CN104817509A - Lesinurad类似物及其制备方法和医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种通式(I)所示的一种lesinurad类似物、其制备方法以及含有该衍生物的药物组合物、以及其作为治疗剂特别是作为高尿酸血症和痛风药物中的用途,其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体涉及一种通式(I)所示的一种lesinurad类似物、其制备方法以及含有该衍生物的药物组合物、以及其作为治疗剂特别是作为高尿酸血症和痛风药物中的用途。
背景技术
痛风是由于尿酸单钠盐(MSU)在关节等部位沉积而引起的以关节炎症和疼痛为主要特征的疾病,也是困扰人类的最古老的疾病之一。痛风的发病前提是高尿酸血症,后者一般是由于尿酸产生过多和/或尿酸代谢异常引起。痛风目前已经逐渐发展为继高血压、高血脂和高血糖后的第4种代谢性疾病,其发病率正迅速增加。尿酸转运体 1(URAT1)是近年来发现的一个可用于高尿酸血症和痛风治疗的新靶点。URAT1 位于肾脏的近曲小管上,负责肾脏中大部分的尿酸重吸收。
lesinurad(RDEA-594)是一种新型 URAT-1 抑制剂,是化合物 RDEA-806 的代谢产物,由 Ardea公司研发。阿斯利康公司于 2012 年耗资 12.6 亿美元收购 Ardea 公司获得了该药。阿斯利康公司同时还开发了 lesinurad 与别嘌呤醇的复方制剂,目前也已进入 III 期临床研究。lesinurad 单用或联合黄嘌呤氧化酶抑制剂均可有效降低血尿酸浓度,并可用于治疗别嘌呤醇不耐受患者或疗效不佳的患者,联合用药时甚至可使应答率提高到 90%。研究显示,别嘌呤醇疗效不佳患者,采用别嘌呤醇+lesinurad的疗效优于别嘌呤醇+非布司他,应答率可分别达到 86%、41%。
Lesinuard的基本情况如下:
通用名:lesinuard。
别名:RDEA594。
化学名:2-[5-溴-4-(4-环丙基-1-萘基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-硫烷基]醋酸钠。
CAS:878672-00-5。
分子式:C17H14BrN3O2S。
相对分子质量:404.28。
原研公司:Ardea Biosciences。
结构式:
高尿酸血症以及高尿酸血症引起的痛风,由于生活环境的变化等原因在我国年轻人中的发病率也日益增高,仅仅要求人们改变生活习惯已无法克服这种疾病。而目前针对这种疾病的治疗药物的开发非常迟缓,难以开发出提高治疗有效性的化合物,没有很大的进展。
综上所述,开发一种新型 URAT-1 抑制剂,具有广阔的应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的lesinurad类似物,其制备方法以及含有该衍生物的药物组合物、以及其作为治疗剂特别是作为高尿酸血症和痛风药物中的用途。
本发明首次公开了一种新的lesinurad类似物,试验结果证明,该类化合物稳定性好,成药性优,具有良好的降低血尿酸浓度,可用于治疗高尿酸血症和痛风。
本发明的目的是通过以下措施实现的:
本发明的目的在于提供通式(Ⅰ)所示一种新的lesinurad类似物或其药用盐:
其中:
R1选自C1~C4的直链烷烃或支链烷烃、C1~C4的烷氧基、C3~C5的脂肪环烷烃、氢原子;
R2选自甲基、腈基、羧基。
优选R1为氢原子或异丙基或异丁基或叔丁基或环丙基,R2为氢原子或羧基。
本发明的另一目的是提供实施本发明的最佳形式化合物:
化合物I1 化合物I2
化合物I3 化合物I4
化合物I5 化合物I6
本发明的又一目的是提供实施本发明的最佳形式化合物中化合物I 1 ~I 6 的可药用盐为钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、氨丁三醇盐、精氨酸盐、赖氨酸盐。
以上述通式(I)表示的本发明一种新的lesinurad类似物或其药用盐,特别是最佳形式化合物I 1 ~I 6 ,可以以水合物或溶剂物的形式存在,无论哪一种都包含在本发明范围之内。作为获得的溶剂物的溶剂,有甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醚等。
本发明的再一目的是提供实施本发明化合物的一般制造方法,包括:
其中R1、R2、的定义同权利要求1。
