HRP931243A2 - Immunopotentiatory agent and pppphysiologically acceptable salts eof - Google Patents

Immunopotentiatory agent and pppphysiologically acceptable salts eof Download PDF

Info

Publication number
HRP931243A2
HRP931243A2 HR931243A HRP931243A HRP931243A2 HR P931243 A2 HRP931243 A2 HR P931243A2 HR 931243 A HR931243 A HR 931243A HR P931243 A HRP931243 A HR P931243A HR P931243 A2 HRP931243 A2 HR P931243A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
physiologically acceptable
compound
group
hydrogen
acceptable salt
Prior art date
Application number
HR931243A
Other languages
English (en)
Inventor
John Richard Rhodes
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB929220715A external-priority patent/GB9220715D0/en
Priority claimed from GB929226874A external-priority patent/GB9226874D0/en
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of HRP931243A2 publication Critical patent/HRP931243A2/hr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/11—Aldehydes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Izum se odnosi na grupu spojeva koji su sredstva za jačanje imuniteta, na pripravke koji sadrže takve spojeve i na način njihove pripreme, kao i na kombinacije takovih spojeva s anti-tumornim ili anti-infektivnim lijekovima i na upotrebu takovih kombinacija u profilaksi ili liječenju bolesti povezanih s tu-morima ili infekcijama.
Osnovna protektivna uloga imuno sistema se odnosi na rezistenciju prema invaziji patogena, uključujući viruse, rikecije, mikoplazme, bakterije, gljivice i parazite svih tipova. Tako, poboljšanje imuno odgovora, posebno kada je smanjen, povećava otpornost prema infekciji ili infestaciji s bilo kojim od prethodno navedenih patogena.
Druga protektivna uloga imuno sistema je da pruža otpor ugradnji stranih tijela bilo prirodnih ili u fetalno-materinskom odnosu, bilo nepripodnih provedenih transplantacijom od strane liječnika.
Iduća protektivna uloga imuno sistema je rezistencija malignih stanica kao u slučaju raka. Imunopotencijatori se upotrebljavaju kod bolesnika oboljelih od raka da povećaju odbacivanje tumora i da inhibiraju recidive tumora uz pomoć ostalih oblika terapije.
Još jedna protektivna funkcija uključuje zadržavanje ne-reaktivnosti tijela mehanizmom pozitivne sprege. Kod auto-imunih i srodnih bolesti javlja se imuno-reaktivnost upućena na vlastite antigene ili je ova preuveličana, pojačanih odgovora, te postaje samo-destruktivna.
Svaka od protektivnih funkcija imuno sistema može biti modificirana ne specifičnom terapijom sa samim imunopotencijatorima ili u kombinaciji s ostalim sredstvima upotrijebljenima da poboljšaju rezistenciju ili da unište patogen. Dodatno, specifična rezistencija može biti povećana upotrebom imunopotencijatora zajedno s antigenom kao u cjepivu, upotrebljavajući, na primjer, virus, stanicu tumora itd. Ovom upotrebom se može inducirati ili specifični imunitet ili tolerancija. Ovo posljednje se može objasniti upotrebom antigena pri alergiji ili auto-imunoj bolesti. Upotreba inumopotencijatora može biti terapeutska ili profilaktična, s tim da se ovo posljednje upotrebljava posebno u starosti gdje su česte infekcije, auto-imune bolesti i rak. Određivanje vremena i načina primjene je kritično u određivanju dobivanja pozitivnog ili negativnog rezultata. Svako sredstvo sposobno da poveća imuno-odgovor može ga i inhibirati, što je ovisno o vremenu primjene i dozi, tako uz određene okolnosti, imunopotencijator se može koristiti kao imunosupresivno sredstvo za upotrebu kod alergija, auto-imuniteta i transplantacije.
Pojam inumopotencijator označava sredstvo koje je sposobno obnoviti smanjenu imuno funkciju ili poboljšati normalnu imuno funkciju ili oboje. Naravno, zbog određenih elemenata imuno sistema, imunopotencijator može također imati i imunosupresivne učinke.
Imuno odgovori su upravljani T-limfocitima čiji su stereo-receptori pokretani antigenim fragmentima povezanim na specijalizirane molekule (MHC) na površini stanica antigena. Kao dodatak specifičnoj interakciji između T-stanica receptora i antigen-MHC kompleksa, T-stanice traže ko-stimulativne signale koje daju stanice antigena. Interakcija između stanica antigena i T-stanica uključuje dodatne molekule za adheziju, neke od kojih su povezane na interakciju T-stanica receptor : antigen-MHC, a druge su odijeljene od te interakcije. Neke od tih adhezijskih molekula osiguravaju ko-stimulativne signale. Dodatno, proučavanja provedena in vitro su pokazala da su prolazne kovalentne kemijske reakcije između stanične površine liganada osnovne za antigen-specifičnu aktivaciju T-stanica (Rhodes, J. /1989/, J. Immunol. 143: 1482; Gao, X.M. & Rhodes, J. /1990/, J. Immunol. 144-2883; Rhodes, J. /1990/, J. Immunol. 145: 463). To se odvija u obliku carbonyl-amino kondenzacije (formiranje Schiffove baze) između grupa na AFC i površini T-stanica.
Patentna specifikacija WO 9203164 opisuje novo pomoćno sredstvo, NAGO, koje djeluje tako da enzimatski povećava stvaranje liganada za formiranje Schiffove baze. Patentne specifikacija DE 3508875 opisuje cinnaldehyde kao imunopotencijator kod zečeva inficiranih s Herpes PSR virusom. Patentna specifikacija EP 54924 opisuje određene spojeve ovog izuma, njihovu sintezu i njihova svojstva kao "left-shifters" na krivulji kisik-disocijacija. Sve ove prethodne bilješke su ovdje spomenute samo informativno.
Terapeutski ciljevi za imunopotencijstorske lijekove uključuju kronične virusne infekcije kao što su virusni hepatitis i humani virus imunodeficita. Rak je također terapeutski cilj. Sakupljaju se dokazi koji pokazuju da kronične virusne infekcije i maligni tumor izbjegavaju imuno-sistem na različite načine. Tako, iako se citotoksične T-stanice i antitijela proizvode protiv abnormalnih stanica (ili inficiranih virusom ili malignih) imuno sistem propušta zadržati patogeni proces. Može postojati zajednički postupak izbjegavanja u kojem virusi i tumor iscrpIjuju mehanizam kojim se zadržava ne-prijemljivost za organizam. Samo-reagirajuće T-stanice se eliminiraju za vrijeme fetalnog razvoja vezivanjem T-stanica receptora (TCR) u odsutnosti ko-stimulirajućih signala. Kao rezultat, T-stanice podliježu pro-gramiranom odumiranju stanica. Samo-reagirajuće T-stanice na periferiji su također zadržavane u stanju ne-odgovaranja preko vezivanja TCR u odsutnosti ko-stimulacije. To se naziva anergijom.
Izbjegavanje imuno-sistema može se zbivati u patogenim procesima kada su ko-stimulirajući signali savladani. Rezultat je da T-stanice odgovarajući na bolest postaju anergične ili podliježu programiranom odumiranju stanica. Za ovo posljednje je dokaz povećavajući AIDS. Imunopotencijatori koji formiraju Schiffove baze bi mogli biti efikasni u prevenciji ovog mehanizma izbjegavanja zbog toga što igraju ulogu osiguravanjem ko-stimulacije T-stanica. Na taj način imunopotencirajući lijekovi koji formiraju Schiffove baze mogu brzo ispraviti manjak u imunitetu koji dozvoljava perzistiranje virusne infekcije i napredovanje određenih malignih tumora.
Sada je pronađeno da određene male molekule koje sudjeluju u carbonyl-amino kondenzacijskim reakcijama, na iznenađenje, djeluju kao imunopotencijatori.
Prikazani izum se odnosi na upotrebu spojeva ili njihovih fiziološki prihvatljivih soli, koji formiraju Schiffove baze ili hydrozone s carbonyl ili amino grupama površine T-stanice, uz uvjet da je isključen spoj cinnaldehyd, za proizvodnju lijekova za povećavanje imuno-odgovora. U daljnjem tekstu, spojevi ili njihove fiziološki prihvatljive soli su bilježeni kao "spoj ili spojevi prema izumu".
Prikazani izum se odnosi na upotrebu spoja formule (I):
[image]
gdje je R vodik, methyl po želji supstituiran supstituiranim phenylom ili s dvije C1-4alkyl grupe i hydroxy grupom;
R1 je grupa CH2COR2 ili njen tautomerni oblik gdje je R2 methyl po želji supstituiran s CO(CH2)xCO2H grupom gdje je x 1 do 7;
ili je R1 grupa A-Ph gdje je A jednak 0, CH2, CH(CH3), CO ili jednostrukoj vezi, a Ph je po želji supstituirana phenyl grupa;
ili je R vezan na R1 u obliku devetoro- ili desetoro- članog, eventualno supstituiranog bicikličkog prstenastog sistema čiji je jedan prsten benzen ili njegova fiziološki prihvatljiva sol.
Spojevi prikazani formulom (II) gdje su A i Ph isti kao pret-hodno definirani;
[image]
R3 je H, C1-4alkyl ili CH2(C6H4)R4 gdje je R4 hydroxy ili C1-4aloxy; ili njihove fiziološki prihvatljive soli konstituiraju preferirani sub-razred spojeva unutar dosega formule (I).
Slijedeći preferirani sub-razred spojeva unutar dosega formule (I) je predstavljen formulom (III).
[image]
gdje je R7 grupa CH2COR2 gdje je R2 već prethodno definiran ili njegova fiziološki prihvatljiva sol.
Slijedeći preferirani sub-razred spojeva unutar dosega formule (I), gdje je prisutan biciklički prstenasti sistem je formule (IV)
[image]
gdje je R8 hydroxy ili alkoxy;
A1 je 0, CO ili CH2;
[image] predstavlja C2-3alkylen po želji supstituiran s phenyl grupom.
Predstavljeni izum se podrobnije odnosi na upotrebu spoja formule (V):
[image]
ili njegove fiziološki prihvatljive soli prilikom proizvodnje lijekova za pojačavanja imuno odgovora, gdje
z je 0 ili 1,
n je 0 ili 1;
B je vodik ili C1-4alkyl;
B1 je vodik ili po želji supstituiran phenyl;
B2 je vodik, methyl ili methyl po želji supstituiran s CO(CH2)xCOOH grupom gdje je x od 1 do 7, ili može biti povezan preko kisika ili hydrocarbyl lanca, koji može sadržavati kisik, s B1 kada je B1 phenyl, da se formira po želji supstituirani biciklički prstenasti sistem koji sadrži 8 ili 10 atoma od kojih jedan može biti kisik, a ostatak je ugljik,
kada je z=0; B1 ne može biti vodik, a B2 mora biti vodik.
