DK173371B1 - Terapeutisk præparat indeholdende fede syrer og fremgangsmåde til fremstilling deraf - Google Patents

Terapeutisk præparat indeholdende fede syrer og fremgangsmåde til fremstilling deraf Download PDF

Info

Publication number
DK173371B1
DK173371B1 DK198903920A DK392089A DK173371B1 DK 173371 B1 DK173371 B1 DK 173371B1 DK 198903920 A DK198903920 A DK 198903920A DK 392089 A DK392089 A DK 392089A DK 173371 B1 DK173371 B1 DK 173371B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
weight
fatty acids
omega
epa
acid
Prior art date
Application number
DK198903920A
Other languages
English (en)
Other versions
DK392089D0 (da
DK392089A (da
Inventor
Harald Breivik
Bernt Boerretzen
Hans Einar Krokan
Kaare H Boenaa
Knut Helkaas Dahl
Original Assignee
Norsk Hydro As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10641979&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK173371(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Norsk Hydro As filed Critical Norsk Hydro As
Publication of DK392089D0 publication Critical patent/DK392089D0/da
Publication of DK392089A publication Critical patent/DK392089A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK173371B1 publication Critical patent/DK173371B1/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/03—Monocarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Description

i DK 173371 B1
Terapeutisk præparat indeholdende fede syrer og fremgangsmåde til fremstilling deraf
Den foreliggende opfindelse angår et præparat af fede 5 syrer omfattende mindst 80 vaegt-% Ω-3 polyumættede fede syrer, hvor i det mindste 75 vægt-% af de totale fede syrer består af Ω-3(alle-Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaen-syre (EPA) C 20:5 og (alle-Z)-4,7,10,13,16,29-docosahexa-ensyre (DHA) C 22:6.
10
Cardiovaskulære sygdomme, der fører til sygelighed og for tidlig død står i forbindelse med risikofaktorer som hypertension, hypertriglyceridemi, hypercholesterolemi, høj blodpladeaggregation og ifølge de seneste fund en høj 15 aktivitet af det blodkoagulerende faktor VII phospholi-pidkompleks. Over de sidste tre årtier har antihypertensive lægemidler hjulpet til at nedsætte den cardiovas-kulær sygdomsrelaterede sygelighed og dødelighed. Der er imidlertid stigende bekymring over bivirkninger og toxi-20 citet i forbindelse med den for øjeblikket anvendte antihypertensive terapi, specielt hos mildt hypertensive patienter. Der er resultater der tyder på, at skønt de for øjeblikket anvendte antihypertensive midler er effektive til at reducere blodtrykket, er pulshastigheden 25 sammenfaldne hermed forøget. Der er således et behov for lægemidler med færre bivirkninger ved behandling af hypertension. Det ville være specielt fordelagtigt, dersom et lægemiddel kunne anvendes til alle de tre ovennævnte multiple risikofaktorer i forbindelse med 30 cardiovaskulær sygdomme, hvilket sædvanligvis ikke er tilfældet med de for øjeblikket tilgængelige antihypertensive lægemidler.
2 DK 173371 B1 I løbet af de sidste år har der været en hel række offentliggjorte artikler, der omtaler, at forskellige dietetiske fiskeoliepræparater indeholdende Ω-3 polyumættede fede syrer udviser en virkning på 5 serumcholesterol og blodpladeaggregation. De antydede mekanismer ved disse virkninger centrerer sig ofte omkring det prostanoide system. Der er således en vis information om hvorledes de dietetiske fiskeolier ændrer udskillelsen af visse prostaglandinmetabolitter, med 10 tilgængelige data herom er i modstrid med hinanden på flere punkter.
En reduktion af blodtrykket er blevet rapporteret efter indtagelse af fisk, urenset fiskeolie (der går ud fra 7% 15 EPA og 5¾ DHA) eller let koncentrerede fiskeoliepræpa rater (typisk indeholdende 18¾ EPA og 12% DHA), skønt komponenterne der er ansvarlige for disse virkninger aldrig er blevet identificeret. Yderligere havde alle undersøgelser med offentliggjort indtil nu en eller flere 20 alvorlige mangler som påpegede i oversigt af artiklerne over de tilgængelige undersøgelser [H.R. Knapp et al., Proceedings og AOCS Short Course on polyunsaturated Fatty Acids and Eicisanoids, Ed. W.E.M. Lands, p. 41-55, American Oil Society] og [K. Bønaa, Tidskr. Nor Læge-25 foren. nr. 28, 1987, 2425-81] .
Eicosapentaensyre C 20:5 Ω 3 (EPA) er blevet betragtet som den vigtigste af de marine Ω-3 polyumættede fede syrer, delvis på grund af dens kraftige antiaggrega-30 toriske virkning f.eks. angivet i USA patentskrift nr. 4 097 602 indleveret august 1974. Senere beskrev Dyerberg et al den samme virkning i [Lancet, p. 152, Jan. 21, 1978] og [Lancet II, p 117-119, July 15, 1978]. Hoved grunden til den antagne særlige karakter ved EPA er 3 DK 173371 B1 sandsynligvis, at den hører til eicosanoiderne, der er nøgleforbindelser i prostaglandinmetabolismen.
Imidlertid har ifølge adskellige fornylige artikler EPA 5 alene ikke signifikant virkning på hypertension. I [Effects of highly purified eicosapentaenoic acid to angiotensin II and norepinephrine in the rabbit", Prostaglandins August 1986, Vol. 32, nr. 2, p 179-187] blev ikke opnået nogen reduktion af blodtrykket hos kaniner 10 når man anvendte højt renset EPA i en koncentration på90l. [Terano et al, Atherosclerosis, 46, 321-331, (1983)] rapporteret, af et præparat indeholdende T$% EPÅ og 6,2* DHA ikke havde nogen signifikant virkning på blodtrykket hos heldige raske frivillige forsøgspersoner 15 efter en indtagelse af 3,6 g EPA ethylester. På lignende måde rapporterede [Yoshida et al, Artery, 14, 295-303, 1987] ingen virkning på det basale blodtryk efter indtagelse af 900 mg EPA ethylester i 14 dage eller mere. Yderligere havde 90% EPA methylester ingen signifikant 20 virkning hos spontant hypertensive rotter. [K. Yin et al, 1988, Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 15, 275-280].
I modsætning hertil beskriver engelsk patentansøgning nr.
25 2197199 et præparat til at bekæmpe gravid-induceret hypertension, hvor de anvendte præparater i eksemplet havde et EPA indhold på 28-35%. Patienterne havde ikke tidligere lidt af hypertension. Hypertension, der udvikles under graviditet, antages at have en anden biologisk 30 årsag end normal hypertension, hvilket synes at understrege den kendsgerning, at den sædvanligvis forsvinder efter graviditetens ophør.
4 DK 173371 B1 Så vidt vides har man ikke tidligere foreslået, at DHA alene har nogen virkning på blodtrykket.
Ifølge USA patentskrift nr. 3 082 228 baseret på en an-5 søgning indleveret 18. december 1959 sænker et produkt indeholdende mindst 60% polyumættede fede syrer med 20 C atomer eller mere blodcholesterolindholdet signifikant. Skønt andre tidligere undersøgelser indicerer, at fiskeolier sænker totalcholesterol og LDL-cholesterol og 10 hæver HDL-cholesterol, har senere undersøgelsesresultater sædvanligvis konkluderet modsat, sådan som angivet af W.S. Harris i [(n-3)news, 3 (4), 1-7]. Når man således opsummerer 45 artikler om emnet, fandt han at LDL-cholesterol steg med 2-30% afhængig af typen af hyperlipi-15 daemi.
Fra PCT/WO 87/02247 kendes en lipidemulsion til parenteral anvendelse der omfatter en emulgator, vand og en marin olie omfattende mindst 1 Ω-3 fed syre, hvori 20 koncentrationen af den fede syrer i emulsionen er under ca. 5 meq/liter, og hvor den marine olie vil indeholde mindst 30 vægt-% af en kombination af estere af EPA og DHA. Denne lipidemulsion anvendes til intravenøs behandling af thrombotiske sygelige tilstande.
25
Det har nu vist sig, at fede syrepræparater indeholdende en høj koncentration på mindst 80 vægt-% af Ω-3 fede syrer, salte eller derivater heraf, hvor EPA og DHA forefindes i relative mængder på 1:2 til 2:1 og som udgør 30 mindst 75% af de totale fede syrer udviser en overraskende fordelagtig virkning på alle de nævnte risikofaktorer ved cardiovaskulære sygdome, men speciel en god virkning på mild hypertension, hypertriglyceridemi og pakoaguleringsfaktor VII phosphorlipidkompleks 5 DK 173371 B1 aktiviteten. Det sænker serum LDL-cholesterol, forøger serum HDL-cholesterol, sænker serumtriglycerider, sænker systolisk og diastolisk blodtryk og pulshastigheden og sænker aktiviteten af blodkoaguleringsfaktor VII-5 phosphorlipidkomplekset. sæønt den detaljerede biologiske mekanisme ved virkningerne af præparatet ifølge opfindelsen ikke er nøjagtig kendt, er der indikationer på en overraskende synergisme mellem virkningen af EPA og DHA.
10
En af fordelene ved præparaterne ifølge opfindelsen er at de tåles særdeles godt, og at de ikke giver anledning til nogen bivirkninger.
15 Et særligt foretrukken præparat ifølge opfindelsen omfatter mindst 90 vægt-S af langkædede, polyumættede Ω-3 fede syrer, hvori EPA og DHA udgør mindst 85 vægt-% af de totale fede syrer forefindes i et forhold af EPA:DHA på fra 1:1 til 2:1 specielt ca. 3:2.
20
For at isolere EPA og DHA i en blanding med høj koncentration ifølge opfindelsen blev udviklet en speciel metode til at rense og isolere de langkædede fede syrer fra naturlige fiskeolier. Præparaterne ifølge opfindelsen 25 kan fremstilles således som beskrevet i europæisk patentansøgning nr. 86906964.1. Analysen i vægt-% er baseret på ethylesteren, selvom andre derivater eller salte eller syrer selv udgør en del af den foreliggende opfindelse.
30
Præparatet ifølge opfindelsen fremstilles fortrinsvis via følgende metode. Først esterificeres det marine olieråmateriale og koncentreres via urinstoffraktionering eller lignende, hvor betingelserne er tilstrækkelig milde, 6 DK 173371 B1 således at der udgås nedbrydning af produkterne. Det andet er molekylær destillation.
Fraktioneringen fjerner principielt først hoveddelen af 5 esterne med kædelænke under C 20. Derefter fjernes en hovedfraktion bestående i det væsentlige af estere af C 20- og C 22 syrerne. Efterhånden som urinstoffraktioneringen fjerner de mættede og mindre umættede estere, vil denne fraktion indeholde høje koncentrationer af EPA 10 og DHA, ifølge den foreliggende metode mindst 75 vægt-%.
Den totale mængde langkædede Ω-3 syrer vil være mindst 80 vægt-%. Andre foretrukne præparater ifølge opfindelsen indeholder mindst 95 vægt-%, idet EPA plus DHA indholdet er mindst 90 vægt-%. Et andet foretrukkent præparat 15 ifølge opfindelsen indeholder mindst 85 vægt-% af de totale Ω-3 fede syrer og en EPA og DHA mængde på mindst 80 vægt-%.
Andre Ω-3 syrer af C 20, C 21 og C 22 rækkerne kan fås 20 omtrent i deres oprindelige koncentrationer f.eks. fra 3-5 vægt-%, typisk mindst 4,5 vægt-%. Således er den specielle og ulige præparerede Ω-3 alle-Z 6, 9, 12, 15, 19-heneicosapentaensyre C 21:5 normalt tilstede koncentrationer på mindst 1,5 vægt-% og Ω-3 alle-Z 7, 10, 13, 25 16, 19-docosapentaensyre normalt i koncentrationer fra ca . 3,0 vægt - * .
Efter at have fjernet urinstofbundfaldet, fjernes det anvendte opløsningsmiddel, normalt ethanol, delvist eller 30 fuldstændigt ved afdampning, og de således isolerede estere kan yderligere renses ved vask med vand eller en svag alkalisk vandopløsning, dersom de rene estere uden forurening af syrerne skal isoleres.
7 DK 173371 B1
De frie syrer kan fremstilles ved velkendt hydrolyse.
Forbedringen af EPA fraktionen til opnåelse af et vægtforhold af EPA:DHA på fra 1:1 til 2:1, specielt 3:2 5 eller forbedring af DHA fraktionen til opnåelse af en EPA:DHA vægtforhold på fra 1:1 til 1:2 kan opnås i det molekylære distillationstrin. Metoden muliggør ogsåanvendelsen af superkritisk væskeekstraktion og/eller kromatografi i det andet trin med C0; eventuelt 10 indeholdende en mere polær modifikator, som f.eks.
ethanol, for at koncentrere EPA og/eller DHA fraktionen.
Urinstoffraktioneringen og den efterfølgende molekyl-distallation udføres under milde betingelser for at 15 undgåoxidation og/eller isomerisering af de højt ustabile Ω-3 syrer. Som det fremgår af tabel 1 og 2 nedenfor, der giver analyse af produkter opnået ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, var der ikke mere end 1% ukendte komponenter i det rensede produkt. Der er imidlertid en 20 vis mængde af mindre produkter som C-16 og C-18 syrer, hvilket fremgår af den detaljerede analyse angivet i tabel 2.
For hovedparten af disse produkters vedkomne vil de være 25 kombinerede sum af fraktionen af fede syreestere, der er naturligt forekomne i fiskeolier, men koncentrationen af hver adskilt ester i det færdige produkt er mindre end 0,2*, bortset fra Ω-3 octadecatetraensyren C 18:4 n-3, der findes i omtrent den samme mængde som i udgangsmate-30 rialet.
Det fremgår således, at den totale koncentration af biprodukter, der fremkommer ved metoden, er særdeles lav.
8 DK 173371 B1
Metoden er fleksibel nok til at påvirke de relative forhold mel lem de langkædede C 20, C 21 og C 22 fede syrer, der forekommer naturligt i tilgængelige fiskeolieråmate-rialer. Den giver ikke alene en forbedring af de enkelte 5 syrer, men forholdet mellem dem vil forblive indenfor et variationsmønster, der er optimal af sin art. Men samtidig er der plads til at kompensere for de ekstreme variationer, der kan forekomme naturligt, jævnfør nedenfor. Det er således muligt at fremstille et produkt med 10 en konstant og forud fastlagt sammensætning.
Fiskeolier kan også indeholde biprodukter og forurene bestanddele som f.eks. pesticider, chlorerede carbon-hydrider, tungmetaller, cholesterol og vitaminer. Under 15 produktionen af koncentratet, reduceres koncentrationerne af disse komponenter betydeligt i forhold til de ubehandlede fiskeolier.
At natur er det relative indehold af EPA og DHA og ogsåat 20 de andre langkædede Ω-3 syrer afhængig af den marine art og der er også årstidsmæssige variationer indenfor den samme art. I USA produceres fiskeolien i dag hovedsageligt ud fra menhaden. Denne olie vil typisk indeholde 14-19¾ EPA og 5-8% DHA. Vor analyse af en 25 torskeleveroliesending vil vise et indhold på 6,9 EPA og 8.4 DHA. For lodde varierede EPA værdierne fra 8,6 til 11.4 fra januar 1973 til august 1973, medens DHA værdierne varierede fra 6,7% til 11% under samme periode.
For de norske kystsild var indeholdet i oktober 1973 6,4% 30 EPA og 9,8% DHA, medens fangsterne i november 1983 viste en reduktion på henholdsvis 1,7% og 1,1%.
Disse variationer betyder, at dietetisk indtagelse af fiskeolier eller fisk alene ikke vil sikre en konstant 9 DK 173371 B1 tilførsel af Ω-3 syrer. Selvom alle de langkædede C 20, C 21 og C 22 Ω-3 syrer ikke eller kun moderat forbedres under beabejdningen, vil de idet mindste bevare deres oprindelige forhold.
5 I tabel 1 venstre kolonne vises de typiske variationer mellem indholdene af de enkelte langkædede syrer i præparaterne ifølge opfindelsen, medens den højre kolonne viser den nøjagtige analyse af forsøgsprøver anvendt ved 10 undersøgelsen af de biologiske virkninger, hvis resultater er angivet i tabel 4-8 nedenfor.
10 DK 173371 B1 TABEL 1
Typisk produktvariation Forsøgsprøven 5 C 20:4 Ω-6 1-2 1,4 C 20:3 Ω-3 40-60 vægt-% 54 vægt-% 10 C 21:5 Ω-3 1-4 vægt-% 1,5 vægt-% C 22:5 Ω-3 1-3 vægt-% 2 vægt-% C 22:6 Ω-3 25-45 vægt-% 32,6 vægt-% 15 lavere syrer 3-8,5 vægt-% 7,5 vægt-% ukendte 1 vægt-% 1 vægt-% 20 sum Ω-3 FA 90,1 vægt-% sum EPA + DHA 86,6 vægt-% EPA:DHA 3,3:20 25 -
Tabel 2 viser en detaljeret analyse af en prøve af udgangsmaterialet og af et andet præparat ifølge opfindelsen fremstillet herudfra.
30 11 DK 173371 B1 TABEL 2
Udgangsmateriale Produkt ethylester-5 Fed syre Fiskeolie (I) prøve (%) C 14:0 7,6 0,0
Pristanat 0,4 0,0 C 16:0 19, 1 0,0 10 C 16:1 n7 7,2 0,0 7-Me 16:0 0,3 0,0 C 16:2 n6 0,5 0,0 C 16:2 n4 1,2 0,0
