DE1130556B - Verfahren zur Herstellung von Antimalariapraeparaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Antimalariapraeparaten

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DE1130556B
DE1130556B DEI19776A DEI0019776A DE1130556B DE 1130556 B DE1130556 B DE 1130556B DE I19776 A DEI19776 A DE I19776A DE I0019776 A DEI0019776 A DE I0019776A DE 1130556 B DE1130556 B DE 1130556B
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Lionel Victor Allan
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Imperial Chemical Industries Ltd
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Imperial Chemical Industries Ltd
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    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

DEUTSCHES
PATENTAMT
I19776IVa/30h
ANMELDETAG: 18. APRIL 1961
BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UNDAUSGABE DER AUSLEGESCHRIFT: 30. MAI 1962
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Antimalariapräparaten, die ein Chlorochinsalz [Chlorochin = 7-Chlor-4-(4-diäthylamino-l-methylbutylamino)-chinolin] oder ein Amodiachinsalz [Amodiachin = 4-(7-Chlor-4-aminolylamino)-a-diäthylamino-o-cresol] enthalten, sowie von Speisesalz für medizinische Zwecke.
Zur Ausrottung von endemischer Malaria wurde vorgeschlagen, gewöhnliches Salz, hiernach als Speisesalz bezeichnet, mit einem Gehalt an einem Chlorochinsalz, beispielsweise Chlorochinphosphat [7 - Chlor - 4 - (4 - diäthylamino -1 - methylbutylamino)-chinolin-diphosphat], zu verwenden. Eine Schwierigkeit besteht jedoch bei der Aufbewahrung dieses medizinischen Speisesalzes unter den atmosphärischen Bedingungen der Gebiete, wo es verwendet wird, da das Chlorochinsalz leicht aus der medizinischen Mischung verlorengeht. Unter den in diesen Ländern, beispielsweise Brasilien, herrschenden Bedingungen hoher Temperatur und hoher Luftfeuchtigkeit wird die medizinische Mischung sehr feucht, und eine an Chlorochinsalz reiche Lösung tritt aus den Behältern aus, welche gewöhnlich Säcke oder Papiersäcke sind. Unter den üblichen Lagerbedingungen in Brasilien gehen innerhalb 6 Wochen bis zu 60% des Chlorochinsalzes aus dem medizinischen Speisesalz auf diese Weise verloren.
Es wurde jetzt gefunden, daß beim Überziehen eines Chlorochinsalzes, beispielsweise Chlorochinphosphat, oder eines Amodiachinsalzes, beispielsweise Amodiachinhydrochlorid [4-(7-Chlor-4-chinolylamino)-a-diäthylamino-o-cresoldihydrochlorid-dihydrat], mit ungefähr 10 Gewichtsprozent eines wachsartigen oder fettigen Stoffs, wie Cetostearylalkohol, bevor sie dem Speisesalz zugesetzt werden, das erhaltene medizinische Speisesalz unter heißen, feuchten Bedingungen gelagert werden kann und der Verlust an Chlorochin- oder Amodiachinsalz durch »Auslaufen« wegen der atmosphärischen Feuchtigkeit stark verringert wird. So verliert bei 6 Wochen Lagerung bei 37° C und 100% relativer Luftfeuchtigkeit eine Mischung von 10 Teilen Chlorochinphosphat und 90 Teilen Speisesalz ungefähr 70% des Chlorochinphosphatgehalts, während eine Mischung von 90 Teilen Speisesalz und 10 Teilen eines mit 10 Gewichtsprozent Cetostearylalkohol überzogenen Chlorochinphosphats nur ungefähr 10% des Chlorochinphosphatgehalts verliert. Unter den gleichen Bedingungen verliert ein medizinisches Speisesalz mit 0,43 Gewichtsprozent Amodiachinhydrochlorid 50% des letzteren, während ein medizinisches Speisesalz mit 0,43 Gewichtsprozent eines Verfahren zur Herstellung von Antimalariapräparaten
Anmelder:
Imperial Chemical Industries Limited, London
Vertreter:
Dr.-Ing. H. Fincke, Berlin-Lichterfelde, Drakestr. 51, Dipl.-Ing. H. Bohr und Dipl.-Ing. S. Staeger,
München 5, Patentanwälte
Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 19. April, 21. Dezember 1960 und 15. März 1961 (Nr. 13 678 und Nr. 43 876)
Lionel Victor Allan, Macclesfield, Cheshire
(Großbritannien), ist als Erfinder genannt worden
mit 13 Gewichtsprozent Cetostearylalkohol überzogenen Amodiachinhydrochlorids kein Amodiachinhydrochlorid verliert.
Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung von Antimalariapräparaten unter Verwendung eines Chlorochinsalzes oder eines Amodiachinsalzes vorgeschlagen, wobei dieses Salz mit einem oder mehreren ungiftigen, oral anwendbaren wachsartigen oder fettigen Stoffen überzogen wird.
Geeignete Hydrochinsalze sind Chlorochinphosphat (s. o.) oder Chlorochinsulfat, und ein geeignetes Aminodiachinsalz ist Aminodiachinhydrochlorid (s. o.).
Als geeignete wachsartige fettige Stoffe seien erwähnt, beispielsweise Fettalkohole, wie Cetylalkohol, Stearylalkohol und Cerylalkohol und deren
4.5 Mischungen, beispielsweise Cetostearylalkohol, welcher eine Mischung fester aliphatischer Alkohole mit einem Hauptgehalt an Cetylalkohol und Stearylalkohol ist; die natürlich vorkommenden festen Fette, beispielsweise die Glyceride der höheren aliphatischen Säuren, beispielsweise Tristearin und deren hydrierte Derivate; tierische Wachse, wie Bienenwachs, Spermacetiwachs, oder von tierischen
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Wachsen erhaltene Derivate, beispielsweise Chol- eine Mischung des Chlorochin- oder Amodiachinesterol oder Wollalkohole; pflanzliche Wachse, wie salzes und des Wachs- oder Fettstoffes auf eine Carnaubawachs oder Candelillawachs; Mineral- Temperatur oberhalb des Schmelzpunkts des Wachswachse, wie Hartparaffin; synthetische Wachse, wie oder Fettstoffes erwärmt und die Mischung bis zur Polyvinylstearat, Fettsäuren, beispielsweise lang- 5 gleichmäßigen Verteilung gerührt werden. Die Mikettige Fettsäuren, wie Stearin- oder Palmitinsäure; schung wird dann abgekühlt und kann zur Erzielung Fettsäureester, beispielsweise Ester von langkettigen eines feinen frei fließenden Produkts gemahlen oder Fettsäuren, beispielsweise Glycerylmonostearat oder gesiebt werden.
Cetylpalmitat; Ester von Fettsäuren mit Sorbitan, Die pharmazeutischen Mischungen können mit beispielsweise Sorbitanmonopalmitat oder Sorbitan- io Speisesalz gemischt werden, um ein Vorgemisch monostearat; Polyoxyäthylenderivate von Partial- zu ergeben, welches selbst mit weiterem Speisesalz estern von Sorbitan, wie Polyoxyäthylensorbitan- zu einer medizinischen Speisesalzmischung gemischt monostearat; Mono- oder Dipolyoxyäthylenester werden kann, so daß bei Verwendung der medizivon Fettsäuren, beispielsweise Mono- oder Dipoly- nischen Speisesalzmischung bei der normalen Ernähoxyäthylenester von langkettigen Fettsäuren, bei- 15 rung die Aufnahme an Chlorochin-oder Amodiachinspielsweise Polyoxyäthylenmonostearat oder -di- salz für einen Malariaschutz genügt. Statt dessen stearat; Kondensationsprodukte von Fettalkoholen können die pharmazeutischen Mischungen mit gemit Äthylenoxyd, beispielsweise das Kondensations- nügend Speisesalz gemischt werden, um direkt eine produkt von Cetylalkohol mit 17 Molanteilen medizinische Speisesalzmischung, die für mensch-Äthylenoxyd; Ester von Fettalkoholen mit an- 20 liehen Verbrauch geeignet ist, zu ergeben, organischen Säuren, beispielsweise Cetylsulfat; Fett- Nach der Erfindung gewonnene Vorgemische äther, wie Cetyl-a-glyceryläther; Mineral- oder (Konzentraten) können beispielsweise 2 bis 50 GePflanzenöle, wie flüssiges Paraffin oder Erdnußöl, wichtsprozent, insbesondere 10 bis 25 Gewichtsgegebenenfalls mit einem Gehalt an Verdickungs- prozent, des Chlorochin- oder Amodiachinsalzes oder Konservierungsmitteln; hydrierte pflanzliche 25 enthalten.
