CN108721239B - 一种治疗阿尔茨海默病的缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种缓释制剂及其制备方法，所述缓释制剂含有硝酸2‑(4‑甲基噻唑‑5‑基)乙酯盐酸盐或硝酸2‑(4‑甲基噻唑‑5‑基)乙酯马来酸盐、缓释材料、填充剂、润滑剂、粘合剂或润湿剂。此缓释制剂中主要缓释材料为山嵛酸甘油酯或山嵛酸甘油酯与羟丙基甲基纤维素的混合物。本发明缓释制剂中的主药用量占片重的0.1％‑50％。本发明采用湿法制粒制备的硝酸2‑(4‑甲基噻唑‑5‑基)乙酯盐酸盐或硝酸2‑(4‑甲基噻唑‑5‑基)乙酯马来酸盐缓释制剂释放行为受胃肠道蠕动速度等影响较小，释放缓慢，可以维持较为平稳的血药浓度，具有毒副作用小，服用方便和提高生物利用度等优点。本发明用于预防和/或治疗阿尔茨海默病。本发明的制备方法工艺简单，稳定，易于批量生产。

Description

一种治疗阿尔茨海默病的缓释制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐或硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯马来酸盐缓释制剂及其制备方法。
背景技术
已知化合物硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯：
Figure GDA0002737267370000011
与例如NMDA受体和γ-氨基丁酸A型(GABAA)受体等氨基酸神经传递素受体相互作用。还已知该化合物刺激大脑的可溶性尿苷酰基环化酶(GCase)。因此，此化合物适用于神经保护和实现认知增强。还已知此化合物刺激大脑的可溶性尿强认知。参见例如美国专利第6，310,052号。已发现硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯新固体形式可以制备为马来酸盐形式。参见中国专利201180041035.4号。该专利在说明书部分描述了两种以羟丙基甲基纤维素K100M为缓释材料的的缓释制剂处方，但并未限定缓释材料的用量范围，此两种处方中羟丙基甲基纤维素K100M的比例分别为35.75％和25.75％。根据此专利处方制备了两种以羟丙基甲基纤素K100M为缓释材料的缓释制剂，根据2015版中国药典附录ⅩC溶出度测定法中的第一法(篮法)进行释放度测定，结果表明两种缓释制剂的最后一个检测时间点(12小时)的体外释放百分率均低于90％，不满足中国药典中对缓释制剂体外释放度的要求。具体数据见说明书附图七。因此我们引入一种新型的缓释材料——山嵛酸甘油酯，它是一种新型脂质类缓释材料，作为缓释制剂的缓释基质其优势在于：(1)适用于广泛的压片工艺：直接压片、湿法制粒和热熔制粒；(2)非pH依赖型药物释放；(3)无乙醇相关的药物突释；(4)通过扩散机制进行释药，避免突释效应；(5)不经消化，高生理耐受性；(6)有全球公认和商业化产品中使用历史。我们将缓释材料山嵛酸甘油酯引入到硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐或者硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯马来酸盐成缓释制剂中，最终优化处方的体外释放平缓且完全，最后一个检测时间点(12小时)的体外释放百分率高于90％，满足中国药典中对缓释制剂体外释放度的要求。
已申请的专利201610342152.9描述了以羟丙基甲基纤维素为缓释材料的缓释片，最后一个检测时间点(12小时)的体外释放百分率高于90％，满足中国药典中对缓释制剂体外释放度的要求，但其在Beagle犬体内的药动学试验中显示，血药浓度较低，AUC较小，生物利用度较低。
本发明提供的缓释制剂在Beagle犬体内的药动学试验中显示，与专利201610342152.9中的缓释片相比，其血药浓度升高，AUC增大，生物利用度提高，且具有明显的缓释效果。
阿尔茨海默病的病人的表现为记忆障碍，对时间和地点的定向力逐渐丧失，计算能力障碍，理解力和判断力下降，语言障碍，思维情感障碍个性和人格改变，行为障碍。其中很明显的一种表现就是遗忘和理智缺失，因此阿尔茨海默病及轻度认知障碍的病人不能像正常人一样按医嘱服药，本发明将药物做成缓释制剂能减少服药次数，提高依从性，方便患者服用。
本发明制备的缓释制剂提高了药品的顺应性，降低毒副作用，用于治疗阿尔茨海默病。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐或硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯马来酸盐缓释制剂及其制备方法。
为解决该技术问题，采用如下技术方案：
一种硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐或硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯马来酸盐缓释制剂，包括主药、缓释材料、填充剂、润滑剂、粘合剂或润湿剂，此缓释制剂中主要缓释材料为山嵛酸甘油酯或山嵛酸甘油酯与羟丙基甲基纤维素的混合物，其中，主药为下式化合物之一
Figure GDA0002737267370000021
主药用量占片重的0.1％～50％，优选5％～50％，进一步优选20％～40％。当主要缓释材料为山嵛酸甘油酯时，其用量占片重的1％～50％，优选5％～50％，进一步优选15％～50％；当所述主要缓释材料为山嵛酸甘油酯与羟丙基甲基纤维素的混合物时，山嵛酸甘油酯用量占片重的1％～50％，优选5％～50％，进一步优选8％～30％，羟丙基甲基纤维素用量占片重的0.1～50％，优选5％～50％，进一步优选12％～30％。主要缓释材料羟丙基甲基纤维素选自下列辅料中的一种或几种组合：羟丙基甲基纤维素K100M、羟丙基甲基纤维素K15M、羟丙基甲基纤维素K4M。填充剂选自下列辅料中的一种或几种组合：淀粉、可压性淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖、木糖醇、甘露醇、
Figure GDA0002737267370000031
80、微晶纤维素、碳酸钙、碳酸镁、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、氧化镁、氢氧化铝、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠，所述填充剂用量占片重的0.1～50％，优选5％～50％，进一步优选12％～46％。润滑剂选自下列辅料一种或几种的组合：硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸镁、聚乙二醇、硬脂基富马酸钠，所述润滑剂用量占片重的0.1～5％，优选0.5％～5％，进一步优选0.5％～3％。粘合剂或润湿剂选自下列辅料一种或几种的组合：水、乙醇、淀粉浆、聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、糊精、糖浆、胶浆、卡波普、羟丙甲基纤维素、纤维素及其衍生物，所述粘合剂或润湿剂用量占片重的0.1～20％，优选1％～10％，进一步优选1％～5％。缓释制剂还包括辅助缓释材料、碱性辅料、助流剂。辅助的缓释材料选自下列辅料中的一种或几种组合：海藻酸钠、海藻酸、琼脂、西黄芪胶、黄原胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、壳聚糖、甘露聚糖、卡波普、聚乙烯、聚羧乙烯，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚甲基丙烯酸酯、丙烯酸树脂、纤维素酯，所述辅助缓释材料用量占片重的0～50％，优选5％～50％，进一步优选5％～30％。当主药为硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐时，为了避免药物腐蚀冲头和易吸湿变黄的问题，在处方中加入一定量的碱性辅料，碱性辅料选自下列辅料中的一种或几种：精氨酸、葡甲胺、碳酸钠、碳酸氢钠。助流剂选自下列辅料中的一种或几种组合：胶态二氧化硅、气相二氧化硅、粉状纤维素、三硅酸镁、硅酸铝镁、滑石粉，所述助流剂用量占片重的0.1～5％，优选0.5％～5％，进一步优选0.5％～3％。
