換アルキル (たとえば炭素数1〜6のアルキル) 基またはアリール基(たとえばフェニル基)によって置換されたアルキル(たとえば炭素数1〜2のアルキル)基のいずれかを表わし、および/またはR2はそれぞれ水素原子を表すことを特徴とする請求項7に記載の組成物。
- 前記ALA エステルが、5−ALAメチルエステル、5−ALAヘキシルエステルまたは5−ALAベンジルエステルであることを特徴とする請求項6に記載の組成物。
- 前記粘膜付着性剤が水素結合を形成可能な水膨潤性ポリマーであることを特徴とする先行するいずれかの請求項に記載の組成物。
- 前記ポリマーが、ポリ(カルボン酸−含有)ベースポリマー類、セルロース誘導体またはセルロースエステル類もしくはセルロースエーテル類、ガム類、クレー類、多糖類、デンプン類、多糖類含有の親油性製剤、任意に硫酸基、リン酸基、スルホン酸基またはホスホン酸基で置換された炭水化物、ポリペプチド類、キトサン(乳酸塩またはグルタミン酸塩)もしくはカルボキシメチルキチン、グリコサミノグリカン類、アルギン酸の金属塩もしくは水溶性塩類、硬性グルカン、酸化ビスマスもしくは酸化アルミニウムを含む接着剤、アテロコラーゲン、ポリビニルポリマー類、ポリシロキサン類、ポリエーテル類、ポリエチレンオキサイド類およびグリコール類、ポリアルコキシ類およびポリアリルアミド類、ならびにこれらの誘導体および塩から選択されるものであることを特徴とする請求項10に記載の組成物。
- 上記粘膜付着性剤が、ポリ(アクリル、マレイン、イタコン、シトラコン、ヒドロキシエチルメタクリルまたはメタクリル)酸、メチルセルロース、エチルセルロース、メチルエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチル・エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ザンタンガム、グアーガム、イナゴ豆ガム、トラガカントガム、カラヤガム、ガッチガム、サボテンガム、サイリウム種子ガム、アラビアガム、ビーガン、アタプルギット・クレー、デキストラン、ペクチン、アミロペクチン、寒天、マンナン、ポリガラクトン酸、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルデンプン、オラベース、オクタ硫酸スクロース、カゼイン、グルテン、ゼラチン、フィブリングルー、ヒアルロン酸、アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸マグネシウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルピロリドン、ポリカルボキシル化ビニルポリマーならびにこれらの誘導体および塩から選択されるものであることを特徴とする請求項11に記載の組成物。
- ALAもしくはALAエステルまたはこれらの誘導体と、
ポリアクリル酸ヒドロゲル、キトサン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、硬性グルカン、ザンタンガム、ペクチン、ポリガラクトン酸およびオラベースから選択される粘膜付着性剤とを
含むことを特徴とする請求項1に記載の組成物。 - 医薬として使用される先行するいずれかの請求項に記載の組成物。
- 上皮被覆表面、好適には粘膜被覆表面の疾患または異常の診断もしくは処置のために使用される請求項14に記載の組成物。
- 光化学的治療に反応する、悪性の、悪性になる前の、および非悪性の異常もしくは疾患の処置、
好適には、腫瘍あるいは他の新生物、特に基底細胞癌、形成異常もしくは他の増殖物、ならびに他の疾患または感染、具体的には、バクテリア性、ウィルス性もしくは真菌性の感染、たとえばヘルペスウィルス感染の処置に使用される請求項15に記載の組成物。 - 上皮被覆表面、好適には粘膜被覆表面の疾患もしくは異常の診断または処置に供せられる組成物の調製に際し、
粘膜付着性剤と一緒に、必要に応じて少なくとも1種の表面浸透助剤および必要に応じて1種以上のキレート化剤とともに、光化学治療剤を使用する方法。 - 上皮被覆表面、好適には粘膜被覆表面の疾患もしくは異常を診断または処置する際に、同時、別個または逐次的に使用するための組合せ調製物として、
光化学治療剤と粘膜付着性剤とを、必要に応じて少なくとも1種の表面浸透助剤および必要に応じて1種以上のキレート化剤とともに含む製品。 - 上皮被覆表面、好適には粘膜被覆表面の疾患もしくは異常を診断または処置する際に、同時、別個または逐次的な使用に供せられる製品の調製において、
光化学治療剤および粘膜付着性剤を、必要に応じて少なくとも1種の表面浸透助剤および必要に応じて1種以上のキレート化剤とともに使用する方法。 - ヒトまたは動物の身体の上皮被覆表面、好適には粘膜被覆表面の疾患もしくは異常を診断または処置する方法であり、
患部表面に請求項1〜13のいずれかに記載の組成物を投与し、ならびに該患部表面を光、好適には300〜800nm波長域の光に曝すことを含む光化学治療の方法。 - a)〜d)を含み、身体の上皮被覆表面、好適には粘膜被覆表面の疾患もしくは異常の診断または光化学治療に使用するキット;
a)光化学治療剤または製薬上許容されるその塩を含む第1容器、
b)粘膜付着性剤または製薬上許容されるその塩を含む第2容器、
c)少なくとも1種の表面浸透助剤を含む第3容器;ならびに必要に応じ、
d)前記第1、第2または第3のいずれかの容器中に含まれるか、あるいは第4容器に含まれる1種以上のキレート化剤。 - 患者の体液または組織のサンプルをアッセイすることにより、身体の上皮被覆表面、好適には粘膜被覆表面の疾患もしくは異常のインビトロ診断方法であり、
少なくとも以下の工程を含む方法:
i)前記体液または組織を請求項1〜13のいずれかに記載の組成物と混合すること、
ii)該混合物を光に曝すこと、
iii)蛍光レベルを確定すること、および
iv)蛍光レベルと対照レベルとを比較すること。
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