JP2810916B2 - 脂肪酸を含有する医薬用組成物 - Google Patents
脂肪酸を含有する医薬用組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は80重量％以上のω−３多不飽和脂肪酸からな
り、そのうちの75重量％以上の脂肪酸がω−３（全−
Ｚ）−5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸（EPA）C2
0:5と（全−Ｚ）−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン
酸（DHA）C22:6からなる脂肪酸組成物に関するものであ
る。
り、そのうちの75重量％以上の脂肪酸がω−３（全−
Ｚ）−5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸（EPA）C2
0:5と（全−Ｚ）−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン
酸（DHA）C22:6からなる脂肪酸組成物に関するものであ
る。
［従来技術および課題］ 罹患率や若年死亡率の主因である心臓血管系疾病は、
若干の危険因子たとえば高血圧、高トリグリセリド血
症、高コレステロール血症、高血小板凝固や最近の知見
によれば血液凝固因子VIIリン脂質に関係がある。過去3
0年間抗高血圧薬が心臓血管系疾病に関連する罹患率や
死亡率の低減に寄与してきた。しかし、現在の抗高血圧
治療にともなう副作用や毒性に関して、とくに高血圧軽
症患者の場合、感心が高まっている。現在使用されてい
る抗高血圧薬は血圧低下の効果はあるが、同時に脈搏を
増加させるという結果がでている、したがって、高血圧
の治療に副作用の少ない薬がのぞまれている。上述の心
臓血管系疾病にともなう多数の危険因子を同時に治療し
ながら、このような薬が利用できるならばとくに有利で
ある。ただし、現在のところ、このような抗高血圧治療
を利用することは容易ではない。
若干の危険因子たとえば高血圧、高トリグリセリド血
症、高コレステロール血症、高血小板凝固や最近の知見
によれば血液凝固因子VIIリン脂質に関係がある。過去3
0年間抗高血圧薬が心臓血管系疾病に関連する罹患率や
死亡率の低減に寄与してきた。しかし、現在の抗高血圧
治療にともなう副作用や毒性に関して、とくに高血圧軽
症患者の場合、感心が高まっている。現在使用されてい
る抗高血圧薬は血圧低下の効果はあるが、同時に脈搏を
増加させるという結果がでている、したがって、高血圧
の治療に副作用の少ない薬がのぞまれている。上述の心
臓血管系疾病にともなう多数の危険因子を同時に治療し
ながら、このような薬が利用できるならばとくに有利で
ある。ただし、現在のところ、このような抗高血圧治療
を利用することは容易ではない。
最近10年間の多数の報告書でな、ω−３多不飽和脂肪
酸を含有する食餌療法用魚油調製物は、血清コレステロ
ールおよび血小板凝固に効果があることが報告されてい
る。これらの効果に対して提案されているメカニズム
は、プロスタノイド系に集中していることが多い。そし
て、一部の情報では、食餌用魚油がいかにして一部のプ
ロスタグランジン代謝産物の排泄をかえるかを伝えてい
るが、現実のデータはいくつかの点でこれに矛盾してい
る。
酸を含有する食餌療法用魚油調製物は、血清コレステロ
ールおよび血小板凝固に効果があることが報告されてい
る。これらの効果に対して提案されているメカニズム
は、プロスタノイド系に集中していることが多い。そし
て、一部の情報では、食餌用魚油がいかにして一部のプ
ロスタグランジン代謝産物の排泄をかえるかを伝えてい
るが、現実のデータはいくつかの点でこれに矛盾してい
る。
魚類、魚原油（EPA7％,DHA7％を以上）、またはやや
濃縮した魚油（普通EPA18％,DHA12％を含有）を摂取し
た後に、血圧の低下が報告されているが、こうした効果
の原因になる成分についてはなら確認されていない。さ
らに、利用できる研究のレビューに指摘してあるよに、
これまでに提出されている研究には、すべて一つ以上の
重大な誤りがある［H.R.ナップなどによる多不飽和脂肪
酸およびアイコサノイドに関するAOCSショートコースの
議事録（H.R.knapp et al.,Proceedings of AOCS short
Course on polyunsaturated Fatty Acids and Eicosan
oids,Ed.W.E.M.Lands,pp.41−55,American Oil Chemist
Society）］および［k.ブフナ（k.Bφnna）によるTisk
r.Nor Bgeforen nr.28/1087,2424−８］がある。
濃縮した魚油（普通EPA18％,DHA12％を含有）を摂取し
た後に、血圧の低下が報告されているが、こうした効果
の原因になる成分についてはなら確認されていない。さ
らに、利用できる研究のレビューに指摘してあるよに、
これまでに提出されている研究には、すべて一つ以上の
重大な誤りがある［H.R.ナップなどによる多不飽和脂肪
酸およびアイコサノイドに関するAOCSショートコースの
議事録（H.R.knapp et al.,Proceedings of AOCS short
Course on polyunsaturated Fatty Acids and Eicosan
oids,Ed.W.E.M.Lands,pp.41−55,American Oil Chemist
Society）］および［k.ブフナ（k.Bφnna）によるTisk
r.Nor Bgeforen nr.28/1087,2424−８］がある。
