JP2005531560A - シアノグアニジンプロドラッグ - Google Patents

シアノグアニジンプロドラッグ Download PDF

Info

Publication number
JP2005531560A
JP2005531560A JP2004505335A JP2004505335A JP2005531560A JP 2005531560 A JP2005531560 A JP 2005531560A JP 2004505335 A JP2004505335 A JP 2004505335A JP 2004505335 A JP2004505335 A JP 2004505335A JP 2005531560 A JP2005531560 A JP 2005531560A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
ethoxy
cyano
cancer
group
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2004505335A
Other languages
English (en)
Inventor
エルンスト・トルンダル・ビンデルップ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Leo Pharma AS
Original Assignee
Leo Pharma AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leo Pharma AS filed Critical Leo Pharma AS
Publication of JP2005531560A publication Critical patent/JP2005531560A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

式 I：
【化１】
Figure 2005531560

（式中、A、R1、R2、R5、R6、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4 及び n は、明細書に定義した通りである。）
で示されるピリジルシアノグアニジン化合物は、ヒトまたは動物における癌のような増殖性疾患の処置においてプロドラッグとして有用である。

Description

本発明は、新しいピリジルシアノグアニジンプロドラッグ及びそれらを含む医薬組成物に関するもので、薬剤製造におけるそれらの使用にも関する。
ピリジルシアノグアニジン、例えばピナシジル（N-1,2,2-トリメチルプロピル-N'-シアノ-N"-(4-ピリジル)グアニジン）は、本来カリウムチャネルオープナーとして発見され、従って抗高血圧薬剤として発展した。ピナシジルの側鎖を、より長いアリール含有側鎖で置き換えると、抗高血圧活性の低下が起こるが、一方でこのような化合物は、吉田腹水腫瘍を有するラットモデルへの経口投与で抗腫瘍活性を示すことがわかった。
抗増殖活性がある様々な種類のピリジルシアノグアニジンは、例えば EP 660823、WO 98/54141、WO 98/54143、WO 98/54144、WO 98/54145、WO 00/61559 及び WO 00/61561 に開示されている。このような化合物の構造活性相関（SAR）は、C. Schou ら、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 7 (24), 1997, 第3095〜3100頁で論じられており、その中では、多くのピリジルシアノグアニジンの抗増殖効果を、様々なヒト肺癌細胞ライン及びヒト乳癌細胞ライン並びに正常なヒト繊維芽細胞を用いてインビトロで試験している。この化合物は、また、ヒト肺癌腫瘍異種移植片を有するヌードマウスを用いて、インビボで試験された。SAR 分析に基づいて、特定化合物（N-(6-(4-クロロフェノキシ)ヘキシル)-N'-シアノ-N"-(4-ピリジル)グアニジン）が、インビトロでの高い抗増殖活性及びヌードマウスモデルでの強い抗腫瘍活性のため選ばれた。
P-J V Hjarnaa ら、Cancer Res. 59, 1999, 第5751〜5757頁には、化合物 N-(6-(4-クロロフェノキシ)ヘキシル)-N'-シアノ-N"-(4-ピリジル)グアニジンのインビトロ及びインビボテストでの更なる試験結果が報告されている。その化合物は、参照例の細胞増殖抑制剤ダウノルビシン及びパクリタクセルに匹敵するインビトロでの効能を示す一方で、正常なヒト内皮細胞に対する抗増殖活性は顕著により低かった。ヒト腫瘍細胞を移植したヌードマウスを用いたインビボ試験において、この化合物は、パクリタクセルのような従来の抗癌剤に耐性のある腫瘍細胞に対してさえ、実質的な抗腫瘍活性を示した。
上記に示した通り、ピリジルシアノグアニジンは、非常に興味深い活性特性を有する有望な抗腫瘍剤である一方で、脂肪親和性が高いので溶解性が乏しい化合物であり、そのままでは、一般に経口投与にしか利用できない。しかしながら、多くの癌患者はその病気のためひどく衰弱した症状にあって、薬の経口投与に関しては患者のコンプライアンスに問題が生じる。
本発明の課題は、溶解特性の改善されたプロドラッグの形態のピリジルシアノグアニジンを提供することであり、このプロドラッグは、非経口投与に適した医薬組成物、即ち液状組成物中に組み合わせ得る。その組成物中にプロドラッグは、組成物投与後に処置有効量の活性化合物に変換されるのに十分な量で溶解する。本発明の化合物は生理的pH付近のpHでも良好な水溶性を示すので、非経口投与に理想的な候補薬である。
更に、本発明のピリジルシアノグアニジンプロドラッグは、経口投与において改善された胃腸吸収を示すことが見出された。従って、本発明のもう1つの課題は、改善された生物学的利用能を有するプロドラッグとしてのピリジルシアノグアニジンの経口製剤を提供することである。
従って、本発明は下記一般式 I で示される化合物に関する：
Figure 2005531560
 ［式中、X1 は直鎖、分枝及び／または環状炭化水素二端基（任意に1つまたはそれ以上のヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノで置換されていてよい。）である。
X2 は結合；直鎖、分枝及び／または環状炭化水素二端基（任意に1つまたはそれ以上のヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニル、ホルミル、アミノカルボニルまたはアルキルカルボニルアミノで置換されていてよい。）；ヘテロアリーレンまたは非芳香族複素環式炭化水素二端基（これらの全てが任意に1つまたはそれ以上の直鎖、分枝及び／または環状非芳香族炭化水素基、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニル、ホルミル、アミノカルボニルまたはアルキルカルボニルアミノで置換されていてよい。）である。
X3 は直鎖、分枝及び／または環状炭化水素二端基（任意に1つまたはそれ以上のヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニル、ホルミル、アミノカルボニルまたはアルキルカルボニルアミノから成る群から選択する置換基で置換されていてよい。）である。
X4 は結合；直鎖、分枝及び／または環状炭化水素二端基（任意に1つまたはそれ以上のヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニル、ホルミル、アミノカルボニルまたはアルキルカルボニルアミノから成る群から選択する置換基で置換されていてよい。）である。
Y1 は結合、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、NH-C(O)またはC(O)-NHである。
Y2 は結合、エーテル二端基（R'-O-R"）、アミン二端基（R'-N-R"）、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、NH-C(O)、C(O)-NH、SO2-N(R')、または N(R')-SO2（ここで、R' 及び R" は独立して4個までの炭素原子を含む直鎖または分枝炭化水素二端基を意味する。）である。
Y3 は Oである。
Y4 は O、S、C(O)、または
Figure 2005531560
 （式中、s は1〜100の整数；R7 は水素またはメチルである。）である。
R1 は水素、または任意にフェニルで置換されていてよい直鎖、分枝及び／または環状アルキル；または芳香族炭化水素基である。
R2 は水素；アリールまたはヘテロアリール（これらはいずれも任意に1つまたはそれ以上のハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1〜4 アルコキシ、ニトロ、シアノ、C1〜4ヒドロキシアルキルまたはC1〜4アルキル（任意にハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたはニトロで置換されていてよい。）から成る群から選択する置換基で置換されていてよい。）；テトラヒドロピラニルオキシ、ジ-(C1〜4 アルコキシ)ホスフィノイルオキシまたは C1〜4 アルコキシカルボニルアミノである。
