Die
Aufgabe der vorliegenden Erfindung hat beispielsweise darin bestanden,
einerseits die bekannten lipogenase-inhibierenden Eigenschaften von
Stoffen, wie z.B. der konjugierten Linolsäure oder deren Derivaten zu
steigern, als auch dem Leistungsprofil eine neue Qualität hinzuzufügen, nämlich den Feuchtigkeitshaushalt
in der Haut zu regulieren.
Beschreibung
der Erfindung
Gegenstand
der Erfindung sind Zubereitungen zur oralen Aufnahme, enthaltend
- (a) physiologisch aktive Fettsäuren mit
16 bis 26 Kohlenstoffatomen und 2 bis 6 Doppelbindungen, deren Ester
oder Glyceride und
- (b) oligomere Proanthocyanolidine (OPC) bzw. diese enthaltende
pflanzliche Extrakte.
Überraschenderweise
wurde gefunden, dass die Kombination aus den langkettigen, ungesättigten Fettsäuren und
den speziellen Polyphenolen bei oraler Verabreichung zu einer synergistisch
verbesserten Lipogenase-Inhibierung führt und die Flüssigkeitsdrainage
steigert. Diese Effekte kann man sich zur Nutze machen, um einerseits
die den Abbau von Körperfetten,
z.B. im Rahmen einer Diät
zu unterstützen,
als auch den Flüssigkeitshaushalt
der Haut zu regulieren und dabei im wesentlichen die Symptome einer
trockenen Haut zu bekämpfen.
Physiologisch
aktive Fettsäuren
Ein
gemeinsames Kriterium der physiologisch aktiven Fettsäuren, die
als Komponente (a) in Betracht kommen, besteht darin, dass sie über einen hinreichend
langen Lipidrest und eine ausreichende Zahl von Doppelbindungen
verfügen.
Für diesen Zweck
eignen sich daher insbesondere solche Fettsäuren die 18 bis 24 Kohlenstoffatome
und 2 bis 5 Doppelbindungen aufweisen.
In
einer ersten Ausführungsform
der Erfindung werden für
diesen Zweck konjugierte Linolsäure
(CLA), deren Ester – speziell
solche mit niederen aliphatischen Alkoholen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen – oder deren
Glyceride, speziell die synthetischen Triglyceride eingesetzt. Dabei
handelt es sich um bekannte Stoffe, die üblicherweise durch basenkatalysierte
Isomerisierung von Distelöl
oder entsprechenden Alkylestern und nachfolgende enzymatische Hydrolyse
hergestellt werden. Es hat sich dabei als vorteilhaft erwiesen,
wenn die CLA bzw. CLA-Derivate eine bestimmte Spezifikation erfüllen, gemäß der der
Acylrest wenigstens 30 Gew.-% t10,c12-Isomere, wenigstens 30 Gew.-%
c9,t11-Isomere und in Summe weniger als 1 Gew.-% 8,10-, 11,13- und t,t-Isomere
aufweist. Entsprechende Produkte sind beispielsweise unter der Bezeichnung
Tonalin® CLA-80
(Cognis) im Handel.
In
einer zweiten alternativen Ausführungsform
kommen als Komponente (a) auch sogenannte omega-3 Fettsäuren in
Frage, die typisch 18 bis 26 und insbesondere 20 bis 22 Kohlenstoffatome
enthalten und dabei wenigstens 4, bis hin zu 6 Doppelbindungen aufweisen.
Auch sol che Stoffe sind nach üblichen
Methoden der organischen Chemie erhältlich, beispielsweise durch
Umesterung von Fischöl,
Harnstofffällung
der erhaltenen Alkylester und nachfolgende Extraktion mit unpolyren
Lösemitteln,
wie beschrieben in der deutschen Patentschrift
DE 3926658 C2 (Norsk Hydro).
