DE69815323T2

DE69815323T2 - Therapeutische nahrung für diabätiker

Info

Publication number: DE69815323T2
Application number: DE69815323T
Authority: DE
Inventors: Claudio Cavazza
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 1997-03-20
Filing date: 1998-03-10
Publication date: 2004-04-29
Anticipated expiration: 2018-03-11
Also published as: EP0971600B1; IL131548A0; PL190526B1; JP2001516219A; EP0971600A2; DE69815323D1; HUP0002196A3; KR100496957B1; CZ334699A3; US6063820A; HK1025483A1; CN1097436C; CN1250352A; AU6635398A; DK0971600T3; WO1998041113A2; ATE241916T1; PL335649A1; CA2284909A1; SK283853B6

Description

Diese Erfindung betrifft eine therapeutische/Ernährungs-Zusammensetzung (medizinische Nahrung) für Diabetiker.
Diabetes mellitus ist ein komplexes Syndrom unterschiedlichen kinetischen, umweltbedingten und patogenen Ursprungs.
Dieses Syndrom ist jedenfalls durch Hyperglykämie aufgrund der beeinträchtigten Insulinsekretion und/oder Effizienz charakterisiert, verbunden mit einem Risiko der diabetischen Ketoazidose oder nichtketotischem hyperglykämischem-hyperosmolarem Koma. Unter diesen späten Komplikationen der Erkrankung müssen insbesondere Nephropathie, Retinopathie, atheriosklerotische Koronarerkrankung, periphäre Arteriophatien und Neurophatien des autonomen Nervensystems erwähnt werden.
Traditionell wird ein Unterschied zwischen insulinabhängiger Diabetes mellitus (Typ 1 DM) und nicht insulinabhängiger Diabetes (Typ 2 DM) gemacht.
Typ 1 DM, die sich allgemein bei Jugendlichen oder Heranwachsenden entwickelt, ist klinisch durch Hyperglykämie und einer Anlage für diabetische Ketoazidose gekennzeichnet. Eine chronische Insulinbehandlung ist zur Steuerung dieser Erkrankung notwendig.
Typ 2 DM ist klinisch durch Hyperglykämie gekennzeichnet, die nicht mit einer Anlage für diabetische Ketoazidose assoziiert ist. Bei Typ 2 DM stammt die Hyperglykämie sowohl von einer abnormalen Insulinsekretionsantwort für Glucose als auch von einer Insulinresistenz ab, das heißt von einer reduzierten Aktivität von Insulin selbst.
Obwohl die Therapien der Wahl bei der therapeutischen Behandlung von Typ 1 und Typ 2 DM, die im Wesentlichen auf der Verabreichung von Insulin und von oralen hypoglykämischen Mitteln basiert, eine wesentliche Wirksamkeit erbringen, ist eine angemessene Ernährungstherapie für die erfolgreiche Behandlung von Diabetes wesentlich.
Es gibt drei Schlüsselrollen zur Behandlung von Diabetes vom therapeutischen/Ernährungs-Standpunkt her. Zunächst müssen die Diabetiker Blutglucosegehalte möglichst nahe beim normalen Wert halten, wobei das richtige Gleichgewicht zwischen physikalischer Aktivität und Nahrungsmittelaufnahme auf der einen Seite und die Verabreichung von Insulin und hypoglykämischen Mitteln auf der anderen Seite berücksichtigt werden muss. Diabetiker sollten daher die Aufnahme von Nährstoffen erhöhen, die die Fähgikeit des Körpers verstärken können, Glucose und Insulin zu metabolisieren. Schließlich sollten sie ihre Aufnahme von Nahrungsmitteln erhöhen, die das Risiko von diabetischen Komplikationen vermindern.
