ITSA20070024A1

ITSA20070024A1 - Processo continuo per la produzione di microsfere mediante liquidi espansi.

Info

Publication number: ITSA20070024A1
Application number: IT000024A
Authority: IT
Inventors: Porta Giovanna Della; Ernesto Reverchon
Original assignee: Univ Degli Studi Salerno
Priority date: 2007-07-27
Filing date: 2007-07-27
Publication date: 2009-01-28
Also published as: WO2009016677A2; WO2009016677A3; US20100203145A1; US8628802B2; EP2185131A2

Description

DESCRIZIONE a comedo di una domanda di brevetto per invenzione industriale avente per titolo:' Processo continuo per la produzione dì microsfere mediante liquidi espansi”,

La presente invenzione concerne un processo per il trattamento in continuo di emulsioni e/o mìcroemulsioni assistito da “liquidi espansi” per la produzione di micropartìcelle e/o nanoparticelle sìa a singolo componente che formate da più composti, In particolare, In condizioni opportune di processo, un solvente lìquido espanso da anidride carbonica compressa o supercritica, viene miscelato ad una emulsione olio in acqua, o in alternativa acqua in olio, o in alternativa emulsioni multiple, a loro volta costituite da una fase disperdente che essa stessa è un liquido espanso da anidride carbonica compressa. Tali emulsioni contengono uno o più composti discìolti In quantità variabili, li liquido espanso è selezionato in modo da creare una soluzione con la fase dispersa dell’emulsione estraendo la e inducendo Sa formazione di micropartìcelle e/o nanoparticelle e/o microsfere dei composti disciolti, lì processo descritto viene realizzato in una colonna a riempimento in cui l'emulsione olio in acqua, o in alternativa acqua in olio,, o in alternativa emulsioni multiple, viene alimentata in testa mentre il liquido espanso, utilizzato per l'estrazione della fase dispersa, è alimentato dal fondo. Man mano che siffatte emulsioni scendono lungo la colonna sono poste in contatto con il liquido espanso che estrae il solvente della fase dispersa inducendo la formazione nano- o micro-particelle e/o nano o microcompositi. Quando sono coinvolti composti solidi non è possibile ottenere processi di separazione in colonne a riempimento perché il solido precipita all'interno della colonna intasando i riempimenti impedendone il funzionamento. Nella presente invenzione, inaspettatamente, grazie alla presenza della anidride carbonica compressa, è possibile evitare la deposizione delle particelle solide, contenute nella sospensione, sui riempimenti della colonna di frazionaménto, Al fondo della colonna si preleva dunque una sospensione di mìcroparticelie e/o nanoparticelle e/o microsfere mentre il prodotto di testa è costituito da una soluzione formata dai liquido espanso e dal solvente estratto.

Strutture nano- e/o micro- composite a granulometria controllata formate da princìpi attivi e un polimero costituiscono le forme farmaceutiche più promettenti per la realizzazione di sistemi a rilascio controllato. Esse sono convenzionalmente prodotte mediante varie tecniche quali: macinazione, spray drying, evaporazione dei solvente da emulsioni, tecniche di estrusione a caldo seguite da dispersione del polimero, etc.; in molti casi comunque la produzione di microsfere a granulometria controllata micronica e sub-micronica rimane ancora una sfida. Ad esempio, fra le tecnologie piu comuni per la produzione di microsfere ricordiamo la macinazione di una dispersione solida della sostanza attiva nel polìmero. Esempi di processi che si rifanno a questa tecnica sono riportati nei brevetti WO 15263 (1998, Takechi ef al., Takeda Chemical Industries Ltd, Osaka, JP). La tecnica consiste nel solubìlizzare il polìmero ed il farmaco in questione in un solvente che sia affine con entrambi, Successivamente, evaporando il solvente sotto vuoto, si ottiene una dispersione solida delia sostanza attiva nel polimero che viene poi macinata. In alternativa, strutture nano- e micro-composite sì ottengono per spray drying di un'emulsione acqua in olio, dove ìa fase acquosa è rappresentata dai farmaco solubilizzato in acqua, mentre la fase oleosa è costituita dai polimero solubilizzato in un solvente organico. Un esempio di tale tecnica si ritrova nei brevetto EP 0481732 (1992, Ogawa Yasuaki et ai, Takeda Chemical Industries Ltd, Osaka, JP). Vi sono poi processi sempre più specifici di evaporazione di solvente da emulsioni descritti, ad esempio, ne! brevetto EP 0481732 ff992, Ogawa Yasuaki et al., Takeda Chemical Industries Ltd, Osaka, JP): e ripreso nei brevetti US 4652441, US 4711782, US 4917893. sempre depositati dalla Takeda Chemical Industries Ltd, In tal caso, il passaggio iniziale del processo prevede la produzione di un'emulsione di acqua in olio (W/O). Successivamente l'emulsione è addizionata ad acqua, la miscela totale è trattata con un omogeneizzatore, al fine di formare un'emulsione dì acqua in olio in acqua {W/O/W}. L'allontanamento del solvente per evaporazione sotto vuoto consente la produzione delle strutture microcomposite,

