JP2001137327A

JP2001137327A - 液体状創傷被覆材

Info

Publication number: JP2001137327A
Application number: JP32077099A
Authority: JP
Inventors: Risako Matsui; 理佐子松井
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1999-11-11
Filing date: 1999-11-11
Publication date: 2001-05-22
Anticipated expiration: 2019-11-11
Also published as: JP4596341B2

Abstract

(57)【要約】【課題】適用前には液体状であるためあらゆる形状の患
部に適用しやすく、適用直後、体液に接触するとすみや
かに硬化するため操作性に優れ、また、硬化後の生成物
が生体親和性および生分解性に優れかつ柔軟なため損傷
部の自然な治癒を妨げず、組織間接着、組織補填、組織
修復、癒着防止、止血、創傷面保護、創傷面閉鎖等の作
用を奏する液体状創傷被覆剤の提供。【解決手段】１〜１００ｇ／Ｌのコラーゲンおよび０．
１〜１００ｍｍｏｌ／Ｌの酸を含有する液体状創傷被覆
剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、液体状創傷被覆材
に関する。詳しくは、コラーゲンの希薄酸性水を含有す
る液体状創傷被覆材に関する。より詳しくは、接着性、
閉鎖性、塗布性、充填性、生体親和性および生分解性を
有する液体状創傷被覆材であって、その液体状創傷被覆
材自体が体液に接触することによりすみやかに硬化する
ため操作性に優れる、滅菌可能な液体状創傷被覆材に関
する。

【０００２】

【従来の技術】液体状創傷被覆材は、使用前は液体状で
あり、使用に際し傷等の患部に直接塗布する等して硬化
させ、組織間接着、組織補填、組織修復、癒着防止、止
血、創傷面保護、創傷面閉鎖等を図るものである。液体
状創傷被覆材は、適用前に液体状であるため患部に適用
しやすいという利点を有し、そのため種々の研究が行わ
れており、以前より、液体状創傷被覆材として用いられ
る医療用材料として、シアノアクリレート系接着剤、フ
ィブリン糊、ゼラチン系接着剤等が提案されている。

【０００３】シアノアクリレート系接着剤は、体液に接
触することによりすみやかに硬化するため操作性に優
れ、閉鎖性に優れ、接着力が非常に強固であるという特
徴を有する。しかし、シアノアクリレート系接着剤は、
硬化後の生成物が硬いため接着部位およびその周囲の軟
組織を損傷させる場合が多く、また、分解に長い時間を
要するので、生体内において異物と認識され、損傷部の
自然な治癒を妨げるという問題を有する。

【０００４】フィブリン糊は、ヒト血液由来の材料を使
用しているため、硬化後の生成物が生体親和性と生分解
性に優れ、また、柔軟なため、損傷部の自然な治癒を妨
げないという特徴を有する。さらには、接着性、閉鎖
性、塗布性、充填性にも優れる。しかし、フィブリン糊
は、フィブリノーゲンをフィブリンに変化させ硬化させ
るために、フィブリノーゲン粉末とトロンビン粉末をそ
れぞれ別々に溶解した後、フィブリノーゲン溶液とトロ
ンビン溶液を重層しまたは混合して用いる必要があり、
操作が煩雑であるという問題を有する。また、ヒト血液
由来の材料を使用しているがゆえに、ＨＩＶやＨＢｓ等
のウィルスによる汚染の可能性が否定できないという問
題がある。

【０００５】ゼラチン系接着剤は、硬化後の生成物がシ
アノアクリレート系接着剤より生体親和性および生分解
性に優れ、また、柔軟なため、損傷部の自然な治癒をシ
アノアクリレート系接着剤よりは妨げず、さらに、接着
強度がフィブリン糊よりも強いという特徴を有する。し
かし、ゼラチン系接着剤は、塗布面をあらかじめ乾燥
させておかなければならない、ゼラチンとレゾルシン
とを主成分とする水溶液と、ホルムアルデヒドとグルタ
ルアルデヒドとを主成分とする水溶液とを混合すると、
ごく短時間で重合し、使用前に硬化してしまうため、ゼ
ラチンとレゾルシンとを主成分とする水溶液を塗布した
上にホルムアルデヒドとグルタルアルデヒドとを主成分
とする水溶液を滴下しなければならない等操作が煩雑で
あるという問題を有する。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上述の公知
技術の問題点を鑑みて、適用前には液体状であるためあ
らゆる形状の患部に適用しやすく、適用直後、体液に接
触するとすみやかに硬化する等の操作性に優れ、また、
硬化後の生成物が生体親和性および生分解性に優れかつ
柔軟なため損傷部の自然な治癒を妨げず、組織間接着、
組織補填、組織修復、癒着防止、止血、創傷面保護、創
傷面閉鎖等の作用を奏する液体状創傷被覆材を提供する
ことを目的とする。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、１〜１００ｇ
／Ｌのコラーゲンおよび０．１〜１００ｍｍｏｌ／Ｌの
酸を含有する液体状創傷被覆材を提供する。

