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FELD
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Die Erfindung betrifft therapeutische
und dietätische
Zusammensetzungen.
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FETTSÄUREN
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Gamma-Linolensäure (GLA), ihr direkter Metabolit
Dihomogamma-Linolensäure
(DGLA) und unter gewissen Umständen
auch der DGLA-Metabolit Arachidonsäure (AA) besitzen breite Bereiche
wünschenswerter biologischer
Wirkungen als lebenswichtige Nährstoffe
und Nährstoffe
oder therapeutische Mittel mit speziellen präventiven oder therapeutischen
Wirkungen bei verschiedenen Erkrankungen, einschließlich Hauterkrankungen
(z. B. Ekzem und Psoriasis), Stoffwechselstörungen (insbesondere Diabetes
und seine Komplikationen wie z. B. Retinopathie, Neuropathie, Nephropathie
und Herz-Kreislauf-Probleme),
entzündliche
Erkrankungen und Autoimmunkrankheiten (z. B. rheumatoide Arthritis,
Osteoarthritis, Sjögren-Syndrom,
systemischer Lupus, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), Atemwegserkrankungen
(einschließlich
Asthma, pulmonale Hypertension und Lungenfibrose), psychische und
zentralnervöse
Erkrankungen (z. B. Schizophrenie, Alzheimer-Krankheit und vaskuläre oder
andere Arten von Demenz, Depression und multiple Sklerose), Erkrankungen
des Herz-Kreislauf-Systems
(z. B. Hypertonie und koronare und periphere arterielle Krankheit),
Nierenerkrankungen (z. B. Glomerulonephritis und andere entzündliche
Erkrankungen und Autoimmunkrankheiten), gastrointestinale Erkrankungen
(z. B. Ösophagitis,
Gastritis, Ulcus pepticum, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa) und Erkrankungen
des endokrinen Systems und seiner Zielorgane (z. B. gutartige Brusterkrankungen
und benigne Prostatahypertrophie). Auch Karzinome und präkanzeröse Stadien
können
auf eine Behandlung mit GLA und DGLA ansprechen. GLA und DGLA haben
sich auch bei Tierkrankheiten und bei der Behandlung erkrankter und
gesunder Haut zur Verbesserung der Hautdurchblutung und der Hautglätte als
wirksam erwiesen.
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Andere essentielle Fettsäuren der
n-3-Serie, insbesondere Stearidonsäure (SA), Eicosapentaensäure (EPA),
Docosapentaensäure
(DPA) und Docosahexaensäure
(DHA) können
ebenfalls viele wünschenswerte therapeutische
Wirkungen und Wirkungen im Zusammenhang mit der Ernährung haben,
und viele der von den vorliegenden Anmeldern eingereichten früheren Patente
betreffen die Verwendung einer oder beider Serien von essentiellen
Fettsäuren
bei verschiedenen Erkrankungen. EPA 0,218,460, die sich mit den
Komplikationen von Diabetes befasst, ist ein Beispiel dafür.
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Beide Serien von essentiellen Fettsäuren sind
per se wohlbekannt und ihre Terminologie und Beziehungen sind nachstehend
aufgeführt:
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Die Säuren, die in der Natur alle
in der cis-Konfiguration
vorliegen, werden systematisch als Derivate der entsprechenden Octadecan-,
Eicosan- oder Docosansäuren
bezeichnet, z. B. z,z-Octadeca-9,12-diensäure oder z,z,z,z,z,z-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaensäure, aber
numerische Bezeichnungen auf Grundlage der Anzahl Kohlenstoffatome,
der Anzahl Unsättigungszentren
und der Anzahl Kohlenstoffatome vom Kettenende bis zum Start der
Unsättigung,
beispielsweise analog 18 : 2 n-6 oder 22 : 6 n-3, sind zweckmäßig. Initialen,
z. B. EPA, und abgekürzte
Formen des Namens, z. B. Eicosapentaensäure werden in einigen Fällen als
Trivialnamen benutzt. Ferner sind die Säuren hinter dem 6-Desaturationsschritt
informell als „6-desaturierte" Säuren bekannt.
