JP2007015938A

JP2007015938A - ５−アミノレブリン酸エステルスルホン酸類塩、その製造方法及びその用途

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Publication number: JP2007015938A
Application number: JP2005195942A
Authority: JP
Inventors: Naohisa Tatsuya; 尚久立谷
Original assignee: Cosmo Oil Co Ltd
Current assignee: Cosmo Oil Co Ltd
Priority date: 2005-07-05
Filing date: 2005-07-05
Publication date: 2007-01-25
Anticipated expiration: 2025-07-05
Also published as: JP4934293B2

Abstract

【課題】耐熱性に優れた５−アミノレブリン酸エステル類の新規な塩、その製造方法、これを含有する医療用組成物及び植物活力剤組成物を提供する。
【解決手段】下記一般式（１）
R¹OCOCH₂CH₂COCH₂NH₂・HOSO₂R² （１）
〔式中、Ｒ¹は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アリール、オキソ、フロロ、クロロ及びニトロから選ばれる基が置換していてもよい炭化水素基を示し；Ｒ²は、ヒドロキシ又はＲ¹を示す。但し、Ｒ¹とＲ²は同一でも、異なっていてもよい〕
で表される５−アミノレブリン酸エステルスルホン酸類塩。
【選択図】なし

Description

本発明は、微生物・発酵、動物・医療、植物等の分野において有用な５−アミノレブリン酸エステルスルホン酸類塩、その製造方法、これを含有する医療用組成物及びこれを含有する植物活力剤組成物に関する。

５−アミノレブリン酸エステルの塩酸塩は、医療分野においては、がん治療（非特許文献１）、植物分野においては除草剤（特許文献１）、耐塩性向上剤（特許文献２）、種子処理剤（特許文献３）などに有用なことが知られている。

一方、５−アミノレブリン酸エステル類は塩酸塩としてのみ製造法が知られており、例えば、５−アミノレブリン酸塩酸塩とアルコールを縮合剤存在下で縮合する方法（特許文献１）、５−アルコキシカルボキサミドレブリン酸エステルのアミノ基の保護基を除去する方法（特許文献１、非特許文献２）が報告されている。

一方、５−アミノレブリン酸エステル塩酸塩を動植物体或いはその細胞に投与する際には、滅菌操作が事前に必要な場合があり、その方法としては例えば特表２００１−５１４２４３に記載されている放射線照射による滅菌方法が知られていた。
しかし、放射線照射による方法は特殊な装置が必要である。簡便な滅菌方法としては加熱滅菌法が挙げられるが、５−アミノレブリン酸エステル塩酸塩は融点が低い（耐熱性が低い）という性質があるため、加熱による滅菌方法では固体の相変化が伴ってしまい、過熱滅菌法の適用が困難であった。
Jean-Michel Gaullier et. al.,Cancer Research, 57, 1481-1486(1997) H. Brunner et. al., Photochemistry and Photobiology, 78(5), 481-486(2003) 特開平４−９３６０号公報特開平８−１５１３０４号公報特開２００１−１０号公報

従って、本発明は、耐熱性に優れた５−アミノレブリン酸エステル類の新規な塩、その製造方法、これを含有する医療用組成物及び植物活力剤組成物を提供することにある。

本発明者らは、かかる実情に鑑み鋭意検討を行った結果、５−アミノレブリン酸スルホン酸類塩とアルコールを作用させることにより、上記要求が満たされる特定の５−アミノレブリン酸エステルスルホン酸類塩が得られることを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、下記一般式（１）
R¹OCOCH₂CH₂COCH₂NH₂・HOSO₂R² （１）
〔式中、Ｒ¹は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アリール、オキソ、フロロ、クロロ及びニトロから選ばれる基が置換していてもよい炭化水素基を示し；Ｒ²は、ヒドロキシ又はＲ¹を示す。但し、Ｒ¹とＲ²は同一でも、異なっていてもよい〕
で表される５−アミノレブリン酸エステルスルホン酸類塩を提供するものである。

また、本発明は、下記一般式（２）
HOCOCH₂CH₂COCH₂NH₂・ HOSO₂R² （２）
〔Ｒ²は前記定義の通り〕
で表される５−アミノレブリン酸スルホン酸塩と下記一般式（３）
R¹OH （３）
［Ｒ¹は前記定義の通り］
で示されるアルコールを縮合させることを特徴とする、上記一般式（１）で表される５−アミノレブリン酸エステルスルホン酸類塩の製造方法を提供するものである。