Kada je B1 po želji supstituiran phenyl, preferirani supstituendi su definirani kao Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 i Y6 kao što su definirani u formuli (VI).
Preferirana grupa spojeva formule (I) su oni prikazani formulom (VI):
[image]
gdje je Y1 izabran između vodika, hydroxy, C1-4alkylamino, i alkanoylamino grupe s 1 do 4 ugljikova atoma u alkyl udjelu, Y2 , Y3 i Y4 su svaki zasebno izabrani između vodika, halogena, C1-4alkyl, C1-4alkoxy, haloalkyl, hydroxyl i benzyloxy; te Y5 je hydroxyl ili grupa Q1 gdje je Q1 ili
[image]
gdje su Q2 i Q3 svaki zasebno izabrani između vodika i C1-4alkyl;
X je izabran između cyano, carboxyl ili funkcionalnog derivata carboxylne kiseline 5-tetrazolyla i alkylsulphonylcarbamoyla s 1 do 6 ugljikovih atoma u alkylnom udjelu, a n je od 0 do 6; Y6 je -(CpH2p)CHO gdje je p=0 do 5 kada je p>1 formyl(-CHO) u grupi Y6 može biti bilo koji ugljikov atom i alkylen(CpH2p) može biti linearan ili razgranat; ili Y6 je (CH2CO)q -X1 ili (COOH2)q -X1 gdje je q=1 do 3, te X1 je methoxyphenyl ili C1-4alkyl ili njihova fiziološki prihvatljiva sol.
Spojevi gdje je X izabran između cyano, 5-tetrazolyl, alkyl-sulphonylcarbamoyl koji imaju 1 do 6 ugljikovih atoma u alkyl udjelu i grupu -CO.Y, gdje
Y je -OR9 i R9 je vodik, C1-4alkyl ili benzyl, ili
Y je -NR10 R11 gdje su R10 i R11 nezavisno jedan od drugoga vodik ili alkyl s 1 do 4 ugljikova atoma,
predstavljaju preferirani sub-razred spojeva unutar dosega formule (VI).
Spojevi unutar formule (VI), gdje je X derivat carboxylne kiseline, uključuju:
farmaceutski prihvatljive estere, uključujući estere alifatskih i aromatskih ugljikovodika kao što su alkyl i aralkyl esteri, gdje na primjer alkyl ima 1 do 12, i povoljnije je 1 do 4, ugljikova atoma (posebno methyl, ethyl, isopropyl i t-butyl) i gdje je aralkyl, na primjer benzyl i esteri amino kiselina (na primjer L-valyl ili L-isoleucyl); te
farmaceutski prihvatljive amide, uključujući nesupstituirane amide, N-supstituirane amide i N,N-disupstituirane amide (obuhvaćajući cikličke i heterocikličke amide), gdje su supstituirajuće grupe, na primjer alifatski ugljikovodici poput alkyla, posebno C1-4alkyl poput methyla, ethyla, isopropyla i t-butyla.
Spojevi formule (VI) gdje je Y1 alkylamino, mogu formirati kiselinske soli; u takvim solima je identitet kiseline od manje važnosti iako, zbog upotrebe u medicini, treba biti fiziološki prihvatljiva pacijentu. Prikladne kiseline su dobro poznate u struci i to na primjer mogu biti hydrochloridna i octena kiselina.
Kao sub-razred unutar formule (V), može se spomenuti upotreba spojeva gdje
B1 i B2 formiraju biciklički prstenasti sistem, koji je izabran između kumarina, tetralona, benzofuranona ili naphthoquinona supstituiranih s do četiri supstituenda izabranih između vodika, C1-4alkoxy, hydroxy ili phenol grupom, zajedno s njihovim fiziološki prihvatljivim solima.
Spojevi prema izumu uključuju slijedeće spojeve iz Tabele 2 i
5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pentanamid,
N,N-diethyl 5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pentanamid,
N-isopropyl 5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pentanamid,
ethyl 5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pentanoat,
5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pentanonitril,
(±)-5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)-2-methylpentanonska kiselina, zajedno s njihovim solima,
5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)-2,2-dimethylpentanonska kiselina, zajedno s njihovim solima,
methyl 3-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)methylbenzoat,
3-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)methylbenzojeva kiselina, zajedno s njihovim solima,
benzyl 5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pentanoat,
5-[(4-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)-N-butyl)]tetrazol, zajedno s njihovim solima,
7-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)heptanonska kiselina, zajedno s njihovim solima,
5-(2-formyl-3-hydroxy-(4-n-propoxyphenoxy)pentanonska kiselina, zajedno s njihovim solima,
5-(4,6-dichloro-2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pentanonska kiselina, zajedno s njihovim solima,
5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)-N-methylsulphonylpentanamid, ethyl 4-(2-formyl-3-hydroxyphenoxymethyl )benzoat,
5-(4-chloro-2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pentanonska kiselina, zajedno s njihovim solima,
5-(3-acetylamino-2-formylphenoxy)pentanonska kiselina, zajedno s njihovim solima,
Aminoguanidin,
4-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)butanonska kiselina, zajedno s njihovim solima,
6-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)hexanonska kiselina, zajedno s njihovim solima,
ethyl 4-(3-acetylamino-2-formylphenoxymethyl)benzoat,
4-(3-acetylamino-2-formylphenoxymethyl)benzojeva kiselina, zajedno s njihovim solima,
2-(2-formyl-3-hydroxyphenoxymethyl)benzojeva kiselina, zajedno s njihovim solima,
5-[4-(2-formyl-3-hydroxyphenoxymethyl )phenyl] tetrazol, zajedno s njihovim solima,
5-(2-formyl-3-hydroxy-4-methoxyphenoxy)pentanonska kiselina, zajedno s njihovim solima,
3-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)propionitril.
Posebno preferirani spoj je
[image]
kemijskog imena 4-(2-formyl-3-hydroxyphenoxymethyl)benzojeva kiselina, zajedno s njihovim solima. Spoj formule (Ia) je opisan u EP 00549724B.
Zbog toga, spoj prema izumu ili njegova fiziološki prihvatljiva sol, se mogu upotrijebiti za liječenje bolesti gdje postoji defekt u imuno sistemu i/ili infektivni obrambeni sistem domaćina ili da se poboljša aktivnost imuno sistema iznad normalnih nivoa.
U daljnjem aspektu, spoj formule (I) ili njegova fiziološki prihvatljiva sol, se mogu upotrijebiti u liječenju bolesti gdje postoji defekt u imuno sistemu i/ili infektivni obrambeni sistem domaćima ili da se poboljša aktivnost imuno sistema iznad normalnih nivoa.
Spoj prema izumu ili njegova fiziološki prihvatljiva sol se mogu primijeniti za liječenje ili profilaksu imunodeficitarnih sisavaca, sami ili u kombinaciji s ostalim terapeutskira sredstvima, na primjer s ostalim antivirusnim sredstvima ili s ostalim antikancerogenim sredstvima.
Pod pojmom potenciranja imuno odgovora, podrazumijeva se obnavljanje smanjene imuno funkcije, poboljšanje normalne imuno funkcije ili oboje. Imuno funkcija je definirana kao razvijanje i izražavanje humoralnog imuniteta (posredovan antitijelima), celularnog imuniteta (posredovan T-stanicama) ili rezistencije posredovane makrofagima i granulocitima.
U toj specifikaciji, upotrijebiti će se termin "imunodeficitarni pacijent", da bi se opisali pacijenti s smanjenim ili oštećenim imuno sistemom. Imunodeficitarni pacijent može biti karakteriziran pomoću testa razmnožavanja T-lymphocyta. Upotrebom tog testa, imunodefictarni pacijenti su karakterizirani smanjenom sposobnošću T-stanica da odgovore na stimulaciju mitogenima i ponovljenim antigenima. Primjer mitogena i povoljnog antigena, uobičajeno upotrebljavanog u tom testu, su phytoheama-gglutinin (PHA), odnosno toksin tetanusa.
U Adler i sur., Gancer (1980) 45, 2062-2063, imuno funkcija pacijenata s rakom dojke je procjenjivana testom razmnožavanja T-lymphocyta upotrebom PHA. Kvantitativno procjenjivanje odgovora lymphocyta na PHA je bazirano na Stimulativnom indexu (SI). U prethodno spomenutom članku, SI vrijednost ispod 14 je smatrana kao imunodeficit. U skladu s tim, i mi smo u ovoj prijavi smatrali pacijente oboljele od raka sa SI vrijednostima, kao odgovor na PHA, ispod 14 kao imunodeficitarne.
Smatra se da se imunodeficitarnost i imunosupresija zbivaju u mnogim kliničkim situacijama gdje postoji oštećenje u javljanju limfocitima, posebno T-stanicama koje usklađuju imuno odgovor. T-stanice traže dva signala da bi inicirale efikasni imuno odgovor i to su;
(i) okupiranje specifičnih T-staničnih receptora za antigen, te
(ii) stimuliranje preko ko-stimulativnih receptora.
U nedostatku signala (ii), ne samo što T-stanice propuštaju odgovor nego one mogu također postati kronično paralizirane ili anergične. Stalne virusne i bakterijske infekcije i neoplastična bolest mogu prouzročiti hipo-odgovaranje T-stanica interferencijom na različite načine s oslobađanjem drugih signala i na taj način izbjegavati imuno odgovor. Spoj formule (I) djeluje supstituiranjem ili kompenziranjem na drugi način deficitarne ko-stimulacije do T-stanica.
Postoje različite okolnosti u kojima imuno sistem može biti oštećen ili nedostatan. Tako, na primjer nedostatak imuno sistema je zajednički nedonoščadi i novorođenčadi. To također može biti rezultat supresije različitim lijekovima, koji se mogu osloboditi na primjer kao nuz-efekt kancerogene terapije. Poremećen rast jednog ili više konstitutivnih elemenata imuno sistema, na primjer pri određenim oblicima raka, može također rezultirati imunodeficitom. Imunodeficit može nadalje biti uzrokovan virusnim infekcijama, uključujući i humani virus imuno-deficita (HIV).
Pojmom "efikasni iznos" se označava iznos spoja prema izumu koji će ponovno uspostaviti imuno funkciju do skoro normalnih nivoa ili će povećati imuno funkciju preko normalnih nivoa da bi se kontrolirala ili smanjila infekcija.