oder tierische Öle, wie hydriertes Castoröl oder Als besonderes Beispiel eines solchen Vorge-
hydriertes Walöl; natürliche Harze, wie Schellack; mischs sei eine Mischung von 81,6 Gewichtsprozent
und synthetische Harze, wie Celluloseacetatphthalat. Speisesalz und 18,4 Gewichtsprozent überzogenem
Beliebige Mischungen dieser wachsartigen oder Chlorochinphosphat erwähnt, wobei das letztere
fettigen Stoffe können verwendet werden, wenn die 30 nach einem der oben beschriebenen allgemeinen
einzelnen Komponenten verträglich sind. Die bevor- Verfahren erhalten wurde und aus 87 Gewichts-
zugten wachsartigen oder fettigen Stoffe haben prozent Chlorochinphosphat und 13 Gewichtsprozent
einen Schmelzpunkt oberhalb 40° C. Cetostearylalkohol besteht; dieses Vorgemisch ent-
Ein besonders wertvoller wachsartiger oder fettiger hält also ungefähr 16 Gewichtsprozent Chlorochin-
Stoff. ist Cetostearylalkohol. 35 phosphat.
Die pharmazeutischen Mischungen können 4 bis Nach der Erfindung gewonnene medizinische 30 Gewichtsprozent des wachsartigen oder fettigen Speisesalzmischungen enthalten zweckmäßigerweise Stoffs, insbesondere 8 bis 18 Gewichtsprozent hier- 0,1 bis 2 Gewichtsprozent des Chlorochin- oder von, enthalten. Amodiachinsalzes. Als besonderes Beispiel einer für Eine bevorzugte, nach der Erfindung hergestellte 40 menschlichen Verbrauch geeigneten und bei der Mischung besteht aus 87 Gewichtsprozent Chloro- Verhütung von Malaria wirksamen medizinischen chinphosphat, die mit 13 Gewichtsprozent Ceto- Speisesalzmischung sei eine mit einem Gehalt an stearylalkohol überzogen sind. 99,45 Gewichtsprozent Speisesalz und 0,55 Gewichts-Offensichtlich hängt die Art des Überziehens des prozent überzogenem Chlorochinphosphat erwähnt, Chlorochin- oder Amodiachinsalzes mit dem wachs- 45 wobei das letztere nach dem oben beschriebenen artigen oder fettigen Stoff im einzelnen von den allgemeinen Verfahren erhalten wurde und aus chemischen oder physikalischen Eigenschaften des 87 Gewichtsprozent Chlorochinphosphat und 13 Gewachsartigen oder fettigen Stoffs und von der wichtsprozent Cetostearylalkohol besteht; die medi-Leichtigkeit und Zweckmäßigkeit seiner Anwendung zinische Speisesalzmischung enthält also ungefähr ab. So kann der Wachs- oder Fettstoff in einem 5» 0,48 Gewichtsprozent Chlorochinphosphat. inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, beispiels- Die Erfindung wird erläutert durch die folgenden weise Aceton oder Chloroform, gelöst werden, und Beispiele. Teile beziehen sich auf Gewicht, die so erhaltene Lösung kann mit dem Chlorochin- . . . oder Amodiachinsalz gerührt werden, und das Beispiel Verdünnungs- oder Lösungsmittel kann danach, 55 Eine Lösung von 10 g Cetylalkohol und 100 ecm beispielsweise durch Verdampfen, entfernt werden. Aceton wird mit 100 g Chlorochinphosphat innig Statt dessen kann eine Lösung des Wachs- oder gemischt, und die Mischung wird dann zur EntFettstoffes in einem inerten Verdünnungs- oder fernung des Acetons unter Rühren auf 50° C erwärmt. Lösungsmittel, beispielsweise Aceton oder Chloro- Das mit Cetylalkohol überzogene Chlorochinphosform, auf das Chlorochin- oder Amodiachinsalz 60 phat wird dann durch ein Sieb mit 0,152 mm Maaufgesprüht werden, vorzugsweise während letzteres schenweite gesiebt, und man erhält so ein zum Eingerührt wird, wonach das Lösungs- oder Ver- mischen in Speisesalz geeignetes überzogenes Chlorodünnungsmittel, beispielsweise durch Verdampfen, chinphosphat.