エイコサペンタエン酸C20:5ω−３（EPA）は、一部に
はその抗凝集作用によって、海産ω−３多不飽和脂肪酸
のうち最も重要なものであると考えられてきたことが、
1974年８月出願のシルバーほか（Silver et al.）によ
る米国特許第4,097,602号に報告されている。後にさら
に同じ効果をダイヤーバーグほか（Dyerberg et al.）
が報告している（Lacent,p.152,Jan.21,1978）。EPAの
推定的重要性の主要理由は、おそらくプタスタグランジ
ン代謝にたいし重要物質であるエイコサノイドに属して
いることである。
はその抗凝集作用によって、海産ω−３多不飽和脂肪酸
のうち最も重要なものであると考えられてきたことが、
1974年８月出願のシルバーほか（Silver et al.）によ
る米国特許第4,097,602号に報告されている。後にさら
に同じ効果をダイヤーバーグほか（Dyerberg et al.）
が報告している（Lacent,p.152,Jan.21,1978）。EPAの
推定的重要性の主要理由は、おそらくプタスタグランジ
ン代謝にたいし重要物質であるエイコサノイドに属して
いることである。
しかし最近のいくつかの報告によれば、EPAは単独で
は高血圧に有意な効果はないとされている。プロスタグ
ランジン誌（Prostaglandins）の1986年８月、vol.32、
No.2,pp179−187に所載の『ラビツトにおける高精製し
たエイコサペンタエン酸のアンギオテンシンIIやノルエ
ピネフリンに対する影響（Effects of highly purified
eicosapentaenoic acid angiotensin II and norepine
phrin in the rabbit）』では、高精製した濃度90％のE
PAを使用したところ、ラビットで血圧降下は見られなか
ったと報告している。テラノほかは［Terano et al.,At
herosclerosis,46,321−331（1983）］において、EPA75
％とDHA6.2％を含有した製剤は3.6gのEPAエチルエーテ
ルを与えたところ、健康な有志者の血圧になんら影響を
与えなかったことを報告している。同様にヨシダほかは
［Yosida et al.,Artery,14,295−303,1987］におい
て、少なくとも14日間900mgのEPAのエチルエーテルを投
与したところ、基礎血圧になんら影響を与えなかった事
を報告している。さらに、ケイ・インほかによれば、90
％のEPAメチルエーテルは自然発症高血圧ラットになん
あら影響を与えなかったと報告している［K.Yin et al,
1988,Clinical and Experimental Parmcology and Phys
iology 15,275−280］。
は高血圧に有意な効果はないとされている。プロスタグ
ランジン誌（Prostaglandins）の1986年８月、vol.32、
No.2,pp179−187に所載の『ラビツトにおける高精製し
たエイコサペンタエン酸のアンギオテンシンIIやノルエ
ピネフリンに対する影響（Effects of highly purified
eicosapentaenoic acid angiotensin II and norepine
phrin in the rabbit）』では、高精製した濃度90％のE
PAを使用したところ、ラビットで血圧降下は見られなか
ったと報告している。テラノほかは［Terano et al.,At
herosclerosis,46,321−331（1983）］において、EPA75
％とDHA6.2％を含有した製剤は3.6gのEPAエチルエーテ
ルを与えたところ、健康な有志者の血圧になんら影響を
与えなかったことを報告している。同様にヨシダほかは
［Yosida et al.,Artery,14,295−303,1987］におい
て、少なくとも14日間900mgのEPAのエチルエーテルを投
与したところ、基礎血圧になんら影響を与えなかった事
を報告している。さらに、ケイ・インほかによれば、90
％のEPAメチルエーテルは自然発症高血圧ラットになん
あら影響を与えなかったと報告している［K.Yin et al,
1988,Clinical and Experimental Parmcology and Phys
iology 15,275−280］。
これとは対象的に、英国特許出願第2197199号（公告G
B2197199B号）には妊娠により誘発される高血圧に対す
る治療用の処方が記されており、実施例で使用されてい
る処方には28−35％のEPAが含まれている。そこでの患
者は高血圧の初期病歴がなく、妊娠中に進行した高血圧
は普通の高血圧とは違った生物学的原因を有しており、
妊娠が終わると通常消失するという、特記すべき事実が
ある。
B2197199B号）には妊娠により誘発される高血圧に対す
る治療用の処方が記されており、実施例で使用されてい
る処方には28−35％のEPAが含まれている。そこでの患
者は高血圧の初期病歴がなく、妊娠中に進行した高血圧
は普通の高血圧とは違った生物学的原因を有しており、
妊娠が終わると通常消失するという、特記すべき事実が
ある。
われわれの知る限りでは、DHAが単独で血圧に効果を
有する事実はない。
有する事実はない。
1959年12月18日出願の米国特許第3,082,228号によれ
ば、炭素原子数20以上の多不飽和脂肪酸を少なくとも60
％を含有している製品は、血液コレステロール量を有意
に低下させる。他の初期における研究では、魚油は全コ
レステロールとLDL・コレステロールを低下させ、一方
ではHDL・コレステロールを上昇させるとするが、後者
の事実には『（ｎ−３）ニュース、３（４）,1−７』