上述的制造方法,只表示制造本发明的通式(Ⅰ)化合物的方法之一例。本发明化合物的制造方法并不仅限于这些方法,在本说明书的实施例中,由于更具体地说明了本发明化合物的制造方法,所以,本领域的人员,根据上述说明和具体实施例的说明,根据需要,对此加以适当的修改,就能制造出包括在上述通式(Ⅰ)的化合物或它们的盐。
本发明提供了一种药物组合物,含有治疗有效剂量的一种新的lesinurad类似物或其药用盐,及药学上可以接受的载体或赋形剂。
本发明提供了一种上述药物组合物的临床制剂,本发明提供的临床制剂为口服制剂或注射制剂。
可通过口服或注射途径施用本发明的化合物及组合物,施用的剂量可视年龄、疾病的临床阶段和程度,或个体的遗传因素、部位、重量、同时治疗的种类,病理或恶性状况的性质而定。可以胶囊、片剂、溶液、混悬液、软胶囊等用于口服形式,溶液、混悬液与脂肪乳剂等无菌液体形式注射给药,优选用任何惰性载体与合适的增溶剂,如盐水或磷酸盐缓冲液,或其它化合物中使用的本发明具有合适溶解性的载体,如乙醇、丙酮或DMSO。
特别考虑,可用新的本发明基于一种新的lesinurad类似物或其药用盐制备药物组合物。就此,药物组合物含有本发明新颖化合物和药学上可接受的载体。本领域一般技术人员不需要试验即可确定施用本发明的化合物或衍生物的剂量和途径。
本发明的又再一目的是提供实一种新的lesinurad类似物或其药用盐制备药物组合物在制备治疗高尿酸血症和痛风药物中的用途。
本发明通过大量的药理筛选试验,发现本发明的lesinurad类似物是一种安全、低毒的能有效治疗高尿酸血症的新化合物,经过scifinder、reaxys等大量文献检索,目前尚没发现有文献报道过该类化合物及制备方法和运用。
本发明所述化合物制备的防治高尿酸血症的药物,无论是口服给药还是注射给药,均疗效显著,尤其是对痛风性关节肿胀有针对性的治疗作用,本发明化合物毒副作用低,具有高效、低毒、安全性高的特点,具有广阔的应用前景。
具体实施方式
下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述,然而,这些实施例不应作为对本发明范围的限制。
实施例1: 2-(1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-四唑-5-硫)乙酸(化合物I 1 )的制备
制备流程:
1)1-环丙基萘的制备
向干燥的5L圆底烧瓶中,加入 1-溴萘(414.0 g,2mol)、[1,3-双(二苯基膦基)丙烷]氯化镍(165 g,0.4mol)和 1500 mL 干燥的 THF,冰水浴冷却下搅拌,用恒压滴液漏斗慢慢往体系中滴加1.0 mol/L 环丙基溴化镁的 THF 溶液 3000 mL。滴加完毕后,反应化合物在氮气保护下室温搅拌 8h,然后升温至回流,反应36h。反应完成后,反应混合物冷却至室温,然后小心倾倒至10L 搅拌的冰水中,搅拌,用浓盐酸调 pH值至2,CH2Cl2(4000 mL×3)萃取。合并有机相,用 3000 mL 5%氯化钠溶液洗涤,无水 Na2SO4干燥。旋转蒸发仪上蒸去溶剂,得到的残余物加入到5L正己烷和10L甲苯中,剧烈搅拌1h,静置分层,弃去有机层,得无色液体 313g,收率 87.2%。
2)1-环丙基-4-硝基萘的制备
向10L 的反应釜中加入1-环丙基萘(253 g,1.5mol)和3000mL 冰醋酸,冰水浴冷却下搅拌,慢慢滴加 500mL浓硝酸。滴加完毕后,反应混合物在室温下继续搅拌7h。反应完成后,反应混合物倾倒至 6L 搅拌的冰水中,继续搅拌20min,CH2Cl2(1000mL×3)萃取。合并有机相,用饱和 NaHCO3溶液洗涤至水相 pH 值大于7,再用1500 mL 5%的氯化钠溶液洗涤,无水 Na2SO4干燥,旋转蒸发仪上蒸去溶剂,得到的残余物加入到3L正己烷和4L二甲苯中,剧烈搅拌1h,静置分层,弃去有机层,得淡黄色液体 284g,收率 85.9%。
3)1-氨基-4-环丙基萘的制备
向10L 的反应釜中加入1-环丙基-4-硝基萘(260 g,1.21mol)、锌粉(790 g,12.1 mol)、NH4Cl(650 g,12.1mol)、3500mL THF 和1000mL 水,在回流下搅拌。反应 10h。反应完成后,反应混合物冷却到室温,抽滤除去固体,滤液倾倒至8L的冰水中,继续搅拌,20min,CH2Cl2(2500mL×3)萃取。合并有机相,用 4000 mL 5%氯化钠溶液洗涤,无水 Na2SO4干燥。旋转蒸发仪上蒸去溶剂,得到的残余物加入到4L正己烷和6L甲苯中,剧烈搅拌1h,静置分层,弃去有机层,得淡红色液体 201g,收率 89.1%。