aus der Mischung entfernt wird. Das getrocknete 5,5 Teile des wie oben erhaltenen überzogenen Produkt kann gesiebt oder gemahlen werden, um 65 Chlorochinphosphats und 994,5 Teile Natriumchlorid
ein feines frei fließendes Produkt zu ergeben. Statt werden gründlich gemischt, und man erhält so ein
dessen kann bei Verwendung eines Wachs- oder zur Verwendung in Malariagebieten geeignetes
Fettstoffes mit einem Schmelzpunkt unter 120° C medizinisches Speisesalz.
Beispiel 2
Eine Lösung von 15 g Stearinsäure in 100 ecm Chloroform wird unter Rühren zu 100 g Chlorochinphosphat gegeben. Die Mischung wird zur Entfernung des Chloroforms auf 60° C erwärmt, und das getrocknete Produkt wird dann durch ein Sieb mit 0,152 mm Maschenweite gesiebt. Man erhält so ein zum Einmischen in Speisesalz geeignetes überzogenes Chlorochinphosphat.
5,8 Teile des wie oben erhaltenen überzogenen Chlorochinphosphats und 994,2 Teile Natriumchlorid werden gründlich gemischt, und man erhält so ein zur Verwendung in Malariagebieten geeignetes medizinisches Speisesalz.
Beispiel 3
Eine Lösung von 10 g Hartparaffin in 50 ecm Chloroform wird unter Rühren zu 100 g Chlorochinphosphat gegeben, und die Mischung wird zur Entfernung des Chloroforms unter Rühren auf 60° C erwärmt. Das getrocknete Produkt wird .durch ein Sieb mit 0,152 mm Maschenweite gegeben, und man erhält so ein zum Einmischen in Speisesalz geeignetes überzogenes Chlorochinphosphat.
5,5 Teile des wie oben erhaltenen überzogenen Chlorochinphosphats und 994,5 Teile Natriumchlorid werden gründlich gemischt, und man erhält so ein zur Verwendung in Malariagebieten geeignetes medizinisches Speisesalz.
Beispiel 4
Eine Mischung von 30 g Cetostearylalkohol und 100 g Chlorochinphosphat wird auf 60° C erwärmt und bei dieser Temperatur gründlich gerührt und gemischt, bis eine innige Mischung erhalten wird. Die Mischung wird dann abgekühlt, zerkleinert und durch ein Sieb mit 0,152 mm Maschenweite gegeben.
6,5 Teile des überzogenen, wie oben erhaltenen Chlorochinphosphats und 993,5 Teile Natriumchlorid werden gründlich gemischt. Man erhält so ein zur Verwendung in Malariagebieten geeignetes medizinisches Speisesalz.
Beispiel 5
Eine Lösung von 10 g Cetostearylalkohol in 100 ecm Aceton wird mit 100 g Amodiachinhydrochlorid innig gemischt, und die Mischung wird dann zur Entfernung des Acetons unter Rühren auf 50° C erwärmt. Das mit Cetostearylalkohol über- go zogene Amodiaehinhydrochlorid wird dann durch ein Sieb mit 0,152 mm Maschenweite gegeben, und man erhält so ein zum Einmischen in Speisesalz geeignetes überzogenes Amodiaehinhydrochlorid.
5,5 Teile des wie oben beschrieben erhaltenen überzogenen Amodiachinhydrochlorids und 994,5 Teile Natriumchlorid werden gründlich gemischt. Man erhält so ein zur Verwendung in Malariagebieten geeignetes medizinisches Speisesalz.