Eine Anzahl von Mikronährstoffen leisten sowohl die zweiten als auch dritten Funktionen. Im breiten Sinne sind die Nahrungserfordernisse von Vitaminen und Mineralsalzen bei Diabetikern unter adäquater metabolischer Kontrolle ähnlich wie bei einer normalen Person und sollten daher mit den Mengen übereinstimmen, die von dem Food and Nutrition Board empfohlen werden. Jedoch wurden Mikronährstoffmängel bei Patienten, die auf Diät mit einem hohen Fasergehalt gehalten wurden, oder bei solchen, die an Azidose oder Glycosurie leiden, gefunden. Darüber hinaus haben experimentielle Ergebnisse nahegelegt, dass Vitamine, Mineralsalze und andere Mikronährstoffe in der Lage sind, zum Schutz der Diabetespatienten gegenüber Komplikationen wie Herzerkrankungen, periphärer Neurophatie, Retinopathie, Niereninsuffizienz, häufig Infektionen und schlechte Wundheilung beizutragen.
Bisher liegt besondere Aufmerksamkeit bei der Entwicklung von medizinischen Nahrungsmitteln für Diabetiker, die zusammen mit einer geeigneten pharmakologischen Behandlung dazu beitragen, die Plasmaglucosegehalte zu erniedrigen. Zum Beispiel beschreibt EP 0 659 349 A1 (Bristol-Myers Squibb Co.) ein medizinisches Nahrungsmittel dieser Art, bei dem der charakterisierende Bestandteil Myoinosit ist, dessen hypoglykämische Aktivität darüber hinaus bereits bekannt war.
Ein weiteres Charakteristikum von Diabetes ist der abnormale Metabolysmus von essentiellen Fettsäuren.
Essentielle Fettsäuren wie Linolsäure und alpha-Linolensäure (Stammsäuren der essenziellen Omega-6 und Omega-3-Fettsäure-Serien) sind Ernährungssubstanzen, die wie Vitamine über die Diät zugeführt werden müssen, weil sie nicht durch den Körper biosynthetisiert werden.
Es wurde bewiesen, dass die Aktivität von Omega-6-Desaturase, dem Enzym, das die Umwandlungskinetik von Linolsäure in die Vorläufer von Prostaglandinen steuert, bei Diabetes vermindert wird, ebenso wie die Gewebegehalte von essenziellen Fettsäuren. Die Produktion von vaskulärem Prostazyklin scheint ebenfalls vermindert zu sein.
Ein Ziel dieser Erfindung liegt darin, ein medizinisches Nahrungsmittel für Diabetiker anzugeben, das bei diesen ermöglicht, den reduzierten Metabolismus von essenziellen Fettsäuren, die für solche Subjekte typisch sind, zu kompensieren. Insbesondere ist das Ziel dieser Erfindung, ein medizinisches Nahrungsmittel dieser Art anzugeben, das ermöglicht, die Enzymblockade, die durch die verminderte Aktivität von Omega-6-Desaturase verursacht wird, die bei Diabetikern auftritt und eine inadäquate Umwandlung von Linolsäure in Gamma-Linolensäure und somit eine verminderte Erzeugung von Prostaglandin und leukotriene Vorläufer verursacht, zu umgehen.
Die therapeutische/Nährstoff-Zusammensetzung für Diabetiker umfasst eine Mischung von:

(a) Gamma-Linolensäure oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon; und
(b) zumindest ein Alkanoyl-L-carnitin, worin die Alkanoylgruppe eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon;

Mit pharmakologisch akzeptablen Salzen eines Aklanoyl-L-carnitins sind irgendwelche Salze mit einer Säure gemeint, die keine unerwünschten Nebenwirkungen verursachen. Solche Säuren sind dem Pharmakologen und dem Experten in der Pharmazie und pharmazeutischen Technologie gut bekannt.
Eine Liste von FDA-anerkannten pharmakologisch akzeptablen Säuren ist in Int. J. of Pharm. 33, (1986), 201–217 offenbart.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann weiterhin Vitamine, Metalle, Coenzyme, organische oder anorganische Antioxidanzien oder Vorläufer davon enthalten.
Bevorzugt ist das Coenzym Q10, das organische Antioxidans wird ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Liponsäure, Resveratrol und Glutathion und ein bevorzugter Vorläufer ist N-Acetyl-L-cystein. Selen ist ein bevorzugtes Beispiel eines anorganischen Antioxidans.