Il residuo dei solventi utilizzati nel processo produttivo e granulometrie polidisperse del prodotto finale sono sicuramente problematiche importanti e irrisolte delle tecniche tradizionali sopra descritte,

Ad oggi, sono state proposte numerose tecnologie per la produzione di materiali micronizzati e microstrotturati che in qualche parte del processo utilizzano anidride carbonica compressa e/o supercritica, Di seguito si riporta una breve descrizione di tali processi, L<’>espansione rapida di soluzioni ottenute con C02compressa e/o supercritica è la tecnologia che per prima ha suscitato interesse industriale, con un primo brevetto, nel 1985, depositato dai Battelle Memorial Institute dal numero tVG 8500993 (1985-03-14, R, W. Smith), Questo processo prevede la solubilizzazione del solido da micronizzare nei gas compresso e la successiva precipitazione del soluto in una camera di raccolta. Tale tecnica è stata successivamente proposta anche per la produzione di materiali mìcrostrutturati nei brevetti depositati da: University of Delaware, numero W09815348 (1998-04-16; Shine et al·); Mainelab francese, W00189481 (2001-11-29, Dulieu et al·); Centre de Microencapsulation, US6087003 (2000-07-11, Benoit et al.): BASF, JP 2000/225333 (2000-08-15; lockemann et al.) e US 60375373 (2002-04-23; Lockemann et al.); US 2002/130430 (2002-09-19; Castor Trevor Percival),

La C02supercritica è stata proposta anche come antisolvente, al fine di indurre precipitazione di composti da una soluzione liquida per formare particelle aventi dimensioni microniche e sub micronìche. Tale tecnica compare per la prima volta in un brevetto delia The Up John Company, nel 1988 (documento US 253849; W.J. Schmitt), successivamente depositato come WQ 90/03782 nel 1990, e ripreso, nel 1998, dal nuovo brevetto statunitense US 5707634, Il brevetto rivendica la produzione dì mìcroparticeile amorfe o cristalline, dei materiali più disparati, tra cui si citano anche sostanze polimeriche, Successivamente, taie tecnica è stata proposta anche per la formazione di materiali nano- e micro-strutturati non solo polimerici, ad esempio, nei brevetti depositati da; Schwarz Pharma, US 5043280 (1991-08-27; Fisher et al); Fidia Advanced Biopolymers, WO 96/29998 (del 1996-10-03); US 6214384 dei {2001-04-10} e US 6541035 (del 2003-04-01 ), inventori Pallado et al.; Mainelab, WO 01/12160 (del 2001-11-29; Dulieu et al.).

La CGz supercritica è stata inoltre descritta per ii trattamento discontinuo di emulsioni dalla Separex, WO 02/092213 (2002-11-21; Perrut et al.) in un brevetto nel quale le varie fasi del processo sono: la preparazione di una soluzione acquosa contenente la sostanza attiva; preparazione di un'emulsione o micro-emulsione “acqua in olio’ della soluzione acquosa in un solvente organico; il polimero di rivestimento è contenuto nel solvente organico. La micro-emulsione formata è iniettata attraverso un orificio in un recipiente contenente C02supercritJca, che estrae la fase organica e l'acqua combinate, così da separare le microcapsule formate. Il processo proposto è discontìnuo e prevede la raccolta delie microsfere su un filtro microporoso al fondo dei precipitatore. La Ferro Corporation nel 2006 ha depositato un brevetto dal numero US 0153921 (del 06-13-2006; Chattopadhyay et al.} che descrive un processo con C02supercritica per la precipitazione di microsfere. Il processo proposto prevede l'iniezione di una emulsione del tipo olio in acqua in un recipiente contenente C02supercritica attraverso un iniettore; la C02estrae il solvente organico producendo microparticelle che vanno a formare una sospensione nei liquido posto sul fondo del recipiente. Le microsfere sono poi recuperate per liofilizzazione. L'assetto dì processo utilizzato dagli inventori è molto simile alla tecnica di antisolvente supercritico, già descritta nei brevetti proposti precedentemente e prevede un processo di precipitazione semicontinuo. Il contatto fra l'intera emulsione (fase disperdente e fase dispersa) e il solvente estraente è realizzato solo al momento della formazione delie gocce di emulsione all usala dall'Iniettore, quindi, la modalità e il tempo di contatto fra i due fluidi potrebbero essere insufficienti alla completa estrazione del solvente liquido costituente la fase dispersa dell<'>emulsione. Infatti il tempo di volo della goccia di emulsione prima di cadere nel liquido sottostante è molto breve e può essere insufficiente alla completa estrazione del solvente contenuto nella fase dispersa.

