HU226673B1

HU226673B1 - Use of essential fatty acids and bioactive disulphides for the preparation of therapeutic and dietary compositions

Info

Publication number: HU226673B1
Application number: HU0002701A
Authority: HU
Inventors: David Frederick Horrobin; Hans-Juergen Tritschler
Original assignee: Meda Pharma Gmbh & Co Kg
Priority date: 1997-07-22
Filing date: 1998-07-22
Publication date: 2009-06-29
Also published as: CN1679532A; PL194059B1; AU739876B2; BG64349B1; DK0994705T3; CA2297082A1; CA2297082C; HK1029281A1; PL338219A1; DE69822832D1; KR20010022148A; ZA986480B; NO20000303L; JP2001510799A; EP1419769A1; IL134090A0; TR200000178T2; MY127930A; GB9816020D0; ATE262900T1

Description

A találmány gyógyhatású és dietikus készítményekre vonatkozik.

A gamma-linolénsavnak (GLA), valamint közvetlen metabolitjának, a dihomogamma-linolénsavnak (DGLA) és bizonyos körülmények között a dihomogamma-linolénsav metabolitjának, az arachidonsavnak (AA) mint esszenciális tápanyagoknak széles körű, kívánatos biológiai hatásaik vannak, és mint tápanyagok vagy gyógyhatású anyagok specifikus preventív és terápiás hatást fejtenek ki különböző betegségekkel szemben, ezért alkalmazhatók például bőrbetegségek (például ekcéma és pszoriázis), anyagcsere-betegségek (különösen a cukorbetegség és szövődményei, például a retinopátia, neuropátia, nefropátia, valamint a szív- és érrendszeri betegségek), gyulladásos és autoimmun betegségek (például reumatoid artritisz, oszteoartritisz, Sjögren-szindróma, szisztémikus lupus, Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás), légzőszerv! betegségek (például asztma, kisvérköri magas vérnyomás és kisvérköri fibrózis), pszichés és központi idegrendszeri betegségek (például a skizofrénia, Alzheimer-kór, érrendszeri vagy más betegségek által okozott demencia, valamint a sclerosis multiplex), a szív és keringési rendszer betegségei (például magas vérnyomás, a szív koszorúereinek és a perifériás artériák betegségei), a vesebetegségek (például glomerulonefritisz és más gyulladásos és autoimmun betegségek), az emésztőrendszer betegségei (például nyelőcsőgyulladás, gyomorgyulladás, gyomorfekély, Crohnbetegség és fekélyes vastagbélgyulladás), valamint az endokrin rendszer és az azzal összefüggő szervek betegségei (például az emlő és a prosztata jóindulatú be5 tegségei) kezelésére. A rákos és a rákot megelőző állapotok ugyancsak jól reagálhatnak a gamma-linolénsawal és dihomogamma-linolénsawal végzett kezelésre. A gamma-linolénsavat és a dihomogamma-linolénsavat az állati megbetegedések esetében is gyógy10 hatásúnak találták, valamint a beteg vagy normális bőr kezelésére is, ahol a bőr vérellátását és simaságát javította.

Az n-3 csoportba tartozó más zsírsavaknak, nevezetesen a sztearidonsavnak (SA), az eikozapentaén15 savnak (eicosapentaenoic acid, EPA), a dokozapentaénsavnak (docosapentaenoic acid, DPA), és a dokozahexaénsavnak (docosahexaenoic acid, DHA) ugyancsak sokféle kívánatos táplálkozási és gyógyászati hatása van, és számos, a bejelentők által benyújtott, ko20 rabbi találmányi bejelentés vonatkozik az egyik vagy mindkét esszenciális zsírsavcsoport változatos körülmények között történő alkalmazására. Ilyen például az EPA 0 218 460 számú dokumentum a cukorbetegség szövődményei kezelésével kapcsolatban, hogy csak egy példát említsünk.

Mindkét esszenciális zsírsav (EFA)-típus jól ismert, az elnevezéseiket és szerkezeti rokonságaikat az

I. táblázat mutatja.

/. táblázat

n-6 EFA-k 18:2n-6 (linolsav, LA) 4 18:3n-6	delta-6-deszaturáz	n-3 EFA-k 18:2n-3 (alfa-linolénsav, ALA) 4 18:4n-3
(gamma-linolénsav, GLA)		(sztearidonsav)
	lánchosszabbítás	4
20:3n-6		20:4n-3
(dihomogamma-linolénsav)		4
4	delta-5-deszaturáz
20:4n-6		20:5n-3
(arachidonsav, AA)		(eikozapentaénsav, EPA)
4	lánchosszabbítás	4
22:4n-6		22:5n-3
(adreninsav, AdrA) (adrenic acid)	delta-4-deszaturáz	4
22:5n-6		22:6n-3

