DE69420346T2

DE69420346T2 - Dermatologische präparate sowie neue benzoesäure derivate

Info

Publication number: DE69420346T2
Application number: DE69420346T
Authority: DE
Inventors: Kimihiko Hori; Takashi Kitahara; Keiko Koizumi; Akira Sakaguchi; Noriko Sato; Hiroyuki Shinta
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 1993-03-25
Filing date: 1994-03-25
Publication date: 1999-12-30
Anticipated expiration: 2014-03-26
Also published as: EP0643035B1; EP0643035A1; WO1994021591A1; US5646184A; DE69420346D1; EP0643035A4

Description

Diese Erfindung betrifft Präparate für äußere Anwendung auf Haut, enthaltend ein Benzoesäurederivat mit sekretionshemmender Aktivität und hoher Sicherheit für den menschlichen Körper sowie neue Benzoesäurederivate.
Bekannte sekretionshemmende Mittel schließen Mittel gegen männliche Sexhormone, Vitamin A-Säure, Gelee Royal-Säure [Nichihi Kaishi, Vol. 98, Nr. 4, S. 469-475 (1988)] und p-Hydroxybenzoesäurederivate (japanische Patentpublikation 153616/89) ein.
Die EP-A-0315914 offenbart Alkyl-Aryletherderivate, die in topischen Präparaten als sebosupressive Mittel verwendet werden können.
Die WO-91105543 offenbart topische Präparate, enthaltend Kaffeesäure oder ihre Ester oder Amide.
Die US-A-443 9418 offenbart ungesättigte Arylketonverbindungen, die nützlich zur Reduzierung der Sebumproduktion von Hautzellen sind.
Die EP-A-0570230, ein Stand der Technik Dokument in Übereinstimmung mit Art. 54(3) EPÜ, offenbart Alkyl- oder Alkoxy-substituierte 2-Hydroxybenzoesäuren oder Salze davon, die in topischen Medikamenten verwendet werden können.
Das Gegenmittel gegen männliches Sexhormon ist eine Substanz, die den Hormonmetabolismus betrifft und Vitamin A-Säure hat auch eine hormonähnliche Wirkung. Da diese Substanzen nicht nur auf Talgdrüsen sondern auch auf andere Organe wirken, ergeben diese Substanzen ein großes Problem der systemischen Nebeneffekte, welche größer als die topischen Effekte sind. Gelee Royal-Säure und die konventionellen p-Hydroxybenzoesäurederivate waren nicht ausreichend in ihren Effekten.
In Übereinstimmung damit ist es das Ziel der vorliegenden Erfindung ein Präparat zur äußeren Anwendung auf Haut bereitzustellen, welches ausreichende hemmende Wir kung auf Talgsekretion hat und gleichzeitig hohe Sicherheit für den menschlichen Körper zur Verfügung stellt, ohne Nebeneffekte hervorzurufen, sowie neue Benzoesäurederivate zur Verfügung zu stellen, die nützlich als aktiver Bestandteil des obengenannten Präparats sind.
Dieses Ziel wurde erreicht mit einem Präparat zur äußeren Anwendung auf Haut, enthaltend mindestens ein Benzoesäurederivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (I), unten gezeigt, oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon als aktiven Bestandteil:
worin R¹ -OH, -OR³ oder -NHR³ darstellt; R² ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Acylgruppe darstellt; R -O-R&sup4; oder
darstellt; R³ eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe oder eine Hydroxyalkylgruppe darstellt; R&sup4; eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder mono-ungesättigte Alkylgruppe oder Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt; X -O- oder -NH- darstellt; und n 1 oder 2 darstellt, mit der Maßgabe, daß die Verbindung der Formel (I) nicht 2-Hydroxy-4-butoxybenzoesäure, 2-Hydroxy-5-butoxybenzoesäure oder 2-Hydroxy-3-isobutoxybenzoesäure ist.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein neues Benzoesäurederivat, dargestellt durch die unten gezeigte Formel (II) und ein pharmakologisch akzeptables Salz davon, zur Vertilgung.
worin R&sup5; -OH, -OR&sup8; oder -NHR&sup8; darstellt; R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Acylgruppe darstellt; R&sup7; eine verzweigte gesättigte oder monoungesättigte Alkylgruppe oder Cycloalkylalkylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt; und R&sup8; eine Alkylgruppe oder eine Hydroxyalkylgruppe darstellt, mit der Maßgabe, daß die Verbindung der Formel (I) nicht 2-Hydroxy-4-butoxybenzoesäure, 2-Hydroxy-5-butoxybenzoesäure oder 2-Hydroxy-3-isobutoxybenzoesäure ist.
Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin ein neues Benzoesäurederivat der unten gezeigten Formel (III) und ein pharmakologisch akzeptables Salz davon zur Verfügung.
worin R&sup9; -OH, -OR¹¹ oder -NHR¹¹ darstellt; R¹&sup0; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Acylgruppe darstellt; R¹¹ eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe oder eine Hydroxyalkylgruppe darstellt; X -O- oder -NH- darstellt; und n 1 oder 2 darstellt.
Das Präparat für äußere Anwendung auf Haut in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung wird in größerem Detail illustriert werden.
Das als aktiver Bestandteil des Präparats zu verwendende Benzoesäurederivat wird durch die Formel (I) dargestellt.
In der Formel (I) ist die durch R² dargestellte C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe bevorzugt eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe und eine Pentylgruppe. Die C&sub1;-C&sub6;-Acylgruppe, dargestellt durch R², ist bevorzugt eine Formylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Propionylgruppe und eine Hexanoylgruppe.
Die Alkylgruppe, dargestellt durch R³, schließt bevorzugt eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe und eine Pentylgruppe ein. Die durch R³ dargestellte Alkenylgruppe schließt bevorzugt die mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen ein, wie eine (2E)-3,7-Dimethylocta-2,6-dienylgruppe und eine (2E,6E)-3,7,11-Trimethyl- 2,6,10-dodecatrienylgruppe. Die durch R³ dargestellte Hydroxyalkylgruppe schließt bevorzugt eine Hydroxymethylgruppe, eine 2-Hydroxyethylgruppe, eine 1-Hydroxyethylgruppe, eine 3-Hydroxypropylgruppe und eine 5-Hydroxypentylgruppe ein.
R&sup4; stellt eine geradkettige oder verzweigte gesättigte oder mono-ungesättigte Alkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen dar, bevorzugt mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen. Geeignete Beispiele von R&sup4; sind eine n-Hexylgruppe, eine n-Octylgruppe, eine n-Decylgruppe, eine 2-Ethylhexylgruppe, eine 3-Methylbutylgruppe, eine 3,3,5-Trimethylhexylgruppe, eine Cyclohexylmethylgruppe, eine Cyclohexylethylgruppe, eine 3,7-Dimethyl-6-octenylgruppe und eine 3-Methyl-2-butenylgruppe.
Das pharmakologisch akzeptable Salz des oben beschriebenen Benzoesäurederivats (im weiteren als Benzoesäurederivatsalz bezeichnet), das in dem Präparat der vorliegenden Erfindung als aktiver Bestandteil verwendet werden kann, ist ein Salz, geformt zwischen dem obengenannten Benzoesäurederivat und einer willkürlichen Base.
Beispiele der Base schließen Alkalimetalle, z. B. Natrium und Kalium; Erdalkalimetalle; Ammonium; Alkanolamine, z. B. Triethanolamin; und basische Aminosäuren, z. B. Lysin und Arginin ein.
In Übereinstimmung damit schließt das Benzoesäurederivatsalz ein Alkalimetallsalz (z. B. ein Natriumsalz oder ein Kaliumsalz), ein Erdalkalimetallsalz, ein Ammoniumsalz, ein Alkanolaminsalz (z. B. ein Triethanolaminsalz) und ein basisches Aminosäuresalz (z. B. ein Lysinsalz oder ein Argininsalz) des obengenannten Benzoesäurederivats ein.
Das Benzoesäurederivatsalz ist ein Salz, geformt durch Einführen der oben genannten Base in die Position/Positionen (Substituent/Substituenten) von -COR¹ und/oder -OR², bevorzugt in der Position -COR¹, in Formel (I) wobei R¹ -OH ist und R² ein Wasserstoffatom ist.
Das Benzoesäurederivatsalz kann hergestellt werden entweder durch Starten mit einem zuvor in sein Salz umgewandelten Material, in den Verfahren die im folgenden beschrieben werden, oder durch Einführung eines salzformenden Schrittes in den Verlauf der hier beschriebenen Verfahren.
ist R in Formel (I) -O-R&sup4;, so sind die folgenden, in Formeln (a) und (b) gezeigten Positionsverhältnisse zwischen den Substituenten bevorzugt:
Spezielle Beispiele der Benzoesäurederivate, dargestellt durch Formel (I) schließen Methyl-4-(2-ethylhexyloxy)-2-hydroxybenzoat, Methyl-2-hydroxy-4-(3,5,5-trimethylhexyloxy)benzoat, Methyl-4-cyclohexylmethoxy-2-hydroxybenzoat, Methyl-4-(2-cyclohexylethoxy)-2-hydroxybenzoat, Methyl-4-(3,7-dimethyl-6-octenyloxy)-2-hydroxybenzoat, Ethyl-3-(2-ethylhexyloxy)-5-hydroxybenzoat, Methyl-5-(2-ethylhexyloxy)-2-hydroxybenzoat, Methyl-2-hydroxy-5-(3,5,5-trimethylhexyloxy)benzoat, Methyl-5-(2-cyclohexylethoxy)-2-hydroxybenzoat, Methyl-4-n-hexyloxy-2-hydroxybenzoat, Methyl-2-hydroxy-4- n-octyloxybenzoat, Methyl-4-n-decyloxy-2-hydroxybenzoat, Methyl-5-n-hexyloxy-2- hydroxybenzoat, 4-(2-Ethylhexyloxy)-2-hydroxybenzoesäure, 2-Hydroxy-4-(3,5,5- trimethylhexyloxy)benzoesäure, 4-Cyclohexylmethoxy-2-hydroxybenzoesäure, 4-(2-Cyclohexylethoxy)-2-hydroxybenzoesäure, 4-(3,7-Dimethyl-6-octenyloxy)-2- hydroxybenzoesäure, 3-(2-Ethylhexyloxy)-5-hydroxybenzoesäure, 5-(2-Ethylhexyioxy)- 2-hydroxybenzoesäure, 2-Hydroxy-5-(3,5,5-trimethylhexyloxy)benzoesäure, 5-(2-Cyclohexylethoxy)-2-hydroxybenzoesäure, 4-n-Hexyloxy-2-hydroxybenzoesäure, 5-n-Hexyloxy-2-hydroxybenzoesäure, 2-Hydroxy-4-n-octyloxybenzoesäure, 4-n-Decyloxy-2-hydroxybenzoesäure, N-(2-Hydroxyethyl)-4-(2-ethylhexyloxy)-2-hydroxybenzamid, N-Ethyl-4-(2-ethylhexyloxy)-2-hydroxybenzamid, 2-Acetoxy-4-cyclohexylmethoxybenzoesäure, Natrium-4-(2-ethylhexyloxy)-2-hydroxybenzoat, Methyl-4-{(2E)- 3,7-dimethylocta-2,6-dienyloxy}-2-hydroxybenzoat, Ethyl-4-{(2E))-3,7-dimethylocta-2,6- dienyloxy}-2-hydroxybenzoat, Ethyl-5-{(2E)-3,7-dimethylocta-2,6-dienyloxy}-2-hydroxybenzoat, Ethyl-3-{(2E)-3,7-dimethylocta-2,6-dienyloxy}-2-hydroxybenzoat, Ethyl-3- {(2E)-3,7-dimethylocta-2,6-dienyloxy}-5-hydroxybenzoat, Ethyl-4-{(2E)-3,7-dimethylocta-2,6-dienyloxy}-3-methoxybenzoat, Methyl-4-{(2E,6E)-3,7,11-trimethyl-2,6,10- dodecatrienyloxy}-2-hydroxybenzoat, (2E)-3,7-Dimethylocta-2,6-dienyl-4-{(2E)-3,7- dimethylocta-2,6-dienyloxy}-2-hydroxybenzoat, 4-{(2E)-3,7-Dimethylocta-2,6- dienyloxy}-2-hydroxybenzoesäure, 5-{(2E)-3,7-Dimethylocta-2,6-dienyloxy}-2-hydroxybenzoesäure, 3-{(2E)-3,7-Dimethylocta-2,6-dienyloxy}-2-hydroxybenzoesäure, 3-{(2E)-3,7-Dimethylocta-2,6-dienyloxy}-5-hydroxybenzoesäure, 2-Hydroxy-4- {(2E,6E)-3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienyloxy}benzoesäure, 4-{(2E)-3,7-Dimethylocta-2,6-dienyloxy}-3-methoxybenzoesäure, 2-Acetoxy-4-{(2E)-3,7-dimethylocta-2,6- dienyloxy}benzoesäure, N-(2-Hydroxyethyl)-4-{(2E)-3,7-dimethylocta-2,6-dienyloxy}-2- hydroxybenzamid und N-{(2E)-3,7-Dimethylocta-2,6-dienyl}-4-amino-2-hydroxybenzoesäure ein.