Phytanat 0,3 0,0 15 C 16:3 n4 0, 5 0,0 C 16:4 ni 1,0 0,2 C 18:0 2, 3 0,0 C 18:1 n9 9, 1 0,0 C 18:1 n7 3, 0 0,0 20 C 18:1 n5 0,4 0,1 C 18:2 n6 1,1 0,0 C 18:2 n4 0,2 0,0 C 18:3 n6 0,2 0,2 C 18:3 n3 0,7 0,2 25 C 18:4 n3 2,5 2,8 C 18:4 ni 0, 1 0,2 C 20:1 n9+7 5,9 0,0 C 20:1 0, 1 0, 0 C 20:2 n6 0, 2 0,1 30 C 20:3 n6 0,1 0,0 C 20:4 n6 0,7 1,4 C 20:4 n3 1,2 0, 9 C 20:5 n3 16,5 53,4 C 22:1 ni1+9 4,6 0,0 35 C 22:2 n6 0,7 0,0 C 21:5 n3 0,9 1,6 C 22:4 n6 0,1 0,0 C 22:5 n6 0,1 0,4 C 22:5 n3 2,0 3,1 40 C 22:6 n3 7,9 34,3
Sum ukendt 1,0 1,0
Sum Ω-3 FA 31,7 95,4 incl. C 18 3,2 3,0
Sum EPA + DHA 24,4 87,7 45 EPA:DHA 2,1:1 3,1:2 12 DK 173371 B1
Tabel 3 viser hovedindholdet af fed syre af forskellige præparater ifølge opfindelsen, TABEL 3 5
Fed syre Præparat (%) C 18:2 n6 0,3 0,3 0,1 0,0 0,2 0,1 10 C 18:3 n3 0,3 0,3 0,0 0,1 0,3 0,0 C 18:4 n3 2,3 2,3 3,6 2,2 1,8 0,7 C 18:4 ni 0,2 0,2 0, 4 0, 3 0,0 0,0 C 20:4 n6 1,7 1,7 1,5 3,9 1,6 1,6 C 2C: 4 n3 2, 4 0, 9 1,3 1,2 1,9 0,3 15 C 20:5 n3 54,7 52,7 42,1 48,5 41,0 31,7 C 21:5 n3 2,1 2,1 1,7 2,0 1,7 1,2 C 22:5 n6 0,4 0,4 0,6 0,8 0,7 1,1 C 22:5 n3 5,4 5,8 2,8 4,3 5,8 3,3 C 22:6 n3 28,7 31,0 38,0 34,9 42,4 58,5 20
Sum n3 FA 95, 9 95, 1 89, 6 93,2 94,9 95,7 incl. C 18
Sum EPA+DHA 83,4 83,7 80,2 83,4 83,4 90,2 25 EPA:DHA 1,9:1 1,7:1 1,1:1 1,4:1 1:1 1:1,8 n3 FA angiver Ω-3 fede syrer.
30
For at bedømme virkningen af et præparat ifølge opfindelsen på blodtryk, pulshastighed, triglyceridni-veauer, serumcholesterol og HDL-cholesterol, blodplade-aggregation og koagulationsfaktor VII phospholipidkom- 13 DK 173371 B1 pleksaktiviteten, blev hele befolkningen mellem 34-60 år i en lille norsk by indbudt til en helbredsundersøgelse og blandt disse blev 22.000 personer undersøgt for følgende kriterier: 5 - ubehandlet moderat hypertension af et diastolisk blodtryk (DBP) der lå fra 89 til 111 mm Hg og et systotisk blodtryk (SBP) fra 110 til 180 mm Hg 10 - ingen tidligere hjertesygdom og ingen anvendelse af hjertelægemidler - ingen alvorlige sygdomme 15 - ingen ekstrem overvægt - ingen alkoholisme - serumcholesterol på mindst 6,0 mmol/liter.
20
Gruppen af forsøgspersoner udvalgt efter disse kriterier var 172 personer. De frivillige forsøgspersoner blev undersøgt under en indkørelsesperiode på 6 måneder for at sikre stabilisering af blodtryk inden forsøgsforbindelsen 25 blev administreret.
Alle blodtryksmålinger blev foretaget med et automatisk instrument (Dinamap) og ved hver måling blev foretaget tre malinger (med 2 minutters mellemrum) siddene og 30 stående under kontrollerede betingelser. Gennemsnitet af de to sidste siddende og stående målinger blev anvendt.
Undersøgelsen var et kontrolleret dobbeltblindforsøg. De 172 frivillige forsøgspersoner blev randomiceret i to 14 DK 173371 B1 grupper af en størrelse. En gruppe blev behandlet med placebokapsler af majsolie/ idet hver indeholdt 1 g majsolie tilsat 0,3% vitamin E. De anden gruppe fik kapsler indeholdende 1 g af forsøgsforbindelsen, hvis 5 sammensætning er angivet i tabel 1. Begge sæt kapsler var fremstillet af farvet blødt gelatine for at sikre blindvirkning. Forsøgspersonerne blev anmodet om at indtage 3 kapsler 2 gange om dagen af enten forsøgsforbindelsen eller kontrolforbindelsen i 11 til 12 uger.
10 171 frivillige fuldførte undersøgelsen og gennemsnitlig blev ca. 90% af kapslerne indtaget.
Som det fremgår af tabel 4 og 5 nedenfor havde majsolie ingen statistisk signifikans virkning på blodtrykket.
15 Virkningen af forsøgsforbindelsen på blodtrykket blev undersøgt først på hele den gruppe, der indtog forsøgsforbindelsen og derefter på de enkelte personer med højere blodtryk. Et gennemsnitlig blodtryk for patienter med højere blodtryk ved begyndelsen og behandlingens 20 afslutning med den aktive forsøgsforbindelse ifølge opfindelsen er angivet i tabel 4 (diastolisk blodtryk) og tabel 5 (systolisk blodtryk).
DK 173371 B1
tO
C
m .V I/O ·—t •M o o >4-1 - .
—i o o to to
C V V
tp a a c c cn c — o O' I -Η x 4-1 4-1 Η ϋ g C 3 g to "O '—' co t-t
^ φ V \ V
0) >-i X N Λ O i—I
C BQ C t?Q
tu h O 1—I Ή -V >1 4-1 4-1
4-1 tU
Ό 4-J —- O <4-( ζρ r-t tu x
XI
O, d •V CO g 10 Q —
•rH
Ή 4-) O' Τ <N O Γ- O Ή £- % v ^ v
4-) C -i-4 CO 40 to O
(0 to <-1 ON OO ON O
(0 fi Ό i-H
H tud in Ό C <fl
i—t C jC
m tu tu α ϋ λ tu η c .-t tu O Ό — W C t?
•η η X
rti B cu 6 CQ g cp a — o 4-) O' tU H C oo r- oo 10 c -H V ^ - 4-1 r-t to·—i mtN m^-i &
tu dXJ ON O ON O ftS
Ό φ 3 --1 I-1 r^t d c (ΰ h -Hex 4-1 xi tu tu -r-ι M o x> c O O' )4-1 ·Η to to O' i tu Q (0 to tu
to a 4-1 -t -V
4-1 (U tU .*
O —I 4~) Ό -H
4-1 fOCCtNCM [-40 4-> tU H 4D t\) intNJ i-l 4-1 d -η xi tu
(0 t=C 4_) 4-1 XJ
O >, O' *44 tu 4->
^ C tO -H (U
Ή (U O' ON O' ·-) ON ON Xi
X G Ό S O O o O O
X -¾ tU tO i—I ·—1 tO r—I Γ—t X 4-i X 4-t 4-1 I I Γ—I I i to <•-1 XdOtnoortjinco
E->> QOXcoONSooOi C
>n o uo o
—i ·—N tM
DK 173371 B1 tn
C
fO
Λί
H *H i-H
MH lO O O
-H O O O
c *· ». * ...
O' O O O WWW
•h V V V ...
cn O. Q, O. C C C
ty
•H
Η Ή «— Μ O' •H fj Ϊ
CO O rH CM
W-Hg VO rH CO V»
g 4-J c v v v CM
0) -V — m oo CTi C 3 C T) o< II Φ ffl ΰ ^ w
-V
>,
>H
4-1 Ό O O'
Ή C
Λ di Ή CQ .—I i: Q Ό
W C
ri 4_J Π3 — CØ O CO
ri ή χ; σ' in m . · ' O C<OK v v ^ Λ OO fll
4J WX5 M- O CM lD LD
W g g «TlOlO r-tr-Ii—I
Q) Si £ Ή rH rH
U) W C Φ — r-H C -t-1 (0 a; ίη o. & a) φ Η
rH
o σ> w c •r—i Oj ·Ή m cq —i g tr> Ti c O' 4-) <tj -—·
O -H £ O' rH >3> CM lOt-HCO
C Φ X «·«·. vv» <U W X) CO 00 CM CDCJ'r-l
w gg in Ό «3· n CD
.—i OCg rH rH .-4 rH rH rH
Φ C Φ -
Ti C Ti C Φ c -Η O -Η x> i-l o <4h I Vi W Φ Φ O' a +-> φ Θ c w
W rH cl) rH
iH <0 -H (D rH n CM 00 Γ-
O 4-> 4-J Ό Γ" CM rH Ό CM rH
Mh C Φ C
< a -η l*H X) (¾ Jh
U O
O' φ UH Φ n c 4-> — W Ή
•H >W C O' O' rH
XI C Φ X S o
CJ λ; H WlOOlO WlOOlO
cd in a, 4-) g μ n in tr> ·(—( co η n
Æ -Η (B Hi g 01-)--)1-1 Φ rH rH rH
E-. > [/) — Uj λ Λ λ Jg λ λ λ η ο η ο η
rH rH CM CM
17 DK 173371 B1
Som det fremgår af ovennævnte tabeller, udviste forsøgsforbindelsen en høj signifikant hypotensiv virkning både på det systolisk og diastoliske blodtryk. Det er 5 ogsåklart, at virkningen er stærkest hos de patienter med det højeste blodtryk. Der observeredes ingen signifikant virkning fra gruppen med majsolie.
DK 173371 B1
M
01 4-1
Vi W
« C
Φ a: 1-1
^ Ή LO O
ry o-ι o o -H O O C\J CNJ ,-Ι ιΟ Γ~
-7-t C * V * Ή SV%.V
X tP OOOO OOOO
9 -H II II II II II II II II
c| CO CX £X CX Qt 0# Qt 0* a; co •H O' I—( ·Η Ο -Η ·Α 4-> 0J —
CO Ή D
(0 c Ο Κ (ΤιΓ'^^Τ CO Ο t-l ιΟ -,-t CO -Η *«,*>. * «· »· ·· "Π g 4-) Ε CD if) <\| >—I i—li—It—ΙΟ 0) a: g i i i i + + + + C D —'
cp C XJ
O φ φ Ou
O M O
a; co - Ή V O'
° C
^ -H
« Cu i—i
> CQ TJ
CO C — 4-)(tiU> ro o c\j ro eo <n o yrt Ή i! S - v - - »v»v V? C<0 <Xi ^ ι-H CD CO o ro c— m ^ n O g OO σ> ^ <Ti O M· <Tl
gg i—I t—I t—( t—! t—I
φ — <D v-i —- h 01 C Φ
i—i O' C -M
o c Φ Ή (0 ϋ 4) ·ι—ι · φ S-ι E α
T5 CP
CP .Η c Ο μ ·η
<—I Ο-l <—I
Λ. ifl OQ Ό '"g C ro co co r- c\i ro ro m· y —' 4-> Φ Cp vvv» vv«.v '-J -ri χ; ϊ incjioof— ldcocni— φ x*: βΦ "er <n ·>τ er· σι cp
10 <0 „Q (3 Ή t-l t-Η rH
•5 H E E
~ y-ι Φ c —' u c Φ ^ m-j c xl
-S'0 s-S
«Φ CX (X (X Cu CU&tCuCL.
σ' co n cq m m ca eQ Λ co co
® .-π <u φ co Q co Q co Ω co Q
” Φ -ι-l CO
O σ> C rH
° <5 Ή Φ Φ ^4J m -A T3 X) 4j 4_> c «c o’ <τ c m ή 'T ro ro ^
txj -H ^ Q- -Q
A' O
CP CO cui Φ CO C -Η Φ CO Ή
ri 4J Ό CP CP —I
»D C Φ H D Q O
bl A 44 4-) CO W
cqi-inj i—i · m fNi m n cnj cr> Æ A -H -rO J-ι O I I Π3 I 1 f-ι > Ό a ^ o ro S O ro UO O LO o CO o h γ-h cm oj ro 19 DK 173371 B1
Som det fremgår af tabel 6 opnås en god hypotensiv virkning med præparatet ifølge opfindelsen, overraskende selv i gruppen med en høj diatetisk indtagelse af fisk på 3-5 måltider pr. uge. Sammenlignet hermed opnås ingen 5 gunstig virkning med majsolie.
Resultaterne angivet ovenfor indicerer, at et præparat ifølge opfindelsen giver en overraskende betydelig bedre virkning end en diatetisk indtagelse af fisk eller 10 letkoncentreret majsolie, end man kunne forvente. Dette skyldes sandsynligvis en synergistisk virkning af EPA og DHA.
Sammenlignet med forsøgsresultaterne opnået i de tid-15 ligere udførte undersøgelser med en diatetisk indtagelse af marine fiskeolier viser resultaterne opnået med et præparat ifølge opfindelsen en overraskende forbedring med hensyn til virkningen på det diastoliske og systoliske blodtryk hos lethypertensive patienter i forhold 20 til de mere hypertensive patienter på omtrent 30% og 45%.
20 DK 173371 B1 TABEL 7
Virkning af forsøgsforbindelse og majsolie på pulshastighed (pr. minut) 5
Gruppe Inden Efter Ændring Signifikans
Forsøgs forbindelse 10 siddende 75,4 73,2 -2,2 p<0,02 stående 82,9 80,2 -2,7 p=0,005 15 Maj solie siddende 74,3 75,1 +0,8 p=0,3 stående 80,9 82,2 +1,3 p=0,2 20 ---
Pulshastighedsundersøgelsen omfatter 78 personer i den gruppe, der fik forsøgsforbindelsen, og 77 personer i den anden gruppe.
25
Som det fremgår af tabellen ovenfor blev der opnået en signifikant sænkning af pulshastigheden med forsøgsforbindelsen ifølge opfindelsen og en lille ikke-sig-nifikant pulsstigningshastighed med majsolie.
30 21 DK 173371 B1 TABEL 8
Virkning af forsøgsforbindelser og majsolie på serumcho-lesterol (mmol/liter) 5
Gruppe Før Efter
Tot.chol. HDL Choi. Tot.chol. HDL Chol.
10 Alle patienter:
Forsøgsforbindelse (n=78) 6,58 1,35 6,57 1,41** 15 Majsolie (n=78) 6,68 1,33 6,64 1,41**
Tot. Chol.>7
Forsøgsfor- 20 bindelse (n=26) 7,74 1,53 7,31** 1,58*
Majsolie (n=20) 7,66 1,26 7,45* 1,32* 25 * p< 0, 1 ** p< 0,01
Som det fremgår af tabel 8 sænker forsøgsforbindelsen ifølge opfindelsen det totale serumcholesterol signifi-30 kant i patienter med et totalt cholesterol på over 7,0 mmol/liter og hæver HDL cholesterol signifikant i hele populationen. På samme måde fås svagere virkninger i majsoliegruppen.
22 DK 173371 B1
Præparaterne ifølge opfindelsen sænker yderligere LDL-cholesterol med 5-10% i patienter med total cholesterol > 7 mmol/liter, men har ikke signifikant virkning på patienter med total cholesterol på < 6,5 mmol/liter.
5 TABEL 9
Virkning af forsøgsforbindelse og majsolie på serumtri-qlycerid 10
Triglycerid (mmol/1)
Gruppe n Før Efter Reduktion p-værdi 15
Forsøgsfor- bindlese 87 1,51 1,20 0,31 0,001
Majsolie 85 1,57 1,47 0,03 NS
20
Patienter med triglycerider > 2,00 mmol/1
Gruppe n Før Efter Reduktion p-værdi 25
Forsøgsforbindelse 14 3,28 2,03 1,25 0,0001
Majsolie 17 3,22 2,66 0,56 0,01 30 -—----
Som det fremgår af tabel 9 har forsøgsforbindelsen en evne til at sænke niveauet af serumtriglycerider specielt hos patienter med høje niveauer {>2,0 mmol/1) inden 23 DK 173371 B1 behandling. Der opnås ingen signifikant virkning med majsolie i hele gruppen af forsøgspersoner, medens der fas en meget ringe virkning hos personer med høje niveauer af triglycerider.
5 TABEL 10
Virkning af forsøqsforbindelse og majsolie på blodplade-aggregation 10
Collagen 0,2 ug/ml Collagen 0,1 ug/ml
Gruppe n Før Efter Før Efter 15
X SEM X SEM X SEM X SEM
Forsøgs forbin- 20 delse 21 63,4 τ 4,40 38,8 τ 5, 19 38,0 τ 5,91 13,7 τ 3,77 Maj s- olie 21 73,5 τ 4,40 57,4 τ 6,37 43, 4 τ 45,5 15,2 τ 3,22 25
Som det fremgår af tabel 10 udviser præparaterne ifølge opfindelsen en blodplade antiaggregerende virkning.
Koagulationsfaktor VII-phospholipidkomplekset findes i 30 plasma fra mænd, der hører til højrisikogruppen med hensyn til cardiovaskulære sygdomme, således som beskrevet i P. Leren et al, The Oslo Study, Cardiovascular diseas in middle aged and young Oslo men. Acta Med. Scand. suppl.
558, 1-38, (1987) og Dalaker et al, A novel form of fac- 24 DK 173371 B1 tor VII in plasma from men at risk for cardiovascular diseases, Br. J. Haematol., 61, 315-322, (1985) og antages at være en anden risikofaktor for cardiovaskulær sygdom.
5 TABEL 11
Virkning af forsogsforbindelse og majsolie for koagulationsfaktor VII phospholipid kompleks aktivitet (%) 10
Gruppe n Før Efter Forskel
Forsøgsfor- 69 9,7 6, 6 3, 1 ** 15 bindelse
Majsolie 72 8,5 8,8 0, 3 N. S.
20 ** p < 0.02
Som det fremgår tabellen reduceres aktiviteten signifikant med præparatet ifølge opfindelsen, medens der ikke opnås nogen signifikant virkning med majsolie.
25
Ifølge resultaterne vist i tabel 3-11 ovenfor har et præparat ifølge opfindelsen en signifikant evne på alle de ovenfor nævte risikofatorer for cardiovaskulære sygdomme. I sammenligning hermed opnås visse positive re-30 sultater med majsolie, men der opnås ingen signifikant virkning med hensyn til blodtryk, niveauet for serum-triglycerider eller for aktiviteten af koagulationsfaktor VII. Yderligere virkninger målt i majsoliegruppen for 25 DK 173371 B1 disse risikofaktorer synes at gå den modsatte retning, nemlig at være skadelig.
De fede syrepræparater ifølge opfindelsen er således po-5 tentiel af værdi ved behandling og profylakse af en hel række risikofaktorer kendt i forbindelse med cardiovas-kulære sygdomme som f.eks. hypertension, hypertrigly-ceridemin og høj koagulationsfaktor VII phospholipid kompleks aktivitet.
10
Doserne af forbindelsen ifølge opfindelsen til opnåelse af terapeutisk eller profylaktisk virkning varierer af administreringstypen. I nævnte storskalaforsøg administrerede man 6 g pr. person pr. dag af forsøgspræparatet.
15 Sædvanligvis kan dosis for en gennemsnitlig voksen person variere fra 1,0 til 10 g afhængig af legemsvægten og af den tilstand, der skal behandles.
Præparaterne ifølge opfindelsen kan yderligere anvendes 20 som et yderligere lægemiddel ud over det almindelige hypertensive lægemiddel ved behandling af hypertension. Dosen vil sandsynligvis ligge i den nedre del af ovennævnte dosis.
25 Andre mulige medicinske indikationer hvortil præparterne ifølge opfindelsen kan anvendes er kronisk polyarthritis, psoriatisk artheritis, periarteritis nodosa, lupus erythematosus disseminatus (LED), sclerodermia, Crohn’s syge, ulcerativ colitis, psoriasis, atopisk dermatitis og 30 migræne hvilket er blevet påvist ved standard in vivo forsøg.
Fortrinsvis administreres de aktive forbindelser peroralt i form af piller, bløde kapsler eller lignende. Imid 26 DK 173371 B1 lertid kan administrering foretages ad en hvilken som helst anden vej, ved hvilke de aktive ingredienser effektivt kan absorberes og anvedes f.eks. inravenøst, subkutant, rektalt, vaginalt eller muligt topisk.
5
Det farmaceutiske præparat kan eventuelt omfatte ud over EPA og DHA aktive bestanddele som beskrevet ovenfor en eller flere farmaceutisk acceptable bærestoffer, der er velkendte inden for fagområdet. Præparater kan 10 ogsåomfatte fyldstoffer, stabilisatorer, strækmidler, bindemidler, befugtningsmilder, overfladeaktive midler, smøremidler og lignende, der er velkendte til formulering af farmaceutiske præparater.
15 Udover antioxidanter som f.eks. hydroxytoluen, butyrat, quinon, tocopherol, ascorbinsyre og lignende kan anvendes konserveringsmidler, farvestoffer, parfumer, smagsstoffer og andre farmaceutiske bestanddele.
20 EKSEMPEL PÅ FARMACEUTISK PRÆPARAT
Blød gelatinekapsel indeholdende 1 g/pr. kapsel
Sammensætning: 25 EPA ethylester 525 mg/kapsel DHA ethylester 315 mg/ kapsel d-alpha Tocopherol 4 IU/kapsel
Gelatine 246 mg/kapsel 30 Glycerol 118 mg/kapsel Rød jernoxid 2,27 mg/kapsel
Gul jernoxid 2,27 mg/kapsel 27 DK 173371 B1
De aktive bestanddele og hjælpestoffer afvejes og homogeniseres i en omrører med høj hastighed. Herefter kolloidformales blandingen og afluftes i en rustfri stalbeholder, parat til indkapsling. Blandingen fyldes i 5 bløde gelatinekapsler af størrelse 20 aflange (gennemsnitsvægt 1,4 g) under anvendelse af en standardindkapslingsmaskine .