(dokozahexaénsav, DHA)

A savak a természetben kizárólag csak cisz-konformációban fordulnak elő. Szisztematikus elnevezésük a megfelelő oktadekánsavból, eiokozasavból vagy 55 dokozasavból van származtatva, mint például a z,zoktadeka-9,12-diénsav vagy z,z,z,z,z,z-dokoza4,7,10,13,16,19-hexaénsav, de a szénatomszámon, a telítetlen kötések számán, és a lánc végétől a telítetlen kötések kezdetéig terjedő szakasz szénatomjainak 60 a számán alapuló számszerű jelölésmódok kényelmesebbek (például 18:2n-6 vagy 22:6n-3). E leírásban bizonyos esetekben rövidítéseket, például EPA, valamint a kémiai nevek rövid változatait, például eikozapentaensav, használjuk, mint triviális neveket. Ezenkívül a 6. deszaturációs lépés után képződő esszenciális zsírsavakat egyszerűen csak „6-telítetlen savaknak nevezzük.

HU 226 673 Β1

A fentiektől teljesen eltérő kémiai típust képviselnek az alfa-liponsavak („-lipoic acid) vagy más néven tiooktánsavak (TA) (tioctic acid) és rokon származékaik. A szervezetben az acetil-CoA piroszőlősavból történő képződése közben vagy a szukcinil-CoA alfa-oxoglutársavból történő képződése közben, vagy más oxidoreduktív reakciók során a tiooktánsav dihidroliponsavvá (DHL) alakul. A dihidroliponsavat a liponsav-dehidrogenáz vissza tudja alakítani tiooktánsawá, és ez a lépés NAD-kofaktort igényel. A tiooktánsavat és a dihidroliponsavat egyenértékűnek tekinthetjük, mivel a szervezetben gyorsan egymásba alakulnak. A tiooktánsav és a dihidroliponsav szerkezete a (TA) (tiooktánsav vagy alfa-liponsav), illetve (DHL) (dihidroliponsav) képlettel ábrázolható.

Mindkét képletbe beleértjük az R-, S- és racém formát.

A találmány szerinti alkalmazásban a tiooktánsav jelentése tiszta R- vagy S- alfa-liponsav izomer, racém alfa-liponsav, vagy az R- és S-izomerek tetszés szerinti keveréke, és ugyanez érvényes a tiooktánsavszármazékokra beleértve a redukált származékokat is.

Az erősen lipofil tiooktánsav és a rokon szabad diszulfidvegyületek antioxidáns tulajdonságúak és redoxpárt képesek alkotni a szervezetben, amely párokat gyógyhatásúaknak találtak például a cukorbetegség szövődményeinek és különösen a diabéteszes neutropátia a kezelésében. Ezek a szövődmények a feltevések szerint a lipidek és proteinek nagymértékű oxidációjának a következményei. A tiooktánsav/dihidroliponsav redoxrendszernek jelentős szerepet tulajdonítanak, mert az sokféle szabad gyököt képes semlegesíteni. Ezenfelül regenerálni tud más fontos antioxidánsokat is, például az alfa-tokoferolt és az aszkorbinsavat, valamint a sejten belüli glutation mennyiségét is képesek növelni. A cukorbetegség szövődményeire való hatásán kívül kimutatták, hogy a tiooktánsav képes az inzulinérzékenységet növelni, így hasznos a prediabéteszes X szindróma és az elhízás kezelésében is.

A tiooktánsavéhoz hasonló funkciójú tiooktánsav metabolitok, a tetranorliponsav (tetranorlipoic acid) (TALA), bisznoriiponsav (BALA) és a 8-hidroxi-bisznorliponsav (8BALA), amelyek a liposavhoz hasonlóan Rés S-izomerformában lehetnek.