で、W.S.ハリス（Harris）が指摘しているように反対の
結論がある。そしてこのテーマに関する45の論文を纏め
たときに、彼は高脂肪血症の種類によってLDL−コレス
テロールが２−30％が増大することを見出した。
ば、炭素原子数20以上の多不飽和脂肪酸を少なくとも60
％を含有している製品は、血液コレステロール量を有意
に低下させる。他の初期における研究では、魚油は全コ
レステロールとLDL・コレステロールを低下させ、一方
ではHDL・コレステロールを上昇させるとするが、後者
の事実には『（ｎ−３）ニュース、３（４）,1−７』
で、W.S.ハリス（Harris）が指摘しているように反対の
結論がある。そしてこのテーマに関する45の論文を纏め
たときに、彼は高脂肪血症の種類によってLDL−コレス
テロールが２−30％が増大することを見出した。
PCT/WOの87/02247から明らかなように、乳化剤、水お
よび海産油からなる非経口使用のリピド乳剤には、少な
くとも一種類のω−３脂肪酸が含まれ、同乳剤中の遊離
脂肪酸の濃度は約5meq/lであり、しかも同海産油にはEP
AエステルとDNAエステルとが合計で30重量％以上含まれ
ている。このリピド乳剤は血栓形成疾病の静脈注射療法
に使用されている。
よび海産油からなる非経口使用のリピド乳剤には、少な
くとも一種類のω−３脂肪酸が含まれ、同乳剤中の遊離
脂肪酸の濃度は約5meq/lであり、しかも同海産油にはEP
AエステルとDNAエステルとが合計で30重量％以上含まれ
ている。このリピド乳剤は血栓形成疾病の静脈注射療法
に使用されている。
［課題を解決するための手段］ 高濃度の、即ち少なくとも80重量％のω−３脂肪酸と
その塩または誘導体を含有し、そのなかにEPAとDHAが1:
2ないし2:1の量比で存在し、EPAとDHAが全脂肪酸の少な
くとも75％を構成している脂肪酸組成物が心臓血管系疾
病に対する上記の全危険因子に対して驚くべき有利な効
果を有し、しかも特に軽症な高血圧症、高トリグリセリ
ド血症および血液凝固因子VIIリン脂質の活動力に効果
を有することが明らかになっている。この脂肪酸組成物
は血清LDL−コレステロールを低下し、血清HDL−コレス
テロールを増加し、血清トリグリセリド類を低下し、収
縮期血圧と拡張期血圧と脈搏数を低下し、血液凝固因子
VIIリン脂質の活動力を低下する。本組成物の作用の詳
細な生物学的メカニズムは現在解明されていないが、EP
AとDHAの作用の間に驚くべき相剰効果の徴候がある。
その塩または誘導体を含有し、そのなかにEPAとDHAが1:
2ないし2:1の量比で存在し、EPAとDHAが全脂肪酸の少な
くとも75％を構成している脂肪酸組成物が心臓血管系疾
病に対する上記の全危険因子に対して驚くべき有利な効
果を有し、しかも特に軽症な高血圧症、高トリグリセリ
ド血症および血液凝固因子VIIリン脂質の活動力に効果
を有することが明らかになっている。この脂肪酸組成物
は血清LDL−コレステロールを低下し、血清HDL−コレス
テロールを増加し、血清トリグリセリド類を低下し、収
縮期血圧と拡張期血圧と脈搏数を低下し、血液凝固因子
VIIリン脂質の活動力を低下する。本組成物の作用の詳
細な生物学的メカニズムは現在解明されていないが、EP
AとDHAの作用の間に驚くべき相剰効果の徴候がある。
本発明の組成物の一つの利点は、非常に許容性が高
く、重大な副作用を起こさないことである。
く、重大な副作用を起こさないことである。
本発明の特に好ましい組成物は、少なくとも90重量％
の長鎖多不飽和ω−３脂肪酸を含有し、そのうちのEPA
とDHAは全脂肪酸の85重量％以上を構成し、かつEPA:DHA
なる比は1:1ないし2:1であり、特別には約3:2である組
成物である。
の長鎖多不飽和ω−３脂肪酸を含有し、そのうちのEPA
とDHAは全脂肪酸の85重量％以上を構成し、かつEPA:DHA
なる比は1:1ないし2:1であり、特別には約3:2である組
成物である。
本発明の高濃度混合物のEPAとDHAを単離するために、
特別な方法が開発され、長鎖脂肪酸を天然魚油を精製し
て単離した。本発明の組成物は欧州特許出願第8690696
4.1号（公告EP255824B号）の方法によって製造できる。
重量％を単位とした本分析値は、脂肪酸のエチルエステ
ル以外の誘導体または塩または脂肪酸自体が本発明の一
成分であっても、エチルエステルを基準として求めたも
のである。
特別な方法が開発され、長鎖脂肪酸を天然魚油を精製し
て単離した。本発明の組成物は欧州特許出願第8690696
4.1号（公告EP255824B号）の方法によって製造できる。
重量％を単位とした本分析値は、脂肪酸のエチルエステ
ル以外の誘導体または塩または脂肪酸自体が本発明の一
成分であっても、エチルエステルを基準として求めたも
のである。
［発明の詳細な説明］ 本発明の組成物は好ましくは次の方法で製造する。は
じめに海産油原料をエステル化し尿素分別などによって
濃縮するが、そのときの条件は充分穏やかにし生成物が
分解しないようにする。第２段では分子蒸溜をおこな
う。
じめに海産油原料をエステル化し尿素分別などによって
濃縮するが、そのときの条件は充分穏やかにし生成物が
分解しないようにする。第２段では分子蒸溜をおこな
う。
原則として始め尿素分別によって、C20未満の鎖長を
有するエステルの大部分を分離する。次に、大半がC20
とC22の酸のエステルからなる主要画分を分離する。尿
素分別によって飽和およびやや不飽和なエステルが除去
されるので、本発明の方法によれば主要画分には75重量
％以上の高濃度のEPAとDHAの濃縮物が含有さっる。長鎖
ω−３脂肪酸は全量で80重量％以上である。本発明の別
の好ましい組成物の場合は95重量％以上であり、EPAとD
