DE69633721T2

DE69633721T2 - Verabreichung von arzneistoffen im unteren verdauungstrakt

Info

Publication number: DE69633721T2
Application number: DE69633721T
Authority: DE
Inventors: R. David FRIEND; David Wong
Original assignee: Actavis Laboratories UT Inc
Current assignee: Actavis Laboratories UT Inc
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-07
Publication date: 2005-12-22
Anticipated expiration: 2016-06-08
Also published as: EP0831791B1; AU6163096A; DK0831791T3; EP0831791A4; JPH11507357A; CA2224170A1; ES2231815T3; DE69633721D1; PT831791E; ATE280572T1; US5811388A; WO1996040078A1; EP0831791A1

Description

EINLEITUNG
Technisches Gebiet
Diese Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung, um Arzneimittel vorzugsweise zum unteren Gastrointestinaltrakt (GI-Trakt), insbesondere zum Dickdarm, zu befördern.
Hintergrund der Erfindung
Derzeit gibt es keine guten oral verabreichbaren Arzneimittelzusammensetzungen, die auf die Behandlung von verschiedenen Dickdarmerkrankungen abzielen, wie beispielsweise von chronischen Entzündungserkrankungen des Dickdarms oder Erkrankungen, welche eine Behandlung mit Arzneimitteln erfordern, die vom Dickdarm besser aufgenommen werden als vom Magen oder vom oberen GI-Trakt. Es existieren auch keine oral verabreichbaren Arzneimittelzusammensetzungen für Peptide, welche die Peptide in der Dickdarm-Umgebung freisetzen, wo die Peptide nicht in dem Ausmaß abgebaut werden wie in der sauren Umgebung des oberen GI-Trakts, insbesondere des Magens.
Es ist auch bekannt, dass Peptide und Proteine große Moleküle sind, die säurelabil und polar sind, was dazu führt, dass sie im oberen Gastrointestinaltrakt schwer aufgenommen werden. Diese Moleküle werden durch luminale Peptidasen und Bürstensaum-Peptidasen abgebaut und verfügen im Allgemeinen über sehr kurze Halbwertszeiten. Deshalb weisen sie eine äußerst niedrige und veränderliche Bioverfügbarkeit auf. Einige Forscher haben daraus gefolgert, dass diese Moleküle im Dickdarm lokal absorbiert werden können. Siehe beispielsweise Moore et al., Int. J. Pharm. 34, 35 (1986), zum Thema HGH und Yoshikawa et al., Int. J. Pharmacobiodyn. 8, 291 (1985) zum Thema Interferon. Es gibt auch Beweise dafür, dass es im Dickdarm, verglichen mit dem oberen Intestinaltrakt, zu weitaus geringerer Peptida seaktivität kommt (Woodley, Proc. Int. Syn. Control. Rel. Bioact. Material. 18, 337 (1991)).
Dickdarmerkrankungen umfassen Leiden, wie die Crohn-Krankheit, Colitis (insbesondere Colitis ulcerosa), Colon irritabile und dergleichen. Diese Erkrankungen umfassen eine Reihe von entzündlichen Darmleiden mit sich überschneidenden klinischen, epidemiologischen und pathologischen Befunden, die jedoch keine eindeutige Krankheitsursache aufweisen. Die Crohn-Krankheit (CD) und Colitis ulcerosa (UC) sind beide durch chronische Entzündungen an verschiedenen Stellen des GI-Trakts gekennzeichnet, im Allgemeinen des Dickdarms (d. h. des vom Caecum zum Rectum reichenden Teils des Darms). Bei der Behandlung dieser Krankheiten ist es schwierig, Arzneimittel, die naturgemäß spezifisch entzündungshemmend sind und topisch wirken, an die gewünschte Stelle zu leiten. Beispielsweise scheint CD in erster Linie das Ileum terminale und das Caecum anzugreifen, während UC über die zweite Windung des Dickdarms hinauszugehen und die Milzflexur zu befallen scheint.
Eine der Verbindungsgruppen, die bei der Behandlung dieser Art Leiden verwendet werden, sind Glucocorticoide. Diese Glucocorticoide besitzen wahrscheinlich die Fähigkeit, die Entwicklung von Manifestationen dieser Entzündung zu verhindern oder zu unterdrücken. Die Idee dahinter ist, dass, wenn die Arzneimittel an den entzündeten Bereich verabreicht werden können, die Entzündung zurückgeht und der Körper sich letzen Endes erholen kann. Leider besitzen die Glucocorticoide bei systematischer Verabreichung gewisse Nebenwirkungen, und diese Nebenwirkungen können bei der Behandlung verschiedenster Leiden sehr stark sein. Ein weiteres, von diesen Nebenwirkungen ausgehendes Problem ist, dass es keinen Weg gibt, die Arzneimittel direkt zum betroffenen Abschnitt des Dickdarms zu befördern. Die meisten derzeit erhältlichen oralen Formulierungen lösen sich auf ihrem Weg durch den oberen GI-Trakt auf, weshalb die Steroide systematisch vom Körper absorbiert werden und in Behandlung stehende Patienten an einigen der unerwünschten Nebenwirkungen leiden.
Allgemeine Verfahren, um Arzneimittel zum unteren GI-Trakt (z. B. zum Dickdarm) zu befördern, umfassen: 1) eine darmlösliche Beschichtung, die darauf abzielt, das Arzneimittel in der basischeren Umgebung des Gastrointestinaltrakts abzugeben, 2) bioerodierbare Beschichtungen und Matrizen, 3) Prodrugs, 4) Systeme zur zeitlich gesteuerten Freisetzung und 5) auf darmlöslichen Polymermaterialien basierende Freisetzungssysteme, welche das Arzneimittel freisetzen, nachdem dieses den Dünndarm passiert und den Dickdarm erreicht hat. Eine allgemeine Erläuterung dieser und anderer Verfahren finden sich in der PCT-Patentanmeldung WO 91/16881 von Sintov und Rubinstein.
Es ist bekannt, dass bestimmte Hydrokolloide eine chemische Struktur aufweisen, die anfällig ist für Angriffe von im Dickdarm befindlichen Enzymen, was zu einem Abbau und zu einer Zersetzung der Hydrokolloidstruktur führt. Deshalb wurde angenommen, dass das Problem gelöst werden könnte, indem eine Zusammensetzung hergestellt wird, die aus einem zur Behandlung von Dickdarmleiden nützlichen Arzneimittel besteht, das durch den oberen GI-Trakt wandert, ohne das Arzneimittel abzugeben, und dieses dann vorzugsweise im Dickdarm abgibt. Es wurden mehrere Versuche unternommen, eine Zusammensetzung auf Galactomannan-Basis (z. B. Guar Gum) zur Herstellung von Zusammensetzungen zu verwenden, die oral verabreicht werden können, das Arzneimittel jedoch nicht zum oberen GI-Trakt befördern, sondern stattdessen durch den Trakt bis zum Dickdarm gelangen. Keiner dieser Versuche war wirklich erfolgreich und einige komplexer als erwünscht. Eine Abhandlung von Rubinstein und Gilko-Kabir beschreibt ein Borax-modifiziertes Guar Gum für Beförderungszwecke zum Dickdarm. Bei diesem Verfahren muss das Guar Gum jedoch chemisch modifiziert sein, indem Borax (welches in bestimmten Konzentrationen toxisch ist) in unterschiedlichen Konzentrationen verwendet wird, um die gewünschten Ergebnisse zu erzielen. Andere Versuche wurden unternommen, bei denen glasartige Amylose zur Herstellung von Zusammensetzungen herangezogen wurde. Diese führten ebenfalls zu nur geringem Erfolg. Ein weiteres Verfahren erfordert, dass Galactomannan (Johannnisbrotgummi) mit einem Acrylharz vermischt und auf einen Arzneimittel enthaltenden Kern aufgetragen wird (siehe US 5.422.121 ).
Es ist weiters bekannt, dass Hydrokolloide, die aus höheren Pflanzen erhalten werden können, wie beispielsweise Guar Gum, dazu verwendet werden, um die Verweilzeit im Magen zu verlängern und eine länger anhaltende Freisetzung eines Arzneimittels bereitzustellen, welches die gleiche Bioverfügbarkeit aufweist wie die Formulierung des Arzneimittels. Zur Erreichung dieser Ziele konnten zahlreiche aus höheren Pflanzen erhaltene Hydrokolloidgummis verwendet werden. Der Arzneimitteltyp, welcher in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendet werden konnte, umfasste im Allgemeinen nichtpeptidische Arzneimittelklassen, die ein bevorzugtes Absorbtionsfenster im oberen GI-Trakt aufwiesen und/oder gewöhnlich für länger anhaltende Freisetzung geeignet sind. Normalerweise liegen diese Arzneimittel in den Zusammensetzungen in hohen Konzentrationen vor.
Es wurde nun herausgefunden, dass Arzneimittel mit starker therapeutischer Aktivität (d. h. Arzneimittel, die in einer oral verabreichbaren Zusammensetzung weniger als 10 Gew.-% benötigen) zum unteren Gastrointestinaltrakt, insbesondere zum Dickdarm, befördert werden können. Durch genaues Regulieren der Menge an aus höheren Pflanzen erhältlichem Hydrokolloid, wie z. B. Guar Gum, wird für derartige Arzneimittel eine Zusammensetzung hergestellt, die bei der Behandlung von Leiden des unteren Gastrointestinaltrakts, insbesondere bei chronischen Entzündungserkrankungen des Dickdarms (und anderen Dickdarmleiden, wie Colon irritable, Verstopfung, Durchfall etc.) und bei der Beförderung von Verbindungen (z. B. Peptiden) zum Dickdarm zwecks Verbesserung der Absorption, besonders nützlich ist. Die Verbindungsgruppen, für welche dies besonders nützlich ist, umfassen Glucocorticoide, Lokalanästhetika, Anticholinergika, 5-ASA, stimulierende Laxativa, Peptide, bestimmte Antikörper und bestimmte Vakzinen. Während die Hydrokolloidmenge einen wichtigen Faktor bei der Herstellung der Zusammensetzungen dieser Erfindung darstellt, umfassen andere wichtige Faktoren die Teilchengröße des Hydrokolloids, die Menge und den Typ anderer Bestandteile, den Aufbau der Tablette und andere hierin erläuterte Faktoren.
Die FR 2.143.059 (siehe auch GB 1.318.169) (Merck Patent GmbH) betrifft Dosierungsformen auf Galactomannan-Basis (Formen, Tabletten), welche auf Hydratation der Formoberfläche basieren, sodass das aktive Material durch diese geleeartige Hydratbeschichtung diffundieren muss und folglich eine verzögerte Freisetzung des aktiven Materials aus solch einer Form stattfindet (siehe Seite 1, Zeilen 37–60; Seite 3, Zeilen 86–94 der GB). Nirgends wird vorgeschlagen oder gelehrt, dass Galactomannane (GM), im Gegensatz zur gewöhnlichen verzögerten Abgabe im Magen oder Darm, für die Beförderung zum unteren GI-Trakt (z. B. zum Dickdarm) nützlich wären. Dieses Dokument lehrt im Speziellen, dass das Prinzip der verzögerten Freisetzung des aktiven Materials aus einer GM-hältigen Form auf der Hydratation des Kolloids in Gegenwart von Wasser oder Magen- oder Darmsäften basiert und dass die Freisetzung des aktiven Materials nicht vom pH-Wert abhängt und größtenteils von den enzymatischen Bedingungen der Verdauungssäfte (siehe Seite 3, Zeilen 86–98 der GB) unabhängig ist.
Die GB 1.327.938 (Sucrest Corp.) betrifft Kompressionsvehikel, die verwendet werden, um die Tablettenherstellung durch Pressen zu vereinfachen. Dabei ist nie die Rede von verzögerter oder kontrollierter Freisetzung. Stattdessen lehrt dieses Dokument, dass die Kompressionsvehikel unter normalen Umgebungsbedingungen gute Fließfähigkeit und gute Stabilität aufweisen und sich nicht nachteilig auf die Tablettenzerfallsdauer auswirken (siehe Seite 1, Zeilen 49–54).
Die WO 96/16638 (Cibus Pharmaceutical, Inc.) betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die für orale Abgabe als Einheitsdosis geeignet sind, welche eine im gesamten Gastrointestinaltrakt anhaltende Freisetzung aufweist (siehe Seite 3, Zeilen 30–32).
Die WO 96/16639 (Cibus Pharmaceutical, Inc.) betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die NSAID enthalten, welches bei oraler Verabreichung an einen Patienten zur verringerter gastrischer Reizung führt. Die Zusammensetzung löst sich im Magen und im oberen GI-Trakt rasch auf, um die Freisetzung von NSAID sicherzu stellen und gleichzeitig die Schleimhaut zu schützen (siehe Seite 3, Zeile 29 bis Seite 4, Zeile 10).
ZIELE DER ERFINDUNG
Ein Ziel dieser Erfindung besteht in der Bereitstellung einer Einheitsdosiszusammensetzung, die ein oral zu verabreichendes Arzneimittel umfasst, welches bei der Behandlung von Leiden im Gastrointestinaltrakt, insbesondere von Dickdarmleiden, nützlich ist und vorzugsweise den Großteil der Arzneimittelmenge beispielsweise im Dickdarm eines menschlichen Patienten abgibt.
Ein weiteres Ziel dieser Erfindung besteht in der Bereitstellung einer oral zu verabreichenden Einheitsdosiszusammensetzung, umfassend (a) ein Arzneimittel, das bei der Behandlung von Leiden des unteren Gastrointestinaltrakts, insbesondere Dickdarmleiden, nützlich ist, oder (b) ein Arzneimittel, das im oberen GI-Trakt zersetzt wird, wobei die Zusammensetzung den oberen GI-Trakt passiert, ohne nennenswerte Mengen des Arzneimittels im menschlichen Patienten abzugeben, und den Großteil des Arzneimittels im unteren GI-Trakt, beispielsweise im Dickdarm, abgibt.
Ein weiteres Ziel dieser Erfindung besteht in der Bereitstellung einer oral zu verabreichenden Einheitsdosiszusammensetzung, die ein Arzneimittel umfasst, das bei der Behandlung von Erkrankungen des unteren Gastrointestinaltrakts, insbesondere Dickdarmleiden, nützlich ist und die nachteiligen systemischen Wirkungen auf einen menschlichen Patienten verringert.
Ein weiteres Ziel dieser Erfindung besteht in der Bereitstellung einer oral zu verabreichenden Einheitsdosiszusammensetzung, die den Großteil des Arzneimittels, das bei der örtlichen Behandlung von Dickdarmleiden nützlich ist, zum Dickdarm befördert, sodass das Arzneimittel zwecks topischer Behandlung freigesetzt wird, wobei gleichzeitig die systemischen Wirkungen eines solchen Arzneimittels verringert werden.
Ein weiteres Ziel dieser Erfindung besteht in der Bereitstellung einer oral zu verabreichende Einheitsdosiszusammensetzung, die Arzneimittel, wie etwa Peptide, durch Absorption im gesamten unteren GI-Trakt oder Dickdarm systematisch befördert.
Ein weiteres Ziel dieser Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Verfahrens zur Behandlung eines Menschen mittels oraler Verabreichung einer Einheitsdosiszusammensetzung, welches die vorangegangenen Ziele dieser Erfindung erreicht.
Ein weiteres Ziel dieser Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung einer zur oralen Verabreichung geeigneten Einheitsdosis-Tablettenzusammensetzung, welche die vorangegangenen Ziele dieser Erfindung erreicht.
Weitere Ziele dieser Erfindung ergeben sich für Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung nach Lektüre der nachstehenden Erläuterung und der Ansprüche.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Pulvergemischs bei der Herstellung eines oral zu verabreichenden Medikaments in Form einer Tablette zur Behandlung eines Leidens im unteren Gastrointestinaltrakt eines Menschen, worin das Gemisch Folgendes umfasst:
0,01 Gew.-% bis 10,0 Gew.-% des Arzneimittels,
40 Gew.-% bis 98 Gew.-% eines aus höheren Pflanzen erhältlichen Hydrokolloidgummis; und
2,0 Gew.-% bis 50 Gew.-% eines pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten,
worin das Gemisch frei von darmlöslichem Polymermaterial und gasbildenden Exzipienten ist.
BESCHREIBUNG BEVORZUGTER AUSFÜHRUNGSFORMEN
Hierin wird ein Pulvergemisch beschrieben, das bei der Herstellung einer oral zu verabreichenden Tablette nützlich ist, welche eine therapeutisch wirksame Menge eines Arzneimittels zum unteren GI-Trakt, insbesondere zum Dickdarm, befördert, ohne dass es nach oraler Verabreichung der Tablette im oberen GI-Trakt zu einer nennenswerten Freisetzung des Arzneimittels kommt, wobei die Zusammensetzung Folgendes umfasst:
etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 10,0 Gew.-% des Arzneimittels,
etwa 40 Gew.-% bis etwa 98 Gew.-% eines aus höheren Pflanzen erhältlichen Hydrokolloidgummis; und
etwa 2,0 Gew.-% bis etwa 50 Gew.-% eines pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten,
worin das Gemisch frei von darmlöslichem Polymermaterial und gasbildenden Exzipienten ist.
Hierin ist darüber hinaus eine pharmazeutische Tablette mit einer inneren Zusammensetzung beschrieben, welche gegebenenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Beschichtung (vorzugsweise einer darmlöslichen Beschichtung) überzogen ist, wobei die Tablette zur oralen Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge des Arzneimittels zum unteren GI-Trakt, insbesondere zum Dickdarm, vorgesehen ist, ohne dass es nach oraler Verabreichung der Tablette zu nennenswerter Freisetzung des Arzneimittels im oberen GI-Trakt kommt, wobei die innere Zusammensetzung der Tablette Folgendes umfasst:
etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 10,0 Gew.-% eines Arzneimittels, das zur Behandlung eines Leidens des unteren GI-Trakts dient;
etwa 40 Gew.-% bis etwa 98 Gew.-% eines aus höheren Pflanzen erhältlichen Hydrokolloidgummis; und
etwa 2,0 Gew.-% bis etwa 50 Gew.-% eines pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten; und
kein darmlösliches Polymermaterial oder gasbildende Exzipienten.
Hierin wird darüber hinaus ein Verfahren zur Behandlung eines Leidens im unteren GI-Trakt, insbesondere im Dickdarm, eines Menschen beschrieben, wobei das Verfahren die orale Verabreichung einer oben beschriebenen Tablette an einen menschlichen Patienten umfasst.
Hierin ist darüber hinaus ein Verfahren beschrieben, mithilfe dessen ein Arzneimittel vorzugsweise zum unteren GI-Trakt, insbesondere zum Dickdarm, befördert werden kann, wobei dieses Arzneimittel zu enzymatischer Zersetzung im oberen GI-Trakt neigt und das Verfahren die orale Verabreichung der oben beschriebenen Tablette an einen menschlichen Patienten umfasst.
Hierin ist darüber hinaus ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung in Form einer Tablette beschrieben, die zur oralen Verabreichung an einen Menschen geeignet ist, wobei die Tablettenzusammensetzung vorzugsweise eine therapeutisch wirksame Menge dieses Arzneimittels zum unteren GI-Trakt, insbesondere zum Dickdarm, befördert, ohne dass es dabei zu nennenswerter Freisetzung des Arzneimittels im oberen GI-Trakt kommt, worin das Verfahren Folgendes umfasst:

(a) Vermischen von etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 10,0 Gew.-% des Arzneimittels mit etwa 40 Gew.-% bis etwa 98 Gew.-% eines aus höheren Pflanzen erhältlichen Hydrokolloidgummis und etwa 2 Gew.-% bis etwa 50 Gew.-% eines pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten zur Bildung eines einheitlichen Gemischs;
(b) Herstellung einer Tablette; und
(c) gegebenenfalls Beschichtung der Tablette.

Die Zusammensetzungen dieser Erfindung basieren auf der Beobachtung, dass durch eine genaue Einstellung des prozentuellen Anteils an aus höheren Pflanzen erhältlichem Hydrokolloid in einer oral zu verabreichenden Einheitsdosis auf sehr hohe Dosen und durch seine Kombination mit einem geeigneten Exzipienten und einer bestimmten Arzneimittelgruppe in niedrigen Konzentrationen (d. h. weniger als etwa 10 Gew.-%) eine Zusammensetzung erhalten werden kann, die beim Passieren des oberen GI-Trakts keine nennenswerte Menge des Arzneimittels abgibt, wobei das Arzneimittel vorzugsweise beim Erreichen des unteren GI-Trakts, beispielsweise des Dickdarms, freigesetzt wird, was zumindest teilweise auf die Wirkung der enzymatischen Umgebung im unteren GI-Trakt zurückzuführen ist, die das Hydrokolloid zur Freisetzung des Arzneimittels zwingt. Die Zusammensetzungen und Verfahren dieser Erfindung basieren auf verzögerter Freisetzung (im Gegensatz zur anhaltenden oder verlängerten Freisetzung), welche insbesondere zur Beförderung von Glucocorticoiden sowie anderen Arzneimitteln (z. B. Peptiden) zum Darm dient, welche bei Freisetzung im oberen Gastrointestinaltrakt inaktiviert (z. B. enzymatisch zersetzt) werden können. Folglich ermöglicht eine verzögerte Freisetzung der Zusammensetzung- zum Zwecke dieser Anwendung eine Freisetzung eines Großteils des Wirkstoffs im unteren GI-Trakt, insbesondere im Dickdarm, ohne dass es im oberen GI-Trakt zu nennenswerter Freisetzung des Arzneimittels kommt, wenn die Zusammensetzung durch den gesamten GI-Trakt wandert. Dies stellt einen Unterschied zu Depotzusammensetzungen dar, die den Wirkstoff gleichmäßig (d. h. kontinuierlich) im gesamten GI-Trakt freigesetzt. Im Allgemeinen liegt ein relativ hoher Prozentsatz an aus höheren Pflanzen erhältlichem Hydrokolloidgummi vor, nämlich zumindest 50 bis etwa 98% (je nach Reinheit des im Handel erhältlichen Gummis), wohingegen eine geringere Menge eines pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten vorliegt, weicher der Zusammensetzung Gleit-, Bindungs- und/oder Zersetzungsfähigkeit verleiht und der Tablette eine minimale Härte verleiht, so dass diese für pharmazeutische Zwecke hergestellt werden kann. Diese Menge beträgt weniger als etwa 50 Gew.-%, jedoch mehr als etwa 2 Gew.-% der Zusammensetzung. Der Rest ist ein Arzneimittel, das in einer therapeutisch wirksamen Menge vorhanden ist, die von der relativen Aktivität des Arzneimittels und seiner Wechselwirkung mit der Zusammensetzung abhängt. Das Arzneimittel kann bei der Behandlung von Leiden im unteren GI-Trakt, insbesondere von Dickdarmleiden (z. B. Entzündungserkrankungen) oder anderen Leiden wirksam sein, welche Arzneimittel erfordern, die durch den Dickdarm besser absorbiert werden.
Die Zusammensetzungen
Ein Aspekt dieser Erfindung besteht in einer oral verabreichbaren Tablette mit einer inneren Zusammensetzung, die gegebenenfalls von einer pharmazeutisch annehmbare Beschichtung umgeben ist. Die Tablette befördert vorzugsweise eine therapeutisch wirksame Menge eines geeigneten Arzneimittels zum unteren GI-Trakt, z. B. zum Dickdarm, ohne dass es im oberen GI-Trakt zu nennenswerter Freisetzung des Arzneimittels kommt, nachdem die Zusammensetzung einem Patienten oral verabreicht wurde. Die innere Zusammensetzung der Tablette umfasst etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 10,0 Gew.-% eines geeigneten Arzneimittels (z. B. zur Behandlung von entzündlichen Dickdarmleiden); etwa 50 Gew.-% bis etwa 98 Gew.-% eines aus höheren Pflanzen erhältlichen Hydrolkolloidgummis und etwa 2 Gew.-% bis etwa 50 Gew.-% eines pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten, wie etwa eines Bindemittels. Gegebenenfalls können auch andere Materialien enthalten sein, die beim Erreichen der gewünschten Eigenschaften der pharmazeutischen Zusammensetzung dienlich sein können. Diese umfassen Materialien, welche die Absorption des Arzneimittel im unteren GI-Trakt verbessern, das Arzneimittel vor Zersetzung schützen, Auflösung verhindern können und dergleichen. Gegebenenfalls ist die innere Zusammensetzung der Tablette von einer Beschichtung umgeben, welche vorzugsweise aus einem darmlöslichen Polymermaterial besteht.
Die feste Tablette dieser Erfindung ist darauf ausgerichtet, (1) die Schutzeigenschaften des aus höheren Pflanzen erhältlichen Hydrokolloids im oberen GI-Trakt und (2) die Zersetzungseigenschaften des Hydrokolloids im unteren GI-Trakt zu nutzen. Folglich kann die innere Zusammensetzung der Tablette unterschiedlich aufgebaut sein: (a) sie kann eine Matrix einer therapeutisch wirksamen Menge des vollständig dispergierten Wirkstoffs in Kombination mit einem hohen Prozentsatz an Hydrokolloid und einer im Allgemeinen geringeren Menge an anderen Exzipienten sein; (b) sie kann einen Kern aufweisen, in dem der Wirkstoff konzentriert ist, umgeben von einer Schicht aus einem Material, das frei vom Wirkstoff ist und einen hohen Prozentsatz an Hydrokolloid und eine im Allgemeinen geringere Menge an anderen Ex zipienten aufweist; (c) sie kann einen solchen Konzentrationgsgradienten des Wirkstoffs aufweisen, dass im Kern der Tablette eine größere Menge vorhanden ist, in den mehreren, den Kern umgebenden Schichten geringere Mengen vorhanden sind und in der äußeren Schicht eine sehr geringe Menge oder gar kein Wirkstoff vorhanden ist. Unabhängig davon, ob die Ausführung der Tablette (a), (b) oder (c) entspricht, wird die Spezifität der lokalen Abgabe im unteren GI-Trakt, insbesondere im Dickdarm, verbessert, indem die Tablette mit einem geeigneten darmlöslichen Beschichtungsmaterial darmlöslich beschichtet wird.
Das in vorliegender Erfindung verwendete Hydrokolloid ist ein aus höheren Pflanzen erhältliches Hydrokolloid. Mit "höheren Pflanzen" ist hier ein Organismus in der Pflanzenwelt gemeint, der keine Fortbewegungsfähigkeit besitzt, Cellulosezellwände aufweist, durch Synthese aus anorganischen Substanzen wächst und Gefäßpflanzen (oder Tracheophyten) der Gruppe der Spermatophyten, insbesondere solche der Klasse der Angiospermen, umfasst. Die Gummis können aus Wurzeln, Hülsenfrüchten, Schalen, Beeren, Baumrinden, etc. extrahiert werden. Höhere Pflanzen umfassen folglich keine Algen, Flagellaten, Bakterien, Schleimpilze, Pilze, Moose, Farne, Schachtelhalme und dergleichen. Beispiele für aus höheren Pflanzen erhältliche Hydrokolloidgummis umfassen Guar Gum, Tragantgummi, Karayagummi (auch als Sterculiagummi bezeichnet) und Johannisbrotgummi (auch als Johannisbrot bezeichnet). Für Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung sind weitere Beispiele offensichtlich. Siehe beispielsweise "The Chemistry of Plant Gums and Mucilages" von Smith und Montgomery aus der ACS Monograph Reihe, Nr. 141, Reinhold Publishing Company (1959) und die 18. Auflage des Merck Index. Ein besonders geeignetes und nützliches Hydrokolloid ist Guar Gum, welches ein neutrales Polysaccharid ist und aus langen Galactomannan-Molekülen mit einigen Seitenketten besteht. Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Hydrokolloide verfügen im Allgemeinen bei Hydratation über hohe Viskosität, sind gewöhnlich linear (zumindest 50 Gew.-% der Verbindung bestehen aus der Hauptkette) und weisen normalerweise ein hohes Molekulargewicht auf, üblicherweise etwa 3 × 10⁵ Dalton, noch bevorzugter mehr als etwa 1 × 10⁶ Dalton. Im Allgemeinen ist das Hydrokolloid als pulverförmiger Hydro kolloidgummi erhältlich und weist bei einer 1%igen Konzentration in einer neutralen wässrigen Lösung nach 24 Stunden bei 25°C eine Viskosität von zumindest etwa 75 Centipoise pro Sekunde (cP) auf, gemessen mithilfe eines Brookfield-Viskosimeters (Modell LDF) mit 3 Spindeln bei 90 U/min, vorzugsweise zumindest 1 × 10³ cP und insbesondere zumindest etwa 2 × 10³ cP. Mit steigendem Molekulargewicht erhöht sich gewöhnlich die Viskosität. Siehe Meer Corporation, "An Introduction to Polyhydrocolloids". Die am besten geeigneten Hydrokolloidgummis sind jene, bei denen das Hydrokolloid ein Polysaccharid-Hydrokolloid ist, dessen chemische Bezeichnung Galactomannan lautet. Galactomannane sind Polysaccharide, die aus langen Ketten von (1→4)-β-D-Mannopyranosyleinheiten bestehen, an die durch (1→6)-Bindungen eingliedrige Seitenketten aus α-D-Galactopyranosyl gebunden sind. Galactomannane kommen in einer Reihe von Pflanzen vor, unterscheiden sich jedoch in Molekülgröße und Anzahl der D-Galactosyl-Seitenketten. Die für diese Erfindung geeigneten Galactomannane kommen meistens in den Endospermen von Leguminosen vor. Beispiele für die Familie der Leguminosen sind in Tabelle 1 aufgelistet, in der die Familie und der prozentuelle Endospermgehalt von Leguminasensamen angeführt sind.
TABELLE 1 Geschätzter Endospermgehalt von Leguminosensamen
Tabelle 2 zeigt die ungefähre Zusammensetzung einiger Galactomannane von Leguminosensamen und den prozentuellen Gehalt an Anhydromannoseresten im Vergleich zu den Anhydrogalactoseresten. Wie aus Tabelle 2 ersichtlich ist, kann der prozentuelle Anhydromannosegehalt von etwa 50% bis etwa 90% (z. B. 86%) der Galactomannan-Zusammensetzung variieren, wobei der prozentuelle Anhydrogalactosegehalt von etwa 10% (z. B. 14%) bis etwa 50% variieren kann.
TABELLE 2 Ungefähre Zusammensetzung einiger Galactomannane von Leguminosensamen
Vorzugsweise stammt das in dieser Erfindung nützlichste Galactomannan von Cyamopsis tetragonolobus, das herkömmlicherweise als Guarbohne bezeichnet wird. Diese weist einen prozentuellen Mannoserestgehalt von etwa 64% auf, wobei der Galactoserestgehalt etwa 36% beträgt. Im Handel erhältlicher Guar Gum enthält etwa 66–82% Galactomannan-Polysaccharid, wobei der Rest der Zusammensetzung aus Verunreinigungen besteht. Gemäß den National-Formulary- (NF-) Standards kann Guar Gum bis zu 15 Gew.-% Wasser, bis zu 10 Gew.-% Proteine, bis zu 7 Gew.-% säureunlösliche Materialien und bis zu etwa 1,5 Gew.-% Asche enthalten. Guar Gum wird im Handel von Aqualon Company, Wilmington, Delaware, USA; Meer Corporation, Cincinnati, Ohio, USA; Stein Hall & Company; und TIC Gums, Inc., Belcamp, Maryland, USA angeboten.
Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung können leicht andere geeignete Hydrokolloide bestimmten. Siehe beispielsweise "The Chemistry of Plant Gums and Mucilages" von Smith and Montgomery aus der Reihe A. C. S. Monograph, Nr. 141, Reinhold Publishing Co. (1959) und die 18. Ausg. von The Merck Index.
Im Allgemeinen entspricht die verwendete Menge Hydrokolloid einer Menge, die es der Zusammensetzung erlaubt, den oberen GI-Trakt zu passieren, ohne dass es zu nennenswerter Zersetzung kommt und ohne dass eine nennenswerte Menge eines Arzneimittels im oberen GI-Trakt freigesetzt werden, d. h. eine verzögerte Freisetzung wird bereitgestellt. Eine nennenswerte Menge entspricht in diesem Fall nicht mehr als 20%, d. h. mehr als etwa 80% des Arzneimittels werden im unteren GI-Trakt freigesetzt. Im Allgemeinen beträgt die Hydrokolloidmenge mehr als etwa 50%, aber weniger als etwa 98%. Noch bevorzugter liegt die Menge zwischen etwa 60 und etwa 95 Gew.-% des Hydrokolloidgummis. Je nach Variabilität, d. h. je nachdem, ob ein Patient gegessen hat oder nüchtern ist, und in Abhängigkeit von anderen Faktoren passiert eine Tablette den Magen und den oberen Intestinaltrakt in etwa 3 bis 6 Stunden. Während dieser Zeit wird von der Tablette gemäß vorliegender Erfindung wenig Arzneimittel (weniger als 20%, vorzugsweise weniger als 10%) freigesetzt. Sobald die Tablette den unteren GI-Trakt, insbesondere den Dickdarm, erreicht, wird die Arzneimittelfreisetzung durch enzymatische Freisetzung des Galactomannangummis ausgelöst. Sobald die Freisetzung ausgelöst wurde, ist die Freisetzungsgeschwindigkeit für bestimmte Arzneimittel relativ rasch, sodass beispielsweise 80–90% des Arzneimittel innerhalb von etwa 2–4 Stunden freigesetzt werden, während andere Arzneimittel, wie beispielsweise Steroide, über einen längeren Zeitraum, etwa 6–10 Stunden, freigesetzt werden können.