更に本発明は、前記一般式（１）で表される５−アミノレブリン酸エステルスルホン酸類塩を含有する光力学的治療又は診断用組成物を提供するものである。本発明は、また更に、前記一般式（１）で表される５−アミノレブリン酸エステルスルホン酸類塩を含有する植物活力剤組成物を提供するものである。

本発明の５−アミノレブリン酸エステルスルホン酸類塩は、分解温度が塩酸塩よりも高く、そのため加熱滅菌操作が簡便である。また、本発明の製造方法によれば、簡便且つ効率よく５−アミノレブリン酸エステルスルホン酸類塩を製造することができる。

一般式（１）中、Ｒ¹はヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アリール、オキソ、フロロ、クロロ及びニトロから選ばれる基が置換していてもよい炭化水素基を示す。ここで、炭化水素基としては、アルキル基、アルケニル基、アラルキル基又はアリール基が好ましい。ここで、アルキル基としては、直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基が挙げられ、炭素数１〜４０、更に１〜１８、特に１〜７のアルキル基が好ましい。アルケニル基としては、直鎖、分岐鎖又は環状のアルケニル基が挙げられ、炭素数２〜４０、更に２〜１８のアルケニル基が好ましい。アラルキル基としては炭素数６〜２０のアリール基と炭素数１〜６のアルキル基から構成されるものが挙げられる。また、アリール基としては炭素数６〜２０のアリール基が挙げられる。

アルコキシ基としては炭素数１〜１８のアルコキシ基、特に炭素数１〜７のアルコキシ基が好ましい。アシルオキシ基としては、炭素数１〜１８のアルカノイルオキシ基、特に炭素数２〜８のアルカノイルオキシ基が好ましい。アルコキシカルボニルオキシ基としては、Ｃ_1-18アルコキシ−カルボニルオキシ基、特にＣ_1-7アルコキシ−カルボニルオキシ基が好ましい。

炭素数１〜１８の好ましいアルキル基としては例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、２−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、３−メチルペンチル基、エチルブチル基、ｎ−ヘプチル基、２−メチルヘキシル基、ｎ−オクチル基、イソオクチル基、ｔｅｒｔ−オクチル基、２−エチルヘキシル基、３−メチルヘプチル基、ｎ−ノニル基、イソノニル基、１−メチルオクチル基、エチルヘプチル基、ｎ−デシル基、１−メチルノニル基、ｎ−ウンデシル基、１，１−ジメチルノニル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−トリデシル基、ｎ−テトラデシル基、ｎ−ペンタデシル基、ｎ−ヘキサデシル基、ｎ−ヘプタデシル基、ｎ−オクタデシル基等が挙げられる。

炭素数１〜７のより好ましいアルキル基としては例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、２−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、３−メチルペンチル基、エチルブチル基、ｎ−ヘプチル基、２−メチルヘキシル基が挙げられる。

フロロが置換している場合のフロロの数は、１〜３７個の範囲であればよく、置換する位置に制限はないが、好ましくは-(CH₂)_M(CF₂)_NR³〔Ｍは０〜６、Ｎは１〜７の整数を示す。ただし、ＭとＮの和は１〜７である。Ｒ³が水素又はフロロを示す。〕で示される基であり、例えば、２，２，２−トリフロロエチル、３，３，３−トリフロロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフロロプロピル、４，４，４−トリフロロブチル、３，３，４，４，４−ペンタフロロブチル、２，２，３，３，４，４，４−へプタフロロブチル、５，５，５−トリフロロペンチル、４，４，５，５，５−ペンタフロロペンチル、２，２，３，３，４，４，５，５−オクタフロロペンチル、３，３，４，４，５，５，−ヘキサフロロペンチル、３，３，４，４，５，５，５−へプタフロロペンチル、２，２，３，３，４，４，５，５，５−ノナフロロペンチル、６，６，６−トリフロロヘキシル、５，５，６，６，６−ペンタフロロヘキシル、４，４，５，５，６，６，６−へプタフロロヘキシル、３，３，４，４，５，５，６，６，６−ノナフロロヘキシル、２，２，３，３，４，４，５，５，６，６，６−ウンデカフロロヘキシル、７，７，７−トリフロロヘプチル、６，６，７，７，７−ペンタフロロヘプチル、５，５，６，６，７，７，７−ヘプタフロロヘプチル、４，４，５，５，６，６，７，７，７−ノナフロロヘプチル、３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，７−ウンデカフロロヘプチル、２，２，３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，７−トリデカフロロヘプチル等が挙げられ、特に好ましくは、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフロロブチル、２，２，３，３，４，４，５，５−オクタフロロペンチル、３，３，４，４，５，５，６，６，６−ノナフロロヘキシル、２，２，３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，７−トリデカフロロヘプチルである。