Daljnji aspekt prikazanog izuma osigurava postupak tretiranja imunodeficitarnih pacijenata koji obuhvaća primjenu sisavcima (uključujući ljude) efikasnog iznosa spoja prema izumu ili njegove fiziološki prihvatljive soli.
Prema daljnjem aspektu prikazanog izuma, osigurava se upotreba spoja prema izumu ili njegove fiziološki prihvatljive soli za liječenje i/ili profilaksu akotnih i kroničnih virusnih infekcija.
Primjeri akutnih virusa protiv kojih se, kao imunopotencija-torska terapija, može upotrijebiti spoj prema izumu ili njegova fiziološki prihvatljiva sol, povoljna je upotreba zajedno s anti-virusnim sredstvom, su:
herpes virusi, influenza virusi, parainfluenza virusi, adenovirusi, coxsakie virusi, picorna virusi, rotavirusi, heptatitis virusi, mumps virusi, rubella virusi, virus ospica, virus vodenih kozica, respiratorni virusi, papilloma virusi, enterovirus, arenavirusi, rhinovirusi, polivirus, virus bolesti Newcastle, virus bjesnoće, arbovirus.
Primjeri kroničnih virusnih infekcija kod kojih se može primijeniti terapija imunopotencijatorima sa spojem prema izumu ili njegovom fiziološki prihvatljivom soli su infekcije perzistirajućim herpes virusom, Epstein Barrovim virusom, perzistirajućim rubella virusom, papavirusom, hepatitis virusom i humanim virusom imunodeficita.
Prikazani izum se može primijeniti na tretiranje virusnog hepatitisa u svim njegovim oblicima, do sada je određeno pet tipova hepatitisa: A, B, C, D i E.
Od DNA virusa, oni iz grupe herpesa su izvori najčešćih oboljenja ljudi. Ta grupa uključuje herpes simplex virus tipa 1 i 2 (HSV), varicella zoster virus (VZV), cytomegalovirus (CMV);
Epstein-Barr virus (EBV), humani herpes virus tip 6 (HHV-6) i humani herpes virus tipa 7. HSV 1 i HSV 2 su uzročnici nekih od najčešćih infekcija kod ljudi. Većina ovih virusa je sposobno perzistirati u domaćinovim neutralnim stanicama; jednom inficirane, osobe su izložene riziku ponovnih kliničkih manifestacija infekcije što može biti fizički i psihički iscrpljujuće.
HSV infekcija je često karakterizirana opsežnim i iscrpljujućim lezijama kože, ustiju i/ili genitalija. Primarne infekcije mogu biti subkliničke iako postoji tendencija da budu žešće od infekcija kod osoba prethodno izloženih virusu. Okularna infekcija s HSV može dovesti do keratitisa ili katarakte ugrožavajući tako domaćinov vid. Infekcija kod novorođenčeta, kod imunokompromitiranih pacijenata uključujući AIDS pacijente ili penetracija infekcije u središnji živčani sistem, može završiti smrću.
Transmisija virusa je direktnim fizičkim kontaktom između domaćina i primatelja, zbog toga se širenje HSV infekcije smatra značajnim socijalnim problemom, posebno zbog toga što još ne raspolažemo efikasnim cjepivom.
Varicella zoster (VZV) je herpes virus koji uzrokuje vodene kozice i osip u struku. Vodene kozice su primarna bolest koja se razvija u domaćinu bez imuniteta i u male djece je obično blaga bolest karakterizirana vesikularnim osipom i povišenom temperaturom. Osip u struku ili zoster je ponavljajući oblik bolesti koja se odvija kod odraslih koji su prethodno bili inficirani s varicella-zoster virusom. Kliničke manifestacije te bolesti su karakterizirane neuralgijom i vesikularnim kožnim osipom koji je unilateralan i dermatonalan u raspodjeli. Širenje upale može voditi do paralize ili konvulzija. Ako postane napadnuta moždana opna, može doći do kome. Kod imunodeficitarnih pacijenata VZV se može širiti uzrokujući ozbiljnu ili čak fatalnu bolest. VZV se smatra ozbiljnim kod pacijenata koji primaju imunosupresivne lijekove zbog transplatacije ili zbog tretiranja malignih neoplazmi, te je ozbiljna komplikacija kod pacijenata oboljelih od AIDS-a zbog njihovog oslabljenog imuno sistema.
Kao i ostali herpes virusi, infekcija s CMV vodi do zajednice virusa i domaćina do kraja života, te nakon primarne infekcije, virus može biti prikriven tokom niza godina. Kongenitalna infekcija uzrokovana infekcijom majke tokom trudnoće može dovesti do kliničkih učinaka kao što su smrt ili značajne bolesti (mikro-cefalija, hepatosplenomegalija, žutica, mentalna retardacija), retinitis vodi do sljepoće ili, u blažim oblicima, poremećaja u rastu, te osjetljivosti na infekcije u prsima i uhu. CMV infekcija kod pacijenata koji su imunokompromitirani, na primjer, kao rezultat malignog oboljenja, tretiranja s imunosupresivnim lijekovima nakon transplatacije ili infekcijom s humanim virusom imunodeficita, mogu dovesti do retinitisa, pneumonije, gastro-intestinalnih poremećaja i neuroloških bolesti. CMV infekcija kod AIDS pacijenata je prevladavajući uzrok smrtnosti jer je prisutan kod 50 do 80% odrasle populacije u latentnom obliku i može biti reaktiviran u imunokompromitiranih pacijenata.
Epstein-Barr virus (EBV) uzrokuje infekcijsku mononukleozu i leukoplakiju kose, te se također smatra uzrokom raka kod ljudi, kao što je nasopharyngelni rak, imunoblastična lymphoma, Bur-kittsova lymphoma.
HBV je virusni patogen od svjetske važnosti. Virus je etiološki udružen s primarnim hepatocelularnim karcinomom i smatra se da uzrokuje 80% raka jetre na svijetu. U USA više od 10.000 ljudi je hospitalizirano zbog HBU bolesti svake godine i prosječno ih 250 umre od žestoke bolesti. USA ima oko 500.000 do 1,000.000 infektivnih nositelja. Kronični aktivni herpes se općenito razvije kod preko 25% nositelja, te često uzrokuje cirozu. Klinički učinci infekcije s HBV su glavobolja, groznica, osjećaj malaksalosti, povraćanje, mučnina, anoreksija i abdominalni bolovi. Replikacija virusa je obično kontrolirana imuno odgovorom, s prepoznavanjem koje traje tjednima ili mjesecima kod ljudi, ali infekcija može biti žešća i dovesti do trajne bolesti jetre kao što je prethodno naznačeno.
Od RNA virusa, jedna grupa se smatra posebno važnom, a to su retrovirusi. Retrovirusi tvore sub-grupu RNA virusa, da bi se replicirao, mora prvo "obrnuto prepisati" RNA njihovog genoma na DNA ("prepisivanje" uobičajeno opisuje sintezu RNA iz DNA). Jednom u obliku DNA, virusni genom može biti ugrađen u genom stanice domaćina, te mu je tako omogućeno da koristi mehanizam transkripcije/translatacije domaćina u svrhu replikacije. Jednom ugrađen, virusni DNA je stvarno nerazaberiv od domaćinove DNA, te u tom stanju virus može perzistirati tokom života stanice.
U slučaju imunosupresije koja rezultira iz HIV infekcije, može se tražiti prefilaksa za one seropozitivne na HIV, to jest koji imaju antitijela HIV, te za one s PGL (progresivna generalizirana lymphadenopatija) ili s ARC (kompleks u svezi s AIDS-om) kao i za pacijente koji pate od AIDS-a ili za pacijente koji pate od imuno deficita poput AIDS-a gdje se HIV infekcija ne može otkriti i koji također traže ponovno uspostavljanje imuniteta neovisno o nekom specifičnom i određenom virusu.
Spojevi prema izumu mogu se upotrijebiti samostalno ili u kombinaciji s ostalim terapeutskim sredstvima za liječenje prethodnih infekcija i stanja. Kombinacija terapeutskih sredstava prema prikazanom izumu sadrži primjenu najmanje jednog spoja prema izumu ili njegovog fiziološki funkcionalnog derivata i najmanje jednog drugog farmaceutski aktivnog sastojka. Aktivni sastojak (sastojci) i farmakološki aktivna sredstva mogu se primijeniti zajedno ili odijeljeno i kada se primjenjuju odijeljeno to može biti simultano ili u nekom određenom redoslijedu. Iznosi aktivnog sastojka (sastojaka) i farmakološki aktivnog sredstva (sredstava) kao i određivanje vremena primjene određuje se tako da se postigne željeni terapeutski učinak. Povoljno je kada terapeutska kombinacija sadrži primjenu jednog spoja prema izumu ili njegovog fiziološki prihvatljivog derivata i jednog sredstva naznačenog u daljnjem tekstu.
Primjeri takvih terapeutskih sredstva uključuju sredstva koja su efikasna za liječenje HIV infekcija ili stanja povezanih s njom kao što su 3'-azido-3'-deoxyhymidin (zidovudin), ostali 2', 3'-dideoxynukleosidi kao što je 2', 3'-dideoxycytidin, 2',3'-dideoxyadenosin i 2',3'-didoxyinosin, carbovir, aciklički nukleosidi (na primjer, acyclovir), 2',3'-didehydrothymidin, inhibitori proteaze kap što je N-tert-butyl-dechydro-2-[-2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)- [[N-2-quinolil-carbonyl)-L-asparginyl]-butyl]-(4aS,8aS)-isoquinolin-3(S)-carboxamide (Ro 31-8959), analozi oxathiolan nukleoxida kao što je cis-1-(2-hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)-cytosin ili cis-1-(2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)-5-fluoro-cytosin, 3 '-deoxy-3'-fluoro-thymidin, 2 ', 3 '-dideoxy-5-ethynyl-3 '-fluorouridin, 5-chloro-2 ', 3 '-dideoxy-3'-fluorouridin, Ribavirin, 9-[4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)but-1-yl]guanin (H2G), TAT inhibitori kao što su 7-chloro-5-(2-pyrryl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(H)-spoj (Ro5-3335), ili 7-chloro-1,3-dihydro-5-(1H-pyrrol-2-yl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-amin (Ro24-7429) interferon kao što je ∝-interferon, inhibitori renalnog izlučivanja kao što je probenecid, inhibitori transporta nukleozida kao što je dipyridamol; pentoxifyllin, NAcetylCystein, Procystein, ∝-trichosanthin, fosforoforminska kiselina kao i imunodulatori poput interleukina II, faktori koji stimuliraju koloniju granulocyta makrofaga, eritropoetin, topivi CD4 i njegovi genetički izvedeni derivati. Primjeri daljnjih terapeutskih sredstava koja su efikasna u liječenju HBV infekcije uključuju carbovir, analoge oxathiolan nukleozida kao što je cis-1-(2-hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)-cytosin ili cis-1-(2-(hydroxy-methyl)-1,3-oxathiolan-5-yl-5-fluoro-cytosin, 2',3'-didoxy-5-ethynyl-3 '-fluorouridin, 5-chloro-2 ', 3 '-didoxy-3 '-fluorouridin, 1-(β-D-arabinofuranosyl)-5-propynyluracil, acyclovir i inter-feroni poput α-interferon.
