TW473387B - Pharmaceutical or food compositions for treating hepatic diseases or improving liver functions - Google Patents
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Description
五、發明説明1() 本發明爲有關於一種肝病治療或肝機能改善用的組成 物，其特徵爲以含有纈胺酸爲有效成分，且實質上不含除 纈胺酸以外的胺基酸爲有效成分。詳細爲有關含有纈胺酸 爲有效成分有著治療或改善急性肝炎、肝機能不全、慢性 肝炎、肝硬化等肝病效果，且實質上不含除纈胺酸以外的 胺基酸有效成分的醫藥或食品組成物》 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 目前，對於肝機能不全、肝硬化等肝病，使用種種的 胺基酸製劑。例如有，Aminoleban (登記商標）， Morihepamiti (登記商標），Aminoleban (登記商標）EN ，Hepan (登記商標）ED，liveract (登記商標）顆粒等 的胺基酸製劑，其目的爲使用於改善肝硬化，肝機能不全 等肝病所伴隨的肝性腦病變或低白蛋白血症等。但是，這 些胺基酸製劑與其說是直接治療，改善這些肝疾患，不如 說是改善因肝疾患所引起的螢養障礙，即被使用於藉由矯 正血漿胺基酸的不均衡采改善氮的代謝或降代中血中的胺 値。且這些製劑爲胺基酸的混合物，幾乎無單一的胺基酸 可改善這些肝疾患。另一方面，在特公昭5 7 _ 2 9 4 4 6號公報中雖記載有關L -纈胺酸作爲注射液，可有效單 獨治療肝性腦病變，但肝性腦病變爲伴隨肝病惡化時所發 生的一種倂發症，因血中增加了氨等中毒性物質隕害中樞 神經系統，而引起種種的神經症狀，與本發明中所說的肝 病不同。且該公報中並無明示可直接治療或改善肝病本身 。事實上，目前現況治療肝性腦病變時，使用有萵苣二糖 (Lactulose )等血中胺降低劑等，而無使用肝病治療劑作 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明2() 爲肝性腦病變治療的病例。可推知該公報內容不能簡單地 演譯出本發明。 另一方面，本發明人等先發現了纈胺酸有著肝障礙· 肝硬化等肝臟切除後使肝細胞再生的作用，而申請到專利 (參考特開平8—67628號公報該公報中，雖記 載有纈胺酸對肝細胞有再生的效果，但並無揭示，也無指 出纈胺酸對肝炎，肝硬化等肝臟疾患本身有治療效果。 雖然，在慢性肝炎，肝硬化等的治療藥中有幾種爲人 所知的藥劑，但是其有效性或安全性面卻無法令人滿足。 例如，對這些肝疾患雖所使用的有minophagen C等的 Glycyrrhizine製劑，但因在腸內不被活化，故主要是被使用 在注射劑，經口投與的效果並不爲人所期待。尙且，其副 作用有報告指出如同醛蝥酮（Aldosterone )作用的血壓上 昇，低血鉀症，鈉滯留所引起的水分滯留的傾向，尤其是 在有腹水等的重度肝機能障礙或長期投與時形成問題。 又特公昭5 7 — 2 9 4 4 6號公報中，雖指出單獨的 胺基酸的L -纈胺酸對治療肝性腦病變有效果，此乃因纈 胺酸被檸檬酸循環的一員之琥珀醯輔酶A分解而降低胺的 濃度，而只適用於組織的胺濃度相當高的肝性腦病變而已 。如前述肝性腦病變並非肝臟自身的疾病，而是隨著肝病 惡化所引起的一種倂發症，因此，該公報中並未明示可直 接治療或改善肝病自身。 本發明人等有鑑於此，對於有效性高，且安全性方面 沒有問題，不只是注射經口投與也能有效的肝病治療藥做 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