Diese Erfindung stellt ein Vehikel zur Beförderung von Arzneimitteln vorzugsweise zum unteren GI-Trakt, insbesondere den Dickdarm, bereit. Zu den Arzneimitteln, für welche dieses System von Nutzen sein wird, gehören Arzneimittel zur Behandlung von chronischen Darmerkrankungen, einschließlich Entzündungserkrankungen. Im Allgemeinen sind diese Arzneimittel äußerst aktiv und müssen nicht mehr als 10 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung ausmachen. Diese Arzneimittel können bestimmte Glucocorticoide, Lokalanästhetika, stimulierende Laxativa, Peptide (sowohl kleine als auch große), Antikörper, Vakzinen, ACE-Hemmer, Anticholinergika, 5-Aminosalicylsäure (5-ASA), Misoprostil und Sulfasalazin umfassen. Von diesen Verbindungen sind die Glucocorticoide (auch als Corticosteroide bekannt) besonders wertvoll und deshalb bevorzugt, vor allem. bei der Behandlung von Entzündungserkrankungen des Darms, zu denen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa gehören. Diese umfassen Hydrocortison (und pharmazeutisch annehmbare Salze oder Ester, wie z. B. Acetat, Cypoinat, Natriumphosphat, Natriumsuccinat, Butyrat, Vaelrat usw.), Beclomethason, Beclomethasondipropionat, Betamethason (und pharmazeutisch annehmbare Salze oder Ester, wie z. B. Benzoat, Dipropionat, Natriumphosphat, Acetat, Valerat usw.), Cortison, Cortisonacetat, Dexamethason, Dexamethasonacetat, Dexamethasonnatriumphosphat, Flunisolid, Methylprednison, Methylprednisonacetat, Methylprednisonnatriumsuccinat, Paramethasonacetat, Prednisolon, Prednisolonacetat, Prednisolonnatriumphosphat, Prednisolontebutat, Prednison, Triamcinolon, Triamcinolonacetinid, Triamcinolondiacetat, Triacsinilonhexacetonid, Alclometasondipropionat, Amcinonid, Clobetasolpropionat, Clocortilonpivalat, Desonid, Desoximetason, Diflorasondiacetat, Fluocinolonacetonid, Fluocinonid, Fluormetholon, Flurandrenolid, Halcinonid, Medryson, Mometasonfuroat, Budesonid, Fluticason, Tixicortolpivalat, Prednisolonmetasulfobenzoat und dergleichen. Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung können leicht andere Steroide bestimmen. Die chemischen Bezeichnungen dieser Stoffe finden sich auf Seite 1.451 von "The Pharmacological Ba sis of Therapeutics", Goodman and Gillman, B. Ausg. ("Goodman and Gillman") oder in der 11. Ausg. des Merck Index ("Merck"). Davon sind Dexamethason, Budesonide und Fluticason bevorzugt. Bei Glucocorticoiden, die relativ wasserunlöslich sind, wurde die Teilchengröße der Verbindung im Allgemeinen sehr gering gehalten, vorzugsweise mikronisiert. Die Teilchengröße von mikronisiertem Material liegt normalerweise im Bereich von 1–10 μm und kann normalerweise vom Lieferanten der Verbindung bereitgestellt werden. Alternativ dazu kann die Verbindung durch auf dem Gebiet der Erfindung bekannte Verfahren mikronisiert werden, wie beispielsweise die in Remington, Kapitel 88 angeführten Verfahren.
Lokalanästhetika, die in dieser Erfindung von Nutzen sind, umfassen bestimmte Verbindungen, die in Kapitel 15 von Goodman und Gillman, S. 311–331 zusammengefasst sind. Dazu gehören Procain, Cocain, Lidocain, Tetracain, Mepivacain, Etidocain und dergleichen.
Stimulierende Laxativa, die in dieser Erfindung von Nutzen sind, umfassen beispielsweise Docusatnatrium, Senna-Konzentrate [Sennoside], Bisacodyl, Kaliumbitartrat und dergleichen.
Peptide, die in dieser Erfindung von Nutzen sind, umfassen Peptide mit einem Molekulargewicht von etwa 2.000 oder weniger, sowie auch größere Peptide mit einem Molekulargewicht von mehr als 2.000 und bis zu 50.000 oder mehr. Kleine Peptide umfassen LHRH oder Derivate davon (z. B. Leuprolid, Nafarelin, Goserelin, Deslorelin, Historelin, Buserelin und dergleichen und die entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, wie z. B. Acetate, Hydrochlorid usw.). Größere Peptide, die in der Zusammensetzung dieser Erfindung von Nutzen sind, umfassen Wachstumshormone, Vasopressin und seine Analoge, Calcitonin, Insulin, Glucagon, Releasing-Hormone für Somatotropin (GHRH), Relaxin, Somatostatin und Cytokine oder Lymphokine, wie z. B. den Tumor-Nekrose-Faktor, Erythropoietin, den atrialen natriuretischen Faktor, den das Zellwachstum stimulierenden Faktor (GCSF), α-, β- und γ-Interferone, die Interleukine, den hämatopoetischen Wachstumsfaktor und dergleichen.
Antikörper, die zum Dickdarm befördert werden können, umfassen IgG-Anitikörper gegen Toxine, die durch C. difficile produziert werden.
Die Teilchengröße des bei der Herstellung der Zusammensetzungen dieser Erfindung verwendete Arzneimittel kann von etwa einem Zehntel Mikrometer bis zu mehr als 300 um variieren. Auch die Herstellung von Mikrokügelchen (beispielsweise Nanokügelchen oder Nanokapseln) aus den Peptiden kann den Vorteil mit sich bringen, dass solche Verbindungen stabilisiert und leichter gehandhabt werden können. Beispielsweise können Plyalkylcyanoacrylat-Nanokapseln mit einer mittleren Größe von 200 nm gemäß dem Verfahren von Al Kouri et al., Int. J. Pharm. 28, 125432 (1986) hergestellt werden.
Der prozentuelle Anteil des Wirkstoffs, der in der Zusammensetzung enthalten ist, variiert je nach Aktivität des Arzneimittels in Bezug auf das zu behandelnde Leiden. Im Allgemeinen sind nicht mehr als etwa 10 Gew.-%, vorzugsweise weniger als 5 Gew.-%, der aktiven Verbindung in der Zusammensetzung enthalten, wobei die Mindestmenge etwa 0,01 Gew.-% beträgt. Bei Glucocorticoiden liegt die Menge vorzugsweise zwischen etwa 1 Gew.-% und etwa 4 Gew.-%. Beim äußerst aktiven LHRH oder seinen Derivaten oder bei größeren Peptidmolekülen liegt die Menge im Allgemeinen bei weniger als 1%. Die Arzneimittelmenge hängt von dessen Aktivität, seiner Stabilität und von anderen Faktoren ab. Bei LHRH oder seinen Derivaten, wie beispielsweise Leuprolid, ist im Allgemeinen eine bedeutend größere Menge des Arzneimittels erforderlich als Beispiele parenteraler Injektion. Ein Beispiel für eine tägliche Dosis ist 1 mg. Aufgrund der Instabilität von Leuprolid, auch im unteren GI-Trakt, sind 10 mg erforderlich, um eine ähnliche Bioverfügbarkeit bereitzustellen.
Ein wichtiger Aspekt dieser Erfindung ist das Gewichtsverhältnis zwischen dem Arzneimittel der Zusammensetzung und dem Hydrokolloidgummi. Wie hierin schon er läutert ist eine bedeutend größere Menge Hydrokolloidgummi vorhanden als Arzneimittel. Im Allgemeinen variiert das Gewichtsverhältnis zwischen Hydrokolloidgummi und Arzneimittel von 9800 : 1 bis etwa 4 : 1, ja nach Wirksamkeit des Arzneimittels und der Menge des Hydrokolloidgummis. Bei Steroidarzneimitteln beträgt das Verhältnis etwa 65 : 1 bis etwa 14 : 1. Bei Arzneimitteln, die in der zusätzlich in einer Menge unter 1% enthalten sind, liegt das Verhältnis höher, beispielsweise bei 1000 : 1 oder mehr bis 100 : 1 oder mehr.
Aufgrund ihrer Größe und Polarität sind Peptide, wie beispielsweise LHRH-Derivate, und größere Proteine, wie beispielsweise Interferone und menschliche Wachstumshormone, nicht vollkommen stabil und können nicht gut absorbiert werden, nicht einmal im unteren Intestinaltrakt, wie z. B. im Dickdarm. Um die Aufrechterhaltung der Stabilität zu unterstützen und die Absorption dieser Verbindungen zu fördern, können gegebenenfalls ein Stabilisator und/oder ein Eindringungsverstärker zur Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zugesetzt werden, und zwar in einer Menge, welche die Stabilität und/oder die Absorptionsgeschwindigkeit im unteren GI-Trakt fördert. Ein Stabilitätsförderer, der vor allem bei größeren Molekülen von großem Nutzen ist, ist Humanserumalbumin (HSA). Eindringungsverstärker (d. h. Absorptionsverstärker) umfassen Verbindungen, wie beispielsweise Gallensäure (als Natriumsalz, z. B. Natriumglycocholat, Natriumdehydrodrocholat, Natriumtaurocholat), anionische Detergenzien (z. B. Docusatnatrium und Natriumlaurylsulfat), nichtionische Detergenzien (mittelkettige Triglyceride, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester und dergleichen), Salicylate, Acylaminosäuren, Acylcarnitine, Lysolectin und partikuläre Träger. Weitere sind für Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung leicht zu bestimmen. Im Allgemeinen müssen solche Verstärker mit den anderen Komponenten der Zusammensetzung verträglich sind und dürfen keine toxikologischen Nebenwirkungen aufweisen, d. h. sie können die Darmmuskeln nicht irreversibel schädigen. Vorzugsweise ist der Verstärker aus solchen ausgewählt, die von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) im Allgemeinen als sicher betrachtet werden (GRAS).
Neben den oben als Eindringungsverstärker angeführten Materialien können die LHRH-Verbindungen und größeren Verbindungen auch bestimmte Enzymhemmstoffe enthalten, um die Peptidmoleküle weiter vor Zersetzung im unteren Intestinaltrakt und im Dickdarm zu schützen. Obwohl die enzymatische Umgebung im unteren Intestinaltrakt und im Dickdarm nicht so stark ist, wie im oberen Intestinaltrakt, vor allem im Magen, gibt es auch im unteren Intestinaltrakt Enzyme, welche die Peptidmoleküle relativ rasch zersetzen. Somit trägt der Zusatz von Enzymhemmstoffen zur Zusammensetzung zum Schutz der Peptidmoleküle vor Zersetzung bei. Beispiele für Enzymhemmstoffe umfassen beispielsweise Polyacrylsäure (d. h. Carboxypolymethylen, auch als CARBOPOL bezeichnet, z. B. CARBOPOL 934P) und CARBOMER (ein vernetztes Polymer von Acrylsäure mit einem hohen Molekulargewicht und etwa 56–68% Carbonsäuregruppen), Alginsäure (ein hydrophiles kolloidales Kohlenhydrat, das aus verschiedenen Spezies von braunen Algen extrahiert werden kann), Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), kationische Tenside (z. B. Cetylpyridiniumchlorid), Ölsäure und dergleichen. Weitere können von Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung leicht bestimmt werden. Wiederum ist der Verstärker vorzugsweise aus solchen ausgewählt, die von der U.S. FDA im Allgemeinen als sicher betrachtet werden (GRAS).
Bei der Herstellung von Zusammensetzungen dieser Erfindung sind die Löslichkeit und Stabilität des Arzneimittels von Bedeutung. Wenn die Zusammensetzung eine Matrixtablette ist, in der das Arzneimittel gleichförmig in der ganzen Zusammensetzung dispergiert ist, und das Arzneimittel weniger wasserlöslich ist (z. B. ein Steroid), wird ein geringerer prozentueller Anteil des Hydrokolloids verwendet, beispielsweise etwa 50–75%. Wenn das Arzneimittel andererseits stark wasserlöslich ist, wird ein höherer prozentueller Anteil des Hydrokolloids verwendet, beispielsweise etwa 75–95 Gew.-%. Wird ein instabiles, wasserlösliches Arzneimittel verwendet (beispielsweise ein kleines Peptid oder ein großes Protein), ist eventuell eine Zusammensetzung dieser Verbindung mit einem aktiven Kern, der von einem inaktiven Material umgeben ist, oder eine Zusammensetzung mit einem Konzentrationgsgradienten wünschenswert, wie nachstehend erläutert ist.
Während nahezu jedes Arzneimittel eine bestimmte Löslichkeit in Wasser aufweist, sind manche besser löslich als andere. Bei der Bestimmung solch einer relativen Löslichkeit sind herkömmliche Begriffe für die Löslichkeit hilfreich, wie sie beispielsweise in Kapitel 16 von Remington beschrieben sind. Diese Begriffe lauten wie folgt:
Beschreibung der Löslichkeit
Um Richtlinien für Fachleute bereitzustellen, wie die Zusammensetzungen dieser Erfindung hergestellt und verwendet werden sollen, sollten Arzneimittel, die im Allgemeinen wenig löslich bis seht gut löslich sind, als "besser wasserlöslich" oder "relativ wasserlöslich" betrachtet werden, währen Arzneimittel, die nur schlecht löslich bis unlöslich sind, als "weniger wasserlöslich" oder "relativ wasserunlöslich" betrachtet werden. Hierbei handelt es sich nicht um feste, einschränkende Regeln, sondern um Richtlinien für Fachleute.
Die Zusammensetzung dieser Erfindung kann einen oder mehrere Exzipienten umfassen, um (1) der Zusammensetzung zufrieden stellende Verarbeitungs- und Presseigenschaften zu verleihen (z. B. Regelung der Fließfähigkeit, Kohäsion und anderer Eigenschaften der Zusammensetzung) und (2) den Tabletten weitere wünschenswerte physikalische Eigenschaften zu verleihen (z. B. Farbe, Stabilität, Härte, Zersetzung). Meistens unterstützen die Exzipienten die verzögerte Freisetzung des Arzneimittels aus der Zusammensetzung, um eine regionale Abgabe im unteren GI-Trakt zu erreichen. Der Begriff "Exzipient" kann hierin alle Exzipienten umfassen, die in der Dosierungsform enthalten sind, einschließlich aller anderen Komponenten außer dem Arzneimittel und dem Hydrokolloidgummi von höheren Pflanzen. In jeder Dosierungsform können mehrere Exzipientensubstanzen enthalten sein, wobei mehrere Substanzen mit ähnlicher pharmazeutischer Funktion (z. B. Gleitmittel, Bindemittel, Verdünnungsmittel) oder ähnlicher Struktur (z. B. ein Gemisch aus Monosacchariden) vorhanden sein kann. Vorzugsweise gilt, je weniger Exzipienten enthalten sind, desto besser. Solche Exzipienten sind in einer Menge vorhanden, die ausreicht, um der Zusammensetzung gewünschte Eigenschaften in Bezug auf verzögerte Freisetzung/regionale Abgabe, Härte und Handhabungscharakteristika zu verleihen, und diese ist im Allgemeinen in einer Menge von etwa 2 Gew.-% bis etwa 50 Gew.-%, vorzugsweise etwa 2 Gew.-% bis etwa 40 Gew.-%, noch bevorzugter etwa 2 Gew.-% bis 10 Gew.-% vorhanden. Exzipienten können aus. vielen auf dem pharmazeutischen Gebiet bekannten Gruppen ausgewählt sein. Die verwendeten Exzipienten werden so gewählt, um das gewünschte Ziel der Erfindung zu erreichen, wobei die Aktivität des verwendeten Arzneimittels sowie seine physikalischen und chemischen Eigenschaften, wie z. B. Wasserlöslichkeit und mögliche Wechselwirkungen mit den zu verwendenden Exzipienten, nicht außer Acht gelassen werden dürfen. Bei Arzneimitteln, die stärker wasserlöslich sind, wird im Allgemeinen ein höherer gewichtsprozentueller Anteil an Exzipienten verwendet, d. h. weniger als etwa 20 Gew.-% oder von etwa 2 Gew.-% bis etwa 15 Gew.-%, vorzugsweise nicht mehr als etwa 10 Gew.-%, während bei Arzneimitteln, die weniger wasserlöslich sind, ein höherer gewichtsprozentueller Anteil verwendet werden kann, z. B. etwa 20 Gew.-% bis etwa 40 Gew.-%. Diese Werte können so angepasst werden, dass die gewünschte Härte und Porosität der endgültigen Tablettenzusammensetzung die verzögerte Freisetzung bereitstellen.