Claims (13)

1. Fedtsyrepræparat omfattende flerumættede omega-3- fedtsyrer, inkl. (alle-Z)- 5, 8, 11, 14, 17 5 eicosapentaensyre (EPA) C 20:5, (alle-Z)-4, 7, 10, 13, 16, 19 - docosahexaensyre (DHA) C 22:6, og andre omega-3-fedtsyre med 20, 21, 22 kulatomer, eventuelt foreliggende som farmaceutisk antagelig salte eller estre, kendetegnet ved, at fedtsyre præparatet 10 indeholder mindst 80 vægt-% af flerumættede omegas- fedtsyrer, ved hvilken (alle-Z)- 5, 8, 11, 14, 17 - eicosapentaensyre (EPA) C 20:5 og (alle-Z)- 4, 7, 10, 13, 16, 19 - docosahexaensyre (DHA) C 22:6 forefindes i relative mængder på fra 1:2 til 2:1 og udgør mindst 75 15 vægt-% af de totale fede syrer, og de andre omega-3- fedtsyrer med 20, 21 og 22 kulatomer udgør mindst 3 vægt-« af de totale fede syrer.
2. Præparat ifølge krav 1 kendetegnet ved, at 20 der forefindes (alle-Z C 21:5)-6, 9, 12, 15, 18- heneicosapentaensyre og/eller (alle-Z C 22:5)-7, 10, 13, 16, 19-docosapentaensyre og/eller (alle-Z C 18:4)- 6, 9, 12, 15-octadecatetraensyre.
3. Præparat ifølge krav 1 eller 2 kendetegnet ved, at den totale koncentration af omega-3 fedtsyre som har en kædelængde af mindst 20 C, er mindst 90 vægt-%, hvoraf EPA og DHA udgør mindst 85 vægt-% af de totale fede syrer og forefindes i relative mængder på EPA:DHA 30 fra 1:1 til 2:1, specielt ca. 3:2 og de andre omega-3 fedtsyre med 20, 21 og 22 kulatomer udgør mindst 4,5 vægt-% af de totale fede syrer. DK 173371 B1
4. Præparat ifølge krav 1 eller 2 kendetegnet ved, at den totale koncentration af omega-3 fedtsyre, som har en kædelængde på mindst 20 C udgør mindst 95 vægt-%, idet EPA og DHA udgør mindst 90 vægt-% af de totale fede 5 syrer, og de andre omega-3-fedtsyre med 20, 21 og 22 kulatomer udgør mindst 4,5 vægt-% af de totale fedesyrer.
5. Præparat ifølge krav 1 eller 2 kendetegnet ved, at den totale koncentration af omega-3 fedtsyre med 10 en kædelængde på mindst 20 C udgør mindst 85 vægt-%, idet EPA og DHA udgør mindst 80 vægt-% og de andre omega-3-fedtsyre med 20, 21 og 22 kulatomer udgør mindst 4,5 vægt-3, af de totale fede syrer.
6. Præparat ifølge krav 4 eller 5 kendetegnet ved, at EPA og DHA forefindes i relative mængder på fra 1:1 til 2:1.
7. Præparat ifølge et vilkårligt af de foregående krav 20 kendetegnet ved, at de fede syrer forefindes i form af farmaceutisk acceptable salte eller alkylester fortrinsvis ethylester.
8. Præparat ifølge et vilkårligt af de foregående krav 25 til behandling eller forebyggelse profylakse af multiple risikofaktorer ved hjertekarsygdomme.
9. Fremgangsmåde til fremstilling af et fedtsyrepræparat ifølge et vilkårligt af kravene 1-7, 30 kendetegnet ved, at hovedråmateriale af marin olie underkastes følgende trin i vilkårlig rækkefølge: transesterificering, koncentrering via urinstoffraktionering eller lignende og molekylær destillation, hvorigennem en hovedfraktion isoleres, som DK 173371 B1 indeholder ester af omega-3-fedtsyrerne C 20:5 og C 22:6, og som har en total mængde af mindst 80 vægtprocent af flerumættede omega-3-fedtsy'reestre med en kædelængde på mindst 20 c, hvorved koncentreringen og molekylære 5 destillation udføres under milde betingelser for at undgå oxidation og isomerisering af omega-3-fedtsyre, og ønskeligt, omega-3-fedtsyreester derefter hydrolyseres til de frie fedtsyre, og ønskeligt, de frie fedtsyrer derefter overføres til farmaceutisk acceptable salte. 10
10. Anvendelse af præparatet indeholdende mindst 80 vægt -% omega-3 fedtsyre, hvor (alle-Z)-5, 8, 11, 14, 17- eicosapentaensyre (EPA) C 20:5 og (alle-Z)-4, 7, 10, 13, 16, 19-docosahexaensyre (DHA) C 22:6 forefindes i 15 relative mængder på fra 1:2 til 2:1 og udgør mindst 75 vægt-% af de totale fede syrer til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling eller forebyggelse af multiple risikofaktorer ved hjertekarsygdomme.
11. Anvendelse ifølge krav 11, hvori præparatet er et præparat som defineret ifølge krav 1-7.
12. Fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat til behandling eller forebyggelse af multiple risko- 25 faktorer for hjertekarsygdomme kendetegnet ved, at man med et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel inkorporerer et præparat ifølge krav 1-7.
13. Farmaceutisk præparat kendetegnet ved, at det indeholder et fedtsyrepræparat ifølge krav 1-7 og et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel.
DK198903920A 1988-08-11 1989-08-10 Terapeutisk præparat indeholdende fede syrer og fremgangsmåde til fremstilling deraf DK173371B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888819110A GB8819110D0 (en) 1988-08-11 1988-08-11 Antihypertensive drug & method for production
GB8819110 1988-08-11

