CN1905881A - 二胺和亚氨二醋酸异羟肟酸衍生物 - Google Patents

二胺和亚氨二醋酸异羟肟酸衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类新型的具有二胺或亚氨二醋酸主链的异羟肟酸衍生物。该异羟肟酸化合物可用于治疗癌症。该异羟肟酸化合物也可抑制组蛋白脱乙酰酶，适用于选择性诱导癌细胞的终末分化、阻滞细胞生长和/或细胞凋亡，因此，其可抑制这些细胞的增殖。因而，本发明的化合物可用于治疗患有以癌细胞增殖为特征的肿瘤患者。本发明的化合物也可用于预防和治疗TRX－介导的疾病，例如自身免疫疾病、变应性疾病和炎性疾病，和预防和/或治疗中枢神经系统(CNS)疾病，例如神经变性疾病。本发明还提供包含异羟肟酸衍生物的药物组合物，和这些药物组合物的安全、定量方案，其易于实施，并且得到了体内异羟肟酸衍生物的治疗有效量。

Description

二胺和亚氨二醋酸异羟肟酸衍生物
                 相关申请交叉参考
本发明要求2003年11月26日申请的序列号为No.60/525,333的U.S.临时申请的利益，本文将其全部内容引入作为参考。
发明领域
本发明涉及一类新型的具有二胺或亚氨二醋酸主链的异羟肟酸衍生物。该异羟肟酸化合物可用于治疗癌症。该异羟肟酸化合物也可抑制组蛋白脱乙酰酶，适用于选择性诱导瘤细胞的终末分化、阻滞细胞生长和/或细胞凋亡，从而抑制这种细胞的增殖。因此，本发明的化合物用于治疗患有以瘤细胞增殖为特征的肿瘤患者。本发明的化合物也用于预防和治疗TRX-介导的疾病，例如自身免疫疾病、变应性疾病和炎性疾病，和预防和/或治疗中枢神经系统(CNS)疾病，例如神经变性疾病。
                    发明背景
已经表明含有异羟肟酸部分的化合物具有有益的生物学活性。例如，已知含有异羟肟酸部分的肽基化合物可抑制基质金属蛋白酶(MMPs)，其是一类锌内肽酶。MMPs在生理学和病理学组织降解中都起重要的作用。因此，肽基化合物具有抑制MMPs的作用，表明能治疗或预防包括组织破坏和炎症的病症。而且，已经表明含有异羟肟酸部分的化合物能抑制组蛋白脱乙酰酶(HDACs)，其至少部分是基于异羟肟酸部分的锌结合性质。
抑制HDACs可抑制基因表达，包括与肿瘤抑制相关的基因表达。抑制组蛋白脱乙酰酶可导致组蛋白脱乙酰酶介导的肿瘤抑制基因的转录抑制。例如，抑制组蛋白脱乙酰酶可提供治疗癌症、血液紊乱例如血细胞生成和基因相关的代谢失调。更特别地，转录调节是细胞分化、增殖和细胞凋亡的主要结果。多种种类的证据证实组蛋白乙酰化作用和脱乙酰作用是细胞中转录调节的机制(Grunstein，M.，Nature，389：349-52(1997))。这些效应被认为是通过改变用于核小体中螺旋DNA的组蛋白的亲和力来改变染色质的结构发生的。已经证实有五种类型的组蛋白。在核小体中发现了组蛋白H2A、H2B、H3和H4，H1为位于核小体间的联结子。每个核小体在其核心内包含两组每种组蛋白类型，除了H1，其各自存在于核小体结构的外部。据信，当组蛋白乙酰化不足时，组蛋白与DNA磷酸主链存在较高亲和力。这种亲和力引使得DNA紧密连接到组蛋白上，使DNA不易进入转录调节元素和结构中。
乙酰化状态的调节贯穿于两种酶复合体：组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)活性平衡过程中。认为乙酰化不足的状态可抑制相关的DNA转录。这种乙酰化不足的状态由大量多蛋白复合体催化，其包括HDAC酶。特别地，已经表明HDACs能催化从染色质核心组蛋白上移除乙酰基。
多种实例表明HAT或HDAC活性的破坏与恶性表型的发生有关。例如，在急性前髓细胞性白血病中，由PML和RAR  融合产生的癌蛋白可能抑制HDACs的补充(recruitment)中的特定基因转录(Lin，R.J.et al.，Nature 391：811-14(1998))。按这种方式，瘤细胞不能完全分化，导致白血病细胞系的过度增殖。
U.S.专利序列号5,369,108，5,932,616，5,700,811，6,087,367和6,511,990，在此将其内容引入作为参考，公开了异羟肟酸衍生物可用于选择性诱导瘤细胞的终末分化、细胞生长停滞或细胞凋亡。除了它们作为抗肿瘤剂的生物学活性，最近证实这些异羟肟酸衍生物能用于治疗或预防多种种类的硫氧还蛋白(TRX)介导的疾病和病症，例如炎性疾病、变应性疾病、自身免疫性疾病、与氧化应激相关的疾病或以细胞的过量增殖为特征的疾病(U.S.申请No.10/369,094，2003年2月15日申请，在此将其全部内容引入作为参考)。而且，已经证实这些异羟肟酸衍生物可用于治疗中枢神经系统(CNS)的疾病，例如神经变性疾病，和用于治疗脑癌(参见，U.S.申请No.10/273,401，2002年10月16日申请，在此将其全部内容引入作为参考)。
在上述参考的U.S.专利中公开的包含异羟肟酸(SAHA)的化合物辛二酰基苯胺(suberoylanilide)对HDAC的抑制作用被认为发生于与酶的催化位点的直接相互作用，其由X-射线结晶学研究证实(Finnin，M.S.et al.，Nature 401：188-193(1999))。HDAC抑制作用的结果被认为没有对基因组有普遍效果，而是仅仅对少量亚型的基因组有效果(Van Lint，C.等人，expression 5：245-53(1996))。使用用HDAC抑制剂培养的癌细胞系的DNA微阵列提供的证据表明有限量(1-2％)的基因的产物发生了改变。例如，在含有HDAC抑制剂的培养基中处理的细胞表明对周期素依赖性蛋白激酶p21有一致的诱导作用(Archer，S.Shufen，M.Shei，A.，Hodin，R.PNAS 95：6791-96(1998))。该蛋白在细胞周期停滞中起重要作用。认为HDAC抑制剂通过度增殖p21基因区域组蛋白的过乙酰化状态来增加p21转录的速率，因此，使基因能进入转录结构中。表达不受HDAC抑制剂影响的基因在与组蛋白相关区域的乙酰化中没有显示出改变(Dressel，U.et al.，Anticancer Research 20(2A)：1017-22(2000))。
而且，异羟肟酸衍生物例如SAHA具有诱导肿瘤细胞生长停滞、细胞分化和/或细胞凋亡的能力(Richon et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，93：5705-5708(1996))。这些化合物靶向针对癌细胞成为恶性的能力的内在机制，同时它们以用于抑制动物中肿瘤生长的有效剂量没有显示出毒性(Cohen，L.A.et al.，Anticancer Research 19：4999-5006(1999))。
由于大量申请涉及包含异羟肟酸部分的化合物，非常需要研制具有改善的性质例如增加效能或增加生物利用度的新异羟肟酸衍生物。
                    发明概述
本发明涉及一类新型的具有二胺或亚氨二醋酸主链的异羟肟酸衍生物。该异羟肟酸化合物可用于治疗癌症。该异羟肟酸化合物也可抑制组蛋白脱乙酰酶，适用于选择性诱导癌细胞的终末分化、阻滞细胞生长和/或细胞凋亡，因此，其可抑制这些细胞的增殖。因而，本发明的化合物可用于治疗患有以癌细胞增殖为特征的肿瘤患者。本发明的化合物也可用于预防和治疗TRX-介导的疾病，例如自身免疫疾病、变应性疾病和炎性疾病，和预防和/或治疗中枢神经系统(CNS)疾病，例如神经变性疾病。本发明还提供包含异羟肟酸衍生物的药物组合物，和这些药物组合物的安全、定量方案，其易于实施，并且得到了体内异羟肟酸衍生物的治疗有效量。
已经意外地发现某些具有二胺或亚氨二醋酸主链的异羟肟酸衍生物表现出作为组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂的改善的活性。
因而，本发明涉及结构式I表示的化合物，及其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药和多晶型物。
其中，
n为2、3、4、5、6、7或8；
m为0或1；
p1和p2互相独立地为0或1；
R1和R2互相独立地为未取代的或取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环基(heterocyclyl)、烷芳基、烷基杂芳基、烷基环烷基或烷基杂环基(alkylheterocyclyl)；或者当p1和p2都为0时，R1和R2一起与它们连接的-CH2-N-CH2-也表示含氮杂环；或者当p1或p2中至少一个不是0时，R1或R2或它们两个也都表示氢或烷基。
在式I的一个优选的实施方案中，p1和p2都为0。在式I的另一个优选的实施方案中，m为0。在式I的另一个优选的实施方案中，m为1。
本发明也涉及结构式II表示的化合物，及其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药和多晶型物：
Figure A20048004099100122
其中
n为2、3、4、5、6、7或8；和
R1和R2互相独立地为氢或未取代的或取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷芳基、烷基杂芳基、烷基环烷基或烷基杂环基。
本发明也涉及结构式III表示的化合物，及其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药和多晶型物：
Figure A20048004099100131
其中n为2、3、4、5、6、7或8；和
R1和R2互相独立地为氢或未取代的或取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷芳基、烷基杂芳基、烷基环烷基或烷基杂环基。
本发明也涉及式IV结构表示的化合物，及其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药和多晶型物：
Figure A20048004099100132
其中n为2、3、4、5、6、7或8；和
R1和R2互相独立地为未取代的或取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷芳基、烷基杂芳基、烷基环烷基或烷基杂环基；或R1和R2一起与它们连接的-CH2-N-CH2-也表示含氮杂环。
本发明也涉及结构式V表示的化合物，及其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药和多晶型物：
Figure A20048004099100141
其中n为2、3、4、5、6、7或8；和
R1和R2互相独立地为未取代的或取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷芳基、烷基杂芳基、烷基环烷基或烷基杂环基；或R1和R2一起与它们连接的-CH2-N-CH2-也表示含氮杂环。
在式I-V表示的化合物的一个优选的实施方案中，n为5。在式I-V表示的化合物的另一个优选的实施方案中，n为6。
在式I-V表示的化合物的另一个优选的实施方案中，至少R1和R2中的一个为未取代的或取代的苯基、苄基、烷苯基、萘基、二苯基、-CH(Ph)2、-CH＝CHPh、环己基、烷基环己基、喹啉基、烷基喹啉基、异喹啉基、烷基异喹啉基、四氢喹啉基、烷基四氢喹啉基、四氢异喹啉基、烷基四氢异喹啉基、吲唑基、烷基吲唑基、苯并噻唑基、烷基苯并噻唑基、吲哚基、烷基吲哚基、哌嗪基、烷基哌嗪基、吗啉基、烷基吗啉基、哌啶基、烷基哌啶基、吡啶基或烷基吡啶基。
此外，在式II或III表示的化合物的一个优选的实施方案中，R1和R2为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
此外，在式IV或V表示的化合物的一个优选的实施方案中，R1和R2一起与它们连接的-CH2-N-CH2-也表示含氮杂环。含氮杂环的实例包括，但不限于哌嗪、哌啶、吗啉、四氢喹啉、四氢异喹啉等。
如本文所表示的，本发明的异羟肟酸衍生物表现出作为组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂的改善的活性。因而，在一个实施方案中，本发明涉及抑制组蛋白脱乙酰酶活性的方法，其包括使组蛋白脱乙酰酶与有效量的一种或多种本文描述的异羟肟酸化合物接触。
在一个实施方案中，所述异羟肟酸衍生物是I类组蛋白脱乙酰酶(I类HDACs)的有效抑制剂。I类HDACs包括组蛋白脱乙酰酶1(HDAC-1)、组蛋白脱乙酰酶2(HDAC-2)、组蛋白脱乙酰酶3(HDAC-3)和组蛋白脱乙酰酶8(HDAC-8)。在一个优选的实施方案中，所述异羟肟酸衍生物是组蛋白脱乙酰酶I(HDAC-1)的有效抑制剂。在另一个实施方案中，所述异羟肟酸衍生物是II类组蛋白脱乙酰酶(II类HDACs)的有效抑制剂。II类HDACs包括组蛋白脱乙酰酶4(HDAC-4)、组蛋白脱乙酰酶5(HDAC-8)、组蛋白脱乙酰酶6(HDAC-6)、组蛋白脱乙酰酶7(HDAC-7)和组蛋白脱乙酰酶9(HDAC-9)。
本发明也涉及使用本文描述的异羟肟酸衍生物用于预防和/或治疗本文描述的疾病或病症的方法，所述疾病或病症例如癌症、TRX-介导的疾病例如自身免疫疾病、变应性疾病和炎性疾病和中枢神经系统(CNS)疾病例如神经变性疾病。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及治疗需要治疗的患者中癌症的方法，包括给药所述患者治疗有效量的一种或多种本文描述的异羟肟酸化合物。癌症的非限定性实例为：急性白血病例如急性淋巴细胞性白血病(ALL)和急性急性髓样白血病(AML)；慢性白血病例如慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和慢性髓细胞性白血病(CML)、毛细胞性白血病、皮肤T淋巴细胞瘤(CTCL)、非皮肤周围T-细胞淋巴瘤、与嗜人T淋巴细胞病毒(HTLV)相关的淋巴瘤例如成人T细胞性白血病/淋巴瘤(ATLL)、何杰金(氏)病、非何杰金(氏)淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-celllymphoma)(DLBCL)；伯基特淋巴瘤；基本的中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；多发性骨髓瘤；早期实体瘤例如脑肿瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、Wilm′s肿瘤、软组织肉瘤、头癌和颈癌(例如口腔癌、喉癌和食道癌)、生殖泌尿系统癌(例如前列腺癌、膀胱癌、肾癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、直肠癌和结肠癌)、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、黑素瘤和其他皮肤癌、胃癌、脑肿瘤、肝癌和甲状腺癌。
在另一个实施方案中，所述异羟肟酸衍生物用于治疗需要治疗的患者中硫氧还蛋白(TRX)介导的疾病或病症的方法中，所述疾病或病症例如自身免疫疾病、变应性疾病和炎性疾病，包括给药患者治疗有效量的一种或多种本文描述的异羟肟酸化合物。
在另一个实施方案中，所述的异羟肟酸衍生物用于治疗需要治疗的患者中中枢神经系统(CNS)疾病的方法中，包括给药患者治疗有效量的一种或多种本文描述的异羟肟酸化合物。在优选的实施方案中，CNS疾病为神经变性疾病。在另一个实施方案中，神经变性疾病为遗传的神经变性疾病，例如那些为聚谷氨酰胺扩增疾病的遗传的神经变性疾病。
本发明还涉及异羟肟酸化合物在制备用于预防和/或治疗本文描述的疾病和病症的药物中的用途，所述疾病或病症例如癌症、TRX-介导的疾病例如自身免疫疾病、变应性疾病和炎性疾病，和中枢神经系统(CNS)疾病，例如神经变性疾病。
在另一个实施方案中，本发明涉及涉及使用本发明的异羟肟酸衍生物用于诱导瘤细胞的终末分化、细胞生长停滞和/或细胞凋亡，因而抑制这样的细胞增殖的方法。该方法可在体内或体外实施。
在一个实施方案中，本发明提供通过给药患者有效量的本文描述的一种或多种异羟肟酸衍生物来选择性诱导患者中体内瘤细胞的终末分化、细胞生长停滞和/或细胞凋亡，因而抑制所述患者中这样的细胞增殖的体内方法。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及选择性诱导患者中瘤细胞的终末分化，因而抑制这样的细胞增殖的方法。该方法包括给药患者有效量的一种或多种本文描述的异羟肟酸衍生物。
在另一个实施方案中，本发明涉及选择性诱导患者中瘤细胞的细胞生长停滞，因而抑制这样的细胞增殖的方法。该方法包括给药患者有效量的一种或多种本文描述的异羟肟酸衍生物。
在另一个实施方案中，本发明涉及选择性诱导患者中瘤细胞的细胞凋亡，因而抑制这样的细胞增殖的方法。该方法包括给药患者有效量的一种或多种本文描述的异羟肟酸衍生物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗患有以瘤细胞增殖为特征的肿瘤的患者的方法。该方法包括给药患者有效量的一种或多种本文描述的异羟肟酸衍生物。化合物的用量可有效地选择性诱导瘤细胞的终末分化、诱导瘤细胞细胞生长停滞和/或诱导瘤细胞的细胞凋亡，因而抑制它们的增殖。
本发明也提供通过给药患者有效量的本文描述的一种或多种异羟肟酸衍生物来选择性诱导瘤细胞的终末分化、细胞生长停滞和/或细胞凋亡，因而抑制这些细胞的增殖的体外方法。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及选择性诱导患者中瘤细胞的终末分化，因而抑制这样的细胞增殖的体外方法。该方法包括在适宜的条件下使细胞与一种或多种本文描述的异羟肟酸衍生物接触。
在另一个实施方案中，本发明涉及选择性诱导患者中瘤细胞的细胞生长停滞，因而抑制这样的细胞增殖的体外方法。该方法包括在适宜的条件下使细胞与有效量的一种或多种本文描述的异羟肟酸衍生物接触。
在另一个实施方案中，本发明涉及选择性诱导患者中瘤细胞的细胞凋亡，因而抑制这样的细胞增殖的体外方法。该方法包括在适宜的条件下使细胞与有效量的一种或多种本文描述的异羟肟酸衍生物接触。
在另一个实施方案中，本发明涉及诱导肿瘤中肿瘤细胞的终末分化的体外方法，其包括使细胞与本文描述的有效量的任意一种或多种异羟肟酸化合物接触。
本发明也涉及药物组合物，其包括治疗有效量的任意一种异羟肟酸化合物和可药用载体。因此，在另一个实施方案中，本发明的方法包括给药包含异羟肟酸衍生物的药物组合物，其包含异羟肟酸衍生物和可药用载体。所述异羟肟酸衍生物可以以达到800mg的总每日剂量给药，每日一次、两次或三次，连续给药(即每天给药)或间断给药(例如每周给药3-5天)。