R4 及び R5 は独立して水素；直鎖、分枝及び／または環状炭化水素基（任意にハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロまたはシアノで置換されていてよい。）である。
R6 はアミノ基、または3〜10個の環原子を有する複素環または縮合環系（少なくとも1個の環原子は脂肪族アミンを構成する。）である。
A は水素、任意に置換されていてよい直鎖、分枝及び／または環状炭化水素基、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはチオールである。
n は0または1である。
Z- は薬学的に許容し得るアニオン、例えばクロリド、ブロミド、ヨーダイド、スルフェート、メタンスルホネート、p-トルエンスルホネート、ニトレートまたはホスフェートである。］。
本発明はまた、式 I の化合物の遊離塩基形であり、R4 が水素である式 II：
Figure 2005531560
 （式中、A、R1、R2、R5、R6、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4 及び n は、前記と同意義である。）
で示される化合物に関する。
本発明の化合物は、その互変異性体形、光学異性体またはジアステレオマー（純粋な形態またはその混合物として）を包含すると理解される。更に本発明は、式 I または II の化合物の薬学的に許容し得る塩を包含すると理解される。
式 I または II の化合物を患者に投与すると、エステルまたはカーボネート基 R6-X4-Y4-X3-(Y3)n-C(O)O-CHR1- が酵素的に加水分解されて、式 III：
Figure 2005531560
 （式中、A、R2、R4、R5、X1、X2、Y1 及び Y2 は、前記と同意義である。）
で示される活性化合物を、アルデヒド R1CHO と共に遊離する。
（定義）
本発明において、用語「プロドラッグ」は、活性化合物の生理学的活性を示さない（または必ずしも示さない）が、プロドラッグの投与後に活性化合物を放出するようにインビボで加水分解のような酵素分解を受け得る、活性化合物の誘導体を示す。この場合、プロドラッグは、それ自体脂肪親和性の高い活性化合物に、親水性の高い側鎖（プロドラッグに改善された溶解性を付与する）を付けたものから成り、その結果該化合物は、溶液形状での非経口投与または改善された生物学的利用能を得るための経口投与に、より適したものとなる。とりわけ、本発明の化合物のために選ばれる親水性側鎖は、式 R6-X4-Y4-X3-(Y3)n-C(O)O-CHR1-（式中、R1、R6、X3、X4、Y3、Y4 及び n は、前記と同意義である。）のエステルまたはカーボネート基を含む。
用語「アルキル」は、いずれかの炭素原子から水素原子を除去することにより直鎖、分枝または環状アルカンから誘導される1価の基（好ましくは1〜8個の炭素原子を有する）を示す。この用語は、下位分類の一級、二級及び三級アルキル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、s-ブチル、イソブチル、t-ブチル、イソペンチル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロペンチル及びシクロプロピルを含む。
用語「アリール」は、炭素環式芳香族環、または少なくとも1つの環が芳香環である、場合により縮合した二環式、三環式または四環式環の基、例えばフェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、1,4-ジヒドロナフチル、フルオレニルまたはテトラリニルであるを示す。
用語「ヘテロアリール」は、複素環式芳香族環（特に O、S 及び N から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有する五または六員環）、または1〜4個のヘテロ原子を有する、少なくとも1つの環が芳香環である、場合により縮合した二環式環の基、例えばピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、プリニル、キノリニル、クロメニルまたはカルバゾリルを示す。
用語「アラルキル」は、先に定義したアルキル側鎖を有する芳香環、例えばベンジルを示す。
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを示す。
用語「アミノスルホニル」は、式 -S(O)2NRa 2（式中、各 Ra は独立して水素または先に定義したアルキルを表わす。）の基を示す。
用語「アルキルスルホニルアミノ」は、式 -NRa 2-S(O)2-Rb（式中、各 Ra は独立して水素または先に定義したアルキルを、Rb は先に定義したアルキルを表わす。）の基を示す。
用語「アルキルカルボニル」は、式 -C(O)Rb（式中、Rb は上記の通りである。）の基を示す。
用語「アミノ」は、式 -N(Ra)2（式中、各 Ra は独立して水素または先に定義したアルキルを表わす。）の基を示す。
用語「アルキルカルボニルアミノ」は、式 -NRaC(O)Rb（式中、Ra 及び Rb は上記の通りである。）の基を示す。
用語「アルコキシ」は、式 ORb（式中、Rb は上記の通りである。）の基を示す。
用語「アルコキシカルボニル」は、式 -C(O)-ORb（式中、Rb は上記の通りである。）の基を示す。
用語「アミノアシルアミノ」は、式 -NH-C(O)-Rc-NH2（式中、Rc は天然アミノ酸、H2N-Rc-COOH またはその鏡像異性体から知られる二端基である。）の基を示す。
用語「アミノカルボニル」は、式 -C(O)-NRa 2（式中、各 Ra は独立して水素または先に定義したアルキルを表わす。）の基を示す。
用語「アルコキシカルボニルアミノ」は、式 -NRa-C(O)-ORb（式中、Ra 及び Rb は上記の通りである。）の基を示す。
用語「炭化水素」は、1つまたはそれ以上の二重または三重炭素-炭素結合を含んでいてよく、分枝または直鎖部と合わせて環状部を含んでいてよい、水素及び炭素原子のみを含む化合物を示す。好ましくは、炭化水素は1〜18個の炭素原子、例えば1〜12個の炭素原子を有する。この用語は、O、S または N から選ばれた1〜3個のヘテロ原子を有する飽和または部分飽和の環状化合物、または1〜4個のヘテロ原子を有する、場合により縮合した二環式環、例えばピロリジニル、3-ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニルを示す「非芳香族複素環」としても定義し得る。
用語「3〜10個の環原子を有する複素環または縮合環系(少なくとも1個の環原子は脂肪族アミンを構成する。)」は、ピロリジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロ-1H-アザピニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、デカヒドロ-イソキノリニル、オクタヒドロ-イソインドリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリニル、2,3-ジヒドロ-1H-イソインドリルまたはモルホリニルのような基を包含する。
用語「薬学的に許容し得る塩」は、適当な無機酸または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸、リン酸、乳酸、マレイン酸、フタル酸、クエン酸、プロピオン酸、安息香酸、グルタル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、琥珀酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸またはフマル酸と、塩基性基を含む式 I または II の化合物を反応させることによって製造される塩を示す。
（式 I または II の化合物の好ましい態様）
本発明の好ましい態様では、
X2 及び Y1 は、共に結合であり、
X1 は4〜20個の炭素原子を有する直鎖、分枝または環状の飽和または不飽和炭化水素二端基であり、
Y2 は、O、S、C(O) または結合であり、
R2 はアリールまたはヘテロアリール（任意に、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1〜4 アルコキシ、ニトロ、シアノ、C1〜4 ヒドロキシアルキルまたはC1〜4 アルキル（任意にハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたはニトロで置換されていてよい。）から成る群から選択する1つまたはそれ以上の置換基で置換されていてよい。）；テトラヒドロピラニルオキシ、ジ-(C1〜4 アルコキシ）ホスフィノイルオキシまたはC1〜4 アルコキシカルボニルアミノであり、