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK392089D0 DK392089D0 (da) 1989-08-10
DK392089A DK392089A (da) 1990-02-12
DK173371B1 true DK173371B1 (da) 2000-09-04

Family

ID=10641979

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198903920A DK173371B1 (da) 1988-08-11 1989-08-10 Terapeutisk præparat indeholdende fede syrer og fremgangsmåde til fremstilling deraf

Country Status (24)

Country Link
US (3) US5502077A (da)
JP (1) JP2810916B2 (da)
KR (1) KR0126286B1 (da)
AT (1) AT398779B (da)
AU (1) AU616784B2 (da)
BE (1) BE1002547A5 (da)
CA (1) CA1337548C (da)
CH (1) CH680789A5 (da)
DE (1) DE3926658C2 (da)
DK (1) DK173371B1 (da)
ES (1) ES2018384A6 (da)
FI (1) FI893805A (da)
FR (1) FR2635263A1 (da)
GB (2) GB8819110D0 (da)
GR (1) GR1000567B (da)
HK (1) HK84196A (da)
IE (1) IE64524B1 (da)
IL (1) IL91275A (da)
IT (1) IT1235879B (da)
LU (1) LU87570A1 (da)
NL (1) NL193459C (da)
NZ (1) NZ230022A (da)
SE (1) SE504742C2 (da)
ZA (1) ZA895512B (da)