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DISULFIDE
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Eine ganz andere Art von chemischer
Entität
sind die α-Liponsäure, die
auch unter dem Namen Thioctsäure
(TA) bekannt ist, und verwandte Verbindungen. Im Körper wird
TA während
der Bildung von Acetyl-CoA aus Brenztraubensäure oder der Bildung von Succinyl-CoA
aus α-Oxoglutarsäure und
während
anderer Oxido- Reduktionsreaktionen
zu Dihydroliponsäure
(DHL) umgewandelt. DHL kann durch Liponsäuredehydrogenase wieder in
TA zurückverwandelt
werden, wozu der Kofaktor NAD benötigt wird. TA und DHL gelten als äquivalent,
weil sie im Körper
schnell umgewandelt werden. Die Strukturen sind:
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Mit R, S und racemischen Formen,
und
ebenfalls mit R, S und racemischen
Formen. Im Sinne dieser Anmeldung bedeutet Thioctsäure isomerisch
reine D- oder S-alpha-Liponsäure,
racemische alpha-Liponsäure
oder ein Gemisch der R- und S-Isomeren, und steht entsprechend für Verbindungen,
die mit Thioctsäure
verwandt sind, einschließlich
die reduzierten Formen.
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TA und die verwandten freien Disulfidverbindungen,
die stark lipophil sind, sind antioxidative Mittel, die im Körper ein
Redox-Paar bilden können.
Sie haben sich beispielsweise bei der Behandlung von diabetischen Komplikationen,
insbesondere bei diabetischer Neuropathie, von therapeutischem Wert
erwiesen. Es wird angenommen, dass diese Komplikationen mit übermäßigen Lipid-
und Proteinoxidationsraten zusammenhängen, und das TA/DHL-Redoxpaar
wird als signifikant für
die Neutralisation vieler Spezies freier Radikale angesehen. Ferner
kann es andere wichtige Antioxidantien, wie z. B. α-Tocopherol
und Ascorbat, „recyceln" und intrazelluläres Glutathion
erhöhen.
Neben den diabetischen Komplikationen gibt es Hinweise, dass TA
die Insulinsensitivität
verbessern kann, so dass es auch beim prädiabetischen Syndrom X und
bei Adipositas von Nutzen ist.
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Metaboliten von TA mit einer ähnlichen
Funktion wie TA sind Tetranorliponsäure (TALA), Bisnorliponsäure (BALA)
und 8-Hydroxy-bisnorliponsäure
(8BALA) mit R- und S-Isomeren
wie bei Liponsäure.
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Die antioxidativen Eigenschaften
und die damit zusammenhängenden
bisher vorgeschlagenen klinischen Anwendungen von α-Liponsäure und
ihrer reduzierten Form bei Diabetes und anderen Erkrankungen werden
in Handbook of Antioxidants (Handbuch der Antioxidantien] (herausgegeben
von E. Cadanas und L. Packer, Marcel Dekkar, New York 1996, siehe
Kapitel 18 Seiten 545–591)
von Packer Witt und Tritschler beschrieben. Die frühere Patentanmeldung
PCT GB 96/01053 (WO 96/34846) des Anmelders offenbart darüber hinaus
Fettsäure/Antioxidans-Derivate
von 1,3-Propandiol und ihre Verwendung bei Erkrankungen, bei denen Antioxidantien
vorteilhafte Wirkungen haben, einschließlich Herz-Kreislauf-Erkrankungen,
Krebs und entzündliche
Erkrankungen. Speziell offenbarte Diester sind Diester von GLA oder
DHA und Liponsäure.
Verwandte Verbindungen, formale Derivate von Dihydroxymethan, sind
in der weiteren Patentschrift PCT GB 96/01052 (WO 96/34855) des
Anmelders beschrieben. In diesen Anmeldungen wird aber betont, dass
Verbindungen, die Teile der Fettsäure und Liponsäure enthalten,
verwendet werden: es gibt keinen Hinweis auf die gleichzeitige Verabreichung
von Fettsäuren
und Liponsäure
als separate Moleküle
oder für
spezielle Zwecke. In Hoechst USP 5,043,328 wird Liponsäure als
Antioxidans bei gastrointestinalen Problemen und Fehlfunktionen des Haut-
und Unterhautgewebes erwähnt,
allerdings im Zusammenhang mit dem Prostaglandin-Stoffwechsel.