Bilo je objavljeno (Hughes, W.T. (1987) Treatment and Pro-phylatis of Pneumocystis carinii pneumonia, Parasitology Today 3(11) 332-335) da je najmanje 60% pacijenata sa stečenim sindromom imunodeficita (AIDS) pati od Pneumocystis carinii pneumonije.
Bez liječenja, Pneumocystis carinii pneumonija je gotovo uvijek fatalna kod imunokompromitiranih domaćina. Najraširenije upotrebljavan tretmen za te uvjete je timethoprim-sulfamethoxazol (cotrimoxaol) i pentamidin. Naravno, objavljeno je da su oba ta tretmana efikasna samo oko 50 do 70% kod AIDS pacijenata i da produciraju mnogo češće nego li je uobičajeno štetne reakcije (oko 50%)(Wofsy, C.B. Antimicrobial Agents Annual, 1986, Vol 1, p 377-400). Tako postoji potreba za novim sredstvima, posebno za prefilaksu P. carinii pneumonije.
S drugog aspekta prikazani izum osigurava upotrebu spoja prema izumu ili njegove fiziološki prihvatljive soli za proizvodnju lijeka za liječenje i/ili prefilaksu Pneumocystis carinii infekcija kod sisavaca (uključujući ljude).
S još daljnjeg aspekta prikazani izum osigurava upotrebu spoja prema izumu ili njegove fiziološki prihvatljive soli za tretiranje stanja koja potječu od relativne deficijencije T-stanica kao što su DiGeorgov sindrom, gljivične infekcije, infekcije mycoplasmom, tuberkuloza, lepre i sistemski lupus erythemo-tosus.
S idućeg aspekta, prikazani izum osigurava upotrebu spoja prema izumu ili njegove fiziološki prihvatljive soli za proizvodnju lijeka za tretiranje i/ili prefilaksu raka kod sisavaca (uključujući ljude).
S daljnjeg aspekta, prikazani izum osigurava za upotrebu spoj prema izumu ili njegovu fiziološki prihvatljivu sol za proizvodnju lijeka za tretiranje i/ili profilaksu raka koji je različit od radioterapije.
Spoj prema izumu ili njegove fiziološki prihvatljive soli se također mogu upotrijebiti za liječenje i prefilaksu raka u dnevnoj dozi koja je u osnovi niža i djeluje duže od doze koja je prethodno opisana u EP 54924. Tretiranje doziranja za liječenje i prefilaksu raka upotrebljavajući spoj prema izumu je duže nego li što bi bilo potrebno za dovođenje u stanje radio-osjetljivosti ili za druge oblike oksigenacije tumora.
Primjeri oblika raka posebno prikladnih za liječenje sa spojem prema izumu su: melanom, rak cerviksa, rak prsiju, rak kolona, rak glave i vrata, rak želuca, rak bubrega, rak larinksa, rak rektuma, te ne-Hodkinsov limfom. Oblici raka koji izražavaju tumor specifične antigene ili antigene rijetko izražavaju ili ih izražavaju pri vrlo niskoj gustoći u odnosu na normalne stanice, su prikladni terapeutski ciljevi. Oblici raka koji sadrže tumor specifične citotoksične T-stanice koje su anergične ili na neki drugi način infektivne su prikladni ciljevi za terapiju. Kirurški odstranjeni tumori, gdje postoji visoki rizik recidiva, su također prikladni za terapiju sa spojem prema izumu. Za terapiju su također prikladni pacijenti s ranim stadijem raka i s minimalnom bolesti ili lokaliziranom bolesti.
Za spojeve prema izumu se smatra da djeluju osiguravanjem ko-stimulativnih signala do kloniranih (djelomično) aktiviranih T-stanica in vitro, tako maksimalno aktivirajući T-stanice.
Daljnji aspekt prikazanog izuma osigurava za upotrebu, kao pomoćno sredstvo cjepivu, spoj prema izumu ili njegove fiziološki prihvatljive soli. Tako cjepiva mogu biti pripremljena formuliranjem antigene komponente sa spojem prema izumu.
Spojevi prema izumu mogu ljudima biti pripremljeni perenteralno (uključujući subkutano, intradermalno, intramuskularno i intravenozno), rektalno ili inhalacijom. Iznos efikasne doze spoja ovisi o brojnim faktorima uključujući specifičnosti primatelja, tip uključene imunopotencijacije, jačini stanja koje treba biti tretirano kao i put primjene, te će biti na kraju prepuštena odluci prisutnog liječnika.
Za svako od prije spomenutih stanja, takve efikasne doze će općenito biti za ljude u rasponu između 0.5 do 50 mg/kg tjelesne težine na dan, povoljno je 0.1 do 20 mg/kg tjelesne težine na dan, a najpovoljnije je u rasponu 1 do 10 mg/kg tjelesne težine na dan, a optimalna doza je 3 mg/kg tjelesne težine na dan. Prethodne doze se odnose na primjenu kod ljudi.
Željena doza može biti prikazana kao dvije do četiri sub-doze primijenjene u odgovarajućim intervalima preko dana. Tako, tamo gdje se koriste tri sub-doze svaka će biti u rasponu 0.03 mg do 33 mg, povoljnije 0.16 mg do 16.6 mg i najpovoljnije 0.3 do 6.6 mg (kiseline)/kg tjelesne težine s optimumom od 1.0 mg (kiseline)/kg tjelesne težine. Dnevna doza za čovjeka težine od oko 50 kg će općenito biti u rasponu između 5 mg do 5 g (kiseline), povoljnije u rasponu 25 mg do 2.5 g (kiseline) i najpovoljnije u rasponu 50 mg do 1 g (kiseline). Optimalna humana dnevna doza je 150 mg (kiseline). Željena doza je obično prikazana kao dnevna doza tokom najmanje 5 dana, najpovoljnije tokom najmanje 28 dana.
Iako je spojeve prema izumu moguće primijeniti kao sirove kemijske supstance, povoljnije je primijeniti ih kao farmaceutski formulirane preparate. Formulacije prema prikazanom izumu sadrže spoj prema izumu, kao što je prethodno definiran, zajedno s jednom ili više prihvatljivih podloga i po izboru s ostalim terapeutskim sastojcima. Podloga (podloge) moraju biti "prihvatljive" u smislu da su kompatibilne s ostalim sastojcima formulacije i da nisu štetne za primatelja.
Formulacije uključuju one prikladne za oralnu, parenteralnu (uključujuci subkutanu, intradermalnu, intramuskulsrnu i intravenoznu) i rektalnu primjenu iako najprikladniji put primjene može zavisiti o, na primjer, stanju primatelja. Formulacije mogu uobičajeno biti u jediničnim dozirnim oblicima i mogu biti priređene na bilo koji način dobro poznat u farmaciji. Svi postupci uključuju korak miješanja spoja prema izumu (aktivni sastojak) s podlogom koju predstavlja jedan ili više pomoćnih sastojaka. Općenito, formulacije su pripremljene tako da se jednolično i dobro pomiješaju aktivni sastojak i tekuće podloge ili fino podijeljene krute podloge ili oboje, te zatim, ako je neophodno, produkt se oblikuje u željenu formulaciju.
Formulacije prikazanog izuma prikladne za oralnu primjenu, mogu biti prikazana kao zasebne jedinice kao što su kapsule, dražeje ili tablete od kojih svaka sadrži prethodno određen iznos aktivnog sastojka; nadalje kao prašak ili granule, kao otopina ili suspenzija u vodno-tekućem ili ne-vodno tekućem obliku; kao ulje-u-vodi tekuća emulzija ili kao voda-u-ulju tekuća emulzija. Aktivni sastojak može također biti u obliku bolusa, elektuorija ili paste.
Tableta može biti načinjena kompresijom ili oblikovanjem, po želji s jednim ili više pomoćnih sredstava. Komprimirane tablete se mogu prirediti kompresijom u prikladnom stroju gdje je aktivni sastojak u obliku koji slobodno teče kao što je prašak ili granule, po želji pomiješan s vezivom, sredstvom za vlaženje, inertnim otapalom, površinski aktivnim ili dispergirajućim sredstvom. Oblikovane tablete se mogu načiniti oblikovanjem, u prikladnom stroju, smjese praškastog sastojka navlaženog s inertnim tekućim otapalom. Tablete mogu po želji biti prevučene ili u obliku jezgre i mogu biti formulirane tako da osiguraju sporo ili kontrolirano oslobađanje aktivnog sastojka.
Formulacije za parenteralnu primjenu uključuju vodene i ne-vodne sterilne injekcijske otopine koje mogu sadržavati anti-oksidanse, pufere, bakteriostatike i otopine koje osiguravaju izotoničnost formulacije s krvi namijenjenog primatelja; vodene i ne-vodene sterilne suspenzije koje mogu sadržavati sredstva za suspendiranje i sredstva za zgušnjavanje. Formulacije mogu biti prisutne u jediničnoj dozi ili multi doznom spremniku, na primjer u zatvorene ampule i bočice i mogu biti spremljene u zaleđivanjem osušenom (liofiliziranom) stanju koje zahtjeva samo dodavanje sterilne tekuće podloge, na primjer vode za injekcije, neposredno prije upotrebe. Injekcijske otopine i suspenzije namijenjene da se prirede ex tempore mogu se prirediti iz sterilnih prašaka, granula i tableta na prethodno opisan način.
Formulacije za rektalnu primjenu mogu biti supozitorija s uobičajenom podlogom kao što je butyrum cacao.
EP 54924 ne sadrži niti mogućnost za primjenu spoja formule (Ia) nazalnim ili pulmonornim putem niti sugestiju da spomenuti spoj, ako se primjeni na takav način može biti efikasan u liječenju tamo spomenutih stanja; spomenuta prijava inače ne sadrži opis bilo kakove formulacije prikladne za primjenu nazalnim ili pulmonornim putem.