Families Citing this family (221)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9101642D0 (sv) * 1991-05-30 1991-05-30 Kabi Pharmacia Ab Phospholipids
DK198991D0 (da) * 1991-12-10 1991-12-10 Simanol A S Fiskeprodukt
SE9200541D0 (sv) * 1992-02-24 1992-02-24 Kabi Pharmacia Ab New usee of omega-3-fatty acids
DK0697034T3 (da) * 1993-04-29 1997-07-14 Norsk Hydro As Fremgangsmåder til kromatografisk fraktionering af fedtsyrer og deres derivater
US20050027004A1 (en) * 1993-06-09 2005-02-03 Martek Biosciences Corporation Methods of treating senile dementia and Alzheimer's diseases using docosahexaenoic acid and arachidonic acid compositions
WO1995009622A1 (en) * 1993-10-06 1995-04-13 Peptide Technology Limited Polyunsaturated fatty acids and uses thereof
IT1264987B1 (it) * 1993-12-14 1996-10-17 Prospa Bv Sali di un acido grasso poliinsaturo e formulazioni farmaceutiche che li contengono
GB9404483D0 (en) * 1994-03-08 1994-04-20 Norsk Hydro As Refining marine oil compositions
IT1274734B (it) * 1994-08-25 1997-07-24 Prospa Bv Composizioni farmaceutiche contenenti acidi grassi poliinsaturi, loro esteri o sali, unitamente a vitamine o provitamine antiossidanti
IL122405A (en) * 1995-06-07 2003-04-10 Martek Biosciences Corp Methods for preparation of pharmaceutical composition for treatment of specific diseases using oils enriched in dha
DE69612011T3 (de) * 1995-11-24 2010-02-18 Unilever N.V. Zusammensetzung auf basis von fischöl
US5866150A (en) * 1996-03-20 1999-02-02 Aquaculture Technology Incorporated Antibacterially active extracts from the marine algae chaetoceros and methods of use
WO1998057628A1 (fr) * 1997-06-16 1998-12-23 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Composition capable de supprimer le facteur de risque pendant l'exercice
US20020037876A1 (en) * 1998-06-25 2002-03-28 Yissum Research Development Company Of Hebrew University Of Jerusalem Carboxylic acids and derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them
IL121165A0 (en) * 1997-06-26 1997-11-20 Yissum Res Dev Co Pharmaceutical compositions containing carboxylic acids and derivatives thereof
US6992057B2 (en) * 2000-02-22 2006-01-31 The Procter & Gamble Company Fatty acids, soaps, surfactant systems, and consumer products based thereon
EP1025190A2 (en) * 1997-10-23 2000-08-09 The Procter & Gamble Company Fatty acids, soaps, surfactant systems, and consumer products based thereon
NO309795B1 (no) * 1998-07-01 2001-04-02 Norsk Hydro As FremgangsmOte for O stabilisere oljer samt anvendelse derav, fremgangsmOte for O stabilisere pigmenter, og fremgangsmOte for fremstilling av for
GB9901809D0 (en) * 1999-01-27 1999-03-17 Scarista Limited Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes
IT1308613B1 (it) * 1999-02-17 2002-01-09 Pharmacia & Upjohn Spa Acidi grassi essenziali nella prevenzione di eventi cardiovascolari.
US7112609B2 (en) * 1999-06-01 2006-09-26 Drugtech Corporation Nutritional supplements
US6998501B1 (en) 1999-08-30 2006-02-14 Ocean Nutrition Canada Limited Nutritional supplement for lowering serum triglyceride and cholesterol levels
US6346231B1 (en) 1999-10-06 2002-02-12 Joar Opheim Flavored gelatin capsule and method of manufacture
WO2001051598A1 (en) 2000-01-11 2001-07-19 Monsanto Technology Llc Process for making an enriched mixture of polyunsaturated fatty acid esters
DK1121928T3 (da) * 2000-01-31 2008-03-17 Haerting S A Sammensætninger indeholdende phytosterol- og policosanolestere af fedtsyrer til reduktion af niveauet af blodcholesterol og -triglycerider
CA2304906A1 (en) * 2000-04-07 2001-10-07 1411198 Ontario Limited 13-hode, a regulator of vascular biocompatibility and an inhibitor of cell hyperplasia
ATE305810T1 (de) * 2000-05-22 2005-10-15 Pro Aparts Investimentos E Con Fettsäure enthaltende pharmazeutische zusammensetzung die wenigstens 80 gew. epa und dha enthält
US6667064B2 (en) * 2000-08-30 2003-12-23 Pilot Therapeutics, Inc. Composition and method for treatment of hypertriglyceridemia
ITMI20010129A1 (it) * 2001-01-25 2002-07-25 Pharmacia & Upjohn Spa Acidi grassi essenziali nella terapia di insufficienza cardiaca e scompenso cardiaco
ITMI20012384A1 (it) * 2001-11-12 2003-05-12 Quatex Nv Uso di acidi grassi poliinsaturi per la prevenzione primaria di eventi cardiovascolari maggiori
US8729124B2 (en) * 2002-03-05 2014-05-20 Pronova Biopharma Norge As Use of EPA and DHA in secondary prevention
NZ518504A (en) * 2002-04-22 2005-05-27 Ind Res Ltd Use of near-critical fluids in the separation of saturated and mono-unsaturated fatty acids from urea-containing solutions
AU2003240187A1 (en) * 2002-06-17 2003-12-31 Medestea Research And Production S.R.L. A process for preparing long chain saturated or unsaturated oxygenated compounds
SE0202188D0 (sv) * 2002-07-11 2002-07-11 Pronova Biocare As A process for decreasing environmental pollutants in an oil or a fat, a volatile fat or oil environmental pollutants decreasing working fluid, a health supplement, and an animal feed product
EP2295529B2 (en) 2002-07-11 2022-05-18 Basf As Use of a volatile environmental pollutants-decreasing working fluid for decreasing the amount of pollutants in a fat for alimentary or cosmetic use
US7279018B2 (en) 2002-09-06 2007-10-09 Fortum Oyj Fuel composition for a diesel engine
US7041840B2 (en) * 2002-12-18 2006-05-09 Alberta Research Council Inc. Antioxidant triacylglycerols and lipid compositions
DE10261061A1 (de) * 2002-12-24 2004-07-15 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Diätetisches Lebensmittel zur positiven Beeinflussung der kardiovaskulären Gesundheit
DE10261067A1 (de) * 2002-12-24 2004-08-05 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Cholesterinsenkendes Mittel, enthaltend eine n-3-Fettsäure
US20040235948A1 (en) * 2003-03-05 2004-11-25 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Treatment of diabetic patients with omega-3-fatty acids
DE10317109A1 (de) * 2003-04-14 2004-11-11 Cognis Deutschland Gmbh & Co. Kg Zubereitungen zur oralen Aufnahme
US7759507B2 (en) * 2003-09-05 2010-07-20 Abbott Laboratories Lipid system and methods of use
US8052992B2 (en) * 2003-10-22 2011-11-08 Enzymotec Ltd. Glycerophospholipids containing omega-3 and omega-6 fatty acids and their use in the treatment and improvement of cognitive functions
SE0303513D0 (sv) * 2003-12-19 2003-12-19 Pronova Biocare As Use of a fatty acid composition comprising at least one of epa and dha or any combinations thereof
ITMI20040069A1 (it) 2004-01-21 2004-04-21 Tiberio Bruzzese Uso di composizioni di acidi grassi n-3 ad elevata concentrazione per il trattamento di disturbi del sistema nervoso centrale
GB0403247D0 (en) * 2004-02-13 2004-03-17 Tillotts Pharma Ag A pharmaceutical composition
US7022713B2 (en) * 2004-02-19 2006-04-04 Kowa Co., Ltd. Hyperlipemia therapeutic agent
EP1600060A1 (en) 2004-05-25 2005-11-30 Cognis IP Management GmbH Oral and/or topical compositions comprising prebiotics and fatty acid
US20060020031A1 (en) * 2004-07-26 2006-01-26 Roger Berlin Compositions containing policosanol and omega-3 fatty acids and their pharmaceutical uses
US20090042979A1 (en) * 2004-08-06 2009-02-12 Transform Pharmaceuticals Inc. Novel Statin Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Treatment
CA2573316A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel fenofibrate formulations and related methods of treatment
US9012506B2 (en) 2004-09-28 2015-04-21 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
US9000040B2 (en) 2004-09-28 2015-04-07 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
EP1656934A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-17 Cognis IP Management GmbH Use of physiologically active fatty acids for treating lipodystrophy
EP1656935A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-17 Cognis IP Management GmbH Use of physiologically active fatty acids for the treatment of pruritus
EA014420B1 (ru) * 2004-12-06 2010-12-30 Релайэнт Фармасьютикалз, Инк. Омега-3 жирные кислоты и дислипидемический агент для липидной терапии
CN101098690A (zh) * 2004-12-06 2008-01-02 瑞莱恩特医药品有限公司 用于血脂治疗的ω-3脂肪酸和脂血异常剂
US20060135610A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Bortz Jonathan D Cardiovascular compositions
KR20070108945A (ko) * 2005-03-08 2007-11-13 릴라이언트 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 스타틴과 오메가-3 지방산 및 그 조합물을 이용한 치료
JP5337479B2 (ja) * 2005-05-04 2013-11-06 プロノヴァ・バイオファーマ・ノルゲ・アーエス 新規化合物
CN101213281B (zh) * 2005-05-04 2013-03-13 普罗诺瓦生物医药挪威公司 新的dha衍生物及其作为药物的用途
WO2006123550A1 (ja) * 2005-05-16 2006-11-23 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. 炎症性疾患予防又は治療剤
US20060292217A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-28 Schmidt Robbin D Nutritional supplement and soft gelatin capsule delivery system
MX2008001282A (es) * 2005-07-28 2008-03-24 Reliant Pharmaceuticals Inc Tratamiento con bloqueadores del canal del calcio de dihidropiridina y acidos grasos omega-3 y un producto de combinacion de los mismos.
ITMI20051560A1 (it) * 2005-08-10 2007-02-11 Tiberio Bruzzese Composizione di acidi grassi n-3 con elevata concentrazione di epa e-o dha e contenente acidi grassi n-6
DE102005040463A1 (de) 2005-08-26 2007-03-01 Cognis Ip Management Gmbh Verwendung von Gemischen aus Polyphenolen und physiologisch aktiven ungesättigten Fettstoffen
US9427423B2 (en) 2009-03-10 2016-08-30 Atrium Medical Corporation Fatty-acid based particles
US20070104779A1 (en) * 2005-11-07 2007-05-10 Rongen Roelof M Treatment with omega-3 fatty acids and products thereof
DE102005054577A1 (de) 2005-11-16 2007-05-24 Cognis Ip Management Gmbh Verwendung von Estern ungesättigter, physiologisch aktiver Fettsäuren als Nährmedien für Zellkulturen
AU2006324155A1 (en) * 2005-12-09 2007-06-21 Drugtech Corporation Intravenous essential fatty acid emulsion
NZ569068A (en) * 2005-12-20 2011-11-25 Cenestra Llc Omega 3 fatty acid formulations of EPA and DHA
US20070265340A1 (en) * 2006-01-05 2007-11-15 Shalwitz Robert A Treatment of fatty liver
EP1991196B1 (en) * 2006-03-03 2016-10-12 Fmc Corporation Method and apparatus for the preparation of capsules.
US8784886B2 (en) * 2006-03-09 2014-07-22 GlaxoSmithKline, LLC Coating capsules with active pharmaceutical ingredients
WO2007103557A2 (en) 2006-03-09 2007-09-13 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Coating capsules with active pharmaceutical ingredients
CA2653787C (en) 2006-05-31 2016-06-21 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for preventing the occurrence of cardiovascular event in multiple risk patient
EP2068861A4 (en) * 2006-07-21 2010-01-06 Reliant Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS COMPRISING OMEGA-3 FATTY ACIDS AND USE THEREOF IN THE TREATMENT OF PERIPHERAL ARTERIES DISEASE AND INTERMITTENT CLAUDICATION
JP2010506920A (ja) * 2006-10-18 2010-03-04 リライアント・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｌｐ−ｐｌａ２濃度を減少させるためのオメガ−３脂肪酸
EP2102139A2 (en) * 2006-11-01 2009-09-23 Pronova Biopharma Norge AS Omega-3 lipid compounds
RU2507193C2 (ru) * 2006-11-01 2014-02-20 Пронова Биофарма Норге А/С Альфа-замещенные омега-3 липиды, которые являются активаторами или модуляторами рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (ppar)
MX2009004337A (es) * 2006-11-01 2009-05-22 Pronova Biopharma Norge As Compuestos lipidos omega-3.
US8399516B2 (en) * 2006-11-01 2013-03-19 Pronova Biopharma Norge As Alpha-substituted omega-3 lipids that are activators or modulators of the peroxisome proliferators-activated receptor (PPAR)
US20080125490A1 (en) * 2006-11-03 2008-05-29 My Svensson Treatment and prevention of cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease by administering Omega-3 Fatty Acids
BRPI0718393A2 (pt) * 2006-11-03 2013-11-26 Pronova Biopharma Norge As Álcoois de ácido graxo
US20080306154A1 (en) * 2006-11-03 2008-12-11 My Svensson Treatment and prevention of major adverse cardiovascular events or major coronary evens by administering Omega-3 fatty acids
US20100130611A1 (en) * 2006-12-20 2010-05-27 Cenestra Llc Omega 3 fatty acid formulations
EP1967197A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-10 Cognis IP Management GmbH Use of preparations, purifications and extracts of aloe
WO2009006317A1 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 Martek Biosciences Corporation Production and purification of esters of polyunsaturated fatty acids
AU2008272135B2 (en) * 2007-06-29 2013-10-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Seamless capsule
CA2692394A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-15 Seth J. Baum Fatty acid compositions and methods of use
EP2214481B1 (en) 2007-10-15 2019-05-01 United Animal Health, Inc. Method for increasing performance of offspring
KR20100100818A (ko) * 2007-10-31 2010-09-15 프로노바 바이오파마 노르지 에이에스 새로운 ｄｈａ 유도체 및 약물로서 그들의 사용
US8343753B2 (en) * 2007-11-01 2013-01-01 Wake Forest University School Of Medicine Compositions, methods, and kits for polyunsaturated fatty acids from microalgae
WO2009058799A1 (en) * 2007-11-01 2009-05-07 Wake Forest University School Of Medicine Compositions and methods for prevention and treatment of mammalian diseases
WO2009070589A1 (en) * 2007-11-30 2009-06-04 Jbs United, Inc. Method and composition for treating pulmonary hemorrhage
US8575409B2 (en) 2007-12-20 2013-11-05 Syntroleum Corporation Method for the removal of phosphorus
EP2455071A1 (en) * 2008-01-10 2012-05-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Capsule Formulation
US20090182049A1 (en) * 2008-01-16 2009-07-16 Joar Arild Opheim Pharmaceutical Composition and Method for Treating Hypertriglyceridemia and Hypercholesterolemia in Humans
EP2291499B1 (en) * 2008-05-15 2020-02-12 Basf As Krill oil process
US8581013B2 (en) 2008-06-04 2013-11-12 Syntroleum Corporation Biorenewable naphtha composition and methods of making same
US20090300971A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Ramin Abhari Biorenewable naphtha
RS53694B1 (en) 2008-08-07 2015-04-30 Spa Societa' Prodotti Antibiotici S.P.A. LONG-TERM TREATMENT OF SYMPTOMATIC HEART INSUFFICIENCY
EP3187182B1 (en) 2008-09-02 2021-03-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and nicotinic acid and methods of using same
US20100062057A1 (en) * 2008-09-10 2010-03-11 Pronova BioPharma Norge AS. Formulation
US20100130608A1 (en) * 2008-10-01 2010-05-27 Martek Biosciences Corporation Compositions and methods for reducing triglyceride levels
US8231804B2 (en) 2008-12-10 2012-07-31 Syntroleum Corporation Even carbon number paraffin composition and method of manufacturing same
CA2746879C (en) * 2008-12-16 2014-07-22 Cetane Energy, Llc Systems and methods of generating renewable diesel
