SE459899B - Anvaendning av pyridoxin - - ketoglutarat foer framstaellning av en farmaceutisk komposition foer profylax av hypermjoelksyraemi - Google Patents

Description

459 899 2 läkemedel, ty de kombinerar inom en enda molekyl bàde pyridoxinet och a-ketoglutaratet och leder därigenom till ökning av dessa två föreningars värdefulla akti- viteter och till reduktion, i vissa fall, av toxiciteten därav. w Enligt patentansökningen DE-OS l 958 226, uppvisar PAK och dess derivat en aktivitet på nervsystemet, och finner därigenom tillämpning vid olika neurologiska tillstånd, beroende på det faktum att de ingriper i hjärnmetabolismen, som intermediärer, i följande fyra viktiga roller: (a) som ett substrat vid respiration; (b) som ett transamineringsmedel för Y-aminosmörsyra (GABA); (c) som en prostetisk grupp hos ett speciellt dekar- boxylas, vilket omvandlar glutaminsyra till y-ami- nosmörsyra: (d) som en NH3-acceptor vid avgiftningsprocesser.

Enligt den ovannämnda tyska patentansökningen, baserat på dessa metaboliska aktiviteter av många slag, skulle PAK:s farmakologiska aktivitet vara an- vändbar vid behandling av följande syndrom: - bristsymptom i neurometabolism; tremor av olika ursprung (seniltremor, idiopatisk tremor, Parkinson tremor); - nyföddhetskonvulsioner; nervösa störningar som behandlats med isoniazid; störningar i neuromuskulära processer (i detta samman- hang påpekas att "pà detta område behövs ytterligare forskning"); - akut alkoholism.

PAK uppvisar även: anabolisk aktivitet (en anmärkningsvärd effekt på proteinsyntes, ty de spelar en viktig roll i den mellanliggande aminosyrametabolismen; som en kon- sekvens av denna aktivitet föreslås att PAK repre- senterar ett anaboliskt icke-hormonellt läkemedel, som är användbart för behandling av sjukdomar, vilka l5 459 899 3 har ett samband med anorexi eller möjligen vikt- förlust, konvalescenser, asteni och liknande); - aktivitet på fettsyrametabolism (enligt patentansökan DE-OS l 958 226 uppträder ett inte ännu klart de- finierat förhàllande mellan PAK och arterioskleros); - aktivitet pá hemopoes (som ett resultat av dess anti-anemiska egenskaper); - aktivitet på koma och prekoma-hepatikum (beroende på möjligheten för PAK att binda ammoniak).

Andra indikationer: enligt denna DE-OS 1 958 226 existerar andra indikationer som leder till att antaga att PAK kan användas även i andra fall, sàsom vid gastrisk hematemes (särskilt vid "haematemesis gravidorum"); vid behandling av vissa hudsjukdomar som inte låter sig påverkas av den vanliga terapin.

Det bör emellertid noteras att alla dessa förslag för terapeutisk aktivitet understödes av mycket lite eller inga kliniska data, så att uttalanden som hänför sig till nämnda terapeutiska aktiviteter av många slag måste åtminstone verifieras.

Man har inte funnit att administrering av PAK är särskilt verksamt mot uppkommen hypermjölksyraemi.

Det är välkänt att hypermjölksyraemi förorsakas en förändring av syra-basjämvikten, med därav följande mer eller mindre allvarlig acidos, som till sist kan resultera i koma.

Det är därför ett huvudändamál med föreliggande uppfinning att tillhandahålla användningen av PAK för framställning av en farmaceutisk komposition för profylax av hypermjölksyraemi, i alla de fysiologiska och patologiska situationer för vilka det är känt att ett hypermjölksyraemitillstånd möjligen kan upp- komma, eller vilka upprätthålles av sådant tillstånd, och alla de patologiska fall för vilkas terapi sådana läkemedel administreras som förorsakar en ökning av blodmjölksyra, både inom human- och veterinärmedicin. 459 899 4 De vid föreliggande uppfinning framställda farma- ceutiska kompositionerna innehåller en farmaceutiskt effektiv mängd av pyridoxin-a-ketoglutarat tillsammans med vanliga icke-toxiska, inerta farmaceutiskt accep- à tabla vehiklar. l' Vidare kan de vid föreliggande uppfinning fram- ställda farmaceutiska kompositionerna tillhandahållas i enhetsdosform som är lämplig för det önskade admini- streringssättet, t ex som flaskor för parenteral an-' vändning, ampuller för oral användning och tabletter, varvid halten av aktiv substans (PAK) motsvarar en del av eller en multipel av den enskilda dosen. Enhets- doserna kan exempelvis innehålla l, 2, 3 eller flera enskilda doser upp till 20, eller l/2, l/3 eller 1/4 av en enskild dos.