Von den Benzoesäurederivaten der Formel (I) sind bevorzugt 4-(2-Ethylhexyloxy)-2- hydroxybenzoesäure, 2-Hydroxy-4-(3,5,5-trimethylhexyloxy)benzoesäure, 4-(2-Cyclohexylethoxy)-2-hydroxybenzoesäure, 4-n-Hexyloxy-2-hydroxybenzoesäure, 5-(2-Ethylhexyloxy)-2-hydroxybenzoesäure, 2-(Hydroxy-5-(3,5,5-trimethylhexyloxy)benzoesäure, 5-(2-Cyclohexylethoxy)-2-hydroxybenzoesäure, 5-n-Hexyloxy-2-hydroxybenzoesäure, Methyl-4-{(2E)-3,7-dimethylocta-2,6-dienyloxy}-2-hydroxybenzoat, Ethyl-4-{(2E)-3,7- dimethylocta-2,6-dienyloxy}-2-hydroxybenzoat, Ethyl-5-{(2E)-3,7-dimethylocta-2,6- dienyloxy}-2-hydroxybenzoat, Ethyl-3-{(2E)-3,7-dimethylocta-2,6-dienyloxy}-2-hydroxybenzoat, Ethyl-3-{(2E)-3,7-dimethylocta-2,6-dienyloxy}-5-hydroxybenzoat, Ethyl-4- {(2E)-3,7-dimethylocta-2,6-dienyloxy}-3-methoxybenzoat, Methyl-4-{(2E,6E)-3,7,11- trimethyl-2,6,10-dodecatrienyloxy}-2-hydroxybenzoat, (2E)-3,7-Dimethylocta-2,6-dienyl- 4-{(2E)-3,7-dimethylocta-2,6-dienyloxy}-2-hydroxybenzoat, 4-{(2E)-3,7-Dimethylocta- 2,6-dienyloxy}-2-hydroxybenzoesäure, 5-{(2E)-3,7-Dimethylocta-2,6-dienyloxy}-2- hydroxybenzoesäure, 3-{(2E)-3,7-Dimethylocta-2,6-dienyloxy}-2-hydroxybenzoesäure, 3-{(2E)-3,7-Dimethylocta-2,6-dienyloxy}-5-hydroxybenzoesäure, 2-Hydroxy-4- {(2E,6E)-3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienyloxy}benzoesäure, 4-{(2E)-3,7-Dimethylocta-2,6-dienyloxy}-3-methoxybenzoesäure, 2-Acetoxy-4-{(2E)-3,7-dimethylocta-2,6- dienyloxy}benzoesäure, N-(2-Hydroxyethyl)-4-{(2E)-3,7-dimethylocta-2,6-dienyloxy}-2- hydroxybenzamid, und N-{(2E)-3,7-Dimethylocta-2,6-dienyl}-4-amino-2-hydroxybenzoesäure.
Die Benzoesäurederivate, dargestellt durch Formel (I) können leicht durch die unten beschriebenen Verfahren (1) bis (9) erhalten werden, aber die Verfahren zur Herstellung der Benzoesäurederivate sind nicht darauf beschränkt.
(1) Verfahren zur Herstellung von Benzoesäurederivaten (VI) (die Verbindungen der Formel (I) in denen -COR¹ eine Estergruppe (-COOR³) ist und R -O-R&sup4; ist):
Benzoesäurederivat (VI) kann erhalten werden durch Reagieren der Verbindung (IV) und Verbindung (V) in der Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in Übereinstimmung mit der folgenden Reaktionsformel.
Die Reaktion wird vorzugsweise ausgeführt unter Nutzung von 0,5 bis 3,0 Mol der Verbindung (V) pro Mol der Verbindung (IV) bei einer Temperatur üblicherweise von 0 bis 150ºC, bevorzugt von 20 bis 100ºC, unter Rühren für einige Stunden. Irgendeine Base kann verwendet werden, solange sie nicht die Reaktion negativ beeinflußt. Beispiele geeigneter Basen sind Natriumhydrid, Natriumamid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid. Irgendein Lösungsmittel, das gegenüber der Reaktion inert ist, kann in der Reaktion verwendet werden. Zum Beispiel kann N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Ethanol, Methanol oder Aceton geeigneterweise verwendet werden. Nach Vollendung der Reaktion wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der Rest wird durch Chromatographie oder ein ähnliches Verfahren gereinigt, um das Benzoesäurederivat (VI) zu isolieren.
worin R², R³ und R&sup4; wie oben definiert sind; und X eine abspaltbare Gruppe, wie ein Halogenatom, eine Tosylgruppe oder eine Mesylgruppe darstellt.
(2) Verfahren zur Herstellung von Benzoesäurederivaten (VII) (die Verbindungen der Formel (I) in denen R¹ -OH ist, R² ein Wasserstoffatom ist und R -O-R&sup4; ist):
Benzoesäurederivat (VII) mit einer freien Carboxylgruppe kann erhalten werden durch Hydrolysieren des Benzoesäurederivats (VI) unter Verwendung von 1,0 bis 3,0 Mol einer Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, pro Mol des Benzoesäurederivats (VI) bei 20ºC bis 100ºC unter Rühren für einige Stunden in Übereinstimmung mit der folgenden Reaktionsformel. Irgendein Lösungsmittel, das gegenüber der Reaktion inert ist, kann für die Reaktion verwendet werden. Zum Beispiel kann N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethanol, Methanol, Aceton oder Wasser geeigneterweise verwendet werden. Diese Lösungsmittel können entweder alleine oder als Mischung verwendet werden.
Nach Vollendung der Reaktion wird das Reaktionsprodukt durch Rekristallisieren, Chromatographie oder ein ähnliches Mittel gereinigt, um das Benzoesäurederivat (VII) zu isolieren.
worin R², R³ und R&sup4; wie oben definiert sind.
(3) Verfahren zur Herstellung von Benzoesäurederivaten (VIII) (die Verbindungen der Formel (I) in denen R¹ -OH ist, R² eine C&sub1;-C&sub6;-Acylgruppe ist und R -O-R&sup4; ist):
Benzoesäurederivat (VIII), eine O-Acylverbindung, kann erhalten werden durch Reagierenlassen von Benzoesäurederivat (VII) mit einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid in der Gegenwart einer Base in Übereinstimmung mit der folgenden Reaktionsformel. Irgendeine Base kann verwendet werden, solange sie die Reaktion nicht negativ beeinflußt. Beispiele geeigneter Basen sind Pyridin und Triethylamin.
worin R&sup4; wie oben definiert ist; und R² eine C&sub1;-C&sub6;-Acylgruppe darstellt.
(4) Verfahren zur Herstellung von Benzoesäurederivaten (IX) (die Verbindungen der Formel (I) in denen R² ein Wasserstoffatom ist; R¹ -NHR³ ist; und R -O-R&sup4; ist):
Benzoesäurederivat (IX), eine Verbindung der Formel (I) in der R² ein Wasserstoffatom ist und R¹ -NHR³ ist, kann erhalten werden durch Behandlung eines in der folgenden Reaktionsformel gezeigten Benzoesäurederivats mit einem Mittel, das Säuren halogeniert, wie Thionylchlorid, und anschließendes Reagierenlassen mit einem primären Amin in der Gegenwart einer Base in Übereinstimmung mit der folgenden Reaktionsformel:
worin R³ und R&sup4; wie oben definiert sind; und R² ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Acylgruppe darstellt.
(5) Verfahren zur Herstellung von Benzoesäurederivaten (X) [die Verbindungen der Formel (I) in denen -COR¹ eine Estergruppe (-COOR³) ist, und R
ist, worin X ein Sauerstoffatom (-O-) ist]:
Benzoesäurederivat (X) kann erhalten werden durch Reagierenlassen eines Alkenylhalogenids (XI) mit Verbindung (XII) in der Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in Übereinstimmung mit der folgenden Reaktionsformel.
Die oben genannte Reaktion wird bevorzugt durchgeführt unter Verwendung von 0,5 bis 3,0 Mol der Verbindung (XI) pro Mol der Verbindung (XII) bei einer Temperatur von -20 bis 200ºC, bevorzugt von 0 bis 80ºC, unter Rühren für einige Stunden.
Irgendeine Base kann verwendet werden, solange sie die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Beispiele geeigneter Basen sind Natriumhydrid, Natriumamid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid. Irgendein Lösungsmittel, das gegenüber der Reaktion inert ist, kann in der Reaktion verwendet werden. Zum Beispiel kann N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Ethanol, Methanol geeigneterweise verwendet werden.
Nach Vollendung der Reaktion wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der Rest wird durch Chromatographie oder ein ähnliches Verfahren gereinigt, um das Benzoesäurederivat (X) zu isolieren.
worin n, R² und R³ wie oben definiert sind; R¹² ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe oder eine Hydroxyalkylgruppe darstellt; und A ein Halogenatom darstellt.
(6) Verfahren zur Herstellung von Benzoesäurederivaten (XIII) [die Verbindungen der Formel (I) in denen R¹ -OH ist, R² ein Wasserstoffatom ist und R
ist, worin X ein Sauerstoffatom ist]
Benzoesäurederivat (XIII) mit einer freien Carboxylgruppe, kann erhalten werden durch Hydrolysieren des Benzoesäurederivats (X) unter Verwendung von 1,0 bis 3,0 Mol einer Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, bei 20º bis 100ºC für einige Stunden unter Rühren.
Irgendein Lösungsmittel, das gegenüber der Reaktion inert ist, kann für die Reaktion verwendet werden. Zum Beispiel kann N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethanol, Methanol oder Wasser geeigneterweise verwendet werden.
Nach Vollendung der Reaktion wird das Reaktionsprodukt durch Rekristallisation, Chromatographie oder ein ähnliches Verfahren gereinigt, um Benzoesäurederivat (XIII) zu isolieren.
worin n, R² und R³ wie oben definiert sind.
(7) Verfahren zur Herstellung von Benzoesäurederivaten (XIV) [die Verbindungen der Formel (I) in denen R¹ -OH ist, R² eine C&sub1;-C&sub6;-Acylgruppe ist und R
ist, worin X ein Sauerstoffatom ist]:
Benzoesäurederivat (XIV) worin R² eine niedere Acylgruppe ist, kann erhalten werden durch Reagierenlassen eines Benzoesäurederivats (XIII) mit einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid in der Gegenwart einer Base in Übereinstimmung mit der folgenden Reaktionsformel.
Irgendeine Base kann verwendet werden, solange sie nicht die Reaktion nachteilig beeinflußt. Beispiele geeigneter Basen sind Pyridin und Triethylamin.
worin n wie oben definiert ist; und R² eine C&sub1;-C&sub6;-Acylgruppe darstellt.
(8) Verfahren zur Herstellung von Benzoesäurederivaten (XV) [die Verbindungen der Formel (I) in denen R¹ -NHR³ ist; R² ein Wasserstoffatom ist; und R
ist, worin X ein Sauerstoffatom ist]:
Benzoesäurederivat (XIII) wird mit einem Mittel, das Säuren halogenieren kann behandelt, wie Thionylchlorid, und anschließend wird es mit einem primären Amin in der Gegenwart einer Base in Übereinstimmung mit der folgenden Reaktionsformel reagiert, um Benzoesäurederivat (XV) zu erhalten, die Verbindung der Formel (XIII) in der R¹ -NHR³ ist.
worin n und R³ wie oben definiert sind.
(9) Verfahren zur Herstellung von Benzoesäurederivaten (XVII) [die Verbindungen der Formel (I) in denen R¹ -OH, R² ein Wasserstoffatom, und R
ist, worin X -NH- ist]:
Benzoesäurederivat (XVII) kann erhalten werden durch Reagierenlassen eines Alkenylhalogenids (XI) mit einer Verbindung (XVI) in der Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in Übereinstimmung mit der folgenden Reaktionsformel.
worin n und A wie oben definiert sind.
Die obengenannte Reaktion wird bevorzugt ausgeführt unter Verwendung von 0,5 bis 3,0 Mol der Verbindung (XI) pro Mol der Verbindung (XVI) bei einer Temperatur von -20 bis 200ºC, bevorzugt 20 bis 80ºC, für einige Stunden unter Rühren.
Irgendeine Base kann verwendet werden, solange sie die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Beispiele geeigneter Basen sind Natriumhydrid, Natriumamid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid. Irgendein der Reaktion gegenüber inertes Lösungsmittel kann in der Reaktion verwendet werden. Zum Beispiel kann N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Ethanol oder Methanol geeigneterweise verwendet werden. Nach Vollendung der Reaktion wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der Rest wird durch Chromatographie oder ein ähnliches Verfahren gereinigt, um Benzoesäurederivat (XVI) zu isolieren.