Ein erstes bevorzugtes Merkmal der Zusammensetzung dieser Erfindung umfasst die folgenden Komponenten in Zumischung: Gamma-Linolensäure oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon; Acetly-L-carnitin oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon; Taurin; Pantethin; Vitamin A; Vitamin E; Vitamin B₁; Vitamin B₆; Vitamin B₁₂; Magnesium; Calcium, Zink; Selen; Chrom; und Vanadium.
Ein zweites bevorzugtes Ausführungsbeispiel der Zusammensetzung umfasst weiterhin Coenzym Q10, Liponsäure und Myoinosit.
Ein drittes bevorzugtes Merkmal der Zusammensetzung umfasst alle Komponenten der ersten oder zweiten Zusammensetzung, eine Mischung von Azetyl- und Propionyl-L-carnitin (molares Verhältnis von 10 : 1 bis 1 : 10), die Azetyl-L-carnitin alleine substituiert.
Um ernährungsphysiologisch vollständig zu sein, kann die Zusammensetzung dieser Erfindung vorteilhaft ebenfalls eine Fettquelle, Proteinquelle, Kohlenhydratquelle enthalten, die ausreichend ist, um das kalorische tägliche Bedürfnis eines diabetischen Individuums zu erfüllen.
Bevorzugt umfasst diese ernährungswissenschaftlich vollständige Zusammensetzung von 10% bis 15% Proteine, von 35 bis 45% Lipide und von 40 bis 50% Kohlenhydrate, wobei die Prozentsätze auf die gesamte kalorische Aufnahme der Zusammensetzung berechnet ist.
Bei irgendeiner Rate wurde vorteilhaft festgestellt, dass irgendeine der Zusammensetzungen diese Erfindung, die sowohl für die Einzeldosis-Verabreichungsroute und die Verabreichungsroute mit mehreren Dosen geeignet sind, ermöglichen, 350 bis 500 mg/Tag Gamma-Linolensäure und 1,5 bis 2,5 g/Tag Acetyl-L-carnitin zuzuführen.
Es ist unerwartet und überraschend, dass Gamma-Linolensäure und das Alkanoyl-L-carnitin (d. h. die charakterisierenden Komponenten dieser Zusammensetzung) synergistisch zur Verstärkung der Kompensation von Mängeln beim essenziellen Fettsäuremotabolismus oder bei der Verhinderung oder Umkehr von diabetischen Komplikationen, insbesondere diabetischer Neuropathie, agieren.
Die weiteren Komponenten der Zusammensetzung sind aus folgenden Gründen wertvoll:
Taurin, eine der am meisten vorhandenen Aminosäuren im Körper, wird im zentralen Nervensystem, den Skelettmuskeln, gefunden und ist im Gehirn und Herzen sehr konzentriert. Ein Taurinmangel ist mit einer Retinaldegeneration assoziiert.
Diabetische Patienten haben Tauringehalte im Blut und den Plättchen, die unter dem Normalwert liegen.
Es wurde bewiesen, dass die Taurinverabreichung an insulinabhängige Patienten die Plättchenaggregation verhindert und die Retinopathie durch Verhinderung der Blutklumpen in Retinalgefäßen verhindert.
Pantethin ist ein Bestandteil von Coenzym A, das die Energieproduktion durch die Verstärkung der metabolischen Wege der Fettsäure-Beta-Oxidation unter Bildung von Acetyl-CoA erleichtert.
Jüngste klinische Versuche haben gezeigt, dass die Pantethinverabreichung an hyperlipidemische diabetische Subjekte in der Lage war, das Serum-Gesamtcholesterin zu vermindern und HDL-Cholesterin zu erhöhen. Weiterhin normalisierte Pantethin das Plättchenvolumen, die Mikroviskosität und die Lipidzusammensetzung und verminderte gleichzeitig die Plättchenaggregation.