【０００８】前記酸が、塩酸、酢酸、クエン酸、システ
イン塩酸塩、アスコルビン酸、リン酸、コハク酸、乳酸
およびリンゴ酸からなる群より選ばれる少なくとも１つ
であることが好ましい。

【０００９】さらに、１０〜１００００μｍｏｌ／Ｌの
金属イオンおよび１０〜１００００μｍｏｌ／Ｌの酸化
還元剤を含有することが好ましい。

【００１０】さらに、０．００１〜１ｖｏｌ％のグルタ
ルアルデヒドおよび／または０．００１〜１ｖｏｌ％の
ホルムアルデヒドを含有することが好ましい。

【００１１】さらに、０．１〜１００ｇ／Ｌのゼラチン
および／または熱変性コラーゲンを含むことが好まし
い。

【００１２】さらに、フィブリノーゲン、フィブリン、
フィブロネクチン、ビトロネクチン、ファクターXIII、
トロンビンおよびヒアルロン酸からなる群より選ばれる
少なくとも１つを含有することが好ましい。

【００１３】前記液体状創傷被覆材は、ｐＨ２．０〜
５．５であるのが好ましい。

【００１４】

【発明の実施の形態】本発明の液体状創傷被覆材に用い
られるコラーゲンは、特に限定されず、例えば、ヒト、
ウシ、ブタ、ニワトリ等の動物の真皮、腱、骨、筋膜等
のコラーゲンが豊富に含まれる組織を原料とし、ｐＨ２
〜９の水溶液で抽出したものを好適に用いることができ
る。コラーゲンは、異種動物由来のものでもその分子構
造上免疫原となり難く、異物として認識され難いため
に、他の材料に比べて生体親和性に優れるという特徴を
有する。従って、コラーゲンを用いる本発明の液体状創
傷被覆材は、生体親和性に優れるという長所がある。ま
た、本発明に用いられるコラーゲンは、アテロコラーゲ
ンであることが好ましい。アテロコラーゲンは、上述し
た原料をペプシン、トリプシン、プロクターゼ等のタン
パク質分解酵素により処理して分子末端のテロペプチド
領域を除去し、アテロ化したものである。コラーゲン
は、アテロ化により生体親和性がさらに高まるので、好
適に用いられる。なお、加熱処理、酵素処理、アルカリ
処理、酸処理、サクシニル化、コハク化、エステル化等
の親水化処理をされている場合には、後述する体液等と
の接触による硬化が起こらないときがあるので、硬化が
起こる程度の軽度の処理であるものを用いる。

【００１５】本発明の液体状創傷被覆材は、上記コラー
ゲンを緩衝能の低いｐＨ２．０〜５．５の水溶液に溶解
して得られるコラーゲン水溶液からなる。コラーゲン
は、ｐＨ２．０〜５．５の水溶液に溶解することがで
き、これによりコラーゲン水溶液が得られる。得られる
コラーゲン水溶液のｐＨは特に限定されないが、ｐＨ
２．０〜５．５であるのが好ましい。

【００１６】本発明の液体状創傷被覆材におけるコラー
ゲンの濃度は、１〜１００ｇ／Ｌであることが好まし
く、５〜５０ｇ／Ｌであることがより好ましい。上記範
囲であると、患部に適用しやすく、適用後にすみやかに
硬化する液体状創傷被覆材が得られる。

【００１７】本発明の液体状創傷被覆材における酸の濃
度は、０．１〜１００ｍｍｏｌ／Ｌであることが好まし
く、１〜１０ｍｍｏｌ／Ｌであることがより好ましい。
上記範囲であると、適用後にすみやかに硬化する液体状
創傷被覆材が得られる。本発明に用いられる酸は、生体
への毒性が少ないものが好ましく、例えば、塩酸、酢
酸、クエン酸、システイン塩酸塩、アスコルビン酸、リ
ン酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸が挙げられる。中で
も、塩酸が好ましい。