Das Präparat für äußere Anwendung in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung ist im Hinblick auf ihre Verwendung nicht besonders beschränkt solange sie mindestens ein Benzoesäurederivat, dargestellt durch Formel (I), oder ein Benzoesäurederivatsalz enthält. Das Präparat wird als Medizin für äußere Anwendung, als medizinische Kosmetik, als Kosmetik und ähnliches, mit talgsekretionshemmendem Effekt durch das Benzoesäurederivat oder das Benzoesäurederivatsalz verwendet. Andere Bestandteile, die in das Präparat eingeführt werden können werden in Übereinstimmung mit der Form der Verwendung entschieden.
Die Medizin oder die medizinische Kosmetik schließt verschiedene Salben ein, die einen medizinischen Bestandteil enthalten. Die Salben können entweder Öl-basierende sein oder Öl-in-Wasser oder Wasser-in-Öl Emulsions-basierende. Die zu verwendende ölige Basis ist nicht besonders beschränkt und schließt pflanzliche Öle, tierische Öle, synthetische Öle, Fettsäuren und natürliche oder synthetische Glyceride ein. Der medizinische Bestandteil ist nicht besonders beschränkt. Zum Beispiel können analgetische entzündungshemmende Mittel, Analgetika, bakterizide Desinfektionsmittel, Adstringens, Emollientien, Hormone, Vitamine usw. zusammen mit geeigneterweise ausgewählten konventionellen Komponenten, die üblicherweise in Pharmazeutika und Nicht-Pharmazeutika verwendet werden, verwendet werden, in Übereinstimmung mit dem Bedarf.
Für die Verwendung als Kosmetika können üblicherweise verwendete kosmetische Komponenten, wie ölige Substanzen, Feuchthaltemittel, UV-Absorber, Alkohole, Chelatisierungsmittel, pH-Einstellmittel, Haltbarmacher, Verdicker, Färbmittel und Geschmacksmittel in willkürlicher Kombination verwendet werden.
Die Kosmetika schließen verschiedene Formen für verschiedene Zwecke ein, z. B. Wasser-in-Öl oder Öl-in-Wasser-Emulsionen, Creme, milchige Lotionen, klare Lotionen, ölige Kosmetika, Gesichtspackungen, Foundations, Gesichtsreiniger, Haartonikum, Shampoos, Spülungen, Konditionierer, Haarwiederhersteller usw.
Die obengenannten Präparationen variabler Form können einfach in einer konventionellen Art und Weise erhalten werden.
Ohne beschränkend zu sein liegt die Menge des Benzoesäurederivats, dargestellt durch Formel (I), oder die Menge des Benzoesäurederivatsalzes in dem Präparat zur äußeren Anwendung auf Haut in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung, üblicherweise im Bereich von 0,001 bis 20 Gew.-% (im weiteren einfach als % bezeichnet), bevorzugt von 0,01 bis 10%, basierend auf dem Gesamtpräparat.
Die Benzoesäurederivate in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung werden im folgenden detailliert illustriert.
Die Benzoesäurederivate der vorliegenden Erfindung sind Benzoesäurederivate dargestellt durch Formel (II) (im folgenden Benzoesäurederivate A genannt) und pharmakologisch akzeptable Salze davon, mit der Maßgabe, daß die Verbindung der Formel (II) nicht 2-Hydroxy-4-butoxybenzoesäure, 2-Hydroxy-5-butoxybenzoesäure oder 2-Hydroxy-3-isobutoxybenzoesäure ist.
In der Formel (II) sind die C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe und C&sub1;-C&sub6;-Acylgruppe, dargestellt durch R&sup6;, gleich denen die durch R² in Formel (I) dargestellt werden. R&sup7; schließt bevorzugt eine 2-Ethylhexylgruppe, eine 3,3,5-Trimethylhexylgruppe, eine Cyclohexylmethylgruppe, eine Cyclohexylethylgruppe und eine 3,7-Dimethyl-6-octenylgruppe ein.
Die durch R&sup8; dargestellten Alkylgruppen und Hydroxyalkylgruppen sind dieselben wie die durch R³ in Formel (I) dargestellten.
Das pharmakologisch akzeptable Salz des Benzoesäurederivats A (im folgenden als Salz des Benzoesäurederivats A bezeichnet) ist ein Salz, das aus dem. Benzoesäurederivat A und einer willkürlichen Base geformt ist.
Beispiele der Base schließen Alkalimetalle, z. B. Natrium und Kalium; Erdalkalimetalle; Ammonium; Alkanolamine, z. B. Triethanolamin; und basische Aminosäuren, z. B. Lysin und Arginin ein.
In Übereinstimmung damit schließen die Salze des Benzoesäurederivats A ein Alkalimetallsalz (z. B. ein Natriumsalz oder ein Kaliumsalz), ein Erdalkalimetallsalz, ein Ammoniumsalz, ein Alkanolaminsalz (z. B. ein Triethanolaminsalz), und ein basisches Aminosäuresalz (z. B. ein Lysinsalz oder ein Argininsalz) des Benzoesäurederivats A ein.
Das Salz des Benzoesäurederivats A ist ein Salz, das geformt wird durch Einführen der obengenannten Base in die Position/Positionen (Substituent/Substituenten) von -COR&sup5; und/oder -OR&sup6; bevorzugt in der Position von -COR&sup5;, in Formel (II) worin R&sup5; -OH und R&sup6; ein Wasserstoffatom ist.
Das Salz des Benzoesäurederivats A kann hergestellt werden entweder durch Starten mit einem zuvor in sein Salz überführten Material, in den Verfahren hier beschrieben, oder durch Einführen einer salzformenden Stufe in den Verlauf der beschriebenen Verfahren.
Spezielle Beispiele des Benzoesäurederivats A schließen Methyl-4-(2-ethylhexyloxy)-2- hydroxybenzoat, Methyl-2-hydroxy-4-(3,5,5-trimethylhexyloxy)benzoat, Methyl-4-cyclohexylmethoxy-2-hydroxybenzoat, Methyl-4-(2-cyclohexylethoxy)-2-hydroxybenzoat, Methyl-4-(3,7-dimethyl-6-octenyloxy)-2-hydroxybenzoat, Ethyl-3-(2-ethylhexyloxy)-5- hydroxybenzoat, Methyl-5-(2-ethylhexyloxy)-2-hydroxybenzoat, Methyl-2-hydroxy-5- (3,5,5-trimethylhexyloxy)benzoat, Methyl-5-(2-cyclohexylethoxy)-2-hydroxybenzoat, 4-(2-Ethylhexyloxy)-2-hydroxybenzoesäure, 2-Hydroxy-4-(3,5,5-trimethylhexyloxy)benzoesäure, 4-Cyclohexylmethoxy-2-hydroxybenzoesäure, 4-(2-Cyclohexylethoxy)-2-hydroxybenzoesäure, 4-(3,7-Dimethyl-6-octenyloxy)-2-hydroxybenzoesäure, 3-(2-Ethylhexyloxy)-5-hydroxybenzoesäure, 5-(2-Ethylhexyloxy)-2-hydroxybenzoesäure, 2-Hydroxy-5-(3,5,5-trimethylhexyloxy)benzoesäure, 5-(2-Cyclohexylethoxy)-2-hydroxybenzoesäure, N-(2-Hydroxyethyl)-4-(2-ethylhexyloxy)-2-hydroxybenzamid, N-Ethyl-4-(2- ethylhexyloxy)-2-hydroxybenzamid, 2-Acetoxy-4-cyclohexylmethoxybenzoesäure und Natrium-4-(2-ethylhexyloxy)-2-hydroxybenzoat ein.
Benzoesäurederivat A der vorliegenden Erfindung kann in derselben Art und Weise wie in den Verfahren (1) bis (4), oben beschrieben, erhalten werden, mit der Ausnahme, daß R¹, R², R³ und R&sup4; durch R&sup5;, R&sup6;, R&sup8; und R&sup7; ersetzt werden.
Zusätzlich sind die Benzoesäurederivate in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung Benzoesäurederivate, dargestellt durch die Formel (III) (im weiteren als Benzoesäurederivate B bezeichnet).
In Formel (III) ist die durch R¹&sup0; dargestellte C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe und die C&sub1;-C&sub6;-Acylgruppe dieselbe wie die durch R² in Formel (I) dargestellt. Die durch R¹¹ dargestellte Alkylgruppe schließt vorzugsweise niedere Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe und eine Pentylgruppe ein. Die Alkenylgruppe schließt vorzugsweise die mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen ein, wie eine (2E)-3,7-Dimethylocta-2,6-dienylgruppe und eine (2E,6E)-3,7,11-Trimethyl-2,6,10-dodecatrienylgruppe. Die Hydroxyalkylgruppe schließt vorzugsweise niedere Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ein, wie eine Hydroxymethylgruppe, eine 2-Hydroxyethylgruppe, eine 1-Hydroxyethylgruppe, eine 3-Hydroxypropylgruppe und eine 5-Hydroxypentylgruppe.
Das pharmakologisch akzeptable Salz des Benzoesäurederivats B (im folgenden als Salz des Benzoesäurederivats B bezeichnet) ist ein Salz, das aus einem Benzoesäurederivat B und einer willkürlichen Base geformt ist.
Beispiele der Base schließen Alkalimetalle, z. B. Natrium und Kalium; Erdalkalimetalle; Ammonium; Alkanolamine, z. B. Triethanolamin; und basische Aminosäuren, z. B. Lysin und Arginin, ein.
In Übereinstimmung damit schließt das Salz des Benzoesäurederivats B ein Alkalimetallsalz (z. B. ein Natriumsalz oder ein Kaliumsalz), ein Erdalkalimetallsalz, ein Ammoniumsalz, ein Alkanolaminsalz (z. B. ein Triethanolaminsalz), und ein basisches Aminosäuresalz (z. B. ein Lysinsalz oder ein Argininsalz) des Benzoesäurederivats B ein.
Das Salz des Benzoesäurederivats B ist ein Salz, das durch Einführung der obengenannten Base in die Position/Positionen (Substituent/Substituenten) von -COR&sup9; und/oder -OR¹&sup0;, bevorzugt in der Position von -COR&sup9; in Formel (III) worin R&sup9; -OH und R¹&sup0; ein Wasserstoffatom ist, geformt werden.
Das Salz des Benzoesäurederivats B kann hergestellt werden entweder durch Starten mit einem Material, das vorher in sein Salz verwandelt worden ist, in den Verfahren hier beschrieben, oder durch Einführen einer salzformenden Stufe in den Verlauf der hier beschriebenen Verfahren.
Spezielle Beispiele der Benzoesäurederivate B schließen vorzugsweise Methyl-4-{(2E)- 3,7-dimethylocta-2,6-dienyloxy}-2-hydroxybenzoat, Ethyl-4-{(2E)-3,7-dimethylocta-2,6- dienyloxy}-2-hydroxybenzoat, Ethyl-5-{(2E)-3,7-dimethylocta-2,6-dienyloxy}-2-hydroxybenzoat, Ethyl-3-{(2E)-3,7-dimethylocta-2,6-dienyloxy}-2-hydroxybenzoat, Ethyl-3- {(2E)-3,7-dimethylocta-2,6-dienyloxy}-5-hydroxybenzoat, Ethyl-4-{(2E)-3,7-dimethylocta-2,6-dienyloxy}-3-methoxybenzoat, Methyl-4-{(2E,6E)-3,7,11-trimethyl-2,6,10- dodecatrienyloxy}-2-hydroxybenzoat, (2E)-3,7-Dimethylocta-2,6-dienyl-4-{(2E)-3,7- dimethylocta-2,6-dienyloxy}-2-hydroxybenzoat, 4-{(2E)-3,7-Dimethylocta-2,6-dienyloxy}-2-hydroxybenzoesäure, 5-{(2E)-3,7-Dimethylocta-2,6-dienyloxy}-2-hydroxybenzoesäure, 3-{(2E)-3,7-Dimethylocta-2,6-dienyloxy}-2-hydroxybenzoesäure, 3-{(2E)-3,7-Dimethylocta-2,6-dienyloxy}-5-hydroxybenzoesäure, 2-Hydroxy-4- {(2E,6E)-3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienyloxy}benzoesäure, 4-{(2E)-3,7-Dimethylocta-2,6-dienyloxy}-3-methoxybenzoesäure, 2-Acetoxy-4-{(2E)-3,7-dimethylocta-2,6- dienyloxy}benzoesäure, N-(2-Hydroxyethyl)-4-{(2E)-3,7-dimethylocta-2,6-dienyloxy}-2- hydroxybenzamid, und N-{(2E)-3,7-Dimethylocta-2,6-dienyl}-4-amino-2-hydroxybenzoesäure ein.
Benzoesäurederivate B der vorliegenden Erfindung können in derselben Art und Weise wie in den Verfahren (5) bis (9), oben beschrieben, erhalten werden, mit der Ausnahme, daß R¹, R² und R³ mit R&sup9;, R¹&sup0; bzw. R¹¹ ersetzt werden.
Die Benzoesäurederivate in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung, d. h. Benzoesäurederivate A, Salze der Benzoesäurederivate A, Benzoesäurederivate B und Salze der Benzoesäurederivate B haben einen hemmenden Effekt auf die Talgsekretion und sind nützlich als Mittel zur Hemmung der Talgsekretion. Sie haben auch Effekt bei der Unterdrückung oder bei der Entfernung von Fältchen, sie sind also als Mittel zur Fältchenbehandlung nützlich. Zusätzlich effektiv sind sie in der Verhinderung und Reduktion der Pigmentation von Melanin, sie können als Melaninhemmer verwendet werden.