本发明的化合物可以根据患者而改变给药的总每日剂量，并可以以多种服药日程给药。
适宜的剂量为总每日剂量为约25-4000mg/m2，口服给药每日一次、每日两次或每日三次，连续给药(即每天给药)或间断给药(例如每周给药3-5天)。而且，组合物可以按周期给药，周期间含有休息时间(例如，治疗两至八周，每次治疗之间的休息时间为一周)。
在一个实施方案中，所述组合物以约200-600mg的剂量给药，每日一次。在另一个实施方案中，所述组合物以约200-400mg的剂量给药，每日两次。在另一个实施方案中，所述组合物以约200-400mg的剂量间断给药，例如每周给药三天、四天或五天。在另一个实施方案中，所述组合物以约100-250mg的剂量给药，每日三次。
根据下述的本发明的多个优选实施例的具体描述，本发明前述的和其它的目的、特征和优点将是显而易见的。
                        发明详述
本发明涉及一类新型的具有二胺或亚氨二醋酸主链的异羟肟酸衍生物。在一个实施方案中，所述异羟肟酸衍生物可抑制组蛋白脱乙酰酶，适宜用于选择性诱导瘤细胞的终末分化、阻滞细胞生长和/或细胞凋亡，因而抑制这样的细胞增殖。因此，本发明的化合物可用于治疗患者中的癌症。本发明的化合物也可用于预防和治疗TRX-介导的疾病，例如自身免疫疾病、变应性疾病和炎性疾病，和预防和/或治疗中枢神经系统(CNS)疾病，例如神经变性疾病。
已经意外地和令人惊奇地发现，某些具有二胺或亚氨二醋酸主链的异羟肟酸衍生物表现出作为组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂的改善的活性。
化合物
应当理解，本发明包括本文描述的异羟肟酸衍生物的任意盐、晶体结构、非晶形结构、水合物、衍生物、代谢产物、立体异构体、结构同分异构体和前药。
因而，本发明涉及结构式I表示的化合物，及其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药和多晶型物：
Figure A20048004099100181
n为2、3、4、5、6、7或8；
m为0或1；
p1和p2互相独立地为0或1；
R1和R2互相独立地为未取代的或取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷芳基、烷基杂芳基、烷基环烷基或烷基杂环基；或者当p1和p2都为0时，R1和R2一起与它们连接的-CH2-N-CH2-也表示含氮杂环；或者当p1或p2中至少一个不是0时，R1或R2或它们两个也都表示氢或烷基。
在式I表示的化合物的一个优选的实施方案中，p1和p2都为0。在式I表示的化合物的另一个优选的实施方案中，m为0。在式I表示的化合物的另一个优选的实施方案中，m为1。
本发明也涉及式II结构表示的化合物，及其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药和多晶型物：
Figure A20048004099100191
其中
n为2、3、4、5、6、7或8；和
R1和R2互相独立地为氢或未取代的或取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷芳基、烷基杂芳基、烷基环烷基或烷基杂环基。
本发明也涉及结构式III表示的化合物，及其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药和多晶型物：
其中n为2、3、4、5、6、7或8；和
R1和R2互相独立地为氢或未取代的或取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷芳基、烷基杂芳基、烷基环烷基或烷基杂环基。
本发明也涉及式结构IV表示的化合物，及其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药和多晶型物：
其中n为2、3、4、5、6、7或8；和
R1和R2互相独立地为未取代的或取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷芳基、烷基杂芳基、烷基环烷基或烷基杂环基；或R1和R2一起与它们连接的-CH2-N-CH2-也表示含氮杂环。
本发明也涉及结构式V表示的化合物，及其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药和多晶型物：
Figure A20048004099100203
其中n为2、3、4、5、6、7或8；和
R1和R2互相独立地为未取代的或取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷芳基、烷基杂芳基、烷基环烷基或烷基杂环基；或R1和R2一起与它们连接的-CH2-N-CH2-也表示含氮杂环。
在式I-V表示的化合物的一个优选的实施方案中，n为5。在式I-V表示的化合物的另一个优选的实施方案中，n为6。
在式I-V表示的化合物的进一步优选的实施方案中，R1和R2中至少一个是非取代的或取代的苯基、苄基、烷苯基、萘基、二苯基、-CH(Ph)2、CH＝CHPh、环己基、烷基环己基、喹啉基、烷基喹啉基、异喹啉基、烷基异喹啉基、四氢喹啉基、烷基四氢喹啉基、四氢异喹啉基、烷基四氢异喹啉基、吲唑基、烷基吲唑基、苯并噻唑基、烷基苯并噻唑基、吲哚基、烷基吲哚基、哌嗪基、烷基哌嗪基、吗啉基、烷基吗啉基、哌啶基、烷基哌啶基、吡啶基或烷基吡啶基。
此外，在式II或III表示的化合物的一个优选的实施方案中，R1和R2为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
而且，在式IV或V表示的化合物的一个优选的实施方案中，R1和R2一起与它们连接的-CH2-N-CH2-表示含氮杂环。含氮杂环的实例包括，但不限于哌嗪、哌啶、吗啉、四氢喹啉、四氢异喹啉等。
描述式II表示的化合物的亚氨二醋酸异羟肟酸衍生物的非限定性实例的优选实施方案在下文试验部分的表1中提供。描述式III表示的化合物的亚氨二醋酸异羟肟酸衍生物的非限定性实例的优选实施方案在下文试验部分的表2中提供。描述式IV表示的化合物的二胺异羟肟酸衍生物的非限定性实例的优选实施方案在下文试验部分的表3中提供。描述式V表示的化合物的二胺异羟肟酸衍生物的非限定性实例的优选实施方案在下文试验部分的表4中提供。
化学定义
″脂烃基″为非芳香性的，仅由碳和氢组成，也可任选地包含一个或多个不饱和单元，例如双键和/或三键。脂烃基可以是直链的、支链的或环状的。当其为直链或支链时，脂烃基典型地包含约1至约12个碳原子，更典型地包含约1至约6个碳原子。当其为环状时，脂烃基典型地包含约3至约10个碳原子，更典型地包含约3至约7个碳原子。优选地，脂烃基为C1-C12直链或支链烷基(即，完全饱和的脂烃基)，更优选地为C1-C6直链或支链烷基。实例包括甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基和叔-丁基。脂烃基任选地被指定数量的取代基取代，如下所述。
本文使用的″芳基″(也称为″芳基(aryl)″)包括碳环芳基、杂环芳基(也称为杂芳基″)和如本文定义的稠合多环芳环系统。芳基任选地被指定数量的取代基取代，如下所述。
″碳环芳基″为5至14个碳原子的芳环，包括与5或6元环烷基例如稠合的碳环芳基。碳环芳基的实例包括，但不限于苯基、萘基，例如1-萘基和2-萘基；蒽基(anthracenyl)，例如1-蒽基、2-蒽基；菲基；芴基，例如9-芴基、茚满基等。碳环芳基任选地被指定数量的取代基取代，如下所述。
″杂环芳基″(或″杂芳基″)为5至14个环碳原子和一至四个选自O、N或S的单环、双环或三环芳环。杂芳基的实例包括，但不限于吡啶基，例如2-吡啶基(也称为α-吡啶基)、3-吡啶基(也称为β-吡啶基)和4-吡啶基(也称为γ-吡啶基)；噻吩基，例如2-噻吩基和3-噻吩基；呋喃基，例如2-呋喃基和3-呋喃基；嘧啶基，例如2-嘧啶基和4-嘧啶基；咪唑基，例如2-咪唑基；吡喃基，例如2-吡喃基和3-吡喃基；吡唑基，例如4-吡唑基和5-吡唑基；噻唑基，例如2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基；噻二唑基；异噻唑基；唑基，例如2-唑基、4-唑基和5-唑基；异唑基；吡咯基；哒嗪基；吡嗪基等。如上定义的杂环芳基(或杂芳基)可任选地被指定数目的取代基取代，如下所述。
″稠合的多环芳基″环系统为与一个或多个其它杂芳基或非芳香杂环稠合的碳环芳基或杂芳基。实例包括，喹啉基和异喹啉基，例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基和8-喹啉基、1-异喹啉基、3-喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基和8-异喹啉基；苯并呋喃基，例如2-苯并呋喃基和3-苯并呋喃基；二苯并呋喃基，例如2，3-二氢苯并呋喃基；二苯并苯硫基；苯并噻吩基，例如2-苯并噻吩基和3-苯并噻吩基；吲哚基，例如2-吲哚基和3-吲哚基；苯并噻唑基，例如2-苯并噻唑基；苯并唑基，例如2-苯并唑基；苯并咪唑基，例如2-苯并咪唑基；异吲哚基，例如1-异吲哚基和3-异吲哚基；苯并三唑基；嘌呤基(purinyl)；硫茚基，吡嗪基等。稠合的多环芳环系统可任选地被指定数目的取代基取代，如下所述。
″杂环″(本文也称为″杂环基″)为5至14个环碳原子和一至四个选自O、N、S或P的单环、双环或三环饱和或不饱和的环。杂环的实例包括，但不限于：吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、二氢吡嗪基、四氢吡嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基等。杂环任选地被指定数目的取代基取代，如下所述。
此外，″含氮杂环″为如上定义的杂环，其在环系统中包含至少一个氮原子。含氮杂环可包含氮原子作为唯一的杂原子，或者可包含一个或多个另外的杂原子，例如O、S、N或P。
″环烷基″为5至14个环碳原子的单环、双环或三环饱和或不饱和的环。环烷基的实例包括，但不限于：环戊烷基、环戊烯基、环己烷基和环戊烯基等。环烷基任选地被指定数目的取代基取代，如下所述。
″烷芳基″(芳烷基)为被芳基取代的烷基，优选苯基。优选的烷芳基为苄基。适宜的芳基为本文描述的，适宜的烷基为本文描述的。用于烷芳基的适宜取代基为下述的。
″烷基杂芳基″为杂芳基取代的烷基。适宜的杂芳基为本文描述的，适宜的烷基为本文描述的。用于杂芳基的适宜的取代基为本文描述的。
″烷基杂环基″为杂环基取代的烷基。适宜的杂环基为本文描述的，适宜的烷基为本文描述的。用于烷基杂环基的适宜取代基为本文描述的。
″烷基环烷基″为环烷基取代的烷基。适宜的环烷基为本文描述的，适宜的烷基为本文描述的。用于烷基环烷基的适宜取代基如下所述。
″芳氧基″为经由氧连接到化合物上的芳基(例如苯氧基)。
如本文使用的″烷氧基″(烷氧基)为经由氧原子连接到化合物上的直链或支链的C1-C12或环C3-C12烷基。烷氧基的实例包括，但不限于甲氧基、乙氧基和丙氧基。
″芳基烷氧基″(芳基烷氧基)为经由芳烷基的烷基部分的氧原子连接到化合物上的芳烷基(例如苯基甲氧基)。
如本文使用的″芳基氨基″指经由氮原子连接到化合物上的芳基。
如本文使用的″芳烷基氨基″为经由芳烷基上的烷基部分的氮原子连接到化合物上的芳烷基。
如本文使用的，许多部分或基团指代“取代的或未取代的”。当部分指被取代时，其表示对本领域技术人员而言成为有效取代的部分中的任意部分可被取代。例如，可取代的基团可以是氢原子，其被非氢原子(即，取代基)取代。可存在多个取代基。当存在多个取代基时，取代基可以相同或不同，取代可以在任意位点。取代的这些方式是本领域已知的。作为例证，其不应当解释为限制本发明的范围，取代基的某些实例为：烷基(其可以是取代的，被一个或多个取代基取代)；卤代烷基(例如CF3)；烷氧基(其可以被取代)，卤素或卤化基(F、Cl、Br、I)；羟基；硝基；氧；-CN；-COH；-COOH；氨基；叠氮基；N-烷基氨基；或N，N-二烷基氨基(其中烷基也可以被取代)；N-芳基氨基或N，N-二芳基氨基(其中芳基也可以被取代)；-NHSO2R(其中R可以是基团例如烷基、芳基等，例如-NHSO2Ph)；酯类(-C(O)-OR)，其中R可以是基团例如烷基、芳基等，其可以是取代的)；芳基(其可以被取代)；杂芳基(其可以被取代)；环烷基(其可以被取代)；烷芳基(其可以被取代)；烷基杂芳基(其可以被取代)；烷基杂环(其可以被取代)；烷基环烷基(其可以被取代)；烷氧基(例如OCH3)其可以被取代)；和芳基氧基(例如OPh)其可以是取代的)。此外，取代基可以包括桥连烷氧基，例如二氧甲叉基或乙二氧基。例如用乙二氧基取代的苯环表示苯并二烷。
立体化学
许多有机化合物存在具有能旋转平面偏振光平面能力的光学活性形式。在描述光学活性化合物中，前缀D和L或R和S用于表示存在其手性中心的分子的绝对构型。前缀d和1或(+)和(-)用于指明化合物的平面偏振光旋转的符号，用(-)或表示化合物是左旋的。前缀用(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些称为立体异构体的化合物是相同的，不同在于它们互相之间没有重叠的镜像。一类特定的立体异构体也称为对映体，这样的异构体的混合物也称为对映体混合物。50:50的对映体混合物指消旋混合物。本文描述的许多化合物可具有一个或多个手性中心，因此可存在不同的对映体形式。如果需要，手性碳原子可以用星号(*)标记。当在本发明的结构式中手性碳原子上的键描述为直线时，应当理解手性碳为(R)和(S)两种构型，因此，在式子中包含两种对映体及其混合物。如本领域所使用的，当想要指定手性碳的绝对构型时，手性碳原子的一个键可描述为wedge(键合到高于平面的原子上)，另一个可描述为短平行线的series或wedge(键合到低于平面的原子上)。Cahn-Inglod-Prelog系统可用于指定手性碳的(R)或(S)构型。
当本发明的HDAC抑制剂包含一个手性中心时，所述化合物存在两种对映体形式，本发明包括两种对映体及对映体的混合物，例如具体的50:50混合物指消旋混合物。对映体可由本领域技术人员已知的方法分解，例如非对应异构体盐的形式，其可通过例如结晶(参见CRC Handbook of Optical Resolutions via Diastereomeric SaltFormation by David Kozma(CRC Press，2001))分离；非对映异构体衍生物或络合物的形式，其可通过例如结晶、气液色谱或液相色谱分离；一种对映体与特定的对映体试剂的选择性反应，例如酶的酯化；或在手性环境中的气液色谱或液相色谱，所述手性环境例如在手性载体例如硅石上键合手性配基或在存在手性溶剂的条件下。应当理解，当通过一种上述的分离方法将想要的对映体转化成另一化学实体时，需要进一步地步骤来释放想要的对映体形式。另外，特定的对映体可通过使用任选的活性试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成来合成，或者通过不对称转化将一种对映体转化成另一种。
指定本发明化合物的手性碳的特定绝对构型可理解为意思是指指定化合物的对映体形式是对映体过量，或者换句话说，该对映体基本上不含另一种对映体。例如，″R″形式的化合物基本上不含″S″形的化合物，因而，其为″S″形式的对映体过量。相反地，″S″形式的化合物基本上不含″R″形式的化合物，因而，其为″R″形式的对映体过量。如本文使用的对映体过量为存在大于50％的特定对映体。例如，对映体过量可以是大约60％或更多，例如约70％或更多，例如约80％或更多，例如约90％或更多。在一个优选的实施方案中，当指定了特定的绝对构型时，描述化合物的对映体过量为至少90％。在一个更优选的实施方案中，化合物的对映体过量为至少约95％，例如至少约97.5％，例如至少99％的对映体过量。
当本发明的化合物具有两个或更多个手性碳时，其可以具有多于两个光学异构体，可存在非对映异构形式。例如，当存在两个手性碳时，该化合物可以具有多达4个光学异构体和两对对映体((S，S)/(R，R)和(R，S)/(S，R))。配对的对映体(例如(S，S)/(R，R))为互相的镜像立体异构体。非镜像的立体异构体(例如(S，S)和(R，S))为非对映体。可通过本领域技术人员已知的方法分离配对的非对应体异构体，所述方法例如色谱或结晶作用，每对中的单个对映体可按上述方法分离。本发明包括每个化合物的非立体异构体及其混合物。
除非本文中有清楚地标明，如本文使用的″一个和″所述的″包括单数和复数指示物。因而，例如提及的″活性药剂″或″药理活性药剂″包括单一的活性药剂及两种或多种不同活性药剂的组合，提及的″载体″包括两种或多种载体的混合物及单一载体等。
本发明还旨在包含本文公开的异羟肟酸衍生物的前药。任一化合物的前药都可使用已知的药理学技术制备。
除了上述列出的化合物，本发明还旨在包含这些化合物的同系物或类似物的用途。在本文中，同系物为具有基本结构类似于上述化合物的分子，类似物为具有除了结构类似以外基本生物学活性类似的分子。
可药用盐
如上所述，本文描述的异羟肟酸衍生物可制备成它们的可药用盐形式。可药用盐为保留母体化合物想要的生物学活性，且没有带来不想要的毒性效应的盐。这些盐的实例为与有机或无机酸的酸加成盐，例如，酸加成盐可以是，例如与盐酸、硫酸、甲磺酸(methanesulphonicacid)、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸等的加成盐。可药用盐也可以通过与无机碱和有机碱处理制备，无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁，有机碱例如异丙胺、三甲胺、2-乙胺醇、组氨酸、普鲁卡因等。可药用盐也可以是与基本的阴离子例如氯、溴和碘形成的盐。
如上所述，公开的活性化合物也可以制备成它们的水合物形式。术语″水合物″包括，但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等。
如上所述，公开的活性化合物也可以与有机或无机溶剂制备溶剂合物形式，例如醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇，酮类例如丙酮，芳香溶剂等。
公开的活性化合物也可以制备成固体或液体物理形式。例如，化合物可以为结晶形式、无定形形式，并具有任意的粒径。而且，化合物颗粒可以是微粒化的，或者可以是聚附的微粒、粉末、油脂类、油状混悬液或其它任意形式的固体或液体物理形式。