Formulacije prikladne za pulmonornu primjenu via lokalne šupljine su prikazane tako da se čestice koje sadrže aktivni sastojak i poželjno je da su promjera u rasponu od 0.5 do 7 mikrona, oslobađaju u bronhijalnom stablu primatelja.
Kao jedna mogućnost, takve formulacije su u obliku fino usitnjenih prašaka koji mogu uobičajeno biti prisutni ili u kapsulama koje se mogu probušiti, prikladne su na primjer od želatine, za upotrebu u inhalacijskom uređaju ili alternativno kao samopropelentne formulacije koje sadrže aktivni sastojak, prikladno tekuće propelentno sredstvo i po želji ostale sastojke kao što su tenzidi i/ili kruto sredstvo za razrjeđivanje. Samopropelentne formulacije se mogu također upotrijebiti tamo gdje je aktivni sastojak dispergiran u obliku kapljica otopine ili suspenzije.
Takve samopropelentne formulacije su analogne onima poznatima u struci i mogu se pripremiti uobičajenim postupcima. Prikladne su prikazane u spremniku osiguranom s ili ručno otvaranim ili automatskim ventilom koji ima željena svojstva raspršivanja;
povoljno je da je ventil takovog tipa da oslobađa određeni volumen, na primjer 50 do 100 mikrolitara, za vrijeme svakog svog otvaranja.
Daljnja mogućnost, aktivni sastojak može biti u obliku otopine za upotrebu u raspršivaču ili aparatu za stvaranje fine maglice gdje se koristi ubrzana struja zraka ili ultrasonična agitacija da bi se dobile fine kapljice magle za inhalaciju.
Formulacije prikladne za nazalnu primjenu uključuju oblike općenito slične onima opisanima prethodno za pulmonornu primjenu. Kada je raspršena, takva formulacija bi poželjno trebala imati čestice promjera u rasponu od 10 do 200 mikrona da bi se onemogućilo zadržavanje u nazalnoj šupljini, a to se može postići pomoću, što je odgovarajuće, upotrebom praha prikladne veličine čestica ili izborom odgovarajućeg ventila. Ostale prikladne formulacije uključuju grube praške promjera čestica u rasponu 20 do 500 mikrona za primjenu brzom inhalacijom prolaskom kroz nos iz kontejnera koji se drži do nosa, te preko nazalnih kapi koje sadrže 0.2 do 5% težina/volumen aktivnog sastojka u vodenoj ili uljnoj otopini.
Preferirane jedinične dozirne formulacije su one koje sadrže efikasnu dozu, kao što je prethodno objašnjeno, ili njezin odgovarajući dio, aktivnog sastojka.
Slijedeći primjeri su prikazani da bi ilistrirali prikazani izum i ne bi smjeli biti smatrani ograničavajući s bilo kojeg stanovišta. Sve temperature su u stupnjevima Celzijusa ( C).
Farmaceutski pripravci
Otopina za nebulizaciju
Spoj prema izumu 1.0 mg
Voda za injekcije do 10.0 ml
Otopi spoj formule (I) kao za injekcije. Steriliziraj otopinu prolaskom kroz membranski filter veličine pora 0.2 µm, te sakupi filtrat u sterilni spremnik. Puni u sterilne staklene ampule, 10 ml/ampula, uz aseptičke uvjete i zatvori svaku ampulu taljenjem stakla.
Samopropilentni pripravak
Spoj prema izumu, mikroniziran 1,0 mg
Propelent (pogonsko sredstvo) do 5.0 ml
Suspendiraj mikronizirani spoj formule (I) u propelentu. Puni ovu suspenziju uz tlak u prethodno formirane spremnike s aerosol ventilom, po 5 ml/spremnik, kroz otvor na ventilu.
Propelent je komercijalno raspoloživa smjesa trichloromono-fluoromethana, dichlorodifluoromethana i dichlorotetrafluoro-ethana.
Prah za inhalaciju
Spoj prema izumu, mikroniziran 1.0 mg
Laktora 29.0 mg
Usitni i pomiješaj mikronizirani spoj formule (I) s laktozom. Puni rezultirajuću mješavinu praha u kapsule od čvrste želatine, 30 mg po kapsuli. Alternativno, mikronizirani spoj formule (I) može biti komprimiran u komprimat i upotrijebi se uređaj za oslobađanje malih iznosa spoja (I) u struji zraka.
Kapi za nos
Spoj prema izumu 100 mg
Hethyl p-hydroxybenzoat 10 mg
Voda za injekcije do 10 ml
Otopi spoj formule (I) i methyl p-hydroxybenzoat u vodi za injekcije. Puni ovu otopinu u prikladne bočice za kapanje, 10 ml/bočica, te zatvori osiguravajući kapaljku i čep bočice.
Tablete
Spoj prema izumu 100 mg
Laktoza 100 mg
Škrob 50 mg
Polyvinylpyrrolidon 5 mg
Magnezij stearat 5 mg
260 mg
Spoj, laktoza i škrob se zajedno pomiješaju i zatim granuliraju s otopinom polyvinylpyrrolidona u vodi. Nakon sušenja granula, pomiješaju se s magnezijstearatom i komprimiraju se tablete prosječne težine 260 mg.
Kapsule
Spoj prema izumu 100 mg
Dibazični kalcij fosfat dihydrat 100 mg
Natrij škrob glikolat 16 mg
Methylceluloza 400 cps 5 mg
Stearinska kiselina 4 mg
Talk 5 mg
230 mg
Spoj, dibazični kalcij fosfat dihydrat i natrij škrob glikolat se zajedno pomiješaju i zatim granuliraju s otopinom methyl-celuloze u vodi. Nakon sušenja, granule se pomiješaju sa stearinskom kiselinom i talkom i smjesa se puni u želatinske kapsule pri prosječnoj težini punjenja od 230 mg.
Supozitorija
Spoj prema izumu 100 mg
Osnova za supozitorij (mješani
gliceridi zasićenih masnih kis.) 1700 mg
1800 mg
Samelji spoj do veličine čestica ispod 150 µm. Dodaj osnovu za supozitorije na 38 do 40°C. Miješaj da se dobije jednolična disperzija. Ulij masu u kalup za supozitorije i pusti da se ohladi.
Injekcije - jedinična doza, intravenozna
Spoj prema izumu 100 mg
Otopina natrium hydroxida (30%) q.s.
Voda za injekcije 5 ml
Suspendiraj spoj u nešto vode za injekcije. Namjesti pH na 10 do 10.5 dodatkom otopine natrijum hydroxida. Dodaj dovoljno vode za injekcije da bi dobio traženi konačni volumen. Provjeri pH. Steriliziraj propuštanjem kroz sterilni membranski filter veličine pora 0.22 um. Puni uz aseptičke uvjete u sterilne bočice i osuši zaleđivanjem.
Injekcije - višestruke doze, intramuskularna
Spoj prema izumu, sterilni 1000 mg
Polysorbat 20 3 mg
Polyvinylpyrrolidon 1000 mg
Chlorocresol 60 mg
Natrium chlorid q.s. za izotonizaciju
Voda za injekcije do 30 ml
Otopi polysorbat 20, polyvinylpyrrolidon, natrium chlorid i chlorocresol u vodi za injekcije. Steriliziraj filter 0.22 µm. Samelji spoj (sterilni) na čestice veličine ispod 20 µm i dodaj u filtriranu otopinu. Pomiješaj da se dobije jednolična disperzija. Puni u sterilne staklene bočice.
Tablete produženog oslobađanja
Spoj prema izumu 200 mg
Casein 195 mg
Hydrogenizirano Castor ulje 400 mg
Magnesium stearat 5 mg
800 mg
Rastali hydrogenizirano Castrol ulje i dodaj spoj, samljeven na veličinu čestica manju od 150 µm. Dodaj casein. Miješaj do jednoličnosti. Dozvoli da se ohladi i melji do granula. Primješaj magnesium stearat i komprimiraj na prosječnu težinu od 1200 mg.
Preferirane jedinične dozirne formulacije su one koje sadrže dnevnu dozu ili jediničnu dnevnu sub-dozu, kao što je prethodno rečeno, ili njen odgovarajući dio, spoja prema izumu ili njegove fiziološki prihvatljive soli.
Razumljivo je da osim pojedinačno spomenutih sastojaka, formulacije prema izumu mogu sadržavati ostala sredstva uobičajena u struci ovisno o tipu formulacije, na primjer, one prikladne za oralnu primjenu, mogu sadržavati korigense okusa.
Spoj prema izumu ili njegove fiziološki prihvatljive soli mogu također biti prisutne kao depo formulacije oblika poznatih u struci koji oslobađaju aktivni sastojak tokom dužeg razdoblja kada je formulacija unutar tijela primatelja.
Rezultati testova sa spojem prema izumu su opisani u slijedećim eksperimentalnim primjerima da bi detaljnije ilustrirali učinak prikazanog izuma;
Primjer 1
Miševi su subkutano injicirani u središnju liniju hrpta ili sa samim antigenom, s antigenom uz uobičajeno pomoćno sredstvo ili s antigenom uz testirani spoj. Uzastopno su davane do četiri dana, dodatne injekcije test spoja koje su davane na isti način i na isto mjesto kao i one specificirane. Nakon sedam dana regionalni (ingrinalni) limfni čvorovi su uklonjeni i stanice limfnog čvora su restimulirane sa samim antigenom. Antigenom izazvana specifična proliferacija limfocita je mjerena nakon daljnja četiri dana uobičajenim postupkom s 3H-tymidinom koji se resorbira u DNA i tekućom scintilacijskom spektrometrijom. Testovi humoralnog imuniteta su provedeni primjenom antigena i test spojeva na isti način. Nakon 1 do 2 tjedna, krv je pregledana vađenjem iz vene i ispitivana su serumska antitijela pomoću testa enzimski vezanog imunosorbenta (ELISA).
REZULTATI
Podaci na slici 1 pokazuju učinke tucaresola na T-limfocite prije antigena (na ključno mjesto vezani hemocijanin). B10S miš primio je 50 µg antigena ili samog (ν), s uobičajenim pomoćnim alumom (◊) ili s 100 ug Tucaresola (♦).