4)4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯的制备
向10L 的干燥反应釜中加入1-氨基-4-环丙基萘(183g,1.0mol)、三乙烯二胺(DABCO,364g,3.3 mol)和 6000mL 干燥的甲苯,室温搅拌溶解,然后於30min内滴加CS2(250g,3.3 mol),加完后於室温继续搅拌7h,析出大量固体,固体用少量甲苯洗涤。将以上的固体,悬浮於4L的甲苯溶液中,0℃~5℃下搅拌,加入甲苯磺酰氯,加完后室温搅拌2h,再升温回流1h使反应完全,冷却至室温,过滤除去不溶物,滤液用 4000 mL 5%氯化钠溶液洗涤,无水 Na2SO4干燥。旋转蒸发仪上蒸去溶剂,得到的残余物经硅胶柱色谱分离,石油醚洗脱纯化得到无色液体 216g,收率 86.3%.
5)1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-四唑-5-硫酮的制备
向10L 的干燥反应釜中加1000ml无水乙醇及4000ml甲苯,室温搅拌下
加入NaN3(104g,1.6mol)、升温至70℃~75℃,搅拌下滴入4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯(202g,0.9mol),保温搅拌4h,过滤,滤液加入300ml水,用浓盐酸酸化至pH值约为2,静置分层,有机层用3000 mL 5%氯化钠溶液洗涤,无水 Na2SO4干燥。旋转蒸发仪上蒸去溶剂,即得1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-四唑-5-硫酮。1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-四唑-5-硫酮的纯化用氨水调节至pH值约为8~9,过滤,在0℃~5℃下用盐酸酸化至pH值约为2,过滤得1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-四唑-5-硫酮的纯品,真空50℃干燥,201g,收率83.1%,HPLC含量98.4%。
6)2-(1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-四唑-5-硫)乙酸甲酯的制备
向10L 的干燥反应釜中加入化合物1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-四唑-5-硫酮(187g,0.7mol)、固体 K2CO3(124g,0.9mol)和 2000mL 干燥的 DMF,所得混合物在室温下搅拌,再加入溴乙酸甲酯(121g,0.8mol),室温下继续搅拌2 h。反应混合物倾倒入3000mL搅拌的冰水中,继续搅拌20 min,用 CH2Cl2(2000mL×3)萃取。合并有机相,用 4000 mL 5%氯化钠溶液洗涤,无水 Na2SO4干燥。旋转蒸发仪上蒸去溶剂,得白色固体217g,收率 91.2%,HPLC含量97.9%。
7)2-(1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-四唑-5-硫)乙酸(化合物I 1 )的制备
向10L 的干燥反应釜中加入化合物2-(1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-四唑-5-硫)乙酸甲酯(204g,0.6mol)和3500mL 甲醇,室温下搅拌,加入含LiOH·H2O(43g,1.8mol)的水溶液 120mL,室温下继续搅拌 1.5h,反应完成后,反应混合物小心倾倒入2000mL 搅拌的冰水中,继续搅拌20min,以浓盐酸调 pH 值至 2~3,用 CH2Cl2(1500 mL×3)萃取。合并有机相,用 200 mL 水洗涤,无水 Na2SO4干燥,旋转蒸发仪上蒸去溶剂,得到的残余物加入3000ml正己烷,室温搅拌2h,过滤,得白色固体162g,收率 83.1%,HPLC含量99.2%。
1H—NMR(500MHz,CDCl3/TMS,ppm):
12.90(1H,bs,CO2H),8.51(1H,d,J=9.7 Hz,Ar-H),7.53~7.69(4H,m,Ar-H),7.41(d,1H,J=9.7Hz,Ar-H),7.13(1H,d,J=11.6Hz,Ar-H),3.98(s,2H,SCH2),2.43~2.45(m,1H,环丙基-CH),1.02-1.21(m,2H,环丙基-CH2),0.80~0.85(2H,m,环丙基-CH2)。