BEISPIELE

Die vorliegende Erfindung wird nun unter Verweis auf Beispiele in größerem Detail illustriert, es sollte aber verstanden werden, daß die vorliegende Erfindung nicht darauf beschränkt ist. Beispiele 6 bis 8, 12, 19 bis 21 und 25 betreffen die Synthese von Benzoesäurederivaten der Formel (I); Beispiele 1 bis 5, 9 bis 11, 13 bis 18, 22 bis 24 und 26 bis 30 betreffen Benzoesäurederivat der Formel (II) (Synthese der Benzoesäurederivate der Formel (I)); Beispiele 31 bis 47 betreffen Benzoesäurederivate der Formel (III) (Synthese der Benzoesäurederivate der Formel (I); und Beispiele 48 bis 57 betreffen Präparate für äußere Anwendung in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung.

BEISPIEL 1

Methyl-4-(2-ethylhexyloxy)-2-hydroxybenzoat

Zu 30 ml Dimethylformamid (DMF) wurden 5,00 g (29,9 mMol) Methyl-2,4-dihydroxybenzoat und 4,52 g (32,7 mMol) Kaliumcarbonat gegeben und 6,32 g (32,7 mMol) 2-Ethylhexylbromid wurden tropfenweise dazugegeben, bei Raumtemperatur. Nach der tropfenweisen Zugabe wurde die Mischung bei 80ºC für 5,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu 200 ml verdünnter Salzsäure gegeben und mit einer 150 ml Portion und zwei 50 ml Portionen Ethylacetat extrahiert. Der resultierende Extrakt wurde aufeinanderfolgend mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend konzentriert, um ein Rohprodukt zu erhalten. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um 589 g (Ausbeute: 78%) Methyl-4-(2-ethylhexyloxy)-2-hydroxybenzoat zu ergeben, dargestellt durch die folgende chemische Formel (im weiteren als Verbindung 1 bezeichnet), als farblose, klare und ölige Substanz. Die analytischen Daten des Produkts sind unten gezeigt.
¹HNMR (CDCl&sub3;, δ):
10,95 (s, 1 H), 7,68-7,75 (m, 1 H), 6,39-6,50 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,86 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 1,61-1,81 (m, 1 H), 1,22-1,54 (m, 8H), 0,92 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,90 (t, 3H, J = 5,7 Hz)
IR (neat, cm&supmin;¹):
3180, 2928, 2864, 1662, 1622, 1580, 1496, 1440, 1346, 1252, 1222, 1176, 1138, 1098, 1012, 964, 770

BEISPIEL 2

Methyl-2-hydroxy-4-(3,5,5-trimethylhexyloxy)benzoat

Synthese wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt, mit der Ausnahme, daß 2-Ethylhexylbromid durch 3,5,5-Trimethylhexyl-p-toluolsulfonat ersetzt wurde, um Methyl-2-hydroxy-4-(3,5,5-trimethylhexyloxy)benzoat zu erhalten, dargestellt durch die folgende chemische Formel (im weiteren als Verbindung 2 bezeichnet) als farblose klare und ölige Substanz in einer Ausbeute von 52%. Die analytischen Daten sind unten gezeigt.
¹HNMR (CDCl&sub3;, δ, ppm):
10,96 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 6,40-6,58 (m, 2H), 3,99 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,91 (s, 3H), 1,50-1,87 (m, 3H), 1,27 (dd, 1H, J = 14,0, 3,2 Hz), 1,11 (dd, 1H, J = 14,0, 5,6 Hz), 0,98 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 0,90 (s, 9H)
IR (neat, cm&supmin;¹):
3136, 2948, 2876, 1664, 1620, 1582, 1442, 1346, 1256, 1222, 1178, 1136

BEISPIEL 3

Methyl-4-cyclohexylmethoxy-2-hydroxybenzoat

Die Synthese wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß 2-Ethylhexylbromid mit Cyclohexylmethyl-p-toluolsulfonat ersetzt wurde, um Methyl-4-cyclohexylmethoxy-2-hydroxybenzoat zu erhalten, dargestellt durch die folgende chemische Formel (im weiteren als Verbindung 3 bezeichnet) als weißen Feststoff in einer Ausbeute von 69%. Die analytischen Daten sind unten gezeigt.
¹HNMR (CDCl&sub3;, δ):
10,94 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 6,38-6,46 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,77 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 1,62-1,95 (m, 6H), 0,92-1,47 (m, 5H)
IR (Kbr, cm&supmin;¹):
3092, 2920, 2848, 1658, 1620, 1580, 1498, 1438, 1250, 1220, 1182, 1134, 1094, 1008, 950, 770, 692

BEISPIEL 4

Methyl-4-(2-cyclohexylethoxy)-2-hydroxybenzoat

Die Synthese wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt, mit der Ausnahme, daß 2-Ethylhexylbromid durch 2-Cyclohexylethyl-p-toluolsulfonat ersetzt wurde, um Methyl-4-(2-cycfohexylmethoxy)-2-hydroxybenzoat zu erhalten, dargestellt durch die folgende chemische Formel (im weiteren als Verbindung 4 bezeichnet) als blaßgelben Feststoff in einer Ausbeute von 91%. Die analytischen Daten sind unten gezeigt.
¹HNMR (CDCl&sub3;, δ):
10,95 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 6,39-6,48 (m, 2H), 4,01 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,91 (s, 3H), 1,34-1,82 (m, 8H), 1,09-1,33 (m, 3H), 0,85-1,09 (m, 2H)
IR (Kbr, cm&supmin;¹):
3180, 2928,2848, 1664, 1614, 1576, 1472, 1440, 1336, 1252, 1182, 1132, 950, 772

BEISPIEL 5

Methyl-4-(3,7-dimethyl-6-octenyloxy)-2-hydroxybenzoat

Die Synthese wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt, mit der Ausnahme, daß 2-Ethylhexylbromid durch 3,7-Dimethyl-6-octenylchlorid ersetzt wurde, um Methyl-4-(3,7-dimethyl-6-octenyloxy)-2-hydroxybenzoat zu erhalten, dargestellt durch die folgende chemische Formel (im weiteren als Verbindung 5 bezeichnet) als farblose klare und ölige Substanz in einer Ausbeute von 28%. Die analytischen Daten sind unten gezeigt.
¹HNMR (CDCl&sub3;, δ):
10,96 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 6,38-6,48 (m, 2H), 5,02-5,17 (m, 1 H), 3,94-4,07 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,92-2,15 (m, 2H), 1,53-1,92 (m, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,12-1,53 (m, 2H), 0,95 (d, 3H, J = 6,3 Hz)
IR (neat, cm&supmin;¹):
3168, 3140, 3092, 2932, 1668, 1622, 1582, 1502, 1442, 1344, 1254, 1222, 1184, 1146, 1096, 1052, 1012, 966, 836, 770, 728, 696

BEISPIEL 6

Methyl-4-n-hexyloxy-2-hydroxybenzoat

Die Synthese wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt, mit der Ausnahme, daß 2-Ethylhexyibromid durch n-Hexylbromid ersetzt wurde, um Methyl-4-n- hexyloxy-2-hydroxybenzoat zu erhalten, dargestellt durch die folgende chemische Formel (im folgenden als Verbindung 6 bezeichnet) als weißen Feststoff in einer Ausbeute von 82%. Die analytischen Daten sind unten gezeigt.
¹HNMR (CDCl&sub3;, δ):
10,95 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 6,38-6,47 (m, 2H), 3,97 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,91 (s, 3H), 1,70-1,88 (m, 2H), 1,20-1,58 (m, 6H), 0,91 (t, 3H, J = 6,5 Hz)
IR (Kbr, cm&supmin;¹):
3188, 3060, 2936, 2856, 1658, 1614, 1580, 1498, 1442, 1342, 1256, 1122, 1018, 994, 946, 776

BEISPIEL 7

Methyl-2-hydroxy-4-n-octyloxybenzoat

Die Synthese wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt, mit der Ausnahme, daß 2-Ethylhexylbromid durch n-Octylbromid ersetzt wurde, um Methyl-2- hydroxy-4-n-octyloxybenzoat zu erhalten, dargestellt durch die folgende chemische Formel (im weiteren als Verbindung 7 bezeichnet) als farblose, klare und ölige Substanz in einer Ausbeute von 74%. Die analytischen Daten sind unten gezeigt.
¹HNMR (CDCl&sub3;, δ):
10,95 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 6,38-6,49 (m, 2H), 3,96 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,90 (s, 3H), 1,67-1,88 (m, 2H), 1,16-1,55 (m, 10H), 0,80-0,96 (m, 3H)
IR (neat, cm&supmin;¹):
3204, 2928, 2860, 1668, 1614, 1576, 1442, 1330, 1256, 1178, 1124, 1094, 858, 674

BEISPIEL 8

Methyl-4-n-decyloxy-2-hydroxybenzoat

Die Synthese wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt, mit der Ausnahme, daß 2-Ethylhexylbromid durch n-Decylbromid ersetzt wurde, um Methyl-4-n- decyloxy-2-hydroxybenzoat zu erhalten, dargestellt durch die folgende chemische Formel (im weiteren als Verbindung 8 bezeichnet) als weißen Feststoff in einer Ausbeute von 61%. Die analytischen Daten sind unten gezeigt.
¹HNMR (CDCl&sub3;, δ):
10,96 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 6,39-6,47 (m, 2H), 3,97 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,91 (s, 3H), 1,70-1,89 (m, 2H), 1,12-1,50 (m, 14H), 0,80-0,95 (m, 3H)
IR (Kbr, cm&supmin;¹):
3208, 2924, 2852, 1668, 1614, 1576, 1444, 1330, 1248, 1178, 1124, 1090, 1046, 996, 972, 948, 772, 722, 696

BEISPIEL 9

Methyl-5-(2-ethylhexyloxy)-2-hydroxybenzoat

Die Synthese wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt, mit der Ausnahme, daß Methyl-2,4-dihydroxybenzoat durch Methyl-2,5-dihydroxybenzoat ersetzt wurde, um Methyl-5-(2-ethylhexyloxy)-2-hydroxybenzoat zu erhalten, dargestellt durch die folgende chemische Formel (im weiteren als Verbindung 9 bezeichnet) als farblose, klare und ölige Substanz in einer Ausbeute von 54%. Die analytischen Daten sind unten gezeigt.
¹HNMR (CDCl&sub3;, δ):
10,34 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 9,1, 3,1 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,79 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 1,60-1,80 (m, 1 H), 1,23-1,60 (m, 8H), 0,78-1,01 (m, 6H)
IR (neat, cm&supmin;¹):
3216, 2924, 2868, 1674, 1614, 1440, 1380, 1340, 1328, 1280, 1210, 1074, 1028, 784

BEISPIEL 10

Methyl-2-hydroxy-5-(3,5,5-trimethylhexyloxy)benzoat

Die Synthese wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt, mit der Ausnahme, daß Methyl-2,4-dihydroxybenzoat durch Methyl-2,5-dihydroxybenzoat und 2-Ethylhexylbromid durch 3,5,5-Trimethylhexyl-p-toluolsulfonat ersetzt wurde, um Methyl-5-(3,5,5-trimethylhexyloxy)-2-hydroxybenzoat zu erhalten, dargestellt durch die folgende chemische Formel (im weiteren als Verbindung 10 bezeichnet) als farblose, klare und ölige Substanz in einer Ausbeute von 76%. Die analytischen Daten sind unten gezeigt.
¹HNMR (CDCl&sub3;, δ):
10,34 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 9,0, 3,1 Hz), 6,90 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,88-3,97 (m, 2H), 1,52-1,87 (m, 3H), 1,28 (dd, 1H, J = 14,0, 3,4 Hz), 1,11 (dd, 1H, J = 14,0, 5,7 Hz), 0,99 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 0,90 (s, 9H)
IR (neat, cm&supmin;¹):
3212, 2940, 1674, 1614, 1440, 1344, 1278, 1208, 1058

BEISPIEL 11

Methyl-5-(2-cyclohexylethoxy)-2-hydroxybenzoat

Die Synthese wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß Methyl-2,4-dihydroxybenzoat durch Methyl-2,5-dihydroxybenzoat und 2-Ethylhexylbromid durch 2-Cyclohexylethyl-p-toluolsulfonat ersetzt wurde, um Methyl-5- (2-cyclohexylethoxy)-2-hydroxybenzoat zu erhalten, dargestellt durch die folgende chemische Formel (im weiteren als Verbindung 11 bezeichnet) als schwachgelben Feststoff in einer Ausbeute von 43%. Die analytischen Daten sind unten gezeigt.
¹HNMR (CDCl&sub3;, δ):
10,34 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 9,0, 3,1 Hz), 6,90 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,89-4,02 (m, 2H), 1,40-1,89 (m, 8H), 1,02-1,40 (m, 3H), 0,83-1,02 (m, 2H)
IR (Kbr, cm&supmin;¹):
3228, 3136, 3060, 2916, 2856, 1662, 1614, 1586, 1436, 1386, 1324, 1272, 1186, 1078, 1030, 888, 784, 764, 662

BEISPIEL 12

Methyl-5-n-hexyloxy-2-hydroxybenzoat

Die Synthese wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß Methyl-2,4-dihydroxybenzoat durch Methyl-2,5-dihydroxybenzoat und 2-Ethylhexylbromid durch n-Hexylbromid ersetzt wurde, um Methyl-5-n-hexyloxy-2- hydroxybenzoat zu erhalten, dargestellt durch die folgende chemische Formel (im weiteren als Verbindung 12 bezeichnet) als farblose, klare und ölige Substanz in einer Ausbeute von 58%. Die analytischen Daten sind unten gezeigt.
¹HNMR (CDCl&sub3;, δ):
10,34 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 9,0, 3,0 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,90 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 1,69-1,90 (m, 2H), 1,24-1,58 (m, 6H), 0,81-1,01 (m, 3H)
IR (neat, cm&supmin;¹):
3228, 2936, 2868, 1684, 1618, 1494, 1476, 1444, 1390, 1344, 1286, 1222, 1082, 1032, 978, 946, 900, 824, 786, 682