X3 は1〜4個の炭素原子を有する直鎖炭化水素であり、
X4 は結合であり、
n は1であり、
Y4 は0であり、
R6 は-NH2またはピペリジル(2、3または4位、特に4位でX3 に結合している)であり、
R1 は水素、直鎖または分枝 C1〜4 アルキル、アラルキルまたはアリールであり、
A、R4 及び R5 は、全て水素であり、
Z- は、薬学的に許容し得るアニオン、例えばクロリド、ブロミド、ヨーダイド、スルフェート、メタンスルホネート、p-トルエンスルホネートまたはニトレートである。
Y4 が
Figure 2005531560
 である態様では、s は好ましくは1〜75、より好ましくは1〜50、更に好ましくは1〜30、例えば1〜25、1〜20、1〜15または1〜10の整数である。
式 I または II の化合物の好ましい態様では、R2 はアリール、特にフェニルで、任意にハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1〜4 アルコキシ、ニトロ、シアノ、C1〜4 ヒドロキシアルキルまたはC1〜4 アルキル(任意にハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたはニトロで置換されていてよい)からなる群から選択する1つまたはそれ以上の置換基で置換されていてよい。特に好ましい置換基は、ハロゲン、例えばクロロである。
式 I または II の化合物の好ましい態様では、Y1 は結合、及びY2 は0である。
式 I または II の化合物の更なる好ましい態様では、X1 は C4〜12 炭化水素二端基、及び X2 は結合である。
式 I の化合物の例を、以下に示す。
1-[2-(4-ピペリジルオキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロ-フェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド・ヒドロクロリド；
1-[2-(2-アミノエトキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド・ヒドロクロリド；
1-[2-(2-(2-アミノエトキシ)-エトキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド・ヒドロクロリド；および
1-[2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド・ヒドロクロリド。
前述のように、本発明のプロドラッグ形態のシアノグアニジンの利点は、シアノグアニジン自体と比較して溶解性が増大していることである。このような増大は、少なくとも二つの因子、すなわちピリジン窒素における正電荷、およびプロドラッグ部分、すなわち
Figure 2005531560
 の親水性によるものであり得る。ピリジン類は一般に約9のpKB値を有する。このことは、pHを酸性pH値(例えば3)から生理的pHに高めると、本発明化合物が式 I の化合物から対応する遊離塩基（すなわち式 II の化合物）に変化し得ることを意味する。生理的pHでは、ピリジン窒素における正電荷は概ね消失し、このことが化合物の溶解性を低下し得る。プロドラッグ部分のR6に単位電荷または少なくとも単位電荷のフラクションを生理的pHで有することが、本発明化合物の大きな利点であると考えられる。前記のように、R6は脂肪族アミン部分を有し、脂肪族アミンが3〜5の範囲のpKB値を有することはよく知られており、[Frenna，J．Chem．Soc．Perkin Trans.．II、1865、1985]、このことは、アミン部分が生理的pHで主としてプロトン化されていることを意味する。プロトン化は、溶解性を増大する電荷をもたらす。
更に、以下の化合物が、式 I または II の化合物の合成に特に有用であることがわかった：
クロロメチル2-(1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジルオキシ)-エチルカーボネート；
ヨードメチル2-(1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジルオキシ)-エチルカーボネート；
1-[2-[1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジルオキシ]-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨーダイド；
クロロメチル2-(2-アジドエトキシ)-エチルカーボネート；
クロロメチル2-(2-(2-アジドエトキシ)-エトキシ)-エチルカーボネート；
クロロメチル2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エチルカーボネート；
ヨードメチル2-(2-アジドエトキシ)-エチルカーボネート；
ヨードメチル2-(2-(2-アジドエトキシ)-エトキシ)-エチルカーボネート；
ヨードメチル2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エチルカーボネート；
1-[2-(2-アジドエトキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド；
1-[2-(2-(2-アジドエトキシ)-エトキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド；および
1-[2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド。
（一般的合成法）
式 I の化合物は、式 III：
Figure 2005531560
 （式中、A、R2、R4、R5、X1、X2、Y1 及び Y2 は、式 I に関して定義した通りである。）
で示される化合物と、式 IV：
Figure 2005531560
 （式中、R1、R6、X3、X4、Y3、Y4 及び n は式 I に関して定義した通りであり、B は脱離基、例えば Cl、Br または I である。加えて、R6、X3 及び X4 は任意に保護基を含んでいてよく、R6 はアミノ基の前駆体（例えばアジド基）であってよい。）
で示される化合物とを反応させることによって合成し得る。
式 III の化合物と式 IV の化合物との反応は、無溶媒条件下、または不活性溶媒（例えばアセトニトリル）中、室温〜150℃の温度で行い、場合により、当業者によく知られた方法によって保護基の除去および／またはアミノ基前駆体のアミノ基への変換を行って、式 I の化合物を得ることができる。
式 IV の化合物は、文献から知られており、或いは、当業者に既知の方法により合成し得る。
n が1のとき、式 IV の化合物は、式 V：
Figure 2005531560
 （式中、R6、X3、X4 及び Y4 は式 IV に関して定義した通りである。）
で示される化合物と、式 VI：
Figure 2005531560
（式中、R1 及び B は前記と同意義である。）
で示される化合物との反応により合成し得る。
式 V の化合物と式 VI の化合物との反応は、室温〜-70℃の温度で、不活性有機溶媒（例えばジクロロメタン）中、適当な塩基（例えばピリジン）の存在下に行い得る。
n が0のとき、B が塩素である式 IV の化合物は、式 VII：
Figure 2005531560
 ［式中、R6、X3、X4 及び Y4 は、式 IV に関して定義した通りであり、M+ は適当な金属カチオン（例えばアルカリ金属カチオン）または三級アンモニウムイオンである。］
で示される化合物と、式 VIII：
X-CH(R1)-Cl VIII
（式中、R1 は前記と同意義であり、X はヨード、ブロモまたはクロロスルホニルオキシである。）
で示される化合物との反応によって合成し得る。
式 VII 及び式 VIII の化合物間の反応は、X がヨードまたはブロモのとき、適した溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中、適した温度（例えば室温）で行い得る。X がクロロスルホニルオキシのとき、この反応は、Synthetic Communications 14、第857〜864頁（1984）で開示されているような、相間移動条件下で行い得る。
B がクロロである式 IV の化合物は、アセトンまたはアセトニトリル中でのヨウ化ナトリウムとの反応によって、B がヨードである対応化合物に転換し得る。
式 V、VI、VII、VIII の化合物は、文献で知られているか、または、当業者に既知の方法で合成し得る。
式 III の化合物は文献で知られており、例えば EP 660823、WO 98/54141、WO 98/54143、WO 98/54144、WO 98/54145、WO 00/61559 及び WO 00/61561 に開示されている方法のいずれかによって合成し得る。