Packer, Witt és Tritschler tárgyalja az alfa-liponsav és redukált formájának antioxidáns tulajdonságait és javasolt klinikai alkalmazásait a cukorbetegség kezelésére a Handbook of Antioxidants című kézikönyv 18. kötetében az 545-591. oldalakon (szerkesztők: E. Cadanas and L. Packer, Marcel Dekker, New York, 1996). Továbbá, a bejelentő egy korábbi találmányi bejelentésében, a PCT GB 96/01053 (WO 96/34846) számú szabadalmi bejelentésben 1,3-propándiol antioxidáns hatású zsírsavszármazékokat és azok alkalmazását ismerteti olyan esetekben, amikor az antioxidánsok alkalmazása előnyös, mint például a keringési rendszer betegségei, valamint a rák és gyulladásos betegségek esetében. Az ismertetett diészterek közé tartozik a gamma-linolénsav vagy dokozahexaénsav és a liponsav. A bejelentő egy másik szabadalmi bejelentésében, a PCT GB 96/01052 (WO 96/34855) számú dokumentumban rokon vegyületeket, formálisan a dihidroximetán származékait ismertet. Ezekben az alkalmazásokban ugyan hangsúlyozták, hogy az alkalmazott vegyületek zsírsav és liponsav molekularészeket tartalmaznak, de nem említették a zsírsavaknak és liponsavaknak, mint önálló molekuláknak az együttes alkalmazását, sem pedig speciális alkalmazási célokat. A Hoechst 5,043,328 számú amerikai szabadalmi leírásában a liponsavat mint antioxidánst említik a prosztaglandinmetabolizmussal, gyomor-bél rendszeri problémákkal, valamint a bőr és bőr alatti szövetek betegségeivel kapcsolatban.

A legtöbb fent említett kóros állapot, a cukorbetegség, inzulinrezisztencia, X szindróma és a cukorbetegség szövődményei, például a neuropátia és a retinopáta kezelésére alkalmazott jelenlegi kezelési és megelőzési módszerek távolról sem kielégítőek. Azt gondoltuk, hogy érdemes megkísérelni a fenti két módszer egyidejű alkalmazását a cukorbetegség szövődményeinek a kezelésére. A gamma-linolénsav valószínűleg elsősorban a mikrokeringésre hat, a tiooktánsav/dihidroliponsav pedig feltehetően az oxidációs mechanizmusokat befolyásolja, így ésszerűnek látszott megvizsgálni, hogy ezeknek a vegyületeknek az egyidejű alkalmazása legalábbis nem additív hatású-e.

A két vegyület együttes alkalmazása során az idegvezetési sebesség és az ideg vérellátásának mérése nagymértékű és váratlan szinergizmust mutatott, amely jelentősen felülmúlta a két önmagában alkalmazott vegyület hatásainak összegét. Az eredményeket az 1. és a 2. ábra mutatják. A cukorbeteg állatokban az idegvezetés és az idegek vérellátása egyaránt jelentősen károsodott. Mindkettőt teljesen rendbe lehetett hozni a gamma-linolénsav és a tiooktánsav olyan mennyiségeinek együttes adagolásával, amelyeknek önmagukban csak csekély hatása lett volna.

Az esszenciális zsírsavak hatásai és a tiooktánsavval együtt mutatott szinergetikus hatásaik teljesen váratlanok voltak, így elhatároztuk, hogy tovább vizsgáljuk a jelenséget. Az E-vitamin a tiooktánsavhoz hasonlóan lipofil antioxidáns, és általában élettanilag fontosabbnak tartják, mint a tiooktánsavat. Amikor azonban a cukorbeteg állatoknak gamma-linolénsawal együtt E-vitamint adtak, egyáltalán nem tapasztaltuk a gamma-linolénsav hatásának növekedését. Ezzel összhangban, számos klinikai vizsgálat során azt tapasztaltuk, hogy a gamma-linolénsav hatásai olyan esetekben, mint az allergiás ekcéma, mellkasi fájdalom, reumatoid arthritis, valamint a szív- és érrendszeri betegségek, nem javultak az E-vitaminnal való együttes adagolás eredményeképpen. Ezért egyáltalán nem volt okunk arra, hogy előre feltételezzük a tapasztalt erőteljes hatásfokozódást, amelyről egyébként úgy gondoljuk, hogy nem magyarázható antioxidáns hatással.

A jelenség további tanulmányozása céljából előzetes kísérleteket végeztünk, hogy megfigyeljük a gamma-linolénsav, eikozapentaénsav vagy dokozahexaénsav adagolásának hatását patkányokon az antioxidáns