一种硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐或硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯马来酸盐缓释制剂的制备方法：采用湿法制粒的工艺，将所有辅料过100目筛；取主药研磨至粉末状，一般研磨时间为1-30分钟即可；取处方量研磨好的主药、缓释材料、填充剂，混匀后过100目筛；加入适量粘合剂或润湿剂制软材，过20目筛制粒，烘干，过18目整粒，加入润滑剂和助流剂，混匀，压片即得。
本发明中研磨步骤是为了将药物晶体粉碎，提高粉末可压性和片剂的硬度。研磨时间可根据实际情况确定，直至药物研磨至呈粉末状为止。为了节能减耗，本发明将研磨时间限定为1-30分钟。
一种硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐或硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯马来酸盐缓释制剂的应用：预防和/或治疗阿尔茨海默病。
该发明有益的技术效果为：已发现硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯新固体形式可以制备为马来酸盐形式。参见中国专利201180041035.4号。该专利在说明书部分描述了两种以羟丙基甲基纤维素K100M为缓释材料的的缓释制剂处方，但并未限定缓释材料的用量范围，此两种处方中羟丙基甲基纤维素K100M的比例分别为35.75％和25.75％。根据此专利处方制备了两种以羟丙基甲基纤素K100M为缓释材料的缓释制剂，根据2015版中国药典附录ⅩC溶出度测定法中的第一法(篮法)进行释放度测定，结果表明两种缓释制剂的最后一个检测时间点(12小时)的体外释放百分率均低于90％，不满足中国药典中对缓释制剂体外释放度的要求。具体数据见说明书附图七。因此我们引入一种新型的缓释材料——山嵛酸甘油酯，它是一种新型脂质类缓释材料，作为缓释制剂缓释基质其优势在于：(1)适用于广泛的压片工艺：直接压片、湿法制粒和热熔制粒；(2)非pH依赖型药物释放；(3)无乙醇相关的药物突释；(4)通过扩散机制进行释药，避免突释效应；(5)不经消化，高生理耐受性；(6)有全球公认和商业化产品中使用历史。我们将缓释材料山嵛酸甘油酯引入到硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐或者硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯马来酸盐成缓释制剂中，最终优化处方的体外释放平缓且完全，最后一个检测时间点(12小时)的体外释放百分率高于90％，满足中国药典中对缓释制剂体外释放度的要求。已申请的专利201610342152.9描述了以羟丙基甲基纤维素为缓释材料的缓释片，最后一个检测时间点(12小时)的体外释放百分率高于90％，满足中国药典中对缓释制剂体外释放度的要求，但其在Beagle犬体内的药动学试验中显示，血药浓度较低，AUC较小，生物利用度较低。本发明提供的缓释制剂在Beagle犬体内的药动学试验中显示，与专利201610342152.9中的缓释片相比，其血药浓度升高，AUC增大，生物利用度提高，且具有明显的缓释效果。
附图说明
图1展示了实施例1缓释制剂的体外释放曲线。
图2展示了实施例2、3、4缓释制剂的体外释放曲线。
图3展示了实施例5、6、7缓释制剂的体外释放曲线。
图4展示了实施例8、9、10缓释制剂的体外释放曲线。
图5展示了实施例11缓释制剂的体外释放曲线。
图6展示了实施例12、13、14缓释制剂的体外释放曲线。
图7展示了实施例15、16、17缓释制剂的体外释放曲线。
图8展示了实施例18、19、20缓释制剂的体外释放曲线。
图9展示了对比例3、4缓释制剂的体外释放曲线。
图10展示了实施例1、实施例3的硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释片与对比例1的硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释片给药后血浆中药物溶度对比图。
图11展示了实施例6、实施例9的硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释片给药后血浆中药物溶度图。
图12展示了实施例11、实施例13的硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释片与对比例2的硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释片给药后血浆中药物溶度对比图。
图13展示了实施例16、实施例19的硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释片给药后血浆中药物溶度图。
具体实施方式
实施例
下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。实施例以举例的方式给出，并不构成对本发明的限制。
实施例1：硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂的处方如下表：
成分作用用量：
Figure GDA0002737267370000051
Figure GDA0002737267370000061
以制备10000片硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂为例，所有赋形剂分别粉碎，过100目尼龙筛。取主药研磨至粉状。按照实施例1中的处方组成分别称取499.5g硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐、750.0g山嵛酸甘油酯、235.5g微晶纤维素PH101，混匀，用4％的聚维酮乙醇溶液制软材，18目筛制粒，50℃烘干，20目筛整粒，加入15.0g硬脂酸镁，混匀，φ7冲头压片。即得硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂。根据2015版中国药典附录ⅩC溶出度测定法中的第一法(篮法)进行释放度测定。
体外药物释放度试验
以脱气的新鲜纯化水为释放介质，量取释放介质900ml，转速100r/min，温度37℃，在0.5，1，2，3，4，6，8，10，12小时吸取5ml溶液滤过，并及时补充5ml释放介质，取续滤液作为供试品溶液。采用紫外分光光度法在249nm处测定吸光度，计算每片在不同时间的释放量。
释放量数据如下：
Figure GDA0002737267370000062
Beagle犬体内药动学试验
取Beagle犬6只，给药前禁食12小时。口服本发明实施例1的硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释片，剂量均为50mg，分别于给药后5，10，20，30，60，90，120，180，240，360，480，600和720分钟，于前肢头静脉处采集全血3ml，离心分离血浆，置-70℃冰箱保存。取100μL血浆样品，加入空白甲醇溶液10μL，加入内标(5μg/mL氯美噻唑甲醇溶液)20μL，加入500μL甲醇，14800rpm离心5分钟，采用液-质联用法测定不同时间血浆中硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐的浓度，绘制血药浓度-时间曲线。
药动学数据如下：
参数名称 单位 数据
t1/2z min 187.62
Tmax min 20
Cmax ng/mL 30.96
AUC(0-t) ng/mL*min 3538.30
AUC(0-∞) ng/mL*min 4357.71
MRT(0-t) min 300.44
MRT(0-∞) min 345.14
实施例2：硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂的处方如下表：
成分作用用量：
Figure GDA0002737267370000071