ヒドロキシが置換した炭素数１〜１８のアルキル基としては、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル等が挙げられる。

アルコキシが置換した炭素数１〜１８のアルキル基としては、Ｃ_1-7アルコキシ−Ｃ_1-18アルキル基、例えば２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、４−メトキシブチル、４−エトキシブチル、２−（２−メトキシエチル）エチル等が挙げられる。

アシルオキシ基が置換したアルキル基としては、Ｃ_2-7アルカノイルオキシ−Ｃ_1-18アルキル基が挙げられる。アルコキシカルボニルオキシ基が置換したアルキル基としては、Ｃ_1-18アルコキシ−カルボニルオキシ−Ｃ_1-18アルキル基が挙げられる。アミノ基が置換したアルキル基としては、アミノ−Ｃ_1-18アルキル基が挙げられる。
炭素数２〜１８のアルケニル基としては、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、２−ブテニル基、２−メチルアリル基、１，１−ジメチルアリル基、３−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−３−ブテニル基、４−ペンテニル基、ヘキセニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基、４−メチルシクロヘキセニル基、４−エチルシクロヘキセニル基、２−シクロペンテニルエチル基、シクロヘキセニルメチル基、シクロヘプテニルメチル基、２−シクロブテニルエチル基、２−シクロオクテニルエチル基、３−（４−メチルシクロヘキセニル）プロピル基、４−シクロプロペニルブチル基、５−（４−エチルシクロヘキセニル）ペンチル基、オレイル基、バクセニル基、リノレイル基、リノレニル基、ｔｒａｎｓ−９−オクタデセニル基、９Ｅ，１２Ｅ−オクタデカジエニル基、９Ｅ，１２Ｅ，１５Ｅ−オクタデカトリエニル基等が挙げられる。

炭素数７〜２６のアラルキル基としては、炭素数１〜６のアルキル基と炭素数６〜２０のアリール基とから構成されるものが好ましい。炭素数１〜６のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基等が挙げられ、炭素数６〜２０のアリール基としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。炭素数７〜２６のアラルキル基のうち、ベンジル基、フェネチル基、９−フルオレニルメチル基が好ましく、ベンジル基、フルオレニルメチル基が特に好ましい。当該アラルキル基のアリール基は、上記記載の炭素数１〜６のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、カルボキシ基等の置換基１〜３個によって置換されていてもよい。このような置換されたアラルキル基としては、−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄Ｆ_pＲ⁴（Ｒ⁴は水素、フロロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフロロメチル、ニトロ及びメトキシから選ばれる基を示し、ｐは０〜４の整数を示す）で示される基が挙げられ、特に２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−トリフロロメチルベンジル、４−クロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−フロロベンジル、３−フロロベンジル、４−フロロベンジル、３−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、２，３，４，５−テトラフロロベンジル、２，３，４，５，６−ペンタフロロベンジルが好ましい。

炭素数６〜２０のアリール基としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、カルボキシ基等の置換基１〜３個によって置換されていてもよい。