BEISPIEL 13

Ethyl-3-(2-ethylhexyloxy)-5-hydroxybenzoat

Die Synthese wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt, mit der Ausnahme, daß Methyl-2,4-dihydroxybenzoat durch Ethyl-3,5-dihydroxybenzoat ausgetauscht wurde, um Ethyl-3-(2-ethylhexyloxy)-5-hydroxybenzoat zu erhalten, dargestellt durch die folgende chemische Formel (im weiteren als Verbindung 13 bezeichnet) als farblose, klare und ölige Substanz in einer Ausbeute von 32%. Die analytischen Daten sind unten gezeigt.
¹HNMR (CDCl&sub3;, δ):
7,11-7,17 (m, 2H), 6,61 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 5,49 (bs, 1H), 4,36 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,85 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 1,62-1,79 (m, 1H), 1,38 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,21-1,55 (m, 8H), 0,83-0,99 (m, 6H)
IR (neat, cm&supmin;¹):
3380, 2932, 2864, 1686, 1596, 1446, 1368, 1328, 1244, 1150, 1098, 1024, 764

BEISPIEL 14

4-(2-Ethylhexyloxy)-2-hydroxybenzoesäure

In 100 ml Methanol wurden 6,44 g (23,1 mMol) Methyl-4-(2-ethylhexyloxy)-2-hydroxybenzoat (Verbindung 1 erhalten in Beispiel 1) gelöst und dazu eine wäßrige Lösung von 3,0 g (53,5 mMol) KOH zugegeben, bei Raumtemperatur, um eine Reaktionsmischung zu erhalten. Die resultierende Reaktionsmischung wurde am Rückfluß für 4 Stunden erhitzt, gefolgt von Kühlen auf Raumtemperatur und Methanol wurde abgezogen. Der Rest wurde in 200 ml verdünnte Salzsäure gegeben, um sauer gemacht zu werden, anschließend wurde mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit zwei 200 ml Portionen Wasser und zwei 200 ml Portionen einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert.
Rekristallisierung des resultierenden Rohprodukts aus Ethylacetat/Hexan ergab 4,64 g (76%) 4-(2-Ethylhexyloxy)-2-hydroxybenzoesäure, dargestellt durch die folgende chemische Formel (im weiteren als Verbindung 14 bezeichnet) als weiße Kristalle. Die analytischen Daten des Produkts sind unten gezeigt.
Schmelzpunkt (Schmp.): 94,1-96,5ºC
¹HNMR (CDCl&sub3;, δ):
10,62 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,40-6,54 (m, 2H), 3,88 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 1,64-1,82 (m, 1 H), 1,18-1, 56 (m, 8H), 0,83-1,00 (m, 6H)
IR (Kbr, cm&supmin;¹):
3300-2300 (b), 2956, 2932, 2860, 1622, 1574, 1502, 1426, 1374, 1344, 1184, 1146, 1096, 1016, 898, 838, 774

BEISPIEL 15

2-Hydroxy-4-(3,5,5-trimethylhexyloxy)benzoesäure

Die Synthese wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 14 ausgeführt, mit der Ausnahme, daß Verbindung 1 durch Verbindung 2 ersetzt wurde, um 2-Hydroxy-4- (3,5,5-trimethylhexyloxy)benzoesäure zu erhalten, dargestellt durch die folgende chemische Formel (im weiteren als Verbindung 15 bezeichnet) als weiße Kristalle in einer Ausbeute von 72%. Die analytischen Daten sind unten gezeigt.
Schmp.: 120, 9-122,4ºC
¹HNMR (CDCl&sub3;, δ):
10,62 (s, 1H), 7,81 (dd, 1H, J = 8,2, 1,0 Hz), 6,40-6,55 (m, 2H), 4,01 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,50-1,91 (m, 3H), 1,27 (dd, 1H, J = 14,0, 3,1 Hz), 1,12 (dd, 1H, J = 14,0, 5,6 Hz), 0,99 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 0,90 (s, 9H)
IR (Kbr, cm&supmin;¹):
3400-2300 (b), 2952, 2868, 2608, 2552, 1616, 1438, 1360, 1314, 1246, 1184, 1144, 1094, 1004, 972, 880, 838, 798, 770, 640

BEISPIEL 16

4-Cyclohexylmethoxy-2-hydroxybenzoesäure

Die Synthese wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 14 ausgeführt, mit der Ausnahme, daß Verbindung 1 durch Verbindung 3 ersetzt wurde, um 4-Cyclohexylmethoxy-2-hydroxybenzoesäure zu erhalten, dargestellt durch die folgende chemische Formel (im weiteren als Verbindung 16 bezeichnet) als weiße Kristalle in einer Ausbeute von 81%. Die analytischen Daten sind unten gezeigt.
Schmp.: 186,0-187,2ºC
¹HNMR (CDCl&sub3;, δ):
10,60 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,37-6,58 (m, 2H), 3,79 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 1,57-1,97 (m, 6H), 0,91-1,47 (m, 5H)
IR (Kbr, cm&supmin;¹):
3300-2400 (b), 2976, 2928, 2852, 1644, 1616, 1442, 1360, 1292, 1242, 1192, 1144, 848, 774

BEISPIEL 17

4-(2-Cyclohexylethoxy)-2-hydroxybenzoesäure

Die Synthese wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 14 ausgeführt, mit der Ausnahme, daß Verbindung 1 durch Verbindung 4 ersetzt wurde, um 4-(2-Cyclohexylethoxy)-2-hydroxybenzoesäure zu erhalten, dargestellt durch die folgende chemische Formel (im weiteren als Verbindung 17 bezeichnet) als weiße Kristalle in einer Ausbeute von 77%. Die analytischen Ergebnisse sind unten gezeigt.
Schmp.: 144,6-145,3ºC
¹HNMR (CDCl&sub3;, δ):
10,60 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,39-6,58 (m, 2H), 4,03 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 1,59-1,89 (m, 7H), 1,40-1,59 (m, 1H), 1,10-1,40 (m, 3H), 0,84-1,10 (m, 2H)
IR (Kbr, cm&supmin;¹):
3300-2300, 2924, 2848, 1616, 1440, 1352, 1314, 1240, 1180, 1146, 1094, 976, 872, 822, 794, 774
3400-2400 (b), 2956, 2864, 1652, 1616, 1592, 1490, 1440, 1328, 1282, 1252, 1228, 1200, 826, 804, 764, 666.

BEISPIEL 18

4-(3,7-Dimethyl-6-octenyloxy)-2-hydroxybenzoesäure

Die Synthese wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 14 ausgeführt, mit der Ausnahme, daß Verbindung 1 durch Verbindung 5 ersetzt wurde, um 4-(3,7-Dimethyl-6- octenyloxy)-2-hydroxybenzoesäure zu erhalten, dargestellt durch die folgende chemische Formel (im weiteren als Verbindung 18 bezeichnet) als weiße Kristalle in einer Ausbeute von 42%. Die analytischen Daten sind unten gezeigt.
Schmp.: 74-82ºC
¹HNMR (CDCl&sub3;, δ):
10,63 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 6,40-6,51 (m, 2H), 5,03-5,15 (m, 1 H), 3,93-4,09 (m, 2H), 1,95-2,10 (m, 2H), 1,53-1,95 (m, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,10-1,50 (m, 2H), 0,96 (d, 3H, J = 6,3 Hz)
IR (Kbr, cm&supmin;¹)
3300-2400 (b), 2932, 2860, 1624, 1452, 1432, 1380, 1248, 1146

BEISPIEL 19

4-n-Hexyloxy-2-hydroxybenzoesäure

Die Synthese wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 14 ausgeführt, mit der Ausnahme, daß Verbindung 1 durch Verbindung 6 ersetzt wurde, um 4-n-Hexyloxy-2- hydroxybenzoesäure zu erhalten, dargestellt durch die folgende chemische Formel (im weiteren als Verbindung 19 bezeichnet) als weiße Kristalle in einer Ausbeute von 76%. Die analytischen Daten sind unten gezeigt.
Schmp.: 127,3-128,5ºC
¹HNMR (CDCl&sub3;, δ):
10,59 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 6,39-6,53 (m, 2H), 3,99 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 1,70-1,92 (m, 2H), 1,18-1,57 (m, 6H), 0,80-1,02 (m, 3H)
IR (Kbr, cm&supmin;¹):
3300-2300 (b), 2936, 2856, 1622, 1500, 1430, 1384, 1352, 1324, 1240, 1188, 1148, 1092, 1010, 960, 896, 844

BEISPIEL 20

2-Hydroxy-4-n-octyloxybenzoesäure

Die Synthese wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 14 ausgeführt, mit der Ausnahme, daß Verbindung 1 durch Verbindung 7 ersetzt wurde, um 2-Hydroxy-4-n-octyloxybenzoesäure zu erhalten, dargestellt durch die folgende chemische Formel (im weiteren als Verbindung 20 bezeichnet) als weiße Kristalle in einer Ausbeute von 62%. Die analytischen Daten sind unten gezeigt.
Schmp.: 104,4-105,7ºC
¹HNMR (CDCl&sub3;, δ):
10,60 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,38-6,52 (m, 2H), 3,99 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 1,72-1,86 (m, 2H), 1,18-1,56 (m, 10H), 0,80-1,03 (m, 3H)
IR (Kbr, cm&supmin;¹):
3300-2400 (b), 2928, 2856, 1662, 1620, 1574, 1498, 1454, 1436, 1388, 1350, 1246, 1196, 1148, 1094, 1068, 858, 674, 644

BEISPIEL 21

4-n-Decyloxy-2-hydroxybenzoesäure

Die Synthese wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 14 ausgeführt, mit der Ausnahme, daß Verbindung 1 durch Verbindung 8 ersetzt wurde, um 4-n-Decyloxy-2- hydroxybenzoesäure zu erhalten, dargestellt durch die folgende chemische Formel (im weiteren als Verbindung 21 bezeichnet) als weiße Kristalle in einer Ausbeute von 83%. Die analytischen Daten sind unten gezeigt.
Schmp.: 100, 5-102,4ºC
¹HNMR (CDCl&sub3;, δ):
10,01 (bs, 1H), 7,81 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,42-6,51 (m, 2H), 3,99 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 1,71-1,89 (m, 2H), 1,10-1,56 (m, 14H), 0,72-1,02 (m, 3H)
IR (Kbr, cm&supmin;¹):
3300-2300 (b), 2928, 2852, 1616, 1442, 1358, 1318, 1234, 1178, 1146, 1090, 1012, 966, 890, 840, 776

BEISPIEL 22

5-(2-Ethylhexyloxy)-2-hydroxybenzoesäure

Die Synthese wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 14 ausgeführt, mit der Ausnahme, daß Verbindung 1 durch Verbindung 9 ersetzt wurde, um 5-(2-Ethylhexyioxy)-2-hydroxybenzoesäure zu erhalten, dargestellt durch die folgende chemische Formel (im weiteren als Verbindung 22 bezeichnet) als weiße Kristalle in einer Ausbeute von 58%. Die analytischen Daten sind unten gezeigt.
Schmp.: 82,6-84,3ºC
¹HNMR (CDCl&sub3;, δ):
10,01 (s, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 7,16 (dd, 1H, J = 9,0, 3,1 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,69 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 1,60-1,81 (m, 1H), 1,19-1,60 (m, 8H), 0,82-1,04 (m, 6H)
IR (Kbr, cm&supmin;¹):
3400-2400 (b), 2956, 2864, 1652,1616, 1592, 1490, 1440, 1328, 1282, 1252, 1228, 1200, 826, 804, 764, 666

BEISPIEL 23

2-Hydroxy-5-(3,5,5-trimethylhexyloxy)benzoesäure

Die Synthese wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 14 ausgeführt, mit der Ausnahme, daß die Verbindung 1 durch Verbindung 10 ersetzt wurde, um 2-Hydroxy-5- (3,5,5-trimethylhexyloxy)benzoesäure zu erhalten, dargestellt durch die folgende chemische Formel (im weiteren als Verbindung 23 bezeichnet) als weiße Kristalle in einer Ausbeute von 47%. Die analytischen Daten sind unten gezeigt.
Schmp.: 92,2-93,8ºC
¹HNMR (CDCl&sub3;, δ):
10,02 (s, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 9,1, 3,1 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 3,95 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,48-1,89 (m, 3H), 1,29 (dd, 1H, J = 14,0, 3,3 Hz), 1,12 (dd, 1H, J = 14,0, 5,7 Hz), 0,99 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 0,91 (s, 3H)
IR (Kbr, cm&supmin;¹):
3500-2450 (b), 2956, 2908, 2880, 1644, 1594, 1442, 1386, 1366, 1328, 1250, 1228, 1198, 1080, 1022, 858, 828, 802, 766, 662

BEISPIEL 24

5-(2-Cyclohexylethoxy)-2-hydroxybenzoesäure

Die Synthese wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 14 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß Verbindung 1 durch Verbindung 11 ersetzt wurde, um 5-(2-Cyclohexylethoxy)-2-hydroxybenzoesäure zu erhalten, dargestellt durch die folgende chemische Formel (im weiteren als Verbindung 24) bezeichnet) als weiße Kristalle in einer Ausbeute von 60%. Die analytischen Daten sind unten gezeigt.
Schmp.: 145,2-146, 5ºC
¹HNMR (CDCl&sub3;, δ):
10,02 (s, 1H), 7,35 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 9,1, 3,1 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 3,97 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 0,85-1,84 (m, 13 Hz)
IR (Kbr, cm&supmin;¹):
3400-2350 (b), 2914, 2852, 1648, 1614, 1592, 1438, 1396, 1330, 1278, 1228, 1022, 880, 830, 806, 762, 668