以制备10000片硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂为例，所有赋形剂分别粉碎，过100目尼龙筛。取主药研磨至粉状。按照实施例2中的处方组成分别称取499.5g硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐、120.0g山嵛酸甘油酯、180.0g羟丙基甲基纤维素K100M、685.5g微晶纤维素PH101，混匀，用4％的聚维酮乙醇溶液制软材，18目筛制粒，50℃烘干，20目筛整粒，加入15.0g硬脂酸镁，混匀，φ7冲头压片。即得硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂。根据2015版中国药典附录ⅩC溶出度测定法中的第一法(篮法)进行释放度测定。
体外药物释放度试验
以脱气的新鲜纯化水为释放介质，量取释放介质900ml，转速100r/min，温度37℃，在0.5，1，2，3，4，6，8，10，12小时吸取5ml溶液滤过，并及时补充5ml释放介质，取续滤液作为供试品溶液。采用紫外分光光度法在249nm处测定吸光度，计算每片在不同时间的释放量。
释放量数据如下：
Figure GDA0002737267370000081
实施例3：硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂的处方如下表：
成分作用用量：
Figure GDA0002737267370000082
以制备10000片硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂为例，所有赋形剂分别粉碎，过100目尼龙筛。取主药研磨至粉状。按照实施例3中的处方组成分别称取499.5g硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐、120.0g山嵛酸甘油酯、300.0g羟丙基甲基纤维素K15M、685.5g微晶纤维素PH101，混匀，用4％的聚维酮乙醇溶液制软材，18目筛制粒，50℃烘干，20目筛整粒，加入15.0g硬脂酸镁，混匀，φ7冲头压片。即得硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂。根据2015版中国药典附录ⅩC溶出度测定法中的第一法(篮法)进行释放度测定。
体外药物释放度试验
以脱气的新鲜纯化水为释放介质，量取释放介质900ml，转速100r/min，温度37℃，在0.5，1，2，3，4，6，8，10，12小时吸取5ml溶液滤过，并及时补充5ml释放介质，取续滤液作为供试品溶液。采用紫外分光光度法在249nm处测定吸光度，计算每片在不同时间的释放量。
释放量数据如下：
Figure GDA0002737267370000091
Beagle犬体内药动学试验
取Beagle犬6只，给药前禁食12小时。口服本发明实施例3的硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释片，剂量均为50mg，分别于给药后5，10，20，30，60，90，120，180，240，360，480，600和720分钟，于前肢头静脉处采集全血3ml，离心分离血浆，置-70℃冰箱保存。取100μL血浆样品，加入空白甲醇溶液10μL，加入内标(5μg/mL氯美噻唑甲醇溶液)20μL，加入500μL甲醇，14800rpm离心5分钟，采用液-质联用法测定不同时间血浆中硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐的浓度，绘制血药浓度-时间曲线。
药动学数据如下：
参数名称 单位 数据
t1/2z min 264.85
Tmax min 30
Cmax ng/mL 55.56
AUC(0-t) ng/mL*min 12208.98
AUC(0-∞) ng/mL*min 14922.64
MRT(0-t) min 265.97
MRT(0-∞) min 433.94
实施例4：硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂的处方如下表：
成分作用用量：
Figure GDA0002737267370000101
以制备10000片硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂为例，所有赋形剂分别粉碎，过100目尼龙筛。取主药研磨至粉状。按照实施例4中的处方组成分别称取499.5g硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐、120.0g山嵛酸甘油酯、180.0g羟丙基甲基纤维素K4M、685.5g微晶纤维素PH101，混匀，用4％的聚维酮乙醇溶液制软材，18目筛制粒，50℃烘干，20目筛整粒，加入15.0g硬脂酸镁，混匀，φ7冲头压片。即得硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂。根据2015版中国药典附录ⅩC溶出度测定法中的第一法(篮法)进行释放度测定。
体外药物释放度试验
以脱气的新鲜纯化水为释放介质，量取释放介质900ml，转速100r/min，温度37℃，在0.5，1，2，3，4，6，8，10，12小时吸取5ml溶液滤过，并及时补充5ml释放介质，取续滤液作为供试品溶液。采用紫外分光光度法在249nm处测定吸光度，计算每片在不同时间的释放量。
释放量数据如下：
Figure GDA0002737267370000102
实施例5：硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂的处方如下表：
成分作用用量：
Figure GDA0002737267370000111
以制备10000片硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂为例，所有赋形剂分别粉碎，过100目尼龙筛。取主药研磨至粉状。按照实施例5中的处方组成分别称取499.5g硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐、300.0g山嵛酸甘油酯、450.0g羟丙基甲基纤维素K100M、235.5g微晶纤维素PH101，混匀，用4％的聚维酮乙醇溶液制软材，18目筛制粒，50℃烘干，20目筛整粒，加入15.0g硬脂酸镁，混匀，φ7冲头压片。即得硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂。根据2015版中国药典附录ⅩC溶出度测定法中的第一法(篮法)进行释放度测定。
体外药物释放度试验
以脱气的新鲜纯化水为释放介质，量取释放介质900ml，转速100r/min，温度37℃，在0.5，1，2，3，4，6，8，10，12小时吸取5ml溶液滤过，并及时补充5ml释放介质，取续滤液作为供试品溶液。采用紫外分光光度法在249nm处测定吸光度，计算每片在不同时间的释放量。
释放量数据如下：
Figure GDA0002737267370000112
实施例6：硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂的处方如下表：
成分作用用量：
Figure GDA0002737267370000121
以制备10000片硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂为例，所有赋形剂分别粉碎，过100目尼龙筛。取主药研磨至粉状。按照实施例6中的处方组成分别称取499.5g硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐、300.0g山嵛酸甘油酯、450.0g羟丙基甲基纤维素K15M、235.5g微晶纤维素PH101，混匀，用4％的聚维酮乙醇溶液制软材，18目筛制粒，50℃烘干，20目筛整粒，加入15.0g硬脂酸镁，混匀，φ7冲头压片。即得硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂。根据2015版中国药典附录ⅩC溶出度测定法中的第一法(篮法)进行释放度测定。
体外药物释放度试验
以脱气的新鲜纯化水为释放介质，量取释放介质900ml，转速100r/min，温度37℃，在0.5，1，2，3，4，6，8，10，12小时吸取5ml溶液滤过，并及时补充5ml释放介质，取续滤液作为供试品溶液。采用紫外分光光度法在249nm处测定吸光度，计算每片在不同时间的释放量。