HAの含有量は90重量％以上である。
有するエステルの大部分を分離する。次に、大半がC20
とC22の酸のエステルからなる主要画分を分離する。尿
素分別によって飽和およびやや不飽和なエステルが除去
されるので、本発明の方法によれば主要画分には75重量
％以上の高濃度のEPAとDHAの濃縮物が含有さっる。長鎖
ω−３脂肪酸は全量で80重量％以上である。本発明の別
の好ましい組成物の場合は95重量％以上であり、EPAとD
HAの含有量は90重量％以上である。
本発明のいま一つの好ましい組成物の場合は、85重量
％以上の全ω−３脂肪酸を含有し、EPAとDHAの含有量は
80重量％以上である。
％以上の全ω−３脂肪酸を含有し、EPAとDHAの含有量は
80重量％以上である。
他のC20,C21およびC22系のω−３脂肪酸は、ほぼそれ
らの元の濃度で得られる。たとえば３−５重量％、典型
的には4.5重量％である。このようにして、特別な奇数
番号のω−３全Z,6,9,12,15,18のヘンエイコサペンタエ
ン酸C21:5は通常、濃度1.5重量％以上で存在し、ω−３
全−Z,7,10,13,16,19のドコサペンタエン酸は通常、濃
度約3.0重量％で存在する。
らの元の濃度で得られる。たとえば３−５重量％、典型
的には4.5重量％である。このようにして、特別な奇数
番号のω−３全Z,6,9,12,15,18のヘンエイコサペンタエ
ン酸C21:5は通常、濃度1.5重量％以上で存在し、ω−３
全−Z,7,10,13,16,19のドコサペンタエン酸は通常、濃
度約3.0重量％で存在する。
尿素沈澱物を除去した後、使用した溶剤を、普通はエ
タノールであるが、これを一部または全部を蒸発除去す
る。もし酸で汚染されていない純粋なエステルを単離す
る必要がある場合は、このように単離したエステルをさ
らに水または微アルカリ性の水で洗浄することによりさ
らに精製できる。
タノールであるが、これを一部または全部を蒸発除去す
る。もし酸で汚染されていない純粋なエステルを単離す
る必要がある場合は、このように単離したエステルをさ
らに水または微アルカリ性の水で洗浄することによりさ
らに精製できる。
遊離酸は、周知の加水分解法で製造できる。1:1ない
し2:1、特別には3:2の重量比のEPA:DHAを得るためにEPA
画分の品質を向上しあるいは、1:1ないし1:2の重量比の
EPA:DHAを得るためにDHA画分の品質を向上することは分
子蒸溜段階において達成可能である。本方法ではまた、
EPAおよび／またはDHA画分を濃縮するために第２段階に
おいてCO2を用い、終局的には極性の高い調節剤を併用
して超臨界流体抽出および／またはクロマトグラフィー
を行う可能性を与えるものである。
し2:1、特別には3:2の重量比のEPA:DHAを得るためにEPA
画分の品質を向上しあるいは、1:1ないし1:2の重量比の
EPA:DHAを得るためにDHA画分の品質を向上することは分
子蒸溜段階において達成可能である。本方法ではまた、
EPAおよび／またはDHA画分を濃縮するために第２段階に
おいてCO2を用い、終局的には極性の高い調節剤を併用
して超臨界流体抽出および／またはクロマトグラフィー
を行う可能性を与えるものである。
尿素分別と後続の分子蒸溜は穏やかな条件下で行い、
非常に不安定なω−３脂肪酸が酸化および／または異性
化を受けないようにする。本発明の方法によって得られ
た生成物の分析結果には、表１及び２からわかるよう
に、１％を超す未知成分はなかった。しかし、表２に示
される詳細な分析からわかるように、Ｃ−16およびＣ−
18の酸のような副次的な生成物がある程度の量の存在し
ている。
非常に不安定なω−３脂肪酸が酸化および／または異性
化を受けないようにする。本発明の方法によって得られ
た生成物の分析結果には、表１及び２からわかるよう
に、１％を超す未知成分はなかった。しかし、表２に示
される詳細な分析からわかるように、Ｃ−16およびＣ−
18の酸のような副次的な生成物がある程度の量の存在し
ている。
これら生成物の主要部分は、脂肪酸エステル類の寄り
集まったものであり、魚油中に天然に存在しているが、
精製物中の個々のエステルの濃度は0.2％未満である。
ただし、ω−３オケタデカテトラエン酸C18:4n−３の場
合は別で、これは出発原料中とほぼ同様な量が存在して
いる。
集まったものであり、魚油中に天然に存在しているが、
精製物中の個々のエステルの濃度は0.2％未満である。
ただし、ω−３オケタデカテトラエン酸C18:4n−３の場
合は別で、これは出発原料中とほぼ同様な量が存在して
いる。
したがって、本方法によって生ずる副産物の全濃度は
非常に低いことがわかる。
非常に低いことがわかる。
本方法は非常に弾力性があって、入手可能な天然産魚
油中のC20,C21,C22の長鎖脂肪酸の相対的割合いを変化
させることがき、個々の酸の品質改善ばかりでなく、そ
れら酸の割合いを事実上最適な変動パターン内に収める
のである。しかし、同時に、自然に起こる、時として
は、極端な変動を相殺する余地も持っている（以下を参
照）。したがって、本法によって一定かつ予定した組成
を有する製品をつくることが出来る。
油中のC20,C21,C22の長鎖脂肪酸の相対的割合いを変化
させることがき、個々の酸の品質改善ばかりでなく、そ
れら酸の割合いを事実上最適な変動パターン内に収める
のである。しかし、同時に、自然に起こる、時として
は、極端な変動を相殺する余地も持っている（以下を参
照）。したがって、本法によって一定かつ予定した組成
を有する製品をつくることが出来る。
魚油にはまた農薬、塩素化炭化水素、重金属、コレス
テロールおよびビタミンのような副生物や汚染物質が含