除非本文中有清楚地标明，如本文使用的″一个和″所述的″包括单数和复数指示物。因而，例如提及的″活性药剂″或″药理活性药剂″包括单一的活性药剂及两种或多种不同活性药剂的组合，提及的″载体″包括两种或多种载体的混合物及单一载体等。
治疗方法
本发明涉及使用本文描述的异羟肟酸衍生物的方法。如本文表示的，本发明的异羟肟酸衍生物可用于治疗癌症。此外，已经发现异羟肟酸衍生物对大量其它疾病有效。非限定性的实例为本文描述的硫氧还蛋白(TRX)介导的疾病，和本文描述的中枢神经系统(CNS)疾病。
1.癌症的治疗
如本文证实的，本发明的异羟肟酸衍生物可用于治疗癌症。因此，在一个实施方案中，本发明涉及治疗需要治疗的患者中癌症的方法，包括给药所述患者治疗有效量的本文描述的异羟肟酸衍生物。
术语″癌症″指由瘤细胞增殖引起的任意癌症，例如实体瘤、赘生物、癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤等。例如，癌症包括，但不限于：白血病，包括急性白血病和慢性白血病，例如急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)和毛细胞性白血病；淋巴瘤，例如表皮T-细胞淋巴瘤(CTCL)、非皮肤周围T-细胞淋巴瘤、与嗜人T淋巴细胞病毒(HTLV)相关的淋巴瘤例如成人T细胞性白血病/淋巴瘤(ATLL)、何杰金(氏)病和非何杰金(氏)淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)；伯基特淋巴瘤；基本的中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；多发性骨髓瘤；早期实体瘤，例如脑肿瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、Wilm′s tumor、骨肿瘤和软组织肉瘤、成人的普通实体瘤例如头癌和颈癌(例如口腔癌、喉癌和食道癌)、生殖泌尿系统癌(例如前列腺癌、膀胱癌、肾癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、直肠癌和结肠癌)、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、黑素瘤和其他皮肤癌胃癌、脑肿瘤、肝癌和甲状腺癌。
2.硫氧还蛋白(TRX)-介导的疾病的治疗
在另一个实施方案中，异羟肟酸衍生物用于治疗需要治疗的患者中硫氧还蛋白(TRX)介导的疾病或紊乱的方法，包括给药患者治疗有效量的一种或多种本文描述的异羟肟酸化合物。
TRX-介导的疾病的实例包括，但不限于急性或慢性炎性疾病、自身免疫性疾病、变应性疾病、与氧化应激相关的疾病和以细胞的过度增殖为特征的疾病。
关节的炎性病症的非限定性实例包括风湿性关节炎(RA)和牛皮癣性关节炎；炎性肠疾病例如克隆(氏)病和溃疡性结肠炎；脊椎关节病；硬皮病；牛皮癣(包括T-细胞介导的牛皮癣)和炎性皮肤病例如皮炎、湿疹、特应性皮炎、过敏性接触型皮炎、风疹；脉管炎(例如引起坏死的脉管炎、表皮的脉管炎和高敏感性脉管炎)；嗜酸细胞性肌炎、嗜酸细胞性筋膜炎；与皮肤或器官白血球浸润相关的癌症、缺血性损伤包括脑缺血(例如创伤引起的脑部损伤、癫痫症、出血和发作，其中的每种都可以导致神经变性)；HIV、心衰、慢性、急性或恶性肝病、自身免疫性甲状腺炎；全身性红斑狼疮、Sorgen′ssyndrome、肺病(例如ARDS)；急性胰腺炎；肌萎缩性(脊髓)侧索硬化(ALS)；阿尔茨海默病；恶病/食欲缺乏；哮喘；动脉粥样硬化；慢性疲劳综合征、发热；糖尿病(例如胰岛素性糖尿病或青少年型糖尿病)；肾小球肾炎；移植物抗宿主排斥反应(例如在移植术)；hemohorragic shock；痛觉过敏；炎性肠病；多发性硬化；肌病(例如肌肉蛋白代谢，尤其是脓毒症)；骨质疏松症；帕金森病；疼痛；未足月产；牛皮癣；再灌注损伤；细胞因子诱导的毒性(例如败血症性休克、内毒素性休克)；来自放射治疗、暂时性下颌关节疾病、瘤转移的副作用；或由劳损、扭伤、软骨损伤、创伤例如烧伤、矫形外科、感染或其它疾病过程导致的炎性病症。变应性疾病和病症，包括但不限于呼吸变应性疾病类例如哮喘类、变应性鼻炎、超敏性肺病类、超敏感性肺炎类、嗜酸细胞性肺炎类(例如吕弗勒(氏)综合征、慢性嗜酸性肺炎)、迟发型超敏反应、间质性肺病类(ILD)(例如特发性肺纤维变性或与类风湿性关节炎相关的ILD、全身性红斑狼疮、强直性脊柱炎、全身性硬化症、口腔干燥-风湿性关节炎综合征、多肌炎或皮肌炎)；全身性过敏反应或超敏反应、药物变态反应类(例如对于青霉素的变态反应、对先锋霉素类的变态反应)、昆虫蜇伤性变态反应等。
3.中枢神经系统(CNS)疾病的治疗
在另一个实施方案中，异羟肟酸衍生物用于治疗需要治疗的患者中中枢神经系统疾病的方法，包括给药患者治疗有效量的一种或多种本文描述的异羟肟酸化合物。
在一个优选的实施方案中，所述CNS疾病为神经变性疾病。在另一个实施方案中，神经变性疾病为遗传的神经变性疾病，例如那些为聚谷氨酰胺扩增疾病的遗传的神经变性疾病。通常，神经变性疾病可分为以下几组：
I.以没有其它突出的神经病学迹象存在的进行性痴呆为特征的障碍，例如阿尔茨海默并；埃尔茨海默型老年性痴呆；和皮克氏病(脑叶萎缩)。
II.合并有进行性痴呆与其它突出的神经病学异常的综合症，例如A)主要见于成人的综合征(例如亨廷顿氏病、合并有痴呆与共济失调的多系统萎缩和/或帕金森氏病的表现、进行性核上型麻痹(Steel-Richardson-Olszewski)、扩散性利维小体病和corticodentatonigral degeneration)；和B)主要见于儿童或青年的综合征(例如哈-斯二氏病和进行性家族性肌阵挛性癫痫)。
III.体位与运动渐进性异常的综合征，例如震颤麻痹(帕金森氏病)、纹黑突变性、进行性核上性麻痹、扭转张力障碍(扭转痉挛；变形性肌张力障碍)、痉挛型斜颈与其它运动障碍、家族性震颤和日勒德拉图雷特综合征。
IV.进行性共济失调综合征，例如小脑变性(例如小脑皮质变形和橄榄体小脑萎缩(OPCA))；和脊髓小脑变性(弗里德希氏共济失调和相关障碍)。
V.中枢自主神经系统衰竭的综合征(Shy-Drager syndrome)。
VI.没有感觉改变的肌肉虚弱和消瘦的综合征(运动神经元疾病，例如肌萎缩性(脊髓)侧索硬化、脊柱肌肉萎缩(例如婴儿脊柱肌肉萎缩(Werdnig-Hoffman)、青少年脊柱肌肉萎缩(Wohlfart-Kugelberg-Welander)和其它形式的家族性脊柱肌肉萎缩)、原发性侧索硬化和遗传性痉挛性截瘫。
VII.合并有肌肉虚弱和消瘦与感觉改变的综合征(进行性神经肌肉萎缩；慢性家族性多神经病)，例如腓肌肉萎缩(Charcot-Marie-Tooth)、肥大性间质性多神经病(Dejerine-Sottas)和各种形式的慢性进行性神经病。
VIII.进行性视觉丧失的综合征，例如色素性视网膜变性(色素性视网膜炎)和遗传性视神经萎缩(Leber′s disease)。
定义：
在本发明有关的各种语法形式中的术语″治疗″指预防(即化学预防)、消除、逆转、减弱、最小化、抑制或停止疾病态、疾病进程、疾病病原体(例如细菌或病毒)或其它异常的条件的有害作用。例如，治疗可以包括减轻疾病的一些症状(即，非必需减轻所有的症状)或衰减疾病的进程。因为本发明的某些方法包括物理移除病原，本领域技术人员应当认识到其在下述情形中是同等有效的：其中本发明的化合物是提前或同时接触病原(预防性治疗)时给药的情形，其中本发明的化合物是在接触病原之后(甚至在治愈后)给药。
如本文使用的癌症的治疗指部分或完全抑制、延缓或预防哺乳动物例如人类中包括癌症转移的癌症的进程；抑制、延缓或预防包括癌症转移的癌症的复发；或者预防癌症的发病或发展(化学预防)。
如本文使用的术语″治疗有效量″是指包括将获得想要的治疗或生物学效应的任意量。治疗效果取决于受治疗的疾病或紊乱或想要的生物学效应。如此，治疗效果可以是与疾病或紊乱相关的症状严重性的降低和/或疾病进程的抑制(部分或完全)。需要达到治疗应答的量可依据患者的年龄、健康状态、体型和性别来确定。最佳用量也可以依据患者对治疗的反应的检测来确定。
在本发明中，当化合物用于治疗或预防癌症时，想要的生物学应答是部分或全部抑制、延缓或预防哺乳动物例如人类中包括癌症转移的癌症的进程；抑制、延缓或预防包括癌症转移的癌症的复发；或者预防癌症的发病或发展(化学预防)。
此外，在本发明中，当化合物被用于治疗和/或预防硫氧还蛋白(TRX)介导的疾病和病症时，治疗有效量为调节例如增加、降低或保持需要治疗的患者中TRX为生理学适宜的水平以获得想要的治疗效应的量。治疗效应取决于受治疗的特定的TRX介导的疾病或病症。如此，治疗效应可以是与疾病或紊乱相关的症状严重性的降低和/或疾病进程或疾病的抑制(部分或全部)。
而且，在本发明中，当化合物用于治疗和/或预防中枢神经系统(CNS)的疾病或紊乱时，治疗有效量取决于受治疗的特定的疾病或紊乱。如此，治疗效应可以是与疾病或紊乱相关的症状严重性的降低和/或疾病或紊乱进程的抑制(部分或全部)。
此外，治疗有效量可以是抑制组蛋白脱乙酰酶的量。
而且，治疗有效量可以是选择性诱导瘤细胞的终末分化，细胞生长停滞和/或细胞凋亡的量，或诱导肿瘤细胞终末分化的量。
本发明的方法旨在治疗或化学预防患有癌症的人类患者。然而，该方法也有可能有效地治疗其它患者中的癌症。如本文使用的″患者″指动物，例如哺乳动物，包括，但不限于灵长类(例如人类)、母牛、羊、山羊、马、猪、狗、兔、荷兰猪、大鼠、小鼠或另外的牛类、羊类、马类、犬类、猫类、啮齿类或鼠类。
组蛋白脱乙酰酶和组蛋白脱乙酰酶抑制剂
如本文证实的，本发明的异羟肟酸衍生物显示出作为组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂的改善的活性。因而，在一个实施方案中，本发明涉及抑制组蛋白脱乙酰酶活性的方法，包括使组蛋白脱乙酰酶与有效量的一种或多种本文描述的异羟肟酸化合物接触。
在一个实施方案中，异羟肟酸衍生物是I类组蛋白脱乙酰酶(I类HDACs)的有效抑制剂。I类HDACs包括组蛋白脱乙酰酶1(HDAC-1)、组蛋白脱乙酰酶2(HDAC-2)、组蛋白脱乙酰酶3(HDAC-3)和组蛋白脱乙酰酶8(HDAC-8)。在一个优选的实施方案中，异羟肟酸衍生物为组蛋白脱乙酰酶I(HDAC-1)的有效抑制剂。在另一个实施方案中，异羟肟酸衍生物为II类组蛋白脱乙酰酶(II类HDACs)的有效抑制剂。II类HDACs包括组蛋白脱乙酰酶4(HDAC-4)、组蛋白脱乙酰酶5(HDAC-8)、组蛋白脱乙酰酶6(HDAC-6)、组蛋白脱乙酰酶7(HDAC-7)和组蛋白脱乙酰酶9(HDAC-9)。
如本文使用的术语组蛋白脱乙酰酶(HDACs)为催化从核小体氨基酸末端的赖氨酸残基上除去乙酰基的酶。如此，HDACs与组蛋白乙酰基转移酶(HATs)一起调节组蛋白的乙酰化作用状况。组蛋白乙酰化作用影响基因表达和HDACs的抑制剂类，例如异羟肟酸-基杂化极性化合物辛二酰基苯胺异羟肟酸(SAHA)诱导体外转化细胞的生长停滞、分化和细胞凋亡，并抑制体内肿瘤细胞的生长。HDACs可依据其结构同源性分为三类。I类HDACs(HDACs1、2、3和8)与酵母RPD3蛋白有类似点，位于核中，可在与转录共抑制物相关的络合物中发现。II类HDACs(HDACs 4、5、6、7和9)类似于酵母HDA1蛋白，具有双核和细胞质亚细胞定位。I类和II类HDACs都可被异羟肟酸基HDAC抑制剂例如SAHA抑制。III类HDACs形成结构上疏远的NAD依赖性酶类，其与酵母SIR2蛋白相关，不受异羟肟酸-基HDAC抑制剂的抑制。
如本文使用的术语组蛋白脱乙酰酶抑制剂或HDAC抑制剂为能够抑制体内、体外或两者的组蛋白脱乙酰作用。如此，HDAC抑制剂抑制至少一种组蛋白脱乙酰酶的活性。由于抑制了至少一种组氨酸的脱乙酰作用，存在的乙酰化组蛋白的增加和乙酰化组蛋白的累积是评价HDAC抑制剂活性的适宜生物学标记。因此，测定乙酰化组蛋白累积的方法可用于确定感兴趣的化合物的HDAC抑制活性。应当理解，可抑制组蛋白脱乙酰酶活性的化合物也可结合其它的底物，因而可抑制其它生物学活性分子例如酶。也应当理解，本发明的化合物可用于抑制前述列出的任一组蛋白脱乙酰酶或其它组蛋白脱乙酰酶。
例如，在接受HDAC抑制剂的患者中，外周单核细胞中或用HDAC抑制剂处理的组织中乙酰化组蛋白的累积可通过抗适宜的对照组来确定。
特定化合物的HDAC抑制活性可在体外使用例如酶测定法来确定，该酶测定法显示出抑制至少一种组蛋白脱乙酰酶。
而且，确定的用特定的组合物处理的细胞中乙酰化组蛋白累积可对化合物的HDAC抑制剂活性起决定作用。
乙酰化组蛋白累积的测定法是本领域众所周知的。参见，例如Marks，P.A.et al.，J.Natl.Cancer Inst.，92：1210-1215，2000，Butler，L.M.et al.，Cancer Res.60：5165-5170(2000)，Richon，V.M.et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，95：3003-3007，1998，and Yoshida，M.et al.，J.Biol.Chem.，265：17174-17179，1990。
例如，确定HDAC抑制剂化合物活性的酶测定法可按如下进行。简而言之，HDAC抑制剂化合物对纯人已附加表位的(Flag)HDAC1的亲和力可通过培养酶制剂来测定，该酶制剂是在冰上存在底物的情况下用指定量的抑制剂化合物培养约20分钟。可加入酶作用物([3H]乙酰基标记的鼠红白血病细胞衍生的组蛋白)，样品可以总量为30μL的总体积在37℃下培养20分钟。然后可终止反应，萃取释放的醋酸盐，用闪烁计数法确定放射性释放量。用于确定HDAC抑制剂化合物活性的另一测定法为″HDAC Fluorescent Aetivity Assay；DrugDiscovery Kit-AK-500″，得自BIOMOLResearch Laboratories，Inc.，Plymouth Meeting，PA。
如下进行体内研究。动物，例如鼠可用HDAC抑制剂化合物腹膜内注入。可在给药后预定的时间分离选择的组织，例如，脑、脾、肝等。可通过基本上如Yoshida et al.，J.Biol.Chem.265：17174-17179，1990描述的方法从组织中分离组蛋白。可在15％SDS-聚丙烯酰胺凝胶上电泳移动分离等量的组蛋白(约1μg)，转移至Hybond-P过滤器(得自Amersham)。过滤器可用3％奶阻断，可用兔纯化的多克隆抗-乙酰化组蛋白H4抗体(αAc-H4)和抗-乙酰化组蛋白H3抗体(αAc-H3(Upstate Biotechnology，Inc.)探测。乙酰化组蛋白的水平可以使用辣根过氧化物酶结合的山羊抗兔抗体(1∶5000)和SuperSignal化学发光底物(Pierce)目测检验。作为装载用于组蛋白蛋白质的对照，可进行平行凝胶化，并用Coomassie Blue(CB)染色。
此外，已知异羟肟酸-基HDAC抑制剂显示出向上调节P21WAFt基因的表达。在多种转化细胞中使用标准方法用HDAC抑制剂培养2小时诱导P21WA6t蛋白。P21WAFX基因的诱导与该基因中染色质区域中乙酰化组蛋白的累积有关。因此，转化细胞中可认为P21WAFl的诱导与HDAC抑制剂引起的Gl细胞周期停滞有关。
典型地，HDAC抑制剂通常分为五类：1)异羟肟酸衍生物；2)短链脂肪酸(SCFAs)；3)环状四肽；4)苯酰胺类；和5)亲电子酮类。这样的HDAC抑制剂的实例在下面列出。
A.异羟肟酸衍生物例如辛二酰基苯胺异羟肟酸(SAHA)(Richonet al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95，3003-3007(1998))；间-羧基肉桂酸二羟酰胺(CBHA)(Richon et al.，supra)；pyroxamide；曲古抑菌素类似物，例如曲古抑菌素A(TSA)和曲古抑菌素C(Koghe etal.1998.Biochem.Pharmacol.56：1359-1364)；水杨酸基异羟肟酸(Andrews et al.，International J.Parasitology 30，761-768(2000))；辛二酰基二异羟肟酸(SBHA)(U.S.Patent No.5,608,108)；壬二酸二异羟肟酸(ABHA)(Andrews et al.，supra)；壬二酸-l-氧肟酸盐-9-苯胺(AAHA)(Qiu et al.，Mol.Biol.Cell 11，2069-2083(2000))；6-(3-氯苯基脲)己酸异羟肟酸(3C1-UCHA)；oxamflatin[(2E)-5-[3-[(苯胺基磺酰)氨基]苯基]-戊-2-烯-4-基no异羟肟酸](Kim et al.Oncogene，18：2461 2470(1999))；A-161906，Scriptaid(Su et al.2000Cancer Research，60：3137-3142)；PXD-101(Prolifix)；LAQ-824；CHAP；MW2796(Andrews et al.，supra)；MW2996(Andrews et al.，supra)；或在U.S.专利号5,369,108，5,932,616，5,700,811，6,087,367和6,511,990中公开的任一异羟肟酸。
B.环状四肽例如trapoxin A(TPX)-环状四肽(环-(L-苯基丙氨酰基-L-苯并氨酰基-D-pepecolinyl-L-2-氨基-8-氧-9，10-环氧癸酰))(Kijima et al.，J Biol.Chem.268，22429-22435(1993))；FR901228(FK 228，缩酚酸肽)(Nakajima et al.，Ex.Cell Res.241，126-133(1998))；FR225497环状四肽(H.Mori et al.，PCT申请WO 00/08048(17 February 2000))；阿匹西定(apicidin)环状四肽[环(N-O-甲基-L-色氨酰基-L-异亮氨酸基-D-哌啶(pipecolin)基-L-2-氨基-8-氧癸酰基)](Darkin-Rattray et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93，1314313147(1996))；apicidin Ia、apicidin Ib、apicidin Ic、apicidin IIa和apicidin IIb(P.Dulski et al.，PCT申请WO 97/11366)；CHAP，HC-毒素环状四肽(Boseh et al.，Plant Cell 7，1941-1950(1995))；WF27082环状四肽(PCT申请WO 98/48825)和chlamydocin(Boschet al.，supra).