60 Beispiel 6
Eine Lösung von 15 g Stearinsäure in 100 ecm Chloroform wird unter Rühren zu 100 g Amodiaehinhydrochlorid gegeben. Die Mischung wird zur Entfernung von Chloroform auf 6O0C erwärmt, und das getrocknete Produkt wird dann durch ein Sieb mit 0,152 mm Maschenweite gesiebt. Man erhält so ein zum Einarbeiten in Speisesalz geeignetes überzogenes Amodiaehinhydrochlorid.
5,8 Teile des wie oben beschrieben erhaltenen überzogenen Amodiachinhydrochlorids und 994,2 Teile Natriumchlorid werden gründlich gemischt. Man erhält so ein zur Verwendung in Malariagebieten geeignetes medizinisches Speisesalz.
Beispiel 7
Eine Lösung von 15 g Hartparaffin in 50 ecm Chloroform wird unter Rühren zu 100 g Amodiaehinhydrochlorid gegeben, und die Mischung wird zur Entfernung des Chloroforms unter Rühren auf 6O0C erwärmt. Das getrocknete Produkt wird dann durch ein Sieb mit 0,152 mm Maschenweite gesiebt. Man erhält so ein zum Einarbeiten in Speisesalz geeignetes überzogenes Amodiaehinhydrochlorid.
5,5 Teile des wie oben beschrieben erhaltenen überzogenen Amodiachinhydrochlorids und 994,5 Teile Natriumchlorid werden gründlich gemischt. Man erhält so ein zur Verwendung in Malariagebieten geeignetes medizinisches Speisesalz.
Beispiel 8
Eine Mischung von 15 g Cetostearylalkohol und 100 g Amodiaehinhydrochlorid wird auf 60° C erwärmt und bei dieser Temperatur bis zur Erzielung einer innigen Mischung gründlich gerührt und gemischt. Die Mischung wird dann abgekühlt, und das Produkt wird in einer Hammermühle zerkleinert.
4,3 Teile des wie oben beschrieben erhaltenen überzogenen Amodiachinhydrochlorids und 995,7 Teile Natriumchlorid werden gründlich gemischt. Man erhält so ein zur Verwendung in Malariagebieten geeignetes medizinisches Speisesalz. Wenn dieses medizinische Speisesalz bei einer Temperatur von 37° C und lOO°/o relativer Luftfeuchtigkeit in einem Papiersack gelagert wird, ist der Amodiachingehalt nach 6 Wochen unverändert. Eine entsprechende Vergleichsprobe von medizinischem Speisesalz mit 0,43 Gewichtsprozent Gehalt an nicht überzogenem Amodiaehinhydrochlorid verliert unter den gleichen Lagerbedingungen 50% ihres Amodiachingehalts.
Beispiel 9
Eine Mischung von 13 g Cetostearylalkohol und 87 g Chlorochinphosphat wird auf 60° C erwärmt und bis zur gleichmäßigen Verteilung gerührt. Die Mischung wird dann abgekühlt, zerkleinert und durch ein Sieb mit 0,152 mm Maschenweite gesiebt. Man erhält so ein zum Einarbeiten in Speisesalz geeignetes überzogenes Chlorochinphosphat.
18,4 g des wie oben beschrieben erhaltenen überzogenen Chlorochinphosphats und 81,6 g Natriumchlorid werden gründlich gemischt. Man erhält ein Vorgemisch mit 16 Gewichtsprozent Chlorochinphosphat, welches zum Einarbeiten in Speisesalz geeignet ist.
3 g des oben beschriebenen Vorgemisches und 97 g Natriumchlorid werden gründlich gemischt. Man erhält so ein zur Verwendung in Malariagebieten geeignetes medizinisches Speisesalz mit 0,48 Gewichtsprozent Gehalt an Chlorochinphos-
P a ' Beispiel 10
a) Eine Lösung von 10 g Cetostearylalkohol und 100 ecm Aceton wird mit 100 g Chlorochinphosphat
innig gemischt. Die Mischung wird dann bis zum Verdampfen des gesamten Acetons bei 50° C gerührt. Das trockene feste Produkt wird durch ein Sieb mit 0,152 mm Maschenweite gesiebt, und man erhält so ein zum Einmischen in Speisesalz geeignetes überzogenes Chlorochinphosphat.