R4 が水素である式 I の化合物は、適当な不活性溶媒（例えばジクロロメタン）中の式 I の化合物の溶液を、適当な塩基（例えば重炭酸ナトリウム水溶液）で処理することによって、式 II の対応遊離塩基に変換し得る。式 II の遊離塩基は、適当な不活性溶媒（例えばジクロロメタン）中の式 II の化合物の溶液を、式 ZH（ここで、Z は前記と同意義である。）の適当な酸で処理することによって、式 I の塩に変換し得る。
（医薬組成物）
もう1つの態様として、本発明は、増殖性疾患を処置するための、式 I または II の化合物の医薬製剤に関する。本発明の調剤は、動物及び人間の両方の医療に使用するためのもので、活性成分と共に、薬学的に許容し得る担体及び任意に他の処置用成分を含む。担体は、製剤の他成分と適合性であり、かつ被投与体にとって有害ではない、という意味で「許容し得る」ものでなければならない。
好ましくは、活性成分は製剤の0.1〜100重量%を占める。好ましくは、製剤の投薬単位は、式 I または II の化合物を0.07 mg 〜1 g 含む。
用語「投薬単位」は、活性物質そのものまたは活性物質と薬学的な固体もしくは液状希釈剤もしくは担体との混合物から成る物理的及び化学的に安定な単位投与量として存在し、たやすく扱い、包装できる、患者に投与し得る単一即ち個々の投与量を意味する。
製剤は、例えば経口投与（徐放性または遅延放出性を含む）、直腸投与、非経口投与（皮下、腹腔内、筋肉内、関節内及び静脈内投与を含む）、経皮投与、眼投与、局所投与、鼻投与または口腔投与に適した形態のものを含む。
製剤は、投薬単位の形態で都合よく提供し得、薬学分野でよく知られたいずれかの方法、例えば Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed., 2000 で開示されているような方法によって調製し得る。全ての方法は、1つまたはそれ以上の副成分を構成する担体に活性成分を組み合わせる段階を含む。一般に、製剤は均一に十分に、活性成分を液状担体、微粉末固体担体またはその両方と組み合わせ、必要とあらば、その生成物を所望の剤形に成形することによって調製する。
経口投与に適した本発明の調剤は、各々に予め決まった活性成分の量を含む個別の単位形状（例えばカプセル、小袋、タブレットまたは錠剤）；粉または顆粒の形状；水性液体または非水性液体（例えばエタノールまたはグリセロール）中の溶液または懸濁物の形状；または水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョンの形状であり得る。このような油は、食用油、例えば綿実油、胡麻油、ココヤシ油または落花生油であり得る。水性懸濁物に適した分散剤または懸濁剤は、合成または天然ゴム、例えばトラガカントゴム、アルギネート、アラビアゴム、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー及びポリビニルピロリドンを包含する。活性成分はボーラス、舐剤またはペーストの形状でも投与し得る。
タブレットは、活性成分を任意に1つまたはそれ以上の副成分とともに、圧縮または成形することによって製造し得る。圧縮タブレットは、適した機械で、流動性形状、例えば粉末または顆粒の形状の活性成分を、任意に結合剤（例えばラクトース、グルコース、澱粉、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカントゴム、ナトリウムアルギネート、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなど）、滑沢剤（例えばオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなど）、崩壊剤（例えば澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウム澱粉グリコレート、クロスポビドンなど）、または分散剤（例えばポリソルベート 80）と混合して圧縮することによって調製し得る。成形タブレットは、適した機械で、粉末の活性成分及び適した担体の混合物を不活性液状希釈剤で湿らせて成形することによって調製し得る。
直腸投与向けの製剤は、本発明の化合物を水に可溶または不溶の低融点固体（例えばココアバター、水素化植物油、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコールの脂肪酸エステル）と混合した坐薬の形状であり得、またはミリスチルパルミテートを用いてエリキシル剤を調製してもよい。
非経口投与に適した製剤は、好ましくは被投与体の血液と等浸透圧（例えば、等張塩水、等張グルコース溶液または緩衝溶液）である、活性成分の殺菌した油性または水性調剤から成ることが好ましい。製剤は、例えばバクテリアを通さないフィルターを通す濾過、製剤への殺菌剤の添加、製剤の照射または加熱によって、都合よく殺菌し得る。例えば Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.9, 1994 で開示されているリポソーム製剤も、非経口投与に適している。
式 I の化合物は、使用直前に殺菌された溶媒に容易に溶解する、殺菌された固体製剤、例えば凍結乾燥粉末として提供することもできる。
経皮的な製剤は、硬膏または膏薬の形状であり得る。
眼投与に適した製剤は、微結晶形状であり得る活性成分の殺菌された水性製剤の形状、例えば水性の微結晶懸濁液の形状であり得る。例えば Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.2, 1989 で開示されているリポソーム製剤または生物分解性ポリマー系も、活性成分を眼投与に供するために使用し得る。
局所または眼投与に適した製剤は、液体または半液体の製剤、例えばリニメント剤、ローション、ジェル、塗布剤、水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョン、例えばクリーム、軟膏またはペースト；溶液または懸濁液、例えば滴剤を含む。
鼻または口腔投与に適した製剤は、粉末、セルフプロペリング及びスプレーの製剤、例えばエーロゾル及びアトマイザーを含む。
前記成分に加えて、式 I または II の化合物の製剤は、1つまたはそれ以上の更なる成分、例えば希釈剤、緩衝剤、香料、着色剤、表面活性剤、増粘剤、防腐剤、例えばメチルヒドロキシベンゾエート（酸化防止剤を含む）、乳化剤などを含み得る。
本発明を使用した全身的処置法において、式 I または II の化合物の一日投与量は、体重1 kg 当たり0.001〜500 mg、好ましくは哺乳動物の体重1 kg 当たり0.002〜100 mg、例えば0.003〜20 mg/kg、または0.003〜5 mg/kg であり、これは典型的には大人の人間に対する一日の投与量0.01〜37000 mg に相当する。しかしながら、本発明はより長い間隔で、例えば一週間、三週間、または一月おきに投与することを意図した化合物及び組成物も提供している。皮膚疾患の局所処置法において、式 I または II の化合物を0.1〜750 mg/g、好ましくは0.1〜500 mg/g、例えば0.1〜200 mg/g 含む軟膏、クリームまたはローションを投与する。眼科における局所使用において、式 I または II の化合物を0.1〜750 mg/g、好ましくは0.1〜500 mg/g、例えば0.1〜200 mg/g 含む軟膏、滴剤またはジェルを投与する。経口組成物は、好ましくはタブレット、カプセルまたは滴剤として、式 I または II の化合物を投与量単位当たり0.07〜1000 mg、好ましくは0.1〜500 mg 含んで調製する。
好ましい態様では、本発明は、増殖性疾患の処置に用いられる1つまたはそれ以上の他の薬学的活性化合物と組み合わせて、式 I または II の化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物と共に使用し得る増殖性疾患の処置に使用される化合物の例は、S-トリアジン誘導体（例えば、アルトレタミン）、酵素（例えば、アスパラギナーゼ）、抗生物質（例えば、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドクソルビシン、イダルビシン、ミトマイシン、エピルビシン及びプリカマイシン）、アルキル化薬（例えば、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、プロカルバジン及びチオテパ）、代謝拮抗物質（例えば、クラドリビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ヒドロキシウレア、メルカプトプリン、メトトレキサート、ゲムシタビン、ペントスタチン及びチオグアニン）、細胞分裂抑制剤（例えば、エトポシド、パクリタクセル、テニポシド、ビンブラスチン、ビノレルビン及びビンクリスチン）、