DK2384192T3 (da) 2009-01-05 2018-01-08 Calanus As Biologisk oliesammensætning, formuleringer, der omfatter oliesammensætningen, og anvendelse deraf til at forebygge eller behandle kardiovaskulær sygdom
CA3089847C (en) 2009-02-10 2024-04-09 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Use of eicosapentaenoic acid to treat hypertriglyceridemia
AU2010222648B2 (en) 2009-03-09 2016-07-07 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising a fatty acid oil mixture and a surfactant, and methods and uses thereof
US9034389B2 (en) 2009-03-11 2015-05-19 Stable Solutions Llc Omega-3 enriched fish oil-in-water parenteral nutrition emulsions
US8241672B2 (en) * 2009-03-11 2012-08-14 Stable Solutions Llc Omega-3 enriched fish oil-in-water parenteral nutrition emulsions
US20110071090A1 (en) * 2009-03-11 2011-03-24 Stable Solutions Llc Method of mitigating adverse drug events using omega-3-fatty acids as a parenteral therapeutic drug vehicle
US8993625B2 (en) 2009-03-11 2015-03-31 Stable Solutions Llc Method of mitigating adverse drug events using omega-3 fatty acids as a parenteral therapeutic drug vehicle
CN102438468B (zh) * 2009-04-17 2014-06-04 纳塔克制药有限公司 富含低含量植烷酸的ω-3脂肪酸的组合物
PL2424356T3 (pl) 2009-04-29 2018-03-30 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Stabilna farmaceutyczna kompozycja i sposoby jej stosowania
CN106822080A (zh) 2009-04-29 2017-06-13 阿马里纳药物爱尔兰有限公司 含有epa和心血管剂的药物组合物以及使用其的方法
CN106074486A (zh) 2009-06-15 2016-11-09 阿马里纳药物爱尔兰有限公司 在相伴他汀类疗法的对象中降低甘油三酯、没有增加ldl‑c水平的组合物和方法
US9101942B2 (en) 2009-06-16 2015-08-11 Aurora Algae, Inc. Clarification of suspensions
US20110033531A1 (en) * 2009-08-10 2011-02-10 Dracopharma, Inc. Second Generation Fatty Acid Compositions, Formulations, and Methods of Use and Synthesis Thereof
US20110033595A1 (en) * 2009-08-10 2011-02-10 Rudolf Krumbholz Fatty acid fractionation process, fatty acid products and use thereof
US20110038910A1 (en) 2009-08-11 2011-02-17 Atrium Medical Corporation Anti-infective antimicrobial-containing biomaterials
JP5696149B2 (ja) * 2009-09-10 2015-04-08 エフ エム シー コーポレーションＦｍｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ シームレスなアルギン酸塩カプセル
SG10201405994UA (en) 2009-09-23 2014-10-30 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical Composition Comprising Omega-3 Fatty Acid And Hydroxy-derivative Of A Statin And Methods Of Using Same
US20110082205A1 (en) * 2009-10-01 2011-04-07 Panker Cynthia A Docosahexaenoic Acid Gel Caps
US9717703B2 (en) 2009-10-16 2017-08-01 Glaxosmithkline Llc Emulsion and emulsion preconcentrate compositions comprising omega-3 fatty acids and uses thereof are disclosed
KR20200013123A (ko) 2009-10-23 2020-02-05 바스프 에이에스 지방산 오일 혼합물의 코팅된 캡슐 및 정제
PL2519332T3 (pl) * 2009-12-30 2014-08-29 Basf Pharma Callanish Ltd Proces rozdziału chromatograficznego z symulowanym ruchem złoża do oczyszczania wielonienasyconych kwasów tłuszczowych
AU2013204090B2 (en) * 2009-12-30 2015-01-29 Basf Pharma (Callanish) Limited Simulated moving bed chromatographic separation process
US20110178105A1 (en) * 2010-01-15 2011-07-21 E.I. Du Pont De Nemours And Company Clinical benefits of eicosapentaenoic acid in humans
SG183883A1 (en) * 2010-03-04 2012-10-30 Amarin Pharma Inc Compositions and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease
US8394900B2 (en) 2010-03-18 2013-03-12 Syntroleum Corporation Profitable method for carbon capture and storage
CN102843922B (zh) 2010-05-13 2015-12-16 尼特罗米加公司 硝基脂肪酸–认知减退的神经保护和/或抑制
ITMI20100961A1 (it) * 2010-05-27 2011-11-28 Erredue Spa Miscele ricche in esteri di acidi grassi omega-3, loro composizioni e loro processo di preparazione
EP2593141B1 (en) * 2010-07-16 2018-07-04 Atrium Medical Corporation Composition and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials
WO2012032414A2 (en) * 2010-09-08 2012-03-15 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising a fatty acid oil mixture, a surfactant, and a statin
EP2613766A4 (en) * 2010-09-08 2014-04-09 Pronova Biopharma Norge As COMPOSITIONS COMPRISING AN OIL MIXTURE CONSISTING OF FATTY ACIDS COMPRISING EPA AND DHA AS FREE ACID, SURFACTANT AND STATIN
WO2012032417A2 (en) * 2010-09-08 2012-03-15 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising a fatty acid oil mixture, a free fatty acid, and a statin
NZ744990A (en) 2010-11-29 2019-10-25 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
US11712429B2 (en) 2010-11-29 2023-08-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
CL2010001587A1 (es) * 2010-12-27 2013-01-11 Golden Omega S A Proceso de preparacion de un concentrado de etil esteres de acidos grasos omega-3 que comprende sobre el 80% en peso de dichos esteres en configuracion cis y sus dobles enlaces separados por una unidad metilenica.
US8952000B2 (en) 2011-02-16 2015-02-10 Pivotal Therapeutics Inc. Cholesterol absorption inhibitor and omega 3 fatty acids for the reduction of cholesterol and for the prevention or reduction of cardiovascular, cardiac and vascular events
US9119826B2 (en) 2011-02-16 2015-09-01 Pivotal Therapeutics, Inc. Omega 3 fatty acid for use as a prescription medical food and omega 3 fatty acid diagniostic assay for the dietary management of cardiovascular patients with cardiovascular disease (CVD) who are deficient in blood EPA and DHA levels
US8715648B2 (en) 2011-02-16 2014-05-06 Pivotal Therapeutics Inc. Method for treating obesity with anti-obesity formulations and omega 3 fatty acids for the reduction of body weight in cardiovascular disease patients (CVD) and diabetics
US8951514B2 (en) 2011-02-16 2015-02-10 Pivotal Therapeutics Inc. Statin and omega 3 fatty acids for reduction of apolipoprotein-B levels
EP2540292A1 (en) * 2011-06-28 2013-01-02 Nestec S.A. DHA and EPA in the reduction of oxidative stress
US8865685B2 (en) 2011-06-30 2014-10-21 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Esters for treatment of ocular inflammatory conditions
GB201111594D0 (en) 2011-07-06 2011-08-24 Equateq Ltd New improved process
GB201111595D0 (en) 2011-07-06 2011-08-24 Equateq Ltd Improved process
GB201111591D0 (en) 2011-07-06 2011-08-24 Equateq Ltd Further new process
GB201111589D0 (en) 2011-07-06 2011-08-24 Equateq Ltd New modified process
GB201111601D0 (en) 2011-07-06 2011-08-24 Equateq Ltd New process
US11291643B2 (en) 2011-11-07 2022-04-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
WO2013070735A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
AU2012334047B2 (en) 2011-11-09 2016-01-14 Evonik Membrane Extraction Technology Ltd. Membrane-based processes for reducing at least one impurity and making a concentrate comprising at least one natural component from a non-marine fatty acid oil mixture, and compositions resulting thereof
KR101466617B1 (ko) 2011-11-17 2014-11-28 한미약품 주식회사 오메가-3 지방산 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 안정성이 증가된 경구용 복합 제제
WO2013072767A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Pronova Biopharma Norge As Compositions and preconcentrates comprising at least one salicylate and omega-3 fatty acid oil mixture
JP6307442B2 (ja) 2012-01-06 2018-04-04 アマリン ファーマシューティカルス アイルランド リミテッド 対象の高感度（ｈｓ−ｃｒｐ）のレベルを低下させる組成物および方法
CN108524483A (zh) * 2012-01-06 2018-09-14 翁特拉制药公司 游离酸形式的ω-3多不饱和脂肪酸的富含dpa组合物
AU2013201793B2 (en) * 2012-01-06 2015-03-19 Chrysalis Pharma Ag DPA-enriched compositions of omega-3 polyunsaturated fatty acids in free acid form
WO2013130411A1 (en) 2012-02-27 2013-09-06 Essentialis, Inc. Salts of potassium atp channel openers and uses thereof
EP3072510B1 (en) 2012-03-30 2019-05-08 Micelle BioPharma, Inc. Omega-3 fatty acid ester compositions
US9480651B2 (en) 2012-03-30 2016-11-01 Sancilio & Company, Inc. Omega-3 fatty acid ester compositions unitary pharmaceutical dosage forms
US20160228397A1 (en) 2012-03-30 2016-08-11 Sancilio & Company, Inc. Omega-3 fatty acid ester compositions
US10898458B2 (en) 2012-03-30 2021-01-26 Micelle Biopharma, Inc. Self-micellizing fatty acids and fatty acid ester compositions and their use in the treatment of disease states
US8652518B2 (en) 2012-04-15 2014-02-18 Jahahreeh Finley Compositions and methods for the prevention and treatment of diseases or conditions associated with oxidative stress, inflammation, and metabolic dysregulation
JOP20200144A1 (ar) 2012-04-30 2017-06-16 Tillotts Pharma Ag تركيبة عقار ذو إطلاق متأخر
TW201347754A (zh) * 2012-05-07 2013-12-01 Omthera Pharmaceuticals Inc 史他汀及ω－３脂肪酸之組合物
EP3971165A1 (en) * 2012-05-14 2022-03-23 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Highly unsaturated fatty acid or highly unsaturated fatty acid ethyl ester with reduced environmental pollutants, and method for producing same
EP2861227A4 (en) * 2012-06-17 2016-01-27 Matinas Biopharma Inc OMEGA-3 PENTAIC ACID COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
MX2020008890A (es) 2012-06-29 2022-08-15 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Metodos para reducir riesgo de evento cardiovascular en sujeto con terapia con estatina.
WO2014060847A1 (en) 2012-09-24 2014-04-24 Aker Biopharma As Use of long chain polyunsaturated fatty acid derivatives to treat sickle cell disease
EP3756658A1 (en) 2012-09-24 2020-12-30 Aker Biomarine Antarctic As Omega -3 compositions
KR20150098611A (ko) * 2012-10-23 2015-08-28 디킨 유니버시티 트리글리세라이드를 감소시키기 위한 방법
US20150265566A1 (en) 2012-11-06 2015-09-24 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and Methods for Lowering Triglycerides without Raising LDL-C Levels in a Subject on Concomitant Statin Therapy
WO2014089501A1 (en) 2012-12-06 2014-06-12 Matinas Biopharma, Inc. Omega-3 pentaenoic acid compositions and methods of use
US9629820B2 (en) 2012-12-24 2017-04-25 Qualitas Health, Ltd. Eicosapentaenoic acid (EPA) formulations
US10123986B2 (en) 2012-12-24 2018-11-13 Qualitas Health, Ltd. Eicosapentaenoic acid (EPA) formulations
US9814733B2 (en) 2012-12-31 2017-11-14 A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof
US20140187633A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis
GB201300354D0 (en) 2013-01-09 2013-02-20 Basf Pharma Callanish Ltd Multi-step separation process
US9452151B2 (en) 2013-02-06 2016-09-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing apolipoprotein C-III
US9624492B2 (en) 2013-02-13 2017-04-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof
US9662307B2 (en) 2013-02-19 2017-05-30 The Regents Of The University Of Colorado Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof
US20150374660A1 (en) * 2013-02-26 2015-12-31 Jiva Pharma, Inc. Ascorbate Esters of Omega-3 Fatty Acids and Their Formulations and Uses
US9328303B2 (en) 2013-03-13 2016-05-03 Reg Synthetic Fuels, Llc Reducing pressure drop buildup in bio-oil hydroprocessing reactors
US9283201B2 (en) 2013-03-14 2016-03-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof
US20140275483A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Aurora Algae, Inc. Algal oil compositions
US20140271841A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin
US9266973B2 (en) 2013-03-15 2016-02-23 Aurora Algae, Inc. Systems and methods for utilizing and recovering chitosan to process biological material
US8969259B2 (en) 2013-04-05 2015-03-03 Reg Synthetic Fuels, Llc Bio-based synthetic fluids
US9428711B2 (en) 2013-05-07 2016-08-30 Groupe Novasep Chromatographic process for the production of highly purified polyunsaturated fatty acids
US8802880B1 (en) 2013-05-07 2014-08-12 Group Novasep Chromatographic process for the production of highly purified polyunsaturated fatty acids
US10966968B2 (en) 2013-06-06 2021-04-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
WO2015011724A2 (en) 2013-07-22 2015-01-29 Kms Health Center Pvt Ltd A novel omega -3 fatty acid composition with a plant extract
US20150065572A1 (en) 2013-09-04 2015-03-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing prostate cancer
US9585859B2 (en) 2013-10-10 2017-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy
MY189394A (en) 2013-10-29 2022-02-09 Tillotts Pharma Ag A delayed release drug formulation
MX2016004487A (es) 2013-10-30 2016-11-10 Banner Life Sciences Llc Capsulas blandas de capa entérica que constan de ácidos grasos poli insaturados.
US20150133554A1 (en) * 2013-11-08 2015-05-14 Omega Protein Corporation Purification of dpa enriched oil
EP2883860B1 (fr) 2013-12-11 2016-08-24 Novasep Process Procédé chromatographique de production d'acides gras polyinsaturés
BR112016015718B1 (pt) 2014-01-07 2021-12-07 Novasep Process Solutions Processo de purificação de aminoácidos aromáticos
CA2950344C (en) 2014-06-06 2023-09-19 Marine Ingredients, Llc Omega-3 compositions, dosage forms, and methods of use
US10561631B2 (en) 2014-06-11 2020-02-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing RLP-C
US10172818B2 (en) 2014-06-16 2019-01-08 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
US9895333B2 (en) 2014-06-26 2018-02-20 Patheon Softgels Inc. Enhanced bioavailability of polyunsaturated fatty acids
TWI532482B (zh) * 2014-09-01 2016-05-11 國立中山大學 阿魏酸用以製備提升血紅蛋白釋放氧氣至人體內各器官及周邊組織能力之藥物的用途
US10821090B2 (en) * 2015-03-26 2020-11-03 Tiberio Bruzzese Purified compositions of polyunsaturated fatty acids, their preparation method and their use
EP3340982B1 (en) 2015-08-26 2021-12-15 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
AR106018A1 (es) 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
US10406130B2 (en) 2016-03-15 2019-09-10 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
EP3219209A1 (de) 2016-03-19 2017-09-20 DMK Deutsches Milchkontor GmbH Lagerstabile milchzubereitung enthaltend ascorbinsäure
AU2017290593A1 (en) 2016-06-27 2019-01-03 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline and indole compounds to treat medical disorders
TW201900160A (zh) 2017-05-19 2019-01-01 愛爾蘭商艾瑪琳製藥愛爾蘭有限公司 用於降低腎功能下降之個體中的三酸甘油酯之組合物及方法
IT201700054543A1 (it) 2017-05-19 2018-11-19 Gleaner Srls Preparato come fonte di Omega-3
US11058661B2 (en) 2018-03-02 2021-07-13 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L
WO2019241563A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 Astrazeneca Uk Limited Methods for lowering triglyceride levels with a concentrated fish oil-based pharmaceutical composition
EP3586640A1 (en) 2018-06-21 2020-01-01 Nuseed Pty Ltd Dha enriched polyunsaturated fatty acid compositions
EP3841086A4 (en) 2018-08-20 2022-07-27 Achillion Pharmaceuticals, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS RELATED TO COMPLEMENT FACTOR D
MA50490A (fr) 2018-09-24 2020-09-02 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Procédés de réduction du risque d'événements cardiovasculaires chez un sujet
US11986452B2 (en) 2021-04-21 2024-05-21 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing the risk of heart failure