一般式（１）中のＲ²は、ヒドロキシ又は前記Ｒ¹で示される基である。Ｒ²としては、前記のＲ¹で説明した基がすべて例示される。このうちＲ²としては、炭素数１〜１８のアルキル基、アラルキル基又はアリール基が好ましい。炭素数１〜１８のアルキル基としては例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、２−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、３−メチルペンチル基、エチルブチル基、ｎ−ヘプチル基、２−メチルヘキシル基、ｎ−オクチル基、イソオクチル基、ｔｅｒｔ−オクチル基、２−エチルヘキシル基、３−メチルヘプチル基、ｎ−ノニル基、イソノニル基、１−メチルオクチル基、エチルヘプチル基、ｎ−デシル基、１−メチルノニル基、ｎ−ウンデシル基、１，１−ジメチルノニル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−トリデシル基、ｎ−テトラデシル基、ｎ−ペンタデシル基、ｎ−ヘキサデシル基、ｎ−ヘプタデシル基、ｎ−オクタデシル基等が挙げられ、好ましくは炭素数１〜１６のアルキル基であり、更に好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ｎ−ヘキサデシル基、２−エチルヘキシル基が挙げられる。アラルキル基としてはベンジル基が好ましく、アリール基としてはフェニル基が好ましい。

一般式（１）で表わされる本発明の５−アミノレブリン酸エステルスルホン酸類塩は、固体でも液体でもよい。固体とは、結晶状態、ガラス状態又は液晶状態を示すが、それらが水和物であってもよい。液体とは固体が融解した状態或いは溶液を指す。溶液とは、水をはじめとする溶媒に溶解又は分散した状態を示すが、そのpHがpH調整剤等によって調整されたものでもよい。また、水をはじめとする溶媒は、2種以上を混合して使用してもよい。pH調整剤としては、リン酸、ホウ酸、フタル酸、クエン酸、コハク酸、トリス、酢酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、フタル酸、マレイン酸やそれらの塩などを用いた緩衝液又はグッドの緩衝液が挙げられる。

本発明の５−アミノレブリン酸エステルスルホン酸類塩（１）は、下記一般式（２）
HOCOCH₂CH₂COCH₂NH₂・ HOSO₂R² （２）
［式中、Ｒ²は前記定義の通り］
で表される化合物と下記一般式（３）
R¹OH （３）
［式中、Ｒ¹は、前記定義の通り］
で表される化合物を縮合させることにより製造される。反応は、化合物（２）を化合物（３）に溶解又は分散させ、加熱攪拌すれば得ることができる。

また、化合物（２）の代わりに５−アミノレブリン酸のその他の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、ホウ酸塩、フタル酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等を原料に用いることもできる。この場合、反応終了後に更にスルホン酸類を反応させればよい。

溶解状態や分散状態が思わしくない場合には適当な溶媒を加えて希釈することができる。
このような溶媒としては、水、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン等）、エステル類（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、γ−ブチロラクトン等）、エーテル類（ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）が挙げられる。加熱する場合の温度に特に制限はないが、好ましくは室温〜１００℃である。

また、反応は縮合剤を用いて行ってもよい。そのような縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド及びその塩酸塩、ベンゾトリアゾール−1−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフロロリン化物塩、ジフェニルホスホリルアジドなどが挙げられる。

また更に一般式（５）
HOSO₂R² （５）
（式中、Ｒ²は前記定義の通り）
で表されるスルホン酸類の存在下で縮合させることもできる。そのようなスルホン酸類としては、例えば、メチルスルホン酸、エチルスルホン酸、ｎ−プロピルスルホン酸、イソプロピルスルホン酸、ｎ−ブチルスルホン酸、ｓｅｃ−ブチルスルホン酸、ｔｅｒｔ−ブチルスルホン酸、ｎ−ペンチルスルホン酸、イソペンチルスルホン酸、ネオペンチルスルホン酸、ｔｅｒｔ−ペンチルスルホン酸、２−メチルブチルスルホン酸、ｎ−ヘキシルスルホン酸、イソヘキシルスルホン酸、３−メチルペンチルスルホン酸、エチルブチルスルホン酸、ヘキサデシルスルホン酸、２−エチルヘキシルスルホン酸、オレイルスルホン酸、ベンジルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、２，４−ジメチルベンゼンスルホン酸、２，５−ジメチルベンゼンスルホン酸、４−エチルベンゼンスルホン酸、４−（ｎ−プロピル）ベンゼンスルホン酸、４−イソプロピルベンゼンスルホン酸、４−（ｎ−ブチル）ベンゼンスルホン酸、４−（ｓｅｃ−ブチル）ベンゼンスルホン酸、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホン酸、４−（ｎ−ペンチル）ベンゼンスルホン酸、４−（イソペンチル）ベンゼンスルホン酸、４−（ネオペンチル）ベンゼンスルホン酸、４−（ｔｅｒｔ−ペンチル）ベンゼンスルホン酸、４−（２−メチルブチル）ベンゼンスルホン酸、４−（ｎ−ヘキシル）ベンゼンスルホン酸、４−イソヘキシルベンゼンスルホン酸、４−（３−メチルペンチル）ベンゼンスルホン酸、４−（エチルブチル）ベンゼンスルホン酸、４−（ヘキサデシル）ベンゼンスルホン酸、４−（２−エチルヘキシル）ベンゼンスルホン酸、４−オレイルベンゼンスルホン酸等が挙げられる。