HU 226 673 Β1 hatású E-vitamin, C-vitamin vagy tiooktánsav jelenlétében vagy nélkül. Mindegyik zsírsavat a takarmánnyal együtt, 0,1 tömeg% koncentrációban adagoltuk két héten át. A takarmány 0,1 tömeg% koncentrációban tartalmazta az E-vitamint, a C-vitamint vagy a tiooktánsavat, a kontroll pedig a zsírsav mellett nem tartalmazott más hatóanyagot. Két hét elteltével az állatokat megöltük, majd a zsírsavak vagy közvetlen metabolitjaik mennyiségét meghatároztuk a plazmafoszfolipidekben és a vörösvérsejt-membránfoszfolipidekben. Sem az E-vitamin, sem a C-vitamin nem gyakorolt semmiféle hatást a zsírsavak mennyiségére, sem a plazmafoszfolipidekben, sem pedig a vörösvérsejt-membránfoszfolipidekben. Ennek alapján arra következtethetünk, hogy ebben az esetben az antioxidánsok nem gyakorolnak semmiféle hatást a gamma-linolénsav, eikozapentaénsav vagy dokozahexaénsav metabolizmusára. Ehhez hasonlóan, a tiooktánsav sem gyakorolt hatást a plazmafoszfolipid zsírsavösszetételére. Ugyanakkor, a megfelelő zsírsavak koncentrációja a vörösvérsejtek foszfolipidjében mindegyik kísérletben 10-20%-kal növekedett. Ezt azt demonstrálja, hogy a tiooktánsavnak egy eddig ismeretlen és nem sejtett hatása van az esszenciális zsírsavak sejtmembránba való beépülésére. Ennek az effektusnak valószínűleg nincs köze az antioxidáns hatáshoz.

Ebben a leírásban azt demonstráljuk, hogy a tiooktánsav fokozni képes az esszenciális zsírsavak beépülését a sejtmembrán foszfolipidjeibe. Ennek hatása van a membrán szerkezetére és az esszenciális zsírsavak elérhetőségére a sejt szignalizáló rendszerei számára, és valószínűleg felelős azokért a szinergetikus effektusokért, amelyeket az idegfunkció és az idegek vérellátásával kapcsolatban a cukorbeteg állatoknál megfigyeltünk. Ez egy általános jelenség, amely nemcsak a gamma-linolénsavra, hanem minden esszenciális zsírsavra érvényes.

A találmány gamma-linolénsavat és/vagy más esszenciális zsírsavakat, valamint ezekkel együtt tiooktánsavat vagy ezek rokon származékait tartalmazó készítményekre, ezek gyógyító vagy táplálkozáskiegészítő alkalmazására és gyógyhatású vagy dietikus készítmények készítésére vonatkozik. A találmány célja elsősorban az, hogy növelje az esszenciális zsírsavak koncentrációját a sejtmembránban és/vagy, különösen a cukorbetegség szövődményei esetében, javítsa a károsodott idegfunkciót (például motoros idegvezetési sebességet) és a rossz vérellátást. A rossz vérellátás más betegségek esetén is fontos lehet, különösen a szív és a perifériás keringés rendellenességei vonatkozásában. Az eikozapentaénsav beépülésének károsodása a membránokba a fent felsorolt állapotok nagy része esetén fontos probléma lehet.

A találmány tárgya

1. Egy esszenciális zsírsav, előnyösen az n-6 vagy az n-3 metabolikus ágban a 6. deszaturációs lépés után képződő esszenciális zsírsav és egy biokompatibilis diszulfid, előnyösen tiooktánsav vagy egy rokon származékának alkalmazása olyan gyógyszerkészítmény előállítására vagy magára a kezelésre, amely a sejtmembrán esszenciáliszsírsav-koncentrációját az egészséges vagy bármely más itt tárgyalt állapotban javítja vagy fenntartja, beleértve az egyik hatóanyagnak a másikkal együtt történő alkalmazását.

2. Egy esszenciális zsírsav, előnyösen az n-6 vagy az n-3 metabolikus ágban, előnyösen a 6. deszaturációs lépés után képződő esszenciális zsírsav és egy biokompatibilis diszulfid, előnyösen tiooktánsav vagy egy rokon származékának alkalmazása olyan gyógyszerkészítmény előállítására vagy magára a kezelésre, amely gyógyítja az idegfunkciók károsodását (beleértve az idegrendszeri károsodás, például a motoros idegvezetés sebessége károsodásának megelőzését), vagy az itt ismertetett bármely állapotban, de különösen a diabéteszes neuropátiában, retinopátiában, nefropátiában vagy a cukorbetegség egyéb szövődményeiben fellépő vérellátás zavarát, beleértve a két hatóanyag együttes alkalmazását.

3. A fentiekben ismertetett alkalmazás, ahol a gamma-linolénsav, dihomogamma-linolénsav és arachidonsav és/vagy sztearidonsav, eikozapentaénsav, dokozapentaénsav vagy dokozahexaénsav hatóanyagok közül legalább egyet alkalmazunk.