Vitamin A, dessen empfohlene Diätzulässigkeit (RDA) 1000 μg/Tag für männliche Erwachsene und 800 μg/Tag für weibliche Erwachsene ist, hat eine zweiphasische konzentrationsabhängige Wirkung auf die Insulinfreisetzung. Bei niedrigen Konzentrationen stimuliert Vitamin A die Insulinfreisetzung, während es bei höheren Konzentrationen eine Inhibitionswirkung aufweist, die teilweise durch die Beeinträchtigung der intrazellulären Glucoseoxidation mediiert werden kann.
Die Vitamin A-Verabreichung für Diabetespatienten vom Typ 2 vermindert die Insulinresistenz und beschleunigt den Heilungsprozess durch Stimulation der Collagensynthese.
Die Umkehr von frühen Zeichen der diabetischen Retinopathie und das scheinbare Aufhören oder die Verminderung der Progession von fortgeschrittener proliferativer Retinopathie wurde bei Diabetespatienten, die Vitamin A erhalten, demonstriert.
Das Bedürfnis für Vitamin E, dessen RDA 10 mg/Tag für Männer und 8 mg/Tag für Frauen ist, erhöht sich mit höheren Aufnahmen von polyungesättigten Fettsäuren.
Vitamin E ist das aktivste Antioxidans, das in biologischen Membranen vorhanden ist, wo es zelluläre Strukturen vor Schädigungen durch freie Sauerstoffradikalen und reaktive Produkten von Lipidperoxidation schützt, wodurch es die Membranstabilität unterstützt.
Die Plättchenaktivität und Eicosanoidproduktion kann durch Vitamin E-Zufuhr bei Diabetespatienten normalisiert werden.
Vitamin B₁, dessen RDA 0,5 mg/100 kcal ist (eine minimale Aufnahme von 1 mg/Tag ist empfohlen) spielt eine Schlüsselrolle beim Energiemetabolismus.
Das tägliche Erfordernis von Vitamin B₁ hängt von der Aufnahme von Kohlenhydraten ab.
Vitamin B₆-RDA ist etwa 2 mg/Tag bei normalen Erwachsenen. Vitamin B₆ tritt in drei Formen auf: Pyridoxin-Hydrochlorid, Pyridoxal und Pyridoxamin und ist eine Komponente von ungefähr 120 Enzymen.
In der Form von Pyridoxalphosphat ist es ein Cofaktor beim Metabolismus von Aminosäuren und Neurotransmittern und bei der Aufschlüsselung von Glycogen; es kann an Steoridhormonrezeptoren binden und eine Rolle bei der Regulierung ihrer Wirkung haben.
Pyridoxin ist bei der Hämoglobinbildung involviert. Plasma-Vitamin B₆ ist bei diabetischen Patienten häufig niedrig; solche mit einer schlechten Kontrolle der Blutglucose haben eine stärker ausgeprägte Mangelerscheinung.
Pyridoxinmangel bei Menschen ist mit Glucoseintoleranz verbunden. Die Rolle von Vitamin B₆ bei Glucosehomöostase wird durch seine Wirkung bei dem Tryptophanmetabolismus nahegelegt.
Pharmakologische Dosen von Vitamin B₆ können die Abnormalitäten des Tryptophanmetabolismus umkehren und die Kohlenhydrattoleranz verbessern. Vitamin B₁₂ (RDA 2 μg/Tag, übliche Aufnahme 4 bis 8 μg/Tag) spielt eine entscheidende Rolle beim Aminosäuremetabolismus. Das B₁₂ Coenzym katalysiert die Amino- und Fettsäureaufschlüsselung.
Ein Vitamin B₁₂-Mangel ist insbesondere mit insulinabhängiger Diabetes mellitus assoziiert. Schädliche Anämie und Diabetes mellitus können im gleichen Individuum als Teil eines polyglandulären Autoimmunsyndroms auftreten.
