CN101053804A - 水力空化增强超临界辅助雾化制备微粒的系统及其方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种水力空化增强超临界辅助雾化制备微粒的系统及其方法。包括如下特征：1)在水力空化混合器内安装筛板，使超临界二氧化碳和溶液的混合液流体内部产生空穴、空洞或空腔，实现水力空化混合器内CO2和溶液的快速混合，使超临界二氧化碳在液体溶液中的溶解量与平衡溶解度接近；2)超临界二氧化碳和溶液的混合液经喷嘴喷入沉淀器中形成二次液滴，二次液滴与N2进行传热和传质，液体溶剂蒸发从而得到固体微粒；3)利用安装在沉淀器底部的烧结板，收集得到微粒；4)CO2、N2、溶剂混合气体进入冷凝器，溶剂回收后重复利用。本发明具有操作条件相对温和、操作工艺简单、溶剂残留低、产品粒径分布窄等特点，可应用于多种物质的微粒化。
Description
技术领域
本发明涉及一种水力空化增强超临界辅助雾化制备微粒的系统及其方法。
背景技术
目前微粒制备的方法主要有机械粉碎法、液体抗溶剂法、喷雾干燥法和冷冻法等。这些方法虽然操作简单，但都存在着一些缺点和不足，如有机溶剂用量大、产品中残余的有机溶剂含量高、待微粒化的溶质热敏性降解严重等，最重要的是这些方法都难以控制产品的粒径大小、分布及产品形貌。虽然这些方法仍然在大宗石化产品的生产中发挥着重要的作用，但近年来随着人们对食品、药物需求(品种、质量)的日益提高，这些传统的方法显然已经越来越难以满足人们的需求。
近年来，随着超临界流体技术研究的深入，利用超临界流体技术制造微米级、纳米级微粒被认为是取代现存微粒制备技术的有效途径之一。以超临界流体技术为基础的微粒化技术大致上可分为4类：(1)超临界溶液快速膨胀法(RESS)；(2)超临界流体抗溶剂沉淀(结晶)法(SAS)；(3)从气体饱和溶液中得到微粒法(PGSS)。这些方法的特性如表1所示。
表1 各种超临界流体技术微粒化方法的比较
| 方法 | 优点 | 缺点 |
| RESSSAS | 实验室建立装置比较简便。微粒的分布范围比较窄，且容易改变操作条件而对其进行控制。 | 药物溶解度低，难于放大，应用范围不够广泛。由于超临界二氧化碳在水中的溶解度是很低的，该法难以应用于水溶性化合物，造粒操作工艺复杂、收率低、成本高、残留污染难以控制。 |
| PGSS | 主要用于聚合物造粒。 | 不能用在热敏性物质的微粒制备中，因怕加热后，溶质未达熔点而发生分解，导致产品质量下降。 |
1998年，Sievers等提出了带气泡干燥器的CO2辅助雾化法(carbon dioxideassisted nebulization with bubble dryer，CAN-BD)，超临界CO2与溶液在三通内完成混合，经流量限制器膨胀，形成气溶胶微小液滴，并用预热N2干燥成微粒。由于CAN-BD的关键部位是有效混合体积很小的三通，混合程度不高，实验重复性差。2002年，Reverchon及其同事将三通改进为带有马鞍型填料的饱和器，并将该工艺命名为超临界辅助雾化造粒技术(Supercritical fluid assisted atomization，SAA)，该技术既能用于水溶性物质的微粒化，也能用于脂溶性物质的微粒化，有广泛的应用范围。SAA技术虽然较原有CAN-BD工艺有所改进，但仍存在着超临界二氧化碳和溶液在饱和器内两相间传质速度过慢等问题，导致混合效率低、停留时间过长等，由此容易引起溶质的提前析出，影响产品质量。
发明内容
本发明的目的是提供一种水力空化增强超临界辅助雾化制备微粒的系统及其方法。
水力空化增强超临界辅助雾化制备微粒的系统：CO2钢瓶与过滤器、第一冷却器、第一注射泵、温控加热缓冲罐、水力空化混合器、热交换器、第二注射泵、溶液储罐相接，N2钢瓶与加热器、沉淀器、真空泵、第二冷却器、流量计相接，水力空化混合器与喷嘴和沉淀器相接，混合器与温度控制器、压力表和安全阀相连，沉淀器与温度控制器和压力表相连。