释放量数据如下：
Figure GDA0002737267370000122
Figure GDA0002737267370000131
Beagle犬体内药动学试验
取Beagle犬6只，给药前禁食12小时。口服本发明实施例6的硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释片，剂量均为50mg，分别于给药后5，10，20，30，60，90，120，180，240，360，480，600和720分钟，于前肢头静脉处采集全血3ml，离心分离血浆，置-70℃冰箱保存。取100μL血浆样品，加入空白甲醇溶液10μL，加入内标(5μg/mL氯美噻唑甲醇溶液)20μL，加入500μL甲醇，14800rpm离心5分钟，采用液-质联用法测定不同时间血浆中硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐的浓度，绘制血药浓度-时间曲线。
药动学数据如下：
参数名称 单位 数据
t1/2z min 149.51
Tmax min 20
Cmax ng/mL 33.51
AUC(0-t) ng/mL*min 5332.44
AUC(0-∞) ng/mL*min 5598.71
MRT(0-t) min 274.58
MRT(0-∞) min 306.02
实施例7：硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂的处方如下表：
成分作用用量：
Figure GDA0002737267370000132
以制备10000片硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂为例，所有赋形剂分别粉碎，过100目尼龙筛。取主药研磨至粉状。按照实施例7中的处方组成分别称取499.5g硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐、300.0g山嵛酸甘油酯、450.0g羟丙基甲基纤维素K4M、235.5g微晶纤维素PH101，混匀，用4％的聚维酮乙醇溶液制软材，18目筛制粒，50℃烘干，20目筛整粒，加入15.0g硬脂酸镁，混匀，φ7冲头压片。即得硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂。根据2015版中国药典附录ⅩC溶出度测定法中的第一法(篮法)进行释放度测定。
体外药物释放度试验
以脱气的新鲜纯化水为释放介质，量取释放介质900ml，转速100r/min，温度37℃，在0.5，1，2，3，4，6，8，10，12小时吸取5ml溶液滤过，并及时补充5ml释放介质，取续滤液作为供试品溶液。采用紫外分光光度法在249nm处测定吸光度，计算每片在不同时间的释放量。
释放量数据如下：
Figure GDA0002737267370000141
实施例8：硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂的处方如下表：
成分作用用量：
Figure GDA0002737267370000142
Figure GDA0002737267370000151
以制备10000片硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂为例，所有赋形剂分别粉碎，过100目尼龙筛。取主药研磨至粉状。按照实施例8中的处方组成分别称取499.5g硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐、450.0g山嵛酸甘油酯、300.0g羟丙基甲基纤维素K100M、235.5g微晶纤维素PH101，混匀，用4％的聚维酮乙醇溶液制软材，18目筛制粒，50℃烘干，20目筛整粒，加入15.0g硬脂酸镁，混匀，φ7冲头压片。即得硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂。根据2015版中国药典附录ⅩC溶出度测定法中的第一法(篮法)进行释放度测定。
体外药物释放度试验
以脱气的新鲜纯化水为释放介质，量取释放介质900ml，转速100r/min，温度37℃，在0.5，1，2，3，4，6，8，10，12小时吸取5ml溶液滤过，并及时补充5ml释放介质，取续滤液作为供试品溶液。采用紫外分光光度法在249nm处测定吸光度，计算每片在不同时间的释放量。
释放量数据如下：
Figure GDA0002737267370000152
实施例9：硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂的处方如下表：
成分作用用量：
Figure GDA0002737267370000153
Figure GDA0002737267370000161
以制备10000片硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂为例，所有赋形剂分别粉碎，过100目尼龙筛。取主药研磨至粉状。按照实施例9中的处方组成分别称取499.5g硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐、450.0g山嵛酸甘油酯、300.0g羟丙基甲基纤维素K15M、235.5g微晶纤维素PH101，混匀，用4％的聚维酮乙醇溶液制软材，18目筛制粒，50℃烘干，20目筛整粒，加入15.0g硬脂酸镁，混匀，φ7冲头压片。即得硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂。根据2015版中国药典附录ⅩC溶出度测定法中的第一法(篮法)进行释放度测定。
体外药物释放度试验
以脱气的新鲜纯化水为释放介质，量取释放介质900ml，转速100r/min，温度37℃，在0.5，1，2，3，4，6，8，10，12小时吸取5ml溶液滤过，并及时补充5ml释放介质，取续滤液作为供试品溶液。采用紫外分光光度法在249nm处测定吸光度，计算每片在不同时间的释放量。
释放量数据如下：
Figure GDA0002737267370000162
Beagle犬体内药动学试验
取Beagle犬6只，给药前禁食12小时。口服本发明实施例9的硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释片，剂量均为50mg，分别于给药后5，10，20，30，60，90，120，180，240，360，480，600和720分钟，于前肢头静脉处采集全血3ml，离心分离血浆，置-70℃冰箱保存。取100μL血浆样品，加入空白甲醇溶液10μL，加入内标(5μg/mL氯美噻唑甲醇溶液)20μL，加入500μL甲醇，14800rpm离心5分钟，采用液-质联用法测定不同时间血浆中硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐的浓度，绘制血药浓度-时间曲线。
药动学数据如下：
参数名称 单位 数据
t1/2z min 220.22
Tmax min 20
Cmax ng/mL 28.97
AUC(0-t) ng/mL*min 3524.67
AUC(0-∞) ng/mL*min 4474.86
MRT(0-t) min 184.21
MRT(0-∞) min 270.22
实施例10：硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂的处方如下表：
成分作用用量：
Figure GDA0002737267370000171
以制备10000片硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂为例，所有赋形剂分别粉碎，过100目尼龙筛。取主药研磨至粉状。按照实施例10中的处方组成分别称取499.5g硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐、450.0g山嵛酸甘油酯、300.0g羟丙基甲基纤维素K4M、235.5g微晶纤维素PH101，混匀，用4％的聚维酮乙醇溶液制软材，18目筛制粒，50℃烘干，20目筛整粒，加入15.0g硬脂酸镁，混匀，φ7冲头压片。即得硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂。根据2015版中国药典附录ⅩC溶出度测定法中的第一法(篮法)进行释放度测定。