Såsom framgår av det ovan angivna var PAK känt före föreliggande uppfinning. Men såvitt sökanden känner till var det emellertid inte känt att PAK kan utnyttjas vid profylax av alla de fysiologiska tillstånd för vilka det är känt att hypermjölksyraemitillstånd eventuellt kan uppstå eller vilka upprätthàlles av sådant tillstånd, samt vid alla de patologiska fall för vilkas terapi sådana läkemedel administreras som förorsakar en ökning av blodmjölksyra, både inom human- och veterinärmedicin, vilket upptäcks av sökanden.

Uttrycket "icke-toxiska, inerta, farmaceutiskt acceptabla vehiklar" hänför sig till fastämnen eller vätskor, spädmedel eller inkapslingsfyllmedel. Några icke begränsande exempel på sådana material är: socker- arter, såsom laktos, glukos och sackaros: stärkelser såsom majs- och potatisstärkelse, cellulosa och dess derivat, såsom natriumkarboximetylcellulosa, etyl- cellulosa, cellulosaacetat, pulvriserat dragantgummi; malt; gelatin; talk; magnesiumstearat; kalciumsulfat; polyoler såsom propylenglykol, glycerin, sorbitol, mannitol och polyetylenglykol; agar-agar; alginsyror; apyrogent vatten; isotoniska saltlösningar och buffert- 459 899 lösningar med neutralt eller svagt surt pH, samt andra icke-toxiska och kompatibla material som konventionellt användes inom farmaceutisk industri för framställning av farmaceutiska kompositioner. Därtill kan vätmedel och smörjmedel, såsom natriumlaurylsulfat, samt färgämnen, smakämnen och eventuellt konserveringsmedel vara närva- rande.

Vid framställning av de ovan angivna farmaceutiska kompositionerna måste det alltid tillses att pH-värdet för PAK/vehikel (vehiklar)-blandningen aldrig överskri- der 7.

De farmaceutiska preparaten för administrering av PAK är företrädesvis i form av flaskor för parenteral användning (antingen intramuskulärt eller intravenöst), ampuller för oral användning, syrupi, tabletter.

Vid användning enligt föreliggande uppfinning kan den dagliga dosen för en fullvuxen variera från ca 600 mg till ca 9200 mg, företrädesvis från 900 till 4600 mg. När PAK administreras i tablettform är det föredraget att administrera l-2 tabletter 2-3 ggr per dag; som en syrup är det föredraget att admi~ nistrera en tesked av PAK 2-3 ggr per dag; när admini- streringen av ampuller för oral användning erfordras ges l-3 små flaskor (ampuller) varje dag.

Vid användning enligt föreliggande uppfinning, för parenteral administrering, föredrages 1-3 flaskor per dag. Slutligen, i fråga om venös infusion, admini- streras 5~20 flaskor dagligen i 250-500 mg av antingen fysiologisk saltlösning eller andra lösningar som är lämpliga för detta ändamål. Det mäste påpekas att flaksorna av PAK aldrig bör spädas med bikarbonatlös- ningar eller något annat material som har ett pH-värde av högre än 7- 459 899 6 DATA FÖR AKUT ToxIcIm-:T (LD50 - mg/kg) (a) ßšttg - os 4800 - i.m. 2329 - i.p. 1704 - i.v. 588 (b) gg; - os 5600 - i.m. 2472 - Lp. 1590 - iv. 496 (c) ëggig i.v. 1050 DATA FÖR KRONISK TQXICITET Administrering av 400 mg/kg per os åt råttor under 6 månader orsakade ingen kollateral eller toxisk effekt i de olika organen.