所述的水力空化混合器具有上釜体、下釜体，上釜体和下釜体通过螺栓联结，上下釜体间安装空隙率为10～50％的筛板，上釜体有CO2进料口、溶液进料口，上釜体顶端有压力表、安全阀接口、下釜体底部设有出口，并与喷嘴相接。所述的筛板为单孔或多孔。
水力空化增强超临界辅助雾化制备微粒的方法包括如下特征：
1)在水力空化混合器内安装空隙率为10～50％的筛板，使超临界二氧化碳和溶液的混合液流体内部产生空穴、空洞或空腔，实现水力空化混合器内CO2和溶液的快速混合，使超临界二氧化碳在液体溶液中的溶解量与平衡溶解度接近；
2)在温度为20～85℃、压力为6～20MPa、溶液流量为10～100ml/min和超临界二氧化碳流量为10～250g/min的条件下，超临界二氧化碳和溶液的混合液经内径为50～200μm的喷嘴喷入到沉淀器中，液滴瞬间膨胀，使溶解在液滴内的CO2迅速释放，形成二次液滴，二次液滴与进入沉淀器内的N2在50～120℃温度下进行传热和传质，液体溶剂迅速蒸发从而得到固体微粒；
3)利用安装在沉淀器底部的烧结板，收集得到微粒；
4)CO2、N2、溶剂混合气体进入冷凝器，溶剂回收后重复利用。
本发明采用了水力空化增强超临界辅助雾化原理，以解决现有微粒制备技术中存在的溶解度低、粒径分布范围宽、操作工艺复杂、收率低、成本高、残留污染难以控制、成品质量难以保证等问题，特别是有效地解决了SAA中存在的超临界二氧化碳和溶液在饱和器内两相间传质速度过慢，混合效率低、停留时间过长、溶质提前析出、产品质量不稳定等问题。
本发明具有操作条件相对温和、操作工艺简单、溶剂残留低、产品粒径分布窄，既能用于水溶性物质的微粒化，也能用于脂溶性物质的微粒化，有广泛的应用范围等特点，两股物料分别是高压压缩CO2和有机溶剂或水溶液，溶质可以是溶于水或有机溶剂的药物(如盐酸左氧氟沙星、罗红霉素、阿斯匹林、沙丁胺醇等)、聚合物(如聚乳酸等)、色素、无机盐中的任何一种。
附图说明
图1是水力空化增强超临界辅助雾化制备微粒系统结构示意图；
图2是本发明的水力空化混合器结构示意图。
具体实施方式
如图1所示，水力空化增强超临界辅助雾化制备微粒的系统中，CO2钢瓶1与过滤器2、第一冷却器3、第一注射泵4、温控加热缓冲罐5、水力空化混合器6、热交换器7、第二注射泵8、溶液储罐9相接，N2钢瓶11与加热器12、沉淀器13、真空泵14、第二冷却器15、流量计16相接，水力空化混合器与喷嘴10、沉淀器13相接。为控制系统的温度与压力，水力空化混合器6与温度控制器、压力表和安全阀相连，沉淀器与温度控制器和压力表相连。
系统由三条物料供应线，即超临界二氧化碳、液体溶液和已预热N2等的管线组成。液体CO2取之于钢瓶，经过压缩机加压和热水浴升温后进入水力空化混合器，当压力升到预设值时开动高压液体泵，将溶液打进水力空化混合器，超临界二氧化碳和溶液充分混合，水力空化混合器由电加热控温。水力空化混合器出口处装有一个大小可调控的喷嘴，混合液经喷嘴进入沉淀器。N2经过换热器加热后也进入沉淀器，与CO2及液滴在沉淀器中形成湍流，进行剧烈的传热和传质，液体溶剂迅速蒸发从而得到微粒，沉淀器底部装有烧结板，截留得到的微粒。气体混合物(CO2+N2+溶剂蒸汽)进入冷凝器，溶剂在冷凝器中冷凝分离出来，回收并重复利用，残余的气体混合物(CO2+N2)通过转子流量计测量其流量。
如图2所示，水力空化混合器具有上釜体24、下釜体23，上釜体和下釜体通过螺栓20联结，上下釜体间安装空隙率为10～50％的筛板21，上釜体有CO2进料口17、溶液进料口19，上釜体顶端有压力表、安全阀接口18、下釜体底部设有出口22，并与喷嘴10相接。筛板为单孔或多孔，空隙率为10～50％。
在水力空化混合器内，超临界二氧化碳和溶液混合液在入口处强烈碰撞达到初次混合后通过筛板，压力降低，由于压力降低到某一临界数值(一般为水的汽化压力)以下时，水流内部形成空穴、空洞或空腔，即产生空化泡的现象。这些空化泡在正压作用下溃灭，其溃灭过程仅持续几微秒，从而在该点产生瞬间高温高压并伴有强烈的冲击波和时速高达400km/h的射流，这些极端环境造成CO2和溶液的快速二次混合，使实际超临界二氧化碳在液体溶液中的溶解量能与平衡溶解度接近。