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DIE ERFINDUNG
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Die vorliegende Erfindung betrifft
die Verwendung einer essentiellen Fettsäure, insbesondere einer Fettsäure nach
dem 6-Desaturationsschritt auf den n-6- und n-3-Stoffwechselwegen, und eines biokompatiblen
Disulfids, insbesondere TA oder eine verwandte Verbindung, bei der
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention
von Diabetes, Insulinresistenz oder diabetischen Komplikationen.
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Weitere Ausführungsformen sind in den anhängenden
Ansprüchen
aufgeführt.
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Die für die Behandlung und Prävention
der meisten bisher erwähnten
Erkrankungen, einschließlich
Diabetes, Insulinresistenz, Syndrom X und diabetische Komplikationen
wie z. B. Neuropathie und Retinopathie, zur Verfügung stehenden Therapien sind
alles andere als befriedigend. Die gleichzeitige Verwendung der
oben beschriebenen zwei verschiedenen Wege schien uns in Zusammenhang
mit diabetischen Komplikationen untersuchungswert. Es wird angenommen,
dass GLA hauptsächlich
auf die Mikrozirkulation wirkt, während TA/DHL hauptsächlich auf
den Oxidationsmechanismus wirken soll, aber es schien sinnvoll zu überprüfen, ob die
gleichzeitige Verabreichung dieser Mittel zumindest additive Wirkungen
haben würde.
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In Messungen der Nervenüberleitungsgeschwindigkeit
und der Nervendurchblutung wurde tatsächlich ein dramatischer und
unerwarteter Synergismus beobachtet, wobei die Wirkung der beiden
zusammen verabreichten Mittel viel größer war als die Summe der Wirkungen
der beiden Mittel bei jeweils alleiniger Verabreichung. Die Ergebnisse
sind in 1 und 2 gezeigt. Bei Tieren mit
Diabetes sind sowohl die Nervenüberleitung als
auch die Nervendurchblutung beträchtlich
beeinträchtigt.
Beide Störungen
können
durch gleichzeitige Verabreichung von GLA und TA in Mengen, die
allein nur wenig Wirkung zeigen, völlig normalisiert werden.
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Die mit essentiellen Fettsäuren erzielten
Ergebnisse und ihre synergistischen Wirkungen mit TA waren völlig unerwartet,
so dass wir uns entschlossen, sie weiter zu untersuchen. Vitamin
E ist wie TA ein lipophiles Antioxidationsmittel, das im Allgemeinen
für physiologisch
wichtiger angesehen wird als TA. Wenn Vitamin E aber zusammen mit
GLA Tieren mit Diabetes verabreicht wurde, wurde die Wirkung von
GLA überhaupt
nicht verstärkt.
In mehreren klinischen Studien konnten wir ebenso nachweisen, dass
die Wirkungen von GLA bei Erkrankungen wie atopisches Ekzem, Brustschmerzen,
rheumatoide Arthritis und Herz-Kreislauf-Erkrankungen durch gleichzeitige
Verabreichung von Vitamin E nicht verstärkt werden. Deshalb bestand
keinerlei Grund für
die Annahme der von uns beobachteten dramatischen Verstärkung, die
sich unserer Meinung nach nicht durch die antioxidative Wirkung
erklären
lässt.