SYSTEMISK TOLERANS _________________ Administrering av 46 mg/kg i.v. och 460 mg/kg i.m. åt råttor samt 920 mg/kg i.m. väl.

AKTIVITET PÅ HAVANDESKAP i hundar tolereras I havande kaniner och råttor förorsakade oral administrering av 1300 mg/kg och av 46 mg/kg i.m. inte några skadliga effekter hos honan på havandeskapet och på embryo-fetala utvecklingen.

Framställningen av de farmaceutiska kompositionerna skall förtydligas medelst vissa belysande, men inte begränsande, exempel. Dessa exempel anger det förfarande _ som för närvarande föredrages av sökanden; de bör, såsom är välkänt för fackmännen på omrâdet, inte betrak- tas snävt, ty det finns många andra lika effektiva sätt att framställa de farmaceutiska kompositionerna. 459 899 7 BXEMPEL 1 FLASKOR FÖR PARENTERAL ANVÄNDNING êësæëssëtëaias pyridoxin-u-ketoglutarat 460 mg vatten för injicerbart preparat q.s. till 5 ml šrsæsëëllaiaa Operationerna utföres pà en steril avdelning.

I en upplösningsanordning av rostfritt stål, som är försedd med Millipore-steriliseringsfilter, löses PAK i vatten för injicerbara preparat. Den filtrerade lösningen fördelas i flaskor medelst en automatisk ampullfyllningsmaskin med dosering av 5 ml.

EXEMPEL 2 AMPULLER FÖR ORAL ANVÄNDNING §ëNm§§§ët§§¿§9_âë§_s2_l9_Nl_a@22ll PAK 0,5 g sorbitollösníng 2,00 g metyl-p-hydroxibensoat 0,008 g propyl-p-hydroxibensoat 0,004 g natriumedetat 0,0025 g söt apelsinessens 0,001 g citronessens 0,000l g sackaros 4,0 renat vatten q.s. till 10 ml Erëmëtëllnins Det renade vattnet och sorbitollösningen placeras i en reaktor av rostfritt stål, upphettas till 7S°C och under omröring tillsättes sackarosen, metyl-p- -hydroxibensoatet och propyl-p-hydroxibensoatet_ Bland- ningen upphettas till l05°C och hålles vid denna tempe- ratur i 5 min. Den kyles till 30°C och natriumedetatet, pyridoxin-a-ketoglutaratet, den söta apelsinessensen och citronessensen tillsättes. Den filtrerade syrupen doseras i små flaskor medelst en automatisk maskin. 459 899 L) UI 8 EXEMPEL 3 ÉXBEE êëæmaaëëëëaàaa_äës_l99_@l ' PAK ' 5 g sorbitollösning É0,00 g metyl-p-hydroxibensoat 0,08 g propyl-p-hydroxibensoat 0,04 g natriumedetat 0,025 g söt apelsínessens 0,01 g citronessens 0,00lf g sackaros 40,00 g renat vatten šrëæëtëllaias q.s. till 10 ml Det renade vattnet och sorbitollösningen placeras i en reaktor av rostfritt stål, som upphettas till 75°C, och under omröring tillsättes sackarosen, metyl-p- -hydroxibensoatet samt propyl -p-hydroxibensoatet.

Blandningen upphettas till l05°C och hålles vid sådan temperatur i 5 min. Den kyles till 30°C och natriumede- tatet, pyridoxin-a-ketoglutaratet, samt den söta apel- sinessensen och citronessensen tillsättes. Den fil- trerade syrupen doseras i små flaskor medelst en auto- matisk uppmätningsmaskin.

EXEMPEL 4 TABLETTER §aæaeaëërëaies_äëz_2a§i§_:aël§§: PAK 300 mg polyvinylpyrrolidon 15 mg stearinsyra 14 mg talk 25 mg hydroxipropylcellulosa 4 mg titandioxid 2 mg Erëæëëëllainq PAK granuleras med en lösning av vatten och poly- vinylpyrrolidon. Efter torkning tillsättes granulatet stearinsyran och talken och underkastas blandning.

Den resulterande blandningen pressas i en roterande 459 899 9 maskin med stansar 9 mm i diameter vid en vikt av 351 mg per tablett.