【００１８】本発明の液体状創傷被覆材は、上記成分に
加えて、金属イオンおよび酸化還元剤を含有することも
できるし、０．００１〜１ｖｏｌ％のグルタルアルデヒ
ドおよび／または０．００１〜１ｖｏｌ％のホルムアル
デヒドを含有することもできる。また、金属イオンおよ
び酸化還元剤の一方または両方と、グルタルアルデヒド
およびホルムアルデヒドの一方または両方とを、同時に
含有することもできる。これらを含有すると、硬化後の
生成物の強度が向上する。本発明の液体状創傷被覆材に
おける金属イオンの濃度は、１０〜１００００μｍｏｌ
／Ｌであることが好ましく、１００〜１０００μｍｏｌ
／Ｌであることがより好ましい。本発明の液体状創傷被
覆材における酸化還元剤の濃度は、１０〜１００００μ
ｍｏｌ／Ｌであることが好ましく、１００〜１０００μ
ｍｏｌ／Ｌであることがより好ましい。金属イオンは、
特に限定されないが、銅イオンまたは鉄イオンであるこ
とが好ましい。酸化還元剤は、前記の酸化還元電位をも
つ金属イオンに作用してアルコキシルラジカルまたはヒ
ドロキシラジカルを発生し、ラジカル反応によりコラー
ゲン分子間に架橋を導入させる物質のことをいい、特に
限定されないが、アスコルビン酸、トコフェロール類ま
たは過酸化水素であることが好ましい。本発明の液体状
創傷被覆材におけるグルタルアルデヒドの濃度は、０．
００１〜１ｖｏｌ％であることが好ましく、０．０１〜
０．１ｖｏｌ％であることがより好ましい。本発明の液
体状創傷被覆材におけるホルムアルデヒドの濃度は、
０．００１〜１ｖｏｌ％であることが好ましく、０．０
１〜０．１ｖｏｌ％であることがより好ましい。

【００１９】本発明の液体状創傷被覆材は、上記成分に
加えて、ゼラチンおよび／または熱変性コラーゲンを含
有することもできる。これらを含有すると、硬化後の生
成物の強度が向上する。本発明の液体状創傷被覆材にお
けるゼラチンおよび／または熱変性コラーゲンの濃度
は、０．１〜１００ｇ／Ｌであることが好ましく、０．
５〜１０ｇ／Ｌであることがより好ましい。ゼラチン
は、特に限定されないが、例えば、ヒト、ウシ、ブタ、
ニワトリ等の動物の真皮、腱、骨、筋膜等のコラーゲン
が豊富に含まれる組織を原料とし、酸処理、アルカリ処
理、酵素処理等により得られるものが挙げられる。ま
た、熱変性コラーゲンは、特に限定されないが、例え
ば、上述したコラーゲン（上述したアテロコラーゲンを
含む。）をｐＨ２〜９の水溶液に溶解し、４０〜９０
℃、特に６０〜８０℃で、１分〜７２時間、特に１０分
〜１時間加温し、コラーゲンの一部または全体を変性さ
せたものが挙げられる。

【００２０】本発明の液体状創傷被覆材は、上記成分に
加えて、フィブリノーゲン、フィブリン、フィブロネク
チン、ビトロネクチン、ファクターXIII、トロンビンお
よびヒアルロン酸からなる群より選ばれる少なくとも１
つを含有することができる。これらを含有すると、硬化
後の生成物の強度が向上する。

【００２１】本発明の液体状創傷被覆材を噴霧器、注射
器またはチューブ状のソフトバッグ等に入れておくと、
生体への適用が容易となるので好ましい。噴霧器は、特
に限定されず、１〜５０ｍＬの容量を持ち、上部プッシ
ュボタンを１回押す毎に０．０１〜１ｍＬが噴霧される
ようなガラス製、プラスチック製等の容器を好適に用い
ることができる。本発明の液体状創傷被覆材を噴霧器か
ら噴霧すると、比較的広範囲にほぼ均一に低濃度で散布
することができるという特長がある。注射器は、特に限
定されず、１〜５０ｍＬの容量を持つものを好適に用い
ることができる。本発明の液体状創傷被覆材を注射器か
ら注射すると、比較的狭い範囲に正確に高濃度で塗布す
ることができるという特長がある。チューブ状のソフト
バッグは、特に限定されず、１０〜１００ｍＬの容量を
持つものを好適に用いることができる。本発明の液体状
創傷被覆材をチューブ状のソフトバッグから塗布する
と、広範囲から狭い範囲までの範囲に、低濃度から高濃
度で塗布することができるという特長がある。また、本
発明の液体状創傷被覆材を入れた噴霧器、注射器または
チューブ状のソフトバッグ等も本発明の一態様である。