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3158541A (en) * 1959-12-18 1964-11-24 Escambia Chem Corp Product for reduction of blood cholesterol concentration
US4273763A (en) * 1978-01-23 1981-06-16 Efamol Limited Pharmaceutical and dietary compositions
GB1604554A (en) * 1978-05-26 1981-12-09 Dyerberg J Pharmaceutical and food formulations
GB2033745B (en) * 1978-05-26 1983-08-17 Wellcome Found Fatty acid and derivatives thereof for use in treatment or prophylaxis of thromboembolic conditions
AU527784B2 (en) * 1978-05-26 1983-03-24 Bang, Hans Olaf Dr. Treatment of thromboembolic conditions withall-z)-5, 8, 11, 14, 17-eicosapentaenoic acid
JPS5735512A (en) * 1980-06-27 1982-02-26 Nippon Oil & Fats Co Ltd Preventive and remedy for thrombosis
GB8302708D0 (en) * 1983-02-01 1983-03-02 Efamol Ltd Pharmaceutical and dietary composition
JPS59172416A (ja) * 1983-03-18 1984-09-29 Terumo Corp 脂肪輸液
NO162770C (no) * 1983-05-28 1990-02-14 Sekimoto Hiroshi Fremgangsmaate for stabilisering av en fettsyreesterforbindelse.
CA1239587A (en) * 1983-10-24 1988-07-26 David Rubin Combined fatty acid composition for lowering blood cholestrol and triglyceride levels
US4526902A (en) * 1983-10-24 1985-07-02 Century Laboratories, Inc. Combined fatty acid composition for treatment or prophylaxis of thrombo-embolic conditions
JPS60133094A (ja) * 1983-12-21 1985-07-16 日清製油株式会社 高純度エイコサペンタエン酸の製造法
EP0175468A3 (en) * 1984-08-10 1987-07-22 Sentrachem Limited Eicosanoids for use in cancer therapy
US4675132A (en) * 1985-03-28 1987-06-23 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Commerce Polyunsaturated fatty acids from fish oils
GB8524276D0 (en) * 1985-10-02 1985-11-06 Efamol Ltd Pharmaceutical & dietary compositions
US4678808A (en) * 1985-10-15 1987-07-07 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Rapid acting intravenous emulsions of omega-3 fatty acid esters
NO157302C (no) * 1985-12-19 1988-02-24 Norsk Hydro As Fremgangsmaate for fremstilling av et fiskeoljekonsentrat.
JPS6388159A (ja) * 1986-09-30 1988-04-19 Nippon Oil & Fats Co Ltd ドコサヘキサエン酸エステルの製造法
AU601238B2 (en) * 1986-11-13 1990-09-06 Efamol Holdings Plc A method of treatment of pregnancy induced hypertension
DE3643848A1 (de) * 1986-12-22 1988-09-01 Natec Inst Naturwiss Verfahren zur herstellung hochraffinierter essbarer glyceridoele mit einem anteil an ungesaettigten fettsaeuren im triglyceridverband und ihre verwendung
GB8705459D0 (en) * 1987-03-09 1987-04-15 Efamol Ltd Treatment of peptic ulcers
HU202088B (en) * 1987-03-18 1991-02-28 Caola Kozmetikai Method for producing dietetic preparation
HU203660B (en) * 1987-04-23 1991-09-30 Biogal Gyogyszergyar Improved process for producing food-additive composition rich in omega-3-unsaturated fatty acids
IT1205043B (it) * 1987-05-28 1989-03-10 Innova Di Ridolfi Flora & C S Procedimento per l'estrazione di esteri di acidi grassi poliinsaturi da olii di pesce e composizioni farmaceutiche e dietetiche contenenti detti esteri
DE3721137A1 (de) * 1987-06-26 1989-01-05 Dietl Hans Fettemulsion zur intravenoesen anwendung
GB2218984B (en) * 1988-05-27 1992-09-23 Renafield Limited Process for preparing high-concentration mixtures of polyunsaturated fatty acids & their esters and their prophylactic or therapeutic uses

