DE1960500B2 - Verwendung eines extraktes aus urin von traechtigen stuten zur stabilisierung von synthetischem natriumoestronsulfat - Google Patents

Verwendung eines extraktes aus urin von traechtigen stuten zur stabilisierung von synthetischem natriumoestronsulfat

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Description

Das Natriumsalz des Östronsulfats ist ein Hauptbestandteil der wasserlöslichen östrogene, die aus dem Urin von trächtigen Stuten extrahiert werden können. Natriumöstronsulfat, das in Präparaten aus Extrakten aus Urin von trächtigen Stuten vorliegt, ist unter normalen Lagerungsbedingungen stabil und behält seine Wasserlöslichkeit.
Demgegenüber zersetzt sich kristallines, synthetisches Natriumöstronsulfat nach kurzer Zeit unter Rückgang der Wasserlöslichkeit, was auf die Freisetzung von Nafriumhydrogensulfat und wasserlöslichem Östron zurückzuführen ist.
Aus diesem Grunde konnte bisher kristallines, synthetisches Natriumöstronsulfat nicht als solches verwendet werden. Man war ausschließlich auf natürliche Quellen, d. h. auf Extrakte aus Urin von trächtigen Stuten, angewiesen.
Aus diesem Grunde wurden Versuche angestellt, diese Instabilität durch die Herstellung von Salzen mit organischen Basen zu überwinden. Jedoch vergeblich, so daß bis jetzt aber noch keine Methoden für die Verwendung von kristallinem Natriumöstronsulfat zur Verfügung standen.
Die Aufgabe der Erfindung besteht deshalb darin, die Zersetzung von synthetischem Natriumöstronsulfat zu verhindern.
Der Gegenstand der Erfindung ist im Patentanspruch definiert. Er lautet:
Verwendung eines wasser- und alkohollöslichen Extraktes aus Urin von trächtigen Stuten mit einem Gehalt an natürlichen, konjugierten östrogenen zur Stabilisierung von synthetischem Natriumöstronsulfat in Arzneimitteln.
Mittel mit einem Gehalt an natürlichen konjugierten östrogenen, die aus Stutenharn gewonnen werden, sind bekannt; vgl. 1. B. HeI wig, Moderne Arzneimittel, Stuttgart 1967, S. 1124. Überraschenderweise wurde festgestellt, daß ein Extrakt von konjugierten Östrogenen, die aus dem Urin von trächtigen Stuten stammen, die erforderlichen Faktoren aufweist, um nicht nur die Menge des natürlich vorkommenden Östronsulfats, sondern auch eine viel größere Menge von normalerweise instabilem, synthetischem Natriumöstronsulfat zu stabilisieren.
Zur Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten wasser- und alkohollöslichen Extrakte aus Urin von trächtigen Suiten sind eine Reihe von Verfahren bekannt, die in zwei Hauptgruppen eingeteilt werden können. Bei der einen Gruppe wird der Urin von trächtigen Stuten mit einem polaren Lösungsmittel, insbesondere n-Butanol, extrahiert und der erhaltene Extrakt verschiedenen Reinigungsstufen unterworfen, die den östrogengehalt erhöhen können. Die andere Gruppe von Verfahren beruht auf der Adsorption der östrogene an einem Adsorbens-, wie Kohlenstoff, und der nachfolgenden Elution und Reinigung. Im erfindungsgemäß verwendeten Extrakt sind die natürlicher konjugierten östrogene in einer Menge von etwa 1 bis etwa 30 Prozent, vorzugsweise 1 bis 20 Prozent insbesondere 5 bis 12 Prozent und speziell 8 bzw. IC Prozent enthalten. Das synthetische Natriumöstronsulfat macht etwa 10 bis etwa 90 Prozent, vorzugsweise 4C bis 75 Prozent und insbesondere 65 bzw. 60 Prozent dei gesamten östrogene in der Mischung aus. Neben der genannten Bestandteilen können auch zusätzliche Wirkstoffe, z. B. andere Hormonprodukte, Antibiotika Beruhigungsmittel und Muskelentspannungsmittel, wie auch pharmakologisch verträgliche Träger, wieTricalciumphosphat, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat Kieselkurprodukte, Silicagel, gepulverte Cellusole, Lactose, Stärke und Natriumhydrogencarbonat enthalter sein.