まれていることがある。濃縮物の生産中に、これら成分
の濃度は未処理魚油に比較して大幅に低下する。自然に
おいては、EPAとDHAの相対量または他の長鎖ω−３酸類
の相対量は海洋における種（marine species）に左右さ
れ、同一種の場合は季節変動がある。USAでは、魚油は
今日主としてメンハーデン（menhaden）から生産されて
いる。この魚油には代表的には14−19％のEPAと５−８
％のDHAが含まれている。われわれが分析したあるタラ
肝油バッチでは、6.9％のEPAと8.4％のDHAが含まれてい
た。カラフトシシャモの場合、EPAは1973年１月から197
3年８月までの間で8.6から11.4％まで、一方、DHAは同
一期間中に6.7から11％まで変動していた。ノールウェ
イ沿岸ニシンについては、1973年10月の含有量はEPAは
6.4％、DHAは9.8％であった、一方、1983年11月の捕獲
はそれぞれ1.7％と1.1％に減少していた。
テロールおよびビタミンのような副生物や汚染物質が含
まれていることがある。濃縮物の生産中に、これら成分
の濃度は未処理魚油に比較して大幅に低下する。自然に
おいては、EPAとDHAの相対量または他の長鎖ω−３酸類
の相対量は海洋における種（marine species）に左右さ
れ、同一種の場合は季節変動がある。USAでは、魚油は
今日主としてメンハーデン（menhaden）から生産されて
いる。この魚油には代表的には14−19％のEPAと５−８
％のDHAが含まれている。われわれが分析したあるタラ
肝油バッチでは、6.9％のEPAと8.4％のDHAが含まれてい
た。カラフトシシャモの場合、EPAは1973年１月から197
3年８月までの間で8.6から11.4％まで、一方、DHAは同
一期間中に6.7から11％まで変動していた。ノールウェ
イ沿岸ニシンについては、1973年10月の含有量はEPAは
6.4％、DHAは9.8％であった、一方、1983年11月の捕獲
はそれぞれ1.7％と1.1％に減少していた。
こうした変動は、魚油あるいは魚自体を食餌として摂
取しても、一定量のω−３脂肪酸が得られるとは限らな
いことを意味している。すべての長鎖C20,C21,C22 ω−
３脂肪酸が加工中に品質改善されず、あるいは僅かに品
質改善されたとしても、これらの酸の比率ははじめの値
を割ることなくそのまま保持されるであろう。
取しても、一定量のω−３脂肪酸が得られるとは限らな
いことを意味している。すべての長鎖C20,C21,C22 ω−
３脂肪酸が加工中に品質改善されず、あるいは僅かに品
質改善されたとしても、これらの酸の比率ははじめの値
を割ることなくそのまま保持されるであろう。
表１の左欄には本発明の組成物中の個々の長鎖脂肪酸
の含有量の代表的な変動値が示され、一方、右欄は生物
学影響の研究に使用した試験サンプルの厳密な含有量の
分析値が示されている。
の含有量の代表的な変動値が示され、一方、右欄は生物
学影響の研究に使用した試験サンプルの厳密な含有量の
分析値が示されている。
表２には、出発原料とこの原料から得た本発明の別の
組成物の詳細な分析値が記載されている。
組成物の詳細な分析値が記載されている。
表３は本発明による若干の組成物中の主要脂肪酸含有
率を示す。
率を示す。
生物学的影響 本発明の組成物の血圧、脈搏数、トリグリセリドの水
準、血清コレステロールとHDL−コレステロール、血小
板凝集と凝固因子VII脂質活動性を評価するため、ノー
ルウエイの小さな町を訪れ年齢34−60才の人達の健康チ
ェックを実施するにあたり、このなかから22000名を次
の基準にもとずいてスクリーニングした。即ち、 ＊拡張期血圧（DBP）が89ないし111mm Hgで収縮期血圧
（SBP）が110ないし180mm Hgの未治療の中程度の高血圧
であること。
準、血清コレステロールとHDL−コレステロール、血小
板凝集と凝固因子VII脂質活動性を評価するため、ノー
ルウエイの小さな町を訪れ年齢34−60才の人達の健康チ
ェックを実施するにあたり、このなかから22000名を次
の基準にもとずいてスクリーニングした。即ち、 ＊拡張期血圧（DBP）が89ないし111mm Hgで収縮期血圧
（SBP）が110ないし180mm Hgの未治療の中程度の高血圧
であること。
＊以前、心臓疾患にかかったことがなく心臓病薬を使用
したことがないこと。
したことがないこと。
＊重病でないこと。
＊極端に体重過重でないこと。
＊アルコール中毒でないこと。
＊血清コレステロールが少なくとも6.0mmol/であるこ
と。
と。
こうした基準で選んだ有志者のグループの人数は172
名に達した。有志者は、試験物質を投与するに先立って
血圧の安定化を確保するために、６ケ月の始動期間（ru
n−in period of 6 month）中にスクリーニングした。
名に達した。有志者は、試験物質を投与するに先立って
血圧の安定化を確保するために、６ケ月の始動期間（ru
n−in period of 6 month）中にスクリーニングした。
血圧測定はすべて自動測定器（Dinamap）でおこな
い、各回ごとにコントロールした条件下で着座および起
立した状態で３回測定を（２分間隔で）おこなった。着
座または起立した状態では最後の２回の測定値の平均値
を使用した。
い、各回ごとにコントロールした条件下で着座および起
立した状態で３回測定を（２分間隔で）おこなった。着
座または起立した状態では最後の２回の測定値の平均値
を使用した。
この研究はコントロールした二重盲検査法で行つた。
172人の有志者をほぼ同サイズの無作為化した２グルー
プにわけた。１グループには、コーン油1gに0.3％のビ
タミンＥを加えプラセボーカプセルを投与した。一方の
グループには表１にその組成が記載されている試験物質