Processi di formazione dì micro particelle da miscele e/o soluzioni saturate da gas, sono descritti nei brevetti depositati da: Ferro Corporation, WO 02/20524 (2002-03-14; Mandel et al,); University of Colorado, US 5095134 (2000-08-01, Sievers et al), successivamente pubblicata come WO 0075281 e poi modificata con il documento US 06725B {del 2004); Micro&Nano Materials, WO 03004142 (del 16-01-2003, Reverchon et al,); Separex, WO 01/4B407 (2001-07-12, Perrut ei al.,) e WO 02/32462 (del 2002-04-25; Perrut et al ).

Tutta la letteratura brevettale sino ad ora descritta seppur utilizza anidride carbonica compressa e/o supercritica per la produzione di materiali micronici e subrn [cronici e/o nano- e micro-strutturati non ricade nel campo specifico della presente invenzione dal momento che in tutti ì processi sopra descritti non si utilizzano liquidi espansi dalla CO2compressa per la formulazione di una emulsione 0 di una micro-emulsione e perchè il trattamento in continuo con una torre a riempimento non è contemplato dalle invenzioni stesse, In particolare, in nessuno dei sopra elencati processi si descrive l'utilizzo di liquidi espansi per I estrazione di microemulslom e/o emulsioni a loro volta costituite da una fase disperdente che é essa stessa un liquido espanso. Tutti i processi proposti sono inoltre operativi solo in modalità semi-contìnua, e cioè, sebbene le alimentazioni dei due fluidi possono essere in continuo all'interno della camera di precipitazione, il recupero delle microsfere richiede necessariamente la depressurizzazione della camera di precipitazione stessa. Infine, l'efficienza della rimozione dei solventi organici é limitata .

Lo schema di processo proposto in questa invenzione non è nemmeno simile a processi di estrazione liquìdo-ìiquido o in alternativa liquido-gas compresso in controcorrente quali quelli già descritti nella letteratura brevettale come ad esempio nei brevetti W098/3281B (30-07-98; inventore e richiedente M. Perrut) oppure US 005229000 (20-07-93; inventore Ben Nars et al,,) richiesta dalla Fried Krupp GmBH 0 infine WO 93/03064 (18-02-93; inventore Al Gattha et al,) richiesta dalla M&G Ricerche Spa. In tali documenti, e in quelli similari, si utilizza sempre la CO?supercritica, esclusivamente, per il frazionamento dì sole miscele liquide di varia natura. Non è mai fatto riferimento alla formazione di sospensioni solido-liquido in continuo in una torre a riempimento poiché queste intaserebbero 1 riempimenti della colonna.

La presente invenzione concerne il trattamento in continuo di emulsioni e/o microemulsioni assistito da liquidi espansi per la produzione di materiali micronizzati e/o nano-particelle e/o microsfere polimeriche contenenti princìpi attivi. In tale procedimento anche la fase disperdente delia emulsione è costituita da un liquido espanso e, Inaspettatamente, in un certo intervallo di condizioni operative l'emulsione risulta rimanere stabile,

Si definisce "liquido espanso ” un solvente utilizzato in miscela con anidride carbonica (C02) compressa al di sopra del punto critico di miscela ma a sinistra del Punto Critico dì Miscela (MCP). I liquidi espansi presentano un potere solvente variabile con la composizione e al tempo stesso alcune delle proprietà di un solvente in condizioni supercritiche. Ad esempio, presentano una densità slmile a quella del liquido, ma una viscosità che può essere prossima a quella di un gas. Ciò comporta che le proprietà di solvatazione siano simili a quelle di un liquido, mentre la diffusività è comunque alta e le perdite di carico sono ridotte. Un liquido espanso presenta inoltre una tensione superficiale ridotta, caratteristica molto favorevole per il trattamento di sistemi microscopici. I vari solventi utilizzati come liquidi espansi possono essere facilmente separati dalla C02, al termine del processo e, quindi, recuperati, variando semplicemente ie condizioni di pressione e temperatura di esercizio.