五、發明説明6 ) 了精心的檢討，而完成了這次以胺基酸的一種的纈胺酸， 不含除纈胺酸以外的胺基酸或者是實質上不含除纈胺酸外 的胺基酸爲有效成分的形式，在經口或非經口投與，對肝 機能不全，急性肝炎，慢性肝炎，肝硬化等肝疾患有優越 的改善作用，且安全性方面也無問題的發明β 纈胺酸對肝疾病的效果，如後記實施例所示可在肝疾 病動物標本以及肝疾病患者中得到確認。關於急性肝炎及 肝機能不全，以使用半乳糖胺或四氯化碳等藥物性急性肝 炎障礙標本及9 0%肝切除肝機能不全的標本來評價，而 關於慢性肝炎，肝硬化，以使用四氯化碳等藥物誘導性慢 性肝障礙標本來作評價，結果在這些標本中，證實了纈胺 酸的有效。又，對慢性肝炎患者由經口等投與時，顯示纈 胺酸改善了肝功能（G 0 G，G Ρ Τ，血小板等）。由這 些實例，顯示纈胺酸對於包含人的動物爲有用的肝疾病用 劑。 實施本發明的最佳形態 本發明中所使用的纈胺酸，不管是市售品，合成品， 其他製法皆可使用。且，右旋體，左旋體，右左旋體皆能 使用，但最好是使用左旋體爲佳。 本發明中的纈胺酸，雖然對急性肝炎，慢性肝炎，肝 機能不全，肝硬化等種種的肝臟疾患有治療或改善的效果 ，但尤其在急性肝炎，肝臟能不全有優越的治療效果。有 治療效果的肝炎有由Α型，Β型，C型，D型，Ε型等的 -6- {誚先閱讀背面之注意事項再硪寫本玎) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） a η Α7 Β7 五、發明説明) 肝炎病毒所引起急性及慢性肝炎。又肝機能不全則有急性 肝機能不全及慢性肝機能不全。且本發明的纈胺酸對這些 肝炎或肝機能不全等的疾病所引起的種種症狀或異常或是 不被胺濃度影響的倂發症，例如發燒，倦怠感，食慾不振 ，嘔吐，腹痛，腹水及胸水等有著改善，緩和，恢復的效 果。在此所舉的倂發症不包含受胺濃度影響的肝性腦病變 〇 本發明的肝臟疾病治療或改善用組成物對活體投與時 ，可經口或直腸內，皮下，髓腔內，肌肉內，靜脈內，動 脈內，經皮等非經口的投與，但最好以經口或靜脈內的投 與爲佳。 依本發明將纈胺酸對活體投與時，最好爲使用適當的 纈胺酸劑型，例如可使用錠劑，粉劑，顆粒劑，細粒劑， 九劑，膠囊劑，片劑，咀嚼劑，液劑，乳劑，懸濁劑，坐 劑，糖漿劑，洗劑，軟膏劑，貼劑等製劑。這些劑型在製 劑化時可使用藥學上所容許的適當之載體，賦形劑，添加 劑等。 本發明的肝臟疾患治療或改善用組成物在靜脈內投與 時較佳的劑型爲液劑，在調製液劑時，可使用例如精製水 ，生理食鹽水，乙醇•丙二醇•甘油•聚乙二醇等醇類， 甘油三乙酸酯等的溶媒。在這些製劑裡亦可加入如防腐劑 ，濕潤劑，乳化劑，分散劑，安定劑的補助劑，又亦可以 懸濁劑采投與。 且在調製錠劑，九劑，粉劑，顆粒劑，細粒劑，片劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (对先閱讀背面之注意事項再楨.?5本Ν ) β 訂
f·:.:/?·部屮-^KifXJh J 消於合竹=il卬5·! 五、發明説明6 ) ，咀嚼劑等固形製劑時，可加入例如重碳酸鈉，碳酸鈣， 澱粉，蔗糖，甘露糖醇，羧甲基纖維素等的載體，硬脂酸 鈣，硬脂酸鎂，甘油等的添加劑依常法實行。又噴上纖維 素乙酸鹽酞酸酯，羥丙甲基纖維素酞酸酯，聚乙烯醇酞酸 酯，苯乙烯一無水馬來酐共聚體，異丁烯酸一異丁烯酸甲 酯共聚體等腸溶性物質的有機溶媒或水中溶液，施于腸溶 性被膜，也可製劑化成腸溶性製劑。藥學上所容許的載體 ，其他通常包含依必要所使用的補助劑，芳香劑，安定劑 或防腐劑。且本發明的肝臟疾患治療或改善用組成物可與 如高熱量輸液劑的輸液製劑倂用，或亦可將纈胺酸添加在 其他輸液劑來使用。 本發明的肝疾患治療或改善用組成物，亦可適用作於 肝機能改善用食品。這時候在既存的食品或飮料等裡直接 添加纈胺酸來使用或是直接加入在口香糖，糖茱，果凍， '膠糖，甜餅，餅乾，巧克力等點心類，果汁等的清涼飮料 ，乳酪，奶油，酸酪乳等乳製品，冰淇淋，火腿等農產加 工品，圓筒狀魚糕，魚肉山芋餅等水產加工品，蕎麥，麵 條等麵類，麵包，蛋糕等小麥粉加工品，罐頭或鹽，胡椒 ，砂糖，人工甘味料等直接添加於調味食品裡，又可適用 於將纈胺酸在這些的食品的加工階段時混合，加工。也能 應用作爲肝機能改善用的特定保健用醫藥品。