1gの入ったカプセルが与えられた。両種カプセルとも盲
検の効果を確実にするため着色した軟らかいゼラチンで
つくった。有志者は11ないし12週の間１日に２階３カプ
セルの試験物質または対照物質を摂取するよう求められ
た。171名の有志者が本研究を終了し、平均で約90％の
カプセルが摂取された。
172人の有志者をほぼ同サイズの無作為化した２グルー
プにわけた。１グループには、コーン油1gに0.3％のビ
タミンＥを加えプラセボーカプセルを投与した。一方の
グループには表１にその組成が記載されている試験物質
1gの入ったカプセルが与えられた。両種カプセルとも盲
検の効果を確実にするため着色した軟らかいゼラチンで
つくった。有志者は11ないし12週の間１日に２階３カプ
セルの試験物質または対照物質を摂取するよう求められ
た。171名の有志者が本研究を終了し、平均で約90％の
カプセルが摂取された。
以下の表４および表５からわかるように、コーン油に
は血圧に対して統計的に有為な影響はなかった。試験物
質の血圧に対する影響はまず試験物質を摂取したグルー
プ全体について評価し、次に血圧の高い者について評価
した。本発明の有効試験による処置を受けはじめた時と
終了した時における高血圧患者の平均血圧を表４（拡張
期血圧）と表５（収縮期血圧）に示した。
は血圧に対して統計的に有為な影響はなかった。試験物
質の血圧に対する影響はまず試験物質を摂取したグルー
プ全体について評価し、次に血圧の高い者について評価
した。本発明の有効試験による処置を受けはじめた時と
終了した時における高血圧患者の平均血圧を表４（拡張
期血圧）と表５（収縮期血圧）に示した。
上表から明らかなように、試験物質は拡張期血圧にも
収縮期血圧にも高度に有意な低血圧効果を示した。さら
にこの効果は最も血圧の高い患者に対して最も顕著であ
った。コーン油のグループでは有意な効果は認められな
かった。
収縮期血圧にも高度に有意な低血圧効果を示した。さら
にこの効果は最も血圧の高い患者に対して最も顕著であ
った。コーン油のグループでは有意な効果は認められな
かった。
表６から明らかなように、本発明の組成物によつて十
分な血圧低下効果が得られ、大量に週あたり３−５皿の
魚料理を摂取しても驚くべき効果がある。これに比較し
て、コーン油では有益な効果は得られなかった。
分な血圧低下効果が得られ、大量に週あたり３−５皿の
魚料理を摂取しても驚くべき効果がある。これに比較し
て、コーン油では有益な効果は得られなかった。
上記の結果によれば、本発明の組成物は、魚または僅
かに濃縮した海産魚油の食餌摂取に期待される効果より
も、はるかに優れた効果を与えることを示している。こ
れは恐らくEPAとDHAの相制効果によるものと思われる。
以前に行われた海産魚油を食餌摂取する研究で得られた
成果に比較して、本発明の組成物によって得られた結果
は、軽症高血圧患者の拡張期血圧と収縮期血圧において
は驚異的な改善効果があり、それぞれについて、高血圧
患者には30％と45％の者に効果があった。
かに濃縮した海産魚油の食餌摂取に期待される効果より
も、はるかに優れた効果を与えることを示している。こ
れは恐らくEPAとDHAの相制効果によるものと思われる。
以前に行われた海産魚油を食餌摂取する研究で得られた
成果に比較して、本発明の組成物によって得られた結果
は、軽症高血圧患者の拡張期血圧と収縮期血圧において
は驚異的な改善効果があり、それぞれについて、高血圧
患者には30％と45％の者に効果があった。
本脈搏研究では、試験物質を摂取したグループは78
名、他のグループは77名であった。
名、他のグループは77名であった。
上表から分かるように、本発明による試験物質を用い
た場合、脈搏数は有意に低下し、コーン油を用いた場合
僅かに上昇したが有意ではなかった。
た場合、脈搏数は有意に低下し、コーン油を用いた場合
僅かに上昇したが有意ではなかった。
表８から明らかなように、本発明による試験組成物は
全コレステロールが7.0mmol/を越している患者の全血
清コレステロールを有意に低下させ、全員のHDLコレス
テロールを有意に上昇させる。同様に、しかし弱い効果
がコーン油のグループに現れている。
全コレステロールが7.0mmol/を越している患者の全血
清コレステロールを有意に低下させ、全員のHDLコレス
テロールを有意に上昇させる。同様に、しかし弱い効果
がコーン油のグループに現れている。
本発明の組成物はまたコレステロール＞7mmol/の患
者の場合、５−10％LDL−コレステロールを低下させる
が、全コレステロール＜6.5mmol/の患者には有意な効
果はない。
者の場合、５−10％LDL−コレステロールを低下させる
が、全コレステロール＜6.5mmol/の患者には有意な効
果はない。
表９から明らかなように、試験物質は治療前の高濃度
（＞2.0mmol/）の患者の血清トリグリセリド濃度を低
下させる効果がある。コーン油の場合には有志者の全グ
ループに対し有意な効果はないが、トリグリセリドの高
濃度な者には極く僅かだが効果がある。
（＞2.0mmol/）の患者の血清トリグリセリド濃度を低
下させる効果がある。コーン油の場合には有志者の全グ
ループに対し有意な効果はないが、トリグリセリドの高
濃度な者には極く僅かだが効果がある。
表10から明らかなように、本発明の組成物は血小板抗
凝集作用を有している。
凝集作用を有している。
凝固因子VIIリン脂質は、P.レーレン外による『オス
ローの研究．中年および若いオスロー人の心臓血管系疾
患』［P.Leren et al,The Oslo Study,Cardivascular d
iseases in middle aged and youngOslo men,Acta Med.