【００２２】本発明の液体状創傷被覆材および／または
その成分、その容器（上述した噴霧器、注射器およびチ
ューブ状のソフトバッグを含む。）、包材等は、生体に
適用したときの安全性を向上させるために滅菌されてい
ることが好ましい。滅菌の方法は、特に限定されない
が、例えば、濾過滅菌、オートクレーブ滅菌、乾熱滅
菌、ＥＯＧ滅菌、放射線滅菌（例えば、γ線、電子線、
紫外線、Ｘ線による滅菌）が挙げられる。これらの滅菌
方法の１種類または数種類の組み合わせにより、本発明
の液体状創傷被覆材および／またはその成分、その容
器、包材等の各々を滅菌することができ、また、それら
を組み合わせた状態で滅菌することができる。さらに
は、本発明の液体状創傷被覆材等は、その製造過程で滅
菌することもできる。

【００２３】本発明の液体状創傷被覆材は、緩衝能の低
いｐＨ２．０〜５．５の水溶液にコラーゲンを溶解して
得られるコラーゲン水溶液からなり、使用前は液体状で
あるが、体液に接触させると、すみやかに硬化する。即
ち、本発明の液体状創傷被覆材は、液体状であるために
塗布性に優れ、また、適用直後、体液に接触するとすみ
やかに硬化するため操作性および接着性に優れる。ま
た、本発明の液体状創傷被覆材は、損傷部の閉鎖性およ
び欠落部、陥没部、死腔等の充填性に優れる。さらに、
硬化後の生成物が生体親和性および生分解性に優れる。
さらに、柔軟性に優れるため、損傷部の自然な治癒を妨
げない。さらに、コラーゲンの有する血小板凝集能・放
出能のために止血性に優れる。

【００２４】本発明の液体状創傷被覆材の用途は、特に
限定されないが、上記特性を有するので、生体接着剤、
癒着防止材、止血材、創傷保護材、充填材として好適に
用いることができる。

【００２５】

【実施例】以下に実施例を挙げて、本発明をより具体的
に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるもの
ではない。（実施例１）２ｍｍｏｌ／Ｌ塩酸（ｐＨ２．７）に、終
濃度が２０ｇ／Ｌになるようにアテロコラーゲン粉末
（高研社製）を加え、低温下で３日間攪拌し、アテロコ
ラーゲンを溶解させ、２０ｇ／Ｌアテロコラーゲン水溶
液（ｐＨ３．１）を調製した。

【００２６】（実施例２）２ｍｍｏｌ／Ｌ塩酸に、終濃
度が１０ｇ／Ｌになるようにアテロコラーゲン粉末（高
研社製）を加え、低温下で３日間攪拌し、アテロコラー
ゲンを溶解させ、１０ｇ／Ｌアテロコラーゲン水溶液を
調製した。次いで、得られた１０ｇ／Ｌアテロコラーゲ
ン水溶液に、１、２／３、３／７、１／４または１／９
量（体積比）の２ｍｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて、５、６、
７、８、９ｇ／Ｌのアテロコラーゲン濃度の各アテロコ
ラーゲン水溶液（いずれもｐＨ３．１）を調製した。

【００２７】（実施例３）実施例２で得られた５ｇ／Ｌ
アテロコラーゲン水溶液に、塩化銅（II）およびアスコ
ルビン酸を、塩化銅（II）の濃度が１０μｍｏｌ／Ｌ、
アスコルビン酸の濃度が１０、１００および１０００μ
ｍｏｌ／Ｌとなるように添加し、溶解させた（それぞれ
ｐＨ２．９９、ｐＨ２．９６およびｐＨ２．９２）。

【００２８】（実施例４）実施例２で得られた５ｇ／Ｌ
アテロコラーゲン水溶液に、塩化銅（II）およびアスコ
ルビン酸を、塩化銅（II）の濃度が１００μｍｏｌ／
Ｌ、アスコルビン酸の濃度が１０、１００および１００
０μｍｏｌ／Ｌとなるように添加し、溶解させた（それ
ぞれｐＨ２．９８、ｐＨ２．９５およびｐＨ２．９
２）。

【００２９】（実施例５）実施例２で得られた５ｇ／Ｌ
アテロコラーゲン水溶液に、塩化銅（II）およびアスコ
ルビン酸を、塩化銅（II）の濃度が１０００μｍｏｌ／
Ｌ、アスコルビン酸の濃度が１０、１００および１００
０μｍｏｌ／Ｌとなるように添加し、溶解させた（それ
ぞれｐＨ２．９７、ｐＨ２．９５およびｐＨ２．９
３）。