Podaci na slici 2 pokazuju učinke spoja p-hydroxyphenylacetal-dehyd (pHPA)(spoj 1) koji formira male Schiffove baze na davanje podataka T-stanici da preslika nukleoprotein (NP) influenza virusa na B10S miša. Na dan 0 miš je primio 1 µg NP ili samog ([image] ) ili s 1 mg pHPA ([image] ). pHPA grupa je primila iduću injekciju od 1 mg pHPA na dane 1 i 2 (ukupno tri injekcije). Nakon 7 dana uklonjeni su regionalni limfni čvorovi i stanice limfnog čvora su restimulirane s A/Okuda influenza virusom. Specifična proliferacija antigena je mjerena nakon daljnja četiri dana na već opisan način.
Podaci na slici 3 pokazuju učinke ketone dioxoheptanonske kiseline (DHA)(spoj 12) i 3-hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-2-butanona (HMMB)(spoj 18) koji formiraju Schiffove baze na odgovor ključno vezanog hemocyanina (KLH) u B10S mišu. Jedna injekcija KLH (10 µg) je dana na dan 0 i test spojevi su primjenjeni na isto mjesto na dane 0, 1, 2 i 3. Nakon 7 dana uklonjeni su regionalni limfni čvorovi i LNC restimulirani s antigenom da bi se mjerilo davanje T-stanica u uobičajenom postupku. Test spojevi su uspoređivani s uobičajeno primjenjivanim pomoćnim sredstvom aluminij hydroxidom (100 µg pomiješano s antigenom) na slijedeći način. Samo antigen ([image] ). Antigen plus alum ([image] ). Antigen plus DHA 1 mg (♦). Antigen plus HMMB 2 mg (◊ ).
Podaci na slici 4 pokazuju učinke aminoguanidina na odgovor T-stanica. Ovaj spoj je nukleofilni hydrazin koji dobro reagira sa staničnim carbonyl grupama i formira carbonyl-amino kondenzate. (Formirana veza je hydrazon, slična Schiffovoj bazi, ali stabilnija). Miš je primio jednu injekciju KLH (50 µg) ili samog ([image] ), emulzificiranog s Freunds pomoćnim sredstvom (◊) ili s 2 mg aminoguanidina ([image] ). Davanje T-stanica u regionalnim limfnim čvorovima je testirano uobičajenim postupkom.
Podaci na slici 5 pokazuju učinke molekula pyridinium chlorid hydrazida koja formira hydrazon na odgovor T-stanice. Miš je primio jednu injekciju antigena 150 µg ovalbumin) ili samog ([image] ), s 100 µg aluma (◊) ili s 10 mg PCH nakon čega su slijedile dvije daljnje dnevne doze od po 10 mg PCH na isto mjesto ([image] ). Davanje T-stanica je testirano uobičajenim postupkom.
Podaci na slici 6 pokazuju učinke spojeva DHA i HMMB koji formiraju Schiffove baze na odgovor primarnih antitijela na antigen (10 µg ovalbumina) u usporedbi sa standardnim fizikalno-kemijskim pomoćnim sredstvom alumom. Samo antigen ([image] ). Antigen plus alum ([image] ). Antigen plus DHA 2 mg (♦). Antigen plus HMMB 2 mg ([image] ). Antigen plus DHA 1 mg (◊).
Podaci na slici 4 pokazuju učinke HMMB na odgovor primarnih antitijela na KLH u B10S mišu. Miš je primio 10 µg samog antigena ([image] ), ili antigen plus 2 mg HMMB ([image] ).
Gornji podaci pokazuju da su mali spojevi koji mogu formirati carbonyl-amino kondenzate (ili Schiffove baze ili hydrazone) sa grupama stanične površine močni poboljšivači imuno odgovora u miša.
Primjer 2: Antitumorna aktivnost tucaresola
Aktivnost tucaresola je procijenjivana prema rastu subkutano implatiranog adenokarcinoma kolona miša 38 (MC A38) na ženku C57BL/6 miša, upotrebljavajući slijedeći ptotokol:
Dan 0 Petnaest ženki i šesnaest mužjaka C57BL/6 miševa je subkutano implatirano s 2 mm3 tumora. Miševi su nasumice izabrani i podijeljeni u tri grupe - Grupa A, 5 ženki i 5 mužjaka, Grupa B, 5 ženki i 5 mužjaka, Grupa C, 5 ženki i 6 mužjaka.
Dan 5 Test Grupama B i C je davano 589C80 (1 mg ili 0.2 mg
do Dan 22 po mišu otopljeno u 0.2 ml PBS, intraperitonealno) jednom svaki drugi dan (ukupno 9 doza). Kontrolnoj grupi (Grupa A) je davan PBS sam.
Dan 24 Svi miševi su ubijeni, tumori su izvađeni i izvagani. Srednja i prosječna vrijednost težine tumora u test grupi je uspoređena s onom kontrolnom.
Tucaresol je otopljen u PBS-u kapajući dodavanjem 1 M KOH do pH 10.0 nakon čega se kapajući dodaje koncentrirana HCl da se pH vrati na neutralan.
Raspored doziranja je prikazan za davanje svaki drugi dan tako da se period doziranja produži na 14 dana što je povoljnije nego li da je 7 dana, čineći tako, tumori su izloženi lijeku od 13 dana do 25 dana, tj. 2 dana prije završetka eksperimenta. Rezultati su prikazani u Tabeli 1.
Uzorak rasta tumora (difuzni granularni) otežava mjerenje volumena što je beznačajno i ti podaci stoga nisu uključeni.
TABELA 1
TEŽINA TUMORA (grami) NA DAN 24 NAKON IMPLATACIJE TUMORA
GRUPA A kontrolna GRUPA B 1.0 mg/mišu GRUPA C 0.2 mg/mišu
[image]
[image]
N.T. = tumor se nije prihvatio. Ti miševi nisu uključeni u gornje vrijednosti.
Tucaresol inhibira rast subkutano implatiranog MC A38 u singenetičkih C57BL/6 miševa.
Primjer 3: Eksperimentalni protokol za rezultate u Tabeli 2
Iz vene je uzeta krv zdravih davatelja koji su bili imunizirani unutar zadnjih pet godina s toksinom tetanusa. Mononuklearna stanična frakcija je pripremljena pomoću gradiranog centrifugiranja na Ficoll triosil (Lymphoprep, Nycomed AS Oslo, Norway).
Stanice su isprane i resuspendirane u RPMI 1640 tkivnoj kulturi srodnoj (Flow Laboratories, Ayrshire, Scotland) koja sadrži 10% autolognog seruma i opskrbljena je antibioticima. Stanice su namještene na 106 po ml i 100 µl alikvota je smješteno u svaku od 96 mikrotitarskih posuda s kulturom tkiva (u-tipa)(Titertek, Flow Labs). Test spojevi su dodavani u 10 µl volumenima u svaku posudu i prikladni kontrolni vehikulumi su također dodavani u tom stadiju. Dodan je toksin tetanusa pročišćen i osposobljen za spajanje pri konačnoj koncentraciji od 10 µg na ml. Stanice su kultivirane tokom 5 dana u vlažnom zraku koji sadrži 5% CO2 na 37°C uz 3H thymidin prisutan tokom posljednjih 18 sati (lµCi po posudici). Stanice su stavljene na stakleni mikrovlaknasti papir pomoću semi-automatskog sistema (Skatron) i stupanj ugradnje thymidina u DNA je određivan pomoću tekuće scintilacijske spektrometrije. IC 50 odnosi su određivani u usporedbi s referentnim spojem p-hydroxyphenylacetaldehydom.
Mehanizam kojim spojevi koji formiraju Schiffove baze utječu na imuno odgovore bilo pozitivno ili negativno je isti u tim spojevima koji reagiraju s amino grupama na površini lymphocita i sa stanicama koje predstavljaju antigen (APC). Na taj način oni osiguravaju ko-stimulaciju T-stanica, pojednostavljeno ko-stimulaciju osiguravaju fiziološki formiranjem Schiffovih baza između liganada na površini stanica. Pri visokim koncentracijama, naravno, spojevi će imati prvenstvo reakcije između celularnih liganada što dodatno osiguravaju kostimulacije, treba biti neophodno za efikasno vezivanje APG na T-stanicu. Niske i srednje koncentracije će tako poboljšati imuno odgovore tamo gdje bi visoke koncentracije bile inhibicijske. Učinak inhibicije se zbiva mnogo češće in vitro (jer je antigen na površini APC limitirajući element) i omogućava mjerenje kapaciteta formiranja Schiffove baze što upućuje na imunopotencirajući kapacitet in vivo.
Reverzibilnost formiranja Schiffove baze, izomerizacija i ciklusi protonacije i deprotonacije su također važni u imuno-potenciranju, daje devijacije od jednostavnog izjednačavanja imunosupresije in vitro s imunopotenciranjem in vivo. Potencija in vivo će također utjecati na polu-život, topljivost i farmakokinetička svojstva spojeva.
Primjer 4: Usporedno ispitivanje formiranja Schiffove baze pomoću spojeva na Σ-amino grupama stanične površine
Da bi se izmjerilo formiranje Schiffove baze na površini stanice Iymphocita s amino grupama upotrebljeno je slijedeće usporedno ispitivanje za formiranje Schiffove baze na aminima stanične površine: Sulfo-NHS-biotin reagira sa slobodnim amino grupama proteina da bi formirao amidnu vezu. Upotrebljavajući Sulfo-NHS-biotin s FITC (Fluoroscein isothyanat)-avidin-biotinom dobiven je obojeni sistem mjerenja afiniteta na amino grupama stanične površine i izmjeren je analizom fluorescencijom aktivnog staničnog izoliranja (FACS). Za aldehyde i ketone koji formiraju Schiffove baze i kompetitivno inhibiraju reakciju Sulfo-NHS-biotina sa staničnim površinama, upotrebljava se slijedeće ispitivanje:
Pripremi periferne krvne mononuklearne stanice i namjesti ih na 5x106 po ml u fosfatnoj pufer slanoj otopini. U jedan uzorak dodaj test spoj pri koncentraciji 5 mM. Inkubiraj stanice tokom 30 minuta na 37°C. Kontrolni uzorak inkubiraj s FBS. Dodaj NaCNBH3 (točno do neutralnog pH) pri 10 mM tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Isperi stanice dva puta s PBS. Dodaj Sulfo-NHS-biotin pri 5 mM konačnoj koncentraciji tokom 1 sata na 37°C. Isperi stanice dva puta u PBS. Dodaj FITS-avidin 1:50 otopinu koja je komercijalno raspoloživa tokom 30 minuta na 4°C. Isperi stanice tri puta s hladnom PBS. Fiksiraj s 1%-tnim paraformaldehydom. Provedi FACS analizu.