反応液から固体を回収する場合は、反応液に貧溶媒を加えることで可能である。貧溶媒は反応溶媒よりも極性の低い溶媒であれば特に制限はないが、好ましくは上記の反応溶媒から選択したものである。固体の回収率が低い場合は冷却することによって回収率を向上させることができる。

５−アミノレブリン酸エステルスルホン酸類塩（１）は、後記実施例に示すように、５−アミノレブリン酸エステル塩酸塩に比べて、耐熱性が高く、また、分解しにくい。従って、加熱による滅菌が容易で５−アミノレブリン酸エステルスルホン酸類塩は、５−アミノレブリン酸エステル塩酸塩と同様に、ヒトを含む動物における光力学的治療又は光力学的診断剤として有用である。光力学的治療又は診断剤としては、癌、感染症、リウマチ、血栓、にきび等の治療又は診断剤が挙げられる。

５−アミノレブリン酸エステルスルホン酸類塩の光力学的治療剤又は診断剤としての使用に際しては、公知の条件で使用すればよく、具体的には、特表２００１−５０１９７０号公報、特表平４−５００７７０号公報、特表２００５−５０１０５０号公報、特表２００４−５０６００５号公報、特表２００１−５１８４９８号公報、特表平８−５０７７５５号公報、特表２００４−５０５１０５号公報、特表平１１−５０１９１４号公報に開示されている処方、方法で使用すれば良い。

５−アミノレブリン酸エステルスルホン酸類塩を含有する光力学的治療又は光力学的診断用組成物は、皮膚外用剤、注射剤、経口剤、座剤等の剤形にすることができる。これらの剤形にするにあたっては、薬学的に許容される担体を用いることができる。当該担体としては、水、結合剤、崩壊剤、溶解促進剤、潤沢剤、充填剤、賦形剤等が用いられる。

また、５−アミノレブリン酸エステルスルホン酸類塩を例えば、植物用途に使用する場合、一般的に使用される肥料成分等を含有しても良い。肥料成分としては、特開平４−３３８３０５号公報に開示されている物質が挙げられる。
５−アミノレブリン酸エステルスルホン酸類塩は、植物活性化剤としても有用である。植物活性化剤としての使用に際しては、公知の条件で使用すればよく、具体的には、特開平７−５３４８７号公報に開示されている方法で植物に対して使用すればよい。

次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

実施例１５−アミノレブリン酸メチルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩の製造
５−アミノレブリン酸ｐ−トルエンスルホン酸塩504.7 mg(1.64 mmol)とｐ−トルエンスルホン酸一水和物1.9 mg(0.01 mmol)をメタノール３ mLに加え、60 ℃で16時間攪拌した。反応液を冷却した後、イソプロパノール40 mLを加えて30分間攪拌した。析出した結晶をろ過回収し、室温下で減圧乾燥した後、目的物286.5 mg(0.903 mmol)を得た。回収率55 mol％。
¹H-NMR(D₂O, 400 MHz)δ ppm:2.38(s, 3H, Aromatic-CH₃), 2.68(t, 2H, CH₂), 2.87(t, 2H, CH₂), 3.67(s, 3H, OCH₃), 4.10(s, 2H, CH₂), 7.35(d, 2H, Ar-H), 7.68(d, 2H, Ar-H)
¹³C-NMR(D₂O, 100 MHz)δ ppm: 23(CH₃), 30(CH₂), 37(CH₂), 50(CH₂), 55(OCH₃), 128(Aromatic), 132(Aromatic), 142(Aromatic), 145(Aromatic), 178(COO), 207(C=O)
元素分析値：C₆H₁₁NO₃・C₇H₈SO₃として
理論値：C 49.20％; H 6.03%; N 4.41％
実測値：C 49.0％; H 5.9%; N 4.3％