C.短链脂肪酸(SCFA)衍生物例如丁酸钠(Cousens et al.，J.Biol.Chem.254，1716-1723(1979))；异戊酸酯(McBain et al.，Biochem.Pharm.53：1357-1368(1997))；戊酸酯(McBain et al.，supra)；4-苯基丁酸酯(4-PBA)(Lea和Tulsyan，Anticancer Research，15，879-873(1995))；苯基丁酸酯(PB)(Wang et al.，Cancer Research，59，2766-2799(1999))；丙酸酯(McBain et al.，supra)；丁酰胺(Lea和Tulsyan，supra)；异丁酰胺(Lea和Tulsyan，supra)；苯基醋酸酯(Lea和Tulsyan，supra)；3-溴丙酸酯(Lea和Tulsyan，supra)；三丁酸甘油酯(Guan et al.，Cancer Research，60，749-755(2000))；丙戊酸、丙戊酸酯和PivanexTM。
D.苯甲酰胺衍生物例如CI-994；MS-275[N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基甲氧羰基)氨基甲基]苯甲酰胺](Saito et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96，4592-4597(1999))；和MS-275的3′-氨基衍生物(Saito et al.，supra)。
E.亲电子酮类衍生物例如三氟甲酮(Frey et al，Bioorganic & Med.Chem.Lett.(2002)，12，3443-3447；U.S.6,511,990)和α-酮类酰胺例如N-甲基-α-酮胺
F.其它的HDAC抑制剂例如天然产物、psammaplins和depudecin(Kwon et al.1998.PNAS 95：3356-3361)。
联合治疗
本发明的异羟肟酸化合物可单独给药或与其它适宜治疗疾病或紊乱的治疗剂联合。当使用分开剂量的制剂时，异羟肟酸化合物可以与其它的治疗剂基本上同时给药，或分别错开的时间(连续)给药。药物联合应当理解为包括所有这些方案。只要患者认识到基本上同时给药异羟肟酸化合物和其它治疗剂的有益效果，这些各种方式给药都是适于本发明的。当每种活性药物的靶向血液水平浓度基本上同时保持时，优选可实现这样的有益效果。
异羟肟酸衍生物可以与一种或多种HDAC抑制剂、烷基化剂、抗生素、抗代谢剂、激素类药剂、衍生自植物的药剂、抗血管生成剂、分化诱导剂、细胞生长停滞诱导剂、细胞凋亡诱导剂、细胞毒素剂、生物制剂、基因治疗剂或其组合。
烷基化剂类
烷基化剂类与亲核残基例如用于DNA生成的核苷酸前体上的化学实体反应。他们通过烷基化这些核苷酸而影响细胞分裂的过程，并阻止其装配入DNA。
烷基化剂的实例包括，但不限于二氯乙胺类(氮芥，例如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺、美法仑、尿嘧啶氮芥)、氮丙啶类(例如塞替派)、烷酮磺酸酯(例如，白消安)、亚硝(基)脲类(例如卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星)、非经典烷基化剂(六甲蜜胺、达卡巴嗪和丙卡巴肼)、铂化合物(碳铂和顺铂)。这些化合物与磷酸盐、氨基、羟基、sulfihydryl、羧基和咪唑基反应。
在生理条件下，这些药物电离，生成阳性带电离子，其连接到易感的核酸和蛋白上，导致细胞周期停滞和/或细胞死亡。烷基化剂是细胞周期相非特异性药剂，因为他们发挥了它们不同于细胞周期特定相的活性。氮芥和烷酮磺酸酯是在Gl或M相中最有效的抗细胞药剂。亚硝脲类、氮芥和氮丙啶类影响了从G1和S相向M的进展。Chabner和Collins eds.(1990)″Cancer Chemotherapy：Principles和Practice″，Philadelphia：JB Lippincott。
烷基化剂可有效地抗各种肿瘤疾病，在治疗白血病和淋巴瘤以及实体瘤中有显著地活性。临床上，这类药物常规用于治疗急性和慢性白血病；何杰金(氏)病；非何杰金(氏)淋巴瘤；多发性骨髓瘤；原发性脑肿瘤；乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、肺癌、膀胱癌、子宫癌、头部和颈部癌和恶性黑素瘤。
抗生素类
抗生素类(例如细胞毒素抗生素类)通过直接抑制DNA或RNA合成起作用，其在整个细胞周期中都有效。抗生素药剂的实例包括蒽环类抗生素类(例如多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和蒽二酮)、丝裂霉素C、丝裂霉素、放线菌素D和plicatomycin。这些抗生素药剂通过靶向不同的细胞组分而感染细胞生长。例如蒽环类抗生素类通常被认为干扰转录活性DNA区域中DNA拓扑异构酶II的作用，其导致DNA链分裂。
博来霉素通常被认为螯合铁，形成有活性的络合物，然后其结合到DNA主要成份上，引起链分裂和细胞死亡。
已经使用抗生素剂用于治疗大量的肿瘤疾病，包括乳腺癌、肺癌、胃癌和甲状腺癌、淋巴瘤、髓性白血病、骨髓瘤和肉瘤。
抗代谢剂类
抗代谢剂(即抗代谢物)是一类干扰生理学重要的代谢过程和癌细胞增殖的药物。有效地增殖癌细胞需要连续合成大量的核苷酸、蛋白、脂质和其它重要的细胞组分。
许多抗代谢物抑制嘌呤或嘧啶核苷的合成或抑制DNA复制的酶。某些抗代谢物也干扰核糖核苷的合成和RNA和/或氨基酸的代谢作用以及蛋白合成。通过干扰重要的细胞内组分的合成，抗代谢物可延迟或阻止癌细胞的生长。抗代谢药剂的实例包括，但不限于氟尿嘧啶(5-FU)、氟脲嘧啶脱氧核苷(5-FUdR)、甲氨蝶呤、亚叶酸钙、羟基脲、硫鸟嘌呤(6-TG)、巯嘌呤(6-MP)、阿糖胞苷、喷司他丁、磷酸氟达拉滨、克拉屈滨(2-CDA)、门冬酰胺酶和吉西他滨。
抗代谢剂已经大量用于治疗某些常规形式的癌症，包括结肠癌、直肠癌、乳腺癌、肝癌、胃癌和胰腺癌、恶性黑素瘤、急性和慢性白血病和毛细胞性白血病。
激素类药剂
激素类药剂是一组调节它们的靶向器官生长和发育的药物。大多数激素药剂是性甾体和它们的衍生物及其类似物，例如雌激素类、孕激素类、抗雌激素类、雄激素类、抗雄激素类和黄体酮类。这些激素类药剂可作为用于性甾体受体的拮抗剂来下调受体表达和活性基因的转录。这样的激素药剂的实例为合成的雌激素类(例如己烯雌酚)、抗雌激素类(例如他莫昔芬、托瑞米芬、fluoxymesterol和雷洛昔芬)、抗雄激素类(比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺)、芳香酶抑制剂类(例如氨鲁米特、阿那曲唑和四唑)、促黄体(生成)激素释放激素(LHRH)类似物、酮康唑、醋酸性瑞林、醋酸亮丙瑞林、醋酸甲地孕酮和米非司酮。
激素类药剂用于治疗乳腺癌、前列腺癌、黑素瘤和硬脑(脊)膜肉瘤。因为激素类的主要作用是由甾体受体介导的，60％的受体阳性乳腺癌应答一线激素的治疗；和低于10％的受体无效型肿瘤应答。特别地，孕激素类被用于治疗子宫内膜癌，因为这些癌症存在于显示出高水平的不对抗(unopposed)孕激素的雌激素的妇女中。抗雄激素主要用于治疗前列腺素癌，其为激素依赖型。它们可用于降低睾酮的水平，因而抑制肿瘤的生长。
乳腺癌的激素治疗包括降低新生的乳腺细胞中雌激素受体的雌二醇依赖性活化水平。抗雌激素类药通过结合到雌二醇受体上起作用，并阻止共活化剂的补充，因而抑制雌二醇的信号。
LHRH类似物用于治疗前列腺素癌，以降低睾酮水平，并降低肿瘤的生长。
芳香酶抑制剂通过抑制激素合成需要的酶而起作用。在绝经后妇女中，雌二醇的主要来源通过芳香酶将雄甾烯二酮转变得到的。
衍生自植物的药剂类
衍生自植物的药剂类是一类衍生自植物的或以药剂的分子结构为基础改性的药物。它们通过阻止细胞分裂必需的细胞组分的装配来抑制细胞复制。
衍生自植物的药剂的实例包括长春花碱类(例如长春新碱、长春碱、长春地辛、长春利定和长春瑞滨)、鬼臼毒素类(例如依托泊苷(VP-16)和替尼泊苷(VM-26))、紫杉烷类(例如紫杉醇和多西紫杉醇)。这些衍生自植物的药剂通常起抗有丝分裂剂的作用，其结合到微管素上起效，并抑制有丝分裂。鬼臼毒素类例如依托泊苷被认为通过与拓扑异构酶II相互影响而干扰DNA合成，导致DNA链分裂。
衍生自植物的药剂用于治疗许多形式的癌症。例如长春新碱用于治疗白血病、Hodgkin′s和非何杰金(氏)淋巴瘤和童年期肿瘤成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤和Wilm′s肿瘤。长春碱用于抗淋巴瘤、睾丸癌、肾细胞癌、蕈样霉菌病和Kaposi′s肉瘤。Doxetaxel已经显示出有希望抗晚期乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)和卵巢癌的活性。
依托泊苷可有效地抗大量小细胞肺癌、睾丸癌的赘生物，NSCLC是最敏感的。
生物制剂类
生物制剂类是一组当将其单独使用或与化疗和/或放射性疗法联合使用时引起癌症/肿瘤退化的活质分子。生物制剂的实例包括免疫调节蛋白例如细胞因子、抗肿瘤抗原的单克隆抗体、肿瘤抑制基因和癌症疫苗。
细胞因子具有很强的免疫调节活性。某些细胞因子例如白细胞介素-2(IL-2，阿地白介素)和干扰素-a(IFN-a)证实具有抗肿瘤活性，已被批准用于治疗患有转移性肾细胞癌和转移性恶性黑素瘤的患者。IL-2为对T细胞介导的免疫应答很重要的T-细胞生长因子。IL-2对某些患者的这些选择性抗肿瘤效果被认为是不同于自身和非自身的细胞介导的免疫应答的结果。
干扰素-α包括具有重叠(overlapping)活性的超过23种相关的亚型。IFN-a已被证实具有抗许多实体和血液学恶性肿瘤的活性，其对后者特别敏感。
干扰素的实例包括干扰素-α、干扰素-β(人成纤维细胞干扰素)和干扰素-γ(人成纤维细胞干扰素)。其它细胞因子的实例包括促红细胞生成素(epoietin-a)、粒细胞-CSF(非尔司亭)和粒细胞，巨噬细胞-CSF(沙格司亭)。非细胞因子的其它免疫调节剂包括卡介苗、左旋咪唑和奥曲肽、长效辛肽化合物，其模拟自然存在的激素生长抑素的效果。而且，抗癌治疗可包括通过用抗体和在肿瘤接种方法中使用的试剂进行的免疫疗法治疗。在该类治疗中主要应用的药物为抗体，单独使用或载有化合物例如针对癌细胞的毒素或化学疗法/细胞毒素。抗肿瘤抗原的单克隆抗体为对抗引起由肿瘤表达的抗原类的抗体，所述抗原类优选肿瘤特异性抗原。例如，提出单克隆抗体HERCEPTIN(曲妥单抗)抗人类表皮生长因子受体2(HER2)，其在某些包括转移性乳腺癌的乳腺肿瘤中过表达。在临床上，HER2蛋白的过表达与多数攻击性疾病和预后不良相关。HERCEPTIN用于作为治疗患有转移性性乳腺癌的患者的单一药剂，该乳腺癌的肿瘤过表达HER2蛋白。
抗肿瘤抗原的另一单克隆抗体的实例为RITUXAN(美罗华)，其被提出抗淋巴瘤细胞上的CD20，并选择性减少正常的和恶性CD20+前B细胞和成熟的B细胞。
RITUXAN用于作为治疗患有复发性或顽固性低度恶性的或滤泡性CD20+、B细胞非何杰金(氏)淋巴瘤的患者的单一药剂。MYELOTARG(吉姆单抗奥佐米星)和CAMPATH(阿仑单抗)为抗可被使用的肿瘤抗原的单克隆抗体的进一步的实例。
肿瘤抑制基因为起抑制细胞生长和细胞分裂周期作用的基因，因而防止发生瘤形成。肿瘤抑制基因的突变引起细胞忽视抑制信号网络的一种或多种组分，克服了细胞周期检查点，导致更高速率的受控制的细胞生长癌。肿瘤抑制基因的实例包括Duc-4、NF-1、NF-2、RB、p53、WT1、BRCA1和BRCA2。
DPC4包括在胰腺癌中，并参与了抑制细胞分裂的细胞质途径。用于蛋白的NF-1编码抑制Ras，一种细胞质抑制蛋白。NF-1包括在神经系统的神经纤维瘤和嗜铬细胞瘤和髓细胞性白血病中。NF-2编码包括在硬脑(脊)膜肉瘤、神经鞘瘤和(脑室)室管膜细胞瘤内的核内蛋白。用于pRB蛋白、核内蛋白的RB编码是细胞周期的主要抑制剂。RB包括在成视网膜细胞瘤和骨癌、膀胱癌、小细胞肺癌和乳腺癌中。用于p53蛋白的P53编码调节细胞分裂，并可诱发细胞凋亡。在大量癌症中发现p53突变和/或无作用。WTI包括在肾的Wilm′s肿瘤中。BRCA1包括在乳腺癌和卵巢癌中，BRCA2包括在乳腺癌中。肿瘤抑制基因可转移到肿瘤细胞中，在其中发挥它的肿瘤抑制作用。
癌症疫苗是一类诱导对肿瘤产生身体特异性免疫应答的药剂。在研究和研发和临床试验下的大多数癌症疫苗为肿瘤相关性抗原类(TAAs)。TAAs为在肿瘤细胞中存在的和在正常细胞中相对不存在和减少了的结构(即蛋白类、酶类或碳水化合物类)。由于对肿瘤细胞是相对唯一的，TAAs提供了用于识别免疫系统和引起其毁灭的靶子。TAAs的实例包括康络素(GM2)、前列腺特异性抗原(PSA)、α-胎儿球蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)(由结肠癌和其它腺癌产生，
例如乳腺癌、肺癌、胃癌和胰腺癌)、黑素瘤相关性抗原类(MART-1、gap100、MAGE 1，3酪氨酸酶)、乳头瘤病毒E6和E7碎片，自体肿瘤细胞和同种异体肿瘤细胞的所有细胞或蛋白/溶胞产物。
其它的联合治疗
最新研究引进了除了用于治疗癌症的传统的细胞毒素和激素治疗之外的另外的治疗癌症的疗法。
例如，许多形式的基因治疗正在进行临床前或临床试验。
此外，当前正在研究以肿瘤血管化(血管生成)的抑制为基础的方法。这一概念的目标是切断肿瘤通过新建肿瘤血管系统提供的营养和氧气供应。
而且，癌症治疗也尝试诱导瘤细胞的终末分化。适宜的分化剂包括在任一种或多种下述文献中公开的化合物，本文将其内容引入作为参考。
a)极性化合物(Marks et al(1987)；，Friend，C.，Scher，W.，H0lland，J.W.，and Sato，T.(1971)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)68：378-382；Tanaka，M.，Levy，J.，Terada，M.，Breslow，R.，Rifkind，R.A.，和Marks，P.A.(1975)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)72：1003-1006；Reuben，R.C.，Wife，R.L.，Breslow，R.，Rifkind，R.A.，和Marks，P.A.(1976)Proc.Nati.Acad.Sci.(USA)73：862-866)；
b)维生素D和视黄酸的衍生物(Abe，E.，Miyaura，C.，Sakagami，H.，Takeda，M.，Konno，K.，Yamazaki，T.，Yoshika，S.，和Suda，T.(1981)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)78：4990-4994；Schwartz，E.L.，Snoddy，J.R.，Kreutter，D.，Rasmussen，H.，和Sartorelli，A.C.(1983)Proc.Am.Assoc.Cancer Res.24：18；Tanenaga，K.，Hozumi，M.，和Sakagami，Y.(1980)Cancer Res.40：914-919)；
c)类固醇激素(Lotem，J.和Sachs，L.(1975)Int.J.Cancer 15：731-740)；
d)生长因子(Sachs，L.(1978)Nature(lord.)274：535，Metcalf，D.(1985)Science，229：16-22)；
e)蛋白水解酶(Scher，W.，Scher，B.M.，和Waxman，S.(1983)Exp.Hemato.11：490-498；Scher，W.，Scher，B.M.，和Waxman，S.(1982)Biochem.& Biophys.Res.Comm.109：348-354)；
f)肿瘤启动子(Huberman，E.和Callaham，M.E.(1979)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)76：1293-1297；Lottem，J.和Sachs，L.(1979)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)76：5158-5162)；和
g)DNA或RNA合成抑制剂(Schwartz，E.L.和Sartorelli，A.C.(1982)Cancer Res.42：2651-2655，Terada，M.，Epner，E.，Nudel，U.，Salmon，J.，Fibach，E.，Rifkind，R.A.，和Marks，P.A.(1978)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)75：2795-2799；Morin，M.J.andSartorelli，A.C.(1984)Cancer Res.44：2807-2812；Schwartz，E.L.，Brown，B.J.，Nierenberg，M.，Marsh，J.C.，和Sartorelli，A.C.(1983)Cancer Res.43：2725-2730；Sugano，H.，Furusawa，M.，Kawaguchi，T.，和Ikawa，Y.(1973)Bibl.Hematol.39：943-954；Ebert，P.S.，Wars，I.，和Buell，D.N.(1976)Cancer Res.36：1809-1813；Hayashi，M.，Okabe，J.，和Hozumi，M.(1979)Gann70：235-238).
本文描述的联合异羟肟酸化合物的所有这些方法的使用都包括在本发明的范围内。
剂量和定量方案
使用本发明的异羟肟酸衍生物的定量方案可根据多种因素选择，包括类型、种类、年龄、体重、性别和受治疗的癌症类型；受治疗的疾病的严重性(即所处阶段)；给药途径；患者的肾脏和肝脏功能；和应用的具体化合物或其盐。普通熟练的医师或兽医可易于确定和建议需要治疗的药物的有效量，例如用于预防、抑制(完全或部分)或停滞疾病的进程。
对于口服给药而言，适宜的每日剂量为例如约5-4000mg/m2，口服给药，每日一次、每日两次或每日三次，连续(每天)或间断地(例如，每周3-5天)。例如，当用于治疗预期的疾病时，异羟肟酸的剂量范围为约2mg至约2000mg每天，例如从约20mg至约2000mg每天，例如从约400mg至约1200mg每天。例如口服剂量为约2、约20、约200、约400、约800、约1200、约1600或约2000mg每天。
例如，患者可接受约2mg/天至约2000mg/天，例如从约20-2000mg/天，例如从约200至约2000mg/天，例如从约400mg/天至约1200mg/天。因而，用于每天一次给药的适宜的制备的药物可包含约2mg至约2000mg，例如从约20mg至约2000mg，例如从约200mg至约1200mg，例如从约400mg/天至约1200mg/天。因此，对于每天给药两次而言，适宜的制备的药物可包含必须的每日剂量的一半。
异羟肟酸衍生物可每日给药一次(QD)，或者分成多次每日剂量，例如每日两次(BID)和每日三次(TED)。因此，对于每日给药一次而言，适宜的制备的药物将包含需要的每日剂量的全部。对于每日给药两次而言，适宜的制备的药物将包含需要的每日剂量的一半。对于每日给药三次而言，适宜的制备的药物将包含需要的每日剂量的三分之一。
适宜的每日剂量包括多达800mg的总的每日剂量，例如150mg、200mg、300mg、400mg、600mg或800mg，如上所述，其可按每日一次的剂量给药或可分成每日多次剂量给药。优选地，给药为口服。化合物可以单独给药或以包含该化合物、可药用载体或赋形剂的药物组合物给药。
在一个实施方案中，组合物以每日一次约200-600mg的剂量给药。在另一个实施方案中，组合物以每日两次约200-400mg的剂量给药。在另一个实施方案中，组合物以每日两次约200-400mg的剂量间断给药，例如每周三天、四天或五天。在另一个实施方案中，组合物以每日三次约100-250mg的剂量给药。
在一个实施方案中，每日剂量为200mg，其可以每日给药一次、每日给药两次或每日给药三次。在一个实施方案中，每日剂量为300mg，其可以每日给药一次、每日给药两次或每日给药三次。在一个实施方案中，每日剂量为400mg，其可以每日给药一次、每日给药两次或每日给药三次。在一个实施方案中，每日剂量为150mg，其可以每日给药一次、每日给药两次或每日给药三次。
此外，给药可以是连续的，即每日给药，或间断性的。
如本文使用的术语″间断″或″间断性″意思是指以定期或不定期间隔停止或开始。例如，间断性给药HDAC抑制剂可每周给药一至六天，或其可指隔日给药，或者其可指周期给药(例如每日给药，连续一至八周，然后休息期为一周，不给药)，或者其可以是上述任意一种方式的组合。
在一个实施方案中，治疗方案包括连续给药(即每天给药)，每日一次、两次或三次，总的每日剂量为约200mg至约600mg。
在另一个实施方案中，治疗方案包括间断性给药每周三至五天，每日一次、两次或三次，总的每日剂量为约200mg至约600mg。
在一个优选实施方案中，给药为连续给药，每日一次，400mg的剂量，或每日两次，200mg的剂量。
在另一个优选实施方案中，给药为每周间断性给药三天，每日一次，400mg的剂量，或每日两次，200mg的剂量。
在另一个优选实施方案中，给药为每周间断性给药四天，每日一次，400mg的剂量，或每日两次，200mg的剂量。
在另一个优选实施方案中，给药为每周间断性给药五天，每日一次，400mg的剂量，或每日两次，200mg的剂量。
在另一个优选实施方案中，给药为连续给药，每日一次，600mg的剂量，每日两次，300mg的剂量，或者每日三次，200mg的剂量。
在另一个优选实施方案中，给药为每周间断性给药三天，每日一次，600mg的剂量，每日两次，300mg的剂量，或者每日三次，200mg的剂量。
在另一个优选实施方案中，给药为每周间断性给药四天，每日一次，600mg的剂量，每日两次，300mg的剂量，或者每日三次，200mg的剂量。
在另一个优选实施方案中，给药为每周间断性给药五天，每日一次，600mg的剂量，每日两次，300mg的剂量，或者每日三次，200mg的剂量。
此外，如上所述，给药可以根据上述的任一个方案，连续给药几周，接着休息一段时间。例如，化合物或组合物可以根据上述的任一个方案给药一周至八周，然后休息期为一周。
例如，周期可以是给药一周，然后休息期为一周，或者周期可以是给药两周，然后休息期为一周。在该周期中，化合物可以连续给药(即，如上所述每天给药)，或者间断性给药(即，如上述每周给药一至六天或者隔天给药)。在一个优选的实施方案中，化合物或组合物可以每周给药三次，连续两周，然后休息一周。在另一个优选实施方案中，化合物或组合物可以每周给药三次，然后休息一周。
对于静脉和皮下给药而言，患者应当接受足够量的HDAC抑制剂以递送每天约5-4000mg/m2’例如每天约5、30、60、90、180、300、600、900、1200或1500mg/m2的量。这样的量可以以大量适宜的方法给药，例如在长期时间内一次或每天几次给药大量低浓度的活性化合物。药量可以每周给药一次或多次，连续每天给药，间断几天给药或其组合(7天期)。另外，在短期内给药低容量的高浓度的活性化合物，例如每天一次，每周(7天期)连续、间断性或其给药一天或多天或其组合。例如，每次治疗可给药300mg/m2每天剂量，连续5天，总剂量为1500mg/m2。在另一个剂量方案中，连续给药天量也可以是5天，治疗持续连续2或3周，总治疗的总量为3000mg/m2和4500mg/m2。
典型地，可制备包含异羟肟酸衍生物浓度为约1.0mg/mL至约10mg/mL，例如2.0mg/mL、3.0mg/mL、4.0mg/mL、5.0mg/mL、6.0mg/mL、7.0mg/mL、8.0mg/mL、9.0mg/mL和10mg/mL的静脉制剂，定量给药静脉制剂以获得上述剂量。在一个实例中，可每天给药患者足够体积的静脉制剂，以使每天的总剂量为约300至约1500mg/m2。