4. A fentiekben ismertetett alkalmazás, ahol a tiooktánsav, tetranorliponsav, bisznoriiponsav vagy 8-hidroxi-bisznorliponsav hatóanyagok közül egyet vagy többet alkalmazunk önmagában vagy redukált formában.

5. A fentiekben ismertetett alkalmazás, ahol a következő esszenciális tápanyagok, elsősorban az A-, D- és E-vitamin; a B-vitamincsoporthoz tartozó vitaminok, elsősorban ríboflavin, pirídoxin, niacin vagy niacinamid; folsav; C-vitamin; vagy felszívódó cink, króm, magnézium vagy szelén, közül is alkalmazunk egyet vagy többet.

6. A fentiekben ismertetett alkalmazás, ahol a zsírsav és a diszulfid alkalmazott dózisa mindkét anyagra nézve 1 mg/nap-100 mg/nap, előnyösen 10 mg/nap-10 g/nap, és még előnyösebben 50 mg/nap-5 g/nap, a tömegarány pedig 1:20-20:1, előnyösen 1:5-5:1, különösen előnyösen 1:3-3:1.

7. A fentiekben ismertetett alkalmazás, elsősorban az alábbi állapotok bármelyikének gyógyítására vagy megelőzésére anélkül, hogy az alkalmazást azokra korlátoznánk:

a) cukorbetegség és szövődményei, különösen a diabéteszes retinopátia, az inzulinrezisztencia és az X-szindróma összes formája, az ezzel kapcsolatos állapotok, mint például az elhízás, diabéteszes neuropátia, diabéteszes retinopátia, diabéteszes nefropátia, diabéteszes makrovaszkuláris koronária és perifériás artériás betegség, diabéteszes lábfekély és diabéteszes impotencia,

b) kóros állapotok, amelyekben bármely szövet csökkent vérellátása fontos, különösen az inzulinrezisztencia, a II típusú diabétesz és bármilyen eredetű koronária, perifériás vagy agyi érbetegség,

c) bármely gyulladásos állapot, különösen reumatóid arthritis, osteoarthritis és asztma,

d) bármely pszichikus vagy központi idegrendszeri betegség, különösen skizofrénia, depresszió, ischae4

HU 226 673 Β1 miás demencia, Alzheimer-kór és más demenciák, sclerosis multiplex, és hiperaktivitás,

e) ekcéma és pszoriázis,

f) bármely légzési rendellenesség, különösen asztma, kisvérköri magas vérnyomás és kisvérköri fibrózis,

g) bármely szív- és érrendszeri betegség, különösen a magas vérnyomás, koronáriás vagy perifériás artériás megbetegedések vagy trombózis,

h) Crohn-betegség vagy fekélyes vastagbélgyulladás,

I) bármely endokrin rendellenesség, különösen a jóindulatú emlő- és prosztatabetegségek,

j) bármilyen típusú rákos vagy rákot megelőző állapot, beleértve a rák miatt bekövetkező cachexia,

k) atletikus teljesítmény növelése, például az izmok vérellátásának fokozásával és energiahasznosítással emberben és állatban.

A fentiekből kitűnik, hogy a leghatásosabb esszenciális zsírsavak a 6-telítetlen zsírsavak, különösen a gamma-linolénsav, arachidonsav, dihomogamma-linolénsav, sztearidonsav, eikozapentaénsav, dokozapentaénsav vagy a dokozahexaénsav célszerűen az 1 mg-100 g/nap, előnyösen a 10 mg/nap-10 g/nap és különösen előnyösen az 50 mg-5 g/nap dózistartományban való alkalmazásban. A diszulfidok, például a tiooktánsav, bisznorliponsav, tetranorliponsav és a 8-hidroxi-bisznorliponsav vagy ezek redukált formái hasonló dózistartományokban alkalmazhatók. Az esszenciális zsírsavak és diszulfidok tömegaránya például lehet 1:20-20:1, előnyösen 1:5-5:1 és különösen előnyösen 1:3-3:1. Az esszenciális zsírsavakat és a diszulfidot bármely alkalmas kémiai származék formájában alkalmazhatjuk, amely gyógyászatilag elfogadható és képes az esszenciális zsírsav vagy a diszulfid típusú vegyület koncentrációját a vérben vagy más testszövetben növelni. Ilyen elővegyületek közé tartoznak a trigliceridek, foszfolipidek, egyéb gliceridek, propándiolszármazékok, geminális diolok és más, a szakemberek számára ismert származékok. Az esszenciális zsírsavat és a diszulfidot akár egy molekulán belül is összekapcsolhatjuk, amely ily módon az esszenciális zsírsavra és a diszulfidra nézve egyaránt elővegyületként szerepel. Ilyen vegyietekre például szolgálnak az 1,3-propándiolszármazékok, amelyeket a PCT GB 96/01053 (WO 96/34836) számú szabadalmi bejelentésünkben és a geminális diolszármazékok, amelyeket a PCT GB 96/01052 (WO 96/34855) számú szabadalmi bejelentésben ismertettünk.