Auf diese Weise werden Fettsäuregemische
erhalten, die reich an omega-3 (all-Z)-5,8,11,14,17-eicosapentansäure (EPA)
C 20 : 5 und (all-Z)-4,7,10,13,16,19-Docosahexansäure (DHA) C 22 : 6. sind. Solche
Produkte sind beispielsweise unter der Bezeichnung Omacor
® (Pronova)
im Handel.
Oligomere
Procyanolidine
Die
ersten oligomeren Procyanolidine, die als Komponente (b) in Frage
kommen, wurden von Masquellier aus Traubensaaten isoliert. Sie enthalten als
Monomerbausteine die im Pflanzenreich weit verbreiteten Tannine.
Chemisch betrachtet können
zwei Typen von Tanninen unterschieden werden, nämlich kondensierte Formen zu
denen auch das Procyanidin A2 gehört, und hydrolysierbare Tannine.
Kondensierte Tannine, die auch als Flavolane bezeichnet werden,
entstehen in der Biosynthese durch Kondensation von Monomeren, wie
z.B. Catechin, Gallocatechin, Afzelechin (2-R, 3-S Typ Monomere)
sowie Epicatechin, Epigallocatechin und Epiafzelechin (2-R, 3-R
Typ Monomere). Durch Kondensation der Monomeren entstehen zunächst Dimere
und dann höhere Oligomere,
wobei die Kondensation durch Ausbildung einer C-C-Bindung in 4-8
bzw. 6-8-Position erfolgt. Im Fall der bevorzugten A2-Dimere vom
Typ des Proanthocyanidin A2 gibt es eine doppelte Bindung, nämlich C2->O->C7 und C4->C8.
Die Struktur ist in der folgenden Abbildung wiedergegeben:
Die
A2-Typ Proanthocyanidine sind weniger hydrolyseanfällig als
die B-Typen. Im übrigen
wird dieser Begriff synonym für
die Gruppe der kondensierten Tannine verwendet, da diese unter dem
Einfluss heißer
Mineralsäuren
Monomere abspalten. Die Proanthocyanidine können grundsätzlich synthetischer Natur
sein, aus praktischer Sicht kommen jedoch vorzugsweise Anreicherungsprodukte
mit einer wirksamen Menge der OPC bzw. A2-Dimeren in Frage, die
durch Extraktion von bestimmten Früchten, Saaten, Pflanzen oder
Pflanzenteilen gewonnen werden können.
Als Quellen kommen insbesondere Grüner Tee (camellia sinensis),
Pinienrinde (Pinia silvestris), Traubensaat (Vitis vinifera), Litchi
pericarp (Litchi chinensis) und Potentille (Potentille erecta) sowie
deren Gemische in Betracht.
Extraktion
Die
Herstellung der Proanthocyanilidon-haltigen Extrakte kann in an
sich bekannter Weise erfolgen, d.h. beispielsweise durch wässrigen,
alkoholischen oder wässrig-alkoholischen
Auszug der Pflanzen bzw. Pflanzenteile bzw. der Blätter oder
Früchte. Geeignet
sind alle herkömmlichen
Extraktionsverfahren wie z.B. Mazeration, Remazeration, Digestion, Bewegungsmazeration,
Wirbelextraktion, Ultraschallextraktion, Gegenstromextraktion, Perkolation,
Reperkolation, Evakolation (Extraktion unter vermindertem Druck),
Diakolation oder Festflüssig-Extraktion unter
kontinuierlichem Rückfluss.
Für den
großtechnischen
Einsatz vorteilhaft ist die Perkolationsmethode. Als Ausgangsmaterial
können
frische Pflanzen oder Pflanzenteile eingesetzt werden, üblicherweise wird
jedoch von getrockneten Pflanzen und/oder Pflanzenteilen ausgegangen,
die vor der Extraktion mechanisch zerkleinert werden können. Hierbei
eignen sich alle dem Fachmann bekannten Zerkleinerungsmethoden,
als Beispiel sei die Gefriermahlung genannt. Als Lösungsmittel
für die
Durchführung
der Extraktionen können
organische Lösungsmittel, Wasser
(vorzugsweise heißes
Wasser einer Temperatur von über
80°C und
insbesondere von über 95°C) oder Gemische
aus organischen Lösungsmitteln
und Wasser, insbesondere niedermolekulare Alkohole mit mehr oder
weniger hohen Wassergehalten, verwendet werden. Besonders bevorzugt
ist die Extraktion mit Methanol, Ethanol, Pentan, Hexan, Heptan,
Aceton, Propylenglykolen, Polyethylenglykolen sowie Ethylacetat
sowie Mischungen hieraus sowie deren wässrige Gemische. Die Extraktion
erfolgt in der Regel bei 20 bis 100°C, bevorzugt bei 30 bis 90°C, insbesondere
bei 60 bis 80°C.