MS:m/z (M+)326(100%)。
实施例2:2-(1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-四唑-5-硫)乙酸钠(化合物I 1 )钠盐的制备
向5L 的干燥反应釜中,加入化合物I 1 (162g,0.49mol)和2500mL 甲醇,室温下搅拌,加入NaOH(19.6g,0.49mol)的水溶液 300mL,室温下搅拌20min,然后在旋转蒸发仪蒸干,残余物真空干燥得浅黄色无定型固体,上述固体用95%乙醇重结晶,得白色固体化合物I 1 钠盐138g,收率 81%,HPLC含量99.6%。
实施例3:化合物I 2 的制备
用实施例1相同的方法,以异丙基溴化镁代替环丙基溴化镁,合成了目标化合物。
1H—NMR(500MHz,CDCl3/TMS,ppm):
12.91(1H,bs,CO2H),8.50(1H,d,J=9.7 Hz,Ar-H),7.55~7.66(4H,m,Ar-H),7.43(d,1H,J=9.7Hz,Ar-H),7.15(1H,d,J=11.6Hz,Ar-H),3.99(s,2H,SCH2),2.47~2.52(m,1H,异丙基-CH),1.42(s,6H,异丙基-CH3)。
MS:m/z (M+)328(100%)。
实施例4:化合物I 3 的制备
用实施例3相同的方法,以2-溴丙酸甲酯代替溴乙酸甲酯,合成了目标化合物。
1H—NMR(500MHz,CDCl3/TMS,ppm):
12.91(1H,bs,CO2H),8.50(1H,d,J=9.7 Hz,Ar-H),7.55~7.66(4H,m,Ar-H),7.43(d,1H,J=9.7Hz,Ar-H),7.15(1H,d,J=11.6Hz,Ar-H),4.06~4.11(m,H,SCH),2.62(d,3H,J=9.7Hz,SCHCH3),2.47~2.52(m,1H,异丙基-CH),1.42(s,6H,异丙基-CH3)。
MS:m/z (M+)342(100%)。
实施例5:化合物I 4 的制备
用实施例3相同的方法,以2-溴丙二酸二甲酯代替溴乙酸甲酯,合成了目标化合物。
1H—NMR(500MHz,CDCl3/TMS,ppm):
12.87(2H,bs,2CO2H),8.49(1H,d,J=9.7 Hz,Ar-H),7.50~7.61(4H,m,Ar-H),7.45(d,1H,J=9.7Hz,Ar-H),7.11(1H,d,J=11.6Hz,Ar-H),4.94(s,H,SCH),2.47~2.52(m,1H,异丙基-CH),1.42(s,6H,异丙基-CH3)。
MS:m/z (M+)372(100%)。
实施例6:化合物I 5 的制备
用实施例1相同的方法,以2-溴丙酸甲酯代替溴乙酸甲酯,合成了目标化合物。
1H—NMR(500MHz,CDCl3/TMS,ppm):
12.88(1H,bs,CO2H),8.50(1H,d,J=9.7 Hz,Ar-H),7.55~7.67(4H,m,Ar-H),7.43(d,1H,J=9.7Hz,Ar-H),7.21(1H,d,J=11.6Hz,Ar-H),4.22(m,1H,SCH),2.14(d,3H,J=9.7Hz,SCH3),2.43~2.45(m,1H,环丙基-CH),1.02-1.21(m,2H,环丙基-CH2),0.80~0.85(2H,m,环丙基-CH2)。
MS:m/z (M+)340(100%)。
实施例7:化合物I 6 的制备
用实施例4相同的方法,以异丙基溴化镁代替环丙基溴化镁,合成了目标化合物。
1H—NMR(500MHz,CDCl3/TMS,ppm):
12.81(2H,bs,2CO2H),8.53(1H,d,J=9.7 Hz,Ar-H),7.50~7.68(4H,m,Ar-H),7.44(d,1H,J=9.7Hz,Ar-H),7.23(1H,d,J=11.6Hz,Ar-H),4.6(m,1H,SCH),2.43~2.46(m,1H,环丙基-CH),1.04-1.20(m,2H,环丙基-CH2),0.83~0.87(2H,m,环丙基-CH2)。
MS:m/z (M+)369(100%)。
实施例8:生物活性测定
降低体内血清尿酸作用的测定方法:
选取7周龄的雄性Wistar大白鼠(1组4只),将被测物在0. 5%甲基纤维素((MC)水溶液中形成的混悬液以0. 4mg/7ml /kg和lesinurad为0.6mg/10ml/kg〕的给药量经胃导管强制经口给药。被测物给药6小时后由眼窝静脉采血,血液在室温下放置1小时,然后以2000 × g的速度离心10分钟,取其血清。用尿酸测定试剂盒,测定血清尿酸值,用以下计算式算出血清尿酸降低率。
血清尿酸降低率(%)=(1-被测物给药组的平均血清尿酸值/MC给药组的平均血清尿酸值) × 100
试验结果如下:
结论:按照本发明选择通式(1)所表示的化合物,就可以得到具有较高URAT-1 抑制剂的抑制活性,可以有效治疗尿酸产生亢进型的高尿酸血症和高尿酸血症引起的痛风的新化合物。
Claims (9)
1.一种lesinurad类似物,其特征在于:由以下通式(Ⅰ)所示的化合物或其药用盐:
其中:
R1选自C1~C4的直链烷烃或支链烷烃、C1~C4的烷氧基、C3~C5的脂肪环烷烃、氢原子;
R2选自甲基、腈基、羧基。
2.根据权利要求1所述的一种lesinurad类似物,或其可药用盐,其特征在于:R1为氢原子或异丙基或异丁基或叔丁基或环丙基,R2为氢原子或羧基。
3.根据权利要求1~2所述的一种lesinurad类似物或其药学上可接受的盐,其特征在于:所述的化合物优选以下结构:
化合物I1 化合物I2
化合物I3 化合物I4
化合物I5 化合物I6
。
4.权利要求1~3所述的一种lesinurad类似物或其药学上可接受的盐,其特征在于:所述的药学上可接受的盐为钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、氨丁三醇盐、精氨酸盐、赖氨酸盐。
5.权利要求1通式(Ⅰ)的一种lesinurad类似物或其药学上可接受的盐的制备方法,包括:
其中R1、R2、的定义同权利要求1。
6.一种药物组合物,其含有治疗有效剂量的根据权利要求1~4中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,及药学上可以接受的载体或赋形剂。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗高尿酸血症和痛风药物中的用途。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗痛风性关节炎药物中的用途。
9.根据权利要求6所述的药物组合物的临床制剂,其特征在于:所述的临床制剂为口服制剂或注射制剂。
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CN (1) | CN104817509B (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105906576A (zh) * | 2016-06-12 | 2016-08-31 | 成都百裕制药股份有限公司 | 一种来司诺雷中间体的制备方法 |
CN109053348A (zh) * | 2018-08-31 | 2018-12-21 | 山东轩德医药科技有限公司 | 一种1-环丙基萘的制备方法 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005115147A2 (en) * | 2004-05-18 | 2005-12-08 | Merck & Co., Inc. | Hiv reverse transcriptase inhibitors |
CN1720043A (zh) * | 2002-12-04 | 2006-01-11 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 非核苷逆转录酶抑制剂 |
WO2009086303A2 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | University Of Rochester | Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms |
WO2010135536A2 (en) * | 2009-05-20 | 2010-11-25 | Ardea Biosciences, Inc. | Methods of modulating uric acid levels |