在食品裡添 加·混合纈胺酸時，使用纈胺酸的粉末，顆粒，細粒等固 體狀或亦能使用液狀，又纈胺酸做食品加工時，可依通常 的食品加工法來實行。 {1ί先閱讀背面之注意事項再功本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8- A7 __ B7 五 '發明説明每) 本發明的肝疾患治療或改善用組成物爲以含有纈胺酸 爲有效成分，且與以往所知的其他胺基酸混合劑不同，完 全不含纈胺酸以外的胺基酸，或不含肝疾患治療劑的有效 成分，換言之實質上不含除纈胺酸以外胺基酸爲有效成分 ，消除了以往所被人擔憂的有效性或安全性的課題而成爲 一種優越的組成物。 本發明的肝疾患治療或改善用組成物作爲醫藥使用時 ，可被使用於急性肝炎，肝機能不全，慢性肝炎，肝硬化 等肝病患者，其投與量依患者的性別，體型，體質，年齡 ，症狀或是投與劑型等而異，但一般纈胺酸的有效成分一 天約爲0 . 1〜300g，最好是在1〜l〇〇g範圍做 適當選擇。投與回數依患者的症狀或是投與劑型等而異， 以1天1至數回爲適當。 -實施例 以下舉出實施例對本發明做更詳細地說明，但本發明 並不爲其所限定。 實施例1:對急性肝障礙的作用 1)實驗方法 使用8〜9週大2 5 0 g左右的Cri:Donryu系雄性老 鼠。實驗中使其自由攝取老鼠用飼料MF ( oriental酵母社 製）與水。D-半乳糖胺HCL(Siguma社製）用生理食鹽水溶 -9 - (邙先閱讀背面之注意事項再功寫本頁) 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐）
五、發明説明t ) 解，用IN-NaOH將pH値調整成pH7.0後，做 成D·半乳糖胺（以下以半乳糖胺稱之）i〇〇mg/ml溶 液使用。四氯化碳（和光純藥工業社製）以橄檻油（和光 純藥工業社製）做成5 0% (V/V)溶液使用。1 2小 時絕食後，在老鼠腹腔內投與半乳糖胺10ml/kg的容量， 或由皮下投與四氯化碳4m 1 /k g的容量引起肝障礙。 之後立即在乙醚麻醉下在右頸靜脈插入導管，留置在中心 靜脈內。中心靜脈導管通過皮下到肩甲骨間，裝上Harness 後，經 Protective Coil，與 Swivel(Bio-Cannula，Biomedica 社 製）連接。把老鼠移到代謝籠，無麻醉，無拘束下施行實 驗。實驗液用唧筒將投與速度設定在1 00m 1/kg/ d a y持續投與。實驗液的投與期間爲1〜4天，實驗液 群爲乳酸複方氯化鈉液（Lactec (註冊商標），大塚製藥 社製）群（控制群）及纈胺酸群（乳酸複方氯化鈉液裡添 -加入L —纈胺酸，L —纈胺酸濃度爲16 . 88g/l。 L — Val群）。另外亦設定了無處置群（Non-treat，NT群 )。實驗液投與終了後，在乙醚麻醉下由腹部大動脈採血 後剖驗，採取肝。 2 )結果 半乳糖胺誘導急性肝障礙老鼠標本 結果顯不於表1。 藉由投與半乳糖胺在老鼠產生了肝障礙，但藉由投與 L 一纈胺酸使其改善。另外也改善了 Fisch er比（ BCAA(Val.Leu.Ile )/AAA(Phe，Tyr，Trp))。 -10- (誚先閱讀背面之注f項再功艿本K ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
A7 B7 五、發明説明b ) 表1 胃半乳糖肢所誘導急性肝障礙老鼠標本的效果 液投與1天） TP (g/dl) Alb (g/dl) GOT (IU/1) GPT (IU/1) LDH (IU/1) Fisher 比 BCAA/AAA NT群 5.6 ± 0.1 2.7 ± 0.1 136.0 土 69·5 土 813.0 ± 2.63 土 (n=6) 52.8 19.0 310.5 0.16 控制群 4.6 ± 0.2 2.4 土 0.1 1461.8 士 938.6 土 2213 土 2.23 ± (n=5) ** 本氺 721.5 氺本 523.2 氺* 1050.7 ♦氺 0.26 本 L-Val 群 4.9 ± 0.3 2·5 ± 0.1 760.2 土 415.7 土 973.7 土 6.42 土 (n=6) **,## 215.4 180.8 362.0 0.40 *，## *，## ## **，## {誚先閲讀背面之注意事項再硪艿本頁) mean 士 SD、*,**分別對 N T 群爲 p<0.05,p<0.01。