皮下制剂，优选根据本领域已知的方法在约5至约12的pH下制备，也包括适宜的缓冲剂和等渗剂，如下所述。可制剂它们以递送每日剂量的HDAC抑制剂，每日皮下给药一次或多次，例如每天一次、两次或三次。
该化合物也可以以鼻内形式给药，该形式局部使用了适宜的鼻内载体，或者以皮下途径给药，使用那些本领域技术人员众所周知的贴剂形式。为了以经皮系统形式给药，给药剂型应当，当然，在服用方案中是连续给药而不是间断给药。
对本领域技术人员来说很显然地是，本文描述的各种给药方式、剂型和给药方案仅仅列出了特定的实施方案，其不应当解释为对本发明限定本发明的广阔的范围。剂型和给药方案的任意改变、变更和组合都包括在本发明的范围内。
药物组合物
本发明的化合物和其衍生物、片段、类似物、同系物、可药用盐或水合物都可与可药用载体或赋形剂一起加入到适于口服给药的药物组合物中。典型地，这样的药物组合物包括治疗有效量的任意一种上述化合物和可药用载体。优选地，有效量为选择性诱导患者中适宜的瘤细胞终末分化且小于引起毒性的有效量。
通常作为载体或稀释剂使用的任意惰性赋形剂都可用于本发明的制剂，例如树胶、淀粉、糖、纤维素材料、丙烯酸酯或其混合物。优选的稀释剂为微晶纤维素。该组合物还可以包含崩解剂(例如交联羧甲纤维素钠)和润滑剂(例如硬脂酸镁)，此外，还可以包含一种或多种添加剂，其选自粘合剂、缓冲剂、蛋白酶抑制剂、表面活性剂、增溶剂、增塑剂、乳化剂、稳定剂、粘度增加剂、甜味剂、成膜剂或其任意组合。
而且，本发明的组合物可以是控释制剂或速释制剂。
在一个实施方案中，口服给药药物组合物，因此，其可制剂成适于口服给药的形式，即固体制剂或液体制剂。适宜的固体口服制剂包括片剂、胶囊、丸剂、颗粒、小药丸等。适宜的液体口服制剂包括溶液、混悬剂、分散体、乳剂、油类等。在本发明的一个实施方案中，组合物可以制剂成胶囊。根据该实施方案，本发明的组合物除了包含异羟肟酸衍生物作为活性化合物以外，还包含惰性载体或稀释剂、硬明胶胶囊。
如本文使用的″可药用载体″意思是包括任意或所有的溶剂、分散介质、包衣、抗菌药和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等，其能与给药方式相容，例如无菌无热原的水。适宜的载体描述于最新出版的Remington′s Pharmaceutical Sciences，其是本领域一本标准的参考文献，本文将其引入作为参考。这样的载体或稀释剂的优选实施例包括，但不限于水、盐水、finger′s溶液、葡萄糖溶液和5％人血清白蛋白。也可以使用脂质体和非水性载体例如不挥发油。用于药物活性物质的这样的介质和药剂是本领域众所周知的。除此之外，与活性化合物相容的任意常规介质和药剂在本发明中的使用都包括在本发明中。附加的活性化合物也包括在组合物中。
固体载体/稀释剂包括，但不限于树胶、淀粉(例如玉米淀粉、预胶化淀粉)、糖(例如乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖)、纤维素材料(例如微晶纤维素)、丙烯酸酯(例如聚甲基丙烯酸酯)、碳酸钙、氧化镁、滑石或其混合物。
对于液体制剂而言，可药用载体可以是水性或非水性溶液、混悬液、乳剂或油类。非水溶剂的实例为丙二醇、聚乙二醇和可注射的有机酯类例如油酸乙酯。
水性载体包括水、醇/水溶液、乳剂或混悬液，所述剂或混悬液包含盐水和缓冲介质。油类的实例为石油、动物油、植物油或合成来源的油中的那些，例如花生油、大豆油、矿物油、橄榄油、向日葵油和鱼肝油。溶液或混悬液也可以包括下述组分：无菌稀释剂，例如注射用水、盐溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成的溶剂；抗菌剂例如苄醇或尼泊金甲酯；抗氧化剂例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂例如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂例如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，和用于调节张力的药剂例如氯化钠或葡萄糖。可以用酸或碱调节pH，例如用盐酸或氢氧化钠。
此外，该组合物还可以包含粘合剂(例如阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶、卡波姆、乙基纤维素、瓜儿胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮)、崩解剂(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸、二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、瓜尔胶、淀粉羟乙酸钠、Primogel)、各种pH的缓冲剂(例如三-HCI、醋酸、磷酸)和离子强度、用于防止表面吸附的添加剂例如白蛋白或明胶、去污剂(例如吐温20、吐温80、Pluronic F68、胆汁酸盐)、蛋白酶抑制剂、表面活性剂(例如硫酸月桂酯钠)、渗透增强剂、增溶剂(例如甘油、聚乙烯甘油)、助流剂(例如二氧化硅)、抗氧剂(例如抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠、丁基化羟基茴香醚)、稳定剂(例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、粘度增加剂(例如卡波姆、二氧化硅、乙基纤维素、瓜尔胶)、甜味剂(例如蔗糖、阿司帕坦、柠檬酸)、调味剂(例如薄荷、水杨酸甲酯或橙子调味剂(orange flavoring))、防腐剂(例如硫柳汞、苄醇、尼泊金类)、润滑剂(例如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、硫酸月桂酯钠)、助流剂(例如二氧化硅)、增塑剂(例如邻苯二甲酸二乙酯、枸橼酸三乙酯)、乳化剂(例如卡波姆、羟丙基纤维素、硫酸月桂酯钠)、聚合物包衣(例如泊洛沙姆或poloxamines)、包衣和成膜剂(例如乙基纤维素、丙烯酸酯类、聚甲基丙烯酸酯类)和/或辅料。
在一个实施方案中，活性化合物与载体制备成例如控释制剂，包括植入物和微囊递送系统，该载体保护化合物抗从体内的快速消除。可使用生物可降解性的、生物相容性的聚合物，例如乙烯基醋酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯类和聚乳酸。对本领域技术人员而言，制备这样的制剂的方法将是显而易见的。材料也可以购自AlzaCorporation和Nova Pharmaceuticals，Inc.。也可以使用脂质体混悬液(包括将包含单克隆抗体的感染细胞靶向到病毒抗原的脂质体)作为可药用载体。这些可以根据本领域已知的方法制备，例如，如在U.S.专利No.4,522,811中公开的。
特别有利地是制备易于给药和剂量均匀性的剂量单位形式的口服组合物。如本文使用的剂量单位形式指适于给予受治疗的患者的作为单一剂量的物理离散的单位；每个单元包含预定量的活性化合物，该量为产生想要的治疗效果和根据想要的药用载体计算得出的。用于本发明剂量单位形式的规格由或直接依据活性化合物的唯一特征和获得的特定治疗效果，和在合成用于治疗个体的这样的化合物领域固有的局限性而决定。
所述药物组合物可以与给药说明一起包入容器中、包装中或分配器中。
本发明的化合物可以在治疗的第一天静脉给药、在第二天和其后所有连续服药期间口服给药。
可以给药本发明的化合物用于预防疾病进程或稳定肿瘤生长的目的。
包含活性成分的药物组合物的制备是本领域可以理解的，例如，通过混合、造粒或成片步骤。
活性化合物通常与可药用和与活性成分相容的赋形剂一起混合。对于口服给药而言，活性药剂与用于该目的的常用添加剂混合，例如载体、稳定剂或惰性稀释剂，并通过常规的方法将其转化成适于给药的形式，例如片剂、包衣片、硬或软明胶胶囊、水性、醇性或油性溶液等，如上详细描述。
给药化合物的用量低于引起患者中毒的用量。在某些实施方案中，给药患者的化合物的用量低于引起患者血浆中化合物浓度等于或超过化合物中毒水平的浓度。
优选地，患者血浆中化合物的浓度保持在约10nM。在另一个实施方案中，患者血浆中化合物的浓度保持在约25nM。在另一个实施方案中，患者血浆中化合物的浓度保持在约50nM。在另一个实施方案中，患者血浆中化合物的浓度保持在约100nM。在另一个实施方案中患者血浆中化合物的浓度保持在约500nM。在另一个实施方案中，患者血浆中化合物的浓度保持在约约1000nM。在另一个实施方案中，患者血浆中化合物的浓度保持在约2500nM。在另一个实施方案中，患者血浆中化合物的浓度保持在约约5000nM。用HMBA已经发现给药化合物的用量为约5gm/m2/天至约30gm/m2/天，优选地约20gm/m2/天是有效地，且不引起患者中毒。在实施本发明时，化合物的最佳量将取决于使用的特定化合物和治疗的癌症类型。
体外方法：
本发明也提供使用本发明的异羟肟酸衍生物用于诱导瘤细胞的终末分化、细胞生长停滞和/或细胞凋亡，并因而抑制这样的细胞增殖的方法。该方法可以在体内或体外实施。
在一个实施方案中，本发明提供选择性诱导瘤细胞的终末分化、细胞生长停滞和/或细胞凋亡，因而抑制这样的细胞增殖的体外方法，其通过使本文描述的有效量的任一种或多种异羟肟酸衍生物与细胞接触。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及选择性诱导瘤细胞的终末分化，因而抑制这样的细胞增殖的体外方法。该方法包括使所述细胞在适宜的条件下与有效量的本文描述的一种或多种异羟肟酸化合物接触。
在另一个实施方案中，本发明涉及选择性诱导瘤细胞的细胞生长停滞，因而抑制这样的细胞增殖的体外方法。该方法包括使所述细胞在适宜的条件下与有效量的本文描述的一种或多种异羟肟酸化合物接触。
在另一个实施方案中，本发明涉及选择性诱导瘤细胞的细胞凋亡，因而抑制这样的细胞增殖的体外方法。该方法包括使所述细胞在适宜的条件下与有效量的本文描述的一种或多种异羟肟酸化合物接触。
在另一个实施方案中，本发明涉及诱导肿瘤中肿瘤细胞的终末分化的体外方法，其包括使所述细胞与有效量的本文描述的任一种或多种异羟肟酸化合物接触。
尽管本发明的方法可以在体外实施，应当预期用于选择性诱导瘤细胞的终末分化、细胞生长停滞和/或细胞凋亡和抑制HDAC的方法的优选的实施方案将包含接触体内细胞，即通过给药需要治疗的带有瘤细胞或肿瘤细胞的患者所述化合物。
因此，本发明提供选择性诱导瘤细胞的终末分化、细胞生长停滞和/或细胞凋亡，因而抑制患者中这样的细胞增殖的体内方法，其通过给药患者本文描述的有效量的任一种或多种异羟肟酸衍生物。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及选择性诱导患者中瘤细胞的终末分化，因而抑制这样的细胞增殖的方法。该方法包括给药患者有效量的一种或多种本文描述的异羟肟酸衍生物。
在另一个实施方案中，本发明涉及选择性诱导瘤细胞的细胞生长停滞，因而抑制患者中这样的细胞增殖的方法。
所述方法包括给药患者有效量的一种或多种本文描述的异羟肟酸衍生物。
在另一个实施方案中，本发明涉及选择性诱导患者中瘤细胞的细胞凋亡，因而抑制这样细胞增殖的方法。
该方法包括给药患者有效量一种或多种本文描述的异羟肟酸衍生物。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗患有以瘤细胞增殖为特征的肿瘤患者的方法。该方法包括给药患者有效量的一种或多种本文描述的异羟肟酸衍生物。
化合物的用量可有效地选择性诱导瘤细胞的终末分化、诱导细胞生长停滞和/或诱导细胞凋亡，因而抑制它们的增殖。
在下述的试验相术部分的实施例中进行阐述。列出该部分以帮助理解本发明，但并不意味着，也不应当解释为以任意方式限制在其后下述权利要求中列出的本发明。
                  试验详述部分
                  实施例1-合成
通过下面的合成图示描述的方法制备本发明，例证如下。
氨基乙酰乙酸衍生的叔胺异羟肟酸(结构式III的化合物)的合成
Figure A20048004099100501
基本图示：
Figure A20048004099100511
6-(二-叔-丁氧基羰基甲基-氨基)-己酸甲酯
Figure A20048004099100512
方法A
在N2下，用4mL二-异丙基乙胺(22.96mmol)处理6-氨基甲酯氢氯化物(4.06g，22.35mmol)的无水DMF(20mL)溶液。将该溶液维持温度为60℃时，加入叔-丁基醋酸氯(8.0mL，55.9mmol)，然后缓慢加入二-异丙基乙胺(10mL，57.4mmol)。在60℃搅拌该溶液16小时。在减压下除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中(100mL)，用水和饱和的NaHCO3洗涤。有机相用Na2SO4干燥，除去溶剂。柱色谱分离产物(硅胶；己烷∶EtOAc 10∶1-＞7∶1)，清澈油状物。分离的产量为6.845g(18.33mmol，82％)。
1H NMR(CDCl3)：δ3.67(s，3H)，3.42(s，4H)，2.68(t，2H)，2.31(t，2H)，1.7-1.3(m，6H)，1.48(s，18H)。MS(CI)：m/z＝374(M+1)，396(M+Na)，318(M+1-t-Bu)，262(M+1-(2t-Bu))。
方法B
将二-叔-丁基亚氨二醋酸酯(1.35g，5.50mmol)溶于无水DMF(10mL)中。加入碳酸钾(0.78g，5.64mmol)、碘化钾(0.79g，5.27mmol)和甲基6-溴己酸酯(1.15g，5.50mmol)，通入N2下。室温搅拌得到的混悬液24小时。用二氯甲烷(约50mL)稀释反应物，用水洗涤(3×50mL)。干燥有机相(Na2SO4)，减压下除去溶剂。柱色谱分离产物(硅胶柱；己烷∶EtOAc 7∶1)，清澈油状物。分离的产量为686mg(1.84mmol，33％)。
1H NMR和LC/MS数据证实与方法A的产物相同。
6-(二-羧甲基-氨基)-己酸甲酯氢氯化物
给二-叔-丁酯(4.04g，10.82mmol)的无水二氯甲烷(25mL)的搅拌溶液中缓慢加入4M HCl二烷溶液(15mL)。所述加入是放热的。在室温和N2下搅拌得到的溶液24小时。减压下除去溶剂，将残余物置于高真空下，直到它变成白色固体。得到的产物(3.67g，114％)用于下述步骤中，不需要进一步地纯化。
Figure A20048004099100531
6-{二-[2-氧-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙基]-氨基}-己酸氢氧基酰胺(化合物45)
将粗制的二-羧酸酯氢氯化物(0.485mmol)溶于10mL的1∶1的无水DMF和乙腈混合物中。加入N-苯基哌嗪(370p.L，2.42mmol)，随后加入EDCI(321mg，1.67mmol)。室温，在N2下搅拌混悬液16小时。用乙酸乙酯(50mL)稀释反应物，用水洗涤。干燥有机相(Na2SO4)，
在减压下除去溶剂。柱色谱分离产物(硅胶；CH2Cl2∶MeOH 100∶0-95∶5)，浅黄色油状物：198mg，74％。
将甲基酯溶于甲醇中(2mL)，用50％水性羟胺溶液(1mL)处理4天。减压下除去溶剂，用水稀释残余物。分离溶剂，固体：172mg，88％。
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.25(br s，1H)，8.65(brs，1H)，7.22(t，J＝7.2Hz，4H)，6.94(d，J＝8.0Hz，4H)，6.79(t，J＝7.4Hz，2H)，3.70(br s，4H)，3.58(br s，4H)，3.10(br s，8H)，1.90(t，J＝7.4Hz，2H)，1.55-1.32(m，4H)，1.30-1.15(m，2H)。MS(CI)：理论值551(MH+)，实测值551(MH+)。
按照类似的方法制备下述的HDAC抑制剂：
6-(二-苯氨羰基甲基-氨基)-己酸氢氧基酰胺(化合物40)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.23(s，2H)，7.64(d，J＝7.6Hz，4H)，7.32(t，J＝7.6Hz，4H)，7.05(t，J＝7.6Hz，2H)，3.42(s，4H)，2.63(t，J＝7.4Hz，2H)，1.89(t，J＝7.0Hz，2H)，1.52-1.35(m，4H)，1.35-1.15(m，2H)。MS(CI)：理论值413(MH+)，实测值413(MH+)。
7-(二-苯氨羰基甲基-氨基)-庚酸氢氧基酰胺(化合物41)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.25(s，2H)，7.64(d，J＝8.0Hz，4H)，7.33(t，J＝8.0Hz，4H)，3.41(s，4H)，2.65(t，J＝7.0Hz，2H)，1.91(t，J＝7.0Hz，2H)，1.52-1.35(m，4H)，1.35-1.10(m，4H)。MS(CI)：理论值427(MH+)，实测值427(MH+)。
Figure A20048004099100542
6-[二-(苯乙基氨基甲酰基-甲基)-氨基]-己酸甲酯(化合物42的前体)
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ7.40-7.18(m，10H)，6.65(br m，2H)，3.68(s，3H)，3.52(q，J＝7.6Hz，4H)3.03(s，4H)，2.82(t，J＝7.4Hz，2H)，2.39(t，J＝7.0Hz，2H)，2.28(t，J＝7.0Hz，2H)，1.60-1.44(m，2H)，1.44-1.10(m，4H)。MS(CI)：理论值468(MH+)，实测值468(MH+)。
Figure A20048004099100551
6-[二-(苯乙基氨基甲酰基-甲基)-氨基]-己酸氢氧基酰胺MS(CI)：理论值469(MH+)，实测值469(MH+)(化合物42)
6-[二-(异丁基氨基甲酰基-甲基)-氨基]-己酸甲酯(化合物51的前体)
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ6.87(br m，2H)，3.67(s，3H)，3.16(s，4H)，3.12(t，J＝7.0Hz，4H)，2.56(t，J＝7.4Hz，2H)，2.33(t，J＝7.0Hz，2H)，1.90-1.20(m，8H)，0.92(d，J＝7.0Hz，12H)。MS(CI)：理论值372(MH+)，实测值372(MH+)。
Figure A20048004099100553
6-[二-(异丁基氨基甲酰基-甲基)-氨基]-己酸氢氧基酰胺(化合物51)
MS(CI)：理论值373(MH+)，实测值373(MH+)。
Figure A20048004099100561
6-[二-(苄基氨基甲酰基-甲基)-氨基]-己酸甲酯(化合物48的前体)
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ7.18-7.08(m，12H)，4.42(d，J＝6.0Hz，4H)，3.56(s，3H)，3.20(s，4H)，2.56(t，J＝7.4Hz，2H)，2.18(t，J＝7.0Hz，2H)，1.60-1.35(m，4H)，1.35-1.15(m，2H)。
MS(CI)：理论值440(MH+)，实测值440(MH+)。
Figure A20048004099100562
6-[二-(苄基氨基甲酰基-甲基)-氨基]-己酸氢氧基酰胺(化合物48)
MS(CI)：理论值441(MH+)，实测值441(MH+)。
Figure A20048004099100571
6-[二-(2-氧-2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-己酸氢氧基酰胺(化合物56)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ3.26(br s，4H)，2.48(m，2H)，1.90(t，J＝7.4Hz，2H)，1.65-1.30(m，24H)，1.30-1.15(m，2H)。MS(CI)：理论值397(MH+)，实测值397(MH+)。
Figure A20048004099100572
6-(二-环己基氨基甲酰基甲基-氨基)-己酸氢氧基酰胺(化合物50)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.32(br s，1H)，8.64(br s，1H)，7.91(d，J＝8.6Hz，2H)，3.65-3.45(m，4H)，2.30(s，4H)，2.42(t，J＝7.0Hz，2H)，1.90(t，J＝7.2Hz，2H)，1.75-1.60(m，8H)，1.60-1.25(m，8H)，1.25-1.10(m，10H)。MS(CI)：理论值425(MH+)，实测值425(MH+)。
6-{二-[(环己基甲基-氨基甲酰基)-甲基]-氨基}-己酸氢氧基酰胺(化合物52)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.32(br s，1H)，8.64(br s，1H)，8.03(d，J＝6.2Hz，2H)，3.02(s，4H)，2.93(t，J＝6.6Hz，4H)，2.38(t，J＝7.0Hz，2H)，1.91(t，J＝7.2Hz，2H)，1.75-1.52(m，10H)，1.50-1.28(m，6H)，1.28-1.00(m，8H)，0.98-0.75(m，4H)。MS(CI)：理论值453(MH+)，实测值453(MH+)。
Figure A20048004099100582
6-{二-[2-(4-苯甲基-哌啶-1-基)-2-氧-乙基]-氨基}-己酸氢氧基酰胺(化合物53)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ7.32-7.10(m，10H)，4.32(br s，1H)，4.25(br s，1H)，4.03(br s，1H)，3.97(br s，1H)，3.24(br s，4H)，2.84(t，J＝11.4，2H)，2.47(m，8H)，1.91(t，J＝7.2Hz，2H)，1.80-1.60(m，2H)，1.60-1.25(m，8H)，1.25-0.80(m，6H)。MS(CI)：理论值577(MH+)，实测值577(MH+)。
Figure A20048004099100591
6-{二-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-氧-乙基]-氨基}-己酸氢氧基酰胺(化合物46)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.28(br s，1H)，8.64(brs，1H)，7.25-7.00(m，8H)，4.78(br s，2H)，4.56(br s，2H)，3.80-3.55(m，4H)，3.42(s，4H)，2.85-2.55(m，6H)，1.83(t，J＝7.4Hz，2H)，1.50-1.25(m，4H)，1.25-1.00(m，2H)。MS(CI)：理论值493(MH+)，实测值493(MH+)。
6-[二-(2-吗琳-4-基-2-氧-乙基)-氨基]-己酸氢氧基酰胺(化合物57)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ3.45-3.25(m，8H)，3.32(s，4H)，2.45(m，2H)，1.91(t，J＝7.4Hz，2H)，1.58-1.28(m，4H)，1.28-1.06(m，2H)。MS(CI)：理论值401(MH+)，实测值401(MH+)。