In einer bevorzugten Ausführungsform
erfolgt die Extraktion unter Inertgasatmosphäre zur Vermeidung der Oxidation der
Wirkstoffe des Extraktes. Dies ist insbesondere bei Extraktionen
bei Temperaturen über
40°C von Bedeutung.
Die Extraktionszeiten werden vom Fachmann in Abhängigkeit vom Ausgangsmaterial,
dem Extraktionsverfahren, der Extraktionstemperatur, vom Verhältnis Lösungsmittel
zu Rohstoff u.a. eingestellt. Nach der Extraktion können die
erhaltenen Rohextrakte gegebenenfalls weiteren üblichen Schritten, wie beispielsweise
Aufreinigung, Konzentration und/oder Entfärbung unterzogen werden. Falls wünschenswert,
können
die so hergestellten Extrakte beispielsweise einer selektiven Abtrennung
einzelner unerwünschter
Inhaltsstoffe, unterzogen werden. Die Extraktion kann bis zu jedem
beliebigen Extraktionsgrad erfolgen, wird aber gewöhnlich bis
zur Erschöpfung
durchgeführt.
Typische Ausbeuten (= Trockensubstanzmenge des Extraktes bezogen
auf eingesetzte Rohstoffmenge) bei der Extraktion getrockneter Blätter liegen
im Bereich von 3 bis 15, insbesondere 6 bis 10 Gew.-%. Die vorliegenden
Erfindung umfasst die Erkenntnis, dass die Extraktionsbedingungen
sowie die Ausbeuten der Endextrakte vom Fachmann ja nach gewünschtem
Einsatzgebiet gewählt
werden können.
Diese Extrakte, die in der Regel Aktivsubstanzgehalte (= Feststoffgehalte)
im Bereich von 0,5 bis 10 Gew.-% aufweisen, können als solche eingesetzt
werden, es ist jedoch ebenfalls möglich, das Lösungsmittel
durch Trocknung, insbesondere durch Sprüh- oder Gefriertrocknung vollständig zu
entfernen. Die Extrakte können
auch als Ausgangsstoffe für
die Gewinnung der oben genannten reinen Wirkstoffe dienen, sofern
diese nicht auf synthetischem Wege einfacher und kostengünstiger hergestellt
werden können.
Demzufolge kann der Wirkstoffgehalt in den Extrakten 5 bis 100,
vorzugsweise 50 bis 95 Gew.-% betragen. Die Extrakte selbst können als
wässrige
und/oder in organischen Solventien gelöste Zubereitungen sowie als
sprüh-
bzw. gefriergetrocknete, wasserfreie Feststoffe vorliegen. Als organische
Lösungsmittel
kommen in diesem Zusammenhang beispielsweise die aliphatischen Alkohole
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z.B. Ethanol), Ketone (z.B. Aceton),
Halogenkohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform oder Methylenchlorid),
niedere Ester oder Polyole (z.B. Glycerin oder Glycole) in Frage.
Vorzugsweise
werden die Komponenten (a) und (b) im Gewichtsverhältnis 90
: 10 bis 10 : 90 eingesetzt, wobei besondere synergistische Effekte
im Bereich von 75 : 25 bis 25 : 75 und insbesondere 60 : 40 bis
40 : 60 zu beobachten sind.