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In dem Bemühen, diese Wirkung weiter zu
erforschen, führten
wir vorläufige
Versuche an Ratten zur Untersuchung der Wirkungen der Verabreichung
von GLA, EPA oder DHA mit oder ohne die Antioxidantien Vitamin E,
Vitamin C oder TA durch. Jede Fettsäure wurde zwei Wochen lang
in einer Konzentration von 0,1 Gew.-% der Nahrung zugefügt. Die
Nahrung enthielt außerdem
entweder keine weiteren Stoffe (Kontrolle) oder 0,1 Gew.-% Vitamin
E, Vitamin C oder TA. Nach zwei Wochen wurden die Tiere getötet und
die Konzentrationen der Fettsäuren
oder ihrer direkten Metaboliten wurde in Plasmaphospholipiden und
in Erythrozyten-Membran-Phospholipiden
bestimmt. Weder Vitamin E noch Vitamin C hatte irgendeine Wirkung
auf die Fettsäurespiegel
in Plasma oder Erythrozyten. Wir können daher daraus schließen, dass
Antioxidantien per se keinerlei Wirkung auf den Stoffwechsel von
GLA, EPA oder DHA in dieser Situation haben. Gleichermaßen fand
sich auch keine Wirkung von TA auf die Fettsäurezusammensetzung der Plasmaphospholipide.
Demgegenüber waren
die Konzentrationen der relevanten Fettsäuren in Erythrozyten-Phospholipiden
in allen Gruppen um 10–20%
erhöht.
Dies zeigt, dass TA eine bisher noch unbekannte und nicht vermutete
Wirkung auf den Einbau von essentiellen Fettsäuren in die Zellmembranen hat.
Diese Wirkung scheint nicht mit der antioxidativen Wirksamkeit zusammenzuhängen.
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Wir zeigen, dass TA den Einbau von
essentiellen Fettsäuren
in die Phospholipide der Zellmembran verstärken kann. Dies hat Auswirkungen
auf die Membranstruktur und die Verfügbarkeit von essentiellen Fettsäuren für die Zellsignalsysteme
und ist wahrscheinlich für
die von uns beobachteten synergistischen Wirkungen auf die Nervenfunktion
und die Nervendurchblutung bei Tieren mit Diabetes verantwortlich.
Die Wirkung ist allgemein und trifft auf alle essentiellen Fettsäuren und
nicht nur auf GLA zu.
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Die Erfindung betrifft grob gesagt
Zusammensetzungen von GLA und/oder anderen essentiellen Fettsäuren mit
TA oder verwandten Verbindungen und ihre Verwendung bei der Behandlung
oder Ernährung
oder Herstellung von Zusammensetzungen für die Behandlung oder Ernährung. Die
relevanten Erkrankungen sind hierin aufgeführt, aber insbesondere will
die Erfindung die Konzentration essentieller Fettsäuren in
den Zellmembranen verbessern und/oder insbesondere bei diabetischen
Komplikationen die eingeschränkte
Nervenfunktion (beispielsweise die motorische Nervenüberleitungsgeschwindigkeit)
und die Durchblutung verbessern. Eine eingeschränkte Durchblutung kann auch
bei anderen Erkrankungen eine wichtige Rolle spielen, insbesondere
bei Erkrankungen des Herzens und des peripheren Blutkreislaufs.
Ein eingeschränkter
Einbau von EPA in Membranen kann bei den meisten der aufgeführten Erkrankungen
ein wichtiges Problem darstellen.
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SPEZIELLE
ERKLÄRUNG
DER ERFINDUNG
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Die Erfindung liefert insbesondere:
- 1. Verwendung einer essentiellen Fettsäure, insbesondere
einer Fettsäure
nach dem 6-Desaturationsschritt auf
den n-6- und n-3-Stoffwechselwegen,
und eines bioaktiven Disulfids, insbesondere TA oder eine verwandte
Verbindung, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung
zur Verbesserung oder Erhaltung der Konzentration essentieller Fettsäuren in
der Zellmembran von gesunden Personen oder bei einer der hierin
aufgeführten
Erkrankungen, oder Verwendung bei einer solchen Behandlung selbst,
einschließlich
Verwendung eines Wirkstoffs zur gleichzeitigen Verabreichung mit
dem anderen Wirkstoff, wobei jeder Wirkstoff als solcher oder als
ein den Wirkstoff im Körper
freisetzendes Derivat vorliegt.