ホルモン剤、例えばアロマターゼ阻害剤（例えば、アミノグルテチミド）、コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン及びプレドニソン）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（LH-RH）、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、フォルメスタン及びレトロゾール）、抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミド）、生物反応修飾剤（例えば、アルデスロイキン及び他のインターロイキンのようなリンフォカイン）、インターフェロン（例えば、インターフェロン-α）、成長因子（例えば、エリスロポイエチン、フィルグラスチム及びサグラモスチム）、分化剤（例えば、ビタミン D 誘導体（例えばセオカルシトール）及び全トランスレチノイン酸）、免疫調整剤（例えば、レバミソール）、単クローン抗体、腫瘍壊死因子α及び血管形成抑制剤を含む。
最後に、化合物とは言いがたいが、電離放射線は、新生物疾患の処置に非常に有効であり、本発明の化合物と組み合わせ得る。患者が抗新生物処置を受けることによって、ひどい副作用がしばしば体験されるため、それ自身には抗新生物作用はないが、抗新生物療法の副作用を和らげる助けをする処置剤を投与することもしばしば望ましい。このような化合物は、アミホスチン、ロイコボリン及びメスナを含む。
特に、抗新生物化合物、例えばパクリタクセル、フルオロウラシル、エトポシド、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、ゲムシタビン、ビノレルビン、クロラムブシル、ドクソルビシン、メルファランおよびセオカルシトールは、本発明の組み合わせ組成物中で有用であり得る。
本発明の組み合わせ組成物は、化合物の混合物として、または同時もしくは連続投与することを意図した各化合物として提供し得ると考えられる。連続投与療法の場合の時間間隔は、熟練した医者または獣医によって決定される。
更に、本発明は、増殖性疾患または症状を処置または改善する方法であって、それを必要とする患者に、前記増殖性疾患または症状の処置または改善に効果がある十分な量の式 I または II の化合物（この化合物は、投与後に酵素的に加水分解されて式 III の化合物を与える。）を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する（任意に他の抗新生物化合物及び／または電離放射線を伴ってもよい。）。
特に、この方法によって処置される増殖性疾患または症状は、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄形成異常病、多発性骨髄腫、ホジキン病または非ホジキンリンパ腫、小細胞肺癌または非小細胞肺癌、胃癌、腸癌または結腸直腸癌、前立腺癌、卵巣癌または乳癌、頭部癌、脳腫瘍または頚部癌、尿路癌、腎臓癌または膀胱癌、悪性黒色腫、肝臓癌、子宮癌または膵臓癌を含む、様々な癌及び新生物疾患または症状を含む。
シアノグアニジンは、炎症性疾患の処置にも有用であると考えられる。従って本発明は、一つの態様として、炎症性疾患を処置または改善する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本発明化合物を、単独で、または他の処置活性化合物と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、上記に示した通り任意に他の抗新生物化合物を伴っていてもよい、式 I または II の化合物の薬剤製造における使用に関する。特に、前記薬剤は増殖性疾患、例えば上記のような癌の処置に使用することを意図する。
上記に示したように、本発明の化合物を非経口（例えば、静脈注射または注入用の液状溶液、好ましくは水溶液）で投与することが好ましい。本発明の化合物の適当な投与量は、とりわけ患者の年齢及び症状、処置する疾患のひどさ及び医師に既知の他の因子に依存する。化合物は、様々な投与スケジュールで（例えば毎日または週間隔で）経口または非経口で投与し得る。一般に、1回の投与量は0.1〜400 mg/kg 体重の範囲内であり得る。非経口では、化合物はボーラスとして（即ち、全投与量を一度に）、または1日に2回またはそれ以上に分けて、または好ましくは静脈内注入で投与し得る。
本発明を以下の実施例で更に詳細に説明するが、実施例は特許請求の範囲に係る本発明の範囲を限定するものではない。
（実施例）
1H 核磁気共鳴（NMR）（300 MHz）スペクトル及び 13C NMR（75.6 MHz）スペクトルについて、化学シフト値は、内部テトラメチルシラン（δ=0.00）、クロロホルム（δ=7.25）、または重水素クロロホルム（13C NMR についてδ=76.81）の標準に対して記述されている。一重線（s）、二重線（d）、三重線（t）、四重線（q）と特定され、またはされていない（broad（br））多重線の値は、範囲が記載されない限り、近似中心点で与えられる。使用した有機溶媒は、無水であった。
（製造例１）
クロロメチル2-(1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジルオキシ)-エチルカーボネート
ジクロロメタン（20 ml）中の2-(1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジルオキシ)-エタノール（2.62 g）のドライアイス冷却溶液に、ピリジン（1.03 ml）を、次いでジクロロメタン（5 ml）中のクロロギ酸クロロメチル（1.05 ml）の溶液を、温度を−60℃未満に保つような速度で加えた。１時間攪拌後、冷却浴を除去し、室温に昇温させた。次いで、反応混合物を0.5 M HClで２回、その後、水および炭酸水素ナトリウム水溶液で洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させて、標記化合物を無色油状物として得た。
13C NMR（CDCl3）δ=154.8、153.4、79.5、75.1、72.2、68.3、65.3、41.0、30.8、28.4
（製造例２）
ヨードメチル2-(1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジルオキシ)-エチルカーボネート
アセトン（20 ml）中のヨウ化ナトリウム（5.6 g）の溶液に、クロロメチル2-(1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジルオキシ)−エチルカーボネート（3.15 g）を加えた。40℃で2.5時間攪拌後、反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水性炭酸水素ナトリウムおよびチオ硫酸ナトリウムで洗い、減圧下に蒸発させた。残渣をエーテルに溶解し、水で洗った。有機相を乾燥し、減圧下に蒸発させて、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
13C NMR（CDCl3）δ=154.8、153.2、79.5、75.1、68.3、65.4、41.0、33.9、30.9、28.5
（製造例３）
1-[2-(1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジルオキシ]-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨーダイド
アセトニトリル（75 ml）中のN-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N'-シアノ-N"-(4-ピリジル)-グアニジン（1.9 g）の高温溶液に、アセトニトリル（15 ml）中のヨードメチル2-[1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジルオキシ]-エチルカーボネート（3.3 g）の溶液を加え、20分間還流した。室温に冷却し、減圧下に濃縮した後、酢酸エチルを加えて標記化合物を結晶化させ、濾過して淡黄色結晶として分離した。
13C NMR（CDCl3）δ=157.7、154.9、154.8、153.8、143.8、129.3、125.2、115.9、114.4、114.1、80.5、79.6、75.3、69.4、68.1、65.0、41.1、30.8、29.2、28.9、28.5、26.3、25.5
（製造例４）
クロロメチル2-(2-アジドエトキシ)-エチルカーボネート
ジクロロメタン（12 ml）中の2-(2-アジドエトキシ)-エタノール（1.6 g）の氷冷溶液に、クロロギ酸クロロメチル（1.2 ml）を、続いてピリジン（1.2 ml）を、温度を10℃未満に保つような速度で加えた。室温で4時間攪拌した後、水を加え、更に5分後に反応混合物を0.5 M HCl で2回、続いて水及び炭酸水素ナトリウム水溶液で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させて、標記化合物を淡黄色の油状物として得た。これを更に精製することなく、次の工程に使用した。
1H NMR（CDCl3）δ=5.74（s, 2H）、4.39（m, 2H）、3.76（m, 2H）、3.68（t, 2H）、3.39（t, 2H）