体外药物释放度试验
以脱气的新鲜纯化水为释放介质，量取释放介质900ml，转速100r/min，温度37℃，在0.5，1，2，3，4，6，8，10，12小时吸取5ml溶液滤过，并及时补充5ml释放介质，取续滤液作为供试品溶液。采用紫外分光光度法在249nm处测定吸光度，计算每片在不同时间的释放量。
释放量数据如下：
Figure GDA0002737267370000181
实施例11：硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂的处方如下表：
成分作用用量：
Figure GDA0002737267370000182
以制备10000片硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂为例，所有赋形剂分别粉碎，过100目尼龙筛。取主药研磨至粉状。按照实施例11中的处方组成分别称取999.0g硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐、1500.0g山嵛酸甘油酯、471.0g微晶纤维素PH101，混匀，用4％的聚维酮乙醇溶液制软材，18目筛制粒，50℃烘干，20目筛整粒，加入30.0g硬脂酸镁，混匀，φ9冲头压片。即得硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂。根据2015版中国药典附录ⅩC溶出度测定法中的第一法(篮法)进行释放度测定。
体外药物释放度试验
以脱气的新鲜纯化水为释放介质，量取释放介质900ml，转速100r/min，温度37℃，在0.5，1，2，3，4，6，8，10，12小时吸取5ml溶液滤过，并及时补充5ml释放介质，取续滤液作为供试品溶液。采用紫外分光光度法在249nm处测定吸光度，计算每片在不同时间的释放量。
释放量数据如下：
Figure GDA0002737267370000191
Beagle犬体内药动学试验
取Beagle犬6只，给药前禁食12小时。口服本发明实施例11的硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释片，剂量均为50mg，分别于给药后5，10，20，30，60，90，120，180，240，360，480，600和720分钟，于前肢头静脉处采集全血3ml，离心分离血浆，置-70℃冰箱保存。取100μL血浆样品，加入空白甲醇溶液10μL，加入内标(5μg/mL氯美噻唑甲醇溶液)20μL，加入500μL甲醇，14800rpm离心5分钟，采用液-质联用法测定不同时间血浆中硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐的浓度，绘制血药浓度-时间曲线。
药动学数据如下：
参数名称 单位 数据
t1/2z min 227.22
Tmax min 30
Cmax ng/mL 45.96
AUC(0-t) ng/mL*min 8658.30
AUC(0-∞) ng/mL*min 9353.31
MRT(0-t) min 339.54
MRT(0-∞) min 396.72
实施例12：硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂的处方如下表：
成分作用用量：
Figure GDA0002737267370000192
Figure GDA0002737267370000201
以制备10000片硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂为例，所有赋形剂分别粉碎，过100目尼龙筛。取主药研磨至粉状。按照实施例12中的处方组成分别称取999.0g硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐、240.0g山嵛酸甘油酯、360.0g羟丙基甲基纤维素K100M、1371.0g微晶纤维素PH101，混匀，用4％的聚维酮乙醇溶液制软材，18目筛制粒，50℃烘干，20目筛整粒，加入30.0g硬脂酸镁，混匀，φ9冲头压片。即得硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂。根据2015版中国药典附录ⅩC溶出度测定法中的第一法(篮法)进行释放度测定。
体外药物释放度试验
以脱气的新鲜纯化水为释放介质，量取释放介质900ml，转速100r/min，温度37℃，在0.5，1，2，3，4，6，8，10，12小时吸取5ml溶液滤过，并及时补充5ml释放介质，取续滤液作为供试品溶液。采用紫外分光光度法在249nm处测定吸光度，计算每片在不同时间的释放量。
释放量数据如下：
Figure GDA0002737267370000202
实施例13：硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂的处方如下表：
成分作用用量：
Figure GDA0002737267370000211
以制备10000片硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂为例，所有赋形剂分别粉碎，过100目尼龙筛。取主药研磨至粉状。按照实施例13中的处方组成分别称取999.0g硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐、240.0g山嵛酸甘油酯、360.0g羟丙基甲基纤维素K15M、1371.0g微晶纤维素PH101，混匀，用4％的聚维酮乙醇溶液制软材，18目筛制粒，50℃烘干，20目筛整粒，加入30.0g硬脂酸镁，混匀，φ9冲头压片。即得硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂。根据2015版中国药典附录ⅩC溶出度测定法中的第一法(篮法)进行释放度测定。
体外药物释放度试验
以脱气的新鲜纯化水为释放介质，量取释放介质900ml，转速100r/min，温度37℃，在0.5，1，2，3，4，6，8，10，12小时吸取5ml溶液滤过，并及时补充5ml释放介质，取续滤液作为供试品溶液。采用紫外分光光度法在249nm处测定吸光度，计算每片在不同时间的释放量。
释放量数据如下：
Figure GDA0002737267370000212
Beagle犬体内药动学试验
取Beagle犬6只，给药前禁食12小时。口服本发明实施例13的硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释片，剂量均为50mg，分别于给药后5，10，20，30，60，90，120，180，240，360，480，600和720分钟，于前肢头静脉处采集全血3ml，离心分离血浆，置-70℃冰箱保存。取100μL血浆样品，加入空白甲醇溶液10μL，加入内标(5μg/mL氯美噻唑甲醇溶液)20μL，加入500μL甲醇，14800rpm离心5分钟，采用液-质联用法测定不同时间血浆中硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐的浓度，绘制血药浓度-时间曲线。
药动学数据如下：
参数名称 单位 数据
t1/2z min 148.25
Tmax min 20
Cmax ng/mL 98.31
AUC(0-t) ng/mL*min 25306.39
AUC(0-∞) ng/mL*min 27384.87
MRT(0-t) min 319.38
MRT(0-∞) min 366.03
实施例14：硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂的处方如下表：
成分作用用量：
Figure GDA0002737267370000221