BEISPIEL 25

5-n-Hexyloxy-2-hydroxybenzoesäure

Die Synthese wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 14 ausgeführt, mit der Ausnahme, daß Verbindung 1 durch Verbindung 12 ersetzt wurde, um 5-n-Hexyloxy-2- hydroxybenzoesäure zu erhalten, dargestellt durch die folgende chemische Formel (im weiteren als Verbindung 25 bezeichnet) als weiße Kristalle in einer Ausbeute von 40%. Die analytischen Daten sind unten gezeigt.
Schmp.: 86,3-89,5ºC
¹HNMR (CDCl&sub3;, δ):
10,00 (s, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 9,0, 3,1 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 3,93 (t, 3H, J = 6,5 Hz), 1,68-1,89 (m, 2H), 1,21-1,59 (m, 6H), 0,82-1,05 (m, 3H)
IR (Kbr, cm&supmin;¹):
3500-2400 (b), 2964, 2932, 2860, 1660, 1620, 1596, 1494, 1450, 1394, 1334, 1288, 1258, 1230, 1204, 962, 830, 798, 776, 686

BEISPIEL 26

3-(2-Ethylhexyloxy)-5-hydroxybenzoesäure

Die Synthese wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 14 ausgeführt, mit der Ausnahme, daß Verbindung 1 durch Verbindung 13 ersetzt wurde, um 3-(2-Ethylhexyloxy)-5-hydroxybenzoesäure zu erhalten, dargestellt durch die folgende chemische Formel (im weiteren als Verbindung 26 bezeichnet) als weiße Kristalle in einer Ausbeute von 73%. Die analytischen Daten sind unten gezeigt.
Schmp.: 113,6-116,1ºC
¹HNMR (DMSO-d&sub6;, δ):
12,76 (bs, 1H), 9,67 (bs, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,72-3,95 (m, 2H), 1,55-1,79 (m, 1H), 1,15-1,55 (m, 8H), 0,70-1,10 (m, 6H)
IR (Kbr, cm&supmin;¹):
3600-2500 (b), 2928, 2864, 1714, 1602, 1444, 1392, 1326, 1296, 1236, 1204, 1152, 1034, 770, 712, 642

BEISPIEL 27

N-(2-Hydroxyethyl)-4-(2-ethylhexyloxy)-2-hydroxybenzamid

In 10 ml Methylenchlorid wurden 0,40 g (1,5 mMol) 4-(2-Ethylhexyloxy)-2-hydroxybenzoesäure (Verbindung 14) gelöst und eine geringe Menge an DMF dazugegeben. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise 0,14 ml (2,0 mMol) Thionylchlorid zugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 45 Minuten. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und 10 ml Methylenchlorid wurden zum Rest zugegeben. Zu dieser Lösung wurden tropfenweise 5 ml einer 20 Gew.-%igen Lösung von 2-Ethanolamin in Methylenchlorid gegeben. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und 50 ml verdünnter Salzsäure dazugegeben, gefolgt von Extraktion mit 50 ml Ethylacetat. Die Ethylacetatschicht wurde mit zwei 50 ml Portionen an Wasser und einer 50 ml Portion einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um ein Rohprodukt zu erhalten. Das Rohprodukt wurde einer Säulenchroma tographie unterworfen um 0,12 g (26%) N-(2-Hydroxyethyl)-4-(2-ethylhexyl)-2-hydroxybenzamid zu erhalten, dargestellt durch die folgende chemische Formel (im weiteren als Verbindung 27 bezeichnet) als farblose, klare und ölige Substanz. Die analytischen Daten sind unten gezeigt.
¹HNMR (CDCl&sub3;, δ):
12,51 (bs, 1H), 7,27 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,56 (bs, 1H), 6,45 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,40 (dd, 1H, J = 8,7, 2,5 Hz), 3,78-3,90 (m, 4H), 3,57-3,67 (m, 2H), 2,18 (bs, 1H), 1,18-1,80 (m, 9H), 0,80-1,02 (m, 6H)
IR (neat, cm&supmin;¹):
3700-2300 (b), 3380, 2924, 1600, 1584, 1504, 1462, 1362, 1260, 1160, 1110, 1026, 794

BEISPIEL 28

N-Ethyl-4-(2-ethylhexyloxy)-2-hydroxybenzamid

In 30 ml Pyridin wurden 3,00 g (11,3 mMol) 4-(2-Ethylhexyloxy)-2-hydroxybenzoesäure (Verbindung 14) gelöst und 2,89 g (28,4 mMol) Essigsäureanhydrid tropfenweise zu der Lösung dazugegeben, auf einem Eiswasserbad. Nach der tropfenweisen Zugabe wurde die Mischung für 20 Minuten gerührt, in 120 ml einer 12%igen wäßrigen Lösung von Salzsäure gegossen und mit 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit drei 150 ml Portionen verdünnter Salzsäure, drei 150 ml Portionen von Wasser und drei 100 ml Portionen einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Konzentration. Das resultierende Rohprodukt wurde in 10 ml Methylenchlorid gelöst und einige Tropfen DMF dazugegeben. Zu dieser Mischung wurden weiter tropfenweise 1,57 g (13,2 mMol) Methylenchlorid bei Raumtemperatur dazugegeben, gefolgt von Rühren für 15 Minuten. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der ölige Rest in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde zu 10 ml einer 70%igen wäßrigen Lösung von Ethylenamin zugegeben, auf einem Eisbad. Nachdem die Innentemperatur auf Raumtemperatur angestiegen war wurden dazu 300 ml verdünnte Salzsäure gegeben und die Mischung mit 300 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit drei 300 ml Portionen an Wasser und zwei 300 ml Portionen einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das resultierende Rohprodukt wurde aus Hexan rekristallisiert um 2,06 g (62%) N-Ethyl-4-(2-ethylhexyloxy)-2-hydroxybenzamid zu ergeben, dargestellt durch die folgende chemische Formel (im weiteren als Verbindung 28 bezeichnet) als weiße Kristalle. Die analytischen Daten sind unten gezeigt.
Schmp.: 48,5-50,8ºC
¹HNMR (CDCl&sub3;, δ):
12,71 (s, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,45 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,39 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,06 (bs, 1H), 3,84 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 3,47 (qd, 2H, J = 7,2, 5,6 Hz), 1,62-1,70 (m, 1H), 1,26 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,21-1,53 (m, 8H), 0,83-1,04 (m, 6H)
IR (Kbr, cm&supmin;¹):
3384, 2960, 2932, 2872, 1592, 1504, 1460, 1376, 1336, 1256, 1188, 1160, 808

BEISPIEL 29

2-Acetoxy-4-cyclohexylmethoxybenzoesäure

In 2 ml Pyridin wurden 0,30 g (1,2 mMol) 4-Cyclohexylmethyl-2-hydroxybenzoesäure (Verbindung 16) gelöst und 0,30 g (3,0 mMol) Essigsäureanhydrid tropfenweise zur Lösung bei Raumtemperatur dazugegeben, gefolgt von Rühren für 20 Minuten. Die Reak tionsmischung wurde in 10 ml einer 12%igen wäßrigen Lösung von Salzsäure gegeben und mit zwei 50 ml Portionen von Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit drei 50 ml Portionen verdünnter Salzsäure, drei 50 ml Portionen Wasser und zwei 50 ml Portionen einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Konzentration. Rekristallisierung des resultierenden Rohprodukts aus Hexan ergab 0,17 g (Ausbeute: 48%) 2-Acetoxy-4-cyclohexylmethoxybenzoesäure, dargestellt durch die folgende chemische Formel (im weiteren als Verbindung 29 bezeichnet) als weiße Kristalle. Die analytischen Daten sind unten gezeigt.
Schmp.: 116,1-117,9ºC
¹HNMR (CDCl&sub3;, δ):
8,05 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 6,82 (dd, 1H, J = 8,9, 2,5 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,80 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 2,34 (s, 3H), 1,65-1,96 (m, 6H), 0,85-1,48 (m, 5H)
IR (Kbr, cm&supmin;¹):
3400, 2500 (b), 2924, 2856, 1762, 1686, 1608, 1416, 1364, 1330, 1272, 1244, 1206, 1170, 1148, 1082

BEISPIEL 30

Natrium-4-(2-ethylhexyloxy)-2-hydroxybenzoat

In 15 ml Ethanol wurden 1,24 g (4,7 mMol) 4-(2-Ethyloxy)-2-hydroxybenzoesäure (Verbindung 14) gelöst und 0,94 ml (4,7 mMol) einer 5 Moll wäßrigen Lösung von NaOH dazugegeben Das Lösungsmittel wurde entfernt, Ethanol zum Rest zugegeben und die Mischung azeotrop dehydriert. Der Rest wurde durch Erwärmung getrocknet um Natrium-4-(2-ethylhexyloxy)-2-hydroxybenzoat zu ergeben, dargestellt durch die folgende chemische Formel (im weiteren als Verbindung 30 bezeichnet).
¹HNMR (DMSO-d&sub6;, δ):
11,88 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 6,00-6,23 (m, 2H), 3,78 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 1,52-1,73 (m, 1H), 1,20-1,52 (m, 8H), 0,72-0,98 (m, 6H)
IR (Kbr, cm&supmin;¹):
3384, 3324, 3220, 2960, 2868, 1644, 1574, 1512, 1444, 1372, 1260, 1148, 1090, 780, 674, 606, 576

BEISPIEL 31

In 80 ml DMF wurden 13,1 g (78,0 mMol) Methyl-2,4-dihydroxybenzoat und 18,9 g (86,9 mMol) Kaliumcarbonat gegeben und 12,0 g (86,9 mMol) Geranylbromid tropfenweise bei 5ºC dazugegeben. Nach der Zugabe wurde die Mischung bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt, in 300 ml Wasser gegossen und mit 250 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um 18,1 g (Ausbeute: 75%) Methyl-4-{(2E)-3,7-dimethylocta-2,6-dienyloxy}-2-hydroxybenzoat zu ergeben, dargestellt durch die folgende chemische Formel (im weiteren als Verbindung 31 bezeichnet) als eine farblose, klare und ölige Substanz. Die analytischen Daten sind unten gezeigt
¹HNMR (CDCl&sub3;, δ, ppm):
10,95 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 6,40-6,47 (m, 2H), 5,40-5,52 (m, 1 H), 5,04-5,19 (m, 1H), 4,55 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 3,91 (s, 3H), 1,95-2,21 (m, 4H), 1,73 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,60 (5, 3H)
IR (neat, cm&supmin;¹):
3140, 2916, 2860, 1668, 1662, 1582, 1502, 1440, 1380, 1348, 1254, 1222, 1184, 1140, 1096, 998, 774

BEISPIEL 32

Die Synthese wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 31 ausgeführt, mit der Ausnahme, daß mit Ethyl-2,4-dihydroxybenzoat gestartet wurde, um Ethyl-4-{(2E)-3,7- dimethylocta-2,6-dienyloxy}-2-hydroxybenzoat zu ergeben, dargestellt durch die folgende chemische Formel (im weiteren als Verbindung 32 bezeichnet) als farblose, klare und ölige Substanz in einer Ausbeute von 73%. Die analytischen Daten sind unten gezeigt.
¹HNMR (CDCl&sub3;, δ, ppm):
11,04 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 6,39-6,49 (m, 2H), 5,41-5,52 (m, 1 H), 5,02-5,15 (m, 1H), 4,55 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 4,37 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,10 (s, 4H), 1,74 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,39 (t, 3H, J = 7,1 Hz)
IR (neat, cm&supmin;¹):
3140, 2976, 2920, 2864, 1658, 1624, 1582, 1462, 1372, 1336, 1252, 1220, 1170, 1146, 1092, 996

BEISPIEL 33

Die Synthese wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 31 ausgeführt, mit der Ausnahme, daß mit Ethyl-2,5-dihydroxybenzoat gestartet wurde, um Ethyl-5-{(2E)-3,7- dimethylocta-2,6-dienyloxy}-2-hydroxybenzoat zu ergeben, dargestellt durch die folgende chemische Formel (im folgenden als Verbindung 33 bezeichnet) als farblose, klare und ölige Substanz in einer Ausbeute von 64%. Die analytischen Daten sind unten gezeigt.
¹HNMR (CDCl&sub3;, δ, ppm):
10,43 (s, 1H), 7,33 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 7,09 (dd, 1H, J = 9,0, 3,1 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,40-5,54 (m, 1H), 5,01-5,15 (m, 1H), 4,50 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 4,40 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,09 (s, 4H), 1,74 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,41 (t, 3H, J = 7,1 Hz)
IR (neat, cm&supmin;¹):
3250, 2976, 2924, 1720, 1672, 1614, 1486, 1404, 1376, 1322, 1280, 1210, 1076, 1004, 818, 788, 680

BEISPIEL 34

Die Synthese wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 31 ausgeführt, mit der Ausnahme, daß mit Ethyl-2,3-dihydroxybenzoat gestartet wurde, um Ethyl-3-{(2E)-3,7- dimethylocta-2,6-dienyloxy}-2-hydroxybenzoat zu erhalten, dargestellt durch die folgen de Strukturformel (im weiteren als Verbindung 34 bezeichnet) als eine farblose, klare und ölige Substanz in einer Ausbeute von 22%. Die analytischen Ergebnisse sind unten gezeigt.
¹HNMR (CDCl&sub3;, δ, ppm):
11,08 (s, 1H), 7,56 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 8,0, 8,0 Hz), 5,44-5,61 (m, 1H), 5,01-5,15 (m, 1H), 4,64 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 4,34 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,08 (s, 4H), 1,73 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,41 (t, 3H, J = 7,1 Hz)
IR (neat, cm&supmin;¹):
3128, 2968, 2916, 1670, 1616, 1586, 1456, 1374, 1318, 1294, 1242, 1164, 1088, 1032, 746