（製造例５）
クロロメチル2-(2-(2-アジドエトキシ)-エトキシ)-エチルカーボネート
2-(2-アジドエトキシ)-エタノールの代わりに2-(2-(2-アジドエトキシ)-エトキシ−エタノールを用い、製造例４に記載したようにして標記化合物を製造する。
（製造例６）
クロロメチル2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エチルカーボネート
2-(2-アジドエトキシ)-エタノールの代わりに2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)-エトキシ)-エトキシ-エタノールを用い、製造例４に記載したようにして標記化合物を製造する。
（製造例７）
ヨードメチル2-(2-アジドエトキシ)-エチルカーボネート
アセトン（20 ml）中のヨウ化ナトリウム（7 g）の溶液に、クロロメチル2-(2-アジドエトキシ)-エチルカーボネート（2.6 g）を加えた。40℃で2.5時間攪拌した後、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧下に蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、水性炭酸水素ナトリウム及びチオ硫酸ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（2：1）を用いてシリカゲルで精製することにより、標記化合物を無色の油状物として得た。
13C NMR（CDCl3）δ=70.2、68.7、67.9、50.7、33.9
（製造例８）
ヨードメチル2-(2-(2-アジドエトキシ)-エトキシ)-エチルカーボネート
クロロメチル2-(2-アジドエトキシ)-エチルカーボネートの代わりにクロロメチル2-(2-(2-アジドエトキシ)-エトキシ)-エチルカーボネートを用い、製造例７に記載したように標記化合物を製造する。
（製造例９）
ヨードメチル2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エチルカーボネート
クロロメチル2-(2-アジドエトキシ)-エチルカーボネートの代わりにクロロメチル2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エチルカーボネートを用い、製造例７に記載したように標記化合物を製造する。
（製造例１０）
1-[2-(2-アジドエトキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨーダイド
アセトニトリル（80 ml）中のN-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N'-シアノ-N"-(4-ピリジル)-グアニジン（2.47 g）の高温溶液に、アセトニトリル（15 ml）中のヨードメチル2-(2-アジドエトキシ)-エチルカーボネート（3.2 g）の溶液を加え、20分間還流した。室温に冷却し、減圧下に濃縮した後、酢酸エチルを加えて標記化合物を結晶化し、濾過して淡黄色結晶として分離した。
1H NMR（CDCl3）δ=11.2（br, 1H）、8.54（d, 2H）、8.25（br, 2H）、7.8（br, 1H）、7.20（d, 2H）、6.83（d, 2H）、6.17（s, 2H）、4.39（m, 2H）、3.94（t, 2H）、3.85−3.70（m, 4H）、3.67（t, 2H）、3.35（t, 2H）、1.86−1.70（m, 4H）、1.60−1.47（m, 4H）
（製造例１１）
1-[2-(2-アジドエトキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド
1-[2-(2-アジドエトキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨーダイドをジクロロメタンに溶解し、過剰の水性炭酸水素ナトリウムおよびチオ硫酸ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。得られた溶液を、エーテル中の過剰のHClで処理し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を少量のジクロロメタンに再溶解した。イソプロパノールを加えた後、ジクロロメタンを減圧下に除去して、結晶の標記化合物を得た。
（製造例１２）
1-[2-(2-(2-アジドエトキシ)-エトキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド
ヨードメチル2-(2-アジドエトキシ)-エチルカーボネートの代わりに、ヨードメチル2-(2-(2-アジドエトキシ)-エトキシ)-エチルカーボネートを用い、調製例10および11に記載のようにして標記化合物を製造する。
（製造例１３）
1-[2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド
ヨードメチル2-(2-アジドエトキシ)-エチルカーボネートの代わりに、ヨードメチル2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エチルカーボネートを用い、調製例10および11に記載のようにして標記化合物を製造する。
（実施例１）
1-[2-(4-ピペリジルオキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロ-フェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド・ヒドロクロリド
ジクロロメタン中の1-[2-[1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジルオキシ]-エトキシ-カルボニルオキシ-メチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨーダイド（2.4 g）の溶液を、過剰の水性炭酸水素ナトリウムおよびチオ硫酸ナトリウムと共に振盪した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。透明な濾液を約25 mlまで減圧濃縮した後、攪拌しながら氷冷し、エーテル中の過剰の塩化水素で処理した。氷浴を除去し、4時間攪拌した後、溶媒を減圧除去した。残渣をエーテルで処理した後、減圧下に蒸発させた。残渣をメタノールから、エーテルの添加によって結晶化させて、標記化合物を無色結晶として得た。
1H NMR（DMSO）δ=12.0（br, 1H）、9.17（br, 1H）、9.03（br, 2H）、8.76（d, 2H）、7.60（br, 2H）、7.31（d, 2H）、6.95 (d, 2H) 、6.23（s, 2H）、4.28（m, 2H）、3.93（t, 2H）、3.62（m, 2H）、3.57（m, 1H）、3.40（br, 2H）、3.06（m, 2H）、2.91（m, 2H）、2.0−1.3（m, 12H）
（実施例２）
1-[2-(2-アミノエトキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド・ヒドロクロリド
ジクロロメタン（20 ml）中の1-[2-(2-アジド-エトキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド（1.19 g）の攪拌した溶液に、トリフェニルホスフィン（0.58 g）を室温で加える。窒素の発生が止んだら、水（0.036 ml）を加え、室温で一晩攪拌を続ける。エーテル中の2M HCl（1 ml）を加え、溶媒を減圧除去する。残渣を酢酸エチル（10 ml）と共に攪拌し、濾過またはデカントによって溶媒を除去する。減圧乾燥して、標記化合物を無色粉末として得る。
（実施例３）
1-[2-(2-(2-アミノエトキシ)-エトキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド・ヒドロクロリド
1-[2-(2-アジド-エトキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリドの代わりに、1-[2-(2-(2-アジドエトキシ)-エトキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリドを用いて、実施例2に記載のようにして標記化合物を合成する。
（実施例４）
1-[2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド・ヒドロクロリド
1-[2-(2-アジド-エトキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリドの代わりに、1-[2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリドを用いて、実施例2に記載のようにして標記化合物を合成する。