Verkapselung
In
einer besonderen Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung werden die oralen Zubereitungen in verkapselter
Form – beispielsweise
in Gestalt üblicher
Gelatinemakrokapseln – vorzugsweise aber
in mikroverkapselter Form eingesetzt.
Unter
dem Begriff "Mikrokapsel" werden vom Fachmann
sphärische
Aggregate mit einem Durchmesser im Bereich von etwa 0,0001 bis etwa
5 mm verstanden, die mindestens einen festen oder flüssigen Kern
enthalten, der von mindestens einer kontinuierlichen Hülle umschlossen
ist. Genauer gesagt handelt es sich um mit filmbildenden Polymeren
umhüllte
feindisperse flüssige
oder feste Phasen, bei deren Herstellung sich die Polymere nach
Emulgierung und Koazervation oder Grenzflächenpolymerisation auf dem
einzuhüllenden
Material niederschlagen. Nach einem anderen Verfahren werden geschmolzene
Wachse in einer Matrix aufgenommen („microsponge"), die als Mikropartikel
zusätzlich
mit filmbildenden Polymeren umhüllt
sein können.
Die mikroskopisch kleinen Kapseln, auch Nanokapseln genannt, lassen sich
wie Pulver trocknen. Neben einkernigen Mikrokapseln sind auch mehrkernige
Aggregate, auch Mikrosphären
genannt, bekannt, die zwei oder mehr Kerne im kontinuierlichen Hüllmaterial
verteilt enthalten. Ein- oder mehrkernige Mikrokapseln können zudem
von einer zusätzlichen
zweiten, dritten etc. Hülle
umschlossen sein. Die Hülle
kann aus natürlichen,
halbsynthetischen oder synthetischen Materialien bestehen. Natürlich Hüllmaterialien
sind beispielsweise Gummi Arabicum, Agar-Agar, Agarose, Maltodextrine,
Alginsäure
bzw. ihre Salze, z.B. Natrium- oder Calciumalginat, Fette und Fettsäuren, Cetylalkohol,
Collagen, Chitosan, Lecithine, Gelatine, Albumin, Schellack, Polysaccharide,
wie Stärke
oder Dextran, Polypeptide, Proteinhydrolysate, Sucrose und Wachse.
Halbsynthetische Hüllmaterialien
sind unter anderem chemisch modifizierte Cellulosen, insbesondere
Celluloseester und -ether, z.B. Celluloseacetat, Ethylcellulose,
Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Carboxymethylcellulose,
sowie Stärkederivate,
insbesondere Stärkeether
und -ester. Synthetische Hüllmaterialien sind
beispielsweise Polymere wie Polyacrylate, Polyamide, Polyvinylalkohol
oder Polyvinylpyrrolidon.
Beispiele
für Mikrokapseln
des Stands der Technik sind folgende Handelsprodukte (in Klammern
angegeben ist jeweils das Hüllmaterial): Hallcrest
Microcapsules (Gelatine, Gummi Arabicum), Coletica Thalaspheres
(maritimes Collagen), Lipotec Millicapseln (Alginsäure, Agar-Agar),
Induchem Unispheres (Lactose, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose);
Unicerin C30 (Lactose, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose),
Kobo Glycospheres (modifizierte Stärke, Fettsäureester, Phospholipide), Softspheres (modifiziertes
Agar-Agar) und Kuhs Probiol Nanospheres (Phospholipide) sowie Primaspheres
und Primasponges (Chitosan, Alginate) und Primasys (Phospholipide).