以制备10000片硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂为例，所有赋形剂分别粉碎，过100目尼龙筛。取主药研磨至粉状。按照实施例14中的处方组成分别称取999.0g硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐、240.0g山嵛酸甘油酯、360.0g羟丙基甲基纤维素K4M、1371.0g微晶纤维素PH101，混匀，用4％的聚维酮乙醇溶液制软材，18目筛制粒，50℃烘干，20目筛整粒，加入30.0g硬脂酸镁，混匀，φ9冲头压片。即得硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂。根据2015版中国药典附录ⅩC溶出度测定法中的第一法(篮法)进行释放度测定。
体外药物释放度试验
以脱气的新鲜纯化水为释放介质，量取释放介质900ml，转速100r/min，温度37℃，在0.5，1，2，3，4，6，8，10，12小时吸取5ml溶液滤过，并及时补充5ml释放介质，取续滤液作为供试品溶液。采用紫外分光光度法在249nm处测定吸光度，计算每片在不同时间的释放量。
释放量数据如下：
Figure GDA0002737267370000231
实施例15：硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂的处方如下表：
成分作用用量：
Figure GDA0002737267370000232
以制备10000片硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂为例，所有赋形剂分别粉碎，过100目尼龙筛。取主药研磨至粉状。按照实施例15中的处方组成分别称取999.0g硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐、600.0g山嵛酸甘油酯、900.0g羟丙基甲基纤维素K100M、471.0g微晶纤维素PH101，混匀，用4％的聚维酮乙醇溶液制软材，18目筛制粒，50℃烘干，20目筛整粒，加入30.0g硬脂酸镁，混匀，φ9冲头压片。即得硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂。根据2015版中国药典附录ⅩC溶出度测定法中的第一法(篮法)进行释放度测定。
体外药物释放度试验
以脱气的新鲜纯化水为释放介质，量取释放介质900ml，转速100r/min，温度37℃，在0.5，1，2，3，4，6，8，10，12小时吸取5ml溶液滤过，并及时补充5ml释放介质，取续滤液作为供试品溶液。采用紫外分光光度法在249nm处测定吸光度，计算每片在不同时间的释放量。
释放量数据如下：
Figure GDA0002737267370000241
实施例16：硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂的处方如下表：
成分作用用量：
Figure GDA0002737267370000242
Figure GDA0002737267370000251
以制备10000片硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂为例，所有赋形剂分别粉碎，过100目尼龙筛。取主药研磨至粉状。按照实施例16中的处方组成分别称取999.0g硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐、600.0g山嵛酸甘油酯、900.0g羟丙基甲基纤维素K15M、471.0g微晶纤维素PH101，混匀，用4％的聚维酮乙醇溶液制软材，18目筛制粒，50℃烘干，20目筛整粒，加入30.0g硬脂酸镁，混匀，φ9冲头压片。即得硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂。根据2015版中国药典附录ⅩC溶出度测定法中的第一法(篮法)进行释放度测定。
体外药物释放度试验
以脱气的新鲜纯化水为释放介质，量取释放介质900ml，转速100r/min，温度37℃，在0.5，1，2，3，4，6，8，10，12小时吸取5ml溶液滤过，并及时补充5ml释放介质，取续滤液作为供试品溶液。采用紫外分光光度法在249nm处测定吸光度，计算每片在不同时间的释放量。
释放量数据如下：
Figure GDA0002737267370000252
Beagle犬体内药动学试验
取Beagle犬6只，给药前禁食12小时。口服本发明实施例16的硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释片，剂量均为50mg，分别于给药后5，10，20，30，60，90，120，180，240，360，480，600和720分钟，于前肢头静脉处采集全血3ml，离心分离血浆，置-70℃冰箱保存。取100μL血浆样品，加入空白甲醇溶液10μL，加入内标(5μg/mL氯美噻唑甲醇溶液)20μL，加入500μL甲醇，14800rpm离心5分钟，采用液-质联用法测定不同时间血浆中硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐的浓度，绘制血药浓度-时间曲线。
药动学数据如下：
参数名称 单位 数据
t1/2z min 130.06
Tmax min 20
Cmax ng/mL 69.37
AUC(0-t) ng/mL*min 10645.62
AUC(0-∞) ng/mL*min 11660.31
MRT(0-t) min 240.142
MRT(0-∞) min 300.06
实施例17：硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂的处方如下表：
成分作用用量：
Figure GDA0002737267370000261
以制备10000片硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂为例，所有赋形剂分别粉碎，过100目尼龙筛。取主药研磨至粉状。按照实施例17中的处方组成分别称取999.0g硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐、600.0g山嵛酸甘油酯、900.0g羟丙基甲基纤维素K4M、471.0g微晶纤维素PH101，混匀，用4％的聚维酮乙醇溶液制软材，18目筛制粒，50℃烘干，20目筛整粒，加入30.0g硬脂酸镁，混匀，φ9冲头压片。即得硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂。根据2015版中国药典附录ⅩC溶出度测定法中的第一法(篮法)进行释放度测定。
体外药物释放度试验
以脱气的新鲜纯化水为释放介质，量取释放介质900ml，转速100r/min，温度37℃，在0.5，1，2，3，4，6，8，10，12小时吸取5ml溶液滤过，并及时补充5ml释放介质，取续滤液作为供试品溶液。采用紫外分光光度法在249nm处测定吸光度，计算每片在不同时间的释放量。
释放量数据如下：
Figure GDA0002737267370000271
实施例18：硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂的处方如下表：
成分作用用量：
Figure GDA0002737267370000272
以制备10000片硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂为例，所有赋形剂分别粉碎，过100目尼龙筛。取主药研磨至粉状。按照实施例18中的处方组成分别称取999.0g硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐、900.0g山嵛酸甘油酯、600.0g羟丙基甲基纤维素K100M、471.0g微晶纤维素PH101，混匀，用4％的聚维酮乙醇溶液制软材，18目筛制粒，50℃烘干，20目筛整粒，加入30.0g硬脂酸镁，混匀，φ9冲头压片。即得硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂。根据2015版中国药典附录ⅩC溶出度测定法中的第一法(篮法)进行释放度测定。
体外药物释放度试验
以脱气的新鲜纯化水为释放介质，量取释放介质900ml，转速100r/min，温度37℃，在0.5，1，2，3，4，6，8，10，12小时吸取5ml溶液滤过，并及时补充5ml释放介质，取续滤液作为供试品溶液。采用紫外分光光度法在249nm处测定吸光度，计算每片在不同时间的释放量。