In particolare, il processo proposto prevede che in opportune condizioni operative di pressione e temperatura e con opportuni rapporti di portata, un solvente liquido, espanso dalla anidride carbonica compressa, sia miscelato ad una emulsione olio in acqua, o in alternativa acqua in olio, o in alternativa emulsioni multiple, a loro volta costituite da una fase disperdente che essa stessa è un liquido espanso dalla anidride carbonica compressa. Tali emulsioni contengono uno o più polimeri discioiti o uno o più principi attivi in quantità relative variabili. Il solvente liquido, espanso dalia anidride carbonica, si miscela al solvente della fase dispersa dell<’>emulsione "espansa<*>e induce la formazione di nanoparticelle e/o micropartìcelie e/o microsfere dei polimero disciolto o dei principio attivo e/o della miscela dei due. Tale processo si realizza in una colonna, a riempimento operante in controcorrente in cui l<’>emulsione espansa olio in acqua, o In alternativa acqua in olio, o in alternativa emulsioni multiple, viene alimentata in testa mentre il solvente liquido espanso dalla anidride carbonica compressa è aiimentato dal fondo. In opportune condizioni di processo, man mano che l'emulsione scende lungo la colonna viene in contatto con il liquido espanso che estrae il solvente della fase dispersa senza interagire con la fase disperdente (già precedentemente espansa dalla anidride carbonica compressa) e induce la formazione di una sospensione di nanoparticelle e/o micropartìcelie e/o microsfere. SI prodotto dì testa è costituito dalla miscela dei solventi e dalla anidride carbonica. Al fondo della colonna è possibile raccogliere una sospensione delie microstruttore generate in continuo perchè, inaspettatamente, in opportune condizioni di processo e grazie alla presenza dì una fase disperdente espansa, non si verifica la loro deposizione sui riempimenti interni alla colonna.

L'attività inventiva del processo proposto nel presente brevetto è da ricercarsi nell'uso di emulsioni stabilì costituite da una fase disperdente che è essa stessa un liquido espanso; una siffatta emulsione "espansa" non viene destabilizzata dall'uso di un liquido espanso come solvente per l’estrazione della fase disperdente. L'attività inventiva è inoltre da ricercarsi nell uso di una colonna impaccata a riempimento funzionante in continuo che, inaspettatamente, consente di recuperare nano e microsfere e/o nano e microparticelle attraverso una sospensione "espansa", senza intasare il riempimento. Quindi, la presenza di una sospensione, a sua volta espansa dalla anidride carbonica compressa, in maniera de! tutto inaspettata, consente lo scivolamento della sospensione sui riempimenti interni della colonna.

In particolare, il processo proposto utilizza una apparecchiatura sperimentale rappresentata schematicamente in Figura 1 e costituita da una colonna lunga 900 mm con un diametro interno di 13.1 mm. Essa si compone dì tre sezioni cilindriche (Autoclave Engineers), lunghe 300 mm e connesse tra di loro da 4 raccordi prismatici a 4 vie che consentono anche il collegamento alle linee di solvente. Tutte le parti sono di acciaio inossidabile AISI 316 e sono dimensionate per resistere ad una pressione interna di 680 bar a 40“C, La temperatura lungo la colonna è controllata da 4 controllori PIO (Watlow) che rilevano la temperatura dalle termocoppie inserite nella colonna attraverso le aperture laterali dei raccordi a 4 vie e agiscono sui riscaldatori elettrici sistemati lungo gli elementi cilindrici e sui raccordi prismatici. Il riempimento della colonna è ottenuto con elementi di acciaio da 4 mm, area superficiale 103 m<2>/g. Il liquido espanso sì ottiene attraverso un miscelatore statico a riempimento atto ad essere alimentato da solvente liquido attraverso una pompa a pistone (Lewa) e dalia CQZattraverso la pompa a diaframma metallico (Lewa) dotata di un opportuno raffreddamento della testata. L<’>emulsione espansa è realizzata in un secondo miscelatore statico secondo quanto descritto in precedenza per il liquido espanso.