Chitosanmikrokapseln
und Verfahren zu ihrer Herstellung sind Gegenstand früherer Patenanmeldungen
der Patentanmelderin [WO 01/01926, WO 01/01927, WO 01/01928, WO
01/01929]. Mikrokapseln mit mittleren Durchmessern im Bereich von 0,0001
bis 5, vorzugsweise 0,001 bis 0,5 und insbesondere 0,005 bis 0,1
mm, bestehend aus einer Hüllmembran
und einer die Wirkstoffe enthaltenden Matrix, können beispielsweise erhalten
werden, indem man
- (a1) aus Gelbildnern, Chitosanen
und Wirkstoffen eine Matrix zubereitet,
- (a2) gegebenenfalls die Matrix in einer Ölphase dispergiert,
- (a3) die dispergierte Matrix mit wässrigen Lösungen anionischer Polymere
behandelt und gegebenenfalls dabei die Ölphase entfernt.
oder - (b1) aus Gelbildnern, anionischen Polymeren
und Wirkstoffen eine Matrix zubereitet,
- (b2) gegebenenfalls die Matrix in einer Ölphase dispergiert,
- (b3) die dispergierte Matrix mit wässrigen Chitosanlösungen behandelt
und gegebenenfalls dabei die Ölphase
entfernt.
oder - (c1) wässrige Wirkstoffzubereitungen
mit Ölkörpern in
Gegenwart von Emulgatoren zu O/W-Emulsionen verarbeitet,
- (c2) die so erhaltenen Emulsionen mit wässrigen Lösungen anionischer Polymere
behandelt,
- (c3) die so erhaltene Matrix mit wässrigen Chitosanlösungen in
Kontakt bringt und
- (c4) die so erhaltenen Verkapselungsprodukte von der wässrigen
Phase abtrennt.
Gelbildner
In
Sinne der Erfindung werden als Gelbildner vorzugsweise solche Stoffe
in Betracht gezogen, welche die Eigenschaft zeigen in wässriger
Lösung
bei Temperaturen oberhalb von 40°C
Gele zu bilden. Typische Beispiele hierfür sind Heteropolysaccharide und
Proteine. Als thermogelierende Heteropolysaccharide kommen vorzugsweise
Agarosen in Frage, welche in Form des aus Rotalgen zu gewinnenden Agar-Agar
auch zusammen mit bis zu 30 Gew.-% nicht-gelbildenden Agaropektinen
vorliegen können. Hauptbestandteil
der Agarosen sind lineare Polysaccharide aus D-Galaktose und 3,6-Anhydro-L-galaktose,
die alternierend β-1,3-
und β-1,4-glykosidisch
verknüpft
sind. Die Heteropolysaccharide besitzen vorzugsweise ein Molekulargewicht
im Bereich von 110.000 bis 160.000 und sind sowohl farb- als auch geschmacklos.
Als Alternativen kommen Pektine, Xanthane (auch Xanthan Gum) sowie
deren Mischungen in Frage. Es sind weiterhin solche Typen bevorzugt,
die noch in 1-Gew.-%iger wässriger
Lösung
Gele bilden, die nicht unterhalb von 80°C schmelzen und sich bereits
oberhalb von 40°C
wieder verfestigen. Aus der Gruppe der thermogelierenden Proteine
seien exemplarisch die verschiedenen Gelatine-Typen genannt.
Chitosane
Chitosane
stellen Biopolymere dar und werden zur Gruppe der Hydrokolloide
gezählt.
Chemisch betrachtet handelt es sich um partiell deacetylierie Chitine
unterschiedlichen Molekulargewichtes, die den folgenden – idealisierten – Monomerbaustein enthalten:
Im
Gegensatz zu den meisten Hydrokolloiden, die im Bereich biologischer
pH-Werte negativ geladen sind, stellen Chitosane unter diesen Bedingungen
kationische Biopolymere dar. Die positiv geladenen Chitosane können mit
entgegengesetzt geladenen Oberflächen
in Wechselwirkung treten und werden daher in kosmetischen Haar-
und Körperpflegemitteln
sowie pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt. Zur Herstellung
der Chitosane geht man von Chitin, vorzugsweise den Schalenresten
von Krustentieren aus, die als billige Rohstoffe in großen Mengen
zur Verfügung
stehen. Das Chitin wird dabei in einem Verfahren, das erstmals von
Hackmann et al. beschrieben worden ist, üblicherweise zunächst durch
Zusatz von Basen deproteiniert, durch Zugabe von Mineralsäuren demineralisiert
und schließlich durch
Zugabe von starken Basen deacetylieri, wobei die Molekulargewichte über ein
breites Spektrum verteilt sein können.