- 2. Verwendung einer essentiellen Fettsäure, insbesondere einer Fettsäure nach
dem 6-Desaturationsschritt auf
den n-6- und n-3-Stoffwechselwegen,
und eines biokompatiblen Disulfids, insbesondere TA oder eine verwandte
Verbindung, bei der Herstellung eines therapeutischen Medikaments
(einschließlich
Prophylaxe gegen eingeschränkte
Nervenfunktion, beispielsweise der motorischen Nervenüberleitungsgeschwindigkeit
oder der Durchblutung) für
eine der hierin aufgeführten Erkrankungen,
aber insbesondere bei diabetischer Neuropathie, Retinopathie, Nephropathie
oder anderen diabetischen Komplikationen, oder die Verwendung bei
dieser Behandlung selbst, einschließlich Verwendung eines Wirkstoffs
zur gleichzeitigen Verabreichung mit dem anderen Wirkstoff, wobei
jeder Wirkstoff als solcher oder als ein den Wirkstoff im Körper freisetzendes
Derivat vorliegt.
- 3. Verwendung wie oben, wobei die Wirkstoffe zumindest ein GLA,
DGLA und AA und/oder SA EPA, DPA und DHA enthalten.
- 4. Verwendung wie oben, wobei die Wirkstoffe zumindest ein TA,
TALA, BALA oder δ-BALA
als solches oder in der jeweiligen reduzierten Form enthalten.
- 5. Verwendung wie oben, wobei die Wirkstoffe ferner ein oder
mehrere essentielle Nährstoffe
enthalten, insbesondere Vitamine A, D und E; Vitamine der B-Gruppe, z. B. Riboflavin,
Pyridoxin, Niacin oder Niacinamid; Folsäure; Vitamin C oder assimilierbares
Zink, Chrom, Magnesium oder Selen.
- 6. Verwendung wie oben, wobei die Fettsäure und das Disulfid in einer
Dosis von jeweils 1 mg bis 100 g/Tag, vorzugsweise jeweils 10 mg
bis 10 g/Tag, insbesondere bevorzugt 50 mg bis 5 g/Tag und in einem Gewichtsverhältnis von
1 : 20 bis 20 : 1, vorzugsweise 1 : 5 bis 5 : 1 und insbesondere
bevorzugt 1 : 3 bis 3 : 1 verabreicht werden können.
- 7. Verwendung wie oben im Zusammenhang mit der Behandlung, Versorgung
oder Prävention
einer der hierin aufgeführten
Erkrankungen und insbesondere, aber ohne Einschränkung bei folgenden:
- a) Diabetes und seinen Komplikationen, insbesondere diabetische
Retinopathie, alle Formen von Insulinresistenz und Syndrom X, damit
zusammenhängende
Erkrankungen wie z. B. Adipositas, diabetische Neuropathie, diabetische
Retinopathie, diabetische Nephropathie, diabetische makrovaskuläre Koronar-
und periphere Arterienerkrankung, diabetische Beingeschwüre und diabetesbedingte
Impotenz.
- b) Erkrankungen, bei denen verminderte Durchblutung von Geweben
eine wichtige Rolle spielt, insbesondere Insulinresistenz, Diabetes
Typ II und koronare periphere oder zerebrale Gefäßerkrankungen jedweder Ätiologie.
- c) alle entzündlichen
Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis
und Asthma.
- d) alle psychischen oder zentralnervösen Erkrankungen, insbesondere
Schizophrenie, Depression, ischämische
Demenzleiden, Alzheimer-Krankheit, andere Arten von Demenz, multiple
Sklerose und Hyperaktivitätsstörungen mit
Aufmerksamkeitsdefizit.
- e) Ekzem und Psoriasis.
- f) alle Atemwegserkrankungen, insbesondere Asthma, pulmonale
Hypertension und Lungenfibrose.
- g) alle Herz-Kreislauf-Störungen,
insbesondere Hypertonie, koronare oder periphere arterielle Krankheit oder
Thrombosen.
- h) Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa.
- i) alle endokrinen Störungen,
insbesondere gutartige Brust- und Prostataerkrankungen.
- j) alle Formen von Krebs oder präkanzeröse Zustände, einschließlich Kachexie
im Zusammenhang mit Krebs.