実施例２５−アミノレブリン酸ヘキシルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩の製造
５−アミノレブリン酸ｐ−トルエンスルホン酸塩506.6 mg(1.64 mmol)とｐ−トルエンスルホン酸一水和物1.9 mg(0.01 mmol)をｎ−ヘキサノール３ mLに加え、80 ℃で16時間攪拌した。反応液を冷却した後、シクロヘキサン20 mLを加えて攪拌し、４℃で18時間静置した。析出した結晶をろ過回収し、室温下で減圧乾燥した後、目的物520.4 mg(1.34 mmol)を得た。回収率82 mol％。
¹H-NMR(D₂O, 400 MHz)δ ppm:0.85(t, 3H, CH₃), 1.28(s, 6H, 3CH₂), 1.59(t, 2H, CH₂), 2.37(s, 3H, Aromatic-CH₃), 2.65(t, 2H, CH₂), 2.86(t, 2H, CH₂), 4.07(t, 4H, 2CH₂), 7.34(d, 2H, Aromatic-H), 7.67(d, 2H, Aromatic-H)
¹³C-NMR(D₂O, 100 MHz)δ ppm: 16(CH₃), 23(Aromatic-CH₃), 25(CH₂), 28(CH₂), 30(CH₂), 31(CH₂), 34(CH₂), 37(CH₂), 50(CH₂), 69(OCH₂), 128(Aromatic), 132(Aromatic), 142(Aromatic), 145(Aromatic), 178(COO), 207(C=O)
元素分析値：C₁₁H₂₁NO₃・C₇H₈SO₃として
理論値：C 55.79％; H 7.54％; N 3.61％
実測値：C 55.1％; H 7.3％; N 3.6％

実施例３５−アミノレブリン酸ベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩の製造
５−アミノレブリン酸ｐ−トルエンスルホン酸塩502.8 mg(1.64 mmol)とｐ−トルエンスルホン酸一水和物1.9 mg(0.01 mmol)をベンジルアルコール３mLに加え、80 ℃で16時間攪拌した。反応液を冷却した後、シクロヘキサン20 mLを加えて攪拌し、４℃で18時間静置した。析出した結晶をろ過回収し、室温下で減圧乾燥した後、目的物494.5 mg(1.26 mmol)を得た。回収率77 mol％。
¹H-NMR(D₂O, 400 MHz)δ ppm:2.35(s, 3H, CH₃), 2.70(t, 2H, CH₂), 2.86(t, 2H, CH₂), 4.06(s, 2H, CH₂), 5.11(s, 2H, OCH₂), 7.32(d, 2H, Aromatic-H), 7.38-7.42(m, 5H, Aromatic-H), 7.67(d, 2H, Aromatic-H)
¹³C-NMR(D₂O, 100 MHz)δ ppm: 23(CH₃), 30(CH₂), 37(CH₂), 50(CH₂), 70(OCH₂), 128(Aromatic), 131.2(Aromatic), 131.6(Aromatic), 131.7(Aromatic), 132(Aromatic), 138(Aromatic), 142(Aromatic), 145(Aromatic), 177(COO), 207(C=O)
元素分析値：C₁₂H₁₅NO₃・C₇H₈SO₃として
理論値：C 58.00％; H 5.89％; N 3.56％
実測値：C 57.2％; H 5.9％; N 3.4％

実施例４融点測定
セイコーインスツルメンツ社製ＥＸＳＴＡＲ６０００熱分析システム(TG/DTA)を用いて５−アミノレブリン酸エステルｐ−トルエンスルホン酸塩の各種結晶の融点、及び分解点を測定した。結果を表に示す。比較例として塩酸塩の融点も示す。その結果、塩酸塩をｐ−トルエンスルホン酸塩にすると耐熱性が向上した。

実施例５植物活力効果
内径12cmの磁気性ポットに畑土壌を600ｇ充填し、はつか大根の種子を12粒播種して５mm覆土し、温室内で育成させた。１日１回表記の散布液による茎葉散布処理を行った。21日後の葉の様子を観察した。その結果を表２にまとめた。その結果、５−アミノレブリン酸エステルスルホン酸塩は、５−アミノレブリン酸スルホン酸塩と同等の植物活力効果を示した。