Claims (29)

  1. 下記式 I で示される化合物：
    Figure 2005531560
     ［式中、X1 は直鎖、分枝及び／または環状炭化水素二端基（任意に1つまたはそれ以上のヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノで置換されていてよい。）である。
    X2 は結合；直鎖、分枝及び／または環状炭化水素二端基（任意に1つまたはそれ以上のヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニル、ホルミル、アミノカルボニルまたはアルキルカルボニルアミノで置換されていてよい。）；ヘテロアリーレンまたは非芳香族複素環式炭化水素二端基（これらの全てが任意に1つまたはそれ以上の直鎖、分枝及び／または環状非芳香族炭化水素基、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニル、ホルミル、アミノカルボニルまたはアルキルカルボニルアミノで置換されていてよい。）である。
    X3 は直鎖、分枝及び／または環状炭化水素二端基（任意に1つまたはそれ以上のヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニル、ホルミル、アミノカルボニルまたはアルキルカルボニルアミノから成る群から選択する置換基で置換されていてよい。）である。
    X4 は結合；直鎖、分枝及び／または環状炭化水素二端基（任意に1つまたはそれ以上のヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニル、ホルミル、アミノカルボニルまたはアルキルカルボニルアミノから成る群から選択する置換基で置換されていてよい。）である。
    Y1 は結合、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、NH-C(O)またはC(O)-NHである。
    Y2 は結合、エーテル二端基（R'-O-R"）、アミン二端基（R'-N-R"）、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、NH-C(O)、C(O)-NH、SO2-N(R')、または N(R')-SO2（ここで、R' 及び R" は独立して4個までの炭素原子を含む直鎖または分枝炭化水素二端基を意味する。）である。
    Y3 は Oである。
    Y4 は O、S、C(O)、または
    Figure 2005531560
     （式中、s は1〜100の整数；R7 は水素またはメチルである。）である。
    R1 は水素、または任意にフェニルで置換されていてよい直鎖、分枝及び／または環状アルキル；または芳香族炭化水素基である。
    R2 は水素；アリールまたはヘテロアリール（これらはいずれも任意に1つまたはそれ以上のハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1〜4 アルコキシ、ニトロ、シアノ、C1〜4ヒドロキシアルキルまたはC1〜4アルキル（任意にハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたはニトロで置換されていてよい。）から成る群から選択する置換基で置換されていてよい。）；テトラヒドロピラニルオキシ、ジ-(C1〜4 アルコキシ)ホスフィノイルオキシまたは C1〜4 アルコキシカルボニルアミノである。
    R4 及び R5 は独立して水素；直鎖、分枝及び／または環状炭化水素基（任意にハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロまたはシアノで置換されていてよい。）である。
    R6 はアミノ基、または3〜10個の環原子を有する複素環または縮合環系（少なくとも1個の環原子は脂肪族アミンを構成する。）である。
    A は水素、任意に置換されていてよい直鎖、分枝及び／または環状炭化水素基、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはチオールである。
    n は0または1である。
    Z- は薬学的に許容し得るアニオン、例えばクロリド、ブロミド、ヨーダイド、スルフェート、メタンスルホネート、p-トルエンスルホネート、ニトレートまたはホスフェートである。］。
  2. 式 II：
    Figure 2005531560
     （式中、A、R1、R2、R5、R6、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4 及び n は、請求項1に定義した通りである。）
    で示される化合物。
  3. X2 及び Y1 が、共に結合であり、
    X1 が4〜20個の炭素原子を有する直鎖、分枝または環状の飽和または不飽和炭化水素二端基であり、
    Y2 が、O、S、C(O) または結合であり、
    R2 がアリールまたはヘテロアリール（任意に、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1〜4 アルコキシ、ニトロ、シアノ、C1〜4 ヒドロキシアルキルまたはC1〜4 アルキル（任意にハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたはニトロで置換されていてよい。）から成る群から選択する1つまたはそれ以上の置換基で置換されていてよい。）；テトラヒドロピラニルオキシ、ジ-(C1〜4 アルコキシ）ホスフィノイルオキシまたはC1〜4 アルコキシカルボニルアミノであり、
    X3 が1〜4個の炭素原子を有する直鎖炭化水素であり、
    X4 が結合であり、
    n が1であり、
    Y4 が0であり、
    R6 が-NH2またはピペリジル(2、3または4位でX3 に結合している)であり、
    R1 が水素、直鎖または分枝 C1〜4 アルキル、アラルキルまたはアリールであり、
    A、R4 及び R5 が、全て水素であり、
    Z- が、薬学的に許容し得るアニオン、例えばクロリド、ブロミド、ヨーダイド、スルフェート、メタンスルホネート、p-トルエンスルホネートまたはニトレートである、
    請求項１または２に記載の化合物。
  4. R2 がアリールで、任意にハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1〜4 アルキル、C1〜4 アルコキシ、C1〜4 アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、スルファモイルまたはC1〜4 ヒドロキシアルキルからなる群から選択する1つまたはそれ以上の置換基で置換されていてよい請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. R2 がフェニル、またはハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1〜4 アルキル、C1〜4 アルコキシ、C1〜4 アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、スルファモイルまたはC1〜4 ヒドロキシアルキルからなる群から選択する1つまたはそれ以上の置換基で置換されたフェニルである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  6. 置換基がクロロである請求項５に記載の化合物。
  7. Y1 が結合で、Y2 が0である請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  8. X1 が C4〜12 炭化水素二端基で、 X2 が結合である請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  9. 1-[2-(4-ピペリジルオキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロ-フェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド・ヒドロクロリド；
    1-[2-(2-アミノエトキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド・ヒドロクロリド；
    1-[2-(2-(2-アミノエトキシ)-エトキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド・ヒドロクロリド；および
    1-[2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド・ヒドロクロリド
    である請求項１に記載の化合物。
  10. 請求項１〜９のいずれかに記載の式 I または II の化合物を、薬学的に許容し得る賦形剤または希釈剤と共に含有する医薬組成物。
  11. 前記化合物が、適切な薬学的に許容し得る溶媒、例えば水、等張塩水、等張グルコース溶液または緩衝溶液からなる群から選択する溶媒に溶解している請求項１０に記載の組成物。
  12. 非経口投与、静脈注射または注入する請求項１１に記載の組成物。
  13. 1つまたはそれ以上の他の抗新生物化合物をも含有する請求項１０〜１２のいずれかに記載の組成物。
  14. 前記他の抗新生物化合物を、S-トリアジン誘導体、抗生物質、アルキル化薬、代謝拮抗物質、細胞分裂抑制剤、ホルモン剤、分化誘導剤、生物反応修飾剤及び血管形成抑制剤からなる群から選択する請求項１３に記載の組成物。
  15. 式 I または II の化合物が、1-[2-(4-ピペリジルオキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド・ヒドロクロリドであり、他の抗新生物剤を、パクリタクセル、フルオロウラシル、エトポシド、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、ゲムシタビン、ビノレルビン、クロラムブシル、ドキソルビシン、メルファラン及びセオカルシトールからなる群から選択する請求項１４に記載の組成物。
  16. 請求項１〜９のいずれかに記載の式 I または II の化合物及び１つまたはそれ以上の他の抗新生物化合物を、薬学的に許容し得る賦形剤または希釈剤と共に、順次または同時に投与することを意図して別々の容器内に含む医薬組成物。
  17. 増殖性疾患または症状を処置または改善する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物の効果的な量を含む医薬組成物を投与する（任意にそれと同時にまたは連続して1つまたはそれ以上の他の抗新生物化合物及び／または電離放射線を投与してもよい。）ことを含む方法。
  18. 増殖性疾患または症状が癌である請求項１７に記載の方法。
  19. 増殖性疾患は、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄形成異常病、多発性骨髄腫、ホジキン病または非ホジキンリンパ腫、小細胞肺癌または非小細胞肺癌、胃癌、腸癌または結腸直腸癌、前立腺癌、卵巣癌または乳癌、脳腫瘍、頭部癌または頚部癌、尿路癌、腎臓癌または膀胱癌、悪性黒色腫、肝臓癌、子宮癌または膵臓癌からなる群から選択する請求項１７に記載の方法。
  20. 前記他の抗新生物化合物を、S-トリアジン誘導体、抗生物質、アルキル化薬、代謝拮抗物質、細胞分裂抑制剤、ホルモン剤、分化誘導剤、生物反応修飾剤及び血管形成抑制剤からなる群から選択する請求項１７〜１９のいずれかに記載の方法。
  21. 式 I または II の化合物が、1-[2-(4-ピペリジルオキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド・ヒドロクロリドであり、他の抗新生物化合物をパクリタクセル、フルオロウラシル、エトポシド、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、ゲムシタビン、ビノレルビン、クロラムブシル、ドキソルビシン、メルファラン及びセオカルシトールからなる群から選択する請求項１７〜２０のいずれかに記載の方法。
  22. 組成物を、静脈内投与を含む非経口投与により投与する請求項１７〜２１のいずれかに記載の方法。
  23. 増殖性疾患または症状を処置または改善する薬剤を製造するための、請求項１〜９のいずれかに記載の式 I または II の化合物（任意に1つまたはそれ以上の他の抗新生物化合物を伴っていてもよい。）の使用。
  24. 増殖性疾患が癌である請求項２３に記載の使用。
  25. 増殖性疾患は、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄形成異常病、多発性骨髄腫、ホジキン病または非ホジキンリンパ腫、小細胞肺癌または非小細胞肺癌、胃癌、腸癌または結腸直腸癌、前立腺癌、卵巣癌または乳癌、脳腫瘍、頭部癌または頚部癌、尿路癌、腎臓癌または膀胱癌、悪性黒色腫、肝臓癌、子宮癌または膵臓癌からなる群から選択する請求項２３に記載の使用。
  26. 前記他の抗新生物化合物を、S-トリアジン誘導体、抗生物質、アルキル化薬、代謝拮抗物質、細胞分裂抑制剤、ホルモン剤、分化誘導剤、生物反応修飾剤及び血管形成抑制剤からなる群から選択する請求項２３〜２５のいずれかに記載の使用。
  27. 式 I または II の化合物が、1-[2-(4-ピペリジルオキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド・ヒドロクロリドであり、前記他の抗新生物化合物をパクリタクセル、フルオロウラシル、エトポシド、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、ゲムシタビン、ビノレルビン、クロラムブシル、ドキソルビシン、メルファラン及びセオカルシトールからなる群から選択する請求項２３〜２６のいずれかに記載の使用。
  28. クロロメチル2-(1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジルオキシ)-エチルカーボネート；
    ヨードメチル2-(1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジルオキシ)-エチルカーボネート；
    1-[2-[1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジルオキシ]-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムヨーダイド；
    クロロメチル2-(2-アジドエトキシ)-エチルカーボネート；
    クロロメチル2-(2-(2-アジドエトキシ)-エトキシ)-エチルカーボネート；
    クロロメチル2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エチルカーボネート；
    ヨードメチル2-(2-アジドエトキシ)-エチルカーボネート；
    ヨードメチル2-(2-(2-アジドエトキシ)-エトキシ)-エチルカーボネート；
    ヨードメチル2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エチルカーボネート；
    1-[2-(2-アジドエトキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド；
    1-[2-(2-(2-アジドエトキシ)-エトキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド；および
    1-[2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ-カルボニルオキシメチル]-4-[N'-シアノ-N"-(6-(4-クロロフェノキシ)-1-ヘキシル)-N-グアニジノ]-ピリジニウムクロリド
    から成る群から選択する化合物。
  29. 炎症性疾患を処置または改善する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項１〜９のいずれかに記載の化合物を、任意に他の処置活性化合物と共に投与することを含む方法。
JP2004505335A 2002-05-17 2003-05-15 シアノグアニジンプロドラッグ Withdrawn JP2005531560A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38085602P 2002-05-17 2002-05-17
PCT/DK2003/000319 WO2003097602A1 (en) 2002-05-17 2003-05-15 Cyanoguanidine produgs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2005531560A true JP2005531560A (ja) 2005-10-20