#，##:分別 對控制群爲 p<0.05,p<0.01(Student’s T test)。 b)四氯化碳誘導急性肝炎障礙老鼠標本 結果顯示於表2。 藉由投與四氯化碳，在老鼠產生肝障礙，但藉由投與 L —纈胺酸使其改善。另外也改善了 Fischer比（ BCAA(Val，Leu，Ile)/AAA(Phe，Tyr，Trp))。 -11 - 本纸張尺度適扣中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ?
A7 B7 _ 五、發明説明自) 表2 對四氯化碳所誘導急性肝障礙老鼠標本的效果（實驗液投 與2天）_ _ TP Alb GOT GPT LDH Fisher 比 (g/dl) (g/dl) (IU/1) (IU/1) (IU/1) BCAA/AAA NT群 5.5 ± 0.3 2.9 ± 0.1 112.9 土 59.9 土 928.8 ± 3.47 土 (n=l〇) 30.3 18.9 316.3 0.39 控制群 4.8 ± 0,5 2.3 ± 0.2 5485.3 土 3010.6 土 5320.3 ± 1.21 士 (n=14) '本* ** 3277,6 1770.6 ** 9495.1 本* 1.07 本本 L-Val 群 5.1 土 0.4 2.4 ± 0.2 3241.9 土 1951.2 土 3040.1 ± 4.32 土 (n=14) *,# 2567.2 1730.9 4163.3 1.74 *本# ** ** ## (对1閱讀背面之注意事項再硝巧本頁)
,1T mean 土 SD、*，**分別對 N T 群爲 p<0.05，p<0.01。#，##:分別 對控制群.爲 p<0.05,p<0.01(Student's T test)。 實施例2 :對肝機能不全的作用 1)實驗方法 使用8〜9週大2 5 0 g左右的Crj:Donryu系雄性老 鼠。實驗中使其自由攝取老鼠用飼料MF ( Oriental酵母社 製）與水。1 2小時絕食後，在乙醚麻醉下在右頸靜脈插 入導管，留置於中心靜脈。接著依照Gaub等的方法（ J.Gaub等，以？&1〇1〇£丫，4,902-904，1 984 年），施行9 0%肝切 本紙張尺度適扣中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） -12-
五、發明説明（ίο ) 除。中心靜脈導管通過皮下到肩甲骨間，Harness裝著後， 經過 Protective coil,與 Swivel(Bio-Cannula，Biomedica)連接 。將老鼠移至代謝籠，在無麻醉，無拘束下施行實驗。實-驗液用唧筒將投與速度設定在1 0 Om 1 /k g/d a y 持續投與。又在肝切除後立即皮下投與3m 1的2 0%葡 萄糖溶液。在肝切除後的三天使其飮用1 0 %葡萄糖溶液 ，之後使其飮用自來水。實驗液的投與期間爲4天或6天 。實驗液群爲乳酸複方氯化鈉液（Lactec (註冊商標）， 大塚製藥社製）群（控制群）及纈胺酸群（乳酸複方氯化 鈉液裡添加L 一纈胺酸，L_纈胺酸濃度16 . 88g/ <。L-Val群）另外也設定了無處置群（Non-treat群， NT群在實驗液投與終了後，在乙醚麻醉下由腹部大 動脈採血後剖驗，採取肝。 ' 2 )結果 a )在9 0%肝切除肝機能不全老鼠標本裡對生存率 的效果 結果顯示於表3。 因9 0%肝切除，使老鼠發生肝機能不全狀態，在6 天的觀察可見到有約半數的死亡率。另一方面，藉由6天 投與L -纈胺酸有效改善了生存率。 -13- {对先閱讀背面之注意事項再功巧本頁) 本紙张尺度適扣中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 、發明説明（η ) 表3 對在90%肝切除肝機能不全老鼠標本生存率的效 實驗液投與6天）____ 動物數 生存數 死亡數 生存率 檢定 (Fisher 的 直接槪率 計算法） 控制群 20 10 10 50% — -r p<0.01 L-Val 群 20 19 1 95%— b )對9 0%肝切除肝機能不全老鼠標本的效果 結果顯示於表4。 因9 0%肝切除在老鼠發生肝機能不全狀態’但藉由 投與L -纈胺酸使其改善。另外亦改善了 Fishcher比（ BCAA(Val,Leu,Ile)/AAA(Phe,Tyr,Trp))。 14- ("先閲讀背面之注意事項再續巧本頁} 本紙張尺度適用中國國家標车（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 27 ? 五 A7 —〜_________5Z__ 、發明説明（l2 ) 表4 胃9 〇%肝切除肝機能不全老鼠標本的效果（實驗液投與 4^) TP (g/dl) Alb (g/dl) GOT (IU/1) GPT (IU/1) Fisher 比 (BCAA/AAA) NT群 5.6 ± 0.3 2.6 ± 0.1 159.0 土 86.2 土 3.56 ± 0.33 (n=5) 35.1 25.6 控制群 2.8 ± 0.8 1.5 ± 0.3 549.9 土 168.0 土 0.78 ± 0.27 (n=9) *氺 335.4 氺氺 82.5 本幸 ** L-Val 群 3.6 ± 0.5 1.8 ± 0.2 402.3 土 134.9 土 3.33 ± 1.11 (n=l〇) 302.4 76.3 ## ** 氺本 (对先閲讀背面之注意事項再功巧本頁) 訂 別 mean 土 SD、*，**分別對 N T 群爲 p<0.05，p<0.01。 對控制群爲 p<0.05，p<0.01(Student’s T test)。 實施例3:對慢性肝障礙的作用 1 )實驗方法 使用8〜9周大的Cry: Donryu系雄性老鼠。實驗中使 其自由攝取老鼠用飼料M F ( oriental酵母社製）與水β t 氯化碳（和光純藥工業社製）用橄欖油（和光純藥工業社 製）做成50% (v/v)溶液來使用，1次20m 1/ k g的投與量，一週2次1 4週（2 8次）在老鼠皮下投 本紙張尺度適Λ中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） -15-
A7 _______B7_ 五、發明説明（13 ) 與作成慢性肝障礙標本。14週的實驗中給與實驗飼料， 控制群使用老鼠用飼料MF，L 一 Va 1群給與老鼠用飼 料MF裡添加了 3%重量的L 一纈胺酸。另外亦設定了無 處置群（Non-treat群，NT群）》14週的實驗終了後， 在乙醚麻醉下由腹部大動脈採血後剖驗，採取肝》 2 )結果 結果顯不於表5。 藉由1 4週投與四氯化碳，在老鼠引起慢性肝障礙， 也見到了死亡例。一方面，藉由1 4週投與L 一纈胺酸的 混餌發現改善了肝障礙的狀態。 表5 對四氯化碳所誘導慢性肝障礙老鼠標本的效果。 動物數 生存數 死亡數 腹水貯留 (例數） 胸水貯 留（例 數） Fisher0比 BCAA/AAA N 丁群 10 10 0 0 0 1.78 士 0.13 控制群 10 6 4 $$ 8— $ 1.15 土 0.5 L-Val 群 10 10 0 1—1 〇」 3.17 土 0.96 **,## $，$$:分別爲<〇.〇5，p<〇.〇i (Fischer的直接槪率計算法）。 a)mean 土 SD、 **:對 NT 群爲 p<0.01，##:對控制群爲 ρ<〇.〇ι • 16- {誚尤閱讀背面之注意事項再蛾艿本頁) 本紙張尺度適扣中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（14 ) (Student’s T test)。 