Tabletterna överdrages sedan med en film genom sprutning i en apparat av typen Glatt WSG 60 Wuster med en metylenklorid-etanolsuspension av hydroxipropyl- cellulosa, talk samt titandioxid.

PROFYLAKTISK VERKAN AV PAK MOT UPPKOMSTEN AV HYPER~ MJÖLKSYRAEMI A) Det är känt att administrering av metformin förorsakar mjölksyra-acidos hos råttor. Administrering av PAK (25 mg/h genom venös infusion) åt Wistar-hanràttor som vägde 200-220 g, som lämnats att fasta i 36 h, förorsakar ingen märkbar minskning av mjölksyraemi vare sig när PAK administreras samtidigt med metformin (300 mg/i.d.) (modalitet "A") eller när det administre- ras 3 h senare (modalitet “B"). Resulterande laktat~ nivåer är 2,9iO,8 mM/l med modalitet "A" respektive l,37i0,0l mM/l med modalitet "B".

Kontrolldjur uppvisar en mjölksyraeminivå av ,li0,59 mM/l.

Läkemedlet hindrar sålunda hypermjölksyraemi som inducerats av biguanider.

B) PAK administreras åt 14 insulinberoende patien- ter för att fastställa om läkemedlet har förmåga att reglera ökningen av mjölksyra i plasman efter muskulär stress. I Alla patienter behandlas med insulin och är i en metabolisk kompensation.

Försöken utföres under dubbelblindbetingelser.

Varje patient underkastas ett isometriskt stresstest i.v. 50% av hans, eller hennes, maximala förmåga under en minut. Testet utföres efter venös infusion, i samma patient, av 250 ml av antingen fysiologisk lösning , eller en lösning av pyridoxin-a-ketoglutarat (2300 mg av aktiv substans i 250 ml av fysiologisk lösning).

Proverna för mätning av mjölksyraemi tages från samma arm som utför den muskulära stressen. 459 899 LH Mellan administreringarna av de två preparaten, fysiologisk lösning eller PAK-lösning, medges ett fritt intervall om en halv timme under vilken tid den fysiologiska lösningen administreras. (a) (b) full Medelvärdena för mjölksyraemi är följande: SEKVENS: FYSIOLOGISK LÖSNING/PAK 1.

Erëislssiëlslëëaias - grundvärde - omedelbart efter stress - efter 10 min - efter 15 min Eêïí - grundvärde - omedelbart efter stress - efter 10 min - efter 15 min SEKVENS: PAK/FYSIOLOGISK LÖSNING 1. šêïš - grundvärde - omedelbart efter stress ~ efter 10 min - efter 15 min Exëàelsariëlslëëaiss - grundvârde - omedelbart efter stress efter 10 min efter 15 min Analysen av skillnaden visar att: 0,88 3,12 1,73 1,54 0,94 2,62 1,60 1,18 0,88 2,03 1,30 1,11 0,93 2,08 1,43 1,25 (a) stressen förorsakar en statistiskt ökning (p<0,01) av mjölksyraemi; 0,19 0,46 0,35 0,30 l+ |+ |+ |+ 0,20 0,38 0,30 0,30 + |+ l+ |+ 0,16 0,47 0,33 0,29 l+ |+ |+ |+ 0,19 0,49 0,44 0,40 |+ l+ |+ |+ betydelse- (b) med administrering av PAK, är ökningen (p<0,0l) lägre med hänsyn till fysiologisk lösning; i (C) reduktionen av mjölksyraemi är snabbare med PAK; (d) effekten av PAK är tidsmässigt utdragen. 459 899 ll Sålunda motverkar PAK utvecklingen av en hypermjölk~ syraemi som beror pà stress.

C) Sju diabetiker, icke-insulinberoende patienter, testades i 7 dygn med sulfanylureas vid en terapeutisk dos och under ytterligare 7 dygn med sulfanylureas kombinerat med PAK, vid en dos av 1,8 g/dygn/os.

Den resulterande blodkoncentrationen av mjölksyra är markant lägre i fem av de sju patienterna efter administreringen av kombinationen.