Magnesium (RDA 350 mg/Tag für erwachsene Männer und 280 mg/Tag für Frauen) spielt eine essenzielle Rolle bei vielen enzymatischen Reaktionen wie dem Transfer der Phosphatgruppen, die Acylierung von CoA und die Hydrolyse von Phosphat und Pyrophosphat; es ist für die Aktivierung von Aminosäuren, die Aggregation von Ribosomen und die Synthese und den Abbau von DNA wichtig.
Magnesium ist bei Glucosehomöostase bei vielen Fällen involviert: es ist ein Cofaktor beim Glucosetransportsystem von Plasmamembranen; hat eine wichtige Rolle bei der Aktivität von verschiedenen Enzymen, die bei der Glucoseoxidation involviert sind, kann eine Rolle bei der Freisetzung von Insulin spielen und kann die Mechanismen des Energietransfers von hochenergetischen Phosphatbindungen modulieren.
Diabetes mellitus ist mit einem erhöhten Harnverlust von Magnesium assoziiert, insbesondere wenn Hyperglykämie wenig gesteuert wird. Die Plasmamagnesiumkonzentration bei diabetischen Patienten wird vermindert. von besonderem Interesse ist der große Magnesiumverlust im Harn während der diabetischen Ketoazidose, die Hypomagnesämie verursacht und lebensbedrohliche Wirkungen auf das Myocard, die Skelettmuskeln induzieren kann und bei der Insulinresistenz impliziert ist. Ein Magnesiummangel ist mit zwei allgemeinen Komplikationen von Diabetes verbunden, nämlich Retinopathie und ischämischer Herzinsuffizienz.
Calcium (RDA etwa lg/Tag für erwachsene Frauen und Männer) ist das üblichste Mineral im menschlichen Körper, wo es strukturelle, elektorphysiologische und Regulations-Funktionen hat.
Diabetespatienten haben ein erhöhtes Risiko für Osteoporose, vermutlich auf Grund eines erhöhten Calciumverlustes durch Urin.
Diätcalcium inhibiert kompetitiv die Magnesiumabsorption, sodass es nur in Zusammenhang mit ergänzendem Magnesium verabreicht werden soll.
Zink (RDA 15 mg/Tag für Männer und 12 mg/Tag für Frauen) spielt strukturelle, enzymatische und Regulations-Rollen. Es nimmt an der Aktivität von über 60 Enzymen wie Carboxypeptidase, Kohlenanhydrase und Alkoholdehydrogenase teil. Es hat eine Rolle bei der neuronalen Aktivität und Gedächtnis und ist für die Aufrechterhaltung der normalen Plasmagehalten von Vitamin A notwendig.
Diabetes mellitus kann zu einem Zinkmangel führen. Niedrige Zinkwerte im Blut und Hyperzinkurie wurden in Anfangsstufen von Diabetes mellitus vom Typ 1 und vom Typ 2 berichtet.
Es ist ebenso bekannt, dass Zink eine Rolle bei der Wundheilung und bei der Aufrechterhaltung der Hautintegrität spielt, weil es eine fördernde Aktivität bei der Proteinsynthese, der Zellreplikation und Collergenbildung hat.
Hohe Konzentrationen oder Dosen von Zink haben Antioxidanz-artige Wirkungen sowohl in vitro als auch in vivo.
Selen (RDA 70 μg/Tag für erwachsene Männer und 55 μg/Tag für erwachsene Frauen) ist ein wesentlicher Teil der Glutathionperoxidase und spielt folglich eine Schutzrolle gegenüber Gewebeschädigung, die durch Peroxide verursacht wird, die vom Lipidmetabolismus erzeugt werden.
Ein Selenmangel beim Menschen verursacht eine verminderte Glutathionperoxidaseaktivität und Cardiomyopathie. Darüber hinaus können erhöhte Aufnahmen von Selen das Risiko von kardiovaskulären Erkrankungen reduzieren, frühe Zeichen einer diabetischen Retinopathie umkehren und verursachen eine deutliche Beendigung oder Abbremsung der Progression einer verstärkteren poliferativen Retinopathie.
Die geschätzte sichere und adäquate tägliche Diätaufnahme von Chrom (ESADDI) für Erwachsene beider Geschlechter ist von 50 bis 200 mg/Tag.