Vorzugsweise werden solche Typen eingesetzt, wie die ein durchschnittliches
Molekulargewicht von 10.000 bis 500.000 bzw. 800.000 bis 1.200.000
Dalton aufweisen und/oder eine Viskosität nach Brookfield (1 Gew.-%ig
in Glycolsäure)
unterhalb von 5000 mPas, einen Deacetylierungsgrad im Bereich von
80 bis 88 % und einem Aschegehalt von weniger als 0,3 Gew.-% besitzen.
Aus Gründen der
besseren Wasserlöslichkeit
werden die Chitosane in der Regel in Form ihrer Salze, vorzugsweise
als Glycolate eingesetzt.
Ölphase
Die
Matrix kann vor der Bildung der Membran optional in einer Ölphase dispergiert
werden. Als Öle
kommen für
diesen Zweck beispielsweise Guerbetalkohole auf Basis von Fettalkoholen
mit 6 bis 18, vorzugsweise 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, Ester von linearen
C6-C22-Fettsäuren mit
linearen C6-C22-Fettalkoholen,
Ester von verzweigten C6-C13-Carbonsäuren mit
linearen C6-C22-Fettalkoholen,
wie z.B. Myristylmyristat, Myristylpalmitat, Myristylstearat, Myristylisostearat,
Myristyloleat, Myristylbehenat, Myristylerucat, Cetylmyristat, Cetylpalmitat,
Cetylstearat, Cetylisostearat, Cetyloleat, Cetylbehenat, Cetylerucat, Stearylmyristat,
Stearylpalmitat, Stearylstearat, Stearyli sostearat, Stearyloleat,
Stearylbehenat, Stearylerucat, Isostearylmyristat, Isostearylpalmitat,
Isostearylstearat, Isostearylisostearat, Isostearyloleat, Isostearylbehenat,
Isostearyloleat, Oleylmyristat, Oleylpalmitat, Oleylstearat, Oleylisostearat,
Oleyloleat, Oleylbehenat, Oleylerucat, Behenylmyristat, Behenylpalmitat,
Behenylstearat, Behenylisostearat, Behenyloleat, Behenylbehenat,
Behenylerucat, Erucylmyristat, Erucylpalmitat, Erucylstearat, Erucylisostearat,
Erucyloleat, Erucylbehenat und Erucylerucat. Daneben eignen sich
Ester von linearen C6-C22-Fettsäuren mit
verzweigten Alkoholen, insbesondere 2-Ethylhexanol, Ester von Hydroxycarbonsäuren mit linearen
oder verzweigten C6-C22-Fettalkoholen,
insbesondere Dioctyl Malate, Ester von linearen und/oder verzweigten
Fettsäuren
mit mehrwertigen Alkoholen (wie z.B. Propylenglycol, Dimerdiol oder Trimertriol)
und/oder Guerbetalkoholen, Triglyceride auf Basis C6-C10-Fettsäuren,
flüssige
Mono-/Di-/Triglycerid-mischungen auf Basis von C6-C18-Fettsäuren, Ester
von C6-C22-Fettalkoholen
und/oder Guerbetalkoholen mit aromatischen Carbonsäuren, insbesondere
Benzoesäure,
Ester von C2-C12-Dicarbonsäuren mit
linearen oder verzweigten Alkoholen mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen
oder Polyolen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und 2 bis 6 Hydroxylgruppen,
pflanzliche Öle,
verzweigte primäre
Alkohole, substituierte Cyclohexane, lineare und verzweigte C6-C22-Fettalkoholcarbonate,
Guerbetcarbonate, Ester der Benzoesäure mit linearen und/oder verzweigten
C6-C22-Alkoholen
(z.B. Finsolv® TN),
lineare oder verzweigte, symmetrische oder unsymmetrische Dialkylether
mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe, Ringöffnungsprodukte
von epoxidierten Fettsäureestern
mit Polyolen, Siliconöle
und/oder aliphatische bzw. naphthenische Kohlenwasserstoffe, wie
z.B. wie Squalan, Squalen oder Dialkylcyclohexane in Betracht.