【００３０】（比較例１）実施例２で得られた５ｇ／Ｌ
アテロコラーゲン水溶液を６０℃で３０分間加熱処理し
た（ｐＨ３．２）。

【００３１】（比較例２）低温下で、大過剰の２ｍｍｏ
ｌ／Ｌ塩酸中で、アルカリ処理コラーゲン（１％アルカ
リ処理コラーゲンｉｎ０．１％クエン酸、川研ファイン
ケミカル社製）を２４時間透析し、終濃度が５ｇ／Ｌに
なるように２ｍｍｏｌ／Ｌ塩酸で調整し、５ｇ／Ｌアル
カリ処理コラーゲン水溶液（ｐＨ３．０）を調製した。

【００３２】（試験例１）本発明の液体状創傷被覆材で
ある実施例１〜５で得られたコラーゲン水溶液を０．０
１ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝生理的食塩水（ｐＨ７．４）中
に滴下した。その結果、各コラーゲン水溶液は、すみや
かに硬化してビーズ状の生成物が得られた。

【００３３】また、実施例１〜５で得られたコラーゲン
水溶液を充填した注射器に２５ゲージの針をつけ、押し
出すことにより、コラーゲン水溶液を０．０１ｍｏｌ／
Ｌリン酸緩衝生理的食塩水（ｐＨ７．４）中に射出し
た。その結果、各コラーゲン水溶液は、すみやかに硬化
して糸状の生成物が得られた。

【００３４】さらに、実施例１〜５で得られたコラーゲ
ン水溶液を、充填した注射器の出口を０．０１ｍｏｌ／
Ｌリン酸緩衝生理的食塩水（ｐＨ７．４）の水面上につ
けて内容物を静かに押し出すことにより重層した。その
結果、各コラーゲン水溶液は、すみやかに硬化して膜状
の生成物が得られた。

【００３５】これに対し、比較例１および２で得られた
コラーゲン水溶液を０．０１ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝生理
的食塩水（ｐＨ７．４）に滴下、射出または重層して
も、材料は硬化せず、溶解した。

【００３６】（試験例２）実施例２で得られた５、６、
７、８、９および１０ｇ／Ｌアテロコラーゲン水溶液を
それぞれ噴霧器に充填し、０．０１ｍｏｌ／Ｌリン酸緩
衝生理的食塩水（ｐＨ７．４）で湿らせた濾紙に吹き付
けた。その結果、全ての濃度のコラーゲン水溶液におい
て、濾紙上に薄く広がったコラーゲン水溶液がすみやか
に硬化し、硬化後の生成物は濾紙に貼り付いた。

【００３７】（試験例３）実施例３〜５で得られたコラ
ーゲン水溶液をそれぞれφ１２．５×１００ｍｍのガラ
ス製試験管に０．５ｍＬ入れ、その上に０．０１ｍｏｌ
／Ｌリン酸緩衝生理的食塩水（ｐＨ７．４）０．１ｍＬ
を管壁を伝わらせて静かに重層し、１０秒ごとに試験管
を水平に傾け、各コラーゲン水溶液が硬化するまでの時
間を調べた。その結果、各コラーゲン水溶液はリン酸緩
衝生理的食塩水との界面から硬化し始め、実施例３で得
られたコラーゲン水溶液は約３分で、実施例４で得られ
たコラーゲン水溶液は１０秒〜３分で、実施例５で得ら
れたコラーゲン水溶液は約１０〜６０秒で硬化が終了し
た。

【００３８】（試験例４）実施例１〜５ならびに比較例
１および２で得られた液体状の材料を３ｋｇｆ／ｃｍ²
の圧力で孔径０．４５μｍのフィルターに送った。その
結果、各コラーゲン水溶液は、容易に濾過滅菌すること
ができた。

【００３９】（試験例５）Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅ
ｙ系ラットの腹部正中線にそって開腹し、盲腸を取り出
し、しょう膜の一部を点状出血が認められる深さまで切
除し、臓器欠損創を作製した。この臓器欠損創および周
囲組織に、孔径０．４５μｍのフィルターを用いて濾過
滅菌した後、２５ゲージの針をつけた注射器に充填した
実施例２で得られた０．５ｇ／Ｌアテロコラーゲン水溶
液と、実施例４で得られた１００μｍｏｌ／Ｌ塩化銅
（II）および１００μｍｏｌ／Ｌのアスコルビン酸を含
有するアテロコラーゲン水溶液とを、それぞれ１〜２ｍ
Ｌ塗布した。塗布は、容易にすることができた。塗布さ
れたコラーゲン水溶液は、それぞれ塗布後３０秒以内に
硬化し、出血は止まり、硬化後の生成物は臓器欠損創お
よび周囲組織に接着し、臓器欠損創は閉鎖された。