Scand.suppl.588,1−38,（1987）］およびダラカー、外
による『心臓血管系疾患の危険のあるヒトのプラズマ中
の因子VIIの新規な形態』（Dalaker et al,A novel for
m of Tactor VII in plasma from men at risk for car
diovascular disease,Br.J.Haematol.,61,315−322,（1
985）］に述べられているように、心臓血管系疾患に対
して非常に危険なグループに属するヒト達のプラズマ中
に見出だされ、また心臓血管系疾患に対する今一つの危
険因子であると考えられる。
ローの研究．中年および若いオスロー人の心臓血管系疾
患』［P.Leren et al,The Oslo Study,Cardivascular d
iseases in middle aged and youngOslo men,Acta Med.
Scand.suppl.588,1−38,（1987）］およびダラカー、外
による『心臓血管系疾患の危険のあるヒトのプラズマ中
の因子VIIの新規な形態』（Dalaker et al,A novel for
m of Tactor VII in plasma from men at risk for car
diovascular disease,Br.J.Haematol.,61,315−322,（1
985）］に述べられているように、心臓血管系疾患に対
して非常に危険なグループに属するヒト達のプラズマ中
に見出だされ、また心臓血管系疾患に対する今一つの危
険因子であると考えられる。
表11から明らかなように、凝固因子VIIリン脂質活動
度は本発明の組成物によって有意に減少するが、コーン
油によっては有意な影響は受けない。
度は本発明の組成物によって有意に減少するが、コーン
油によっては有意な影響は受けない。
上記の表３〜11に記載の結果によれば、本発明の組成
物は、心臓血管系疾患に対する上記の全危険因子に対し
て有意な効果を有しており、コーン油については幾分効
果ある結果が得られているが、血圧、血清トリグリセリ
ド、または凝固因子VIIに対しては有意な効果は得られ
ていない。これらの危険因子に対するコーン油グループ
について測定した結果は、逆の悪い方向に進んでいるよ
うに思われる。
物は、心臓血管系疾患に対する上記の全危険因子に対し
て有意な効果を有しており、コーン油については幾分効
果ある結果が得られているが、血圧、血清トリグリセリ
ド、または凝固因子VIIに対しては有意な効果は得られ
ていない。これらの危険因子に対するコーン油グループ
について測定した結果は、逆の悪い方向に進んでいるよ
うに思われる。
従って、本発明によれば脂肪酸は、高血圧、高トリグ
リセリド血症、高凝固因子VIIリン脂質活動性のような
心臓血管系疾病に対する多数の周知な危険因子の処置と
予防に潜在的な効果がある。
リセリド血症、高凝固因子VIIリン脂質活動性のような
心臓血管系疾病に対する多数の周知な危険因子の処置と
予防に潜在的な効果がある。
治療または予防に必要な本発明の組成物の投与量は、
治療の種類によって異なる。このわれわれの大規模な試
験では、試験用組成物を１日あたり１人に６グラム投与
した。普通平均的成人に対しては、体格や治療すべき病
状によって投与量は１ないし10グラムに変動させること
ができる。
治療の種類によって異なる。このわれわれの大規模な試
験では、試験用組成物を１日あたり１人に６グラム投与
した。普通平均的成人に対しては、体格や治療すべき病
状によって投与量は１ないし10グラムに変動させること
ができる。
本発明の組成物は、高血圧治療における普通の高血圧
治療薬の補助薬として使用することもできる。この場合
の投与量はおそらく上記投与量範囲内の下方領域であろ
う。
治療薬の補助薬として使用することもできる。この場合
の投与量はおそらく上記投与量範囲内の下方領域であろ
う。
本発明の組織物を投与できる他の薬物適応症状として
は、標準的な生体内試験によって慢性多発動脈炎、乾癬
関節炎、関節周囲結節、ルーパスエリテマトーサス デ
ィセミナタス（lupus erythematosus disseminatus:LE
D）、強皮症、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、アト
ピー性皮膚炎および偏頭痛が挙げられる。
は、標準的な生体内試験によって慢性多発動脈炎、乾癬
関節炎、関節周囲結節、ルーパスエリテマトーサス デ
ィセミナタス（lupus erythematosus disseminatus:LE
D）、強皮症、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、アト
ピー性皮膚炎および偏頭痛が挙げられる。
望ましくは、本組成物はピル、ソフトカプセルなどの
形で経口的に投与すべきである。しかし、本組成物は効
果的に吸収し利用できるこれ以外の任意のルート、たと
えば静脈、皮下、直腸、膣または可能な局所的経由でも
投与できる。
形で経口的に投与すべきである。しかし、本組成物は効
果的に吸収し利用できるこれ以外の任意のルート、たと
えば静脈、皮下、直腸、膣または可能な局所的経由でも
投与できる。
本組成物は実際的にはEPAやDHAばかりでなく、定めら
れた有効成分や、従来技術でよく知られている１種類以
上の薬学的に許容されたキャリヤーが併用できる。さら
に、本組成物は従来の薬剤調合技術で知られている充填
剤、安定剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、界面活性剤、滑
剤などを含むことができる。
れた有効成分や、従来技術でよく知られている１種類以
上の薬学的に許容されたキャリヤーが併用できる。さら
に、本組成物は従来の薬剤調合技術で知られている充填
剤、安定剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、界面活性剤、滑
剤などを含むことができる。
さらに酸化防止剤たとえばヒドロキシトルエン、ブチ
レート、キノン、トコフェロール、アスコルビン酸など
のほかに、保存剤、香料、香味料その他の薬剤が使用で
きる。
レート、キノン、トコフェロール、アスコルビン酸など
のほかに、保存剤、香料、香味料その他の薬剤が使用で
きる。
製剤の例 1g/1カプセルであるソフト・ゼラチン・カプセル 調合： EPAエチルエーテル 525mg/カプセル DHAエチルエーテル 315mg/カプセル ｄ−αトコフェロール 4mg/カプセル ゼラチン 346mg/カプセル グリセロール 118mg/カプセル 赤色酸化鉄 2.27mg/カプセル 黄色酸化鉄 2.27mg/カプセル 有効成分と賦形剤を計量し高速撹拌機でホモジナイズ
する。得られた混合物をコロイドミルにかけ、ステンレ
ススチール容器内で脱泡してカプセル化の準備をする。
得られた混合物を標準のカプセル化マシーンを使い、サ