Die in der Zusammensetzung dieser Erfindung verwendeten Exzipienten können unterschiedliche Aufgaben erfüllen, d. h. ein Exzipient kann als Bindemittel dienen, um das Profil der verzögerten Freisetzung/regionalen Abgabe zu unterstützen, während gleichzeitig die Härteeigenschaften der Zusammensetzung verbessert werden (um bessere Handhabung zu gewährleisten). Exzipienten, die zur Regelung der Härte und Porosität von Tablettenzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung nützlich sind, umfassen Cellulosederivate, Polyoxyethylenpolymer mit einem Molekulargewicht (MG) von etwa 600.000 bis etwa 800.000, kolloidale Kieselsäure, andere natürliche Hydrokolloid-Materialien (z. B. Pectin), nicht gasförmige Mineralsalze, wie z. B. Erdalkalimetalle (z. B. Ca⁺², Mg⁺²), Phosphate und Sulfate, und Polyvinylpyrrolidon (PVP). Beispiele für Polyoxyethylenpolymere sind unter dem Markennamen Polyox^® von Union Carbine Corporation erhältlich. Beispiele umfassen ein Polyox-Polymer mit einem MG von etwa 600.000 und einer Viskosität bei einer Konzentration von 5% in Wasser von etwa 4.500–8.800 cP; und ein Polyox-Polymer mit einem MG von etwa 8 × 10⁶ mit einer Viskosität bei einer Konzentration von 1% in Wasser von etwa 10–15 × 10³ cP. Kolloidale Kieselsäure ist von W. R. Grace und Co. unter dem Markennamen Syloid^® 244FP erhältlich. Ein nützliches Mineralsalz ist Emcompress^® aus Calciumphosphat. PVP (auch als Povidon bezeichnet) ist unter den Markennamen Plasdone^® oder Polyplasdone^® (ein vernetztes PVP) von ISP Technologies, Wayne, NJ, USA erhältlich. Beispiele für Cellulosederivate umfassen Hydroxypropylmethylcellulose [HPMC], mikrokristalline Cellulose [MC], Hydroxypropylcellulose [HPC] und Ethylcellulose [EC]. EC ist im Handel beispielsweise von Spectrum Chemical Mfg. Co., Gardena, CA, USA erhältlich; HPMC ist von Dow Chemical Co., Midland, Mich., USA (unter dem Markennamen Methocel^®) erhältlich; HPC ist von Hercules Chemical Co., Wilmington, Del., USA (unter dem Markennamen KLUCEL^®) erhältlich; und MC ist von der FMC Corporation, Philadelphia, PA, USA (unter dem Markennamen Avicel^®) erhältlich. Davon ist HPMC bevorzugt, wobei Methocel Premium, Methocel E3 und Methocel 50LV insbesondere bevorzugt sind.
Die Kombination von Exzipienten, wie beispielsweise den Cellulosederivaten, Polyoxyethylen, kolloidaler Kieselsäure und dergleichen kann verwendet werden, um die Hydratationsgeschwindigkeit der festen Dosierungsformulierung zu regulieren, und erlaubt die Verwendung einer geringeren Menge des von höheren Pflanzen erhältlichen, pulverförmigen Hydrokolloidgummis, was zu kleineren Tabletten führt. Außerdem können Kombination des Hydrokolloidgummis mit Exzipienten eine bessere Kontrolle der Arzneimittelabgabe ermöglichen, wobei jedoch bei der Herstellung von Kombination Vorsicht geboten ist, um Nebenwirkungen zu vermeiden. Die Nebenwirkungen können inkomplette Zersetzung im Dickdarm, plötzliche Freisetzung der gesamten Wirkstoffmenge und dergleichen umfassen. Die Menge und die Wahl der anderen Exzipienten wird auch durch die anderen Bestandteile in der Formulierung beeinflusst, sodass die Wirkungen des anderen Hydrokolloids durch die restlichen Komponenten gesteuert werden können.
Um das gewünschte verzögerte Freisetzungsprofil zu erreichen, muss besonders auf die Kombination einer geringen Menge Wirkstoff mit einer Teilchengrößenverteilung des Hydrokolloids geachtet werden, die in der Zusammensetzung der Erfindung verwendet wird. Im Allgemeinen weist die Teilchengrößenverteilung des Hydrokolloids, insbesondere von Guar Gum, eine solche Größe auf, dass ein verzögertes Freisetzungsprofil bereitgestellt wird, wobei die mittlere Teilchengröße weniger als etwa 150 μm beträgt. Vorzugsweise beträgt der mittlere Durchmesser etwa 125 μm (120 Standardsiebgröße), d. h. etwa 50 Gew.-% der Teilchenmasse weist einen Durchmesser unter 125 μm und etwa 50 Gew.-% über 125 μm auf. Normalerweise umfasst der Bereich etwa 10 μm bis etwa 125 μm, vorzugsweise etwa 20 bis 125 μm. Kleinere Teilchen können ebenfalls verwendet werden, sind aber schwieriger handzuhaben. Vorzugsweise weisen zumindest 90% der Teilchenmasse in der Zusammensetzung eine Teilchengröße von weniger als 125 μm auf. Hydrokolloid von höheren Pflanzen ist im Handel leicht erhältlich, aber Guar Gum SUPERCOL^® G3 mit einer Teilchengröße von etwa 75 bis etwa 300 μm (wobei etwas weniger als etwa 50% der Teilchen kleiner als 150 μm sind) ist besonders nützlich, wenn die Teilchengröße angemessen verringert wird. SUPERCOL^® U mit einer Teilchengröße von etwa 20 bis etwa 100 μm ist insbesondere geeignet. Der Guar Gum SUPERCOL ist von der Aqualon Division von Hercules Corp., Wilmington, Delaware, USA erhältlich. Andere Hersteller umfassen Henkel, eine Abteilung der Emery Group, Cincinnati, OH, USA, die Meer Corporation oder TIC Gums, Inc. Guar Gum TICO-LV (mit einem Molekulargewicht von etwa 300.000, einer Teilchengrößenverteilung, sodass 99% der Teilchen einen kleineren Durchmesser als 150 μm aufweisen, und einer Viskosität bei 1% in Wasser von etwa 75–100 cP) von TIC Gums, Inc. ist unter bestimmten Bedingungen ebenfalls geeignet. Kleinere Teilchengrößen können erhalten werden, indem entweder SUPERCOL G3 oder SUPERCOL U gemahlen und gesiebt werden, um Teilchen mit der gewünschten Größe zu erhalten. Im Allgemeinen gilt, je kleiner die Teilchen innerhalb des gegebenen Bereichs, desto besser das Kohäsionsvermögen und desto weniger Arzneimittel wird im oberen GI-Trakt freigesetzt. Das ist überraschend, da in einigen Beiträgen darauf hingewiesen wird, dass eine kleinere Teilchengröße zu rascherer Zersetzung führt (siehe beispielsweise einen Artikel mit dem Titel "Effect of Particle Size Distribution of the Disintegrating Efficiency of Guar Gum" von Sakr und Elsabbagh, Pharm. Ind. 38, S. 732–734, NR 8 (1976). Ganz im Gegenteil zeigt sich, dass, je größer (oder gröber) die Teilchengröße ist, desto geringer ist die Kohäsion der Zusammensetzung dieser Erfindung und desto rascher wird das Arzneimittel freigesetzt. Die Art und Menge anderer Exzipienten wirkt sich ebenfalls auf die Eigenschaften der Zusammensetzungen dieser. Erfindung aus. Eine detaillierte Erläuterung der speziellen prozentuellen Gehalte folgt. Ohne sich auf eine spezielle Theorie festzulegen, sind die Erfinder der Meinung, dass eine geringere Teilchengröße eine raschere Hydratation der Dosierungsformoberfläche ermöglicht, wodurch der Eintritt von zusätzlichem Wasser in das Innere der Dosierungsform verzögert wird. Zusammen mit der geringen Menge Arzneimittel wird so ein im Allgemeinen besseres verzögertes Freisetzungsprofil bereitgestellt.
Die Größenverteilung der Teilchen kann mithilfe herkömmlicher Siebtrennungsverfahren bestimmte werden, d. h. indem die Guar-Teilchen durch Siebe mit bekannter Maschenweite (und bekannter Maschenzahl) gesiebt werden und die zurückgehaltenen oder nicht zurückgehaltenen Anteile gewonnen werden. Dieselben Verfahren sind auch zur Gewinnung von Guar-Teilchen mit gewünschter Größe zur Verwendung bei der Herstellung der Zusammensetzung der Erfindung von Nutzen.
Aus der obigen Erläuterung ist ersichtlich, dass ein Aspekt dieser Erfindung in einer Teilchenmasse einer festen Dosierungsform besteht, die oral als Tablette verabreicht werden kann. Somit ist die Zusammensetzung weder eine Flüssigkeit noch ein Gas, sondern eine feste Tablette mit einer Arzneimittelmenge als Einheitsdosierung. Im Allgemeinen umfasst diese Einheitsdosierung eine Menge, die von einem Menschen geschluckt werden kann, und diese kann von etwa 100 mg bis etwa 1.500 mg variieren, umfasst jedoch vorzugsweise nicht mehr als 1.200 mg, insbesondere nicht mehr als 800 mg. Bei Kindern kann die Tablette bedeutend kleiner sein als bei Erwachsenen, und bei älteren Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken haben, kann die Gesamtmenge geringer sein als eine normale Menge für Erwachsene. Es versteht sich, dass die Tabletten dieser Erfindung in Form einer einzelnen Tablette mit einer einheitlichen Dosierungsmenge formuliert werden können oder dass mehrere kleinere Tabletten, z. B. 2–5, in Form einer Kapsel zur oralen Verabreichung kombiniert werden können. Vorzugsweise sollte die Zusammensetzung zur Herstellung der Tablette granuliert werden, wie nachstehend beschrieben ist.
Um sicherzustellen, dass die Tablettenzusammensetzung dieser Erfindung die gewünschten verzögerten Freisetzungseigenschaften aufweist, dürften bestimmte Materialien nicht in der Zusammensetzung enthalten sein.
Wie schon gezeigt wurde, sind Salze, die Kohlendioxid im Darm bilden, wie z. B. Carbonate und Bicarbonate, nützlich bei der Dispersion von Dosierungsformen mit Guar Gum. Solche Mineralsalze, wie beispielsweise die basischen Bicarbonate (z. B. Natriumbicarbonat), dürfen in Zusammensetzungen dieser Erfindung nicht enthalten sein, weil herausgefunden wurde, dass sie meist schwer zu verarbeiten und zu lagern sind und häufig die Zusammensetzung zu rasch zersetzen lassen. Daher sind solche Mineralsalze, die ein Gas in den Verdauungssäften bilden, in der Zusammensetzung nicht enthalten, d. h. die Zusammensetzung ist frei von diesen Materialien.
Die innere Zusammensetzung, welche die Matrix der Tablette darstellt, ist ebenfalls frei von darmlöslichen Polymermaterialien. Ein darmlösliches Polymermaterial ist ein Material, das verwendet wird, um einen Filmbeschichtung auf ein pharmazeutisches Produkt (z. B. eine Tablette) aufzubringen, um das Produkt selbst vor den Wirkungen des gastrischen Umfelds zu schützen oder die Freisetzung von Arzneimitteln in die sem Umfeld zu verhindern. Solch ein Beschichtungsmaterial wird als "darmlösliche Beschichtung" bezeichnet. Darmlösliche Beschichtungen sind solche, die im Magen intakt bleiben, sich aber auflösen und den Inhalt der Dosierungsform freigeben, sobald sich den Dünndarm erreichen. Der Zweck einer darmlöslichen Beschichtung besteht darin, die Freisetzung von Arzneimitteln zu verzögern, die durch den Mageninhalt inaktiviert werden oder durch Irritationen der Magenschleimhaut zu Übelkeit oder Blutungen führen.
Die Wirkung der darmlöslichen Beschichtungen resultiert aus einem Unterschied in der Zusammensetzung des Magen- und Darmumfelds in Bezug auf pH und enzymatische Eigenschaften. Obwohl wiederholt versucht wurde, Beschichtungen herzustellen, die im Darm enzymatisch abgebaut werden, hat sich dieser Ansatz nicht durchgesetzt, da die enzymatische Zersetzung des Films eher langsam vor sich geht. Deshalb werden meistens darmlösliche Beschichtungen verwendet, die im Magenbereich mit niedrigem pH nicht abgebaut werden, aber leicht ionisieren, wenn der pH auf etwa 4 oder 5 steigt. Die wirksamsten darmlöslichen Polymere sind Polysäuren mit einem pK_a von 3 bis 5. Obwohl in der pharmazeutischen Literatur auf viele möglicherweise geeignete Polymere hingewiesen wird (z. B. Schellack), werden nur drei oder vier wirklich verwendet.
Das teuerste Polymer in Verwendung ist Celluloseacetatphthalat (CAP), das wirksam als darmlösliche Beschichtung eingesetzt werden kann. Normalerweise ist jedoch ein pH über 6 erforderlich, um Löslichkeit bereitzustellen, wodurch eine Verzögerung in der Arzneimittelfreisetzung entstehen kann. Außerdem ist es im Vergleich zu den meisten darmlöslichen Polymeren relativ durchlässig für Feuchtigkeit und Magensäfte. Somit ist es für hydrolytische Zersetzung anfällig, wenn Phthal- und Essigsäuren abgespalten werden, was zu einer Veränderung der Polymer- und damit auch der Darmlöslichkeitseigenschaften führt. Ein weiteres nützliches Polymer ist Polyvinylacetatphthalat (PVAP), das weniger durchlässig für Feuchtigkeit und Magensäfte ist, stabiler gegenüber Hydrolyse ist und bei einem niedrigeren pH ionisieren kann, was zu einer früheren Freisetzung von Wirkstoffen im Duoneum führt. Ein neueres Poly mer ist Hydroxypropylmethylcellulosephthalat. Es weist ähnliche Stabilität auf wie PVAP und wird zerfällt im gleichen pH-Bereich. Ein weiteres Beispiel für derzeit verwendete Polymere sind solche, die auf Methacrylsäure basieren – Methacrylsäure-Ester-Copolymere mit sauren ionisierbaren Gruppen. Dazu gehören die Polymere mit den Markennamen Eudragit, die von Rohm Pharma erhältlich sind. Es wurde jedoch berichtet, dass sie den Nachteil mit sich bringen, dass es sogar bei einem relativ hohen pH zu verzögertem Zerfall kommt.
Vor kurzem wurden verschiedene Systeme eingeführt, durch die jedes dieser darmlöslichen Polymere als wässrige Dispersion aufgetragen werden kann, wodurch die Verwendung von Verfahren zur Beschichtung mit wässrigen Filmen vereinfacht wird, um pharmazeutische Dosierungsformen darmlöslich zu beschichten. Im Allgemeinen macht die darmlösliche Beschichtung nicht mehr als etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% der Tablette mit der Zusammensetzung dieser Erfindung aus.
Normalerweise ist die Zusammensetzung dieser Erfindung mit dem von höheren Pflanzen erhältlichen Hydrokolloid frei von Materialien, die als darmlösliches Beschichtungsmaterial betrachtet werden könnten, sodass in der inneren Zusammensetzung beispielsweise kein darmlösliches Beschichtungsmaterial mit dem Hydrokolloidmaterial vermischt ist, egal ob dies eine Tablette mit gleichförmiger Matrix, einem aktiven Kern oder einem Konzentrationsgradienten ist. Der Grund dafür ist, dass das darmlösliche Beschichtungsmaterial im oberen GI-Trakt aufgelöst würde, wodurch das Arzneimittel vor Erreichen des unteren GI-Trakts oder Darms austreten könnte und freigesetzt würde. Nichtsdestotrotz können die Tabletten, sobald sie geformt wurden, wie nachstehend beschrieben mit einem darmlöslichen Beschichtungsmaterial überzogen werden.
Wie weiter oben kurz erläutert wurde, können die Zusammensetzungen dieser Erfindung unterschiedlich aufgebaut sein:

(a) Tablette, die eine gleichförmige Matrix aufweist ("gleichförmige Matrixtablette")
(b) Tablette mit einem aktiven Kern, der von einer inaktiven Schicht umgeben ist ("Tablette mit aktivem Kern" oder "Depottablette").
(c) Tablette mit einem Konzentrationgsgradienten ("Konzentrationsgradiententablette").

Nachstehend werde die Verfahren zur Herstellung dieser Aspekte der Erfindung zusammen mit weiteren Faktoren in Bezug auf die Zusammensetzung erläutert. Egal wie die Tablette aufgebaut ist, die allgemeine Zusammensetzung der Bestandteile liegt innerhalb der hierin angeführten ungefähren Zahlgrenzen.
Herstellungsverfahren
Bei der Herstellung der Tablettenzusammensetzung dieser Erfindung können pharmazeutische Press- oder Formverfahren verwendet werden, vorzugsweise Erstere, weil sie auf großtechnische Herstellungsverfahren angepasst werden können. Unter Verwendung von Verfahren, die auf dem Gebiet der Erfindung bekannt sind, können die Tabletten der Erfindung jede geeignete Gestalt erhalten, wie beispielsweise eine scheibenförmige, runde, ovale, rechteckige, zylindrische, dreieckige, sechseckige und dergleichen. Die Tabletten können beschichtet oder unbeschichtet sein. Wenn sie beschichtet sind, können sie mit Zucker (um unangenehmen Geschmack oder Geruch zu überdecken und vor Oxidation zu schützen), einem Film (einem dünnen Film aus einem wasserlöslichen Material für ähnliche Zwecke) oder einer darmlöslichen Beschichtung (um die Auflösung in Magensäften zu verhindern, aber eine Zersetzung der Beschichtung im Dünndarm zu ermöglichen – wie weiter oben erläutert) überzogen sein. Je nachdem, ob die Tablette eine gleichförmige Matrixtablette, eine Tablette mit aktivem Kern oder eine Konzentrationsgradiententablette ist; variiert das Herstellungsverfahren ein wenig.
Um Tablettenhärte und Gewichtseinheitlichkeit, Gehalt und andere Aspekte sicherzustellen, werden die Tabletten mit der Zusammensetzung dieser Erfindung vorzugsweise unter Verwendung eines Vorgranulierungsverfahrens hergestellt. Im Allgemei nen können die Granulierungsverfahren das Nassgranulierungsverfahren, das Wirbelschichtgranulierungsverfahren, das Trockengranulierungsverfahren oder direktes Pressen umfassen. Jedes dieser Verfahren weist bestimmte Vor- und Nachteile auf, die auf dem Gebiet der Erfindung allgemein bekannt sind. Beim Nassgranulieren ist beispielsweise die Wahrscheinlichkeit größer, dass das Granulieren alle physikalischen Anforderungen für das Pressen von guten Tabletten erfüllt. Sein Hauptvorteil besteht jedoch in der Anzahl der involvierten Schritte und in der zur Durchführung notwendigen Zeit und Arbeit, vor allem in großtechnischem Maßstab. Beim Wirbelschichtgranulierungsverfahren wird das Konzept des Sprühens einer Granulierungslösung auf suspendierte Teilchen genutzt, die dann rasch in der Trägerluft getrocknet werden. Wenn die Bestandteile der Zusammensetzung jedoch besonders empfindlich gegenüber Feuchtigkeit sind oder beim Trocknen keinen erhöhten Temperaturen standhalten, ist es eventuell besser, das Trockengranulierungsverfahren zu verwenden, bei dem Stoßen zur Bildung der Granalien verwendet wird. Bei jedem dieser Verfahren werden Granalien mit der gewünschten Größe aus der Zusammensetzung hergestellt, wobei Wirkstoff und das aus höheren Pflanzen erhältliches Hydrokolloid mit der gewünschten Teilchengröße verwendet werden. Sobald die Granalien die gewünschten Fließeigenschaften aufweisen, wird ein Gleitmittel zugesetzt und gründlich mit den resultierenden Granalien vermischt, um eine Zusammensetzung herzustellen, die dann durch direktes Pressen zu Tabletten geformt wird. Das Gleitmittel ist notwendig, um sicherzustellen, dass die Tabletten von der Presse, Tablettiermaschine oder Pressform abgetrennt werden können. Für weitere Details zu den Granulierungsverfahren und zum direkten Pressen sowie anderen Aspekten von Tablettierverfahren sie Kapitel 89 von Remington.
Sobald die Tabletten angemessen geformt sind, können sie durch eines der in Kapitel 90 von Remington beschriebenen Beschichtungsverfahren beschichtet werden. Beispielsweise können die Tabletten gemäß dem darin beschriebenen Verfahren mit Zucker beschichtet oder mit einem Film überzogen werden, werden jedoch vorzugsweise darmlöslich beschichtet. Darmlösliche Beschichtungen sind für Tabletten dieser Erfindung zu bevorzugen, um die Freisetzung von Arzneimittel im oberen GI- Trakt zu minimieren und die Freisetzung im unteren GI-Trakt, insbesondere im Dickdarm, sicherzustellen. Siehe Remington, Kapitel 88 und 90.
Im Allgemeinen wird unter Verwendung von Standardverfahren, die Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung bekannt sind, wie beispielsweise die in der 18. Ausgabe von "Remington's Pharmaceutical Sciences", Kapitel 89, S. 1633–1658, Mach Publishing Company (1990) beschriebenen Verfahren, eine gleichförmige Matrixtablette hergestellt. Beim einfachsten Verfahren werden die Bestandteile (mit Ausnahme des Gleitmittels) einfach miteinander vermischt, um ein gleichförmiges Gemisch herzustellen, in dem der Wirkstoff gleichförmig dispergiert ist, wonach das Gleitmittel zugesetzt und eingemischt wird und die Tabletten auf einer geeigneten Tablettiermaschine gepresst werden.
Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung besteht im Pulvergemisch, das zur Herstellung der inneren Zusammensetzung der Tablette dieser Erfindung von Nutzen ist. Das Pulvergemisch variiert leicht, je nachdem, wie es in der Zusammensetzung der Erfindung verwendet wird. Wenn die Tablette eine gleichförmige Matrix oder einen Konzentrationsgradienten aufweist, liegt die Zusammensetzung normalerweise innerhalb der folgenden Parameter:
etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 10,0 Gew.-% des Arzneimittels;
etwa 40 Gew.-% bis etwa 98 Gew.-% des Hydrokolloidgummis; und
etwa 2 Gew.-% bis etwa 50 Gew.-% des pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten.
Natürlich ist das Pulvergemisch frei von gasbildenden Salzen oder darmlöslichem Polymermaterial. Wenn die Tablette andererseits einen aktiven Kern aufweist, der von dem Gemisch aus Gummi und Exzipienten umgeben ist, weist die Zusammensetzung etwa 40 Gew.-% bis etwa 98 Gew.-% des Hydrokolloidgummis auf und der Rest besteht aus Exzipienten. Der aktive Kern kann auf jede Weise hergestellt werden, bei der das Arzneimittel in einem geeigneten Träger dispergiert und dann gepresst wird, um solch einen Kern herzustellen. Geeignete Träger umfassen Materia lien, wie z. B. Zucker (d. h. Lactose) und andere pharmazeutisch annehmbare Träger, die mit dem Arzneimittel nicht wechselwirken.
Wenn ein aktiver Kern gewünscht ist, der vom Hydrokolloid/Exzipient-Gemisch umgeben ist, wird vorzugsweise ein Pressbeschichtungsverfahren angewandt, um die Tablette herzustellen.
Im Allgemeinen ist der Aufbau mit einem aktiven Kern vor allem für Peptide, wie z. B. LHRH und seine Derivate, gut geeignet. In diesem Fall werden das Peptid, Stabilisatoren dafür (wie z. B. Alginsäure, CARBOPOL934P oder EDTA) und Absorptionsverstärker mit einer geeigneten Substanz, wie z. B. Lactose, vermischt. Danach wird der aktive Kern mit dem Hydrokolloidgummi und anderen Exzipienten umgeben, wobei Pressbeschichtungs- oder andere Beschichtungsverfahren verwendet werden, die Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung bekannt sind.
Pressbeschichtung umfasst das Pressen einer trockenen Beschichtung auf einen Tablettenkern, wobei eine modifizierte Tablettiermaschine verwendet wird. Das Endprodukt ist eine Tablette in einer Tablette. Der Hauptvorteil der Pressbeschichtung ist, dass kein Lösungsmittel, wässrig oder organisch, mehr notwendig ist. Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass ein Verfahren bereitgestellt wird, mithilfe dessen aktive Kerne aus wasserempfindlichen Wirkstoffen hergestellt werden können. Beim Pressbeschichten wird die innere Tablette normalerweise leicht gepresst, während die einzelnen Komponenten zugegeben werden, wobei der Hauptpressvorgang am Ende erfolgt. Dieses Verfahren kann auch zur Herstellung einer Tablette mit einem Konzentrationsgradienten verwendet werden, wobei im Kern ein höherer prozentueller Anteil eines Wirkstoffs vorhanden ist und die äußere Schicht weniger Wirkstoff enthält.
Das Verfahren umfasst zuerst die Herstellung einer Kerntablette, indem der Wirkstoff mit geeigneten Exzipienten, wie z. B. Lactose, Avicel PH-200 und einem Gleitmittel, wie z. B. Magnesiumstearat vermischt und das resultierende Gemisch dann unter Druck auf einer Tablettenpresse ausgeformt wird, wobei beispielsweise Stanzer mit flacher Oberfläche (Durchmesser 2–10 mm) auf einer Rotationspresse Stokes B2 verwendet werden. Die resultierende Tablette wird dann unter Verwendung eines konkaven Stanzers mit geeigneter Größe, z. B. etwa 5 mm bis etwa 15 mm, pressbeschichtet. Etwa ein Drittel der inaktiven Beschichtung wird in die Form gefüllt, und der aktive Kern wird darauf aufgelegt. Die restlichen zwei Drittel des Beschichtungsmaterials werden dann an der Seite des aktiven Kerns und darauf aufgetragen. Danach wird die Tablette gepresst.
Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung besteht in einem Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung in Form einer Tablette, die zur oralen Verabreichung an einen Menschen geeignet ist. Wie weiter oben erläutert, befördert die Tablettenzusammensetzung vorzugsweise eine therapeutisch wirksame Menge eines Arzneimittels zum unteren GI-Trakt, insbesondere zum Dickdarm, ohne dass es im oberen GI-Trakt zu nennenswerter Freisetzung des Arzneimittels kommt. Ein Verfahrensaspekt der vorliegenden Erfindung umfasst:
das Vermischen von etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 10,0 Gew.-% (a) eines Arzneimittels, das bei der Behandlung von Leiden des unteren Gastrointestinaltrakts, insbesondere Dickdarmleiden, nützlich ist oder (b) eines Arzneimittels, das im unteren GI-Trakt oder im Dickdarm besser absorbiert wird als im oberen GI-Trakt, mit etwa 40 Gew.-% bis etwa 98 Gew.-% eines von höheren Pflanzen erhältlichen Hydrokolloidgummis; und etwa 2 Gew.-% bis etwa 50 Gew.-% eines pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten, um ein gleichförmiges Gemisch herzustellen.
Das gleichförmige Gemisch wird dann zu einer Tablette geformt und gegebenenfalls mit einem geeigneten Beschichtungsmaterial überzogen. Beim Verfahren beträgt die mittlere Teilchengröße des Hydrokolloidgummis vorzugsweise etwa 150 μm oder weniger. Außerdem wird vorzugsweise vor dem Formen der Tablette das Gemisch granuliert, entweder durch ein Trockengranulierungsverfahren oder ein Nassgranulierungsverfahren. Diese beiden Verfahren, das Trockengranulierungs- und Nassgranulierungsverfahren, sind in Kapitel 88 von Remington beschrieben. Im Allgemeinen wird beim Nassgranulierungsverfahren das Hydrokolloid mit der geeigneten Teilchengröße mit einer Lösung eines Exzipienten des Wirkstoffs vermischt. Das Verfahren ist vor allem für Corticosteroide, wie z. B. Dexamethason oder Budesonid, gut geeignet. Die Lösungsmittel für den Exzipienten und den Wirkstoff umfassen beliebige geeignete Lösungsmittel, aber Ethanol ist besonders gut geeignet. Die Lösung des Exzipienten und des Wirkstoffs wird sehr langsam zum Hydrokolloid zugesetzt, um ein gleichförmiges Gemisch aus nassen Granalien herzustellen, die durch ein Sieb mit geeigneter Maschenweite gesiebt und dann getrocknet werden. Im Allgemeinen weist das verwendete Sieb eine eher größere Maschenweite auf, wie beispielsweise Nr. 18, um größere nasse Granalien zu erhalten.
Nachdem die großen nassen Teilchen getrocknet wurden, werden die getrockneten Granalien durch ein Sieb mit einer Maschenweite gesiebt, das kleinere Größen bereitstellt. Die resultierenden Granalien werden dann mit einem geeigneten Gleitmittel, wie z. B. Magnesiumstearat, und einem weiteren Exzipienten, vorzugsweise HPMC, vermischt, gut durchmischt und dann unter Druck zu Tabletten geformt. Indem die Lösungsmittelmenge, die Dauer bis zum Ausgleich mit der Raumfeuchtigkeit und die Granaliengröße usw. variiert werden, können die Tabletten so hergestellt werden, dass sie mit unterschiedlicher Geschwindigkeit und an unterschiedlichen Stellen im Darm Arzneimittel freisetzen. Im Allgemeinen ist das Lösungsmittel, das zur Herstellung der Granalien verwendet wird, anfangs ein Nichtlösungsmittel für Guar Gum. Aus diesem Grund ist Ethanol bevorzugt.
Im Allgemeinen nimmt, wenn in Bezug auf Guar Gum eine größere Menge Lösungsmittel verwendet wird, die Größe der resultierenden Granalien zu. Die Härte von durch das Nassgranulierungsverfahren hergestellten Tabletten wird normalerweise verbessert, indem die Teilchengröße der Granalien verringert wird. Der Grund dafür ist wahrscheinlich, dass bei kleineren Teilchen aufgrund der größeren Gesamtoberfläche mehr Teilchenbindung zustande kommen. Die Härte kann aufgrund der Weichmacherwirkung von Wasser auf das Polymer auch durch die Gegenwart von Feuchtigkeit verbessert werden.
Ein Nichtlösungsmittel wie Ethanol im Verfahren kann weichere Tabletten ergeben. Weichere Tabletten würden eine raschere Zersetzung im oberen GI-Trakt herbeiführen. Im Allgemeinen werden zur Behandlung von Geschwüren im Colon ascendens Tabletten mit kleineren Granalien bevorzugt, bei deren Nassgranulierungsverfahren weniger Ethanol verwendet wird. Bei Leiden im Colon descendens wird im Allgemeinen mehr des Nichtlösungsmittels, wie z. B. Ethanol, im Nassgranulierungsverfahren verwendet, und die Tabletten werden mit größeren Granalien hergestellt, um den Beginn der raschen Arzneimittelfreisetzung zu verzögern.
Verabreichung
Die Tabletten dieser Erfindung werden im Allgemeinen oral an ein krankes Säugetier verabreicht, wobei eine Arzneimittelmenge verwendet wird, die ausreicht, um die gewünschte physiologische Wirkung zu erzielen. Das Säugetier kann ein Nutz- oder Haustier sein, ist jedoch vorzugsweise ein Mensch. Die zur Erzielung der gewünschten physiologischen Wirkung erforderliche Arzneimittelmenge kann von Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung leicht bestimmt werden, indem auf Standardtexte, wie beispielsweise Goodman und Gillman und Physician's Desk Reference Bezug genommen wird. Bei oral verabreichten Steroiden ist die unter Verwendung einer Zusammensetzung dieser Erfindung verabreichte Menge bedeutend geringer als bei Standardformulierungen, weil das Arzneimittel vorzugsweise im unteren GI-Trakt (z. B. dem Dickdarm) freigesetzt wird, ohne dass es im oberen GI-Trakt zu nennenswerter Freisetzung kommt. Bei großen und kleinen Peptiden oder Proteinmolekülen, auf der anderen Seite, ist für eine Zusammensetzung dieser Erfindung, die täglich durch intramuskuläre, subkutane Depots und dergleichen zugeführt würde, eine große Menge erforderlich. Die tägliche Menge würde bis zum Zehnfachen der durch andere bekannte, nichtorale Mittel verabreichten Menge betragen.
Die folgende Beispiele dienen der genaueren Erläuterung der Erfindung und enthalten spezifische Beispiele zur Durchführung und Anwendung der Erfindung. Sie soll ten jedoch lediglich als Beispiele und nicht als Einschränkung des Schutzumfangs der Ansprüche verstanden werden.
BEISPIELE
Beispiel 1
In diesem Beispiel werden bestimmte Zusammensetzungen dieser Erfindung erläutert, bei denen der Wirkstoff Dexamethason ist. Das Beispiel gibt Richtlinien an, um zu zeigen, ob eine Zusammensetzung bestimmte Ziele der Erfindung erfüllt.
Eine Reihe von Tabletten auf Guarbasis, die auf das Erreichen unterschiedlicher Freisetzungsprofile von Dexamethason im Gastrointestinaltrakt ausgerichtet waren, wurde hergestellt. Die Formulierungen wurden basierend auf vorläufigen Untersuchungen der Auswirkung von Exzipienten auf die Tablettenhärte und die Unversehrtheit in einem Auflösungsmedium gewählt. Vier Dosierungsformen wurden ausgewählt und in einem dreiteiligen In-vitro-Auflösungssystem getestet. Drei dieser Dosierungsformen stellen Zusammensetzungen dieser Erfindung dar und setzen das Arzneimittel vorzugsweise im Dickdarm frei. Zum Vergleich dazu gab die vierte, rasch freisetzende Dosierungsform fast die gesamte Arzneimittelmenge im Magensaft ab.
Tablettenbestandteile
Avicel PH200 (mikrokristalline Cellulose) wurde von FMC Corporation bezogen. Methocel E5OLV und E3 (HPMC) wurden von Dow Corporation bezogen. USP-reines, mikronisiertes Dexamethason wurde von Upjohn Company bezogen. Encompress (Dicalciumphosphat) wurde von Mendell bezogen. Magnesiumstearat wurde von Whittaker, Clark & Daniels bezogen. Grobkörniger (G3) und feinkörniger (U) Guar Gum wurden von Aqualon bezogen.
Pulvergemisch und Tablettenherstellung
Für die kleinen Anfangschargen (d. h. 20 g) wurden Pulver vor dem Tablettieren im Allgemeinen einfach mit einer Spatel vermischt. Wenn größere Mengen erforderlich waren (d. h. 150 g) wurden die Pulverbestandteile (mit Ausnahme von Magnesiumstearat) zuerst gesiebt (Maschenzahl Nr. 40) und dann mit einer Spatel und dann 10 Minuten lang mit einem V-Mischer vermischt. Dann wurde Magnesiumstearat, das als Gleitmittel beim Tablettieren verwendet wurde, zugesetzt, und das endgültige Pulvergemisch wurde weitere 10 Minuten lang gemischt.
Alle Pulver (mit Ausnahme von Dexamethason) für die Dosierungsformen, die in Beispiel 1 verwendet wurden, wurden durch ein Sieb mit 40 Mesh gesiebt. Dann wurde Dexamethason mithilfe einer Spatel mit etwa einem Sechstel des Guar-Gum-Pulvers vorgemischt, um einen gleichmäßigen Arzneimittelgehalt zu erreichen.
Die Tabletten wurden mithilfe einer Rotationstablettiermaschine [Doppeldruckpresse, F. J. Stokes Machine Company, Philadelphia, PA, USA, mit Stanzern (Formmulden: konkav, flach, monoradial, Durchmesser 13/32'')]. Die Tabletten wogen jeweils 300– 350 mg und enthielte etwa 9–13 mg Arzneimittel, um eine Endkonzentration von 3 Gew.-% zu erreichen. Die Zusammensetzungen der vier gewählten Formulierungen waren wie folgt:

A. 60,5% G3-reiner Guar, 36% HPMC E3, 3% Dex, 0,5% Mg-Stearat
B. 60,5% G3-reiner Guar, 36% HPMC ESOLV, 3% Dex, 0,5% Mg-Stearat
C. 24,5% G3-reiner Guar, 72% Avicel, 3% Dex, 0,5% Mg-Stearat
D. 60,5% U-reiner Guar, 36% Emcompress, 3% Dex, 0,5% Mg-Stearat

Die Formulierungen A, B und D sind Beispiele der Erfindung.
Messung von physikalischen Eigenschaften
1. Tablettenhärte
Der Härtetest für Tabletten wurde mithilfe des Vanderkamp VK 200 Tablet Hardness Testens (VanKel Industries, Inc., Edison, NH, USA) durchge führt. Eine Tablette wurde in die Belastungsmesslehre gegeben. Unter Druck der beweglichen Backe auf die Tablette wurde die Kraft aufgezeichnet, bei der die ersten Risse detektiert wurden.
2. Materialverlust
Die Tabletten wurden vor (a) und nach (b) ihrer Auflösung gewogen. Dann wurden sie bei 60°C getrocknet. Danach erneut gewogen. Um die Menge an verlorenem Material zu bestimmen, wurden die folgenden Berechnungen durchgeführt:

1. Das Gewicht der Tabletten wurde vor (a) und nach (b) ihrer Auflösung gemessen.
2. Die Tabletten wurden getrocknet und gewogen (c).
3. Die Menge an verlorenem Material = a – c; die Menge an absorbiertem Wasser in Gew.-% = (b – a)/c*100%.