释放量数据如下：
Figure GDA0002737267370000281
实施例19：硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂的处方如下表：
成分作用用量：
Figure GDA0002737267370000282
以制备10000片硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂为例，所有赋形剂分别粉碎，过100目尼龙筛。取主药研磨至粉状。按照实施例19中的处方组成分别称取999.0g硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐、900.0g山嵛酸甘油酯、600.0g羟丙基甲基纤维素K15M、471.0g微晶纤维素PH101，混匀，用4％的聚维酮乙醇溶液制软材，18目筛制粒，50℃烘干，20目筛整粒，加入30.0g硬脂酸镁，混匀，φ9冲头压片。即得硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂。根据2015版中国药典附录ⅩC溶出度测定法中的第一法(篮法)进行释放度测定。
体外药物释放度试验
以脱气的新鲜纯化水为释放介质，量取释放介质900ml，转速100r/min，温度37℃，在0.5，1，2，3，4，6，8，10，12小时吸取5ml溶液滤过，并及时补充5ml释放介质，取续滤液作为供试品溶液。采用紫外分光光度法在249nm处测定吸光度，计算每片在不同时间的释放量。
释放量数据如下：
Figure GDA0002737267370000291
Beagle犬体内药动学试验
取Beagle犬6只，给药前禁食12小时。口服本发明实施例19的硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释片，剂量均为50mg，分别于给药后5，10，20，30，60，90，120，180，240，360，480，600和720分钟，于前肢头静脉处采集全血3ml，离心分离血浆，置-70℃冰箱保存。取100μL血浆样品，加入空白甲醇溶液10μL，加入内标(5μg/mL氯美噻唑甲醇溶液)20μL，加入500μL甲醇，14800rpm离心5分钟，采用液-质联用法测定不同时间血浆中硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐的浓度，绘制血药浓度-时间曲线。
药动学数据如下：
参数名称 单位 数据
t1/2z min 310.33
Tmax min 20
Cmax ng/mL 53.06
AUC(0-t) ng/mL*min 7381.87
AUC(0-∞) ng/mL*min 7829.40
MRT(0-t) min 265.87
MRT(0-∞) min 331.33
实施例20：硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂的处方如下表：
成分作用用量：
Figure GDA0002737267370000301
以制备10000片硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂为例，所有赋形剂分别粉碎，过100目尼龙筛。取主药研磨至粉状。按照实施例20中的处方组成分别称取999.0g硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐、900.0g山嵛酸甘油酯、600.0g羟丙基甲基纤维素K4M、471.0g微晶纤维素PH101，混匀，用4％的聚维酮乙醇溶液制软材，18目筛制粒，50℃烘干，20目筛整粒，加入30.0g硬脂酸镁，混匀，φ9冲头压片。即得硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂。根据2015版中国药典附录ⅩC溶出度测定法中的第一法(篮法)进行释放度测定。
体外药物释放度试验
以脱气的新鲜纯化水为释放介质，量取释放介质900ml，转速100r/min，温度37℃，在0.5，1，2，3，4，6，8，10，12小时吸取5ml溶液滤过，并及时补充5ml释放介质，取续滤液作为供试品溶液。采用紫外分光光度法在249nm处测定吸光度，计算每片在不同时间的释放量。
释放量数据如下：
Figure GDA0002737267370000302
对比例1：按照中国专利201610342152.9号所述的硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释片处方制备的片剂处方如下表：
Figure GDA0002737267370000311
以制备10000片硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂为例，所有赋形剂分别粉碎，过100目尼龙筛。取主药研磨至粉状。按照对比例1中的处方组成分别称取499.5g硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐、600.0g羟丙基甲基纤维素K15M、261.0g乳糖，87.0g微晶纤维素PH101，混匀，用4％的聚维酮乙醇溶液制软材，20目筛制粒，50℃烘干，18目筛整粒，加入7.5g硬脂酸镁和45.0g二氧化硅，混匀，φ7冲头压片。即得硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂。Beagle犬体内药动学试验
取Beagle犬6只，给药前禁食12小时。口服本发明对比例1的硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释片，剂量均为50mg，分别于给药后5，10，20，30，60，90，120，180，240，360，480，600和720分钟，于前肢头静脉处采集全血3ml，离心分离血浆，置-70℃冰箱保存。取100μL血浆样品，加入空白甲醇溶液10μL，加入内标(5μg/mL氯美噻唑甲醇溶液)20μL，加入500μL甲醇，14800rpm离心5分钟，采用液-质联用法测定不同时间血浆中硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐的浓度，绘制血药浓度-时间曲线。
药动学数据如下：
Figure GDA0002737267370000312
Figure GDA0002737267370000321
对比例2：按照中国专利201610342152.9号所述的硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释片处方制备的片剂处方如下表：
Figure GDA0002737267370000322
制备10000片硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂为例，所有赋形剂分别粉碎，过100目尼龙筛。取主药研磨至粉状。按照对比例2中的处方组成分别称取999.0g硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐、1050.0g羟丙基甲基纤维素K15M、636.0g乳糖，210.0g微晶纤维素PH101，混匀，用4％的聚维酮乙醇溶液制软材，20目筛制粒，50℃烘干，18目筛整粒，加入15.0g硬脂酸镁和90.0g二氧化硅，混匀，φ8冲头压片。即得硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释制剂。Beagle犬体内药动学试验
取Beagle犬6只，给药前禁食12小时。口服本发明对比例2的硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐缓释片，剂量均为50mg，分别于给药后5，10，20，30，60，90，120，180，240，360，480，600和720分钟，于前肢头静脉处采集全血3ml，离心分离血浆，置-70℃冰箱保存。取100μL血浆样品，加入空白甲醇溶液10μL，加入内标(5μg/mL氯美噻唑甲醇溶液)20μL，加入500μL甲醇，14800rpm离心5分钟，采用液-质联用法测定不同时间血浆中硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐的浓度，绘制血药浓度-时间曲线。