li processo, che si realizza nella apparecchiatura sopra descritta, comprende Se seguenti operazioni:

1. pompaggio dal fondo della colonna del liquido espanso contenente la CC1⁄2 in percentuali dallo 0,5 al 40% in peso e pressurizzazione delia colonna; 2. pompaggio dalla testa della colonna della emulsione "espansa'' del tipo olio in acqua (O/W) oppure acqua in olio (W/O) oppure acqua in olio in acqua (W/O/W), contenente il principio attivo o il polimero disciolto o entrambi in tutte le proporzioni e costituita da una fase disperdente che è essa stessa un liquido espanso;

3. le due correnti fluide vengono a contatto nella colonna a riempimento e a seguito di contatto fra le fasi il liquido espanso si miscela nella fase disperdente della microemulsione e/o della emulsione semplice o multipla e la trasporta verso l'alto consentendone il recupero dalla testa della colonna:

4. al fondo della colonna viene raccolta invece la sospensione "espansa" dalla anidride carbonica contenente le microparticelle e/o le nanoparticelte e/o le microsfere polimeriche.

Preferibilmente come mezzo per la realizzazione de! liquido o della emulsione espansi si selezionano sostanze che sono gassose in condizioni ambiente quali anidride carbonica, protossido di azoto, trifluorometano. propano. I solventi organici che possono essere utilizzati come liquidi espansi dalla anidride carbonica sono preferibilmente scelti nel gruppo che consiste in: acetone, cloroformio, metìlpirrolidone. dimetilsolfossido. acetato di etile, acetato di propile. acetato di isopropile, acetato di n-butile, acetato di iso-butìle, acetato di metri glicole, acetato di amile, acetato di etil gliocole, acetato di metil amile, tetraidroforano, metanolo, etanolo, propanolo, butanolo, isobutanolo, esano, cicloesano, etanolo, metii furano, etere etilico.

Le microemuisioni e/o le emulsioni semplici o multiple sono preparate secondo Se ricette convenzionali utilizzando tutti i solventi e surfattanti di volta in volta adeguati alle esigenze delle microparticelle e/o microsfere da produrre.

Preferibilmente i liquidi espansi di cui all'operazione 1 ) e 2) comprendono tra lo 0.5% e il 40% in peso della anidride carbonica, mentre Se condizioni operative nella colonna di cui all'operazione 1) e 2) e 3) comportano una pressione compresa tra i 40 e i 400 bar (preferibilmente tra 100 e 200 bar) e una temperatura compresa fra 30 e 100X (preferibilmente tra 40 e 60°C). Il rapporto delle portate alimentate liquido espanso/emulsione è stato regolato· tra 5 e 20 (preferibilmente a 10). Il residuo solvente ottenuto in fondo alia colonna varia tra 5 e 300 ppm.

Le caratteristiche specifiche dell'invenzione, cosi come i vantaggi della stessa e le relative modalità operative, risulteranno più evidenti con riferimento alla descrizione dettagliata presentata a titolo meramente esemplificativo nel seguito (vedi Esempio 1-4) , assieme ai risultati delle sperimentazioni effettuate su di essa,