b) Das obige Verfahren wird wiederholt, außer daß an Stelle der 10 g nur 5 g Cetostearylalkohol als Ausgangsmaterial verwendet werden. Man erhält so ein zum Einmischen in Speisesalz geeignetes überzogenes Chlorochinphosphat.
c) 11g des wie unter a) beschrieben erhaltenen überzogenen Chlorochinphosphats und 89 g Natriumchlorid werden gründlich gemischt. Man erhält so ein zum Einmischen in Speisesalz geeignetes Vorgemisch.
d) Das oben unter c) beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß statt dessen die folgenden Ausgangsstoffe verwendet werden:
di) 5,5 g des wie unter a) beschrieben erhaltenen ao überzogenen Chlorochinphosphats und 94,5 g Natriumchlorid,
U2) 55 g des wie unter a) beschrieben erhaltenen überzogenen Chlorochinphosphats und 45 g Natriumchlorid oder
d3) 10,5 g des wie unter a) beschrieben erhaltenen überzogenen Chlorochinphosphats und 89,5 g Natriumchlorid.
Man erhält so zum Einmischen in Speisesalz geeignete Vorgemische.
Beispiel 11
a) Eine Lösung von 15 g Stearinsäure in 100 ecm Chloroform wird unter Rühren zu 100 g Chlorochinphosphat gegeben. Die Mischung wird 24 Stunden lang auf 60° C erwärmt. Die Mischung wird dann abgekühlt und durch ein Sieb mit 0,152 mm Maschenweite gegeben. Man erhält so ein zum Einmischen in Speisesalz geeignetes überzogenes Chlorochinphosphat.
b) Das oben unter a) beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß die Ausgangsstoffe durch die folgenden ersetzt werden:
bi) 15 g Hartparaffin, 75 ecm Chloroform und 100 g
Chlorochinphosphat,
b2) 15 g Bienenwachs, 75 ecm Chloroform und
100 g Chlorochinphosphat,
b3) 15 g Tristearin, 75 ecm Chloroform und 100 g
Chlorochinphosphat,
b4) 8 g hydriertes Castoröl, 50 ecm Chloroform und
100 g Chlorochinphosphat,
b5) 10 g Wollalkohole, 50 ecm Chloroform und
100 g Chlorochinphosphat,
bß) 25 g des Kondensationsprodukts von Cetyl-
alkohol mit 17 Mol Athylenoxyd, 100 ecm
Aceton und 100 g Chlorochinphosphat, b?) 10 g Celluloseacetatphthalat, 100 ecm Aceton
und 100 g Chlorochinphosphat, bg) 12,5 g flüssiges Paraffin, 15 ecm Chloroform
. und 40 g Chlorochinphosphat, bg) 1,5 g Wollalkohole, 5 ecm Chloroform und 8,5 g
Amodiachinhydrochlorid,
bio) 2 g des Kondensationsprodukts von Cetyl-
alkohol mit 17 Mol Athylenoxyd, 5 ecm Aceton
und 8 g Amodiachinhydrochlorid, hu) 1,25 g flüssiges Paraffin, 5 ecm Chloroform und 8,75 g Amodiachinhydrochlorid,
60 S Celluloseacetatphthalat, 5 ecm Aceton und 9 g Amodiachinhydrochlorid, b13) 10 g Cholesterol, 50 ecm Chloroform und 100 g Chlorochinphosphat oder
bI4) 12 g Carnaubawachs, 100 ecm Chloroform und
100 g Chlorochinphosphat. Man erhält so zum Einmischen in Speisesalz geeignete überzogene Formen von Chlorochinphosphat oder Amodiachinhydrochlorid.
c) 0,55 g des wie oben unter a) beschrieben erhaltenen überzogenen Chlorochinphosphats werden mit 99,45 g Natriumchlorid gründlich gemischt. Man erhält so ein zur Verwendung in Malariagebieten geeignetes medizinisches Speisesalz.
