JPS62149692A - 白金環状ウレア錯体 - Google Patents
白金環状ウレア錯体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
〔発明の目的〕
本発明は、抗腫瘍作用を有する新規な白金環状ウレア錯
体に関する。 従来より、種々の白金化合物が抗腫瘍作用を有すること
が知られており、たとえばシスブラチン（Ｂ、 Ｒｏｓ
ｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ 、 Ｎａｔｕｒｅ ２２２
．３１１５゜ｔｑｓｓ ）またはマロナー１− （・１
．２−ジアミノシクロヘキサン）白金（■）（特開昭５
３−３１６４８）などが報告されている。しかしこれら
白金錯体の多くは、腎臓毒性が強く、水に対する溶解度
が低い為、製剤が困難である。 本発明者等はジアミノシクロヘキサン白金（Ｉ［）誘導
体と環状アルキレ〉・ウレアとの反応によって生成する
白金錯体が、腎臓毒性、骨髄抑制等の副作用が著しく低
く、水に対する溶解度が非常に高い抗腫瘍剤であること
を見い出し、本発明を完成するに至った。 〔発明の構成〕 本発明は、式 〔式中、Ａは炭素数２から５の直鎖または分枝鎖アルキ
レンを示し、点線はＣ−Ｏ間またはＣＮ間の一方が二重
結合であることを示し、ＬｌおよびＬ は同一または異
なり、Ｈ２Ｏ，１価もしくは２価の陰イオンまたはＬｌ
とＬｌが一緒になって１価陰イオン、２価陰イオンもし
くは義を示す。）を示し、Ｘｅは陰イオンを示し、ｎは
１．２または３を示す。〕を有する４配位、２価の白金
環状フレア錯体である。 上記式中、人の炭素数２から５の直鎖または分枝鎖アル
キレンは、たとえば−（ＯＨ２）２−１ＯＨ（ＯＨ５）
ＣＩ（２、０Ｈ（ＣＨ５）ｃ）（（ＣＨ５） 、
（ＣＨ２）５ 。 −ＣＨ（ＣＨ５）ＣＨ２ＣＨ２＋、 −ｃ）（２ｃ）１
（ｃ）（５）ｃ）（２−。 −ａ■（（ｃ！（３）ｃＨ（ｃＨ５）ＣＨ２＋、 −ｃ
Ｈ（ｃＨ５）ｃＨ２ａＨ（ｃＨ５）＋。 −（ＣＨ２）４−９または−ＣＨ（ＣＨ３）０Ｈ２０Ｈ
２ＣＨ２−であり、好適には−（ＣＨ２）２−または−
（ＣＨ２）３−である。なう一つの配位子はＮまたは０
であることを示す。 上記式中、ＬｌおよびＬｌの同一もしくは異なり、また
はＬｌとＬｌが一緒になって１価もしくは２価の陰イオ
ンとしては、たとえば硝酸イオン、ハロゲンイオン、過
塩素酸イオン、硫酸イオン、炭酸イオン、ヒドロキシイ
オン、メトキシイオンまたはエトキシイオンである。好
適なＬｌおよびＬｌは、同一または異なり、硝酸イオン
、クロルイオン、ヒドロキシイオン、メトキシイオン、
エトキシイオン、もしくはＨ２Ｏ、またはＬｌとＬｌが
一緒になって硝酸イオン、クロルイオン、硫酸イオン、
ヒドロキシイオン、メトキシイオン、エトキシイオンも
しくは義を示す。）である。 上記式中、Ｘの陰イオンとしては、たとえば硝酸イオン
、過塩素酸イオン、硫酸イオンまたは炭酸イオンであり
、好適には硝酸または硫酸イオンである。 上記式中ｎはＬ’、ＬｌおよびＸによって１゜２または
３を示す。たとえばＬｌおよびＬｌが一価陰イオンの場
合にはｎは１であり、Ｌｌが中性配位子でＬｌが一個の
陰イオンの場合でかつＸが一価の陰イオンである場合は
ｎは２であり、ＬｌおよびＬｌが中性配位子の場合でか
つＸが−価陰イオンの場合はｎ＝３である。 上記式中、配位子のシクロヘキサンジアミンはシス体、
トランス体またはその混合物であり、そのトランス体に