Zur Bestimmung des östrogengehalts von Natriumöstronsulfat können verschiedene bekannte Methoden zur Messung der Konzentration von konjugierten östrogenen herangezogen werden. Ein bekanntes kolorimetrisches Verfahren besteht beispielsweise darin, daß die Absorption einer Probe unbekannter Zusammensetzung mit einer Lösung von U. S. P Standard-Östron in Petroläther im Bereich von 400 bis 700 Γημ verglichen wird. Die gesamten Östrogene ausgedrückt als Natriumöstronsulfat in mg/g ergeben sich aus dem folgenden Ausdruck:
138
In diesem Ausdruck bedeuten: Λ«=Grundabsorption der Probelösung; S\ = Grundabsorption der Standardlösung; Ci = mg östron in einem aliquoten Teil der Standardlösung; W= g Probe; und d=Natriumequilinsulfat in mg/kg, kolorimetrisch getrennt bestimmt im Vergleich mit U. S. P.-Standard-Equilin nach der Behandlung mit Fe-Kober-Reagens. Diese Methode wird nachstehend als AOAC-Analyse bezeichnet.
Die nun folgenden Erläuterungen zeigen die an sich
4-> bekannte Herstellung der wasser- und alkohollöslichen Extrakte aus Urin von trächtigen Stuten:
a) Fließschema
Extrakt aus Urin von trächtigen Stuten
22 707 Liter Urin von trächtigen Stuten
Extraktion mit n-Butanol
!3 313 Liter n-Butanol Extrakt
waschen mit 102,5 kg NaOH (2,On-Lo-
sung) und mit 80,1 kg NaHCO3 (gesättigte Lösung)
13 313 Liter gewaschener n-Butanol-Extrakt
eindampfen unter vermindertem Druck
(500C) und langsamer Ersatz des entfernten n-Butanols durch Wasser. Auffüllen mil Wasser auf 1200 Liter.
1 200 Liter wäßriger Extrakt
waschen mit 120 Liter Äthylendichlorid
einstellen des pH-Werts mil 9,1 Liter Chlorwasserstoffsäure auf 4,5, dreimaliges Waschen mit Äthylendichlorid (120 Liter: 60 Liter; 60 Liter) und Alkalischmachen mit 25,3 kg NaHCO1.
1 200 Liter gereinigter wäßriger Extrakt
I dreimalige Extraktion mit n-Butanol (208
I Liter; 400 Liter; 400 Liter)
1 008 Liter Butanolextrakt
eindampfen unter vermindertem Druck
500C)
konzentrierter Extrakt (34,95 kg); 8 Prozent Östrogen
lösen in Methanol und filtrieren
108 Liter einer methanolischen Lösung des konzentrierten Extrakts (102,5 kg.
Analyse: 2049 g (östron) bzw. 2827 g (Natriumöstronsulfat).
22 707 Liter Urin von trächtigen Stuten wurden mit n-Butanol extrahiert. Der Extrakt mit einem Volumen von 13 313 Liter wurde mit 102,5 kg NaOH (2 η Lösung) und 80,1 kg NaHCOj (gesättigte Lösung) gewaschen. Der n-Butanol-Extrakt wurde unter vermindertem Druck be* 50°C eingedampft, wobei Wasser langsam zugegeben wurde, um das Butanol zu ersetzen und seine Entfernung zu ermöglichen. Das wäßrige Konzentrat wurde bis auf 1200 Liter verdünnt und mit 120 Liter Äthylendichlorid gewaschen. Nach einer sorgfältigen Einstellung des pH-Werts mittels konzentrierter HCI auf 4,51 wurde das wäßrige Konzentrat mit 120,60 und 60 Liter Äthylendichlorid gewaschen. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von 25,3 kg NaHCO3 auf über 7,5 eingestellt und das wäßrige Konzentrat dreimal mit n-Butanol (Gesamtvolumen 1008 Liter) extrahiert. Der Butanolextrakt wurde im Vakuum eingedampft und ergab 34,95 kg eines konzentrierten Extrakts, der in Methanol gelöst und filtriert wurde. Man erhielt eine methanolische Lösung des Extrakts, in welchem die natürlichen, konjugierten Östrogene etwa 8 Prozent des Extrakts ausmachten.
Methanolische Lösung
des Extraktes
von natürlichen
konjugierten Östrogenen:
konzentrierter Extrakt:
konjugierte östrogene:
102,5 kg
34,95 kg
2,82 kg