- k) Verbesserung der sportlichen Leistung, beispielsweise durch
Verstärkung
der Muskeldurchblutung und der Energieausnutzung bei Menschen und
Tieren.
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Wie oben erwähnt, sind die wirksamsten essentiellen
Fettsäuren
die 6-desaturierten essentiellen Fettsäuren, insbesondere GLA, AA,
DGLA, SA, EPA, DPA oder DHA, zweckmäßig in einem Dosisbereich von
1 mg bis 100 g, vorzugsweise 10 mg bis 10 g und insbesondere bevorzugt
50 mg bis 5 g pro Tag. Die Disulfide, wie z. B. TA, BALA, TAL und
8BALA oder ihre reduzierten Formen können in ähnlichen Dosisbereichen verwendet
werden. Das Gewichtsverhältnis
der essentiellen Fettsäure
zum Disulfid kann beispielsweise 1 : 20 bis 20 : 1 betragen, aber
vorzugsweise liegt es bei 1 : 5 bis 5 : 1, insbesondere bevorzugt
bei 1 : 3 bis 3 : 1. Die essentiellen Fettsäuren und das Disulfid können ferner
in jeder angemessenen kombinierten chemischen Form verwendet werden,
die pharmakologisch akzeptabel ist und die Konzentration der essentiellen
Fettsäuren
oder der mit Disulfid verwandten Verbindung im Blut oder anderen
Körpergeweben
erhöhen
kann. Solche Prodrugs umfassen beispielsweise Triglyzeride, Phospholipide,
andere Glyzeride, Propandiolderivate, geminale Diole und andere
dem Fachmann bekannte. Die essentielle Fettsäure und das Disulfid können sogar
im selben Molekül
kombiniert werden, das dann als Prodrug für die essentielle Fettsäure und
das Disulfid fungiert. Beispiele sind 1,3-Propandiolderivate, die
wie in unserer PCT Anmeldung GB 96/01053 (WO 96/34836) beschrieben
hergestellt werden, und geminale Diolderivate, die wie in unserer
PCT Anmeldung GB 96/01052 (WO 96/34855) beschrieben hergestellt
werden.
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Die Wirkstoffe können zusammen oder getrennt
mit Anweisungen für
die richtige Anwendung angeboten werden. Wenn sie in separaten Dosierformen
angeboten werden, können
die beiden Wirkstoffe zusammen verpackt werden. Sie können beispielsweise
als Formulierungen, die für
den Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind, zur oralen, enteralen,
parenteralen, topischen, rektalen oder vaginalen Verabreichung dargeboten werden.
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Die Wirkstoffe können auch in Nahrungsergänzungsmitteln,
medizinischen Nahrungsmitteln, funktionellen Nahrungsmitteln, nutrazeutischen
Mitteln oder normaler Nahrung zusammen mit anderen lebenswichtigen
Nährstoffen,
einschließlich
Mineralien und Vitamine, wie z. B. Vitamin A, D und E, Vitamine
der B-Gruppe, wie z. B. Riboflavin, Pyridoxin, Niacin oder Niacinamid;
Folsäure;
Vitamin C oder assimilierbares Zink, Chrom, Magnesium oder Selen,
vorliegen. Diese Nährstoffe
können
in jeder bioassimilierbaren chemischen Form bereitgestellt werden.
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EXPERIMENTELLER
TEIL
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Erste experimentelle Beweise wurden
in Untersuchungen an Ratten erhalten, bei denen durch Verabreichung
von Streptozotocin Diabetes ausgelöst wurde. Bei diesen Tieren
kommt es zu Komplikationen, die den diabetischen Komplikationen
beim Menschen ähneln.
Sie sind gekennzeichnet durch eine Abnahme der Überleitungsgeschwindigkeit
der Impulse über
die Länge
des Ischiasnervs und eine Verringerung der Durchblutung des Ischiasnervs.
Die Verringerung der Durchblutung ist von besonderer Bedeutung und
ist wahrscheinlich für
viele Komplikationen des Diabetes, einschließlich Retinopathie, Nephropathie,
makrovaskuläre Arterienerkrankung
der Herz- und peripheren Arterien, Impotenz und Beingeschwüre verantwortlich.