関しては光学活性な６体、１体またはラセミ体である。 本発明の錯体は次式の方法で合成される。 式（２ａ）において、ＹおよびＹ′は同一または異なり
Ｈ２Ｏ，硝酸イオン、水酸イオン、過塩素酸イオンまた
はＹとＹ′が一緒になって硫酸イオンもしくは炭酸イオ
ンであり、好適にはＨ２Ｏ、硝酸イオン、水酸イオンま
たはＹとＹ′ が−緒になって硫酸イオンである。 式（２ａ）においてＸｅおよびｎは前述したものと同意
義である。 式（３）において人は前述したものと同意義を示す。 本発明の化合物は、たとえば次のような方法で合成され
る。 （４）法 ｃｉｓ−ジクロロ−（１２−ジアミノシクロヘキサン）
白金（ＩＩ）と２当量の硝酸銀または１当量の硫酸銀を
反応させ、生成したｃｉｓ−ジアコ（１，２−ジアミノ
シクロヘキサン）白金（ＩＩ）の硝酸塩または硫酸塩（
２）の水溶液に環状アルキレンウレアを４当量ないし１
／２白量加え、必要に応じて１規定カセイソーダを加え
ＰＨ７に調節する。この溶液な０°〜１００℃で１時間
〜４０ 日間、好適には室温〜６０゛Ｃで１０時間〜３
０ 日間攪拌する。反応液を必要に応じて濃縮した後
、有機溶媒、たとえばメタノール、エタノール、インプ
ロパツールまたはエーテルを加え析出した沈殿なＰ取す
ることにより目的化合物（１）が得られる。こＮに得ら
れた沈殿は必要に応じてダイヤ・イオン０）（Ｐ−２０
Ｐ、セファデックスまたはイオン交換樹脂などを用いて
精製することができる。 ＦＢ１法 国法により得られたｃｉｓ−ジアコ（１，２−ジアミノ
シクロヘキサン）白金（ＴＩ）の硝酸塩（２）の水溶液
より減圧下水を留去するとｃｉｓ−シナイトレート（１
，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（１１）がｉ外ら
れる。このものの水晋濁・夜にＲ伏アルマレンウレア０
５当量ないし４当量及び刀セイソーダ１当量を加え、囚
１・主と同様に反二τ処理すると目的化合物が得られる
。 （Ｃ）法 国法により得られたｃｉｓ−シア＝ （１，２−ジアミ
ノシクロヘキサン）白金（ＴＩ） ′７）硝酸塩又は硫
酸塩（２）の水溶；夜に１当量のカセイソーダを加え、
室温で１時間ないし１４時間攪拌（−だのち、：咬三下
水を留去するとビス（ハイドロキシ−ｃｉｓ−（ジアミ
ノシクロヘキサン）白金（Ｕ） ）の硝酸塩または硫酸
塩が得られる。このものの水溶液に環状アルキレンウレ
ア０，５乃至４当量を加え、室温〜５０℃で１日〜＋０
日間攪拌反応ののち（Ａ１法と同様に処理し、目的化合
物を得ることが出来る。 〔発明の効果〕 本発明によって得られる化合物は、マウス白血病Ｌ１２
１０に対し、シスプラチンと同等以上の抗腫瘍作用を有
し、しかもシスプラチン耐性のマウス白血病Ｌ１２１０
に対しでも十分有効である。 また腎譚毒性、骨髄抑制などの副作用は弱く、極めて水
溶性が高いため、投与が容易である。 本発明に係る白金錯体を制癌剤として投与するに当って
は、通常非経口的に例えば注射剤として適用させる。そ
の投与量は年令・病状等によっても異なる′が、通常成
人１日量１０■乃至数１を数回に分けて投与する。 次に実施例をあげて本発明を更に具体的に説明するが、
本発明はこれ罠よって限定されるものではな−・。 実施例１゜ 参考例１で得られたビス−〔ハイドロキシｃｉｓ−（ｔ
ｒａｎｓ −（１） −１，２−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（■）〕硝酸塩（５，５９）の水溶液（２７０
ｍｌ ）にエチレンウレア（０，８７１ｑ）を加え、窒
素気流下、２８゛Ｃで１０日間攪拌する。反応液の不溶
物な２去し、減圧下水を留去１−約１０ｔｘｌとする。 これにエタノール（１００ｇ／）を加え沈殿物をｒ取す
る。得られた粉末（１゜８ｑ）をダイヤイオンＣＨＰ２
０−Ｐ （約５００奪ｔ）カラムはかけ水で溶出した溶
液を凍結乾燥すると絨色粉末の目的物（０，６ダ）が舟
られた。 先に述べた水（約１０ｍ１）とエタノール（１００ｍｔ
）混液から沈殿物をＰ取１−だＰ液にエーテル（約４
００ ｍｔ ）を加える。析出した沈殿物（２，４ダ）
をダイヤイオンＣＨＰ２０−Ｐカラムにかけ水で溶出す
る溶液を凍結乾燥すると無色粉末の目的物０．８ｇが得
られた。 ＮＭＲ（４Ｑ Ｇ ＭｔｉＺ 、 Ｄ２０ ）δｐｐｍ
：０．９３（４Ｈ，ｔ）、 １．０２（２１（、ｑ）
、 １．０６（２Ｉ−（、ｑ）。 １．３６（４Ｈ，ｄ）、 １．７７〜１．８３ （４Ｈ
，ｍ）、 ２．０１ （２Ｈ，ｔ ） 。 ２．０７（ＩＨ，ｔｄ）、２．１０（１Ｈ，ｔｄ）、３
．１７（２Ｈ，ｍ）。 ３．７３（２Ｈ，ｍ） １１１Ｌ Ｉｔ”’！ｌ＋ ： ３４３Ｇ、３２００
． ３１００，２９４０，１６９３ｍ Ｍａｓｓ ｒｎ／／ｅ ： ７８０（Ｍ Ｎ０３）、
７１７（７８０ＨＮＯ３）実施例２゜ ビス−〔ハイドロキシｃｉｓ −（ｔｒａｎｓ −（山
−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（［）］硝酸
塩（３，４３９）の水溶液（１７０冨ｌ）とエチレンウ
レア（０，５４７１’）を実施例１と同様に反応、。 処理すると無色粉末の目的物（０，９１）が得られた。 このもののＮＭＲおよび１１’Ｌ スペクトルは実施例
１で得られた化合物のそれらと一致した。 実施例３゜ ビス−〔ハイドロキシｃｉｓ −（ｃｉｓ −１，２−
ジアミノシクロヘキサン〕白金（■）〕硝酸塩（２，７
９１）の水溶液（２００ｔｔｌ ）にエチレンウレア（
０，３９ｆ ）を加え、窒素気流中、２８℃で１３日間
攪拌する。反応液の不溶物をｆ去し、減圧下水を留去し
約１００ｍ１とする。この溶液を凍結乾燥して得られる
粉末に水（４ｙｉｌ ）とエタノール（１００＋ｗｔ）
を加える。不溶物をＦ取しＰ液にエーテル（６００ｍｌ
）を加え析出した沈殿をｆ取し、これらの不溶物を合
せてダイヤイオンＣＨＰ２０−Ｐ（約５００ｍ１）カラ
ムにかけ、水で溶出した溶液を凍結乾燥すると無色粉末
の目的物（１ｇ）が得られた。 ＫＢｒ 。 ＩＲν １．３４３０．３２００．１６９０．１６１５
α一 実施例４゜ ｃｉｓ −（ｔｒａｎｓ −（Ｊ）−ジアミノシクロヘ
キサン）ジアコ白金（Ｉ［）硝酸塩（１０ｍ ｍｏｌｅ
水溶液１５０ｍ１）にエチレンウレア（１，２ｇ）を加
え、ついで１規定カセイソーダ水を加えＰＨ７とする。 この溶液を２８”Ｃで１０日間攪拌する。反応液を実施
例１と同様に処理すると目的物（０，１１！ ）が得ら
れた。このもの−ＮＭＲおよびＩＦＬ スペクトルは実
施例１で得られた化合物のそれらと一致した。 実施例５゜ および （１） ビス−〔ハイドロキシｃｉｓ −（ｔｒａｎ
ｓ −（１１−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金
（ｍ）硝酸塩（７，５１９）の水溶液（４００ｄ ）に
エチレンウレア（ｓ、ａ ｙ ）を加え５（Ｍｃで１
６時間加熱攪拌する。反応液の不溶物をＦ去し、Ｐ液を
約１５ｍ＋４まで濃縮する。 この７容液にエタノール
（約１００ｍ１）とエーテル（約５００厘／、）を加え
析出した沈殿をｒ取する。 この沈殿物をダイヤイ牙ン
ＣＨＰ−２０Ｐ （約ＩＡ）カラムにかげ、水で溶出し
た溶液を凍結乾燥すると目的物の一つの異性体（１）
（０，９ｇ、 先に溶出されるもの）および別の異性
体（２１（１，３１。 後に溶出されるもの）がｊ斗られた。 異性体（１）のＮＭＲ（４００ＭＩ（Ｚ、 Ｉ）２ｏ）
δｐｐｍ ：０．９３（４Ｈ，ｔ）、 １．０３（２Ｈ
，ｑ）、 １．０６（２１（、ｑ）。 １．３７（４Ｈ，ｄ）、 １．８０（４Ｈ，ｄ）、 ２
．０５（４Ｈ，ｍ）。 ３．１３（４Ｈ，ｍ）、 ３．６２（４Ｈ，ｍ）異性体
（２）のＮＭＲ（４００ＭＨ２，Ｄ２０）δｐｐｍ ：
０．９５（４Ｈ，ｔ）、 １．０５（４Ｈ，ｍ）、 １
．３５（４Ｈ，ｄ）。 １．８０（４１（、ｍ）、 １．９９（ＩＨ，ｍ）、
２．２０（３Ｈ，ｍ）。 ３．２３（４Ｈ，ｍ）、 ３．９０（４ＬＩ、 ｍ）（
ｉｌｌ ｃｉｓ −（ｔｒａｎｓ−（Ｊ）−ジアミノ
シクロヘキサン）ジアコ白金（Ｉ［）硝酸塩（１ｍ ｍ
ｏｌｅ 水溶液１０！ｔ）にエチレンウレア（０，３
４１）を加え、ついで１規定カセイソーダ水を加えＰＨ
７とする。このａ液を２８で！で１日攪拌しバニのち５
０°Ｃで１６琴Ｔ攪拌する。反７已液を（＋＋と置様に
処理すると異性体ｔｌ） （０，８９） ３；よび異
性２ ｐ＞） （Ｑ、１２ ’１ ）が・鳥らｐ−た。 実兄例６゜ Ｏ）−ビス−Ｃｃｉｓ −（ｔｒａｎｓ −ｔｄ） −
Ｌ ２−ジおよび ノシクロヘキアン）二金（ｕ）ｍ酸塩 （１） ビス−〔ハイドロキシｃｉｓ −（ｔｒａｎ
ｓ −（ｄｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金
（■）〕硝酸塩を、実施例５−（１＋と同様に反応、処
理すると目的物の一つの異性体および別の異性体が得ら
れた。これらの異性体のＮＶＲは、実施例５−１＋で得
られたそれぞれの異性体のそれと一致した。 （＋＋ｊ ｃｉｓ −（ｔｒａｎｓ−（ｄ）−ジアミ
ノシクロヘキサン）ジアコ白金（ＩＩ）硝酸塩（１ｍｍ
ｏｌｅ水溶液）を実施例５−（ｕ）と同様に反応、処理
すると目的物の一つの異性体とその異性体が得られた。 実施例７゜ 硝酸銀（６８０ｍｇ）を水（１４房ｌ）に溶かし、ｃｉ
ｓ−ジクロｏ （ｔｒａｎｓ −１，２−ジアミノシク
ロヘキサン）白金（Ｉ［） （ｙ６０ ｍｇ）を加え、
アルミ・店で遮光しながら室温で一晩攪拌する。塩化銀
の沈殿なｒ去し、ｒ液にエチレンウレア（３４４Ｍｑ
）を加え、ついで１規定カセイソーダ水を加えＰＨ７に
する。この溶液を室温で１２時間攪拌する。反応液を減
圧１薊し３ ｍｌとする。 この溶液にエタノール（７０ｘｉ）およびエーテル（６
０ｘｒｌ ）を加え析出した沈殿をＦ取すると白金−エ
チレンウレア錯湊が無色粉末（４３ｓ＊ｖ）として得ら
れた。と−に４られた錯体は実施例１で示される化合物
のｄｌ体および実施例５で示される二種の異性体のそれ
ぞれのｄｌ体の混合物である。 ＫＢｒ 。 １几シー、 、 ３２００．３１００．１６９０．１Ｂ
３０．１３９０゜ｆ１７１！ 実兄例８゜ 硫酸銀（３１２ＩＩＩｇ）とｃｉｓ−ジクＣＯ（ｔｒａ
ｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（Ｕ）（
３８０■）を水（７ｍｔ ）に懸濁させ、アルミ箔で遮
光しながら５０℃の油浴中４日間攪拌する。 塩化銀の沈殿を２去し、ＦＪにエチレンウレア（１７２
■）を加え、ついで１規定カセイソーダ水でＰＨ７とす
る。この溶液を５０℃で１０時間攪拌する。反二夜を屓
圧ｊ縮し約２τｉとした後、こ７Ｌンζエタノール（７
５ｘｉ）およびエーテル（５０ｍｌ ）を加えると油状
沈殿物が得られる。 この油状物にインブロハノールを加え析出する沈殿をＦ
取すると白金エチレンウレア錯体の硫酸塩が無色８末（
３７６■）として得られた。こ−に得られた錯体は実施
例１で示される化合物のｄｉ体の硫酸塩および実施例５
で示される二種の異性体のそれぞれのｄｉ体の硫象塩の
混合物である。 実施例９ ハイドロキシ（プロピレンウレア−Ｎ、Ｏ） −ビス〔
シス−（トランス−（ｄ）−） −１，２−ジアミノシ
クロヘキサン）白金（■）〕ナイトレート参考例１と同
様の手法で得られたビス−〔ハイドロキシ−シス−（ト
ランス−（ａ）−１，２−ジアミノシクロヘキサン〕白
金（Ｉ［） ）ナイトレート（３９０η）の水浴液にプ
ロピレンウレア
体に関する。 従来より、種々の白金化合物が抗腫瘍作用を有すること
が知られており、たとえばシスブラチン（Ｂ、 Ｒｏｓ
ｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ 、 Ｎａｔｕｒｅ ２２２
．３１１５゜ｔｑｓｓ ）またはマロナー１− （・１
．２−ジアミノシクロヘキサン）白金（■）（特開昭５
３−３１６４８）などが報告されている。しかしこれら
白金錯体の多くは、腎臓毒性が強く、水に対する溶解度
が低い為、製剤が困難である。 本発明者等はジアミノシクロヘキサン白金（Ｉ［）誘導
体と環状アルキレ〉・ウレアとの反応によって生成する
白金錯体が、腎臓毒性、骨髄抑制等の副作用が著しく低
く、水に対する溶解度が非常に高い抗腫瘍剤であること
を見い出し、本発明を完成するに至った。 〔発明の構成〕 本発明は、式 〔式中、Ａは炭素数２から５の直鎖または分枝鎖アルキ
レンを示し、点線はＣ−Ｏ間またはＣＮ間の一方が二重
結合であることを示し、ＬｌおよびＬ は同一または異
なり、Ｈ２Ｏ，１価もしくは２価の陰イオンまたはＬｌ
とＬｌが一緒になって１価陰イオン、２価陰イオンもし
くは義を示す。）を示し、Ｘｅは陰イオンを示し、ｎは
１．２または３を示す。〕を有する４配位、２価の白金
環状フレア錯体である。 上記式中、人の炭素数２から５の直鎖または分枝鎖アル
キレンは、たとえば−（ＯＨ２）２−１ＯＨ（ＯＨ５）
ＣＩ（２、０Ｈ（ＣＨ５）ｃ）（（ＣＨ５） 、
（ＣＨ２）５ 。 −ＣＨ（ＣＨ５）ＣＨ２ＣＨ２＋、 −ｃ）（２ｃ）１
（ｃ）（５）ｃ）（２−。 −ａ■（（ｃ！（３）ｃＨ（ｃＨ５）ＣＨ２＋、 −ｃ
Ｈ（ｃＨ５）ｃＨ２ａＨ（ｃＨ５）＋。 −（ＣＨ２）４−９または−ＣＨ（ＣＨ３）０Ｈ２０Ｈ
２ＣＨ２−であり、好適には−（ＣＨ２）２−または−
（ＣＨ２）３−である。なう一つの配位子はＮまたは０
であることを示す。 上記式中、ＬｌおよびＬｌの同一もしくは異なり、また
はＬｌとＬｌが一緒になって１価もしくは２価の陰イオ
ンとしては、たとえば硝酸イオン、ハロゲンイオン、過
塩素酸イオン、硫酸イオン、炭酸イオン、ヒドロキシイ
オン、メトキシイオンまたはエトキシイオンである。好
適なＬｌおよびＬｌは、同一または異なり、硝酸イオン
、クロルイオン、ヒドロキシイオン、メトキシイオン、
エトキシイオン、もしくはＨ２Ｏ、またはＬｌとＬｌが
一緒になって硝酸イオン、クロルイオン、硫酸イオン、
ヒドロキシイオン、メトキシイオン、エトキシイオンも
しくは義を示す。）である。 上記式中、Ｘの陰イオンとしては、たとえば硝酸イオン
、過塩素酸イオン、硫酸イオンまたは炭酸イオンであり
、好適には硝酸または硫酸イオンである。 上記式中ｎはＬ’、ＬｌおよびＸによって１゜２または
３を示す。たとえばＬｌおよびＬｌが一価陰イオンの場
合にはｎは１であり、Ｌｌが中性配位子でＬｌが一個の
陰イオンの場合でかつＸが一価の陰イオンである場合は
ｎは２であり、ＬｌおよびＬｌが中性配位子の場合でか
つＸが−価陰イオンの場合はｎ＝３である。 上記式中、配位子のシクロヘキサンジアミンはシス体、
トランス体またはその混合物であり、そのトランス体に
関しては光学活性な６体、１体またはラセミ体である。 本発明の錯体は次式の方法で合成される。 式（２ａ）において、ＹおよびＹ′は同一または異なり
Ｈ２Ｏ，硝酸イオン、水酸イオン、過塩素酸イオンまた
はＹとＹ′が一緒になって硫酸イオンもしくは炭酸イオ
ンであり、好適にはＨ２Ｏ、硝酸イオン、水酸イオンま
たはＹとＹ′ が−緒になって硫酸イオンである。 式（２ａ）においてＸｅおよびｎは前述したものと同意
義である。 式（３）において人は前述したものと同意義を示す。 本発明の化合物は、たとえば次のような方法で合成され
る。 （４）法 ｃｉｓ−ジクロロ−（１２−ジアミノシクロヘキサン）
白金（ＩＩ）と２当量の硝酸銀または１当量の硫酸銀を
反応させ、生成したｃｉｓ−ジアコ（１，２−ジアミノ
シクロヘキサン）白金（ＩＩ）の硝酸塩または硫酸塩（
２）の水溶液に環状アルキレンウレアを４当量ないし１
／２白量加え、必要に応じて１規定カセイソーダを加え
ＰＨ７に調節する。この溶液な０°〜１００℃で１時間
〜４０ 日間、好適には室温〜６０゛Ｃで１０時間〜３
０ 日間攪拌する。反応液を必要に応じて濃縮した後
、有機溶媒、たとえばメタノール、エタノール、インプ
ロパツールまたはエーテルを加え析出した沈殿なＰ取す
ることにより目的化合物（１）が得られる。こＮに得ら
れた沈殿は必要に応じてダイヤ・イオン０）（Ｐ−２０
Ｐ、セファデックスまたはイオン交換樹脂などを用いて
精製することができる。 ＦＢ１法 国法により得られたｃｉｓ−ジアコ（１，２−ジアミノ
シクロヘキサン）白金（ＴＩ）の硝酸塩（２）の水溶液
より減圧下水を留去するとｃｉｓ−シナイトレート（１
，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（１１）がｉ外ら
れる。このものの水晋濁・夜にＲ伏アルマレンウレア０
５当量ないし４当量及び刀セイソーダ１当量を加え、囚
１・主と同様に反二τ処理すると目的化合物が得られる
。 （Ｃ）法 国法により得られたｃｉｓ−シア＝ （１，２−ジアミ
ノシクロヘキサン）白金（ＴＩ） ′７）硝酸塩又は硫
酸塩（２）の水溶；夜に１当量のカセイソーダを加え、
室温で１時間ないし１４時間攪拌（−だのち、：咬三下
水を留去するとビス（ハイドロキシ−ｃｉｓ−（ジアミ
ノシクロヘキサン）白金（Ｕ） ）の硝酸塩または硫酸
塩が得られる。このものの水溶液に環状アルキレンウレ
ア０，５乃至４当量を加え、室温〜５０℃で１日〜＋０
日間攪拌反応ののち（Ａ１法と同様に処理し、目的化合
物を得ることが出来る。 〔発明の効果〕 本発明によって得られる化合物は、マウス白血病Ｌ１２
１０に対し、シスプラチンと同等以上の抗腫瘍作用を有
し、しかもシスプラチン耐性のマウス白血病Ｌ１２１０
に対しでも十分有効である。 また腎譚毒性、骨髄抑制などの副作用は弱く、極めて水
溶性が高いため、投与が容易である。 本発明に係る白金錯体を制癌剤として投与するに当って
は、通常非経口的に例えば注射剤として適用させる。そ
の投与量は年令・病状等によっても異なる′が、通常成
人１日量１０■乃至数１を数回に分けて投与する。 次に実施例をあげて本発明を更に具体的に説明するが、
本発明はこれ罠よって限定されるものではな−・。 実施例１゜ 参考例１で得られたビス−〔ハイドロキシｃｉｓ−（ｔ
ｒａｎｓ −（１） −１，２−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（■）〕硝酸塩（５，５９）の水溶液（２７０
ｍｌ ）にエチレンウレア（０，８７１ｑ）を加え、窒
素気流下、２８゛Ｃで１０日間攪拌する。反応液の不溶
物な２去し、減圧下水を留去１−約１０ｔｘｌとする。 これにエタノール（１００ｇ／）を加え沈殿物をｒ取す
る。得られた粉末（１゜８ｑ）をダイヤイオンＣＨＰ２
０−Ｐ （約５００奪ｔ）カラムはかけ水で溶出した溶
液を凍結乾燥すると絨色粉末の目的物（０，６ダ）が舟
られた。 先に述べた水（約１０ｍ１）とエタノール（１００ｍｔ
）混液から沈殿物をＰ取１−だＰ液にエーテル（約４
００ ｍｔ ）を加える。析出した沈殿物（２，４ダ）
をダイヤイオンＣＨＰ２０−Ｐカラムにかけ水で溶出す
る溶液を凍結乾燥すると無色粉末の目的物０．８ｇが得
られた。 ＮＭＲ（４Ｑ Ｇ ＭｔｉＺ 、 Ｄ２０ ）δｐｐｍ
：０．９３（４Ｈ，ｔ）、 １．０２（２１（、ｑ）
、 １．０６（２Ｉ−（、ｑ）。 １．３６（４Ｈ，ｄ）、 １．７７〜１．８３ （４Ｈ
，ｍ）、 ２．０１ （２Ｈ，ｔ ） 。 ２．０７（ＩＨ，ｔｄ）、２．１０（１Ｈ，ｔｄ）、３
．１７（２Ｈ，ｍ）。 ３．７３（２Ｈ，ｍ） １１１Ｌ Ｉｔ”’！ｌ＋ ： ３４３Ｇ、３２００
． ３１００，２９４０，１６９３ｍ Ｍａｓｓ ｒｎ／／ｅ ： ７８０（Ｍ Ｎ０３）、
７１７（７８０ＨＮＯ３）実施例２゜ ビス−〔ハイドロキシｃｉｓ −（ｔｒａｎｓ −（山
−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（［）］硝酸
塩（３，４３９）の水溶液（１７０冨ｌ）とエチレンウ
レア（０，５４７１’）を実施例１と同様に反応、。 処理すると無色粉末の目的物（０，９１）が得られた。 このもののＮＭＲおよび１１’Ｌ スペクトルは実施例
１で得られた化合物のそれらと一致した。 実施例３゜ ビス−〔ハイドロキシｃｉｓ −（ｃｉｓ −１，２−
ジアミノシクロヘキサン〕白金（■）〕硝酸塩（２，７
９１）の水溶液（２００ｔｔｌ ）にエチレンウレア（
０，３９ｆ ）を加え、窒素気流中、２８℃で１３日間
攪拌する。反応液の不溶物をｆ去し、減圧下水を留去し
約１００ｍ１とする。この溶液を凍結乾燥して得られる
粉末に水（４ｙｉｌ ）とエタノール（１００＋ｗｔ）
を加える。不溶物をＦ取しＰ液にエーテル（６００ｍｌ
）を加え析出した沈殿をｆ取し、これらの不溶物を合
せてダイヤイオンＣＨＰ２０−Ｐ（約５００ｍ１）カラ
ムにかけ、水で溶出した溶液を凍結乾燥すると無色粉末
の目的物（１ｇ）が得られた。 ＫＢｒ 。 ＩＲν １．３４３０．３２００．１６９０．１６１５
α一 実施例４゜ ｃｉｓ −（ｔｒａｎｓ −（Ｊ）−ジアミノシクロヘ
キサン）ジアコ白金（Ｉ［）硝酸塩（１０ｍ ｍｏｌｅ
水溶液１５０ｍ１）にエチレンウレア（１，２ｇ）を加
え、ついで１規定カセイソーダ水を加えＰＨ７とする。 この溶液を２８”Ｃで１０日間攪拌する。反応液を実施
例１と同様に処理すると目的物（０，１１！ ）が得ら
れた。このもの−ＮＭＲおよびＩＦＬ スペクトルは実
施例１で得られた化合物のそれらと一致した。 実施例５゜ および （１） ビス−〔ハイドロキシｃｉｓ −（ｔｒａｎ
ｓ −（１１−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金