5-(二-苯氨羰基甲基-氨基)-戊酸氢氧基酰胺(化合物44)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.31(br s，1H)，10.22(s，2H)，8.65(s，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，4H)，7.32(t，J＝7.6Hz，4H)，7.05(t，J＝7.6Hz，4H)，3.44(s，4H)，2.64(t，J＝7.0Hz，2H)，1.93(t，J＝7.4Hz，2H)，1.58-1.32(m，4H)。MS(CI)：理论值399(MH+)，实测值399(MH+)。
5-[二-(苄基氨基甲酰基-甲基)-氨基]-戊酸氢氧基酰胺(化合物55)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.33(br s，1H)，8.67(s，1H)，8.60(t，J＝6.2Hz，2H)，7.35-7.15(m，10H)，4.30(d，J＝6.2Hz，4H)，3.13(s，4H)，2.44(t，J＝7.0Hz，2H)，1.90(t，J＝6.6Hz，2H)，1.55-1.32(m，4H)。MS(CI)：理论值427(MH+)，实测值427(MH+)。
Figure A20048004099100611
5-[二-(苯乙基氨基甲酰基-甲基)-氨基]-戊酸氢氧基酰胺(化合物54)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.32(br s，1H)，8.67(s，1H)，8.07(t，J＝5.8Hz，2H)，7.32-7.12(m，10H)，3.40-3.20(m，2H)，2.95(s，4H)，2.72(t，J＝7.7Hz，4H)，2.31(t，J＝7.2Hz，2H)，1.90(t，J＝7.0Hz，2H)，1.50-1.20(m，4H)。MS(CI)：理论值455(MH+)，实测值455(MH+)。
Figure A20048004099100612
8-(二-苯氨羰基甲基-氨基)-辛酸氢氧基酰胺(化合物43)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.29(br s，1H)，10.25(s，2H)，7.64(d，J＝8Hz，4H)，7.32(t，J＝8.0Hz，4H)，7.05(t，J＝7.6Hz，2H)，3.41(s，4H)，2.63(t，J＝7.2Hz，2H)，1.87(t，J＝7.6Hz，2H)，1.55-1.30(m，4H)，1.30-1.10(m，6H)。MS(CI)：理论值441(MH+)，实测值441(MH+)。
Figure A20048004099100613
8-[二-(苄基氨基甲酰基-甲基)-氨基]-辛酸氢氧基酰胺(化合物47)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.32(br s，1H)，8.65(br s，1H)，8.59(t，J＝5.8Hz，2H)，7.33-7.15(m，10H)，4.30(d，J＝6.2Hz，4H)，3.14(s，4H)，2.41(t，J＝7.6Hz，2H)，1.91(t，J＝6.8Hz，2H)，1.55-1.30(m，4H)，1.27-1.10(m，6H)。MS(CI)：理论值469(MH+)，实测值469(MH+)。
8-[二-(苯乙基氨基甲酰基-甲基)-氨基]-辛酸氢氧基酰胺(化合物49)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ8.06(t，J＝5.8Hz，2H)，7.32-7.12(m，10H)，2.95(s，4H)，2.72(t，J＝7.4Hz，4H)，2.26(t，J＝8.0Hz，2H)，1.92(t，J＝7.4Hz，2H)，1.55-1.35(m，2H)，1.35-1.00(m，8H)。MS(CI)：理论值441(MH+)，实测值441(MH+)。
氨基乙酰乙酸衍生的tertiaty胺异羟肟酸(结构式II的化合物)的合成
Figure A20048004099100622
对称的酰胺的基本图示：
Figure A20048004099100631
非对称的酰胺的基本图示：
基本的制备过程：
6-(二-叔-丁氧基羰基甲基-氨基甲酰基)-己酸乙酯
在0℃，通入氮气下，给脂肪酸单甲酯(3.51g，18.65mmol)的无水二氯甲烷(30mL)中加入磺酰氯(1.7mL，21.0mmol，1.1eq.)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，然后在室温下搅拌2小时。将得到的溶液缓慢地用导管导入另一个包含二-叔-丁基亚氨二醋酸酯(5.03g，20.5mmol)和三乙胺(6mL，43.0mmol)无水二氯甲烷(15mL)溶液的烧瓶中，在0℃和惰性气体下搅拌。4小时后，用水和另外的二氯甲烷稀释反应混合物。收集有机相，用1M HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。用Na2SO4干燥，除去溶剂。粗品通过柱色谱纯化(硅胶，己烷∶EtOAc 90∶10-75∶25)，分离，清澈油状物(6.39g，82％)。
6-(二-羧甲基-氨基甲酰基)-己酸乙酯
给6-(二-叔-丁氧基羰基甲基-氨基甲酰基)-己酸乙酯(4.52g，10.9mmol)的无水二氯甲烷(20mL)的溶液中加入三氟乙酸(10mL)，在氮气下，搅拌反应物过夜(16小时)。减压除去溶剂，用乙酸乙酯(50mL)和饱和NaHCO3处理油状残余物直至消除所有的泡沫。加入1M HCl调节水溶液至pH2，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。干燥收集的有机物(Na2SO4)，除去溶剂，将产物保留在高真空下直到其变成白色固体。产率为3.58g(定量)。
6-(二-烷基氨基甲酰基甲基-氨基甲酰基)-己酸乙酯(基本方法)
用EDC(3eq.)处理二酸(0.3-1.0mmmol)、胺(3eq.)和HOBt(2.5eq)的无水DMF溶液5-16小时。减压除去溶剂，将残余物再溶解在EtOAc中，用饱和的NaHCO3萃取。除去溶剂，残余物过柱色谱(硅胶，己烷∶EtOAc梯度)。得到30-70％产率的产物。
Figure A20048004099100652
6-(羧甲基-苯氨羰基甲基-氨基甲酰基)-己酸乙酯
室温下，用EDC(445mg，2.32mmol)处理二酸(675mg，mmol)的无水DMF(5ML)溶液2小时。加入苯胺(210μL，2.30mmol)，加热溶液至40℃，搅拌12小时。减压除去溶剂，残余物溶于EtOAc中，用1M HCI洗涤。收集有机相，干燥(Na2SO4)，除去溶剂，剩余产物为白色固体，用于下一步而不需要进一步纯化(702mg，83％)。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ10.12(br s，1H)，8.77(br s，1H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51(d，J＝7.2Hz，1H)，7.31(t，J＝7.2Hz，1H)，7.13(t，J＝7.0Hz，1H)，4.23-4.03(m，6H)，2.40-2.18(s，4H)，1.75-1.45(m，4H)，1.45-1.15(m，5H)。MS(CI)：理论值379(MH+)，实测值379(MH+)。
Figure A20048004099100653
6-(烷基氨基甲酰基甲基-苯氨羰基甲基-氨基甲酰基)-己酸乙酯-基本制备过程
用EDC(3eq.)处理酸(0.32mmmol)、胺(0.64mmol)和HOBt(1eq)的无水DMF(2.5mL)溶液16小时。减压除去溶剂，残余物再溶解在EtOAc中，用饱和NaHCO3萃取。除去溶剂，残余物过柱色谱(硅胶，己烷∶EtoAc梯度)。得到45-65％产率的产物。
庚二酸二-烷基氨基甲酰基甲基-酰胺氢氧基酰胺-基本制备过程
将起始的乙酯(0.15-0.35mmmol)和羟胺氢氯化物(10-20eq.)溶解在无水甲醇中(1-2mL)。将DMF(1-2mL)加入任意不溶性酯中使其形成溶液。用25％(w/w)的甲醇钠的甲醇溶液(相对于H2NOH-HCl1.8eq.)处理得到的溶液。立即形成NaCl沉淀物。室温搅拌反应物4-16小时。减压除去溶剂，用最少量的水收集残余物。加入1M HCl中和溶液。过滤收集固体产物，倾析上清液，用水洗涤。如果需要，进一步用二氯甲烷或二乙醚研磨纯化，或者通过柱色谱纯化，直到它通过LC/MS达到＞85％纯度。
根据上述列出的方法制备下述的HDAC抑制剂：
Figure A20048004099100662
辛二酸二-(喹啉-8-基氨基甲酰基甲基)-酰胺氢氧基酰胺(化合物24)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.51(s，1H)，10.43(s，1H)，10.32(br s，1H)，8.91(t，J＝4.0Hz，1H)，8.90(t，J＝4.0Hz，1H)，8.61(t，J＝6.2Hz，2H)，8.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.77-7.50(m，6H)，4.72(s，2H)，4.35(s，2H)，2.43(t，J＝7.2Hz，2H)，1.88(m，2H)，1.70-1.20(m，8H)。MS(CI)：理论值557(MH+)，实测值557(MH+)。
Figure A20048004099100671
己二酸二-(喹啉-8-基氨基甲酰基甲基)-酰胺氢氧基酰胺(化合物15)
1H NMR(d6-DMSO，500MHz)：δ10.47(s，1H)，10.39(s，1H)，10.29(s，1H)，8.89(m，2H)，8.61-8.57(m，2H)，8.39(d，J＝8.0Hz，2H)，7.70-7.54(m，6H)，4.71(s，2H)，4.33(s，2H)，2.45(m，2H)，1.94(m，2H)，1.60-1.45(m，4H)。MS(CI)：理论值529(MH+)，实测值：529(MH+)。
Figure A20048004099100672
庚二酸二-(喹啉-8-基氨基甲酰基甲基)-酰胺氢氧基酰胺(化合物9)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.51(s，1H)，10.43(s，1H)，10.30(s，1H)，8.90(t，J＝4.4Hz，2H)，8.65-8.57(m，2H)，8.42(d，J＝8.0Hz，2H)，7.72-7.50(m，6H)，4.72(s，2H)，4.35(s，2H)，2.44(t，J＝7.0Hz，2H)，1.88(t，J＝7.2Hz，2H)，1.65-1.38(m，4H)，1.38-1.20(m，2H)。
MS(CI)：理论值543(MH+)，实测值543(MH+)。
Figure A20048004099100681
庚二酸二-苯氨羰基甲基-酰胺氢氧基酰胺(化合物6)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.64(br s，1H)，10.29(s，1H)，9.52(br s，1H)，8.64(br s，2H)，7.62(t，J＝7.6Hz，2H)，7.61(t，J＝7.6Hz，2H)，7.34(t，J＝7.6Hz，2H)，7.33(t，J＝7.6Hz，2H)，7.13-7.01(m，2H)，4.34(s，2H)，4.16(s，2H)，2.78(t，J＝7.4Hz，2H)，1.88(t，J＝7.4Hz，2H)，1.55-1.35(m，4H)，1.30-1.15(m，2H)。MS(CI)：理论值441(MH+)，实测值441(MH+)。
Figure A20048004099100682
辛二酸二-(苄基氨基甲酰基-甲基)-酰胺氢氧基酰胺(化合物20)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.32(s，1H)，9.27(t，J＝6.2Hz，1H)，8.75(t，J＝5.8，1H)，8.66(s，1H)，7.40-7.18(m，10H)，4.30(t，J＝5.4Hz，2H)，4.13(s，2H)，3.98(s，2H)，2.17(t，J＝7.0Hz，2H)，1.91(t，J＝7.2Hz，2H)，1.55-1.30(m，4H)，1.30-1.10(m，4H)。MS(CI)：理论值483(MH+)，实测值483(MH+)。
Figure A20048004099100691
辛二酸二-(苯乙基氨基甲酰基-甲基)-酰胺氢氧基酰胺(化合物19)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.32(s，1H)，8.20(t，J＝6.0Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.32(t，J＝5.6，1H)，7.32-7.10(m，10H)，3.97(s，2H)，3.83(s，2H)，3.40-3.20(m，4H)，2.71(q，J＝7.2Hz，4H)，2.07(t，J＝7.6Hz，2H)，1.91(t，J＝7.4Hz，2H)，1.53-1.30(m，4H)，1.30-1.10(m，4H)。MS(CI)：理论值511(MH+)，实测值511(MH+)。
辛二酸二-环己基氨基甲酰基甲基-酰胺氢氧基酰胺(化合物21)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.31(s，1H)，8.77(d，J＝7.2Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.14(d，J＝8.2，1H)，3.99(s，2H)，3.84(s，2H)，3.65-3.40(m，2H)，2.13(t，J＝7.2Hz，2H)，1.90(t，J＝7.0Hz，2H)，1.80-1.60(m，8H)，1.60-1.30(m，6H)，1.30-1.00(m，14H)。MS(CI)：理论值467(MH+)，实测值467(MH+)。
Figure A20048004099100701
辛二酸二-[(4-苯甲基氧-苯氨羰基)-甲基]-酰胺氢氧基酰胺(化合物22)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.61(s，1H)，10.29(s，1H)，10.20(s，1H)，8.64(s，1H)，7.58-7.25(m，14H)，7.02-6.96(m，4H)，4.06(s，4H)，4.29(s，2H)，4.12(s，2H)，2.26(t，J＝6.6Hz，2H)，1.88(t，J＝7.6Hz，2H)，1.55-1.30(m，4H)，1.30-1.10(m，4H)。MS(CI)：理论值667(MH+)，实测值667(MH+)。
辛二酸二-[(3-苯甲基氧-苯氨羰基)-甲基]-酰胺氢氧基酰胺(化合物23)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.64(s，1H)，10.29(s，2H)，8.64(s，1H)，7.45-7.30(m，12H)，7.30-7.10(m，4H)，6.77-6.65(m，2H)，4.05(s，4H)，4.32(s，2H)，4.14(s，2H)，2.27(t，J＝8.0Hz，2H)，1.88(t，J＝7.2Hz，2H)，1.55-1.30(m，4H)，1.30-1.10(m，4H)。MS(CI)：理论值667(MH+)，实测值667(MH+)。
Figure A20048004099100711
辛二酸二-(喹啉-6-基氨基甲酰基甲基)-酰胺氢氧基酰胺(化合物17)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.90(s，1H)，10.60(s，1H)，10.29(s，1H)，8.79(m，2H)，8.62(br s，1H)，8.41(d，J＝7.2Hz，2H)，8.33(d，J＝10.0Hz，2H)，8.04-7.97(m，2H)，7.90-7.82(m，2H)，7.49(dd，J1＝8.4Hz，J2＝4.4Hz，2H)，4.45(s，2H)，4.27(s，2H)，2.35(t，J＝7.4Hz，2H)，1.87(t，J＝7.0Hz，2H)，1.60-1.30(m，4H)，1.30-1.00(m，4H)。MS(CI)：理论值557(MH+)，实测值557(MH+)。
Figure A20048004099100712
庚二酸二-(苄基氨基甲酰基-甲基)-酰胺氢氧基酰胺(化合物13)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.33(s，1H)，9.27(t，J＝5.8Hz，1H)，8.74(t，J＝6.2Hz，1H)，8.66(s，1H)，7.38-7.20(m，10H)，4.30(t，J＝5.6Hz，4H)，4.14(s，2H)，3.98(s，2H)，2.18(t，J＝7.4Hz，2H)，1.90(t，J＝7.4Hz，2H)，1.52-1.32(m，4H)，1.30-1.07(m，2H)。MS(CI)：理论值469(MH+)，实测值469(MH+)。
Figure A20048004099100721
庚二酸二-(苯乙基氨基甲酰基-甲基)-酰胺氢氧基酰胺(化合物12)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.31(s，1H)，8.88(t，J＝5.0Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.30(t，J＝5.0Hz，1H)，7.32-7.15(m，10H)，3.96(s，2H)，3.83(s，2H)，2.70(q，J＝7.8Hz，2H)，2.07(t，J＝7.0Hz，2H)，1.91(t，J＝7.2Hz，2H)，1.55-1.30(m，4H)，1.30-1.05(m，2H)。MS(CI)：理论值497(MH+)，实测值497(MH+)。
Figure A20048004099100722
庚二酸二-环己基氨基甲酰基甲基-酰胺氢氧基酰胺(化合物14)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.32(s，1H)，8.78(d，J＝8.1Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.14(d，J＝8.0Hz，1H)，3.99(s，2H)，3.84(s，2H)，3.55-3.45(m，2H)，2.13(t，J＝7.4Hz，2H)，1.90(t，J＝7.2Hz，2H)，1.80-1.60(m，8H)，1.60-1.30(m，6H)，1.30-1.00(m，12H)。MS(CI)：理论值453(MH+)，实测值453(MH+)。
Figure A20048004099100731
庚二酸二-[(4-苯甲基氧-苯基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺氢氧基酰胺(化合物16)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.60(s，1H)，10.29(br s，1H)，10.19(s，1H)，8.64(s，1H)，7.60-7.30(m，12H)，7.05-6.95(m，4H)，5.02(s，4H)，4.29(s，2H)，4.12(s，2H)，2.26(t，J＝6.6Hz，2H)，1.88(t，J＝7.0Hz，2H)，1.55-1.30(m，4H)，1.30-1.10(m，2H)。MS(CI)：理论值653(MH)，实测值653(MH+)。
庚二酸二-[(3-苯甲氧-苯氨羰基)-甲基]-酰胺氢氧基酰胺(化合物18)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.63(s，1H)，10.28(br s，2H)，8.64(s，1H)，7.50-7.30(m，12H)，7.30-7.10(m，4H)，6.80-6.68(m，2H)，5.05(s，4H)，4.32(s，2H)，4.14(s，2H)，2.27(t，J＝6.6Hz，2H)，1.88(t，J＝7.4Hz，2H)，1.55-1.35(m，4H)，1.30-1.10(m，2H)。MS(CI)：理论值653(MH+)，实测值653(MH+)。
庚二酸二-(苯并噻唑-2-基氨基甲酰基甲基)-酰胺氢氧基酰胺(化合物3)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.30(s，1H)，8.63(br s，1H)，7.98(d，J＝7.0Hz，2H)，7.75(d，J＝7.2Hz，2H)，7.44(t，J＝7.6Hz，2H)，7.31(t，J＝7.8Hz，2H)，4.54(s，2H)，4.32(s，2H)，2.32(t，J＝7.8Hz，2H)，1.91(t，J＝7.2Hz，2H)，1.60-1.40(m，4H)，1.35-1.15(m，2H)。MS(CI)：理论值555(MH+)，实测值555(MH+)。
Figure A20048004099100742
庚二酸二-(喹啉-6-基氨基甲酰基甲基)-酰胺氢氧基酰胺(化合物2)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.90(s，1H)，10.59(br s，1H)，10.28(br s，1H)，8.79(m，2H)，8.61(br s，1H)，8.41(dd，J1＝9.2Hz，J2＝2.0Hz，2H)，8.33(dd，J1＝7.8Hz，J2＝4.2Hz，2H)，8.03(d，J＝4.0Hz，1H)，7.99(d，J＝3.6Hz，1H)，7.89-7.81(m，2H)，7.49(dd，J1＝8.4Hz，J2＝4.4Hz，2H)，4.45(s，2H)，4.26(s，2H)，2.34(t，J＝7.2Hz，2H)，1.89(t，J＝7.0Hz，2H)，1.60-1.30(m，4H)，1.30-1.10(m，2H)。MS(CI)：理论值543(MH+)，实测值543(MH+)。
Figure A20048004099100751
庚二酸(苄基氨基甲酰基-甲基)-苯氨羰基甲基-酰胺氢氧基酰胺(化合物10)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.43(s，1H)，10.30(br s，1H)，9.18(t，1H)，8.73(t，1H)，7.58(t，J＝7.6Hz，2H)，7.38-7.20(m，7H)，7.10-6.98(m，1H)，4.36(t，J＝5.0Hz，2H)，4.27(s，1H)，4.22(s，1H)，4.08(s，1H)，4.05(s，1H)，2.22(q，J＝7.8Hz，2H)，1.88(q，J＝6.6Hz，2H)，1.55-1.35(m，4H)，1.30-1.10(m，2H)。MS(CI)：理论值455(MH+)，实测值455(MH+)。
庚二酸氢氧基酰胺(苯乙基氨基甲酰基-甲基)-苯基氨基甲酰基甲基-酰胺(化合物8)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.44(s，1H)，10.32(br s，1H)，8.69(t，1-H)，8.33(t，1H)，7.60(t，J＝7.4Hz，2H)，7.40-7.20(m，7H)，7.20-7.00(m，2H)，4.22(s，1H)，4.10(s，1H)，4.02(s，1H)，3.96(s，1H)，3.74(q，J＝7.6Hz，2H)，2.23(t，J＝8.0Hz，1H)，2.11(t，J＝7.6Hz，1H)，1.88(q，J＝7.0Hz，2H)，1.55-1.30(m，4H)，1.30-1.10(m，2H)。MS(CI)：理论值469(MH+)，实测值469(MH+)。