3. Brüchigkeit
Die Brüchigkeitstests für Tabletten wurden mithilfe eines Tablet Friabilater (VanKel Industries, Inc., Edison, NH, USA) durchgeführt. Etwa 4 g (w₀) entstaubte Tabletten wurden in einer Drehtrommel bei 25 U/min 100 mal aus 6 Zoll Höhe fallen gelassen und erneut gewogen (w). Die Brüchigkeit f wurde mithilfe der folgenden Formel bestimmt: f = 100*(1 – w0/w)
Werte für f von 0,8 bis 1,0% wurden als obere Annehmbarkeitsgrenze betrachtet.
Auflösungsprüfung
1. Herstellung von simuliertem Magensaft (SGF)
Natriumchlorid (7 g) und Pepsin (11,2 g) wurden gemeinsam in 24,5 ml Salzsäure gelöst. Deionisiertes Wasser wurde zugesetzt, um ein Endvolumen von 3.500 ml zu erhalten.
2. Herstellung von simuliertem Darmsaft (SIF)
Einbasiges Kaliumphosphat (23,8 g) wurde in 875 ml Wasser gelöst. Natriumhydroxid (665, ml, 0,2 N) und 1.400 ml Wasser wurden zugesetzt. Pancreatin (35 g) wurde zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde mit 0,2 N Natriumhydroxid auf einen pH von 7,5 ± 0,5 eingestellt. Die Lösung wurden dann mit Wasser auf ein Endvolumen von 3.500 ml verdünnt.
3. Herstellung von simuliertem Dickdarmsaft (SCF)
SCF wurde aus homogenisierten Stuhlproben von gesunden Freiwilligen oder von Colitis-Patienten erhalten (die Proben wurden homogenisiert, wenn sie nicht flüssig genug waren). Die Präparate wurden unverdünnt verwendet.
4. Auflösungsprüfung
Tabletten wurden gewogen und 2 Stunden lang in 500 ml simulierten Magensaft (SGF) gegeben, wobei die Rührgeschwindigkeit auf 50 U/min eingestellt wurde (USP-Verfahren 2; Schaufelrührer). In vorgegebenen Abständen wurden Proben (5 ml) gezogen, um den Arzneimittelgehalt zu bestimmten, und mit frischem Medium ersetzt. Um die Arzneimittelfreisetzung in SIF zu bestimmten, wurden dann Tabletten unter Verwendung einer Aluminiumschale in Behälter gegeben, die 500 ml SIF enthielten (USP-Verfahren 2; Schaufelrührer). Während der Übertragung wurde die Flüssigkeit vorsichtig entfernt, indem die Schale gekippt wurde. Die Tabletten wurden 4 Stunden lang in SIF getaucht und mit einer Geschwindigkeit von 50 U/min gerührt. Während dieses Zeitraums wurden in vorgegebenen Abständen 5 ml große Proben gezogen und mit frischem Medium ersetzt. Für weitere Auflöseprüfungen in Dick darmsaft wurden die Tabletten dann in 10 g SCF gegeben. Das Medium wurde durchmischt, indem im Reagenzglas ein Kolben 8- bis 9-mal pro Minute auf- und abbewegt wurde. Proben (0,5 g) wurden in vorgegebenen Abständen über einen Zeitraum von 18 Stunden gezogen, ohne dass das Dickdarmmedium ergänzt wurde. Die Temperatur wurde während des gesamten Versuchs bei 37°C gehalten.
Quantitative Analyse
Die Quntifizierung erfolgte durch gemittelte Einpunkt-Kalibrierung mit innerem Standard. Eine Standardlösung mit 50 μg/ml Dexamethason (Dex) und 50 μg/ml Triamcinolonacetonid (TrAce) wurde hergestellt. Das Standardgemisch wurde vor und nach 20 Probeninjektionen injiziert. Die jeweiligen Peakflächen von Standard und innerem Standard wurden dann gemittelt, um als Einpunkt-Kalibrierungsfaktoren zu dienen. Vorher waren Kalibrierungskurven für Dex und TrAce ausgearbeitet worden. Die jeweiligen Kurven waren linear und liefen durch den Nullpunkt. Die Standards wurden somit als geeignet für eine Einpunkt-Kalibrierung erachtet.
Alle Probenmengen wurden genau gemessen (Masse oder Volumen) und dann mit 30 μl eines 1-mg/ml-Dex/TrAce-Gemischs versetzt. Der Zusatz entspricht jeweils 30 μg Dex und TrAce. Nachdem die Proben (gemäß den Beschreibungen in den nachfolgenden Absätzen) hergestellt worden waren, wurden sie auf die HPLC-Säule injiziert. Die resultierenden Konzentrationen von Dex und TrAce wurden wie folgt aus den jeweiligen Standards berechnet: Csmp = Cstd(Asmp/Astd) (1)worin:
C_smp = Konzentration der Probe
C_std = Konzentration des Standards
A_smp = Fläche der Probe
A_std = Fläche des Standards
Die ursprüngliche Konzentration von Dex in der Probe wurde dann wie folgt berechnet: x = [(M*t/T) – d]/Z (2)worin:
X = Konzentration von Dex
M = gemessene Konzentration von Dex, aus Gleichung 1
T = gemessene Konzentration von TrAce, aus Gleichung 2
t = Masse (in μg) von zur Probe zugesetztem TrAce
d = Masse (in μg) von zur Probe zugesetztem Dex
Z = Probenmenge (mg oder ml)
Die Proben wurden mittels HPLC analysiert, um das freigesetzte Dexamethason zu quantifizieren. Die Ergebnisse wurden als Prozentanteil an freigesetztem Arzneimittel in Bezug auf die Menge in der intakten Tablette ausgedrückt.
Analysenprobenvorbereitung
1. Magensaftproben
Zur Analyse von SGF-Proben wurden 0,5 ml einer Probe in ein Reagenzglas gefüllt, dem 30 μl eines Gemischs aus 1 mg/ml Dex/Triamcinolon- (TrAce-) Gemisch (innerer Kalibrierungsstandard) zugesetzt wurden. 2 ml 100%iges Ethanol wurden zugesetzt, gefolgt von 150 μl 0,2 N NaOH-Lösung, um den pH auf 5,0 zu bringen. Die Probe wurde durch wiederholtes Umdrehen durchmischt, bevor sie zur Analyse des Arzneimittelgehalts auf die HPLC-Säule injiziert wurde.
2. Darmsaftproben
Zur Analyse von SIF-Proben wurden 0,5 ml einer Probe in ein Reagenzglas transferiert, dem 30 μl eines 1-mg/ml-Dex/TrAce-Gemischs zugesetzt wurden. 2 ml 100%iges Ethanol wurden zugesetzt, und die Probe wurde durch wiederholtes Umdrehen durchmischt, bevor sie zur Analyse des Arzneimittelgehalts auf die HPLC-Säule injiziert wurde.
3. Dickdarmsaftproben
Zur Analyse von SCF-Proben wurden 150–500 mg einer Probe einem Reagenzglas zugesetzt, und die Masse wurde aufgezeichnet. 30 μl eines Standardgemischs aus Dex und TrAce (1 mg/ml) wurden dann zusammen mit 2 ml Wasser und 2 ml 100%igem Ethanol zugesetzt. Das Gemisch wurde danach 5 Minuten lang beschallt, und die groben Feststoffe wurden durch Zentrifugation entfernt. Der resultierende Überstand wurde in eine Spritze transferiert und durch ein 0,45-μm-Filter filtriert. Die Proben wurden durch wiederholtes Umdrehen durchmischt, bevor sie zur Analyse des Arzneimittelgehalts auf die HPLC-Säule injiziert wurden.
Die vier in dem Arzneimittelfreisetzungstests untersuchten Dosierungsformen (hergestellt durch Vormischen von Dex) wurden Härte- und Brüchigkeitstest unterzogen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 3 zusammengefasst.
TABELLE 3
Arzneimittelfreisetzung
Nachstehend werden die Ergebnisse von dreiteiligen Auflösungssystemen diskutiert.
Das Arzneimittelfreisetzungsprofil variiert je nach Funktion einer Formulierung. Eine Tablette aus Formulierung C wies "rasche" Freisetzung des Arzneimittel auf, wobei nach 2 Stunden etwa 90% des ursprünglich in der Tablette enthaltenen Dex in SGF freigesetzt worden waren. Diese Tablette wurde in Gegenwart von SGF stark zersetzt. Im Gegensatz dazu wiesen die Formulierungen aus A, B und D wenig Arzneimittelfreisetzung auf, bis sie in SCF gegeben wurden, wobei die Arzneimittelfreisetzungsprofile für Tabletten aus der Formulierung A in SCF beträchtliche Arzneimittelfreisetzung aufwiesen. Obwohl eine messbare Menge Arzneimittel in SCF detektiert wurde, war der Großteil der Arzneimittelfreisetzung von A-, B- und D-Tabletten vorzugsweise in gegebenenfalls von SCF zu beobachten. Eine vollständige Zersetzung dieser Tabletten trat in SCF auf, während in SIF im gleichen Zeitraum sehr wenig Zerfall beobachtet wurde.
Gemäß den erhaltenen Ergebnissen sind die Formulierungen A, B und D fähig, wenig oder gar kein Arzneimittel im Magen und Dünndarm freizusetzen, sondern das Arzneimittel vorzugsweise anhaltend freizusetzen, sobald die Tabletten den Dickdarm erreicht haben. Obwohl nach 24 h eine totale Zersetzung der Tabletten zu beobachten war, wurde in diesen Versuchen keine totale Freisetzung von Dex detektiert. Die Rührbedingungen im SCF-System waren relativ mild; eine wahrscheinliche Erklärung für diese Ergebnisse ist daher, dass das gesamte Dex von diesen Dosierungsformen freigesetzt worden war, dieses aber nicht gleichförmig im gesamten viskosen Auflösungsmedium verteilt war. Die rasch freisetzende Tablette setzt ein Arzneimittel hauptsächlich im Magen und/oder im Dünndarm frei. Diese Dosierungsform C stellt im Vergleich zu den drei anderen Dosierungsformen eine relativ rasche Zufuhr eines Arzneimittels in den Körper bereit. Neben einer raschen Arzneimittelfreisetzung wurde bei C außerdem eine komplette Zersetzung in SGF innerhalb von 1–2 Stunden beobachtet.
Beispiel 2
Dieses Beispiel stellt eine pharmaszintigraphische Bewertung der vier Formulierungen aus Beispiel 1 dar und zeigt die bevorzugte Freisetzung von den drei Formulierungen dieser Erfindung des Wirkstoffs Dexamethason im Dickdarm auf. Eine Studie wurde ausgearbeitet, um die Passage durch den Gastrointestinaltrakt und die Zersetzung der vier Formulierungen aus Beispiel 1 zu untersuchen und die darauf folgende Absorption von durch die Präparate freigesetztem Dexamethason zu bewerten. Die Untersuchung war ein Doppelblindversuch mit parallelen Gruppen, in denen Gruppen von acht gesunden Personen eine der vier unterschiedlichen Formulierungen erhielten. 32 gesunde Freiwillige (18 männlich, 14 weiblich) erhielten gemäß Beispiel 1 hergestellte Tabletten mit einem Gewicht von jeweils etwa 333 mg, die etwa 2,7% Dexamethason enthielten (d. h. nicht mehr als 9 mg Dexamethason pro Tablette). Jede Person erhielt eine einzelne Tablette, die mit ¹⁵³Sm radioaktiv markiert war.
Klinische Ausstattung
Neutronenaktivierungsverfahren wurden verwendet, um Dosierungsformen radioaktiv zu markieren. Diese Verfahren erfordern den Zusatz eines stabilen Isotops zu einer Formulierung; die darauf folgende Bestrahlung in einer Neutronenquelle führt das Isotop in ein Gammastrahlen abgebendes Radionuklid über. Unter Anwendung dieser Neutronenaktivierungsverfahren werden Arbeiter so wenig Strahlen wie möglich ausgesetzt, und komplizierte Abgabesysteme können leicht und effizient markiert werden. Um dieses Verfahren zu validieren, darf der Bestrahlungsvorgang keine Auswirkung auf die Formulierung haben, d. h. das Präparat muss sich vor und nach dem Bestrahlungsvorgang gleich verhalten. Die Dosierungsformen wurden 48 Stunden vor der Dosierung sechs Minuten lang in einem Neutronenfluss von 10¹² ncm²s¹ bestrahlt, und ein In-vitro-Test zeigte, dass weder der Zusatz des Samariumoxids noch das Neutronenaktivierungsverfahren sich auf die Leistungsfähigkeit der Dosierungsformen oder die Stabilität des Arzneimittels auswirkte.
Dosierungsdetails
Die Freiwilligen kamen mit nüchternem Magen (seit Mitternacht) am Untersuchungsort an. Vordere und seitliche anatomische Marker mit 0,1 MBq ^99mTc wurden über dem rechten Leberlappen auf die Haut geklebt. Jedem Freiwilligen wurde um etwa 8:00 morgens eine einzelne radioaktiv markierte Dosierungsform mit 240 ml Wasser verabreicht.
In bestimmten Abständen wurden 16 Stunden lang unter Verwendung einer Gammakamera (General Electric Maxikamera) mit einem Sehfeld von 40 cm, die mit einem Niederenergie-Parallellochkollimator ausgestattet war, Szintigramme von vorne aufgenommen. Die Bilder wurden bis zu 12 Stunden lang nach der Verabreichung in Abständen von etwa 10 Minuten aufgezeichnet, und dann bis zu 16 Stunden nach der Verabreichung in Abständen von etwa 30 Minuten. 24 und 36 nach der Verabreichung kamen die Freiwilligen zu Nachuntersuchungen in die Klinik, damit weitere Bilder gemacht werden konnten. Während der erste 9 Stunden nach der Verabreichung dauerte die Bildaufnahme 50 Sekunden, 16 Stunden nach der Verabreichung wurde die Aufnahmedauer jedoch auf 80 Sekunden verlängert. Die 24 und 36 Stunden nach der Verabreichung erhaltenen Bilder wurden über 120 Sekunden aufgenommen. Die Freiwilligen waren während der Untersuchungsperiode mäßig aktiv, und alle Bilder wurden gemacht, während die Personen vor der Gammakamera standen. Die Bilder wurden mithilfe eines Bartec-Computersystems aufgezeichnet und für darauf folgende Analyse auf einer optischen Platte gespeichert.
4, 9 und 14 Stunden nach der Verabreichung erhielten die Freiwilligen leichte Mahlzeiten. Jede Person trank 2 Stunden nach der Verabreichung 200 ml Wasser, und nach dem ersten Mittagessen durften sie nach Belieben Flüssigkeit zu sich nehmen. Am Ende des Tags 1 der Untersuchung wurden die Probanden gebeten, am nächsten Morgen früh wieder in die Klinik zu kommen. Essen wurde erst nach dem 24-h-Bild und nach der Entnahme einer Blutprobe nach Belieben erlaubt.
Abnahme von Blutproben
Venöse Blutproben (10 ml) wurden mithilfe einer intravenösen Kanüle oder durch Venenpunktion zu den folgenden Zeitpunkten entnommen:
0 (vor der Verabreichung), 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10,0, 12,0, 14,0, 16,0 24,0 und 36,0 Stunden nach der Verabreichung.
Die ersten 2 ml Blut, die mithilfe der Kanüle abgenommen wurden, wurden verworfen, und die nächsten 10 ml wurden in Serumtrennmonovetten gegeben. Die Kanüle wurde im Laufe des Tages 1 der Untersuchung regelmäßig mit einer Salzlösung gespült. Jedem Freiwilligen der Untersuchung wurden insgesamt, einschließlich der Proben vor und nach der Studie, 190 ml Blut abgenommen.
Die Proben wurden etwa 30 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen gelassen, bis sich ein Gerinnsel gebildet hatte. Dann wurden die Proben bei etwa 3.000 U/min (oder 1.800 g) 7 Minuten lang bei 4°C zentrifugiert. Die resultierende Serumfraktion wurde in zwei Aliquoten geteilt, indem sie in zwei vormarkierte Polypropylenröhrchen mit Schraubverschluss pipettiert wurden. Dann wurden die Proben schockgefroren und direkt bei 20°C gelagert. Danach wurde eine Probe auf Trockeneis an ein Testzentrum geschickt.
Szintigraphische Datenanalyse
Die Untersuchungsdaten wurden gemäß dem pharmazeutischen Profiles' Standard Operating Procedure for Quality Control of Gamma Camera Data Analysis untersucht, um die folgenden Parameter zu erhalten:

I. Magenentleerungsdauer;
II. Dünndarmtransitzeit; (a) Dauer bis zur vollständigen Zersetzung der Tablette und (b) anatomische Position;
III. Dickdarmankunftszeit; (a) Dauer bis zum Beginn der Tablettenzersetzung und (b) anatomische Position;
IV. Transithistogramme.