d) hergestellt worden war und 37,966 mg/ml (9,7 Prozent) natürliche, konjugierte östrogene enthielt, und 48,7 Liter einer methanolischen Lösung von synthetischem Natriumöstronsulfai mit einem Gehalt von 39,5 mg/ml (66 Prozent der gesamten östrogene) vermischt. Das Präparat wurde unter vermindertem Druck bei 400C getrocknet, um das Lösungsmittel zu entfernen und ein frei fließendes Pulver herzustellen.
Stabilitätsuntersuchungen, die während eines Zeitraums von 30 Monaten bei Raumtemperatur durchgeführt wurden, zeigten keine Änderung des Östronsulfat-Gehalts (AOAC-Analyse) dieses Präparats.
Stabilitätsversuch a)
e) Eine Methanollösung von 1,887 g eines Extrakts, der aus dem Urin von trächtigen Stuten hergestellt worden war, wurde mit einer Methanollösung gemischt, die 0,663 g synthetisches Natriumöstronsulfat enthielt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck bei 40 bis 500C entfernt, um ein braunes, frei fließendes, hygroskopisches Pulver zu erhalten.
Die Stabilität des synthetischen Natriumöstronsulfats in dem Pulver wird in der nachstehenden Tabelle mit der Stabilität einer Kontrollprobe von kristallinem Natriumöstronsulfat verglichen, wobei die in dem Pulver vorhandenen, natürlichen östrogene bei der Analyse berücksichtigt nind.
Tabelle
b) 28 350 Liter Urin von trächtigen Stuten wurden nach praktisch derselben Arbeitsweise, wie sie in a) beschrieben wurde, aufgearbeitet. Die Analyse der erhaltenen 43,5 kg Extrakt ergab 3,385 kg (7,8 Prozent) natürliche konjugierte Östrogene, ausgedrückt als Natriumöstronsulfat und berechnet nach der AOAC-Analyse.
c) 128 700 Liter Urin von trächtigen Stuten wurden gemäß a) und b) aufgearbeitet. Die natürlichen konjugierten östrogene machten 7 Prozent des Extrakts aus (AOAC-Analyse).
d) 92 400 Liter Urin von trächtigen Stuten wurden gemäß a) und b) aufgearbeitet. Die natürlichen konjugierten östrogene machten 7,6 Prozent des Extrakts aus.
Probe Lagerungs Prozentualer
bedingungen Anteil des
verbliebenen
konjugierten
Ostrogens
Kristallines Na- 70 Tage bei 80
triumöstronsulfat, Raumtemperatur
das zur Pulverhcr-
slellung verwendet
wird
desgl. 2 Wochen bei 42
45 C
Pulver 1 Monat bei 100
Raumtemperatur
Pulver 2 Monate bei 100,6
Raumtemperatur
Pulver 3 Monate bei 94,4
Raumtemperatur
Pulver 4 Monate bei 103,0*)
Raumtemperatur
Pulver 4 Monate bei 99.0
Raumtemperatur
plus I Monat bei
45 C
Herstellungsbeispiel
Eine insgesamt 108,72 kg Pulver enthaltende Arzneimittelcharge wurde hergestellt. Dazu wurden 95,75 kg Tricalciumphosphat mit 26,594 Liter einer methanolischen Lösung von 10,3 kg Extrakt aus Urin von trächtigen Stuten, die nach den Methoden gemäß a) bis *) Die Probe wurde vor der Analyse im Vakuum wiedergelrockncl.
Stabilitätsversuch b)
Zusätzliche Pulverchargen, die wie im obigen Beispiel hergestellt wurden, wurden auf Stabilität geprüft. Die Ergebnisse sind nachstehend zusammengestellt.
\nalysc bestimmter Durch Analyse beigehalt an konju-Östron aus Urin
:hligcn Stuten
stimmler Anfangsgeiialt an konjugiertem Östron aus synlhetis;hem Natriumosironsulfat
mg/g
16,34 17,33 17,75 16,75 Anlangsgcsamt- l.uger/eil in gehalt an konjugiertem Östron
Monaten bei Kaumlemperatur
IJuruh Analyse ge-
i <ii_s Am-
lundener (iehall um konjugieriem Östron gehalle
23,OÜ 29 23,10 100,4
22,19 27 22,00 99,1
24,47 24 24,60 100,5
23,05 23 23,00 99,7

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verwendung eines wasser- und alkoholiöslichen Extraktes aus Urin voi. trächtigen Stuten mit einem Gehalt an natürlichen, konjugierten östrogenen zur Stabilisierung von synthetischem Natriumöstronsulfat in Arzneimitteln.
DE19691960500 1968-10-29 1969-12-02 Verwendung eines extraktes aus urin von traechtigen stuten zur stabilisierung von synthetischem natriumoestronsulfat Granted DE1960500B2 (de)

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