药动学数据如下：
参数名称 单位 数据
t1/2z min 103.28
Tmax min 20
Cmax ng/mL 18.95
AUC(0-t) ng/mL*min 2757.80
AUC(0-∞) ng/mL*min 2965.57
MRT(0-t) min 237.14
MRT(0-∞) min 266.82
对比例3：按照中国专利201180041035.4号所述的硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯马来酸盐缓释片处方制备的片剂处方如下表：
成分作用用量：
Figure GDA0002737267370000331
以制备10000片硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯顺丁烯二酸盐缓释制剂为例，所有赋形剂分别粉碎，过100目尼龙筛。取主药研磨至粉状。按照对比例3中的处方组成分别称取455.0g硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐、542.0g羟丙基甲基纤维素K100M、356.0g微晶纤维素PH102、152.0g聚维酮，混匀，加入76.0g硬脂酸镁和38.0g卡博特，混匀，φ7冲头压片。即得硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯顺丁烯二酸盐缓释制剂。根据2015版中国药典附录ⅩC溶出度测定法中的第一法(篮法)进行释放度测定。
体外药物释放度试验
以脱气的新鲜纯化水为释放介质，量取释放介质900ml，转速100r/min，温度37℃，在0.5，1，2，3，4，6，8，10，12小时吸取5ml溶液滤过，并及时补充5ml释放介质，取续滤液作为供试品溶液。采用紫外分光光度法在249nm处测定吸光度，计算每片在不同时间的释放量。
释放量数据如下：
Figure GDA0002737267370000341
对比例4：按照中国专利201180041035.4号所述的硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯马来酸盐缓释片处方制备的片剂处方如下表：
成分作用用量：
Figure GDA0002737267370000342
以制备10000片硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯顺丁烯二酸盐缓释制剂为例，所有赋形剂分别粉碎，过100目尼龙筛。取主药研磨至粉状。按照对比例3中的处方组成分别称取710.0g硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐、457.0g羟丙基甲基纤维素K100M、356.0g微晶纤维素PH102、152.0g聚维酮，混匀，加入76.0g硬脂酸镁和38.0g卡博特，混匀，φ7冲头压片。即得硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯顺丁烯二酸盐缓释制剂。根据2015版中国药典附录ⅩC溶出度测定法中的第一法(篮法)进行释放度测定。
以脱气的新鲜纯化水为释放介质，量取释放介质900ml，转速100r/min，温度37℃，在0.5，1，2，3，4，6，8，10，12小时吸取5ml溶液滤过，并及时补充5ml释放介质，取续滤液作为供试品溶液。采用紫外分光光度法在249nm处测定吸光度，计算每片在不同时间的释放量。
释放量数据如下：
Figure GDA0002737267370000351
参考文献
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2、Queen's University at Kingston(Kingston,CA).Nitrate esters and t小时eir use for neurological conditions:CA,6,310,052[P].2001-10-30.

Claims (14)

1.一种缓释制剂，其特征在于，包括主药、缓释材料、填充剂、润滑剂、粘合剂或润湿剂，此缓释制剂中主要缓释材料为山嵛酸甘油酯或山嵛酸甘油酯与羟丙基甲基纤维素的混合物，其中，主药为下式两种化合物中的一种
Figure FDA0002779510030000011
2.根据权利要求1所述的一种缓释制剂，其特征在于，所述主药用量占片重的0.1％-50％。
3.根据权利要求1所述的一种缓释制剂，其特征在于，当所述主要缓释材料为山嵛酸甘油酯时，其用量占片重的1％～50％，当所述主要缓释材料为山嵛酸甘油酯与羟丙基甲基纤维素的混合物时，山嵛酸甘油酯用量占片重的1％～50％，羟丙基甲基纤维素用量占片重的0.1～50％。
4.根据权利要求1所述的一种缓释制剂，其特征在于，所述主要缓释材料羟丙基甲基纤维素选自下列辅料中的一种或几种组合：羟丙基甲基纤维素K100M、羟丙基甲基纤维素K15M、羟丙基甲基纤维素K4M。
5.根据权利要求1所述的一种缓释制剂，其特征在于，所述的填充剂选自下列辅料中的一种或几种组合：淀粉、可压性淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖、木糖醇、甘露醇、微晶纤维素、碳酸钙、碳酸镁、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、氧化镁、氢氧化铝、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠，所述填充剂用量占片重的0.1-50％。
6.根据权利要求1所述的一种缓释制剂，其特征在于，所述润滑剂选自下列辅料一种或几种的组合：硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸镁、聚乙二醇、硬脂基富马酸钠，所述润滑剂用量占片重的0.1～5％。
7.根据权利要求1所述的一种缓释制剂，其特征在所述粘合剂或润湿剂选自下列辅料一种或几种的组合：水、乙醇、淀粉浆、聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、糊精、糖浆、胶浆、卡波普、羟丙甲基纤维素，所述粘合剂或润湿剂用量占片重的0.1～20％。
8.根据权利要求1所述的一种缓释制剂，其特征在于，所述的缓释制剂还包括辅助缓释材料、碱性辅料、助流剂。
9.根据权利要求8所述的一种缓释制剂，其特征于，所述的辅助的缓释材料选自下列辅料中的一种或几种组合：海藻酸钠、海藻酸、琼脂、西黄芪胶、黄原胶、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、壳聚糖、甘露聚糖、卡波普、聚乙烯、乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钠、聚丙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚甲基丙烯酸酯、丙烯酸树脂，所述辅助缓释材料用量占片重的0～50％。
10.根据权利要求8所述的一种缓释制剂，其特征在于，当主药为硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐时，为了避免药物腐蚀冲头和易吸湿变黄的问题，在处方中加入一定量的碱性辅料，所述碱性辅料选自下列辅料中的一种或几种组合：精氨酸、葡甲胺、碳酸钠、碳酸氢钠。
11.根据权利要求8所述的一种缓释制剂，其特征在于，所述助流剂选自下列辅料中的一种或几种组合：胶态二氧化硅、气相二氧化硅、粉状纤维素、三硅酸镁、硅酸铝镁、滑石粉，所述助流剂用量占片重的0.1～5％。
12.根据权利要求1至11任一项所述缓释制剂的制备方法，其特征在于，采用如下步骤进行制备：将所有辅料过100目筛，取主药研磨至粉末状，取处方量研磨好的主药、缓释材料、填充剂，加入粘合剂或润湿剂制软材，烘干，整粒，加入润滑剂和助流剂，混匀，压片，即得。
13.根据权利要求1至12任一项所述缓释制剂在制备预防或/和治疗阿尔海默病的应用。
14.根据权利要求13的应用，所述的缓释制剂通过减轻个体神经退化、实现神经保护和/或实现认知增强，用于预防和/或治疗阿尔茨海默病。
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