庚二酸环己基氨基甲酰基甲基-苯氨羰基甲基-酰胺氢氧基酰胺(化合物11)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.51(s，1H)，10.30(br s，1H)，8.64(br s，1H)，8.60(d，J＝8.0Hz，1H)，8.12(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60(t，J＝7.8Hz，2H)，7.4-7.25(m，2H)，7.12-7.00(m，2H)，4.23(s，1H)，4.12(s，1H)，4.05(s，1H)，3.70-3.50(m，2H)，2.18(m，2H)，1.951.80(m，2H)，1.80-1.60(m，4H)，1.60-1.40(m，4H)，1.40-1.10(m，6H)。MS(CI)：理论值447(MH+)，实测值447(MH+)。
庚二酸氢氧基酰胺苯基氨基甲酰基甲基-(喹啉-8-基氨基甲酰基甲基)-酰胺(化合物7)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.58(s，1H)，10.47(br s，1H)，10.29(br s，1H)，10.17(s，1H)，8.92(m，1H)，8.65-8.55(m，2H)，7.75-7.55(m，5H)，7.37-7.25(m，2H)，7.10-6.98(m，1H)，4.64(s，1H)，4.38(s，1H)，4.35(s，1H)，4.17(s，1H)，2.36(m，2H)，1.88(m，2H)，1.63-1.35(m，4H)，1.35-1.15(m，2H)。MS(CI)：理论值492(MH+)，实测值492(MH+)。
庚二酸二-[(4-氟-苯氨羰基)-甲基]-酰胺氢氧基酰胺(化合物4)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ7.67-7.57(m，4H)，7.21-7.11(m，4H)，4.32(s，2H)，4.14(s，2H)，2.27(t，J＝7.0Hz，2H)，1.87(t，J＝7.0Hz，2H)，1.55-1.30(m，4H)，1.30-1.10(m，2H)。MS(CI)：理论值477(MH+)，实测值477(MH+)。
Figure A20048004099100772
庚二酸二-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺氢氧基酰胺(化合物5)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.55(br s，1H)，10.27(brs，1H)，10.15(s，1H)，8.65(br s，1H)，7.22(dd，J1＝4.0Hz，J2＝2.6Hz，2H)，6.98(dt，J1＝8.8Hz，J2＝2.6Hz，2H)，6.80(dt，J1＝8.8Hz，J2＝2.6Hz，2H)，4.27(s，2H)，4.20(s，8H)，4.09(s，2H)，2.24(t，J＝7.0Hz，2H)，1.87(t，J＝7.4Hz，2H)，1.55-1.35(m，4H)，1.30-1.10(m，2H)。MS(CI)：理论值557(MH+)，实测值557(MH+)。
Figure A20048004099100781
庚二酸二-[(1H-吲唑-5-基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺氢氧基酰胺(化合物1)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.32(br s，1H)，8.14(d，J＝8.4Hz，2H)，8.05(d，J＝2.6Hz，2H)，7.55-7.40(m，4H)，4.37(s，2H)，4.20(s，2H)，2.31(t，J＝7.4Hz，2H)，1.87(t，J＝7.2Hz，2H)，1.55-1.35(m，4H)，1.30-1.10(m，2H)。MS(CI)：理论值521(MH+)，实测值521(MH+)。
Figure A20048004099100782
庚二酸二-[(4-三氟甲基-苯氨羰基)-甲基]-酰胺氢氧基酰胺(化合物25)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.55(br s，1H)，8.65(br s，1H)，7.90-7.79(m，4H)，7.73-7.65(m，4H)，4.38(s，2H)，4.19(s，2H)，2.29(t，J＝7.0Hz，2H)，1.88(t，J＝7.4Hz，2H)，1.55-1.35(m，4H)，1.30-1.10(m，2H)。MS(CI)：理论值577(MH+)，实测值577(MH+)。
Figure A20048004099100791
庚二酸二-[(2-苯氧基-苯氨羰基)-甲基]-酰胺氢氧基酰胺(化合物26)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ8.03-7.98(m，1H)，7.87-7.80(m，1H)，7.39-7.27(m，4H)，7.16-7.02(m，6H)，6.98-6.82(m，6H)，4.23(s，2H)，4.04(s，2H)，2.05(t，J＝6.6Hz，2H)，1.81(t，J＝7.0Hz，2H)，1.45-1.30(m，4H)，1.30-1.10(m，2H)。MS(CI)：理论值625(MH+)，实测值625(MH+)。
庚二酸二-[(4-吗琳-4-基-苯氨羰基)-甲基]-酰胺氢氧基酰胺(化合物27)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.18(br s，1H)，7.49(d，J＝8.6Hz，2H)，7.46(d，J＝8.6Hz，2H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，4.29(s，2H)，4.11(s，2H)，3.72(m，8H)，3.03(m，8H)，2.25(t，J＝6.6Hz，2H)，1.87(t，J＝7.4Hz，2H)，1.55-1.30(m，4H)，1.30-1.10(m，2H)。MS(CI)：理论值611(MH+)，实测值611(MH+)。
庚二酸二-{[4-(甲苯-4-磺酰基氨基)-苯氨羰基]-甲基}-酰胺氢氧基酰胺(化合物28)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.49(br s，1H)，10.30(brs，1H)，10.15(br s，1H)，8.65(br s，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，2H)，7.56(d，J＝8.2Hz，2H)，7.38(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36(d，J＝8.8Hz，2H)，7.27(d，J＝8.0Hz，4H)，6.95(d，J＝8.8Hz，4H)，4.22(s，2H)，4.04(s，2H)，2.30(s，6H)，2.20(t，J＝6.6Hz，2H)，1.86(t，J＝6.6Hz，2H)，1.50-1.30(m，4H)，1.30-1.10(m，2H)。MS(CI)：理论值779(MH+)，实测值779(MH+)。
庚二酸二-(苯并[1，3]dioxol-5-基氨基甲酰基甲基)-酰胺氢氧基酰胺(化合物29)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.25(br s，1H)，7.32-7.26(m，2H)，7.04-6.82(m，4H)，5.98(s，4H)，4.29(s，2H)，4.10(s，2H)，2.25(t，J＝7.0Hz，2H)，1.88(t，J＝7.0Hz，2H)，1.55-1.30(m，4H)，1.30-1.10(m，2H)。MS(CI)：理论值529(MH+)，实测值529(MH+)
Figure A20048004099100811
庚二酸二-[(3-苯氧基-苯氨羰基)-甲基]-酰胺氢氧基酰胺(化合物30)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.58(br s，1H)，10.29(brs，1H)，8.63(br s，1H)，7.45-6.90(m，14H)，.6.76-6.70(m，2H)，4.27(s，2H)，4.08(s，2H)，2.23(t，J＝6.6Hz，2H)，1.87(t，J＝7.0Hz，2H)，1.55-1.30(m，4H)，1.30-1.10(m，2H)。MS(CI)：理论值625(MH+)，实测值625(MH+)。
Figure A20048004099100812
庚二酸二-[(9H-芴-2-基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺氢氧基酰胺(化合物31)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.41(s，2H)，7.96(d，.J＝11.0Hz，2H)，7.89-7.80(m，5H)，7.63-7.53(m，5H)，7.39-7.22(m，6H)，4.39(s，2H)，4.21(s，2H)，3.93(s，4H)，2.32(t，J＝6.8Hz，2H)，1.89(t，J＝7.4Hz，2H)，1.57-1.35(m，4H)，1.35-1.15(m，2H)。MS(CI)：理论值617(MH+)，实测值617(MH+)。
庚二酸二-[(9H-芴-2-基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺氢氧基酰胺(化合物32)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.68(s，1H)，10.27(s，2H)，8.62(s，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.14(s，2H)，2.26(t，J＝7.6Hz，2H)，1.88(t，J＝7.4Hz，2H)，1.55-1.35(m，4H)，1.35-1.15(m，2H)，1.25(s，18H)。MS(CI)：理论值553(MH+)，实测值553(MH+)。
Figure A20048004099100822
庚二酸二-{[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-酰胺氢氧基酰胺(化合物33)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.81(s，2H)，10.30(br s，1H)，8.91(t，J＝5.0Hz，1H)，8.66(br s，1H)，8.36(t，J＝5.2Hz，1H)，7.52(d，J＝7.8Hz，2H)，7.32(d，J＝8.2Hz，2H)，7.15(m，2H)，7.05(t，J＝7.0Hz，2H)，6.95(t，J＝6.8Hz，2H)，4.00(s，2H)，3.88(s，2H)，3.38(m，4H)，2.83(m，4H)，2.11(t，J＝6.8Hz，2H)，1.90(t，J＝7.0Hz，2H)，1.50-1.30(m，4H)，1.25-1.05(m，2H)。MS(CI)：理论值575(MH+)，实测值575(MH+)。
庚二酸二-[(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺氢氧基酰胺(化合物34)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ7.79(s，2H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53(d，J＝2.4Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(m，2H)，6.99(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.4Hz，2H)，6.85(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.6Hz，2H)，4.29(s，2H)，4.20(s，2H)，3.30(s，3H)，3.76(s，3H)，2.26(t，J＝6.6Hz，2H)，1.89(t，J＝7.4Hz，2H)，1.57-1.35(m，4H)，1.35-1.15(m，2H)。MS(CI)：理论值615(MH+)，实测值615(MH+)。
Figure A20048004099100832
庚二酸二-[(6-氯-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺氢氧基酰胺(化合物35)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.38(br s，1H)，8.70(br s，1H)，7.71(d，J＝2.2Hz，2H)，7.38(d，J＝8.8Hz，1H)，7.17(dd，JI＝8.8Hz，J2＝2.2Hz，2H)，4.14(s，4H)，2.26(t，J＝7.0Hz，2H)，1.91(t，J＝7.2Hz，2H)，1.55-1.35(m，4H)，1.35-1.15(m，2H)。MS(CI)：理论值624(MH+)，实测值624(MH+)。
Figure A20048004099100841
庚二酸二-[(4-甲基-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺氢氧基酰胺(化合物36)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.30(br s，1H)，8.65(br s，1H)，7.72(d，J＝7.0Hz，1H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25-6.90(m，4H)，4.28(s，2H)，4.23(s，2H)，2.28(t，J＝6.6Hz，2H)，1.90(t，J＝7.4Hz，2H)，1.55-1.35(m，4H)，1.35-1.15(m，2H)。MS(CI)：理论值583(MH+)，实测值583(MH+)。
庚二酸二-(茚满-1-基氨基甲酰基甲基)-酰胺氢氧基酰胺(化合物37)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.31(m，2H)，7.15(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.6Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.13(s，2H)，2.81(q，J＝7.0Hz，8H)，2.52(t，J＝7.4Hz，2H)，1.99(m，4H)，1.86(t，J＝7.0Hz，2H)，1.55-1.35(m，4H)，1.35-1.10(m，2H)。MS(CI)：理论值521(MH+)，实测值521(MH+)。
庚二酸二-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺氢氧基酰胺(化合物38)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ7.50-7.34(m，4H)，7.26-7.05(m，5H)，6.95-6.80(m，1H)，6.34(br s，1H)，4.33(s，2H)，4.18(s，2H)，2.33(t，J＝7.2Hz，2H)，1.90(t，J＝7.0Hz，2H)，1.55-1.35(m，4H)，1.35-1.15(m，2H)。MS(CI)：理论值549(MH+)，实测值549(MH+)。
Figure A20048004099100852
庚二酸二-[(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺氢氧基酰胺(化合物39)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.32(br s，1H)，8.65(br s，1H)，7.85(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.6Hz，1H)，7.73(dd，J1＝8.8Hz，J2＝4.8Hz，1H)，7.62(m，1H)，7.48(m，1H)，7.25(dt，J1＝9.0Hz，J2＝2.6Hz，1H)，7.06(dt，J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz，1H)，4.31(s，2H)，4.22(s，2H)，2.26(t，J＝7.2Hz，2H)，1.88(t，J＝7.0Hz，2H)，1.55-1.35(m，4H)，1.35-1.10(m，2H)。
MS(CI)：理论值591(MH+)，实测值591(MH+)。
肌氨酸衍生的酰胺异羟肟酸的合成
基本图示：
Figure A20048004099100861
基本制备方法：
Figure A20048004099100862
6-(叔-丁氧基羰基甲基-甲基-氨基)-己酸甲酯
在通入N2下，将肌氨酸叔-丁酯氢氯化物(10.0g，5.50mmol)悬浮在无水DMF(10mL)。加入碳酸钾(1.9g，13.7mmol)和碘酸钠(0.82g，5.47mmol)，然后加入甲基6-溴己酸酯(1.41g，6.78mmol)。在60℃搅拌溶液16小时。减压除去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中(100mL)，用水和饱和的NaHCO3洗涤。用Na2SO4干燥有机相，除去溶剂。柱色谱分离产物(硅胶；己烷∶EtOAc 4∶1-＞1∶1)，清澈油状物。分离的产量为1.24g(4.54mmol，82％)。
1H NMR(CDCl3)：δ3.87(s，3H)，3.34(s，2H)，2.68(t，J＝7.4Hz，2H)，2.56(s，3H)，2.52(t，J＝7.0Hz，2H)，1.94-1.46(m，6H)，1.67(s，9H)。MS(CI)：m/z＝274(M+1)，218(M+1-t-Bu)。
Figure A20048004099100863
6-(羧甲基-甲基-氨基)-己酸甲酯氢氯化物
将起始的叔-丁酯(1.03g，3.75mmol)溶于5mL无水二氯甲烷中，用3mL 4M的氯化氢的二烷溶液处理，直到起始物质消失。减压除去溶剂，固体残余物保留在高真空下。使用产物而不需要进一步纯化。分离的产量为0.939g(3.70mmol，99％)。
6-(烷基-甲基氨基甲酰基甲基-氨基)-己酸甲酯(基本制备方法)
将来自前述步骤的羧酸氢氯化物(313mg，1.23mmol)溶于无水DMF(3mL)中，用1eq.的i-PR2Net处理。在存在EDC(3.5eq)和HOBt(1eq.)下，将其偶合到适宜的胺(1.6eq.)上。减压除去溶剂，将残余物收集于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3和水洗涤，干燥有机相(Na2SO4)，除去溶剂。充分纯化产物，进入下一步。
Figure A20048004099100872
1H NMR(CDCl3)：δ9.18(br s，1H)，7.58(d，J＝8Hz，2H)，7.34(t，J＝8Hz，2H)，7.10(t，J＝8Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.10(s，2H)，2.49(t，J＝7.4Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.33(t，J＝7.0Hz，2H)，1.75-1.25(m，6H)。MS(CI)：m/z＝理论值293(MH)，实测值293(MH+)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.55(br s，1H)，7.40-7.25(m，5H)，4.49(d，J＝6Hz，2H)，3.67(s，3H)，3.10(s，2H)，2.40(t，J＝7.4Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.26(t，J＝7.0Hz，2H)，1.70-1.20(m，6H)。
MS(CI)：m/z＝理论值307(MH+)，实测值307(MH+)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.40-7.15(m，5H)，3.70(s，3H)，3.56(q，J＝7.0Hz，2H)2.95(s，2H)，2.86(t，J＝7.0Hz，2H)，2.32(m，4H)，2.18(s，3H)，1.50-1.20(m，6H)。MS(CI)：m/z＝理论值321(MH+)，实测值321(MH+)。
室温下，通过用2∶1甲醇：50％aq.羟胺溶液处理得到的异羟肟酸2天。减压下通过除去甲醇和加入水沉淀得到产物。
化合物84：
MS(CI)：m/z＝理论值293(MH+)，实测值293(MH+)。
化合物85：
MS(CI)：m/z＝理论值308(MH+)，实测值308(MH+)。
化合物86：
MS(CI)：m/z＝理论值322(MH+)，实测值322(MH+)。
哌嗪衍生异羟肟酸(3-8-亚甲基链)(式IV的化合物)的合成
Figure A20048004099100891
基本图示：
                    图示5
基本制备方法：
甲基酯中间体的制备
将1-苯基哌嗪(1.5mmol)和甲基5-氯-5-氧戊酸酯或单-甲基己二酰氯或甲基8-氯-8-氧辛酸酯或甲基10-氯-10-氧癸酸酯(1.4mmol)在30ml干乙腈中混合。给该溶液中加入三乙胺(350ul，2.5mmol)。在RT下搅拌溶液3小时，除去溶剂。残余物分布于水和EtOAc两部分中。用pH3的水洗涤有机相，Na2SO4干燥。用EtOAc/己烷研磨得到的纯化合物。产率为88％至96％。纯度为85％至96％。所有的中间体包含几个百分比的二酰胺。
异羟肟酸的制备
将甲基酯(200mg，0.59-0.65mmol)溶于10ml甲醇中。给该溶液中加入5.0ml 50％羟胺氢氯化物。在RT下搅拌混合物两天；TLC表明所有的起始原料都已经用光。除去溶剂，在高真空下干燥残余物。在EtOAc/己烷中研磨产物。产率为70％至90％。纯度为90％和99％。
制备下述哌嗪衍生的异羟肟酸：
5-氧-5-(4-苯基-哌嗪-1-基)-戊酸氢氧基酰胺(化合物71)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.23(s，1H)，7.36(t，J＝7.4Hz，2H)，7.10(d，J＝7.4Hz，2H)，6.90(t，J＝7.4Hz，1H)，3.66(m，4H)，3.2(m，4H)，2.46(t，J＝7.0Hz，2H)，2.12(t，J＝7.0Hz，2H)，1.86(m，2H)。MS(CI)：理论值292(MH+)，实测值292(MH+)。