Die aufgezeichnete Dauer, welche die Tablette vom Magen bis zum Dünndarm brauchte, wurde als Mittel der Zeiten aus dem beiden Transitbildern genommen. Die Dauer bis zum Dickdarm und bis zum Beginn der Tablettenzersetzung bzw. bis zu ihrer vollständigen Zersetzung wurden auf die gleiche Weise bestimmt. Die Transitzeit durch den Dünndarm wurde berechnet, indem die Magenentleerungszeit von der Zeit abgezogen wurden, nach der die Tablette im Dickdarm ankam. Der Beginn der Tablettenzersetzung wurde als Zeitpunkt definiert, an dem in darauf folgenden Bildern Zeichen der Freisetzung von radioaktiven Markern durch die Tablette detektiert werden konnten, während die vollständige Freisetzung als Zeitpunkt definiert wurde, an der die gesamte radioaktive Markierung im Gastrointestinaltrakt dispergiert war und keinerlei Anzeichen eines eindeutigen 'Kerns' mehr auszumachen waren.
Wanderung durch den Gastrointestinaltrakt
Die mittlere Magenentleerungsdauer (I), die mittlere Dünndarmtransitzeit (II) und die mittlere Dickdarmankunftszeit (III) sind alle in Minuten in Tabelle 4 zusammengefasst. Wie zu erkennen ist, blieben die Formulierungen A, B und D lange genug intakt, um den Dickdarm zu erreichen. TABELLE 4 Wanderung der Formulierungen durch den Gastrointestinaltrakt

(1): rasche Zersetzung verhinderte eine Bestimmung

Tablettenzersetzung
Die mittlere Dauer bis zum Beginn der Tablettenzersetzung (IV(a)) und die anatomische Position (IV(b)) sowie die mittlere Dauer bis zur vollständigen Tablettenzersetzung (V(a)) und die anatomische Position (V(b)) sind in Tabelle 5 in Minuten zusammengefasst. TABELLE 5 Tablettenzersetzung

M: Magen;
DD: Dickdarm;
DM: Darm;
OD: oberer Darm

Nach der Verabreichung der Formulierungen A, B, C und D begann die Zersetzung der Tablette durchschnittlich nach 104 ± 60 Minuten (40 bis 227 Minuten), 345 ± 138 Minuten (174 bis 630 Minuten), 10 ± 17 Minuten (1 bis 48 Minuten) und 213 ± 97 Minuten (138 bis 442 Minuten). Bei Freiwilligen, die C erhielten, begann die Zersetzung im Magen, und bei Freiwilligen, die A erhielten, begann sie im oberen Darm. Bei sieben von acht Probanden, die D erhielten, begannen sich die Tabletten im Dünndarm zu zersetzen, während bei Proband 005 die Zersetzung der Tablette erst einsetze, als diese den Colon ascendens erreicht hatte. Bei sechs von acht Probanden, die B erhielten, setzte die Tablettenzersetzung ebenfalls erst Beispiele Erreichen der Dickdarms ein. Es wurde jedoch beobachtet, dass kurz nach der Verabreichung aus jeder der vier Formulierungen eine geringe Menge radioaktives Material "aussickerte". Anfangs dispergierte sich dieses Material im gesamten Gastrointestinaltrakt, konnte in darauf folgenden Bildern aber nicht mehr detektiert werden. Dieses Material ist wahrscheinlich auf eine progressive Abtragung der Oberfläche der Tabletten auf grund kontinuierlicher peristaltischer Wirkung des Darms zurückzuführen. Aus diesem Grund wurde der Beginn der Zersetzung in der Mitte der beiden Bilder festgesetzt, nach denen in darauf folgenden Bildern dispergierte radioaktive Marken beobachtet wurden.
Die vollständige Tablettenzersetzung wurde als Zeitpunkt definiert, an dem die gesamte radioaktive Markierung im Gastrointestinaltrakt dispergiert war und keine Anzeichen eines eindeutigen 'Kerns' mehr auszumachen waren. Die vollständige Tablettenzersetzung trat bei A, B, C und D durchschnittlich 472 ± 161 Minuten (305 bis 769 Minuten; n = 8) nach der Verabreichung, 741 ± 194 Minuten (399 bis 934 Minuten; n = 8) nach der Verabreichung, 125 ± 310 Minuten (1 bis 829 Minuten; n = 7) nach der Verabreichung bzw. 734 ± 228 Minuten (354 bis 892 Minuten; n = 5) nach der Verabreichung auf. Bei Probanden, die A, B und D erhielten, trat die vollständige Tablettenzersetzung im Dickdarm auf. Bei den acht Probanden, die D erhielten, trat die vollständige Zersetzung nicht innerhalb der ersten 16 Stunden nach der Verabreichung auf, und bei den restlichen fünf Probanden, die diese Formulierung erhielten, fand die Zersetzung distal statt. Bei den Probanden, die A und B erhielten, trat die vollständige Zersetzung eher proximal im Dickdarm auf, wobei die Formulierung B typischerweise distaler stattfand als die der Formulierung A. Die Verteilung der radioaktiven Markierung im Darm 24 und 36 Stunden nach der Verabreichung war für alle vier Formulierungen typisch und stimmte mit vorhandenen szintigraphischen Untersuchungen überein.
Bei sechs von acht Probanden, die C erhielten, fand die vollständige Zersetzung im Magen statt. Bei Proband 032 fand die vollständige Zersetzung jedoch im Colon ascendens statt, und bei Proband 017 muss die Zersetzung im Dickdarm stattgefunden haben, da noch 24 Stunden nach der Verabreichung radioaktiver Marker im Dickdarm zu erkennen war. Der Grund für die abweichenden Ergebnisse dieser zwei Probanden, die C erhielten, ist unklar, könnte aber darauf zurückzuführen sein, dass die Hydratationsgeschwindigkeit von hydrophilen Polymeren für die Bildung einer Gelschicht entscheidend ist, was wiederum die Unversehrheitseigenschaften der Tablet te selbst bestimmt. Es ist möglich, dass sich bei 6 von 8 Probanden die Gelschicht nicht schnell genug bildete, was zu einer raschen Tablettenzersetzung führte, während bei Proband 017 und 032 die Hydratation des Polymers rasch vor sich ging, wodurch die Unversehrtheit der Tablette deutlich verbessert wurde.
Die szintigraphischen Daten lassen vermuten, dass sich jede der vier Formulierungen einzigartiges Verhalten aufweist, wodurch es möglich ist, sie zu unterscheiden. Formulierung C wurde in den meisten Fällen früh und rasch freigesetzt. Bei drei von acht Probanden, die D erhielten, fand während der ersten 16-stündigen Abbildungsperiode keine vollständige Zersetzung statt. In diesen Fällen fand die vollständige Freisetzung des Materials über Nacht statt, und aufgrund der anatomischen Position der Marker nach 24 Stunden konnte darauf geschlossen werden, dass die Freisetzung irgendwo im Dickdarm stattfand. Die Freisetzung der Formulierung A fand proximaler im Dickdarm statt, während die Freisetzung der Formulierung B bei fünf von acht Probanden, die diese Formulierung erhielten, im distalen Dickdarm stattfand.
Somit werden die Formulierungen A, B und D (Beispiele für die Zusammensetzungen dieser Erfindung) alle vorzugsweise im Dickdarm zersetzt.
Beispiel 3
Gemäß den Verfahren aus Beispiel 1 wurden unter Verwendung der folgenden Verbindungen die folgenden Zusammensetzungen hergestellt:

A. Budenosid
B. Fluticason
C. Prednisolon
D. Prednison
E. Hydrocortison

Nachdem die Erfindung detailliert beschrieben wurde, werden Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung leicht Veränderungen und Modifikationen daran vornehmen können, ohne vom Schutzumfang der beiliegenden Ansprüche abzuweichen.
Beispiel 4
In diesem Beispiel wird ein Nassgranulierungsverfahren zur Herstellung von Dexamethason enthaltenden Tabletten gemäß vorliegender Erfindung beschrieben.
Bei diesem Verfahren wurden Dexamethason und PVP gemeinsam in Ethanol gelöst. Dieses Ethanolgemisch wurde zu Guar Gum zugetropft, um nasse Granalien zu bilden, die durch ein Sieb mit Maschenweite Nr. 18 gesiebt und dann bei 60°C getrocknet wurden. Die getrockneten Granalien wurden durch Siebe mit verschiedenen Maschenweiten gesiebt und mit anderen Bestandteilen, wie z. B. HPMC und Magnesiumstearat, vermischt. Das resultierende pulverförmige Granaliengemisch wurde unter Druck zu Tabletten geformt.
Genauer gesagt wurden 0,174 g Dexamethason und 5,2 g PVP gemeinsam in Ethanol gelöst (Charge A mit 50 ml und Charge B mit 25 ml Ethanol). Das Ethanolgemisch wurde zu 100 g Guar Gum G3 zugetropft, durchmischt, durch ein Sieb mit Maschenweite Nr. 18 gesiebt und bei 60°C getrocknet, bis das gesamte Ethanol verdampft war. Die getrockneten Granalien wurden gemäß der folgenden Tabelle gesiebt:
TABELLE 4 Beziehung zwischen Mesh-Nr. und Teilchendurchmesser μm
Die gesiebten Granalien wurden in einem V-Mischer 10 Minuten lang mit HPMC E3 und Magnesiumstearat vermischt. Dieses Pulvergemisch wurde mithilfe einer Rotationspresse manuell zu Tabletten gepresst (das Gewicht der Tabletten betrug 500 g und der Durchmesser der Stanzen mit konkaver Fläche 13/32''). Die Formulierungen der einzelnen Subchargen lauteten wie folgt:
Die Tabletten sind für das Verfahren gemäß vorliegender Erfindung geeignet.
Beispiel 5
In diesem Beispiel wird ein Verfahren zum Pressbeschichten einer Kerntablette mit einer Zusammensetzung beschrieben, die einen aus höheren Pflanzen erhältlichen Hydrokolloidgummi und andere pharmazeutische Exzipienten umfasst. Das beschriebenen Verfahren kann so angepasst werden, dass die Kerntablette einen Wirkstoff umfasst.
Eine Kerntablette wurde hergestellt, indem 79,5% Lactose (Fast-Flo Lactose), 20 Avicel PH-200 und 0,5% Magnesiumstearat 10 Minuten lang in einem V-Mischer vermischt wurden. Die gemischte Formulierung wurde unter Verwendung von Stanzen mit flacher Oberfläche (Durchmesser = 7 mm) auf einer Rotationstablettenpresse Stokes B2 gepresst. Das Gewicht der Tabletten wurde auf 175 mg/Tablette eingestellt, und die Härte wurde bei 6–7 kP gehalten.
Zum Pressbeschichten wurden konkave Stanzen mit einem Durchmesser von 12,7 mm verwendet. Etwa ein Drittel (208 g) der Gesamtmenge der Guar-Gum-Zusammensetzung (625 mg) wurden zuerst in die Form gefüllt. Dann wurde die Kerntablette in die Mitte der Guar-Gum-Schicht gelegt. Etwa 208 mg der Guar-Gum-Zusammensetzung wurden um die Kerntablette gegossen, und die restlichen 208 mg wurden als Deckschicht über die Kerntablette gegeben. Dann wurde die Tablette gepresst und etwa 13 Stunden lang in deionisiertes Wasser in einem Glasbecher gegeben, der nicht geschüttelt wurde. Nach 13 Stunden bildete sich eine Gelschicht um die Tablette, die im Vergleich zu ihrer ursprünglichen Größe gequollen war. Als die Tablette in zwei Hälften geschnitten wurde, zeigte sich, dass der Kern immer noch trocken war.

Claims

Verwendung eines Pulvergemischs bei der Herstellung eines oral zu verabreichenden Medikaments in Form einer Tablette zur Behandlung eines Leidens im unteren Gastrointestinaltrakt eines Menschen, worin das Gemisch Folgendes umfasst: 0,01 Gew.-% bis 10,0 Gew.-% eines Arzneimittels, das zur Behandlung des Leidens dient; 40 Gew.-% bis 98 Gew.-% eines aus höheren Pflanzen erhältlichen Hydrokolloidgummis; und 2,0 Gew.-% bis 50 Gew.-% eines pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten, worin das Gemisch frei von darmlöslichem Polymermaterial und gasbildenden Exzipienten ist.
Verwendung nach Anspruch 1, worin das Leiden ein Dickdarmleiden ist.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin das Gemisch Folgendes umfasst: 0,01 Gew.-% bis 10,0 Gew.-% des Arzneimittels; 50 Gew.-% bis 98 Gew.-% des Hydrokolloidgummis; und 2,0 Gew.-% bis 50 Gew.-% des pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin das Gemisch Folgendes umfasst: 1 Gew.-% bis 4 Gew.-% des Arzneimittels; 55 Gew.-% bis 65 Gew.-% des Hydrokolloidgummis; und 30 Gew.-% bis 45 Gew.-% des pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin das Gemisch Folgendes umfasst: 0,5 Gew.-% bis 5,0 Gew.-% des Arzneimittels; 50 Gew.-% bis 70 Gew.-% des Hydrokolloidgummis; und 25 Gew.-% bis 50 Gew.-% des pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das Hydrokolloid Guar Gum, Johannisbrotgummi, Tragantgummi oder Karayagummi ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das Hydrokolloid Guar Gum ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin das Arzneimittel ein Corticosteroid ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin das Leiden durch Entzündung des Dickdarms gekennzeichnet ist und das Arzneimittel ein Corticosteroid ist.
Verwendung nach Anspruch 8 oder 9, worin das Corticosteroid in einer Menge von 1 Gew.-% bis 4 Gew.-% des Gemischs vorhanden ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 8 bis 10, worin das Corticosteroid Dexamethason, Budesonid, Fluticason, Prednison, Prednisolon oder Hydrocortison ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 8 bis 10, worin das Corticosteroid mikronisiertes Budesonid ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 8 bis 10, worin das Corticosteroid mikronisiertes Dexamethason ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin das Arzneimittel 5-ASA ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin das Arzneimittel ein Peptid ist.
Verwendung nach Anspruch 15, worin das Peptid LHRH, Leuprolid, Nafarelin, Goserelin, Deslorelin, Historelin, Buserelin, ein Wachstumshormon, Vasopressin, Insulin, Calcitonin, Glucagon, GHRH, Relaxin, Somatostatin, ein Zytokin oder ein Lymphokin ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin das Peptid Nafarelin, Busarelin, Goserelin, Leuprolid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist und das Leiden Endometriose bei einer Frau ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin das Arzneimittel ein stimulierendes Laxativum ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin das Leiden Verstopfung ist und das Arzneimittel ein stimulierendes Laxativum ist.
Verwendung nach Anspruch 18 oder 19, worin das Abführmittel Bisacodyl ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin das Leiden durch Entzündung des Dickdarms gekennzeichnet ist und das Arzneimittel 5-ASA ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, worin die Pulvergemische eine innere Zusammensetzung der Tablette bilden.
Verwendung nach Anspruch 22, worin die innere Zusammensetzung eine gleichförmige Matrixzusammensetzung ist.
Verwendung nach Anspruch 22, worin die Komponenten der inneren Zusammensetzung so verteilt sind, dass das Arzneimittel in einem aktiven Kern konzentriert ist, während das Gummi und der Exzipient den aktiven Kern umgeben.
Verwendung nach Anspruch 22, worin die Komponenten der inneren Zusammensetzung so verteilt sind, dass das Arzneimittel zur Mitte der Tablette hin höher konzentriert ist, während zum Rand der Tablette hin eine geringere Konzentration des Arzneimittels gegeben ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 25, worin die Tablette mit einer pharmazeutisch annehmbaren Beschichtung überzogen ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 25, worin die Tablette darmlöslich beschichtet ist.