ESEMPIO 1

Preparazione di microsfere di PLGA contenenti lì 10% in peso di piroxicam. Si prepara una emulsione de! tipo olio in acqua (O/W) utilizzando acetato di etile come fase dispersa in cui si scioglie il 10% di polimero contenente a sua volta il 10% di piroxicam e un buffer fosfato a PH 7 come fase disperdente a cui si addiziona lo 0,8% PVA (le percentuali sono espresse in peso). L'emuisione O/W è preparata con un rapporto 20:80 mediante emulsionatore operante a 2900 rpm per 3 min. L'emulsione viene miscelata con la C02compressa fino al raggiungimento delio 0.5-10 % in peso nella fase disperdente e poi alimentata nella colonna a riempimento; in queste condizioni l'emulsione rimane stabile. La C02viene prelevata allo stato liquido da una bombola ed inviata ad una pompa che la porta alla pressione di esercizio che in questo caso è compresa fra 70 e 120 bar, preferibilmente 80 bar; contemporaneamente si fissa la temperatura delia colonna tra 35 e 38<S>C, In questo caso particolare, il controllo delia temperatura è rilevante poiché il polimero utilizzato presenta una TG di 40°C, dunque temperature superiori a 33<a>C possono danneggiare le microsfere prodotte. Dopo circa 30 min ta pressione e la temperatura raggiungono lo stato stazionano, A questo punto sì da inìzio all'alimentazione della emulsione espansa in testa alla colonna, La portata dell'emulsione varia da 1/10 a 3/10 di quella della C02. L'emulsione espansa e la C02vengono a contatto e man mano che l'emulsione scende lungo ta colonna la C02compressa estrae l'acetato di etile inducendo la formazione delle microsfere polimeriche contenenti il principio attivo. La sospensione espansa cosi formata, composta da microparticelle disperse nel buffer fosfato contenente ancora una percentuale di anidride carbonica, si raccoglie sul fondo della colonna con un contenuto di acetato di etile residuo inferiore al 30 ppm. La sospensione raccolta contenente le mìcrosfere polimeriche è sottoposta a successivi cicli di lavaggio con acqua distillata al fine di eliminare il surfattante mediante ultracentrifugazione a 8000 rpm per 1.0 min a 4 °C. Infine il materiale è essiccato all'aria.

In Figura 2 è riportato un esempio delle microsfere ottenute operando nelle condizioni sopraelencate, L'immagine è stata ottenuta al microscopio elettronico a scansione dopo aver rivestito il materiale con oro-palladio. La granulometria delie microsfere prodotte è caratterizzata da una D50di 3.3 μτη e da una D90di 5.1 LUTI. ESEMPIO 2

Preparazione di microsfere di PLLA con contenenti it 10% in peso di indometacìna,

Sì prepara una emulsione del tipo olio in acqua (O/W) utilizzando diclorometano come fase dispersa in cui si scioglie il 10% di PLLA contenente a sua volta il 10% di indometacina e acqua come fase disperdente a cui si addiziona lo 1.2% HPCM (le percentuali sono espresse in peso). L'emulsione O/W è preparata con un rapporto 20:80 mediante emulsionatore operante a 3500 rpm per 2 min, L<'>emulsione viene miscelata con la anidride carbonica compressa fino al raggiungimento delio 0.3-0.6 % in peso nella fase disperdente e poi alimentata nella colonna a riempimento; in queste condizioni l'emulsione rimane stabile. La CO^ viene prelevata da una bombola., portata alio stato liquido ed inviata ad una pompa che Sa porta alla pressione di esercizio che in questo caso è compresa fra 80 e 150 bar, preferibilmente 90 bar; contemporaneamente si fissa la temperatura della colonna tra 39-60° C, preferibilmente 40°C. Dopo circa 30 min la pressione e la temperatura raggiungono lo stato stazionario. A questo punto si da inizio all<'>alimentazione della emulsione espansa in testa alla colonna. La portata dell'emulsione é circa 1/8 di quella della C02compressa La sospensione espansa formata al termine della prova è composta da microsfere disperse in acqua e viene raccolta al fondo della colonna con un contenuto dì solvente residuo Inferiore al 50 ppm. La prova termina interrompendo il flusso di emulsione e continuando l'invìo di C02compressa per tempi variabili fra ì 30 e i 60 min. La sospensione raccolta contenente le microsfere polimeriche è sottoposta a successivi cicli di lavaggio con acqua distillata al fine di eliminare il surfattante mediante ultracentrifugazione a 8000 rpm per 5 min a 4 °C. Infine II materiale è essiccato all<'>aria.

In Figura 3 è riportato un esempio delle microsfere ottenute operando nelle condizioni sopra elencate. L'immagine è stata ottenuta al microscopio elettronico a scansione dopo aver rivestito il materiale con oro-palladio. La granulometria delie microsfere prodotte è caratterizzata da una D3⁄4> di 1.8 pm e da una Dgo di 2.2 pm, ESEMPIO 3

Preparazione di microsfere di PVA contenenti il 5% in peso di iisozima.