【００４０】実施例２で得られた０．５ｇ／Ｌアテロコ
ラーゲン水溶液と、実施例４で得られた１００μｍｏｌ
／Ｌ塩化銅（II）および１００μｍｏｌ／Ｌのアスコル
ビン酸を含有するアテロコラーゲン水溶液を適用した臓
器欠損創を有する盲腸を腹腔に戻し、開腹部をテプラー
により閉鎖した。閉鎖３日後に開腹すると、臓器欠損創
は周囲組織と癒着していなかった。また、その欠損創部
を組織学的に観察すると、欠損創上に適用物の残存が認
められ、その残存物中に線維芽細胞等の侵入が認められ
た。７日後には適用物はほぼ周囲組織と同化し、上皮系
細胞が回復したことにより臓器欠損創が修復され、癒着
が防止された。これに対し、生理的食塩水で洗浄した臓
器欠損創を有する盲腸を腹腔に戻し、開腹部をテプラー
により閉鎖した場合には、閉鎖３日後に開腹すると、臓
器欠損創が周囲組織と癒着していた。

【００４１】（試験例６）実施例１〜５で得られたコラ
ーゲン水溶液に、システイン塩酸塩一水和物を濃度が
０．５ｇ／Ｌとなるように加え、密閉容器に充填した
後、１０ｋＧｙのγ線を照射した。その結果、各コラー
ゲン水溶液は、γ線照射により硬化することなく、放射
線滅菌することができた。

【００４２】（実施例６）粒径０．５ｍｍ以下のアテロ
コラーゲン粉末１００ｍｇ（水分含有率２０％以下）を
ＰＥＴ／ＰＥ製の包材に封入した後、２５ｋＧｙのγ線
を照射した。濾過滅菌しまたは１ｖｏｌ％のエタノール
とともに２５ｋＧｙのγ線を照射した下記の溶解液に、
終濃度が２０〜５０ｇ／Ｌになるように前記γ線照射ア
テロコラーゲン粉末を加えると、γ線照射アテロコラー
ゲン粉末はすみやかに溶解し、粘稠なコラーゲン水溶液
（ｐＨ２〜５）となった。溶解液：５ｍｍｏｌ／Ｌ塩酸５ｍｍｏｌ／Ｌ塩酸−１００μｍｏｌ／Ｌ塩化銅（I
I）−１０００μｍｏｌ／Ｌアスコルビン酸５ｍｍｏｌ／Ｌ塩酸−０．０５ｖｏｌ％グルタルアル
デヒド５ｍｍｏｌ／Ｌ塩酸−０．１ｖｏｌ％グルタルアルデ
ヒド

【００４３】同様に、５〜２５ｍｇ／ｃｍ³のアテロコ
ラーゲン密度を有する１〜５ｍｍ厚のアテロコラーゲン
シート１００ｍｇ（水分含有率２０％以下）をＰＥＴ／
ＰＥ製の包材に封入した後、２５ｋＧｙのγ線を照射し
た。濾過滅菌しまたは１ｖｏｌ％のエタノールとともに
２５ｋＧｙのγ線を照射した上記の溶解液に、終濃度が
２０〜５０ｇ／Ｌになるように前記γ線照射アテロコラ
ーゲンシートを加えると、γ線照射アテロコラーゲンシ
ートはすみやかに溶解し、粘稠なコラーゲン水溶液（ｐ
Ｈ２〜５）となった。

【００４４】（実施例７）粒径０．５ｍｍ以下のアテロ
コラーゲン粉末１００ｍｇ（水分含有率２０％以下）を
１０〜５０μＬのエタノールとともにＰＥＴ／ＰＥ製の
包材に封入した後、２５ｋＧｙのγ線を照射した。濾過
滅菌しまたは１ｖｏｌ％のエタノールとともに２５ｋＧ
ｙのγ線を照射した下記の溶解液に、終濃度が２０〜５
０ｇ／Ｌになるように前記γ線照射アテロコラーゲン粉
末を加えると、γ線照射アテロコラーゲン粉末はすみや
かに溶解し、粘稠なコラーゲン水溶液（ｐＨ２〜５）と
なった。溶解液：実施例６に用いたものと同様