以下实施例结合图1、2，详述水力空化增强超临界辅助雾化装置的操作和制备微粒的实例，但不意味着限制本发明的范围。
实施例1：盐酸左氧氟沙星微粒的制备
首先配制适量的浓度为2mg/ml的盐酸左氧氟沙星甲醇溶液，并用水浴将溶液预热到40℃；将喷嘴内径调到200μm；打开压缩机，将加热缓冲罐内CO2升压至8MPa，温控箱加热至40℃；将沉淀器控制温度设为60℃，并通入40NL/min预热至60℃的氮气。然后向水力空化混合器内通入60g/minCO2流体，铜筛板空隙率(单孔)为1/8；将水力空化混合器升压到8MPa，再向水力空化混合器内泵入25ml/min的盐酸左氧氟沙星甲醇溶液，停留时间为40～60秒，将水力空化混合器压力精确控制在8MPa(±0.1MPa)；在喷嘴出口出现雾状液滴后，打开真空泵，固体微粒被截留在沉淀器底部的烧结板上；气体混合物(CO2+N2+溶剂蒸汽)继续进入冷凝器，溶剂在冷凝器中冷凝分离出来。待溶液全部注入水力空化混合器后，关闭溶液压缩泵；待水力空化混合器内溶液全部进入沉淀器后，关闭CO2压缩泵；实验结束后关闭气瓶、水浴和电加热器的电源以及热氮气源；卸下沉淀器收集粉体，进行分析。得到盐酸左氧氟沙星产品为白色粉末，经扫描电镜、气相色谱分析：平均粒径1.2μm，粒度分布0.45～1.7μm，甲醇残留量为0。
实施例2：聚乳酸微粒的制备
首先配制适量的浓度为6mg/ml的聚乳酸二氯甲烷溶液，并用水浴将溶液预热到40℃；将喷嘴内径调到100μm；打开压缩机，将加热缓冲罐内CO2升压至8MPa，温控箱加热至40℃；将沉淀器控制温度设为70℃，并通入40NL/min预热至70℃的氮气。然后向水力空化混合器内通入50g/min的CO2流体，铜筛板空隙率(8个1mm的圆孔)为0.32；将水力空化混合器升压到8MPa，再向水力空化混合器内泵入35ml/min的聚乳酸二氯甲烷溶液，停留时间为40～60秒，将水力空化混合器压力精确控制在8MPa(±0.1MPa)；在喷嘴出口出现雾状液滴后，打开真空泵，固体微粒被截留在沉淀器底部的烧结板上；气体混合物(CO2+N2+溶剂蒸汽)继续进入冷凝器，溶剂在冷凝器中冷凝分离出来。待溶液全部注入水力空化混合器后，关闭溶液压缩泵；待水力空化混合器内溶液全部进入沉淀器后，关闭CO2压缩泵；实验结束后关闭气瓶、水浴和电加热器的电源以及热氮气源；卸下沉淀器收集粉体，进行分析。得到聚乳酸为白色粉末，经扫描电镜、气相色谱分析：平均粒径1.5μm，粒度分布0.8～2.1μm，二氯甲烷残留量为0。
实施例3：阿斯匹林微粒的制备
首先配制适量的浓度为2mg/ml的阿斯匹林乙醇溶液，并用水浴将溶液预热为60℃；将喷嘴内径调到200μm；打开压缩机，将加热缓冲罐内CO2升压至9MPa，温控箱加热至60℃；将沉淀器控制温度设为90℃，并通入50N L/min预热至90℃的热氮气。然后向水力空化混合器内通入65g/minCO2流体，铜筛板空隙率(单孔)为1/10；将水力空化混合器升压到9MPa，再向水力空化混合器内泵入40ml/min的阿斯匹林乙醇溶液，停留时间为40～60秒，将水力空化混合器压力精确控制在9MPa(±0.1MPa)；在喷嘴出口出现雾状液滴后，打开真空泵，固体微粒被截留在沉淀器底部的烧结板上；气体混合物(CO2+N2+溶剂蒸汽)继续进入冷凝器，溶剂在冷凝器中冷凝分离出来。待溶液全部注入水力空化混合器后，关闭溶液压缩泵；待水力空化混合器内溶液全部进入沉淀器后，关闭CO2压缩泵；实验结束后关闭气瓶、水浴和电加热器的电源以及热氮气源；卸下沉淀器收集粉体，进行分析。得到阿斯匹林乙醇为白色粉末，经扫描电镜、气相色谱分析：平均粒径1.5μm，粒度分布0.85～2.5μm，乙醇残留量为0。
实施例4：罗红霉素微粒的制备