Chrom ist ein essenzieller Nährstoff, der für den normalen Kohlenhydrat- und Lipidmetabolismus erforderlich ist. Es ist eine Komponente des biologisch aktiven Glucosetoleranzfaktors, dessen Mangel bei der Pathogenese einiger Formen der Glucoseintoleranz und Diabetes mellitus impliziert ist.
Eine Chromexretion durch Urin neigt bei Diabetikern zur Erhöhung. ESADDI von Vanadium ist etwa 100 μg/Tag; die Bioverfügbarkeit ist sehr niedrig, im allgemeinen weniger als 1%.
Vanadium hat ein insulinartiges Verhalten bei insulinabhängigen Diabetikern. Entweder irritiert es die Wirkungen von Insulin oder erhöht dessen Effizienz, wodurch sowohl die Glucose- als auch Insulingehalte reduziert werden.
Die Verabreichung von Vanadium an diabetische Patienten vom Typ 2 verbessert die Glucosetoleranz, erniedrigt Blutglucosegehalte und erniedrigt Blutcholesteringehalte.

Claims

Therapeutische/Nährstoff-Zusammensetzung für Diabetiker, umfassend eine Mischung aus: (a) Gamma-Linolen-Säure oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon; und (c) zumindest ein Alkanoyl-L-carnitin, worin die Alkanoylgruppe ein geradkettiges oder verzweigtes Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon; worin die Mengen von (a) und (b) wirksam sind, um eine synergistische Wirkung bei der Kompensation der Mängel des essenziellen Fettsäuremetabolismus und zur Verhinderung der diabetischen Komplikationen, insbesondere diabetische Neuropathie zu entfalten und eine Regression davon zu verursachen.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Alkanoyl-L-carnitin ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl- und Isovaleryl-L-carnitin oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, umfassend Acetyl-L-carnitin und Propionyl-L-carnitin oder die pharmakologisch akzeptablen Salze davon, worin deren molares Verhältnis 10 : 1 bis 1 : 10 ist.
Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1, 2, 3 oder 4 weiterhin umfassend Vitamine und Metalle.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, umfassend eine Mischung aus den folgenden Komponenten: Gamma-Linolensäure oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon; Acetyl-L-carnitin oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon; Taurin; Pantethin; Vitamin A; Vitamin E; Vitamin B₁; Vitamin B₆; Vitamin B₁₂; Magnesium, Calcium, Zink; Selen; Chrom und Vanadium.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, umfassend Acetyl-L-carnitin und Propionyl-L-carnitin oder die pharmakologisch akzeptablen Salze davon, worin deren molares Verhältnis 10 : 1 bis 1 : 10 ist.
Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 6, die weiterhin ein Coenzym und/oder ein anorganisches oder organisches Antioxidans oder einen Vorläufer davon umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin das Coenzym Coenzym Q10 ist, das organische Antioxidanz aus der Gruppe ausgewählt ist, umfassend Liponsäure, Resveratrol oder Glutathion und der Vorläufer N-Acetyl-L-cystein ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 5 oder 6, weiterhin umfassend Coenzym Q10, Liponensäure und Myoinosit.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüchen als ernährungswissenschaftliche Zusammensetzung, weiterhin umfassend eine Lipidkomponente, Proteinkomponente und Kohlenhydratkomponente, die geeignet sind, die kalorische tägliche Aufnahme zur Verfügung zu stellen, die für ein diabetisches Individuum erforderlich ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 10, umfassend von 10 bis 15% Proteinen, von 35 bis 45% Lipiden und von 40 bis 50% Kohlenhydraten, wobei die Prozentsätze auf Grund der gesamten kalorischen Aufnahme der Zusammensetzung berechnet sind.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die zur Zufuhr von etwa 350 bis 500 mg/Tag Gamma-Linolensäure und von 1,5 bis 2,5 g/Tag Acetyl-L-carnitin in einer Verabreichungsroute mit einer einzelnen oder vielen Dosen geeignet ist.