實施例4:對C型慢性肝炎患者經口投與L-纈胺酸的效 果 在C型慢性肝炎患者（女性），使其經口服用L -纈 胺酸1次1 g 1日3次。本患者在服用L—纈胺酸前4個 月的GOT及GPT的平均値（mean 土 SD ;每月1次， 計檢查4次的平均値）各爲89.0±21.9IU/1 及91·5±23.1IU/1，但從開始服用隔月到4 個月的GOT及GP 丁的平均値（mean 土 S D ;每月1次 ，計檢查4次的平均値）各爲68 . 3±20 . 4 IU/ 1 及 73.0±24.3IU/1 ，各有意（p< 〇 · 0 5，t檢定）地降低。另外亦能見到血小板的改善 效果，1 —纈胺酸服用前6個月中血小板的平均値（mean 士 SD: 1或2個月1次，計檢査4次的平均値）爲 15.7±1.7(X104)，但在開始服用隔月的4個 月中血小板的平均値（mean 土 SD ;每月1次，計檢査4 次的平均値）爲20 . 4±0 . 9 (X104)，有意地（ P<0 . 01，t檢查）增加。如是顯示了 L —纈胺酸對 慢性肝炎患者亦有療效。 產業上利用的可能性 本發明的組成物比目前的藥物治療法更少有副作用， 對急性肝炎，肝機能不全，慢性肝炎，肝硬化等肝臟疾患 -17- {对先閲讀背面之注意事項再"'寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 。y 2?Ί Β7 五、發明説明（15 ) 的治療以及對該肝臟疾患所引起的發燒，倦怠感，食慾不 振’嘔吐，腹痛，腹水等之症狀或異常或倂發症（肝性腦 病變除外）的改善，緩和與恢復。爲一種優越的肝疾患治 療或是肝機能改善用的組成物。 -18- (对先閱讀背面之注意事項再"."本K ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）
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- η Α8 Β8 C8 D8 m 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 第87 1 1 5898號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國90年7月修正 1 . 一種用於治療肝病或改善肝功能用醫藥組成物’ 其特徵爲含纈胺酸作爲有效成分，且完全不含纈胺酸以外 的胺基酸，或有效成份中不含纈胺酸以外的胺基酸者。 2 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物’其作爲食 品組成物使用。 3 .如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中組成 物爲功能性食品。 4 .如申請專利範圍第1項或第2項之醫藥組成物， 其中肝病爲肝炎。 5 ·如申請專利範圍第1項或第2項之醫樂組成物’ 其中肝病爲肝功能不全。 6 ·如申請專利範圍第1項或第2項之醫藥組成物， 其中肝病爲肝硬化。 7 .如申請專利範圍第1〜3項中任一項之醫藥組成 物，其中纈胺酸爲L -纈胺酸。 8 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物’其爲注射 劑。 9 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其爲輸液 製劑。 1 〇 ·如申請專利範圍第1〜3項中任一項之醫藥組 成物，其爲經口製劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐+) ----- -- - 丨丨 ------- 丨訂丨 — ―- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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