【００４５】同様に、５〜２５ｍｇ／ｃｍ³のアテロコ
ラーゲン密度を有する１〜５ｍｍ厚のアテロコラーゲン
シート１００ｍｇ（水分含有率２０％以下）を１０〜５
０μＬのエタノールとともにＰＥＴ／ＰＥ製の包材に封
入した後、２５ｋＧｙのγ線を照射した。濾過滅菌しま
たは１ｖｏｌ％のエタノールとともに２５ｋＧｙのγ線
を照射した上記の溶解液に、終濃度が２０〜５０ｇ／Ｌ
になるように前記γ線照射アテロコラーゲンシートを加
えると、γ線照射アテロコラーゲンシートはすみやかに
溶解し、粘稠なコラーゲン水溶液（ｐＨ２〜５）となっ
た。

【００４６】（実施例８）５〜２５ｍｇ／ｃｍ³のアテ
ロコラーゲン密度および０．５〜１０ｍｇ／ｃｍ ³のゼ
ラチン密度を有する１〜５ｍｍ厚のアテロコラーゲン−
ゼラチンシート１００ｍｇ（水分含有率２０％以下）を
アテロコラーゲン１００ｍｇ当たり１０〜５０μＬのエ
タノールとともにＰＥＴ／ＰＥ製の包材に封入した後、
２５ｋＧｙのγ線を照射した。濾過滅菌しまたは１ｖｏ
ｌ％のエタノールとともに２５ｋＧｙのγ線を照射した
下記の溶解液に、アテロコラーゲンの終濃度が２０〜５
０ｇ／Ｌになるように、前記γ線照射アテロコラーゲン
−ゼラチンシートを加えると、γ線照射アテロコラーゲ
ン−ゼラチンシートはすみやかに溶解し、粘稠なコラー
ゲン水溶液（ｐＨ２〜５）となった。溶解液：実施例６に用いたものと同様

【００４７】（試験例７）本発明の液体状創傷被覆材で
ある実施例６〜８で得られたコラーゲン水溶液をそれぞ
れφ１２．５×１００ｍｍのガラス製試験管に１ｍＬ入
れ、その上に０．０１ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝生理的食塩
水（ｐＨ７．４）またはウシ血清（ｐＨ７．２）０．２
ｍＬを管壁を伝わらせて重層し、３０秒ごとにスパーテ
ルを突き刺して、各コラーゲン水溶液が硬化するまでの
時間と硬化後の生成物の強度を調べた。

【００４８】その結果、各コラーゲン水溶液は０．０１
ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝生理的食塩水またはウシ血清との
界面から硬化し始め、実施例６〜８で得られたコラーゲ
ン水溶液は全て１０分以内に硬化した。実施例６および
７の場合は、硬化後の生成物の強度は、同アテロコラー
ゲン濃度で比較すると、溶解液が５ｍｍｏｌ／Ｌ塩酸、
５ｍｍｏｌ／Ｌ塩酸−１００μｍｏｌ／Ｌ塩化銅（II）
−１０００μｍｏｌ／Ｌアスコルビン酸、５ｍｍｏｌ／
Ｌ塩酸−０．０５ｖｏｌ％グルタルアルデヒド、５ｍｍ
ｏｌ／Ｌ塩酸−０．１ｖｏｌ％グルタルアルデヒドの順
に強くなり、また、硬化するまでの時間も、同じ順で短
くなった。また、同じ溶解液で比較すると、アテロコラ
ーゲン濃度が高いほど硬化後の生成物の強度は強くなっ
た。さらに、実施例８で得られた水溶液は、溶解液が５
ｍｍｏｌ／Ｌ塩酸−０．０５ｖｏｌ％グルタルアルデヒ
ドまたは５ｍｍｏｌ／Ｌ塩酸−０．１ｖｏｌ％グルタル
アルデヒドのときには、同アテロコラーゲン濃度の実施
例７と比較すると、硬化後の生成物の強度が高かった。