TABELA 2
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]

Claims (31)

1. Upotreba spoja ili njegovih fiziološki prihvatljivih soli, naznačen time, da formiraju Schiffove baze ili hydrazon s carbonyl ili amino grupama s površine T-stanica, uz uvjet da je isključen spoj cinnaldehyd, za proizvodnju lijeka za jačanje imuno odgovora.
2. Upotreba spoja formule (I) prema zahtjevu 1: [image] naznačen time, da je R vodik, methyl po želji supstituiran supstituiranom phenyl grupom ili s dvije C1-4alkyl grupe i hydroxy grupom; R1 je grupa CH2COR2 ili njen tautomerni oblik, gdje je R2 methyl po želji supstituiran grupom CO(CH2)xCO2H gdje je x od 1 do 7; ili je R1 grupa A-Ph gdje je A kisik, CH2, CH(CH3), CO ili jednostruka veza, a Ph je po želji supstituirana phenil grupa; ili je R povezan na R1 da bi činio devetoro- do desetoro- člani, po želji supstituirani, biciklički prstenasti sistem od kojih je jedan prsten benzen ili njegova fiziološki prihvatljiva sol.
3. Upotreba prema zahtjevu 1 ili zahtjevu 2, naznačena time, da je subrazred formule (I) prikazan spojem formule (II) [image] gdje su A i Ph isti kao i prethodno definirani; R3 je vodik, C1-4alkyl ili CH2(C6H4)R4, gdje je R4 hydroxy ili C1-4alkoxy ili njihove fiziološki prihvatljive soli.
4. Upotreba prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 3, naznačena time, da je sub-razred formule (1) prikazan spojem formule (III) [image] gdje je R7 grupa CH2COR2 gdje je R2 već prethodno definiran ili njihove fiziološki prihvatljive soli.
5. Upotreba prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 4, naznačena time, da je biciklički prstenasti sistem formule (IV) [image] gdje je R8 hydroxy ili C1-4alkoxy; A1 je kisik, CO ili CH2; [image] predstavlja C2-3alkylen po želji supstituiran s phenol grupom ili njihove fiziološki prihvatljive soli.
6. Upotreba spoja formule (V) [image] ili njegove fiziološki prihvatljive soli, za jačanje imuno odgovora, naznačen time, da je z= 0 ili 1; n= 0 ili 1; B je vodik ili C1-4alkyl; B1 je vodik ili po želji supstituiran phenyl; B2 je vodik, methyl, methyl po želji supstituiran s grupom CO(CH2)xCO2H gdje je x od 1 do 7 ili je B2 kisik iliC2-3alkylen grupa koja po želji može sadržavati kisik povezan na B1 kada je B1 phenyl da bi se formirao po želji supstituirani biciklički prstenasti sistem koji sadrži 9 ili 10 atoma od kojih jedan može biti kisik, a ostali ugljik; kada je z = 0, B1 ne može biti vodik, a B2 mora biti vodik.
7. Upotreba prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 3 i 6, naznačena time, da je preferirana grupa spojeva prikazana formulom (VI) [image] gdje Y1 je izabran između vodika, hydroxy, C1-4alkylamino i alkanoyl-amino koji ima 1 do 4 ugljikova atoma u svom alkylnom udjelu; Y2 , Y3 i Y4 su svaki zasebno izabrani između vodika, halogena, C1-4alkyl, C1-4alkoxy, haloalkyl, hydroxyl i benzyloxy; te Y5 je hydroxyl ili grupa Q1 gdje je Q1 ili [image] gdje su Q2 i Q3 svaki zasebno izabrani između vodika i C1-4alkyl; X je izabran između cyano, carboxyl ili funkcionalnog derivata carboxylne kiseline, 5-tetrazolyl i alkylsulphonylcarbamoyla koji ima 1 do 6 atoma ugljika u alkylnom udjelu; n je 0 do 6; Y6 je -(CpH2p)CHO, gdje je p= 0 do 5 kada je p>1, formyl (-CHO) u grupi Y6 može biti bilo koji ugljikov arom i alkylen (CpH2p ) može biti linearni ili razgranat; ili Y6 je (CH2CO)q-X1 ili (COCH2)q-X1 gdje je q= 1 do 3 i X1 je methoxyphenyl, ili C1-4alkyl ili njegova fiziološki prihvatljiva sol.
8. Upotreba prema zahtjevu 7, naznačena time, da X je izabran između cyano, 5-tetrazolyl, alkylsulphonylcarbamoyl koji ima 1 do 6 ugljikovih atoma u svom alkylnom udjelu i grupe -CO.Y gdje Y je -OR9 i R9 je vodik, alkyl s 1 do 4 ugljikova atoma ili benzyl, ili Y je -NR10R11 gdje su R10 i R11 svaki zasebno vodik ili alkyl s 1 do 4 atoma ugljika, ili njihova fiziološki prihvatljive soli.
9. Upotreba prema bilo kojem od zahtjeva 6 do 8, naznačena time, da je X carboxyl, zajedno s njegovom fiziološki prihvatljivom soli.
10. Upotreba prema zahtjevu 6, naznačena time, da B1, i B2 čine biciklički prstenasti sistem koji je izabran između kumarina, tetralona, benzofursnona ili naphthoquinona supstituiranog do četiri supstituenda izabranih između vodika, C1-4alkoxy, hydroxy ili phenyla supstituiranog s hydroxy grupom ili njihove fiziološki prihvatljive soli.
11. Upotreba 4-(2-formyl-3-hydroxyphenoxymethyl)benzojeve kiseline ili njezine fiziološki prihvatljive soli, naznačena time, da služi za proizvodnju lijeka za jačanje imuno odgovora.
12. Upotreba spoja ili njegove fiziološki prihvatljive soli u bilo kojem od zahtjeva 1 do 11, naznačena time, da služi za proizvodnju lijeka za liječenje i/ili profilaksu virusne infekcije.
13. Upotreba spoja prema zahtjevu 12, naznačena time, da je virusna infekcija humana imunodeficitarna virusna (HIV) infekcija.
14. Upotreba spoja prema zahtjevu 12, naznačena time, da je virusna infekcija hepatitis B infekcije.
15. Upotreba spoja prema zahtjevu 12, naznačena time, da je virusna infekcija hepatitis C infekcija.
16. Upotreba spoja ili njegove fiziološki prihvatljive soli u bilo kojem od zahtjeva 1 do 11, naznačena time, da služi za liječenje i/ili profilaksu raka.
17. Upotreba prema zahtjevu 16, naznačen time, da je rak kolonorektalni rak.
18. Upotreba spoja ili njegove fiziološki prihvatljive soli u bilo kojem od zahtjeva 1 do 17, naznačen time, da sadrži i drugo kemoterapeutsko sredstvo i/ili drugo imunoterapeutsko sredstvo.
19. Upotreba spoja ili njegove fiziološki prihvatljive soli u bilo kojem od zahtjeva 1 do 18, naznačen time, da je prikladan za nazalnu ili pulmonarnu upotrebu.
20. Postupak tretiranja imunodeficitarnih sisavaca koji obuhvaća primjenu sisavcima efikasnog iznosa spoja ili njegove fiziološki prihvatljive soli koji formiraju Schiffove baze ili hydrazone s carbonyl ili amino grupama na površiniT-stanica, naznačen time, da je isključen spoj cinnaldehyd, da bi se pojačao imuno odgovor.
21. Postupak tretiranja imunodeficitarnih sisavaca koji obuhvaća primjenu sisavcima efikasnog iznosa imunopotencijatora 4-(2-formyl-3-hydroxyphenoxymethyl)benzojeve kiseline ili njene fiziološki prihvatljive soli, naznačen time, da pojačava imuno odgovor.
22. Postupak prema zahtjevu 21, naznačen time, da se efikasni iznos imunopotencijatora 4-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy-methyl)benzojeve kiseline ili njegove fiziološki prihvatljive soli primjenjuje u dnevnoj dozi tokom najmanje pet dana.
23. Postupak liječenja virusnih infekcija sisavaca čiji je imuno sistem smanjen, naznačen time, da sadrži primjenu sisavcima kojima je potrebno liječenje, terapeutski efikasnog iznosa 4-(2-formyl-3-hydroxyphenoxymethyl) benzojeve kiseline ili njene fiziološki prihvatljive soli.
24. Postupak prema zahtjevu 23, naznačen time, da je virusna infekcija humana imunodeficitarna virusna (HIV) infekcija.
25. Postupak prema zahtjevu 23, naznačen time, da je virusna infekcija izazvana virusom hepatitisa B.
26. Postupak prema zahtjevu 23, naznačen time, da je virusna infekcija izazvana virusom hepatitisa C.
27. Postupak liječenja raka kod sisavaca, naznačen time, da obuhvaća primjenu sisavcima kojima je potrebna terapija, terapeutski efikasnog iznosa 4-(2-formyl-3-hydroxyphenoxymethyl)-benzojeve kiseline ili njene fiziološki prihvatljive soli.