Anionpolymere
Die
anionische Polymere haben die Aufgabe, mit den Chitosanen Membranen
zu bilden. Für diesen
Zweck eignen sich vorzugsweise Salze der Alginsäure. Bei der Alginsäure handelt
es sich um ein Gemisch carboxylgruppenhaltiger Polysaccharide mit
folgendem idealisierten Monomerbaustein:
Das
durchschnittliche Molekulargewicht der Alginsäuren bzw. der Alginate liegt
im Bereich von 150.000 bis 250.000. Dabei sind als Salze der Alginsäure sowohl
deren vollständige
als auch deren partiellen Neutralisationsprodukte zu verstehen,
insbesondere die Alkalisalze und hierunter vorzugsweise das Natriumalginat
(„Algin") sowie die Ammonium- und
Erdalkalisalze. besonders bevorzugt sind Mischalginate, wie z.B.
Natrium/Magnesium- oder Natrium/Calciumalginate. In einer alternativen
Ausführungsform
der Erfindung kommen für
diesen Zweck jedoch auch anionische Chitosanderivate, wie z.B. Carboxylierungs-
und vor allem Succinylierungsprodukte in Frage. Alternativ kommen
auch Poly(meth)acrylate mit durchschnittlichen Molekulargewichten
im Bereich von 5.000 bis 50.000 Dalton sowie die verschiedenen Carboxymethylcellulosen
in Frage. Anstelle der anionischen Polymeren können für die Ausbildung der Hüllmembran
auch anionische Tenside oder niedermolekulare anorganische Salze, wie
beispielsweise Pyrophosphate eingesetzt werden.
Herstellverfahren Mikrokapseln
Zur
Herstellung der Mikrokapseln stellt man üblicherweise eine 1 bis 10,
vorzugsweise 2 bis 5 Gew.-%ige wässrige
Lösung
des Gelbildners, vorzugsweise des Agar-Agars her und erhitzt diese
unter Rückfluss.
In der Siedehitze, vorzugsweise bei 80 bis 100°C, wird eine zweite wässrige Lösung zugegeben,
welche das Chitosan in Mengen von 0,1 bis 2, vorzugsweise 0,25 bis
0,5 Gew.-% und den Wirkstoffen in Mengen von 0,1 bis 25 und insbesondere
0,25 bis 10 Gew.-% enthält;
diese Mischung wird als Matrix bezeichnet. Die Beladung der Mikrokapseln
mit Wirkstoffen kann daher ebenfalls 0,1 bis 25 Gew.-% bezogen auf
das Kapselgewicht betragen. Falls gewünscht, können zu diesem Zeitpunkt zur
Viskositätseinstellung
auch wasserunlösliche
Bestandteile, beispielsweise anorganische Pigmente zugegeben werden,
wobei man diese in der Regel in Form von wässrigen oder wässrig/alkoholischen
Dispersionen zusetzt. Zur Emulgierung bzw. Dispergierung der Wirkstoffe
kann es ferner von Nutzen sein, der Matrix Emulgatoren und/oder
Lösungsvermittler
hinzuzugeben. Nach der Herstellung der Matrix aus Gelbildner, Chitosan
und Wirkstoffen kann die Matrix optional in einer Ölphase unter
starker Scherung sehr fein dispergiert werden, um bei der nachfolgenden
Verkapselung möglichst
kleine Teilchen herzustellen. Dabei hat es sich als besonders vorteilhaft
erwiesen, die Matrix auf Temperaturen im Bereich von 40 bis 60°C zu erwärmen, während man
die Ölphase
auf 10 bis 20°C
kühlt.