A hatóanyagokat együtt vagy külön-külön is forgalomba lehet hozni az alkalmazásra vonatkozó használati utasítás kíséretében. Ha elkülönült adagokban készítjük őket, akkor a két hatóanyagot egy dobozba csomagolhatjuk. A hatóanyagokat a szakmában ismert módon, például orális, enterális, parenterális, topikális, rektális vagy vaginális alkalmazás céljaira formálhatjuk.

A hatóanyagokat alkalmazhatjuk táplálékkiegészítőkben, gyógyélelmiszerekben, funkcionális élelmiszerekben (functional food), gyógytápszerekben (nutraceuticals), vagy közönséges élelmiszerekben más esszenciális tápanyagokkal együtt, beleértve az ásványi anyagokat és a vitaminokat is, például az A-, D- és E-vitamint; a B-vitamincsoporthoz tartozó vitaminokat, elsősorban a riboflavint, piridoxint, niacint vagy nikotinamidot; a folsavat; a C-vitamint; vagy felszívódó cinket, krómot, magnéziumot vagy szelént. Ezeket a tápanyagokat bármely alkalmas, biológiailag asszimilálható formában alkalmazhatjuk.

Kísérletek

Az első kísérleti bizonyítékokat sztreptozotocinkezeléssel cukorbeteggé tett patkányok tanulmányozásával nyertük. Ezekben az állatokban a cukorbeteg emberéhez hasonló szövődmények alakulnak ki, amelyek jellemzője az ülőideg mentén az idegimpulzusok sebességének, valamint az ülőideg vérellátásának csökkenése. A vérellátás csökkenése különösen fontos, és valószínűleg összefüggésben áll a cukorbetegség számos szövődményével, a retinopátiával, nefropátiával, a szív és a perifériás artériák makrovaszkuláris artériás megbetegedésével, az impotenciával és a láb fekélyesedésével. A vérellátás csökkenésének több más betegség esetén is jelentősége lehet, amelyeket az esszenciális zsírsavakkal sikeresen kezelni lehet. Ilyenek például a gyulladásos megbetegedések is.

öt csoport sztreptozotocinnal (STZ) kezelt állatot vizsgáltunk. Azokat az állatokat vettük be a kísérletbe, amelyeknek a vércukorszintje az STZ-kezelés következtében egyértelműen emelkedett. Tíz állat alkotta a normál kontrollcsoportot.

Tíz cukorbeteg állatot nem kezeltünk. Nyolc állatot csak tiooktánsawal kezeltünk. Tizenegy állatot csak gamma-linolénsawal és egy másik tizenegy állatot pedig tiooktánsav és gamma-linolénsav kombinációjával kezeltünk. A gamma-linolénsavat a takarmányba keverve körülbelül 20 mg/kg/nap dózisban adagoltuk, a tiooktánsavat pedig naponta, intraperitoneális injekció formájában 20 mg/kg/nap dózisban adtuk be. Mivel a zsírsavak metabolizmusának a sebessége arányos a testfelszín/térfogattal, és a testfelszín/térfogat arány sokkal nagyobb a kis állat esetében, mint a nagyobb esetében, ezért ezek a dózisok egy felnőtt ember esetében közelítőleg 2-3 mg/kg/napi dózisnak feleltek meg.

Az állatokat egy 45 mg/kg-os dózisú intraperitoneális STZ-injekcióval cukorbeteggé tettük. Hím Sprague-DawIey-patkányokat használtunk, amelyek 19 hetes korban kapták az STZ-injekciót. Az STZ-kezelés után hat hétig vártunk, hogy az állatokban az idegkárosodás kialakuljon, majd az állatokat két héten át gamma-linolénsawal vagy tiooktánsawal, vagy mindkettővel kezeltük. Az állatok egy csoportja nem kapott kezelést. A két hét elteltével az állatokat érzéstelenítettük, majd az ülőideg gáttájéki ágán mértük az idegvezetés sebességét. Az ülőideg vérellátását hidrogén klírensz (hydrogen clearance) módszerrel, mikroelektródos polarográfiával mértük.