Sie kann auch für
viele andere Erkrankungen relevant sein, bei denen essentielle Fettsäuren nützliche
Behandlungen darstellen, einschließlich entzündliche Erkrankungen.
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Fünf
Gruppen von Tieren, die mit Streptozotocin (STZ) behandelt worden
waren, wurden getestet. Sie wurden nur in die Studie aufgenommen,
wenn ihr Blutzuckerspiegel nach STZ eindeutig anstieg. Zehn Tiere dienten
als gesunde Kontrollen.
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Zehn Tiere hatten Diabetes, blieben
aber unbehandelt. Acht Tiere wurden nur mit TA, 11 nur mit GLA und
11 mit einer Kombination von TA und GLA behandelt. GLA wurde dem
Futter zugefügt,
um eine ungefähre Dosis
von 20 mg/kg/täglich
zu erhalten, und TA wurde einmal täglich durch intraperitoneale
Injektion in einer Dosis von 20 mg/kg verabreicht. Da Fette in Relation
zur Oberfläche
metabolisiert werden und das Verhältnis von Oberfläche zu Volumen
bei einem kleinem Tier viel höher
ist als bei einem großen,
entsprechen diese Dosen annähernd
recht genau einer Dosis von ca. 2–3 mg/kg/Tag bei einem erwachsenen
Menschen.
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Bei den Tieren wurde durch intraperitoneale
Injektion von 45 mg/kg STZ Diabetes ausgelöst. Bei den Ratten handelte
es sich um Männchen
des Stamms Sprague-Dawley, die zum Zeitpunkt der STZ-Injektion 19 Wochen
alt waren. Die Tiere wurden für
6 Wochen nach STZ in Ruhe gelassen, damit sich die Nervenschädigung entwickeln
konnte. Anschließend
erhielten sie entweder keine Behandlung oder sie wurden 2 Wochen mit
GLA oder TA oder beiden zusammen behandelt. Nach den zwei Wochen
wurden die Tiere narkotisiert und die motorische Nervenüberleitungsgeschwindigkeit
wurde im perinealen Ast des Ischiasnervs gemessen. Die Durchblutung
des Ischiasnervs wurde durch Mikroelektroden-Polarographie-Wasserstoff-Clearance
gemessen.
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Die motorische Nervenüberleitungsgeschwindigkeit
und die gesamte Nervendurchblutung wurden grafisch dargestellt.
TA allein und GLA allein führten
zu kleinen Verbesserungen der Nervenüberleitungsgeschwindigkeit
und der Nervendurchblutung, aber die bei diesen Dosen erreichten
Verbesserungen waren noch weit von einer Normalisierung entfernt.
Auch die geschätzten
additiven Wirkungen der beiden Verbindungen waren weit von einer
Normalisierung entfernt. Im Gegensatz zu einer erwarteten additiven
Wirkung führten
die beiden Verbindungen zusammen aber zu einer Normalisierung der
Nervenüberleitungsgeschwindigkeit
und der Nervendurchblutung. Auf Basis früherer Dosis/Wirkungsstudien
mit GLA allein oder ALA allein schien die Anwesenheit von GLA oder
TA die Wirkung der jeweils anderen Verbindung ungefähr um das
Zehnfache zu verstärken.
Dies steht im Gegensatz zu dem Fehlen einer Wirkung auf die Nervenüberleitung
mit TA allein, die auch von Packer et al. angeführt wurde (loc cit., Seiten
570–572).
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Dies veranschaulicht die Erfindung
in Bezug auf Behandlung, da tatsächliche
Krankheitszustände durch
Verabreichung der Verbindungen behandelt werden können. In
Bezug auf Medikamente und ihre Herstellung wird die Erfindung in
den folgenden Beispielen veranschaulicht:
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BEISPIELE
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Die folgenden Beispiele sind Beispiele
von Zusammensetzungen, die zur Behandlung von diabetischen Komplikationen
und für
andere aufgeführte
Zwecke wirksam sind.