Im letzten, nun wieder obligatorischen Schritt erfolgt dann die
eigentliche Verkapselung, d.h. die Ausbildung der Hüllmembran
durch Inkontaktbringen des Chitosans in der Matrix mit den anionischen
Polymeren. Hierzu empfiehlt es sich, die gegebenenfalls in der Ölphase dispergierte
Matrix bei einer Temperatur im Bereich von 40 bis 100, vorzugsweise
50 bis 60°C
mit einer wässrigen,
etwa 1 bis 50 und vorzugsweise 10 bis 15 Gew.-%ige wässrigen Lösung des
Anionpolymers zu behandeln und dabei – falls erforderlich – gleichzeitig
oder nachträglich
die Ölphase
zu entfernen. Die dabei resultierenden wässrigen Zubereitungen weisen
in der Regel einen Mikrokapselgehalt im Bereich von 1 bis 10 Gew.-% auf.
In manchen Fällen
kann es dabei von Vorteil sein, wenn die Lösung der Polymeren weitere
Inhaltsstoffe, beispielsweise Emulgatoren oder Konservierungsmittel
enthält.
Nach Filtration werden Mikrokapseln erhalten, welche im Mittel einen
Durchmesser im Bereich von vorzugsweise etwa 1 mm aufweisen. Es
empfiehlt sich, die Kapseln zu sieben, um eine möglichst gleichmäßige Größenverteilung
sicherzustellen. Die so erhaltenen Mikrokapseln können im
herstellungsbedingten Rahmen eine beliebige Form aufweisen, sie
sind jedoch bevorzugt näherungsweise
kugelförmig.
Alternativ kann man die Anionpolymere auch zur Herstellung der Matrix
einsetzen und die Verkapselung mit den Chitosanen durchführen.
In
einem alternativen Verfahren wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mikrokapseln
wird zunächst
eine O/W-Emulsion zubereitet, welche neben dem Ölkörper, Wasser und den Wirkstoffen
eine wirksame Menge Emulgator enthält. Zur Herstellung der Matrix
wird diese Zubereitung unter starkem Rühren mit einer entsprechenden
Menge einer wässrigen Anionpolymerlösung versetzt.
Die Membranbildung erfolgt durch Zugabe der Chitosanlösung. Der
gesamte Vorgang findet vorzugsweise im schwach sauren Bereich bei
pH = 3 bis 4 statt. Falls erforderlich erfolgt die pH-Einstellung durch
Zugabe von Mineralsäure.
Nach der Membranbildung wird der pH-Wert auf 5 bis 6 angehoben, beispielsweise
durch Zugabe von Triethanolamin oder einer anderen Base. Hierbei kommt
es zu einem Anstieg der Viskosität,
die durch Zugabe von weiteren Verdickungsmitteln, wie z.B. Polysacchariden,
insbesondere Xanthan-Gum,
Guar-Guar, Agar-Agar, Alginaten und Tylosen, Carboxymethylcellulose
und Hydroxyethylcellulose, höhermolekularen
Polyethylenglycolmono- und -diesten von Fettsäuren, Polyacrylaten, Polyacrylamiden
und dergleichen noch unterstützt
werden kann. Abschließend
werden die Mikrokapseln von der wässrigen Phase beispielsweise
durch Dekantieren, Filtrieren oder Zentrifugieren abgetrennt.
Gewerbliche
Anwendbarkeit
Die
erfindungsgemäßen Zubereitungen
zeigen bei oraler Aufnahme eine synergistisch verbesserte Inhibierung
der Lipogenasetätigkeit
und der Drainagefunktion in der Haut. Ein weiterer Gegenstand der
Erfindung betrifft daher die Verwendung von Mischungen, enthaltend
- (a) physiologisch aktive Fettsäuren mit
16 bis 26 Kohlenstoffatomen und 2 bis 6 Doppelbindungen, deren Ester
oder Glyceride und
- (b) oligomere Proanthocyanolidine (OPC) bzw. diese enthaltende
pflanzliche Extrakte
zur Herstellung von Nahrungsmittelzusatzstoffen, speziell
zur Verminderung des Körperfettes
im menschlichen oder tierischen Organismus sowie zur Regulierung
des Feuchtigkeitsgehaltes in der Haut.