Family

ID=29550027

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2004505335A Withdrawn JP2005531560A (ja) 2002-05-17 2003-05-15 シアノグアニジンプロドラッグ

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20060014804A1 (ja)
EP (1) EP1507759A1 (ja)
JP (1) JP2005531560A (ja)
KR (1) KR20040111626A (ja)
CN (1) CN1662502A (ja)
AU (1) AU2003223932A1 (ja)
BR (1) BR0309988A (ja)
CA (1) CA2484671A1 (ja)
IL (1) IL164986A0 (ja)
IS (1) IS7563A (ja)
MX (1) MXPA04011324A (ja)
NO (1) NO20045373L (ja)
PL (1) PL372761A1 (ja)
RU (1) RU2004136989A (ja)
WO (1) WO2003097602A1 (ja)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2326867C2 (ru) * 2002-05-17 2008-06-20 Лео Фарма А/С Цианогуанидиновые производные, способ лечения и фармацевтическая композиция на их основе
US7253193B2 (en) * 2002-05-17 2007-08-07 Leo Pharma A/S Cyanoguanidine prodrugs
US7262334B2 (en) * 2002-11-13 2007-08-28 Regents Of The University Of Minnesota Catalytic partial oxidation of hydrocarbons
ES2572777T3 (es) * 2004-12-22 2016-06-02 Leo Pharma A/S Compuestos novedosos de cianoguanidina
WO2009072004A2 (en) 2007-09-26 2009-06-11 Gemin X Pharmaceuticals Canada, Inc. Compositions and methods for effecting nad+ levels using a nicotinamide phosphoribosyl transferase inhibitor
US8173677B2 (en) 2007-09-26 2012-05-08 Gemin X Pharmaceuticals Canada Inc. Compositions and methods for effecting NAD+ levels using a nicotinamide phosphoribosyl transferase inhibitor
WO2009089053A1 (en) * 2008-01-11 2009-07-16 Nektar Therapeutics Al, Corporation Oligomer-guanidine class conjugates
JP5688367B2 (ja) 2008-08-29 2015-03-25 トポターゲット・アクティーゼルスカブＴｏｐｏＴａｒｇｅｔ Ａ／Ｓ 新規なウレアおよびチオウレア誘導体
WO2010088842A1 (zh) 2009-02-06 2010-08-12 天津和美生物技术有限公司 含有吡啶基氰基胍的药物组合物及其制备和应用
WO2011006988A1 (en) 2009-07-17 2011-01-20 Topotarget A/S Method for predicting the utility of administering nicotinic acid or a precursor or prodrug thereof to reduce the severity of side-effects of cancer treatment with nicotinamide phosphoribosyltransferase inhibitors
MA46660A (fr) 2016-10-18 2019-08-28 Seattle Genetics Inc Administration ciblée d'inhibiteurs de la voie de récupération de nicotinamide adénine dinucléotide
CN110799217A (zh) * 2017-04-27 2020-02-14 西雅图基因公司 季铵化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸补救途径抑制剂缀合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5919816A (en) * 1994-11-14 1999-07-06 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Formulations and methods of reducing toxicity of antineoplastic agents
GB9711125D0 (en) * 1997-05-29 1997-07-23 Leo Pharm Prod Ltd Novel cyanoguanidines
AU4076500A (en) * 1999-04-09 2000-11-14 Shionogi Bioresearch Corp. (n)-substituted cyanoguanidine compounds
AU1494702A (en) * 2000-11-21 2002-06-03 Leo Pharma As Cyanoguanidine prodrugs
US20030045515A1 (en) * 2001-05-24 2003-03-06 Lise Binderup Combination medicament for treatment of neoplastic diseases

Also Published As

Publication number Publication date
CA2484671A1 (en) 2003-11-27
IS7563A (is) 2004-11-29
KR20040111626A (ko) 2004-12-31
IL164986A0 (en) 2005-12-18
EP1507759A1 (en) 2005-02-23
NO20045373L (no) 2004-12-08
MXPA04011324A (es) 2005-02-17
WO2003097602A1 (en) 2003-11-27
RU2004136989A (ru) 2005-06-27
CN1662502A (zh) 2005-08-31
PL372761A1 (en) 2005-08-08
AU2003223932A1 (en) 2003-12-02
BR0309988A (pt) 2005-02-22
US20060014804A1 (en) 2006-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4521157B2 (ja) シアノグアニジンプロドラッグ
US7807682B2 (en) Pyridyl cyanoguanidine compounds
US20070249676A1 (en) Cyanoguanidine prodrugs
AU2002214947A1 (en) Cyanoguanidine prodrugs
JP2005531560A (ja) シアノグアニジンプロドラッグ
US7253193B2 (en) Cyanoguanidine prodrugs
AU2002308264A1 (en) Novel pyridyl cyanoguanidine compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20060509

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20070927