Si prepara una emulsione del tipo acqua in olio (W/O) utilizzando acqua come fase dispersa in cui si scioglie il 20% di PVA contenente a sua volta il 5% di lisozima e cicloesano come fase disperdente a cui si addiziona lo 0.8% Span 85 (le percentuali sono espresse in peso), L'emulsione W/O è preparata con un rapporto 20:80 mediante emulsionatore operante a 2000 rpm per 2 min. L'emulsione viene miscelata con la anidride carbonica compressa fino al raggiungimento dello T-6 % in peso nella fase disperdente e poi alimentata nella colonna a riempimento; in queste condizioni l’emulsione rimane stabile. Nel miscelatore statico sono inviati il etanolo e C02in rapporto in peso di 90:10 rispettivamente. Metanolo espanso, raggiunte le condizioni operative comprese tra 100-170 bar e 38-60 °Crpreferibilmente 150 bar e 4QX, è alimentato alla colonna. Dopo circa 30 min la pressione e la temperatura raggiungono lo stato stazionario.

A questo punto si da inizio all'alimentazione della emulsione espansa in testa alla colonna. La portata dell'emulsione è circa 1/10 di quella dell etanolo espanso. Man mano che l'emulsione scende lungo la colonna l'etanolo espanso estrae l'acqua inducendo la formazione delie microsfere polimeriche di PVA. La sospensione così formata composta da microparticelle disperse in ciclo esano espanso dal 3% di anidride carbonica si raccoglie sui fondo della colonna. La prova termina interrompendo il flusso di emulsione e continuando l'invio di CO2compressa per tempi variabili fra i 30 e i 60 min.

La sospensione raccolta contenente le microsfere polimeriche è dunque sottoposta a successivi cicli di lavaggio con esano ai fine di eliminare il surfattante mediante uitracentrifugazione a 8000 rpm per 5 min a 4<ft>C. Infine il materiale è essiccato all'aria. La granulometria delle microsfere prodotte è caratterizzata da una D5Q di 2.8 iim e da una D90di 4.5 pm.

ESEMPIO 4

Preparazione di microsfere di PMMA contenenti il 15% in peso di diciofenac sodio.

Si prepara una prima emulsione del tipo acqua in olio (W/O) utilizzando acqua come fase dispersa in cui si scioglie il 15% di diciofenac sodium e si utilizza come fase disperdente cloroformio nel quale è stato precedentemente sciolto il 20% di PMMA e 11% di decaglicerolo monolaurate (le percentuali sono espresse in peso). L'emulsione W/O è preparata con un rapporto 20:80 mediante emulsionatore operante a 2000 rpm per 2 min. Successivamente l'emulsione viene ridispersa in acqua contenente io 0.8% di PVA a formare una emulsione multipla (W/O/W) mediante emulsionatore operante a 3500 rpm per 2 min, L’emuisione viene miscelata con la C02compressa fino al raggiungimento dello 0,8% in peso nella fase disperdente e poi alimentata nella colonna a riempimento; in queste condizioni l'emulsione rimane stabile. La CO2 viene prelevata da una bombola, portata allo stato liquido ed inviata ad una pompa che la porta alla pressione di esercizio che in questo caso è di 80-120 bar, preferibilmente 90 bar; contemporaneamente si fissa la temperatura della colonna tra 38 e 70°C, preferibilmente 40°C. A questo punto si da inizio al alimentazione della emulsione “ espansa " in testa alla colonna. La portata dell'emulsione è circa 178 di quella della SC-C02, La sospensione ottenuta con le microsfere di PMMA con I! farmaco sono disperse in acqua contenente anidride carbonica allo 0,8% in peso. Tale sospensione "<'>espansa'" si raccoglie al fondo della colonna con un contenuto di solvente residuo inferiore al 50 ppm. La prova termina interrompendo li flusso di emulsione e continuando l'invio di C02compressa per tempi variabili fra ì 30 e i 60 min.

La sospensione raccolta contenente le microsfere polimeriche è dunque sottoposta a successivi cicli di lavaggio con acqua distillata ai fine di eliminare il surfattante mediante ultracentrifugazione a 8000 rpm per 5 min a 4 °G. Infine il materiale è essiccato all'atta. La granulometria delle microsfere prodotte è caratterizzata da una D50di 4.8 μm e da una D3⁄4j di 8.5 μm ..