d) Das oben unter c) beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß statt dessen die folgenden Ausgangsstoffe verwandt werden:
di) 0,55 g des aus den oben unter ty) abgeführten Ausgangsstoffen erhaltenen überzogenen Chlorochinphosphats und 99,45 g Natriumchlorid,
Ü2) 0,55 g des aus den oben unter bj) aufgeführten Ausgangsstoffen erhaltenen überzogenen Chlorochinphosphats und 99,45 g Natriumchlorid,
d3) 0,55 g des aus den oben unter b3) aufgeführten Ausgangsstoffen erhaltenen überzogenen Chlorochinphosphats und 99,45 g Natriumchlorid,
d4) 0,52 g des aus den oben unter b*) aufgeführten Ausgangsstoffen erhaltenen überzogenen Chlorochinphosphats und 99,48 g Natriumchlorid,
ds) 0,53 g des aus den oben unter bs) aufgeführten Ausgangsstoffen erhaltenen überzogenen Chlorochinphosphats und 99,47 g Natriumchlorid,
dß) 0,64 g des aus den oben unter bß) aufgeführten Ausgangsstoffen erhaltenen überzogenen Chlorochinphosphats und 99,36 g Natriumchlorid,
d7) 0,53 g des aus den oben unter hj) aufgeführten Ausgangsstoffen erhaltenen überzogenen Chlorochinphosphats und 99,47 g Natriumchlorid,
d8) 0,11 g des aus den oben unter bj3) aufgeführten Ausgangsstoffen erhaltenen überzogenen Chlorochinphosphats und 99,89 g Natriumchlorid,
dp) 2,27 g des aus den oben unter b14) aufgeführten Ausgangsstoffen erhaltenen überzogenen Chlorochinphosphats und 97,73 g Natriumchlorid. Man erhält so ein zur Verwendung in Malariagebieten geeignetes medizinisches Speisesalz.
Beispiel 12
a) Eine Mischung von 25 g Glycerylmonostearat und 100 g Chlorochinphosphat wird bei 60° C erwärmt und bis zur gleichmäßigen Verteilung gerührt. Die Mischung wird abgekühlt und dann in einer Schwinghammermühle zerkleinert. Man erhält so ein überzogenes Chlorochinphosphat, welches zum Einmischen in Speisesalz geeignet ist.
b) Das obige Verfahren wird wiederholt, außer daß die Ausgangsstoffe durch die folgenden ersetzt werden:
bi) 20 g Polyoxyäthylensorbitanmonostearat (»Tween« 61) und 100 g Chlorochinphosphat,
t>2) 15 g Polyvinylstearat und 100 g Chlorochinphosphat,
b3) 30 g Sorbitanmonostearat und 100 g Chlorochinphosphat,
b4) 12 g Cetostearylalkohol, 3 g flüssiges Paraffin und 100 g Chlorochinphosphat,
b5) 0,1 g Cetylalkohol, 1,4 g flüssiges Paraffin und 8,5 g Chlorochinphosphat,
1 g Glycerylmonostearat und 9 g Amodiachinhydrochlorid,
1,5 g Polyvinylstearat und 8,5 g Amodiachinhydrochlorid,
0,5 g hydriertes Castoröl und 9,5 g Amodiachinhydrochlorid,
1,5 g Sorbitanmonostearat und 8,5 g Amodiachinhydrochlorid,
3 g Polyoxyäthylensorbitanmonostearat
(»Tween« 61) und 7 g Amodiachinhydrochlorid, 0,1 g Cetylalkohol, 1,4 g flüssiges Paraffin und 8,5 g Amodiachinhydrochlorid,
15 g Polyoxyäthylenstearat (»Myrj« 53) und
85 g Chlorochinphosphat oder
bi3) 2 g einer zu 10% sulfatisierten Mischung von Cetyl- und Stearylalkohol (»Lanette Wax« SX)
und 8 g Chlorochinphosphat.