イズ20の長円形ソフト・ゼラチン・カプセル（平均重量
1.4g）に充填する。
する。得られた混合物をコロイドミルにかけ、ステンレ
ススチール容器内で脱泡してカプセル化の準備をする。
得られた混合物を標準のカプセル化マシーンを使い、サ
イズ20の長円形ソフト・ゼラチン・カプセル（平均重量
1.4g）に充填する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハンス・エイナー・クローカン ノルウェー国、7081 スイェトネマル カ、ミッケル ヴェイエン ７ビー (72)発明者 カーレ・ハー・バナー ノルウェー国、9000 トロムサ、グラン ネガーテ 136 (56)参考文献 国際公開87／3899（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/20 A61K 31/23 //A61K 35/60 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (14)
- 【請求項１】心臓血管系疾患に対する多数の危険因子の
治療または予防のための医薬用組成物において、全脂肪
酸の少なくとも80重量％のω−３−脂肪酸を含み、（全
−Ｚ）−5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸（EPA）C
20:5と（全−Ｚ）−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエ
ン酸（DHA）C22:6が相対量1:2ないし2:1で存在し、かつ
全脂肪酸の少なくとも80重量％を構成していることを特
徴とする、医薬用組成物。 - 【請求項２】海産油原料をエステル化し、尿素付加によ
る分別によりC20未満の鎖長を有するエステルの大部分
を分離除去し、C20とC22の不飽和脂肪酸のエステルに富
む主要画分を得、この主要画分を分子蒸溜および／また
は超臨界流体抽出またはクロマトグラフィーにより精製
濃縮することにより得られる、 全脂肪酸の少なくとも80重量％のω−３−脂肪酸を含
み、（全−Ｚ）−5,8,11,14,17−エイコサペンタエン酸
（EPA）C20:5と（全−Ｚ）−4,7,10,13,16,19−ドコサ
ヘキサエン酸（DHA）C22:6が相対量1:2ないし2:1で存在
し、かつ全脂肪酸の少なくとも80重量％を構成している
ことを特徴とする、心臓血管系疾患に対する多数の危険
因子の治療または予防のための医薬用組成物。 - 【請求項３】（全−Ｚ）−6,9,12,15,18−ヘンエイコサ
ペンタエン酸（HPA）C21:5が全脂肪酸の少なくとも1.5
重量％存在することを特徴とする、請求項１または２に
記載の医薬用組成物。 - 【請求項４】ＡとDHAが全脂肪酸の少なくとも80重量％
を構成することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか
に記載の医薬用組成物。 - 【請求項５】全脂肪酸の少なくとも90重量％がω−３−
脂肪酸であり、その中のEPAとDHAが全脂肪酸の少なくと
も85重量％を構成していることを特徴とする、請求項１
〜３のいずれかに記載の医薬用組成物。 - 【請求項６】EPAとDHAが1:1ないし2:1なる相対量で存在
することを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載
の医薬用組成物。 - 【請求項７】脂肪酸が薬剤的に許容可能な塩の形態で存
在することを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記
載の医薬用組成物。 - 【請求項８】脂肪酸が誘導体の形態で存在することを特
徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬用組成
物。 - 【請求項９】誘導体がエステルであることを特徴とす
る、請求項８に記載の医薬用組成物。 - 【請求項１０】誘導体がアルキルエステルであることを
特徴とする、請求項８に記載の医薬用組成物。 - 【請求項１１】誘導体がエチルエステルであることを特
徴とする、請求項８に記載の医薬用組成物。 - 【請求項１２】高トリグリセリド血症の治療または予防
のための、請求項１または２に記載の医薬用組成物。 - 【請求項１３】低HDL−コレステロール症の治療または
予防のための、請求項１または２に記載の医薬用組成
物。 - 【請求項１４】高血圧症の治療または予防のための、請
求項１または２に記載の医薬用組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8819110.1 | 1988-08-11 | ||
| GB888819110A GB8819110D0 (en) | 1988-08-11 | 1988-08-11 | Antihypertensive drug & method for production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02104522A JPH02104522A (ja) | 1990-04-17 |
| JP2810916B2 true JP2810916B2 (ja) | 1998-10-15 |
Family
ID=10641979
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1207083A Expired - Lifetime JP2810916B2 (ja) | 1988-08-11 | 1989-08-11 | 脂肪酸を含有する医薬用組成物 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5502077A (ja) |
| JP (1) | JP2810916B2 (ja) |
| KR (1) | KR0126286B1 (ja) |
| AT (1) | AT398779B (ja) |
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| BE (1) | BE1002547A5 (ja) |
| CA (1) | CA1337548C (ja) |
| CH (1) | CH680789A5 (ja) |
| DE (1) | DE3926658C2 (ja) |
| DK (1) | DK173371B1 (ja) |
| ES (1) | ES2018384A6 (ja) |
| FI (1) | FI893805A (ja) |
| FR (1) | FR2635263A1 (ja) |
| GB (2) | GB8819110D0 (ja) |
| GR (1) | GR1000567B (ja) |
| HK (1) | HK84196A (ja) |
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