Claims

RIVENDICAZIONI I „ Un processo per il trattamento in continuo in una torre a riempimento di emulsioni e/o microemulsioni assistito da liquidi espansi per la produzione di materiali micronizzati e/o nanoparticelle e/o microsfere polimeriche contenenti principi attivi. In tate procedimento anche la fase disperdente delia emulsione è costituita da un liquido espanso, perciò dì seguito denominata emulsione “espansa"* II processo comprende le seguenti operazioni: a) formazione dei solvente espanso mediante miscelazione delle sue componenti (solvente organico e preferibilmente anidride carbonica) in un miscelatore statico ad alta pressione in opportune condizioni operative di pressione comprese tra 80 e 170 bar e temperatura comprese fra 35 e 60<e>C e con opportuni rapporti dì portata; b} formazione deila emulsione olio in acqua, o in alternativa acqua in olio, o in alternativa emulsioni multiple, a loro volta costituite da una fase disperdente che essa stessa è un liquido espanso preferìbilmente dalla anidride carbonica compressa mediante un miscelatore ad alta pressione comprese tra 80 e 170 bar e temperatura comprese fra 35 e SCTC e con opportuni rapporti di portata; c) formazione di nanoparticelie e/o microparticelle e/o microsfere con dimensioni medie comprese fra 0.1-100 microns del polimero disdetto o dei principio attivo e/o della miscela dei due mediante trattamento della emulsione espansa con anidride carbonica e/o con un solvente liquido espanso dalla anidride carbonica compressa; 2. Processo secondo la rivendicazione 1, comprendente, inoltre, una operazione d) raccolta e successivo lavaggio delle nanoparticelie e/o microparticelle e/o microsfere del polìmero disciolto o del principio attivo e/o delia miscela dei due dalla sospensione “espansa' mediante centrifugazione ed evaporazione. 3. Processo secondo la rivendicazione 1 e 2 comprendente, inoltre, una operazione e) di depressurizzazione con recupero sia del solvente liquido che del gas per un loro riutilizzo nei processo. 4. Processo secondo le rivendicazioni 1 , 2 e 3, in cui uno o più gas sono scelti dal gruppo che consiste in anidride carbonica, protossido di azoto, trifluorometano, propano. 5. Processo secondo le rivendicazione comprese fra 1 e 4, in cui uno o più solventi liquidi possono essere scelti nei gruppo che consiste in acqua, acetone, cloroformio, metilpirrolidone, dimetilsolfossido, acetato di etile, acetato di propile, acetato di isopropile, acetato di n-butile, acetato di iso-butile, acetato dì metil glicole, acetato di amile, acetato di etii gitocele, acetato di metil amile, tetraidrofurano, metanolo, etanolo, propanolo, butanolo, isobutanolo, esano, cicloesano. etanolo, metti furano, etere etilico, Q, Processo secondo le rivendicazione comprese fra 1 e 5, in cui i liquidi espansi sono ottenuti miscelando alcuni dei componenti descritti nella rivendicazione 4 con alcuni dei componenti descritti nella rivendicazione 5 in tutte le proporzioni. 7. Processo secondo le rivendicazione comprese fra 1 e 6, in cui i liquidi espansi sono utilizzati sia per il trattamento di emulsioni sia come fase disperdente di emulsioni. 8. Processo secondo ognuna delie rivendicazione da 1 a 7, in cui in dette operazioni a) e b) uno o più componenti della miscela fluiscono a formare miscele espanse ad una pressione compresa fra 40 e 400 bar, 9. Processo secondo ognuna delie rivendicazioni da 1 a 7, in cui in dette operazioni a) e b) uno o piu componenti delia miscela fluiscono a formare miscele espanse ad una temperatura compresa fra 30 e 100°C. 10. impianto, secondo il processo proposto nelle rivendicazioni da 1 a 9, per il trattamento in continuo di emulsioni e/o microemuisioni assistito da liquidi espansi per la produzione di materiali micronizzati e/o nanoparticelle e/o microsfere polimeriche contenenti un principi attivi. L'impianto comprende le seguenti componenti: a) due miscelatori statici a riempimento atti ad essere alimentato con uno o più solventi liquidi e/o emulsioni; b) una colonna a riempimento ad alta pressione per il trattamento in continuo di emulsioni e/o microemulsioni espanse assistite da liquidi espansi; c) uno separatore al fondo della colonna per il recupero delle sospensioni espanse dalla anidride carbonica contenente le microparticelle e/o le nanopartìcelle e/o le microsfere polimeriche 11. Impianto, secondo la rivendicazione 10, comprendente un ulteriore sistema di separazione in testa alla colonna comprendente 1 o più separatori dotati di un sistema di depressurizzazione nei quali possa avvenire la separazione tra solvente liquido e gas. 12. Impianto, secondo la rivendicazione 10 e 11 , comprendente un sistema di recupero e ricompressione di uno o più dei componenti per il loro riutilizzo nei processo.