DE2721171B2

DE2721171B2 - Vincamin-5-pyridoxalphosphat, seine Herstellung und enthaltende Zubereitungen

Info

Publication number: DE2721171B2
Application number: DE2721171A
Authority: DE
Inventors: Andre Paris Esanu
Original assignee: D'etudes De Produits Chimiques Sa Paris Ste
Current assignee: D'etudes De Produits Chimiques Sa Paris Ste
Priority date: 1976-05-11
Filing date: 1977-05-11
Publication date: 1979-10-31
Also published as: AU2489477A; DK142364B; IN145671B; GB1525885A; FR2350842A1; HK58979A; NZ183912A; DK204877A; US4137316A; DK142364C; NL170096B; BE854437A; MY8000068A; NL170096C; JPS5312413A; CA1064496A; ATA320277A; AT352913B; PT66495A; AR210802A1

Description

Die Erfindung betrifft ein neues, pharmazeutisch interessantes Vincaminsalz, ein Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.

Das neue Vincaminsalz. Vincamin-5-pyridoxalphosphat, das die Formel

CHO

CH,

CH₂OPO₃H₂

CH₂-CH₃

besitzt.

Das neue Salz ist ein gelbes Pulver, das in Wasser mäßig löslich ist und eine farblose Lösung ergibt. Die Verbindung ist in Äthanol kaum löslich, in Chloroform unlöslich und in Dimethylsulfoxid bei Zimmertemperatur löslich. Sie besitzt ein Molekulargewicht von 601,58, wobei der Prozentgehalt an Vincamin 58,92 Gew.-% beträgt. Das neue Salz ist von besonderem Interesse, da es im allgemeinen eine bessere Löslichkeit als Vincamin besitzt und ebenfalls eine stärkere therapeutische Wirkung als Vincamin aufweist Versuche haben gezeigt, daß es um das 4- bis 1Ofache aktiver ist als Vincamin. Die neue Verbindung besitzt auch eine gewisse aatidepressive Wirkung, die von besonderem Interesse bei Patienten ist, die eine Vincaminbehandlung erhalten und die Depressionen verursachende Syndrome zeigen.

ίο Die Erfindung betrifft weiterhin eine therapeutische Zubereitung, die das neue Salz zusammen mit einem oder mehreren therapeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln oder Trägern enthält

Erfindungsgemäß kann die neue Verbindung herge-

stellt werden, indem man ein stöchiometrisches Gemisch aus Vincamin und PyridoxaI-5-phosphat, suspendiert in einem Gemisch aus Wasser, einem niederen Alkanol (50%ig), bei etwa 105^C rührt Die erhaltene Lösung kann lyophilisiert werden; man erhält dabei Vincamin-5-pyridoxalphosphat in hoher Ausbeute. Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.

,. Beispiel

In einen mit einer Rühr- und Heizvorrichtung ausgerüsteten Reaktor gießt man 2 1 einer 50%igen Lösung aus Methanol in Wasser und gibt 141,75 g (0,4 Mol) Vincamin hinzu. Das Gemisch wird gerührt und bei

jo 40° C erwärmt Man erhält eine Suspension, zu der man 1063 g (0,4 Mol) Pyridoxal-5-phosphat-monohydrat zugibt Das Gemisch wird unter Rühren bei 105° C erwärmt; man erhält eine klare Lösung, aus der das Methanol bei 35° C und vermindertem Druck extrahiert wird. Die entstehende Lösung wird zur Entfernung von geringen Verunreinigungen filtriert Die Lösung wird dann lyophilisiert; man erhält 223 g eines gelben Pulvers; Fp. etwa 150°C (Schmelzen unter Weichwerden), Ausbeute 93%. Die Analyse entspricht sehr gut der

Formel C₂₉H₃₆N₃O₉P.

Toxizität

Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung 4> wird bei Mäusen bestimmt. Der per os-Wert für LD50 beträgt 1,4 g/kg, wohingegen der i.p.-Wert 0380 g/kg beträgt. Ein Vergleich mit Vincamin zeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung per os etwas toxischer und i.p. wesentlich weniger toxisch ist. in

Pharmakologie

Die neue erfindungsgemäße Verbindung wurde verschiedenen pharmakologischen Versuchen unterworfen.

(A) Einfluß auf das per-hypocapno-anämische cerebrale Syndrom bei Hunden

ho Mit diesem Test konnte gezeigt werden, daß die gleichen Ergebnisse bei der Verabreichung durch venöse Perfusion von 0,42 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindung (dies entspricht theoretisch 0,25 mg/kg Vincamin) erhalten werden wie bei der Verabreichung auf gleiche Weise von 1 mg/kg Vincamin. Dies zeigt, daß bei diesem Versuch Vincamin-pyridoxalphosphat bei der gleichen Menge Vincamin um das 4fache aktiver ist als Vincamin allein.

(B) Einfluß auf die funktionelle

Koronarinsuffizienz, die durch Pitressin

hervorgerufen wird (Hunde)

Bei diesem Versuch zeigt das neue eiTtndungsgemäße Salz eine sehr günstige Wirkung hei der Korrektion der hämodynamischen und metabolischen Störungen (bei einer Dosis von 1 mg/kg), wohingegen bei den gleichen Indikationen Vincamin keine Aktivität aufweist

(C) Einfluß auf die Pertubationen bei der

Elektrogenese, die durch cerebrale Ischämie

erzeugt wird (Kaninchen)

Bei diesem Versuch besitzt die erfindungsgemäße Verbindung eine sehr gute Wirkung bei Dosismengen von 50 bis 100μg/kg. Die gleiche Wirkung wird mit 1000 μg/kg Vincamin (intravenöse Verabreichung) erhalten. Dieser Test zeigt, daß die Wirkung von Vincamin-pyridoxalphosphat mindestens das lOfache derjenigen von Vincamin ist.