A motoros idegvezetés sebességét és a totális idegvérellátást grafikonon ábrázoltuk. A tiooktánsav vagy a gamma-linolénsav önmagában alkalmazva a idegvezetés sebességének és az idegi vérellátásnak

HU 226 673 Β1 kismértékű javulását eredményezte, de ez a javulás távol volt a normális működés helyreállításától. A két vegyület hatásának becsült additív hatása is távol volt a normális működés helyreállításától. A két anyag együttes alkalmazása azonban, a várt additív hatással szemben, gyakorlatilag normalizálta az idegvezetés sebességét és az idegi vérellátást. A korábbi dózis-hatás vizsgálatokkal összehasonlításban, ahol a gammalinolénsavat vagy alfa-linolénsavat önmagukban alkalmaztuk, a gamma-linolénsav vagy a tiooktánsav jelenléte a megfigyelések szerint, mintegy tízszeresére fokozza a másik hatását. Ez a megfigyelés ellentétben áll Packer és munkatársai megfigyelésével, amely szerint a tiooktánsav önmagában nem befolyásolja az idegvezetést (mint fent, 570-572. oldal).

A fentiek illusztrálják a betegségek találmány szerinti kezelését, amelyet a vegyületek adagolásával végezhetünk. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket és azok elkészítését az alábbi példák szemléltetik.

Példák a cukorbetegség szövődményei és más betegségek ellen hatásos készítményekre.

1. példa

Lágy- vagy keményzselatin-kapszulát állítunk elő, amelyek mindegyike tartalmaz 100 mg tiooktánsavat, tetranorliponsavat, bisznorliponsavat vagy 8-hidroxibisznorliponsavat önmagában vagy redukált formában, valamint 100 mg gamma-linolénsavat, dihomogammalinolénsavat, arachidonsavat, sztearidonsavat, eikozapentaénsavat, dokozapentaénsavat vagy dokozahexaénsavat, 1-4 kapszula/nap dózisban történő felhasználásra.

2. példa

Az 1. példában ismertetett kapszulát állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy azokban a hatóanyag napi dózisa 0 mg-200 mg tiooktánsavszármazék és 20 mg-200 mg zsírsav.

3. példa

Az 1. vagy 2. példában ismertetett kapszulát állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a zsírsav egy származékát alkalmazzuk, mégpedig az etil-észtert vagy más észtert; mono-, di- vagy trigliceridet; foszfolipidet; amidot vagy bármely más származékot, amely a szervezetben a biológiailag aktív zsírsavvá alakul.

4. példa

Az 1. vagy 2. példákban ismertetett kapszulát állítjuk elő, amely egy diésztert tartalmaz, amelyben az egyik molekularész egy zsírsav, amely lehet gamma-linolénsav, dihomogamma-linolénsav, arachidonsav, sztearidonsav, eikozapentaénsav, dokozapentaénsav vagy dokozahexaénsav, a másik molekularész pedig tiooktánsav vagy annak egy származéka, tetranorliponsav, bisznorliponsav vagy 8-hidroxi-bisznorliponsav vagy annak redukált változata, a diészter pedig 1,3-propándiolból származik, amelynek előállítása a WO 96-34846 számon közzétett szabadalmi bejelentés 5. vagy 17. példájában van ismertetve, vagy dihidroxi-metánból származik, amelynek előállítása a

WO 96-34855 számon közzétett szabadalmi bejelentés 4. példájában van leírva.

5. példa

Tablettát vagy kapszulát állítunk elő, amelyek mindegyike 50, 100 vagy 200 mg tiooktánsavat, tetranorliponsavat, bisznorliponsavat vagy 8-hidroxi-bisznorliponsavat vagy annak redukált formáját tartalmazzák együtt csomagolva, például buborékcsomagolásban, lágy- vagy keményzselatin-kapszulákkal, amelyek mindegyike 50 mg, 100 mg vagy 200 mg linolsavat, dihomogamma-linolénsavat, arachidonsavat, sztearidonsavat, eikozapentaénsavat, dokozapentaénsavat vagy dokozahexaénsavat tartalmaz, és mindegyik adagolási forma 1-4 egység per nap dózisban van készítve.

6. példa

Tápanyag-kiegészítőt állítunk elő emberi vagy állati fogyasztásra cukorbetegség vagy bármely más betegség esetére, amely minden kapszulában 50 mg tiooktánsavat, 100 mg gamma-linolénsavat vagy dihomogamma-linolénsavat, 100 mg dokozahexaénsavat, 50 mg C-vitamint, az ajánlott napi dózisú B-vitamincsoportba tartozó vitaminokat és 300 mg krómot tartalmaz pikolinát formájában.