BEISPIEL 35

Die Synthese wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 31 ausgeführt, mit der Ausnahme, daß mit Ethyl-3,5-dihydroxybenzoat gestartet wurde, um Ethyl-3-{(2E)-3,7- dimethylocta-2,6-dienyloxy-5-hydroxybenzoat zu ergeben, dargestellt durch die folgende Strukturformel (im weiteren als Verbindung 35 bezeichnet) als farblose, klare und ölige Substanz in einer Ausbeute von 30%. Die analytischen Daten sind unten gezeigt.
¹HNMR (CDCl&sub3;, δ, ppm):
7,05-7,21 (m, 2H), 6,59-6,66 (m, 1H), 5,38-5,53 (m, 1H), 5,15 (s, 1H), 5,02-5,14 (m, 1H), 4,54 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 4,34 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,10 (s, 4H), 1,74 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,37 (t, 3H, J = 7,1 Hz)
IR (neat, cm&supmin;¹):
3392, 2972, 2916, 1720, 1688, 1598, 1494, 1448, 1372, 1346, 1318, 1250, 1152, 1100, 1024, 766

BEISPIEL 36

Die Synthese wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 31 ausgeführt, mit der Ausnahme, daß mit Ethyl-4-hydroxy-3-methoxybenzoat gestartet wurde, um Ethyl-4- {(2E)-3,7-dimethylocta-2,6-dienyloxy}-3-methoxybenzoat zu ergeben, dargestellt durch die folgende Strukturformel (im folgenden als Verbindung 36 bezeichnet) als farblose, klare und ölige Substanz in einer Ausbeute von 82%. Die analytischen Daten sind unten gezeigt.
¹HNMR (CDCl&sub3;, δ, ppm):
7,6 (dd, 1H, J = 8,4, 1,9 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,50 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 5,00-5,12 (m, 1H), 4,68 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 4,36 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,92 (s, 3H), 2,08 (s, 4H), 1,74 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,39 (t, 3H, J = 7,1 Hz)
IR (neat, cm&supmin;¹):
2972, 2916, 2860, 1708, 1596, 1506, 1456, 1416, 1368, 1344, 1284, 1214, 1178, 1130, 1102, 1022, 994, 926, 872, 760

BEISPIEL 37

In 10 ml DMF wurden 1,28 g (7,6 mMol) Methyl-2,4-dihydroxybenzoat und 1,05 g (7,6 mMol) Kaliumcarbonat gegeben und 1,84 g (7,6 mMol) Farnesylchlorid tropfenweise dazu bei Raumtemperatur gegeben. Nach der Zugabe wurde die Mischung bei 60ºC für 3 Stunden gerührt und dann in eine 12%ige wäßrige Salzsäurelösung gegossen. Ethylacetat wurde dazugegossen um Extraktion durchzuführen. Der resultierende Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt, um 2,0 g (Ausbeute: 71%) Methyl-4- {(2E,6E)-3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienyloxy}-2-hydroxybenzoat zu ergeben, dargestellt durch die folgende Strukturformel (im weiteren als Verbindung 37 bezeichnet) als farblose, klare und ölige Substanz. Die analytischen Daten sind unten gezeigt.
¹HNMR (CDCl&sub3;, δ, ppm):
10,96 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 6,38-6,50 (m, 2H), 5,40-5,52 (m, 1H), 4,98-5,15 (m, 2H), 4,55 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 3,91 (s, 3H), 1,85-2,21 (m, 8H), 1,74 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,60 (s, 6H)
IR (neat, cm&supmin;¹):
3192, 2920, 2860, 1666, 1622, 1582, 1500, 1442, 1382,1344, 1252, 1222, 1186, 1140, 1098, 996, 772

BEISPIEL 38

In 100 ml DMF wurden 10,0 g (64,9 mMol) 2,4-Dihydroxybenzoesäure und 22,4 g (162 mMol) Kaliumcarbonat gegeben und 35,2 g (162 mMol) Geranylbromid tropfenweise bei Raumtemperatur dazugegeben. Nach der Zugabe wurde die Mischung bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und dann in 300 ml Wasser gegossen. Hexan wurde dazugegossen, um Extraktion durchzuführen. Der resultierende Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt, um 23,8 g (Ausbeute: 86%) (2E)-3,7- Dimethylocta-2,6-dienyl-4-{(2E)-3,7-dimethylocta-2,6-dienyloxy}-2-hydroxybenzoat zu ergeben, dargestellt durch die folgende Strukturformel (im weiteren als Verbindung 38 bezeichnet) als farblose, klare und ölige Substanz. Die analytischen Daten sind unten gezeigt.
¹HNMR (CDCl&sub3;, δ, ppm):
11,06 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 6,39-6,51 (m, 2H), 5,40-5,54 (m, 2H), 5,00-5,18 (m, 2H), 4,83 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 4,55 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 2,10 (s, 8H), 1,75 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 1,68 (s, 6H), 1,61 (s, 6H)
IR (neat, cm&supmin;¹):
3124, 3100, 2964, 2924, 1722, 1662, 1622, 1582, 1500, 1444, 1382, 1352, 1248, 1220, 1174, 1138, 1088, 998, 772

BEISPIEL 39

In Methanol wurden 18,1 g (59,5 mMol) Methyl-4-{(2E)-3,7-dimethylocta-2,6-dienyloxy}- 2-hydroxybenzoat gelöst und 30 ml einer wäßrigen Lösung von 8,35 g (148 mMol) Kaliumhydroxid dazugegeben, gefolgt von Erhitzen unter Rückfluß für 5 Stunden. Methanol wurde abdestilliert und eine 12%ige wäßrige Salzsäurelösung zum Rest dazugegeben, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Konzentration. Das resultierende Rohprodukt wurde aus einem gemischten Lösungsmittel aus Ethylacetat/Hexan rekristallisiert, um 13,06 g (Ausbeute: 75%) 4-(2E)-3,7-Dimethylocta-2,6-dienyloxy}-2-hydroxybenzoesäure zu ergeben, dargestellt durch die folgende Strukturformel (im weiteren als Verbindung 39 bezeichnet) als weiße Kristalle. Die analytischen Daten sind unten gezeigt.
Schmp.: 101,3-102,4ºC
¹HNMR (DMSO-d&sub6;, δ, ppm):
13,5 (bs), 11,53 (bs, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 6,42-6,53 (m, 2H), 5,41 (t, 1 H, J = 6,5 Hz), 5,00-5,14 (m, 1H), 4,59 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 2,05 (s, 4H), 1,71 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,56 (s, 3H)
IR (Kbr, cm&supmin;¹):
3200-2500, 1620, 1492, 1456, 1384, 1354, 1314, 1240, 1188, 1144, 1092, 996, 972, 912, 846, 778, 694, 638

BEISPIEL 40

Die Synthese wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 39 ausgeführt, mit der Ausnahme, daß mit Ethyl-5-{(2E)-3,7-dimethylocta-2,6-dienyloxy}-2-hydroxybenzoat gestartet wurde, um 5-{(2E)-3,7-dimethylocta-2,6-dienyloxy}-2-hydroxybenzoesäure zu ergeben, dargestellt durch die folgende Strukturformel (im weiteren als Verbindung 40 bezeichnet) als weiße Kristalle in einer Ausbeute von 69%. Die analytischen Daten sind unten gezeigt.
Schmp.: 90,6-92,9ºC
¹HNMR (DMSO-d&sub6;, δ, ppm):
14,2 (bs), 11,92 (bs, 1H), 7,26 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 7,14 (dd, 1H, J = 9,0, 3,1 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,37 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 4,96-5,12 (m, 1H), 4,51 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 20,03 (s, 4H), 1,70 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,56 (s, 3H)
IR (Kbr, cm&supmin;¹):
3300-2500, 2964, 2916, 2856, 1646, 1614, 1588, 1486, 1440, 1376, 1332, 1296, 1240, 1224, 1004, 856, 836, 786, 768

BEISPIEL 41

Die Synthese wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 39 ausgeführt, mit der Ausnahme, daß mit Ethyl-3-{(2E)-3,7-dimethylocta-2,6-dienyloxy}-2-hydroxybenzoat gestartet wurde, um 3-{(2E)-3,7-Dimethylocta-2,6-dienyloxy}-2-hydroxybenzoesäure zu ergeben, dargestellt durch die folgende Strukturformel (im folgenden als Verbindung 41 bezeichnet) als weiße Kristalle in einer Ausbeute von 61%. Die analytischen Daten sind unten gezeigt.
Schmp.: 91,1-94,7ºC
¹HNMR (DMSO-d&sub6;, δ, ppm):
13,95 (bs), 11,51 (bs, 1H), 7,35 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,82 (dd, 1H, J = 8,0, 8,0 Hz), 5,36-5,51 (m, 1H), 4,99-5,51 (m, 1H), 4,57 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 2,05 (s, 4H), 1,69 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,59 (s, 3H)
IR (Kbr, cm&supmin;¹):
3200-2500, 1660, 1468, 1384, 1306, 1248, 1236, 1012, 902, 744

BEISPIEL 42

Die Synthese wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 39 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß mit Ethyl-3-{(2E)-3,7-dimethylocta-2,6-dienyloxy}-5-hydroxybenzoat gestartet wurde, um 3-{(2E)-3,7-Dimethylocta-2,6-dienyloxy}-5-hydroxybenzoesäure zu erhalten, dargestellt durch die folgende Strukturformel (im weiteren als Verbindung 42 bezeichnet) als weiße Kristalle in einer Ausbeute von 75%. Die analytischen Daten sind unten gezeigt.
Schmp.: 113,1-114,2ºC
¹HNMR (DMSO-d&sub6;, δ, ppm):
12,80 (bs), 9,72 (bs, 1H), 6,94 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,53 (dd, 1H, J = 22, 2,2 Hz), 5,38 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 4,90-5,11 (m, 1H), 4,53 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 2,04 (s, 4H), 1,70 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,56 (s, 3H)
IR (Kbr, cm&supmin;¹):
3500-2500, 2968, 2920, 2856, 1720, 1606, 1504, 1448, 1382, 1346, 1306, 1246, 1218, 1152, 1040, 984, 798, 712

BEISPIEL 43

Die Synthese wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 39 ausgeführt, mit der Ausnahme, daß mit Methyl-4-{(2E,6E)-3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienyloxy}-2- hydroxybenzoat gestartet wurde, um 2-Hydroxy-4-{(2E,6E)-3,7,11-trimethyl-2,6,10- dodecatrienyloxy} benzoesäure zu ergeben, dargestellt durch die folgende Strukturfor mel (im weiteren als Verbindung 43 bezeichnet) als weiße Kristalle in einer Ausbeute von 62%. Die analytischen Daten sind unten gezeigt.
Schmp.: 86,5-87,3ºC
¹HNMR (DMSO-d&sub6;, δ, ppm):
13,90 (bs), 11,59 (bs, 1 H), 7,68 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 6,42-6,53 (m, 2H), 5,40 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 4,95-5,14 (m, 2H), 4,59 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 1,82-2,21 (m, 8H), 1,71 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,55 (s, 3H)
IR (Kbr, cm&supmin;¹):
3300-2400, 1624, 1580, 1454, 1384, 1354, 1312, 1244, 1192, 1140, 1094, 970, 906, 842, 780

BEISPIEL 44

Die Synthese wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 39 ausgeführt, mit der Ausnahme, daß mit Ethyl-4-{(2E)-3,7-dimethylocta-2,6-dienyloxy}-3-methoxybenzoat gestartet wurde, um 4-{(2E)-3,7-Dimethylocta-2,6-dienyloxy}-3-methoxybenzoesäure zu ergeben, dargestellt durch die folgende Strukturformel (im weiteren als Verbindung 44 bezeichnet) als weiße Kristalle in einer Ausbeute von 83%. Die analytischen Daten sind unten gezeigt.
Schmp.: 93,2-94,1ºC
¹HNMR (DMSO-d&sub6;, δ, ppm):
12,6 (bs, 1H), 7,54 (dd, 1H, J = 8,4, 1,9 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,43 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 4,98-5,12 (m, 1H), 4,61 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,80 (s, 3H), 2,06 (s, 4H), 1,71 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,57 (s, 3H)
IR (Kbr, cm&supmin;¹):
3140, 2916, 2860, 1668, 1662, 1582, 1502, 1440, 1380, 1348, 1254, 1222, 1184, 1140, 1096, 998, 774

BEISPIEL 45

Zu 10 ml einer Pyridinlösung, enthaltend 0,82 g (2,82 mMol) 4-{(2E)-3,7-Dimethylocta- 2,6-dienyloxy}-2-hydroxybenzoesäure, wurden 0,72 g (7,1 mMol) Essigsäureanhydrid gegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde. Die Reaktionsmischung wurde in eine 2%ige wäßrige Salzsäurelösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das resultierende Rohprodukt wurde aus einem gemischten Lösungsmittel Ethylether/Hexan rekristallisiert um 0,45 g (Ausbeute: 48%) 2-Acetoxy-4-{(2E)-3,7-dimethylocta-2,6-dienyloxy} benzoesäure zu ergeben, dargestellt durch die folgende Strukturformel (im weiteren als Verbindung 45 bezeichnet) als weiße Kristalle. Die analytischen Daten sind unten gezeigt.
Schmp.: 88,3-91,6ºC
¹HNMR (DMSO-d&sub6;, δ, ppm):
12,71 (bs, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 8,8, 2,5 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 5,39-5,50 (m, 1H), 5,00-5,12 (m, 1H), 4,62 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 2,22 (s, 3H), 2,05 (s, 4H), 1,71 (m, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,57 (s, 3H)
IR (Kbr, cm&supmin;¹):
3200-2500, 2968, 2916, 1762, 1678, 1608, 1568, 1418, 1372, 1278, 1242, 1204, 1172, 1152, 1090, 1012, 896