5-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧-戊酸氢氧基酰胺(化合物72)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.33(s，1H)，8.62(s，1H)，7.24(t，J＝7.4Hz，2H)，7.00-6.88(m，3H)，3.60(m，4H)，3.18(m，4H)，2.46(t，J＝7.0Hz，2H)，2.12(t，J＝7.0Hz，2H)，1.86(m，2H)MS(CI)：理论值326(MH+)，实测值326(MH+)。
5-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧-戊酸氢氧基酰胺(化合物73)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.33(s，1H)，8.62(s，1H)，7.38(d，J＝7.5Hz，2H)，7.06(d，J＝7.5Hz，2H)，3.70(m，4H)，3.22(m，4H)，2.46(t，J＝7.0Hz，2H)，2.12(t，J＝7.0Hz，2H)，1.86(m，2H)。MS(CI)：理论值326(MH+)，实测值326(MH+)。
Figure A20048004099100911
6-氧-6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-己酸氢氧基酰胺(化合物74)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.23(s，1H)，8.80(s，1H)，7.36(t，J＝7.4Hz，2H)，7.10(d，J＝7.4Hz，2H)，6.90(t，J＝7.4Hz，1H)，3.66(m，4H)，3.2(m，4H)，2.46(t，J＝7.0Hz，2H)，2.12(t，J＝7.0Hz，2H)，1.65(m，4H)。MS(CI)：理论值306(MH+)，实测值306(MH+)。
6-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6-氧-己酸氢氧基酰胺(化合物75)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.33(s，1H)，8.62(s，1H)，7.40(t，J＝7.4Hz，2H)，7.10-6.88(m，3H)，3.62(m，4H)，3.24(m，4H)，2.42(t，J＝7.0Hz，2H)，2.12(t，J＝7.0Hz，2H)，1.66(m，4H)。MS(CI)：理论值340(MH)，实测值340(MH+)。
Figure A20048004099100913
6-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6-氧-己酸氢氧基酰胺(化合物76)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.33(s，1H)，8.62(s，1H)，7.28(d，J＝7.5Hz，2H)，6.96(d，J＝7.5Hz，2H)，3.60(m，4H)，3.10(m，4H)，2.36(t，J＝7.0Hz，2H)，1.98(t，J＝7.0Hz，2H)，1.50(m，4H)。MS(CI)：理论值340(MH+)，实测值340(MH+)。
8-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-8-氧-辛酸氢氧基酰胺(化合物77)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.33(s，1H)，8.62(s，1H)，7.24(t，J＝7.4Hz，2H)，7.00-6.80(m，3H)，3.62(m，4H)，3.18(m，4H)，2.36(t，J＝7.0Hz，2H)，1.98(t，J＝7.0Hz，2H)，1.66-1.20(m，8H)。MS(CI)：理论值368(MH)，实测值368(MH+)。
8-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-8-氧-辛酸氢氧基酰胺(化合物78)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.33(s，1H)，8.62(s，1H)，7.28(d，J＝7.5Hz，2H)，6.96(d，J＝7.5Hz，2H)，3.60(m，4H)，3.10(m，4H)，2.36(t，J＝7.0Hz，2H)，1.98(t，J＝7.0Hz，2H)，1.60-1.20(m，8H)。MS(CI)：理论值368(MH+)，实测值368(MH+)。
10-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-10-氧-癸酸氢氧基酰胺(化合物79)
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)：δ10.33(s，1H)，8.62(s，1H)，7.24(d，J＝7.5Hz，2H)，6.96(d，J＝7.5Hz，2H)，3.60(m，4H)，3.10(m，4H)，2.36(t，J＝7.0Hz，2H)，1.98(t，J＝7.0Hz，2H)，1.60-1.20(m，12H)。MS(CI)：理论值396(MH+)，实测值396(MH+)。
哌嗪衍生的异羟肟酸(2-亚甲基链)的合成
基本图示
Figure A20048004099100923
基本制备方法：
Figure A20048004099100931
4-[4-苯基)-哌嗪-1-基]-N-羟基-4-氧-丁酰胺
给琥珀酸酐(0.76g，7.59mmol)的MeCN(15mL)溶液中加入哌嗪(1.16mL，7.59mmol)。18小时后，过滤白色固体(1.43g，71.7％)，而不需要进一步纯化直接使用。
给酸(200mg，0.762mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入NMM(92.2μL，0.839mmol)和异丁基氯甲酸酯(99.8μL，0.762mmol)。将得到的溶液缓慢加入到NH2OH(50％aq.，101μL，1.53mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中。1小时后，除去溶剂，用EtOAc(1.5mL)和饱和的NaHCO3(1.5mL)研磨得到的固体。过滤浆液，得到白色固体(114mg，54.3％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.32-7.20(m，2H)，6.96-6.84(m，3H)，3.80-3.68(m，2H)，3.68-3.58(m，2H)，3.24-3.06(m，4H)，2.71(t，J＝6.4Hz，2H)，2.40(t，J＝6.4Hz，2H)。MS(CI)：理论值(MH+)278.1，实测值(MH+)278.1。
Figure A20048004099100932
4-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-N-羟基-4-氧-丁酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ7.33(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.26-7.14(m，1H)，7.03-6.92(m，2H)，3.80-3.68(m，2H)，3.68-3.58(m，2H)，3.08-2.92(m，4H)，2.70(t，J＝6.5Hz，2H)，2.39(t，J＝6.5Hz，2H)。MS(CI)：理论值(MH)312.1，实测值(MH+)312.0。
4-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-N-羟基-4-氧-丁酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ7.26(s，1H)，7.132(t，J＝8.0Hz，1H)，6.88-6.68(m，2H)，3.78-3.54(m，4H)，3.26-3.02(m，4H)，2.67(t，J＝6.2Hz，2H)，2.57(t，J＝6.2Hz，2H)。MS(CI)：理论值(MH+)312.1，实测值(MH+)312.0。
Figure A20048004099100941
4-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-N-羟基-4-氧-丁酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ7.21(d，J＝8.2Hz，2H)，6.82(d，J＝8.2Hz，2H)，3.78-3.68(m，2H)，3.68-3.58(m，2H)，3.24-3.06(m，4H)，2.71(t，J＝6.6Hz，2H)，2.42(t，J＝6.6Hz，2H)。MS(CI)：理论值(MH)312.1，实测值(MH+)312.0。
Figure A20048004099100942
4-[4-(4-乙酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-N-羟基-4-氧-丁酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ7.84(d，J＝8.6Hz，2H)，6.82(d，J＝8.6Hz，2H)，3.80-3.58(m，4H)，3.45-3.26(m，4H)，2.69(t，J＝6.4Hz，2H)，2.39(t，J＝6.4Hz，2H)。MS(CI)：理论值(MH+)320.1，实测值(MH+)320.1。
实施例2-新化合物的HDAC抑制作用
HDACl-Flag试验：
使用体内脱乙酰试验来测试新化合物它们抑制组蛋白脱乙酰酶，亚型1(HDAC1)的能力。用于该试验的酶源为来自稳定表达哺乳动物细胞的已附加表位的免疫纯化的人HDAC1络合物。底物包括含有乙酰化赖氨酸侧链的市售产品(BIOMOL Research Laboratories，Inc.，Plymouth Meeting，PA)。当用纯化的HDAC1络合物培养的底物脱乙酰作用后，产生荧光团，其与脱乙酰作用的水平成正比。使用浓度为用Km的底物用于酶制剂，在存在渐增的新化合物浓度下实施脱乙酰作用测定，以半定量地确定需要用于对脱乙酰反应有50％抑制作用(IC50)的化合物的浓度(用nm)。
结果：
下述表1显示了用于新化合物选择的化学结构和HDAC酶试验结果，该新化合物为符合式II的包含亚氨二醋酸主链的化合物，其是根据本发明设计和合成的。
表1：式II的化合物
Figure A20048004099100951
Figure A20048004099100961
Figure A20048004099100971
Figure A20048004099100981
Figure A20048004099100991
Figure A20048004099101001
Figure A20048004099101011
下述表2显示了用于新化合物选择的化学结构和HDAC酶试验结果，该新化合物为符合式III的包含亚氨二醋酸主链的化合物，其是根据本发明设计和合成的。
表2：式III的化合物
Figure A20048004099101021
Figure A20048004099101031
Figure A20048004099101041
Figure A20048004099101051
下述表3显示了用于新化合物选择的化学结构和HDAC酶试验结果，该新化合物为符合式IV的包含二胺主链的化合物，其是根据本发明设计和合成的。
表3：式IV的化合物
下述表4显示了用于新化合物选择的化学结构和HDAC酶试验结果，该新化合物为符合式V的包含二胺主链的化合物，其是根据本发明设计和合成的。
表4：式V的化合物
Figure A20048004099101091
下述表5显示了用于其它新化合物选择的化学结构和HDAC酶试验结果，该新化合物为符合式I的包含二胺主链的化合物，其是根据本发明设计和合成的。
表5：式I的其它HDAC抑制剂
Figure A20048004099101101
         实施例3-HDAC在细胞系中的抑制作用
MTS试验
测定本发明的新化合物它们抑制鼠红白血细胞系SC9增殖的能力。
MTS试验也称为Cell Titer 96 Aqueous One Solution CellProliferation Assay，是一种用于确定增殖中、细胞毒性试验或化学敏感性试验中活细胞数量的比色法。MTS试剂包含新的四唑化合物[3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-硫代苯基)-2H-四唑，内盐]和电子偶合试剂(phenazine ethosulfate；PES)。用载体或渐增浓度的化合物培养鼠红白血病细胞(SC-9)48小时。通过直接将少量MTS试剂加入到培养孔中定量细胞增殖，培养1-4小时，然后在490nM用96孔板阅读器记录吸光率。甲月替产物的数量，通过490nM吸光率测定，直接与培养基中的活细胞数量成比例。
结果
来自选择组的新化合物的SC9-细胞基MTS测定结果概述在下面的表6中：
表6
Figure A20048004099101111
Figure A20048004099101131
虽然本发明已经参照其实施方案进行了具体的表述和描述，本领域技术人员应当理解，在不背离本发明描述的意图下，其中可进行形式和细节的各种改变。更适宜地是，本发明的范围由下述权利要求定义。

Claims (46)

1.下述结构式表示的化合物，及其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药和多晶型物：
Figure A2004800409910002C1
其中
n为2、3、4、5、6、7或8；
m为0或1；
p1和p2互相独立地为0或1；
R1和R2互相独立地为未取代的或取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷芳基、烷基杂芳基、烷基环烷基或烷基杂环基；或者当p1和p2都为0时，R1和R2一起与它们连接的-CH2-N-CH2-也表示含氮杂环；或者当p1或p2中至少一个不是0时，R1或R2或它们两个也都表示氢或烷基。
2.权利要求1的化合物，其中p1和p2都为0。
3.权利要求1的化合物，其中p1和p2都为1。
4.权利要求1的化合物，其中m为0。
5.权利要求1的化合物，其中m为1。
6.下述结构式表示的化合物，及其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药和多晶型物：
其中
n为2、3、4、5、6、7或8；
R1和R2互相独立地为氢或未取代的或取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷芳基、烷基杂芳基、烷基环烷基或烷基杂环基。
7.下述结构式表示的化合物，及其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药和多晶型物：
其中
n为2、3、4、5、6、7或8；
R1和R2互相独立地为氢或未取代的或取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷芳基、烷基杂芳基、烷基环烷基或烷基杂环基。
8.下述结构式表示化合物，及其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药和多晶型物：
Figure A2004800409910004C1
其中
n为2、3、4、5、6、7或8；
R1和R2互相独立地为未取代的或取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷芳基、烷基杂芳基、烷基环烷基或烷基杂环基；或者R1和R2一起与它们连接的-CH2-N-CH2-也表示含氮杂环。
9.下述结构式表示化合物，及其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药和多晶型物：
Figure A2004800409910004C2
其中
n为2、3、4、5、6、7或8；
R1和R2互相独立地为未取代的或取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷芳基、烷基杂芳基、烷基环烷基或烷基杂环基；或者R1和R2一起与它们连接的-CH2-N-CH2-也表示含氮杂环。
10.权利要求1至9中任一项的化合物，其中n为5。
11.权利要求1至9中任一项的化合物，其中n为6。
12.权利要求1至11中任一项的化合物，其中R1和R2中至少一个为未取代的或取代的苯基、苄基、烷苯基、萘基、二苯基、-CH(Ph)2、-CH＝CHPh、环己基、烷基环己基、喹啉基、烷基喹啉基、异喹啉基、烷基异喹啉基、四氢喹啉基、烷基四氢喹啉基、四氢异喹啉基、烷基四氢异喹啉基、吲唑基、烷基吲唑基、苯并噻唑基、烷基苯并噻唑基、吲哚基、烷基吲哚基、哌嗪基、烷基哌嗪基、吗琳基、烷基吗琳基、哌啶基、烷基哌啶基、吡啶基或烷基吡啶基。
13.权利要求6或7的化合物，其中R1和R2中至少一个为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
14.权利要求8或9的化合物，其中R1和R2一起与它们连接的-CH2-N-CH2-表示含氮杂环。
15.权利要求1至14中任一项的化合物，其中所述的化合物为组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂。
16.权利要求1-14中任一项的化合物，其中所属的化合物为I类组蛋白脱乙酰酶(I类HDAC)抑制剂。
17.权利要求16的化合物，其中所述的I类组蛋白脱乙酰酶为组蛋白脱乙酰酶1(HDAC-1)、组蛋白脱乙酰酶2(HDAC-2)、组蛋白脱乙酰酶3(HDAC-3)或组蛋白脱乙酰酶8(HDAC-8)。
18.权利要求16的化合物，其中所述的I类组蛋白脱乙酰酶为组蛋白脱乙酰酶1(HDAC-1)。
19.权利要求1-14中任一项的化合物，其中所述的化合物为II类组蛋白脱乙酰酶(II类HDAC)抑制剂。
20.权利要求19的化合物，其中所述的II类组蛋白脱乙酰酶为组蛋白脱乙酰酶4(HDAC-4)、组蛋白脱乙酰酶5(HDAC-8)、组蛋白脱乙酰酶6(HDAC-6)、组蛋白脱乙酰酶7(HDAC-7)或组蛋白脱乙酰酶9(HDAC-9)。
21.药物组合物，包含药用有效量的权利要求1-14中任一项的化合物。
22.药物组合物，包含药用有效量的权利要求1-14中任一项的化合物和可药用载体。
23.抑制组蛋白脱乙酰酶的方法，包含使组蛋白脱乙酰酶与有效量的权利要求1-14中任一项的化合物接触以抑制组蛋白脱乙酰酶的活性。
24.抑制组蛋白脱乙酰酶1(HDAC-1)活性的方法，包含使HDAC-1与有效量的权利要求1-14中任一项的化合物接触以抑制HDAC-1活性。
25.治疗需要治疗的患者中癌症的方法，包含给药所述患者治疗有效量的权利要求1-14中任一项的化合物，其中所述量可有效地治疗所述患者中的癌症。
26.权利要求25的方法，其中所述的癌症选自急性白血病例如急性淋巴细胞性白血病(ALL)和急性髓样白血病(AML)；慢性白血病例如慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和慢性髓细胞性白血病(CML)、毛细胞性白血病、皮肤T淋巴细胞瘤(CTCL)、非皮肤周围T-细胞淋巴瘤、与嗜人T淋巴细胞病毒(HTLV)相关的淋巴瘤例如成人T细胞性白血病/淋巴瘤(ATLL)、何杰金(氏)病、非何杰金(氏)淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)；伯基特淋巴瘤；基本的中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；多发性骨髓瘤；早期实体瘤例如脑肿瘤成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、Wilm′s肿瘤、骨肿瘤、软组织肉瘤、头癌和颈癌(例如口腔癌、喉癌和食道癌)、生殖泌尿系统癌(例如前列腺癌、膀胱癌、肾癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、直肠癌和结肠癌)、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、黑素瘤和其他皮肤癌、胃癌、脑肿瘤、肝癌和甲状腺癌。
27.治疗需要治疗的患者中硫氧还蛋白(TRX)-介导的疾病的方法，包括给药所述患者治疗有效量的权利要求1-14中任一项的化合物，其中所述化合物的量可有效地治疗所述患者中TRX-介导的疾病。
28.权利要求27的方法，其中所述TRX-介导的疾病为炎性疾病、变应性疾病、自身免疫疾病、与氧化应激相关的疾病或以细胞的过度增殖为特征的疾病。
29.治疗需要治疗的患者中中枢神经系统(CNS)疾病的方法，包括给药所述患者治疗有效量的权利要求1-14中任一项的化合物，其中所述的量可有效地治疗所述患者中的CNS疾病。
30.权利要求29的方法，其中所述疾病为聚谷氨酰胺expansiondisease。
31.选择性诱导患者中瘤细胞的终末分化，因而抑制所述患者中所述细胞的增殖的方法，包括以能有效诱导所述患者中瘤细胞的终末分化的量给药所述患者权利要求1-14中任一项的化合物。
32.选择性诱导患者中瘤细胞的细胞生长停滞，因而抑制所述患者中所述细胞的增殖的方法，包括以能有效诱导所述患者中瘤细胞的细胞生长停滞的量给药所述患者权利要求1-14中任一项的化合物。
33.选择性诱导患者中瘤细胞的细胞凋亡，因而抑制所述患者中所述细胞的增殖的方法，包括以能有效诱导所述患者中瘤细胞的细胞凋亡的量给药予所述患者权利要求1-14中任一项的化合物。
34.治疗患有以瘤细胞的增殖为特征的肿瘤患者的方法，包括以能有效诱导这些瘤细胞的终末分化、诱导细胞生长停滞和/或诱导细胞凋亡的量给药所述患者权利要求1-14中任一项的化合物。
35.权利要求25-34中任一项的方法，其中所述给药包括给药包含所述化合物和可药用载体的药物组合物。
36.权利要求35的方法，其中药物组合物为口服给药。
37.权利要求36的方法，其中所述组合物以总的每日剂量约25-4000mg/m2给药所述患者。
38.权利要求36的方法，其中给药所述组合物每日一次、每日两次、每日三次。
39.权利要求36的方法，其中以约200-600mg的剂量给药所述组合物每日一次。
40.权利要求36的方法，其中以约200-400mg的剂量给药所述组合物每日两次。
41.权利要求36的方法，其中以约200-400mg的剂量给药所述组合物每日两次，间断性给药。
42.权利要求36的方法，其中以约100-250mg的剂量给药所述组合物每日三次。
43.选择性诱导瘤细胞的终末分化，因而抑制这样的细胞增殖的体外方法，其包括在适宜的条件下使细胞与有效量的权利要求1-14中任一项的化合物接触，其中化合物的量可有效地选择性诱导瘤细胞的终末分化。
44.选择性诱导瘤细胞的细胞生长停滞，因而抑制这样的细胞增殖的体外方法，其包括在适宜的条件下使细胞与有效量的权利要求1-14中任一项的化合物接触，其中所述化合物的量可选择性诱导这样的瘤细胞的细胞生长停滞。
45.选择性诱导瘤细胞的细胞凋亡，因而抑制这样的细胞增殖体外方法，其包括在适宜的条件下使细胞与有效量的权利要求1-14中任一项的化合物接触，其中所述化合物的量可选择性诱导这样的瘤细胞的细胞凋亡。
46.诱导肿瘤中肿瘤细胞的终末分化的体外方法，包括使所述肿瘤细胞与有效量的权利要求1-14中任一项的化合物接触，其中所述化合物的量可有效地选择性诱导这样的肿瘤细胞的终末分化。
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