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Verfahren zur Herstellung eines Yohimbin-Brucin-Doppelsalzes. Yohimbin
erhöht bekanntlich die Erregbarkeit des Erektionszentrums, und zwar schon in Dosen,
welche die Reflexerregbarkeit andrer Zentren des Sakralmarks (Sitz der Geschlechtsfunktionen)
noch unbeeinfiußt lassen. Gleichzeitig setzt eine Erweiterung in den verschiedensten
Gefäßpartien ein, insbesondere eine Erweiterung der Gefäße des Genitalapparats.
Die Folge ist ein gesteigerter Blutzufluß zu diesen Gebieten, durch den die Erektion
zustande kommt.
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Die Erfindung beruht nun auf dem Gedanken, das Yohimbin, welches in
erster Linie nur speziell tonisierende Eigenschaften besitzt, mit einer allgemein
tonisierenden, d: h. das Zentralnervensystem anregenden Verbindung zu vereinigen,
die gleichzeitig befähigt ist, die gefäßerweiternde Wirkung des Y ohiinbins in den
Körperteilen aufzuheben oder abzuschwächen, in denen sie unerwünscht und zwecklos
ist, und auf diese Weise den Blutzufluß lediglich auf die Genitalgefähe zu b:-schränken,
wodurch naturgemäß die Y ohimbinwirkung zur ungehemmten Entfaltung kommt. Das für
diesen Zweck geeignete, Strychnin mußte ausscheiden, da die molekularen Mengen Yoliimbin
und Strychnin in keinem therapeutischen Verhältnis stehen und andrerseits die beiden
Basen an das gleiche Säureradikal gebunden werden sollen. Im Brucin, dem pharmakologischen
Analogon des Strychnins, wurde nun eine Verbindung gefunden, die obigen Forderungen
entspricht und mit äquimolekularen Mengen Schwefelsäure und Yohimbin ein Doppelsalz
bildet, «-elches dem Yo'himbin durch seine rasch einsetzende und nachhaltige Wirkung
überlegen ist. Durch die entgegengesetzte Wirkung der beiden Alkaloide, die in den
verschiedensten Gefäßteilen, mit Ausnahme der Genitalsphäre, zur Auswirkung kommt,
wird die Giftigkeit der einzelnen Komponenten herabgedrückt.
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Das mit Hilfe von Schwefelsäure leergestellte Yohimbin-Brucin-Doppelsalz
kann sowohl peroral als auch subcutan zur Anwendung gelangen, da es nicht zu hydrolytischer
Spaltung neigt und insbesondere durch die Salzsäure des 1\Tagens nicht zersetzt
wird.
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Der Gedanke, verschiedene organische Basen durch mehrbasische organische
Säuren. miteinander zu verbinden, ist an sich bekannt und bereits auch mehrfach
nutzbar gemacht worden. So ist z. B. ein Chinin-Hesamethylentetramin-Tartrat, ein
Yohimbin-Papaverin-Tartrat und ferner das meconsaure Morphin-Narcotin bekannt geworden.
Demgegenüber beruht die vorliegende Erfindung auf der Erkenntnis, daß durch die
Vereinigung zweier entgegengesetzt wirkender Alkaloide in molekularem V erhältnis
neue Verbindungen erhalten «erden, die sich durch überraschende Kombinationswirkungen
auszeichnen. Yohimbin ist ein ausgesprochenes Krampflösungsmittel, d.li. es erweitert
die Gefäßejdas Brucin
dagegen ein spezifisches Krampfgift, es erzeugt
Krampf durch Gefäßverengerung. Mit Rücksicht auf die einander entgegengesetzten
Wirkungen der beiden Alkaloide war somit eine Aufhebung oder Abschwächung der Y
ohimbinwirkung zu erwarten. Der Versuch zeigte jedoch, daß im Gegenteil die peripheren
Gefäßteile - also auch die Genitalgefäße - stark erweitert werden. Brucin hebt somit
die gefäßerweiternde Wirkung des Yohimbins nur in den Gebieten auf, die mit dem
Genitalapparat in keiner Beziehung stehen, und beseitigt auf diese Weise die unliebsamen
Nebenwirkungen des letzteren, wodurch die gefäßerweiternde Yohimbinwirkung in der
Geschlechtssphäre zur ungeschwächten Geltung kommt. Gleichzeitig besitzt das Doppelsalz
infolge der allgemein tonisierenden, das Zentralnervensystem anregenden Eigenschaften
noch den Vorzug, daß es bei nervösen Störungen, beispielsweise bei nervöser Impotenz,
nachhaltig in Erscheinung tritt und selbst in erhöhter Dosis keinerlei Vergiftungserscheinungen,
wie Zittern und Benommenheit des Kopfes - die Giftwirkungen des Yoliimbins - verursacht.
Einem Kaninchen konnte das Zweifache der für den Menschen zulässigen Yohirnbindosis
in Form des Yöhimbin-Brucin-Doppelsalzes intravenös injiziert werden, ohne daß die
geringsten Erscheinungen. einer Intoxikation beobachtet wurden.
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Die D;a rstellung, des Doppelsalzes geschieht zweckmäßig über die
sauren Salze der beiden Basen, wobei es gleichgültig ist, ob man das saure Brucinsalz
mit dem Yollimbin oder das saure Yohimbinsalz mit der Brucinbase umsetzt.
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Man kann beispielsweise ,derart verfahren, daß man überschüssige konzentrierte
Schwefelsäure mit einer heißen Lösung von Voliimbin oder Brucin in absolutem Alkohol
zusammenbringt. Hierbei lagert sich hin Molekül Brucin bzw. Yohimbin an ein Molekül
Schwefelsäure an unter Bildung eines sauren Salzes, das in beiden Fällen schwerlöslich
in Alkohol ist und noch in der Wärme abgeschieden wird. Das saure Brucin- bzw. Yohimbinsulfat
kann nunmehr bei Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, zweckmäßig von absolutem
Alkohol, mit der Yohimbin-bzw. Brucinbase glatt zu einem Doppelsalz:
umgesetzt werden, wobei auffälligerweise das in absolutem Alkohol unlösliche und
suspendierte saure Salz schon in der Kälte glatt in Lösung geht.
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Unter Umständen ist es auch möglich!, das Doppelsalz durch gleichzeitige
Wechselwirkung der drei Komponenten Brucin, Yohimbin und Schwefelsäure herzustellen,
indem man auf ein äquimolekulares Gemenge von Yohimbin und Brucin in alkoholischer
Lösung die äquivalente Menge Schwefelsäure bei Vermeidung jeglichen Überschusses
einwirken läßt.
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Beispiel. 5 g Brucinbase werden in 25 ccm absolutem Alkohol gelöst
und tropfenweise mit i, 5 g konzentrierter Schwefelsäure versetzt,, worauf das wasserfreie
saure Salz als farblose Kristallmasse ausfällt.
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4.,92 g getrocknetes, saures schwefelsaures Brucin werden sodann in
2o ccm absolutem Alkohol suspendiert und mit 4.,o g Yohimbinbase so lange geschüttelt,
bis alles in Lösung gegangen ist. Die entstandene Lösung wird filtriert und im Vakuum
eingedunstet. Als Rückstand erhält man ein farbloses, lockeres gleichmäßiges Kristallpulver
von einheitlicher Struktur, das mit Wasser und Alkohol schon in der Kälte in Lösung
gellt. Die wäßrigd Lösung zeigt fast neutrale Reaktion.