Claims

下記一般式（１）
R¹OCOCH₂CH₂COCH₂NH₂・HOSO₂R² （１）
〔式中、Ｒ¹は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アリール、オキソ、フロロ、クロロ及びニトロから選ばれる基が置換していてもよい炭化水素基を示し；Ｒ²は、ヒドロキシ又はＲ¹を示す。但し、Ｒ¹とＲ²は同一でも、異なっていてもよい〕
で表される５−アミノレブリン酸エステルスルホン酸類塩。
Ｒ¹が、フロロ、ヒドロキシ及びアルコキシから選ばれる基が置換していてもよい炭素数１〜１８のアルキル基若しくは炭素数２〜１８のアルケニル基又はフロロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフロロメチル、ニトロ及びメトキシから選ばれる基が置換していても良い炭素数７〜２６のアラルキル基若しくは炭素数６〜２０のアリール基であり；Ｒ²が、ヒドロキシ、炭素数１〜１８のアルキル基、炭素数７〜２６のアラルキル基又は炭素数６〜２０のアリール基である請求項１記載の５−アミノレブリン酸エステルスルホン酸類塩。
Ｒ¹が、炭素数１〜１８のアルキル基、-(CH₂)_M(CF₂)_NR³、炭素数７〜２６のアラルキル基又は-CH₂C₆H_4-PF_PR⁴であり；Ｒ²が、ヒドロキシ、炭素数１〜１８のアルキル基、炭素数７〜１８のアラルキル基又は炭素数６〜２０のアリール基〔Ｒ³は水素又はフロロを示し、Ｒ⁴は水素、フロロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフロロメチル、ニトロ又はメトキシを示し、Ｍは０〜６、Ｎは１〜７、Ｐは０〜４の整数を示す。ただしＭとＮの和は１〜７である〕である請求項１記載の５−アミノレブリン酸エステルスルホン酸類塩。
Ｒ¹がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、エチルブチル、シクロヘキシル、
２，２，３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，７−トリデカフロロヘプチル、３，３，４，４，５，５，６，６，６−ノナフロロヘキシル、２，２，３，３，４，４，５，５−オクタフロロペンチル、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフロロブチル、
ベンジル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−トリフロロメチルベンジル、４−クロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−フロロベンジル、３−フロロベンジル、４−フロロベンジル、３−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、２，３，４，５−テトラフロロベンジル、２，３，４，５，６−ペンタフロロベンジル、フェネチルを示し、
Ｒ²がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、エチルブチル、ヘキサデシル、２−エチルヘキシル、オレイル又はベンジル、フェニル、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、４−エチルフェニル、４−（ｎ−プロピル）フェニル、４−イソプロピルフェニル、４−（ｎ−ブチル）フェニル、４−（ｓｅｃ−ブチル）フェニル、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル、４−（ｎ−ペンチル）フェニル、４−（イソペンチル）フェニル、４−（ネオペンチル）フェニル、４−（ｔｅｒｔ−ペンチル）フェニル、４−（２−メチルブチル）フェニル、４−（ｎ−ヘキシル）フェニル、４−イソヘキシルフェニル、４−（３−メチルペンチル）フェニル、４−（エチルブチル）フェニル、４−（ヘキサデシル）フェニル、４−（２−エチルヘキシル）フェニル及び４−オレイルフェニルから選ばれる基である請求項１記載の５−アミノレブリン酸エステルスルホン酸類塩。
下記一般式（２）
HOCOCH₂CH₂COCH₂NH₂・HOSO₂R² （２）
〔Ｒ²は前記定義の通り〕
で表される５−アミノレブリン酸スルホン酸塩と下記一般式（３）
R¹OH （３）
〔Ｒ¹は前記定義のとおり〕
で示されるアルコールを縮合させることを特徴とする、請求項１記載の５−アミノレブリン酸エステルスルホン酸類塩の製造方法。
請求項１〜４のいずれかに記載の５−アミノレブリン酸エステルスルホン酸類塩を含有する光力学的治療又は光力学的診断用組成物。
請求項１〜４のいずれかに記載の５−アミノレブリン酸エステルスルホン酸類塩を含有する植物活力剤組成物。