WO2010135530A2 (en) * | 2009-05-20 | 2010-11-25 | Ardea Biosciences, Inc. | Compounds, compositions and methods for modulating uric acid levels |
CN102741234A (zh) * | 2010-01-08 | 2012-10-17 | 亚德生化公司 | 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的多晶型、结晶型及中间相型与其用途 |
WO2014008295A1 (en) * | 2012-07-03 | 2014-01-09 | Ardea Biosciences, Inc. | Manufacture of 2- (5- bromo-4 (-cyclopropylnaphthalen-1-yl) -4h-1,2,4-triazol-3-ylthio) acetic acid |
-
2015
- 2015-04-13 CN CN201510169771.8A patent/CN104817509B/zh active Active
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1720043A (zh) * | 2002-12-04 | 2006-01-11 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 非核苷逆转录酶抑制剂 |
WO2005115147A2 (en) * | 2004-05-18 | 2005-12-08 | Merck & Co., Inc. | Hiv reverse transcriptase inhibitors |
WO2009086303A2 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | University Of Rochester | Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms |
WO2010135536A2 (en) * | 2009-05-20 | 2010-11-25 | Ardea Biosciences, Inc. | Methods of modulating uric acid levels |
WO2010135530A2 (en) * | 2009-05-20 | 2010-11-25 | Ardea Biosciences, Inc. | Compounds, compositions and methods for modulating uric acid levels |
CN102741234A (zh) * | 2010-01-08 | 2012-10-17 | 亚德生化公司 | 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的多晶型、结晶型及中间相型与其用途 |
WO2014008295A1 (en) * | 2012-07-03 | 2014-01-09 | Ardea Biosciences, Inc. | Manufacture of 2- (5- bromo-4 (-cyclopropylnaphthalen-1-yl) -4h-1,2,4-triazol-3-ylthio) acetic acid |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ACS: "RN:1313840-83-3", 《STN-REGISTRY数据库》 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105906576A (zh) * | 2016-06-12 | 2016-08-31 | 成都百裕制药股份有限公司 | 一种来司诺雷中间体的制备方法 |
CN105906576B (zh) * | 2016-06-12 | 2018-04-17 | 成都百裕制药股份有限公司 | 一种来司诺雷中间体的制备方法 |
CN109053348A (zh) * | 2018-08-31 | 2018-12-21 | 山东轩德医药科技有限公司 | 一种1-环丙基萘的制备方法 |
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