- 1. Weich- oder Hartgelatinekapseln
mit einem Gehalt von jeweils 100 mg TA, TALA, BALA oder 8-BALA, als
solches oder in der jeweiligen reduzierten Form, mit 100 mg GLA,
DGLA, AA, SA, EPA, DPA oder DHA zur Verabreichung in einer Dosis
von 1 bis 4 Kapseln pro Tag.
- 2. Kapseln wie in 1, aber bei denen die Tagesdosis der Wirkstoffe
im Bereich von 0 mg bis 200 mg für
die mit Thioctsäure
verwandte Verbindung und von 20 mg bis 200 mg für die Fettsäure liegt.
- 3. Kapseln wie in 1 oder 2, aber bei denen die Fettsäure als
Derivat vorliegt, nämlich
als Ethyl- oder anderes Ester; Mono-, Di- oder Triglycerid-, Phospholipid-,
Amid- oder anderes Derivat, das die biologisch wirksame Fettsäure im Körper freisetzt.
- 4. Kapseln wie in 1 oder 2, enthaltend einen Diester mit einem
Rest einer Fettsäure,
die unter GLA, DGLA, AA, SA, EPA, DPA und DHA ausgewählt wurde,
und einem Rest von Thioctsäure
oder einer der verwandten Verbindungen TALA, BALA oder 8-BALA, als
solches oder in der jeweiligen reduzierten Form, wobei der Diester
ein Diester von 1,3-Propandiol, hergestellt wie in Beispiel 5 oder
17 in WO 96/34846 beschrieben, oder ein Diester von Dihydroxymethan
ist, hergestellt wie in Beispiel 4 in WO 96/34855 beschrieben, auf die
hiermit Bezug genommen wird.
- 5. Tabletten oder Kapseln mit einem Gehalt von jeweils 50, 100
oder 200 mg TA, TALA, BALA oder 8-BALA, als solches oder in der
jeweiligen reduzierten Form, dargereicht in derselben Packung, beispielsweise
in einer Blisterpackung, als Weich- oder Hartgelatinekapseln mit
einem Gehalt von jeweils 50 mg, 100 mg oder 200 mg LA, DGLA, AA,
SA, EPA, DPA oder DHA, wobei jede Dosisform in einer Dosis von 1–4 Einheiten/Tag
eingenommen wird.
- 6. Nahrungsergänzungsmittel
zur Verwendung bei Tieren oder Menschen mit Diabetes oder einer
anderen Erkrankung, das in jeder Kapsel 50 mg TA, 100 mg GLA oder
DGLA, 100 mg DHA, 50 mg Ascorbinsäure, die empfohlenen Tagesdosen
von Vitaminen der B-Gruppe und 300 mg Chrom als Picolinat enthält.
- 7. Funktionelles Nahrungsmittel zur Verwendung für Diabetiker
oder Personen mit anderen Krankheiten, das neben Kalorien und lebenswichtigen
Nährstoffen
in jeder Portion 100 mg GLA und 100 mg TA, optional zusammen mit
DGLA, AA, SA, EPA, DPA oder DHA enthält.
- 8. Hautpflege- oder kosmetische Zusammensetzung gegen Ekzeme
oder Psoriasis, bei der 0,1% bis 2,0% TA und 0,1% bis 10,0% GLA
oder DGLA in eine Weichmacherbasis eingearbeitet sind.
- 9. Nahrungsmittel oder Getränkt
zur Verwendung bei Sportlern oder anderen Personen, die aus irgendeinem
Grund körperlich
belastet sind, einschließlich
Rehabilitation nach einer Verletzung, Herzerkrankung oder einem
Schlaganfall, das in jeder Portion 50–200 mg TA und 50–200 mg
GLA oder DGLA, optional mit anderen lebenswichtigen Nährstoffen
und Fettsäuren,
enthält.
- 10. Nahrungsmittel, Getränk
oder Nahrungsergänzungsmittel
zur Verwendung bei Pferden oder Hunden, das 1–50 mg/kg/Tag Ta zusammen mit
1–50 mg/kg/Tag
oder GLA oder DGLA, optional mit anderen lebenswichtigen Nährstoffen
und Fettsäuren,
liefert.