【００４９】（試験例８）アテロコラーゲンシート等
は、シートのままでも止血材、被覆材等として広範囲で
損傷に使うことができるが、添付の溶解液に溶解すると
液状またはゲル状材料として狭く深い損傷に容易に充填
することができる材料として使うことができることを確
認するために、以下の試験を行った。実施例６〜８で得
られたγ線照射アテロコラーゲンシートおよびγ線照射
アテロコラーゲン−ゼラチンシート（水分含有率２０％
以下）を、直接、過剰量の０．０１ｍｏｌ／Ｌリン酸緩
衝生理食塩水（ｐＨ７．４）またはウシ血清（ｐＨ７．
２）中に浸漬した。その結果、実施例６で得られたγ線
照射アテロコラーゲンシートは０．０１ｍｏｌ／Ｌリン
酸緩衝生理食塩水またはウシ血清中でシート構造が破壊
されたが、実施例７で得られたγ線照射アテロコラーゲ
ンシートおよび実施例８で得られたγ線照射アテロコラ
ーゲン−ゼラチンシートは０．０１ｍｏｌ／Ｌリン酸緩
衝生理食塩水またはウシ血清中でシート構造が保たれ、
広範囲で浅い患部にはシートのままで容易に貼付できる
ことが明らかになった。また、実施例７で得られたγ線
照射アテロコラーゲンシートおよび実施例８で得られた
γ線照射アテロコラーゲン−ゼラチンシートは、５ｍｍ
ｏｌ／Ｌ塩酸−１００μｍｏｌ／Ｌ塩化銅（II）−１０
００μｍｏｌ／Ｌアスコルビン酸、５ｍｍｏｌ／Ｌ塩酸
−０．０５ｖｏｌ％グルタルアルデヒド、５ｍｍｏｌ／
Ｌ塩酸−０．１ｖｏｌ％グルタルアルデヒド等にすみや
かに溶解して粘稠な水溶液となり、狭い範囲の深い患部
に容易に充填することもでき、２通りの使い方が可能で
あり、極めて有用である。

【００５０】以上の各試験例より、本発明の液体状創傷
被覆材は、使用前は液体状であるが、ｐＨ５．６〜９．
０の液体と接触するとすみやかに硬化することが分かる
（試験例１〜３および７）。また、本発明の液体状創傷
被覆材は、実際に生体に適用する場合に、塗布が容易で
あり、塗布後すみやかに硬化するため操作性および接着
性に優れ、止血性を有し、損傷部の閉鎖性に優れ、組織
の癒着を防止し、生体親和性および生分解性を有するこ
とが分かる（試験例５）。さらに、本発明の液体状創傷
被覆材は、製造後または製造過程において、濾過滅菌、
放射線滅菌等により滅菌することができることが分かる
（試験例４、６および実施例６〜８）。さらに、アテロ
コラーゲンシート等は、シートのままでも使うことがで
きるが、使用時に上述したような溶解液に溶解すれば、
液状またはゲル状の材料として使うことができる（試験
例８）。

【００５１】

【発明の効果】本発明の液体状創傷被覆材は、体液と接
触するとすみやかに硬化し、損傷部の閉鎖性および欠落
部、陥没部、死腔等の充填性に優れ、硬化後の生成物が
生体親和性および生分解性に優れ、柔軟性に優れ、止血
性に優れるので、生体接着剤、癒着防止材、止血材、創
傷保護材、充填材等として極めて有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】１〜１００ｇ／Ｌのコラーゲンおよび０．
１〜１００ｍｍｏｌ／Ｌの酸を含有する液体状創傷被覆
材。
【請求項２】前記酸が、塩酸、酢酸、クエン酸、システ
イン塩酸塩、アスコルビン酸、リン酸、コハク酸、乳酸
およびリンゴ酸からなる群より選ばれる少なくとも１つ
である請求項１に記載の液体状創傷被覆材。
【請求項３】さらに、１０〜１００００μｍｏｌ／Ｌの
金属イオンおよび１０〜１００００μｍｏｌ／Ｌの酸化
還元剤を含有する請求項１または２に記載の液体状創傷
被覆材。
【請求項４】さらに、０．００１〜１ｖｏｌ％のグルタ
ルアルデヒドおよび／または０．００１〜１ｖｏｌ％の
ホルムアルデヒドを含有する請求項１〜３のいずれかに
記載の液体状創傷被覆材。
【請求項５】さらに、０．１〜１００ｇ／Ｌのゼラチン
および／または熱変性コラーゲンを含む請求項１〜４の
いずれかに記載の液体状創傷被覆材。
【請求項６】さらに、フィブリノーゲン、フィブリン、
フィブロネクチン、ビトロネクチン、ファクターXIII、
トロンビンおよびヒアルロン酸からなる群より選ばれる
少なくとも１つを含有する請求項１〜５のいずれかに記
載の液体状創傷被覆材。
【請求項７】ｐＨ２．０〜５．５である請求項１〜６の
いずれかに記載の液体状創傷被覆材。