Man erhält so zum Einmischen in Speisesalz geeignete überzogene Formen von Chlorochinphosphat oder Amodiachinhydrochlorid.
c) 0,64 g des wie unter a) beschrieben erhaltenen überzogenen Chlorochinphosphats werden mit 99,36 g Natriumchlorid gründlich gemischt. Man erhält so ein zur Verwendung in Malariagebieten geeignetes medizinisches Speisesalz.
d) Das oben unter c) beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß die Ausgangsstoffe durch die folgenden ersetzt werden:
di) 0,6 g des aus den unter fy) aufgeführten Ausgangsstoffen erhaltenen überzogenen Chlorochinphosphats und 99,4 g Natriumchlorid,
d2) 0,55 g des aus den unter I)2) aufgeführten Ausgangsstoffen erhaltenen überzogenen Chlorochinphosphats und 99,45 g Natriumchlorid und
d3) 0,68 g des aus den unter b3) aufgeführten Ausgangsstoffen erhaltenen überzogenen Chlorochinphosphats und 99,32 g Natriumchlorid.
Man erhält so zur Verwendung in Malariagebieten
geeignete medizinische Speisesalzmischungen.
40
Beispiel 13
100 g Chlorochinphosphat werden in einer kleinen Tablettenüberzugsmaschine gerührt, und eine Lösung von 5 g flüssigem Paraffin in 100 ecm Chloroform wird auf das gerührte Chlorochinphosphat aufgesprüht. Die Mischung wird dann 24 Stunden auf 60° C erwärmt. Man erhält so ein zum Einarbeiten in Speisesalz geeignetes überzogenes Chlorochinphosphat. So
5,2 g des wie oben beschrieben erhaltenen überzogenen Chlorochinphosphats und 994,8 g Natriumchlorid werden gründlich gemischt. Man erhält so ein zur Verwendung in Malariagebieten geeignetes medizinisches Speisesalz.
Beispiel 14
1 g Erdnußöl und 19 g Chlorochinphosphat werden gründlich gemischt, und die Mischung wird durch ein Sieb mit 0,152 mm Maschenweite gesiebt. Man erhält so ein zum Einmischen in Speisesalz geeignetes überzogenes Chlorochinphosphat.
Das obige Verfahren wird wiederholt, außer daß die 19 g Chlorochinphosphat durch 19 g Amodiachinhydrochlorid ersetzt werden. Man erhält so ein zum Einmischen in Speisesalz geeignetes überzogenes Amodiachinhydrochlorid.

Claims (5)

PATENTANSPRÜCHE:
1. Verfahren zur Herstellung von Antimalariapräparaten unter Verwendung eines Chlorochinsalzes oder eines Amodiachinsalzes, dadurch ge kennzeichnet, daß dieses Salz mit einem oder mehreren ungiftigen, oral anwendbaren wachsartigen oder fettigen Stoffen überzogen wird.
2. Verfahren zur Herstellung von Antimalariapräparaten nach Anspruch 1 durch Mischen von Kochsalz mit einem Chlorochinsalz oder einem Amodiachinsalz, dadurch gekennzeichnet, daß man das Chlorochinsalz oder das Amodiachinsalz vor dem Einmischen in das Kochsalz mit einem Überzug aus wachsartigen oder fettigen Stoffen versieht.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der wachsartige oder fettige Stoff in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, beispielsweise Aceton oder Chloroform, gelöst und die so erhaltene Lösung mit dem Chlorochinsalz oder Amodiachinsalz gerührt wird und das Lösungs- oder Verdünnungsmittel anschließend, beispielsweise durch Verdampfen, daraus entfernt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Lösung des wachsartigen oder fettigen Stoffes in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, beispielsweise Aceton oder Chloroform, auf das Chlorochinsalz oder Amodiachinsalz, vorzugsweise während letzteres gerührt wird, aufgesprüht und danach das Verdünnungs- oder Lösungsmittel, beispielsweise durch Verdampfen, entfernt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Schmelzpunkt des wachsartigen oder fettigen Stoffes unterhalb ungefähr 120° C liegt und eine Mischung des Chlorochinsalzes oder Amodiachinsalzes und des wachsartigen oder fettigen Stoffes auf eine Temperatur oberhalb des Schmelzpunktes des wachsartigen oder fettigen Stoffes erwärmt, bis zur gleichmäßigen Verteilung gerührt, abgekühlt und zerkleinert oder gesiebt wird.
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