7. példa

Funkcionális ételt állítunk elő cukorbetegségben vagy bármely más betegségben szenvedő ember számára, amely a szükséges kalóriamennyiség és az esszenciális tápanyagok mellett minden adagban 100 mg gamma-linolénsavat, és 100 mg tiooktánsavat, valamint adott esetben dihomogamma-linolénsavat, arachidonsavat, sztearidonsavat, eikozapentaénsavat, dokozapentaénsavat vagy dokozahexaénsavat tartalmaz.

8. példa

Bőrápoló vagy kozmetikai készítményt állítunk elő ekcéma vagy pszoriázis kezelésére, amelyben 0,1 tömeg%-2,0 tömeg% mennyiségű tiooktánsav és 0,1 tömeg%-10,0 tömeg% mennyiségű gamma-linolénsav vagy dihomogamma-linolénsav van egy bőrápoló hordozóba bedolgozva.

9. példa

Ételt vagy italt állítunk elő atléták vagy bármely okból testgyakorlást folytató emberek számára, beleértve sérülés, szívbetegség vagy sztrók után végzett rehabilitációs testgyakorlást, amely minden adagban 50-200 mg tiooktánsavat, és 50-200 mg gamma-linolénsavat vagy dihomogamma-linolénsavat tartalmaz adott esetben más esszenciális tápanyagokkal és zsírsavakkal együtt.

10. példa

Ételt, italt vagy táplálékkiegészítőt állítunk elő lovak vagy kutyák számára, amellyel 1-50 mg/kg/nap tiooktánsav és ezzel együtt 1-50 mg/kg/nap gamma-lino6

HU 226 673 Β1 lénsav vagy dihomogamma-linolénsav adagolható és adott esetben más esszenciális tápanyagokat és zsírsavakat is tartalmaz.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Egy esszenciális zsírsav, előnyösen az n-6 vagy az n-3 metabolikus ágban a 6. deszaturációs lépés után képződő esszenciális zsírsav és egy biokompatibilis diszulfid, előnyösen tiooktánsav vagy egy rokon származékának alkalmazása cukorbetegség, inzulinrezisztencia vagy a cukorbetegség szövődményeinek a kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gamma-linolénsav, dihomogamma-linolénsav és arachidonsav és/vagy sztearidonsav, eikozapentaénsav, dokozapentaénsav és dokozahexaénsav hatóanyagok közül egyet vagy többet alkalmazunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a tiooktánsav, tetranorliponsav, bisznorliponsav vagy 8-hidroxi-bisznorliponsav hatóanyagok közül egyet vagy többet alkalmazunk önmagában vagy redukált formájában.
4. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben egy vagy több esszenciális tápanyagot, előnyösen A-vitamint; D-vitamint; E-vitamint; a B-vitamincsoporthoz tartozó vitaminokat, elsősorban riboflavint, piridoxint, niacint vagy niacinamidot; folsavat; C-vitamint; vagy felszívódó cinket, krómot, magnéziumot vagy szelént is alkalmazunk.
5. Az 1., 2., 3. vagy 4. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a zsírsav és a diszulfid egyaránt 1 mg-100 g/nap dózisban, előnyösen 10 mg-10 g/nap dózisban, vagy előnyösebben 50 mg-5 g/nap dózisban történő adagolásra és 1:20-20:1, előnyösen 1:5-5:1, vagy különösen előnyösen 1:3-3:1 tömegarányban van jelen.

HU 226 673 Β1 Int. Cl.: A61K 31/20

CH₂ - CH₂ - CH - CHi - CHj - CH₂ - CH₂ - COOH

S- S σΑ)

CH₂ - CHi - CH - CH₂ - CH₂ - CH₂ - CH₂ - COOH s s

Η H (DHL)

HU 226 673 Β1 Int. Cl.: A61K 31/20

Motoros vezetési sebesség

NC = normái kontroli állatok

D = kezeletlen cukorbeteg állatok

LIP = D + 20 mg/kg/nap alfa-liponsav

G = D + 20 mg/kg/nap gamma-linolénsav

X = D + 48 mg/kg/nap 1,3-propándiol, amely 23,4 mg/kg/nap gamma-linolénsavnak és 18,1 mg/kg/nap alfa-liponsavnak megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmaz

1. ábra

HU 226 673 Β1 Int. Cl.: A61K 31/20

Vérnyomás

Tápláló perfúzió —

A véráramlás fokozódik anélkül, hogy a vérnyomás növekedne, amely az érrendszer áteresztőképességének növekedését jelzi a vérerek tágulása következtében. A kísérteti csoportok ugyanazok, mintáz 1. ábrában.

Véráramlás