28. Postupak prema zahtjevu 27, naznačen time, da je rak kolonorektalni rak.
29. Postupak prema zahtjevu 27, naznačen time, da je rak maligni melanom.
30. Postupak prema zahtjevu 27, naznačen time, da je rak renalni rak.
31. Postupak prema bilo kojem zahtjevu od 20 do 30, naznačen time, da je efikasni iznos od 50 do 200 mg dnevno.
HR931243A 1992-10-01 1993-09-30 Immunopotentiatory agent and pppphysiologically acceptable salts eof HRP931243A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929220715A GB9220715D0 (en) 1992-10-01 1992-10-01 Immunopotentiatory agent and physiologically acceptable salts thereof
GB929226874A GB9226874D0 (en) 1992-12-23 1992-12-23 Immunopotentiatory agents and physiologically acceptable salts thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP931243A2 true HRP931243A2 (en) 1995-12-31

Family

ID=26301715

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR931243A HRP931243A2 (en) 1992-10-01 1993-09-30 Immunopotentiatory agent and pppphysiologically acceptable salts eof

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5508310A (hr)
EP (3) EP0609606B1 (hr)
JP (2) JP3717950B2 (hr)
KR (1) KR100348775B1 (hr)
CN (1) CN1213746C (hr)
AT (1) ATE146075T1 (hr)
AU (1) AU676491B2 (hr)
CA (1) CA2124677C (hr)
CZ (1) CZ132794A3 (hr)
DE (1) DE69306545T2 (hr)
DK (1) DK0609606T3 (hr)
ES (1) ES2096215T3 (hr)
GR (1) GR3022541T3 (hr)
HR (1) HRP931243A2 (hr)
HU (1) HUT70482A (hr)
IL (1) IL107157A0 (hr)
MX (1) MX9306079A (hr)
NZ (1) NZ256110A (hr)
RU (1) RU94028670A (hr)
SG (1) SG48993A1 (hr)
SI (1) SI9300514A (hr)
SK (1) SK65294A3 (hr)
WO (1) WO1994007479A2 (hr)
YU (1) YU62793A (hr)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3539795A (en) * 1994-08-25 1996-03-14 Medical University Of South Carolina Methods of treating cold symptoms using pentoxifylline
GB9601544D0 (en) 1996-01-26 1996-03-27 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5977081A (en) * 1997-05-20 1999-11-02 Galenica Pharmaceuticals, Inc. Triterpene saponin analogs having adjuvant and immunostimulatory activity
US6080725A (en) * 1997-05-20 2000-06-27 Galenica Pharmaceuticals, Inc. Immunostimulating and vaccine compositions employing saponin analog adjuvants and uses thereof
AU9597198A (en) * 1997-10-03 1999-04-27 Galenica Pharmaceuticals, Inc. Imine-forming polysaccharides, preparation thereof and the use thereof as adjuvants and immunostimulants
US6262029B1 (en) 1998-08-14 2001-07-17 Galenica Pharmaceuticals, Inc. Chemically modified saponins and the use thereof as adjuvants
GB9818627D0 (en) 1998-08-26 1998-10-21 Glaxo Group Ltd Improvements in dva vaccination
US6939896B2 (en) * 1999-12-21 2005-09-06 Astrazeneca Ab Cd45 inhibitors
DE60023744T2 (de) * 1999-12-21 2006-09-21 Astrazeneca Ab Cd45 inhibitoren
US7638496B2 (en) 2000-02-15 2009-12-29 Valeant Pharmaceuticals North America Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base
AU2001245823A1 (en) * 2000-03-17 2001-10-03 Corixa Corporation Novel amphipathic aldehydes and their use as adjuvants and immunoeffectors
CZ304942B6 (cs) 2000-03-31 2015-02-04 Purdue Research Foundation Léčivo pro zvyšování specifické eliminace populace tumorových buněk a farmaceutický prostředek obsahující konjugát fosfát-FITC nebo fosfát-dinitrofenyl
WO2001076626A2 (en) * 2000-04-11 2001-10-18 Galenica Pharmaceuticals, Inc. Lipophilic aromatic aldehyde and ketone derivatives and the use thereof as immunostimulants and adjuvants
IL158532A0 (en) * 2001-05-02 2004-05-12 Purdue Research Foundation Treatment and diagnosis of macrophage mediated disease
ES2338305T3 (es) * 2001-09-28 2010-05-06 Purdue Research Foundation Metodo de tratamiento que utiliza conjugados ligando-inmunogeno.
US8246969B2 (en) 2001-11-16 2012-08-21 Skinmedica, Inc. Compositions containing aromatic aldehydes and their use in treatments
US20030157154A1 (en) * 2002-01-04 2003-08-21 Bryan Fuller Compositions containing hydroxy aromatic aldehydes and their use in treatments
US6911434B2 (en) * 2002-02-04 2005-06-28 Corixa Corporation Prophylactic and therapeutic treatment of infectious and other diseases with immunoeffector compounds
MXPA05003347A (es) * 2002-09-27 2005-11-23 Martek Biosciences Corp Terapia profilactica con acido docosahexaenoico para pacientes con inflamacion subclinica.
WO2004103233A1 (en) * 2003-05-15 2004-12-02 Cutanix Corporation Compositions containing a combination of a pharmaceutical agent or a cosmetic agent and an oxy group-bearing aromatic aldehyde
KR20050118057A (ko) * 2004-04-24 2005-12-15 김상희 아세틸디아실글리세롤류의 화합물을 유효성분으로함유하는 항암제 및 건강식품
US7622128B2 (en) * 2005-12-13 2009-11-24 University Of Washington Porphyromonas gingivalis 1435/1449 LPS as an immune modulator
WO2007092299A2 (en) * 2006-02-03 2007-08-16 Purdue Research Foundation Targeted conjugates and radiation
WO2009065002A1 (en) * 2007-11-15 2009-05-22 Endocyte, Inc. Method of administering conjugates
CA2823647C (en) 2011-01-07 2016-07-19 Allergan, Inc. Compositions comprising substituted benzaldehydes and use thereof for lightening skin or treating hyperpigmenation and hypermelanosis disorders
MX2017011374A (es) 2015-03-06 2018-01-23 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Método de tratamiento de cáncer asociado con una mutación de ras.
KR20180027563A (ko) 2015-07-13 2018-03-14 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. 플리나불린 조성물
US10912748B2 (en) * 2016-02-08 2021-02-09 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing tucaresol or its analogs
KR20190015361A (ko) 2016-06-06 2019-02-13 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. 호중구감소증을 줄이는 조성물 및 방법
JP2020503363A (ja) 2017-01-06 2020-01-30 ビヨンドスプリング ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド チューブリン結合化合物およびその治療的使用
JP2020514412A (ja) 2017-02-01 2020-05-21 ビヨンドスプリング ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 好中球減少症の低減方法
CN112135614A (zh) 2018-01-24 2020-12-25 大连万春布林医药有限公司 通过施用普那布林减少血小板减少症的组合物和方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54126731A (en) * 1978-03-20 1979-10-02 Rikagaku Kenkyusho Carcinostatic agent
JPS5545658A (en) * 1978-09-28 1980-03-31 Rikagaku Kenkyusho Carcinostatic agent
JPS5569510A (en) * 1978-11-16 1980-05-26 Mitsubishi Chem Ind Ltd Carcinostatic agent
DK160866C (da) * 1980-12-18 1991-10-14 Wellcome Found Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenoletherforbindelser
LU85365A1 (de) * 1984-05-16 1986-01-29 Chimicasa Gmbh Verfahren und praeparat zur stimulierung des immunsystems
DE3431236A1 (de) * 1984-08-24 1986-02-27 Carnivora-Deutschland GmbH, 7109 Jagsthausen Verwendung von 1,4-naphthochinon-derivaten in niedrigen konzentrationen zur immunstimulation
DE3528709A1 (de) * 1985-08-09 1987-02-19 Schleicher Peter Mundpflegemittel
JPS63264409A (ja) * 1988-01-13 1988-11-01 Rikagaku Kenkyusho 制癌剤
JPH03254007A (ja) * 1990-03-01 1991-11-13 Tir Syst Ltd 非吸収性で且つ透過率が可変のカバーを有した照明装置
GB9018061D0 (en) * 1990-08-17 1990-10-03 Wellcome Found Compositions for vaccines
EP0499015A1 (en) * 1991-02-15 1992-08-19 Fockerman, Jasmine Benzopyran phenol derivates for use as antibacterial, antiviral or immunostimulating agents

Also Published As

Publication number Publication date
JPH072660A (ja) 1995-01-06
KR100348775B1 (ko) 2003-02-11
YU62793A (sh) 1998-05-15
CA2124677C (en) 2008-09-09
GR3022541T3 (en) 1997-05-31
MX9306079A (es) 1994-06-30
NZ256110A (en) 1997-07-27
AU4831193A (en) 1994-04-26
ATE146075T1 (de) 1996-12-15
EP0609606A1 (en) 1994-08-10
HUT70482A (en) 1995-10-30
EP0678298A2 (en) 1995-10-25
WO1994007479A3 (en) 1994-07-21
JPH07504204A (ja) 1995-05-11
US5508310A (en) 1996-04-16
CN1213746C (zh) 2005-08-10
DE69306545T2 (de) 1997-04-03
CN1091005A (zh) 1994-08-24
SI9300514A (en) 1994-06-30
EP0609606B1 (en) 1996-12-11
WO1994007479A2 (en) 1994-04-14
EP0678298A3 (en) 1996-05-29
SG48993A1 (en) 1998-05-18
EP0614357A1 (en) 1994-09-14
SK65294A3 (en) 1995-03-08
AU676491B2 (en) 1997-03-13
HU9401631D0 (en) 1994-08-29
CA2124677A1 (en) 1994-04-14
DE69306545D1 (de) 1997-01-23
JP3717950B2 (ja) 2005-11-16
CZ132794A3 (en) 1995-02-15
RU94028670A (ru) 1996-05-20
ES2096215T3 (es) 1997-03-01
IL107157A0 (en) 1993-12-28
DK0609606T3 (hr) 1997-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP931243A2 (en) Immunopotentiatory agent and pppphysiologically acceptable salts eof
US6197743B1 (en) Compositions and methods for the treatment of viral disorders
US4861759A (en) Antiviral compositions and methods
CA2294247C (en) Antioxidant enhancement of therapy for hyperproliferative conditions
US4879277A (en) Antiviral compositions and methods
US5872151A (en) Immunopotentiatory agents and physiologically acceptable salts thereof
US20090176743A1 (en) Methods for treating or preventing reactivation of a latent herpesvirus infection
US5958980A (en) Immunopotentiatory agent and physiologically acceptable salts thereof
US5254539A (en) Method of treating HIV with 2',3'-dideoxyinosine
US6096786A (en) Immunopotentiatory agent and physiologically acceptable salts thereof
US5580577A (en) Method of treating the symptoms of human rhinovirus infection
KR19990087673A (ko) 바이러스 감염증 예방 치료제
Ochiai et al. Influence of trifluoperazine on the late stage of influenza virus infection in MDCK cells
JPH0529365B2 (hr)
EP0255420B1 (en) Antiviral agent for inhibiting growth of virus of acquired immune deficiency syndrome (aids)
JP4581137B2 (ja) レフルノミド産物の抗ウイルス用途
JP4336584B2 (ja) 細胞増殖の拮抗剤及び細胞分化の誘導剤としての逆転写酵素の非ヌクレオシド抑制剤
JPH02117621A (ja) 抗ウイルス医薬組成物
EP4190329A1 (en) Cold remedy and antiviral agent
EP4000614A1 (en) Efloxate for use as antiviral agent
JPH02258722A (ja) 白血球の再生を可能にする新規な医薬組成物と、医薬と、後天性免疫不全症候群の治療へのその応用
Cheng et al. Comparative efficacy of antiviral drugs on human ocular fibroblasts
JPH1045598A (ja) ウイルス感染症予防治療剤
JPH06506673A (ja) Ｈｉｖ−１感染の治療におけるグアニン誘導体またはそのプロドラッグの使用

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODBI Application refused