BEISPIEL 46

In 50 ml n-Octan wurden 2,00 g (6,9 mMol) 4-{(2E)-3,7-Dimethylocta-2,6-dienyloxy}-2- hydroxybenzoesäure gelöst und 5,0 ml (35 mMol) Thionylchlorid dazugegeben, gefolgt von Erwärmen auf 90ºC für 5 Stunden, um eine Reaktion auszuführen. Nach Vollendung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung gekühlt und n-Octan durch Verdampfung entfernt. Der Rest wurde in n-Octan gelöst und eine Pyridinlösung von 0,84 g (13,8 mMol) 2-Hydroxyethylamin tropfenweise dazu bei Raumtemperatur gegeben. Nach der tropfenweise Zugabe wurde die Mischung für 10 Minuten gerührt, in eine 12%ige wäßrige Salzsäurelösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das resultierende Rohprodukt wurde aus einem gemischten Lösungsmittel Ethylacetat/Hexan rekristallisiert um 0,50 g (Ausbeute: 22%) N-(2-Hydroxyethyl)-4-{(2E)-3,7-dimethylocta-2,6- dienyloxy}-2-hydroxybenzamid zu ergeben, dargestellt durch die folgende Strukturfor mel (im weiteren als Verbindung 46 bezeichnet) als weiße Kristalle. Die analytischen Daten sind unten gezeigt.
Schmp.: 66,3-67,5ºC
¹HNMR (CDCl&sub3;, δ, ppm):
12,53 (bs, 1H), 7,21-7,34 (m, 1H), 6,61-6,78 (m, 1H), 6,34-6,51 (m, 2H), 5,46 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 5,01-5,15 (m, 1H), 4,54 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 3,83 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,60 (dt, 2H, J = 5,0, 5,0 Hz), 2,32 (bs, 1H), 2,10 (s, 4H), 1,73 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,60 (s, 3H)
IR (Kbr, cm&supmin;¹):
3408, 2964, 2912, 2856, 1642, 1592, 1508, 1416, 1378, 1260, 1192, 1160

BEISPIEL 47

In 30 ml DMF wurden 2,12 g (13,8 mMol) 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure gelöst und 3,0 g (13,8 mMol) Geranylbromid dazugegeben. Nachdem die Mischung bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt worden war, wurde Wasser dazugegeben und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt und aus Ethylacetat/Hexan rekristallisiert, um 0,30 g (Ausbeute: 7,6%) N-{(2E)-3,7-Dimethylocta-2,6-dienyl}-4-amino-2-hydroxybenzoesäure zu ergeben, dargestellt durch die folgende Strukturformel (im weiteren als Verbindung 47 bezeichnet) als weiße Kristalle. Die analytischen Daten sind unten gezeigt.
Schmp.: 117,3-119,1ºC
¹HNMR (CDCl&sub3;, δ, ppm):
10,71 (s, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,06-6,14 (m, 2H), 5,27-5,33 (m, 1H), 5,06-5,09 (m, 1H), 3,74 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 2,07 (s, 4H), 1,71 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,61 (s, 3H)
IR (Kbr, cm&supmin;¹):
3396, 2916, 1620, 1536, 1440, 1394, 1258, 1226, 1160, 1088

BEISPIEL 48

Eine klare Lotion mit der folgenden Zusammensetzung wurde auf konventionelle Art hergestellt.
Klare Lotion (Zusammensetzung; Gew.-%):
Glycerin 5,0
Propylenglycol 4,0
Oleylalkohol 0,1
Polyoxyethylensorbitanmonolaurat (20E.O.) 1,5
Polyoxyethylenlaurylether (20E.O.) 0,5
Ethanol 8,5
Verbindung 1 1,0
Gereinigtes Wasser auf 100

BEISPIEL 49

Eine Gesichtspackung mit der folgenden Zusammensetzung wurde auf übliche Art und Weise hergestellt.
Gesichtspackung (Zusammensetzung: Gew.-%):
Polyvinylalkohol 15,0
Natriumcarboxymethylcellulose 5,0
Propylenglycol 3,0
Verbindung 11 0,5
Ethanol 12,0
Gereinigtes Wasser auf 100

BEISPIEL 50

Eine Emollientiumscreme mit der folgenden Zusammensetzung wurde in konventioneller Weise hergestellt.
Emollientiumcreme (Zusammensetzung: Gew.-%):
Stearinsäure 14,0
Vaseline 2,0
Selbst-emulgierbares Glycerolmonostearat 2,5
Polyoxyethylensorbitanmonostearat (20E.O.) 0,2
Propylenglycol 10,0
Verbindung 16 7,0
Gereinigtes Wasser auf 100

BEISPIEL 51

Ein Haartonikum mit der folgenden Zusammensetzung wurde in konventioneller Art und Weise hergestellt.
Haartonikum (Zusammensetzung; Gew.-%):
dl-α-Tocopherolacetat 0,2
Swertia Extrakt 0,1
Hinokitiol 0,1
Verbindung 21 3,5
β-Glycyrrhetinsäure 0,5
1-Menthol 0,5
Dipropylenglycol 3,0
Ethanol 65,0
Gereinigtes Wasser auf 100

BEISPIEL 52

Ein Shampoo mit der folgenden Zusammensetzung wurde in konventioneller Art und Weise hergestellt.
Shampoo (Zusammensetzung; Gew.-%):
Natriumalkylsulfat 16,0
Laurinsäurediethanolamid 4,0
Propylenglycol 2,0
Verbindung 24 2,5
Gereinigtes Wasser auf 100

BEISPIEL 53

Eine klare Lotion mit der folgenden Zusammensetzung wurde in einer konventionellen Weise hergestellt.
Klare Lotion (Zusammensetzung; Gew.-%):
Glycerin 5,0
Propylenglycol 4,0
Oleylalkohol 0,1
Polyoxyethylensorbitanmonolaurat (20E.O.) 1,5
Polyoxyethylenlaurylether (20E.O.) 0,5
Verbindung 31 1,0
Ethanol 10,0
Gereinigtes Wasser auf 100

BEISPIEL 54

Eine Gesichtspackung mit der folgenden Zusammensetzung wurde in konventioneller Weise hergestellt.
Gesichtspackung (Zusammensetzung: Gew.-%):
Polyvinylalkohol 15,0
Natriumcarboxymethylcellulose 5,0
Propylenglycol 3,0
Verbindung 32 0,5
Ethanol 10,0
Gereinigtes Wasser auf 100

BEISPIEL 55

Ein Emollientium mit der folgenden Zusammensetzung wurde in einer konventionellen Weise hergestellt.
Emollientiumcreme (Zusammensetzung: Gew.-%):
Verbindung 33 10,0
Stearinsäure 14,0
Vaseline 2,0
Selbst-emulgierbares Glycerolmonostearat 2,5
Polyoxyethylensorbitanmonostearat (20E.O.) 0,2
Propylenglycol 10,0
Gereinigtes Wasser auf 100

BEISPIEL 56

Ein Haartonikum mit der folgenden Zusammensetzung wurde auf konventionelle Art und Weise hergestellt.
Haartonikum (Zusammensetzung; Gew.-%):
dl-α-Tocopherolacetat 0,2
Swertia Extrakt 0,1
Hinokitiol 0,1
Verbindung 39 3,5
β-Glycyrrhetinsäure 0,5
1-Menthol 0,5
Dipropylenglycol 3,0
Ethanol 60,0
Gereinigtes Wasser auf 100

BEISPIEL 57

Ein Shampoo mit der folgenden Zusammensetzung wurde auf konventionelle Art und Weise hergestellt.
Shampoo (Zusammensetzung; Gew.-%):
Verbindung 46 5,0
Natriumalkylsulfat 16,0
Laurinsäurediethanolamid 4,0
Propylenglycol 2,0
Gereinigtes Wasser auf 100

TESTBEISPIEL

Der folgende Test wurde durchgeführt, um die talgsynthesehemmende Aktion der Benzoesäurederivate in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung zu evaluieren.
Messung der Talgsynthese wurde in Übereinstimmung mit dem Verfahren von Hall et al. durchgeführt (of. Arch. Dermatol. Res., 275: 1-7 (1983)). Das Hautgewebe (Durchmesser: 4 mm) enthaltend Talgdrüsen, genommen vom äußeren Ohr eines männlichen Hamsters wurde in einer Krebes-Ringers Phosphat-gepufferten Lösung, enthaltend radioaktives Natriumacetat, für 3 Stunden kultiviert. Das Gewebe wurde hydrolysiert und mit Hexan extrahiert. Die Menge der radioaktiv gelabelten Lipide in der Hexanfraktion wurde mit einem Flüssigkeitszintillationsmesser gemessen, um die Menge des synthetisierten Sebums zu erhalten. Das vom linken äußeren Ohr eines Hamsters erhaltene Hautgewebe wurde getestet unter Nutzung einer Krebes-Ringers Phosphat-gepufferten Lösung, während das vom rechten äußeren Ohr desselben Hamsters erhaltene Hautgewebe mit einer Phosphat-gepufferten Krebes-Ringers Lösung, enthaltend jeweils die Verbindungen gezeigt in den Tabellen 1 und 2, getestet wurde und eine prozentuale Sebumsynthesehemmung wurde in Übereinstimmung mit der folgenden Formel erhalten. Die erhaltenen Resultate sind in den Tabellen 1 und 2 gezeigt. Die prozentuale Sebumsynthesehemmung jeder Verbindung ist ein Mittelwert von 6 Tieren. % Sebumsynthesehemmung (%) = 100 - (Menge an synthetisiertem Sebum in Gegenwart einer Testverbindung)/(Menge an synthetisiertem Sebum bei Abwesenheit einer Testverbindung) · 100 TABELLE 1 TABELLE 2

MÖGLICHE INDUSTRIELLE NUTZUNG

Das Präparat für äußere Anwendung auf Haut in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung hat ausreichenden talgsekretionshemmenden Effekt ohne Nebeneffekte und ist von hoher Sicherheit für den menschlichen Körper. Daher ist das Präparat effektiv um Hautbedingungen oder -krankheiten zu verbessern, die von exzessiver Talgsekretion begleitet sind, wie Akne und Kopfschuppen (in Übereinstimmung mit Anspruch 1).
Die Benzoesäurederivate, dargestellt durch Formel (II) in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung, sind neue Verbindungen. Sie haben talgsekretionshemmenden Effekt und ähnliches und können als aktive Bestandteile von talgsekretionshemmenden Präparationen usw. verwendet werden (korrespondierend zu Anspruch 2).
Die Benzoesäurederivate, dargestellt durch Formel (III) in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung, sind neue Verbindungen. Sie haben ausreichende talgsekretionshemmende Aktivität ohne wesentliche Nebeneffekte und hohe Sicherheit für den menschlichen Körper (korrespondierend zu Anspruch 3).

Claims

1. Präparat für die externe Anwendung auf Haut, enthaltend mindestens ein Benzoesäurederivat dargestellt durch die Formel (I):

worin R¹ -OH, -OR³ oder -NHR³ darstellt; R² ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Acylgruppe darstellt; R -O-R&sup4; oder

darstellt; R³ eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe oder eine Hydroxyalkylgruppe darstellt; R&sup4; eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder mono-ungesättigte Alkylgruppe oder Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt; X -O- oder -NH- darstellt; und n 1 oder 2 darstellt,

oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon als aktiven Bestandteil, mit der Maßgabe, daß die Verbindung der Formel (I) nicht 2-Hydroxy-4-butoxybenzoesäure, 2-Hydroxy-5-butoxybenzoesäure oder 2-Hydroxy-3-isobutoxybenzoesäure ist.

2. Benzoesäurederivat, dargestellt durch die Formel (II):

worin R&sup5; -OH, -OR&sup8; oder -NHR&sup8; darstellt; R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Acylgruppe darstellt; R&sup7; eine verzweigte gesättigte oder mono-ungesättigte oder mono-ungesättigte Alkylgruppe oder Cycloalkylalkylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt; und R&sup8; eine Alkylgruppe oder eine Hydroxyalkylgruppe darstellt,

oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon, mit der Maßgabe, daß die Verbindung der Formel (II) nicht 2-Hydroxy-4-butoxybenzoesäure, 2-Hydroxy-5- butoxybenzoesäure oder 2-Hydroxy-3-isobutoxybenzoesäure ist.

3. Benzoesäurederivat, dargestellt durch Formel (III):

worin R&sup9; -OH, -OR¹¹ oder -NHR¹¹ darstellt; R¹&sup0; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Acylgruppe darstellt; R¹¹ eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe oder eine Hydroxyalkylgruppe darstellt; X -O- oder -NH- darstellt und n 1 oder 2 darstellt, oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon.

4. Präparat für äußere Anwendung auf Haut, enthaltend mindestens ein Benzoesäurederivat dargestellt durch Formel (II) oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon in Übereinstimmung mit Anspruch 2.

5. Präparat für äußere Anwendung auf Haut, enthaltend mindestens ein Benzoesäurederivat dargestellt durch Formel (III) oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon in Übereinstimmung mit Anspruch 3.