Also Published As

Publication number Publication date
SE8902701D0 (sv) 1989-08-09
IE64524B1 (en) 1995-08-09
KR900002771A (ko) 1990-03-23
IE892317L (en) 1990-02-11
GB8819110D0 (en) 1988-09-14
SE504742C2 (sv) 1997-04-14
DE3926658A1 (de) 1990-02-15
CA1337548C (en) 1995-11-14
US5698594A (en) 1997-12-16
JP2810916B2 (ja) 1998-10-15
ATA191889A (de) 1994-06-15
JPH02104522A (ja) 1990-04-17
US5502077A (en) 1996-03-26
AU3896789A (en) 1990-02-15
FI893805A0 (fi) 1989-08-11
KR0126286B1 (ko) 1997-12-26
US5656667A (en) 1997-08-12
GB2221843B (en) 1992-12-02
GR1000567B (el) 1992-08-26
IT8921521A0 (it) 1989-08-11
LU87570A1 (fr) 1990-01-08
DK392089D0 (da) 1989-08-10
NZ230022A (en) 1990-10-26
NL8902020A (nl) 1990-03-01
NL193459B (nl) 1999-07-01
ES2018384A6 (es) 1991-04-01
SE8902701L (sv) 1990-02-12
DK392089A (da) 1990-02-12
NL193459C (nl) 1999-11-02
DE3926658C2 (de) 1998-10-15
IL91275A0 (en) 1990-03-19
GB2221843A (en) 1990-02-21
GR890100507A (en) 1990-08-22
HK84196A (en) 1996-05-24
CH680789A5 (da) 1992-11-13
FR2635263B1 (da) 1992-02-14
GB8917711D0 (en) 1989-09-20
IT1235879B (it) 1992-11-23
AU616784B2 (en) 1991-11-07
BE1002547A5 (fr) 1991-03-19
FI893805A (fi) 1990-02-12
IL91275A (en) 1996-01-19
FR2635263A1 (en) 1990-02-16
ZA895512B (en) 1990-07-25
AT398779B (de) 1995-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK173371B1 (da) Terapeutisk præparat indeholdende fede syrer og fremgangsmåde til fremstilling deraf
US4526902A (en) Combined fatty acid composition for treatment or prophylaxis of thrombo-embolic conditions
US4407821A (en) Lipidic compositions for use in dietetics, reanimation and therapeutics
EP0440341B1 (en) EFA compositions and therapy
JP5441287B2 (ja) 心血管事象を予防するための必須脂肪酸
GB2148713A (en) Pharmaceutical composition and food product comprising higher fatty acids
KR20040004652A (ko) 조효소 ｑ 및 에이코사펜타에노산（ｅｐａ）
JPH0832230B2 (ja) 食品組成物
CA2073913A1 (en) Preparation of fatty acid medicaments
US3082228A (en) Method for producing monoesters of polyunsaturated fatty acids
EP1135146A1 (de) Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend fischöl, vitamin e und c und acetylsalicylsaüre gegen arteriosklerose
JPH0761954B2 (ja) コレステロール低下または上昇抑制剤
Eritsland et al. Effects of highly concentrated omega-3 polyunsaturated fatty acids and acetylsalicylic acid, alone and combined, on bleeding time and serum lipid profile
GB2197199A (en) Substance or composition for treatment of pregnancy-induced hypertension
KR940000004B1 (ko) α-리놀렌산을 이용한 간장질환의 예방 및 치료 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired