JPH02258722A - 白血球の再生を可能にする新規な医薬組成物と、医薬と、後天性免疫不全症候群の治療へのその応用 - Google Patents

白血球の再生を可能にする新規な医薬組成物と、医薬と、後天性免疫不全症候群の治療へのその応用

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JPH02258722A
JPH02258722A JP1329377A JP32937789A JPH02258722A JP H02258722 A JPH02258722 A JP H02258722A JP 1329377 A JP1329377 A JP 1329377A JP 32937789 A JP32937789 A JP 32937789A JP H02258722 A JPH02258722 A JP H02258722A
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alkyl
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amino
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フランソワ ディエトラン
Daniele Fredj
ダニエル フレ
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    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医療分野、特に、免疫治療の分野に関するもの
である。
さらに詳細には、単独または他の有効成分と糾み合わせ
ることによって後天性免疫不全症候群または非後天的免
疫不全症候群を治療することができる製品および医薬組
成物に関するものである。
性且つ無毒の薬理学上許容可能な担体または賦形剤中に
、有効成分としての下記の式の9−(または5)アミノ
−1,2,3,4−テトラヒドロアクリジンが遊離塩基
または酸付加塩もしくはその生物学的前駆体の形で混合
または添加されている;本発明は、さらに、新規な化合
物としての下記の式を有する9−アミノ−1,2,3,
4−テトラヒドロアクリジンの生物学的前駆体に関する
ものである;発明の要約 本発明の提供する免疫不全症候群を示す患者におけるリ
ンパ球T4の再生またはリンパ球T4の数を増加させる
ための医薬組成物は、特に、不活(ここで、AおよびB
は体内すなわち消化管中で容易に解裂する不安定な基で
あり、Xは水素、C1−Ca アルキル、C,−C6ア
ルコキシ、C+ −Csアルカノイル基 (CI−Cg
ジアルキル)アミノ(C8−Cs)アルキル、(C,−
CBアルコキシ)CI−C6アルキル)、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、ニトロ、フエニノベ (CI−Ce アルキ
ル)フエニノベフェノキシ、下記の式を有するアミノ基
: R3 (ここで、R6およびR6は水素、置換されていてもよ
いCTCsアルキル基、CI−Cs アシル基、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシアミ
ドまたは(CI −CGアルキル)メルカプトからなる
群から選択され、互いに同一でも異なっていてもよい) よりなる群の中から選択された置換基である)。
上記の不安定な基AおよびBとしては、有機の脂肪族ま
たは芳香族カルボン酸の基、低級アルキル基、アルコイ
リデン、または、下記の式:%式% のケトンまたは下記の式: R,−CHo のアルデヒドから誘導されたシッフ(Schiff)塩
基のアルコイリデンまたはアリ−リデン成分が挙げられ
る(但し、上記式において、R2は低級アルキル基、未
置換または1.2または3個の置換基によって置換され
た単環式アリール基、もしくは単環式複素環であり、R
1はR2と同一の意味を有し、互いに同一でも異なって
いてもよい)。
上記の9−アミノテトラヒドロアクリジンの酸添加塩ま
たはその誘導体は、治療に適した無機または有機の酸を
添加することによって得られる塩から得ることができ、
例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸
塩、チオ硫酸塩、酢酸塩、酪酸塩、カプロン酸塩、スペ
リン酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコル
ビン酸塩、グルコン酸塩、ケトグルタル酸塩、グルタミ
ン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ゲンチシン酸
塩、サリチル酸塩、トリメトキシ安息香酸塩、バニリン
酸塩、オイゲノール酸塩、ニコチン酸塩、ナフテン酸塩
、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、イソチ
オネート、エタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン
酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸
塩、グルコース−1−ホスフェートおよヒクルコースー
1.6ジホスフエート等が挙げられる。
上記の9−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロアク
リジンの生物学的前駆体はモノ−およびジ−アシルアミ
ンであり、例としては以下のものを挙げることができる
: 〔1)下記の式Aの化合物: NHA、。
(ここで、ACはアセチル、プロピオニル、ベンゾイル
、2,6−ジクロロベンゾイル、3.4.5−)リメト
キシベンゾイル、シンナモイル、ニコチノイノペイソニ
コチノイル、フロイル、テノイルまたはナフトイル等の
1から10個の炭素原子を有する有機カルボン酸のアシ
ル残基であり、Xは前記と同じ意味を有する) (2)下記の弐Bの化合物: (ここで、AcおよびAc” は1〜6個の炭素原子を
有するアルカノイル基、未置換または低級アルキル、低
級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびト
リフルオロメトキシからなる群の中から選択された1〜
3個の置換基で置換された単環式アロイル基からなる群
の中から選択され、互いに同一でも異なっていてもよく
、Xは前記と同じ意味を有する) (3)  下記の式Cの化合物: N−CH−R1 (ここで、RI は低級アルキル基、フェニル、もしく
は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン、ト
リフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる
群の中から選択された1〜3個の置換基によって置換さ
れたフェニルであり、Xは前記と同じ意味を有する) (4)以下の式りの化合物; 上記の9−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロアク
リジンとその構造類似体は、下記の一般的なプロセスに
従って、ρ−トルエンスルホン酸の存在下で適当に置換
されたオートラニトロニトリルをシクロヘキサノンと反
応させ、次いでリチウムイソプロピルアミドで環化して
イミンにすることによって得られる: H2 (ここで%R1およびR2は低級アルキル基、フェニル
基、1〜3個の置換基で置換されたフェニル基および単
環式複素環であり、互いに同一でも異なっていてもよい
)。
この点で、9−アミノテトラヒドロアクリジンの8位弗
素化類縁体と7位塩素化類縁体が最も好ましい類縁体で
ある。
9−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロアクリジン
から出発した場合、水素化剤の存在下または蟻酸等の還
元剤の存在下で、アルデヒドまたはケトンを用いてアミ
ン官能基をアルキル化またはアラルキル化することがで
きる。9−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロアク
リジンをモルホリンまたはピペリジン等の塩基性有機反
応剤の存在下でホルムアルデヒド、ベンズアルデヒド、
2.6−ジシクロベンズアルデヒドまたはアセトン等の
アルデヒドまたはケトンと適切な方法で反応させること
によってシッフ(Schiff)塩基を得ることができ
る。
類似の化合物の製造の多数の例がヨーロッパ特許出願第
0.306.825号に記載されている。
また、9−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロアク
リジンとその類似体は、例えば、酸ハライド、酸無水物
、酸無水物混合物等の有機カルボン酸の官能性誘導体を
用いて、もしくは、ジシクロへキシルカルボイミド等の
カルボジイミドの存在下でカルボン酸を用いてアシル化
することができる。
このアシル化剤の濃度と溶媒の種類に応じて、モノアシ
ル化された誘導体かジアシル化された誘導体のどちらか
を得ることができる。
9−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロアクリジン
は、既に、長年、商品名「タフリン(Tacrine)
  Jで、クラーレ麻酔剤およびコリン解毒剤として使
用されてきた公知の治療剤である。また、アルツハイマ
ー(Alzeimer)病の治、療において、抗コリン
エラスターゼ剤と大脳刺激剤として使用することが提案
されていたが、必要な背景が欠けていたため、その効果
は現在のところ判断できない。この有効成分の作用は、
それについての多数の薬学的研究が行われているが、ま
だ、正確には決定されていない。
最近、バイルン(J、Byrne) とアシ−(T、 
Ac1e)が[プリティシニメディカルジャーナル(B
ritishled、 J、) J第298号、198
9年の845頁に、9−アミノテトラヒドロアクリジン
は肝細胞毒性が治療した患者の5分の1から3分の1に
達するため、この治療には使用できないことを記載して
いる。
本発明者は、9−アミノ−1,2,3,4−テトラヒド
ロアクリジンと、その無機酸または有機酸付加塩と、そ
れらの生物学的前駆体くブロー薬剤)が、リンパ球T、
の再生を可能にする効果的な薬剤であり、特に、免疫不
全症候群の場合に大幅且つ危険な状態まで減少するリン
パ球T、の再生を可能にする効果的な薬剤であることを
発見した。
すなわち、9−アミノテトラヒトアクリジンを使用する
か、より好ましくは、簡単に精製することができる七の
前駆体の1つを使用することは、有害な副作用の発生を
減らすために価値がある。
リンパ球T4の数がかなり減少した患者の場合には、数
週間の治療後に血液中のリンパ球の量が著しく増加し、
リンパ球T4の数が消滅に近い水準まで落ちた患者の場
合には、同じ条件下で、リンパ球T、の量が正常に近い
ところまで回復することが証明されている。また、臨床
例では、通性の感染症および/または血清反応陽性の顕
著な退化が見られた。
9−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロアクリジン
は、主に、ウィルス、特に、エイズ(AIDS)に起因
するH I VウィルスのRNΔポリメラーゼの阻害剤
として作用するものと思われる。
9−アミノテトラヒドロアクリジンの生物学的前駆体も
ほとんど同じように作用し、その結果、胃で9−アミノ
テトラヒドロアクリジンが生成する。pH1の人工的な
胃液では、メチレン−9−イミノテトラヒドロアクリジ
ン、イソプロピリジン9−イミノテトラヒドロアクリジ
ンまたはベンジリデン−9−イミノテトラヒドロアクリ
ジンは、15分未満で、はとんど定J的に9−アミン誘
導体に分裂することが分かっている。
また、9−アミノテトラヒドロアクリジンとその前駆体
は、チミジン、ウラシルまたはウリジン誘導体等の抗ウ
ィルス剤(AZT、DDI)の作用を強化し、従って、
抗ウィルス剤の有効量を顕著に減少させることができる
という能力があることが分かっている。
現在では、アザチミジン(AZT)を使用するエイズの
治療法は次第にその効果を失い、エイズ患者に極めて制
限された生存の可能性しか残さないことが、知られてい
る。抗ウィルス剤と9−アミノテトラヒドロアクリジン
またはその塩もしくはその生物学的前駆体とを混合して
エイズの治療をすることによって、生存の可能性がかな
りあることも分かっている。極めて意義のある臨床例と
しては、A Z Tで15ケ月治療したリンパ球T、の
数がほとんど0の患者を9−アミノ−L 2.3.4−
テトラヒドロアクリジンで治療した場合、現在でも存命
しているという例がある。従って、以下の2つの治療法
が存在する。
(lン 9〜アミ7′テトラヒドロアクリジンの単独投
与、または に2)抗ウィルス剤の治療を補助するために、それと9
−アミノテトラヒドロアクリジンとを混合した投与。
より詳細には、AZTまたはHPAZIのような抗ウィ
ルス剤の場合、抗ウィルス剤の効果を維持した状態で、
抗ウィルス剤の投与量を10倍の量で減少させることが
できるという相乗作用が示されている。
本発明による医薬組成物は、不活住且つ無毒な薬学的に
許容可能な希釈剤または担体との混合物もしくはコンジ
ュゲートとして、9−アミノ−1゜2、3.4−テトラ
ヒドロアクリジンまたはその酸付加塩もしくはその生物
学的前駆体を40〜300 mg、より好ましくは50
〜200 mg含む。
好ましい希釈剤としては、大豆レンチン等のレシチン、
もしくは、ガングリシドまたはセレブロシド等のリン脂
質、もしくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等
の化学的に変性されたセルロースが挙げられる。
9−アミノテトラヒドロアクリジンまたはその酸付加塩
もしくはその生物学的前駆体を含む本発明の医薬組成物
は、錠剤、コーティングされた錠剤、遅効性マイク0頚
粒、糖衣錠、ソフトセラチンカプセル、カプセル、ハー
ドゼラチンカプセル、薬用ドロップ、飲料溶液または懸
濁液、ゼリーおよび乳化液等の消化器経路による投与に
適したものにすることができる。また、非経口投与の場
合には、アンプル、多数回投与用のフラスコ、もしくは
、自動注入器に有効成分の溶液または懸濁液を分配して
用いるのが好ましい。これらは酸付加塩の形で用いるの
が好ましい。
陽に投与する場合には、腸座薬またはカプセルの形で投
与するのが好ましい。
1日の投±j債は、患者の年齢によ、って異なるが、子
供の場合には5〜100 mgであり、成人男性の場合
50〜600 mgである。
これらの医薬組成物は、通常の薬学的方法によって製造
される。以下の実施例は本発明を説明するためのもので
あり、本発明を何ら限定するものではない。
・ステアリン酸マグネシウム     43g(平均重
量が043gの錠剤1000錠分の量である)実施例2 実施例1 ・9−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロアクリジ
ンの水和塩酸塩 ・ラクトース ・微結晶セルロース ・炭酸カルシウム ・燐酸カルシウム(PO<)2ca3 17g 20g 5g 0g 5g の軛凹である 実施例3 インビトロでTHAはHIVウィルスのRNAポリメラ
ーゼを阻害する。その効果のクローズウィンドは 0.1マイクロモル/′p ← 0%の阻害1マイクロ
モル/p ←100%の阻害実施例4 臨床実験方法 (a)  成人の場合 ・第1週  50mg/日十大豆レンチン1200mg
・第2週 100mg/日十大豆レシチン1200mg
・第3週 150mg/日(必要なら)生大豆レシチン
・第4週 200mg/日(必要なら)生大豆レシチン
(b)  子供の場合 治療を10mg/日から始めて25mg/日までにする
以前にAZTで治療して、血液中のT4のし/くルが約
Oであった成人の患者に、100n+g/日までの9−
アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロアクリジンを投
与した。この治療を5か月行った後には、リンパ球T、
が増大し、患者はなお存命である。
方、AZTだけで治療した患者の延命の可能性は少ない

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)免疫不全症候群を示す患者のT_4リンパ球の再
    生またはT_4リンパ球数を増加させるための医薬組成
    物において、下記の式: ▲数式、化学式、表等があります▼(10) の式で表わされる9−(または5)アミノ−1,2,3
    ,4−テトラヒドロアクリジンの遊離塩基または酸付加
    塩と、その生物学的前駆体とによって構成される群の中
    から選択される有効成分としての化合物を、不活性且つ
    無毒な薬理学上許容可能な担体または賦形剤と混合また
    は組み合せて含むことを特徴とする医薬組成物。
  2. (2)有効成分としての下記の式(A)の9−アミノ−
    1,2,3,4−テトラヒドロアクリジンの生物学的前
    駆体の少なくとも1つを、不活性且つ無毒な薬理学上許
    容可能な担体または賦形剤と混合または組み合せて含む
    ことを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物: ▲数式、化学式、表等があります▼(A) (ここで、AおよびBは水素または脂肪族または芳香族
    有機カルボン酸からのアシル残基、低級アルキル基、ア
    ルコイリデン基およびアリーリデン基からなる群の中か
    ら選択された2つの不安定な官能基であり、Xは水素、
    C_1−C_6アルキル、C_1−C_6アルコキシ、
    C_1−C_6アルカノイル、(C_1−C_6ジアル
    キル)アミノC_1−C_6アルキル、(C_1−C_
    6アルコキシ)(C_1−C_6アルキル)、ハロゲン
    、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル、1から6個の炭素原
    子を有するアルキル鎖を有するフェニルアルキル、フェ
    ノキシ、下記の式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (ここで、R_5およびR_6は水素、置換されていて
    もよいC_1−C_6アルキル基、トリフルオロメチル
    、トリフルオロメトキシ、カルボキシアミドまたは(C
    _1−C_6アルキル)メルカプトからなる群から選択
    される) である)。
  3. (3)上記有効成分が下記の式(B)を有する9−アミ
    ノ−1,2,3,4−テトラヒドロアクリジンの生物学
    的前駆体であることを特徴とする請求項1に記載の医薬
    組成物: ▲数式、化学式、表等があります▼(B) (ここで、R_1は低級アルキル基、単環式の非置換の
    アリール基、環上に1〜3個の置換基を有する置換され
    た単環式アリール基、単環式複素環からなる群の中から
    選択された置換基であり、Xは前記と同じ意味を有する
  4. (4)上記有効成分が下記の式(C)を有する9−アミ
    ノ−1,2,3,4−テトラヒドロアクリジンの生物学
    的前駆体であることを特徴とする請求項1に記載の医薬
    組成物: ▲数式、化学式、表等があります▼(C) (ここで、R_1およびR_2は低級アルキル基、非置
    換の単環式アリール基、1〜3個の置換基で置換された
    単環式アリール基、単環式複素環からなる群の中から選
    択され、互いに同一でも異なっていてもよく、Xは前記
    と同じ意味を有する)。
  5. (5)上記有効成分の含有量が投与単位当たり10〜3
    00mgの範囲中にあることを特徴とする請求項1に記
    載の医薬組成物。
  6. (6)チミジン、ウラシルおよびウリジンの誘導体から
    なる群の中から選択された抗ウィルス性薬をさらに含む
    ことを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
  7. (7)上記の不活性担体が、非経口、経口、直腸、経皮
    または経粘液の投与路での投与に適した担体の1つであ
    ることを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
  8. (8)錠剤、柔らかいゼラチンカプセルまたは糖衣錠の
    形態であることを特徴とする請求項1に記載の医薬組成
    物。
  9. (9)新規化合物としての下記の式(A)を有するの9
    −アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロアクリジンの
    生物学的前駆体: ▲数式、化学式、表等があります▼ (ここで、AおよびBは水素または脂肪族または芳香族
    有機カルボン酸からのアシル残基、低級アルキル基、ア
    ルコイリデン基およびアリーリデン基からなる群の中か
    ら選択された2つの不安定な官能基であり、Xは水素、
    C_1−C_6アルキル、C_1−C_6アルコキシ、
    C_1−C_6アルカノイル、(C_1−C_6ジアル
    キル)アミノ(C_1−C_6)アルキル、(C_1−
    C_6アルコキシ)(C_1−C_6アルキル)、ハロ
    ゲン、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル、1から6個の炭
    素原子を有するアルキル鎖を有するフェニルアルキル、
    フェノキシ、下記の式を有するアミノ基: ▲数式、化学式、表等があります▼ (ここで、R_5およびR_6は水素、置換されていて
    もよいC_1−C_6アルキル基、トリフルオロメチル
    、トリフルオロメトキシ、カルボキシアミドまたは(C
    _1−C_6アルキル)メルカプトからなる群から選択
    される) よりなる群の中から選択された置換基である)。
  10. (10)下記の式を有する請求項9に記載の化合物:▲
    数式、化学式、表等があります▼ (ここで、Acは1〜10個の炭素原子を有する有機カ
    ルボン酸のアシル残基であり、Xは前記と同じ意味を有
    する)。
  11. (11)下記の式を有する請求項9に記載の化合物:▲
    数式、化学式、表等があります▼ (ここで、AcおよびAc′は1〜6個の炭素原子を有
    するアルカノイル残基、もしくは、未置換のアロイル成
    分および1〜3個の通常の置換基によって置換されたア
    ロイル成分からなる群の中から選択された単環式アロイ
    ル残留物であり、互いに同一でも異なっていてもよい)
  12. (12)9−メチレンイミノ−1,2,3,4−テトラ
    ヒドロアクリジンであることを特徴とする請求項9に記
    載の化合物。
  13. (13)9−イソプロピリデンイミノ−1,2,3,4
    −テトラヒドロアクリジンであることを特徴とする請求
    項9に記載の化合物。
  14. (14)9−ベンジリデンイミノ−1,2,3,4−テ
    トラヒドロアクリジンであることを特徴とする請求項9
    に記載の化合物。
JP1329377A 1988-12-19 1989-12-19 白血球の再生を可能にする新規な医薬組成物と、医薬と、後天性免疫不全症候群の治療へのその応用 Pending JPH02258722A (ja)

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FR888816749A FR2640508B1 (fr) 1988-12-19 1988-12-19 Nouvelles compositions et nouveaux produits pharmaceutiques assurant la regeneration de leucocytes et leur emploi pour le traitement du syndrome immuno-deficitaire

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