首先配制适量的浓度为15mg/ml的罗红霉素丙酮溶液适量，并用水浴将溶液预热为40℃；将喷嘴内径调到200μm；打开压缩机，将加热缓冲罐内CO2升压至9.5MPa，温控箱加热至50℃；将沉淀器控制温度设为80℃，并通入45N L/min预热至80℃的热氮气。然后向水力空化混合器内通入60g/minCO2流体，铜筛板空隙率(单孔)为1/10；将水力空化混合器升压到9.5MPa，再向水力空化混合器内泵入45ml/min的罗红霉素丙酮溶液，停留时间为40～60秒，将水力空化混合器压力精确控制在9.5MPa(±0.1MPa)；在喷嘴出口出现雾状液滴后，打开真空泵，固体微粒被截留在沉淀器底部的烧结板上。气体混合物(CO2+N2+溶剂蒸汽)继续进入冷凝器，溶剂在冷凝器中冷凝分离出来。待溶液全部注入水力空化混合器后，关闭溶液压缩泵；待水力空化混合器内溶液全部进入沉淀器后，关闭CO2压缩泵；实验结束后关闭气瓶、水浴和电加热器的电源以及热氮气源；卸下沉淀器收集粉体，进行分析。得到罗红霉素为白色粉末，经扫描电镜、气相色谱分析：平均粒径1.3μm，粒度分布0.95～2.8μm，丙酮残留量为0。
实施例5：沙丁胺醇微粒的制备
首先配制适量的浓度为6mg/ml的沙丁胺醇甲醇溶液适量，并用水浴将溶液预热为50℃；将喷嘴内径调到200μm；打开压缩机，将加热缓冲罐内CO2升压至10MPa，温控箱加热至50℃；将沉淀器控制温度设为70℃，并通入40N L/min预热至70℃的热氮气。然后向水力空化混合器内通入50g/minCO2流体，铜筛板空隙率(单孔)为1/10；将水力空化混合器升压到10MPa，再向水力空化混合器内泵入40ml/min的沙丁胺醇甲醇溶液，停留时间为40～60秒，将水力空化混合器压力精确控制在10MPa(±0.1MPa)；在喷嘴出口出现雾状液滴后，打开真空泵，固体微粒被截留在沉淀器底部的烧结板上；气体混合物(CO2+N2+溶剂蒸汽)继续进入冷凝器，溶剂在冷凝器中冷凝分离出来。待溶液全部注入水力空化混合器后，关闭溶液压缩泵；待水力空化混合器内溶液全部进入沉淀器后，关闭CO2压缩泵；实验结束后关闭气瓶、水浴和电加热器的电源以及热氮气源；卸下沉淀器收集粉体，进行分析。得到沙丁胺醇为淡黄色粉末，经扫描电镜、气相色谱分析：平均粒径1.5μm，粒度分布0.9～2.5μm，甲醇残留量为0。
Claims (4)
1.一种水力空化增强超临界辅助雾化制备微粒的系统，其特征在于，CO2钢瓶(1)与过滤器(2)、第一冷却器(3)、第一注射泵(4)、温控加热缓冲罐(5)、水力空化混合器(6)、热交换器(7)、第二注射泵(8)、溶液储罐(9)相接，N2钢瓶(11)与加热器(12)、沉淀器(13)、真空泵(14)、第二冷却器(15)、流量计(16)相接，水力空化混合器与喷嘴(10)、沉淀器(13)相接。
2.根据权利要求1所述的一种水力空化增强超临界辅助雾化制备微粒的系统，其特征在于，所述的水力空化混合器具有上釜体(24)、下釜体(23)，上釜体(24)和下釜体(23)通过螺栓(20)联结，上下釜体间安装空隙率为10～50％的筛板(21)，上釜体有CO2进料口(17)、溶液进料口(19)，上釜体顶端有压力表、安全阀接口(18)、下釜体底部设有出口(22)，并与喷嘴(10)相接。
3.根据权利要求1所述的一种水力空化增强超临界辅助雾化制备微粒的系统，其特征在于，所述的筛板为单孔或多孔。
4.一种使用如权利要求1所述系统的水力空化增强超临界辅助雾化制备微粒的方法，其特征在于包括如下：
1)在水力空化混合器内安装空隙率为10～50％的筛板，使超临界二氧化碳和溶液的混合液流体内部产生空穴、空洞或空腔，实现水力空化混合器内CO2和溶液的快速混合，使超临界二氧化碳在液体溶液中的溶解量与平衡溶解度接近；
2)在温度为20～85℃、压力为6～20MPa、溶液流量为10～100ml/min和超临界二氧化碳流量为10～250g/min的条件下，超临界二氧化碳和溶液的混合液经内径为50～200μm的喷嘴喷入到沉淀器中，液滴瞬间膨胀，使溶解在液滴内的CO2迅速释放，形成二次液滴，二次液滴与进入沉淀器内的N2在50～120℃温度下进行传热和传质，液体溶剂迅速蒸发从而得到固体微粒；
3)利用安装在沉淀器底部的烧结板，收集得到微粒；
4)CO2、N2、溶剂混合气体进入冷凝器，溶剂回收后重复利用。
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