(D) Einfluß auf die EEG-Störuhgen,
die durch ein unilaterales cerebrates
ödem erzeugt werden (Kaninchen)

Das neue erfindungsgemäße Salz und Vincamin werden in verschiedenen Dosismengen verabreicht Es wurde gefunden, daß eine Dosis von 4,2 mg/kg Vincamin-pyridoxalphosphat (d. h. 2,5 mg/kg Vincamin) die gleiche Wirkung besitzt wie die Verabreichung von 10 mg/kg Vincarmn-Base. Auch bei diesem Versuch scheint die Aktivität von Vincamin-pvridoxalphosphat um das 4fache besser zu sein als die von Vincamin,

(E) Vergleich der pharmakologischen Wirkung

von Vincamin-5-pyridoxaIphosphat

(im folgenden ajs PPH bezeichnet) mit der Wirkung

der freien Vincaminbase sowie des

«-Ketoglutarats von Vincamin

I. Auswirkung auf das cerebrale Odem der Ratte

Es ist bekannt, daß Zinnalkylverbindungen selektiv ein ödem im zentralen Nervensystem erzeugen (Mager, Stoner und Barnes, 1957).

Bei der Durchführung der vorliegenden Versuche wurde Ratten Triäthylzinnchlorid (im folgenden als TEE bezeichnet) p.o. verabreicht

Es wurde die Gewichtsentwicklung der Tiere im Vergleich mit unbehandelten Kontrolltieren und im Vergleich mit Tieren untersucht, die mit Vincamin, PPH und Vincamin-a-ketoglutarat behandelt wurden.

Es wurde auch die neurologische Wirkung untersucht; dabei wurde der Neigungsgrad eines Netzes bestimmt, bei dem sich die untersuchten Tiere 30 Sekunden durch Anklammern halten konnten.

Die Versuchsbedingungen und Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I aufgeführt Diese Tal/eile zeigt, daß Vincamin-a-ketoglutarat eine ungünstigere Wirkung auf die Gewichtsentwicklung sowie die neurologische Verhaltensweise der Tiere zeigte als Vincamin, daß hingegen das erfizdungsgemäße PPH beiden Vergleichsverbindungen überlegen war.

Tabelle I

Untersuchung der Wirkung gegen das durch Triäthylzinnchlorid verursachte cerebraie Ödem der Ratte

	Dosis in mg/kg p.o. als Vinc aminbase	Gewichtsentwicklung der Tiere (g) TagO Tag 15	285,6	% Änderung, bezogen auf kranke Tiere	Neurologische Untersuchung, Neigungswinkel, bei dem sich die Tiere 30 Sek. halten können
Kontrolltiere			176,2
Gesund	0	232,0	227,7		90
Mit TEE behandelt	0	235,6	234,1		14
Vincamin-Base	100	235,0	220,0	+ 29,23	81
PPH	100	233,4	+ 32,86	81
Vincamin-or-ketoglutarat	100	230,8	+ 24,86	73

II. Untersuchung der Schutzwirkung gegen
die hypobare Hypoxie der Maus

In der folgenden Untersuchung wurden Mäuse in Glasbehälter eingesetzt, und der Druck wurde mittels einer Pumpe auf 190 mm Hg gesenkt. Es wurde die genaue Zeit bestimmt, bei der die Thoraxbewegungen aussetzten.

An die Versuchstiere wurden die zu untersuchenden

Substanzen verabreicht. Als »geschützt« galt eine Maus dann, wenn die Überlebenszeit das Doppelte der Überlebenszeit unbehandelter Kontrolltiere betrug.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II aufgeführt. Diese Tabelle zeigt, daß die ED50 des erfindungsgemäßen PPH etwa viermal besser ist als die der freien Vincaminbase; mit Vincamin-a-ketoglutarat konnte ein 50%iger Schutz der Tiere gar nicht erzielt werden.

Tabelle II

Untersuchung der Wirkung gegen die hypobare Hypoxie der Maus

	Dosis	Anzahl	% der	ED₅₀
		derVer-	geschütz
		suchs-	ten Tiere
	mg/kg	tiere		mg/kg
	p.o.
Vincamin-	200	12	16,7	360
Base	400	12	58,3
Vincamin-	25	20	10,0	375
ff-keto-	50	20	25,0
glutarat	100	20	40,0
	200	20	30,0
	300	20	45,0
	400	12	33,3
PPH	50	12	16.7	85
	75	12	41,7
	100	12	66,7
	150	12	33,3

Dosierung

Für die orale Verabreichung werden bevorzugt Tabletten verwendet, die mit einem im Darm löslichen Überzug verwendet werden und so dosiert sind, daß sie 5 mg Vincamin-pyridoxalphosphat enthalten. Für Injek-

tionen werden opake Ampullen verwendet, die 3 mg lyophilisiertes Produkt enthalten, das in 2 ml isotonischer Lösung gelöst wird.

Die Dosierung beträgt 2 bis 8 Tabletten/Tag, per os; oder 1 oder 2 Ampullen/Tag, intravenös.

Claims

Patentansprüche: L Vincamin-5-pyridoxalphosphat der Formel

CHO HO-T^JpCH₂OPO₃H₂

CH₃

OH CH₂- CH₃OCO ^V -CH₃
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in stöchiometrischen Verhältnissen bei etwa 105° C eine Suspension aus Vincamin in einem Gemisch aus Wasser und einem niederen Alkanol mit 5-Pyridoxalphosphat umsetzt
3. Therapeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daB sie als wesentlichen Bestandteil eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem geeigneten Träger enthalten.