Medelvärdena av mjölksyraemi hos dessa patienter är enligt följande: (a) efter administrering av sulfanylureasz 2,46 mM/1 (b) efter administrering av sulfanylureas och PAK: 1,16 mM/1 Differensen är statistiskt signifikant (p<Û,0l) och mjölksyraminskningen är 52,8 %.

D) Administreringen av 30 mg/kg kroppsvikt av PAK åt tränade, icke-atletiska individer ökar den 0 max) med 6 % (p<0,005). pà - och fåån - responser vid påslag- maximala luftkapaciteten (V Kinetiken hos V0 ning och frànslaåning av en rektangulär arbetsbelast- ning påverkas inte av läkemedlet. Blodlaktat-koncentra- tionstopp ([Lab] efter två supramaximala löpnings- arbetsbelastningar som varade 60 s respektive 132 1 4 s är signifikant (p<0,05 och p<0,0l) lägre efter PAK-be- handling (ALab = -l,l och -2,7 mmol-l_1) än den för kontrollgruppen. Halvtiden (t l/2) av La-försvinnande från blod under återhämtning är opåverkad av PAK (l9,7 min kontra 19,5 min). Man drar den slutsatsen att PAK främjar aerobisk metabolism antagligen genom akti- vering av malatoxaloacetat-transporten och genereringen av högenergifosfater vid substratnivân.

E) Venös administrering av pyridoxin-a-ketogluta- rat (2300 mg i 250 ml fysiologisk lösning) åt 25 cyr- rotiska patienter med hypermjölksyraemi förhindrade 459 899 12 dess vidare ökning och har förorsakat en statistiskt signifikant (p<0,0l) reduktion av sádan hypermjölk- syraemi med hänsyn till grundvärdena och med hänsyn till kontrollerna. Mjölksyraemin i PAK-behandlade gruppen har i själva verket ändrats från 22,71 i 1,07 mg% till 15,99 i 0,73 mg% (p<0,0l) medan den i den med fysiologisk lösning behandlade gruppen har ändats fràn 21,50 1 0,85 mg% till 24,72 i 0,89 mg% (p<0,05).

Skillnaden mellan det aktiva läkemedlet och den fysio- logiska lösningen är signifikant (p<0,0l). har utförts som dubbelblindtester.

Testen F) För veterinärmedicinsk användning införlivas PAK i fodersammansättningar eller förblandningar därav i verksamma men icke toxiska mängder. matas sedan åt djur, särskilt hästar, beskrives.

Kompositionerna såsom nedan De mest använda foderbaserna vid användning enligt föreliggande uppfinning är kli, havre, furage, grov- foder såsom ensilage eller olika kommersiella spannmàls- blandningar som vanligen användes åt djur. Mängden av PAK som användes för att komplettera sådan foderbas skall vara en sådan mängd som är tillräcklig för att motverka hypermjölksyraemi beroende på stress hos djuren, men som inte har en toxisk eller pà annat sätt skadlig effekt.

Med PAK-administrering vid en dos av 2 g/100 kg vikt/dygn i 15 dygn åt 5 travhästar som underkasta- des muskelstress (travning) erhölls en signfikant minskning av bildningen av blodmjölksyra.

I själva verket är mjölksyramei före behandling vid grundtillstånd 6,04 mg/100 ml och omedelbart efter stress ökar den till 29,41 mg/100 ml.

Efter behandling är grundmjölksyraemi 3,30 mg/100 ml och omedelbart efter stress är den 15,94 mg/100 ml.

Claims (3)

10 15 20 25 459 899 13 PATENTKRAV

1. Användning av pyridoxin-a-ketoglutarat med formeln Hooc-cnz-cnz-co-coo" . +HN för framställning av en farmaceutisk komposition för profylax av hypermjölksyraemi inom human- och veteri- närmedicin. _ .

2. Användning enligt kravet l för framställning av en farmaceutisk komposition, som innehåller en farmaceutiskt effektiv mängd av pyridoxin-a~ketoglutarat tillsammans med vanliga, icke-toxiska, inerta, farma- ceutiskt acceptabla vehiklar.

3. Användning enligt kravet 2 för framställning av en farmaceutísk komposition, som innehåller från 300 mg till 500 mg av pyridoxin-u-ketoglutarat.