（ｍ）硝酸塩（７，５１９）の水溶液（４００ｄ ）に
エチレンウレア（ｓ、ａ ｙ ）を加え５（Ｍｃで１
６時間加熱攪拌する。反応液の不溶物をＦ去し、Ｐ液を
約１５ｍ＋４まで濃縮する。 この７容液にエタノール
（約１００ｍ１）とエーテル（約５００厘／、）を加え
析出した沈殿をｒ取する。 この沈殿物をダイヤイ牙ン
ＣＨＰ−２０Ｐ （約ＩＡ）カラムにかげ、水で溶出し
た溶液を凍結乾燥すると目的物の一つの異性体（１）
（０，９ｇ、 先に溶出されるもの）および別の異性
体（２１（１，３１。 後に溶出されるもの）がｊ斗られた。 異性体（１）のＮＭＲ（４００ＭＩ（Ｚ、 Ｉ）２ｏ）
δｐｐｍ ：０．９３（４Ｈ，ｔ）、 １．０３（２Ｈ
，ｑ）、 １．０６（２１（、ｑ）。 １．３７（４Ｈ，ｄ）、 １．８０（４Ｈ，ｄ）、 ２
．０５（４Ｈ，ｍ）。 ３．１３（４Ｈ，ｍ）、 ３．６２（４Ｈ，ｍ）異性体
（２）のＮＭＲ（４００ＭＨ２，Ｄ２０）δｐｐｍ ：
０．９５（４Ｈ，ｔ）、 １．０５（４Ｈ，ｍ）、 １
．３５（４Ｈ，ｄ）。 １．８０（４１（、ｍ）、 １．９９（ＩＨ，ｍ）、
２．２０（３Ｈ，ｍ）。 ３．２３（４Ｈ，ｍ）、 ３．９０（４ＬＩ、 ｍ）（
ｉｌｌ ｃｉｓ −（ｔｒａｎｓ−（Ｊ）−ジアミノ
シクロヘキサン）ジアコ白金（Ｉ［）硝酸塩（１ｍ ｍ
ｏｌｅ 水溶液１０！ｔ）にエチレンウレア（０，３
４１）を加え、ついで１規定カセイソーダ水を加えＰＨ
７とする。このａ液を２８で！で１日攪拌しバニのち５
０°Ｃで１６琴Ｔ攪拌する。反７已液を（＋＋と置様に
処理すると異性体ｔｌ） （０，８９） ３；よび異
性２ ｐ＞） （Ｑ、１２ ’１ ）が・鳥らｐ−た。 実兄例６゜ Ｏ）−ビス−Ｃｃｉｓ −（ｔｒａｎｓ −ｔｄ） −
Ｌ ２−ジおよび ノシクロヘキアン）二金（ｕ）ｍ酸塩 （１） ビス−〔ハイドロキシｃｉｓ −（ｔｒａｎ
ｓ −（ｄｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金
（■）〕硝酸塩を、実施例５−（１＋と同様に反応、処
理すると目的物の一つの異性体および別の異性体が得ら
れた。これらの異性体のＮＶＲは、実施例５−１＋で得
られたそれぞれの異性体のそれと一致した。 （＋＋ｊ ｃｉｓ −（ｔｒａｎｓ−（ｄ）−ジアミ
ノシクロヘキサン）ジアコ白金（ＩＩ）硝酸塩（１ｍｍ
ｏｌｅ水溶液）を実施例５−（ｕ）と同様に反応、処理
すると目的物の一つの異性体とその異性体が得られた。 実施例７゜ 硝酸銀（６８０ｍｇ）を水（１４房ｌ）に溶かし、ｃｉ
ｓ−ジクロｏ （ｔｒａｎｓ −１，２−ジアミノシク
ロヘキサン）白金（Ｉ［） （ｙ６０ ｍｇ）を加え、
アルミ・店で遮光しながら室温で一晩攪拌する。塩化銀
の沈殿なｒ去し、ｒ液にエチレンウレア（３４４Ｍｑ
）を加え、ついで１規定カセイソーダ水を加えＰＨ７に
する。この溶液を室温で１２時間攪拌する。反応液を減
圧１薊し３ ｍｌとする。 この溶液にエタノール（７０ｘｉ）およびエーテル（６
０ｘｒｌ ）を加え析出した沈殿をＦ取すると白金−エ
チレンウレア錯湊が無色粉末（４３ｓ＊ｖ）として得ら
れた。と−に４られた錯体は実施例１で示される化合物
のｄｌ体および実施例５で示される二種の異性体のそれ
ぞれのｄｌ体の混合物である。 ＫＢｒ 。 １几シー、 、 ３２００．３１００．１６９０．１Ｂ
３０．１３９０゜ｆ１７１！ 実兄例８゜ 硫酸銀（３１２ＩＩＩｇ）とｃｉｓ−ジクＣＯ（ｔｒａ
ｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（Ｕ）（
３８０■）を水（７ｍｔ ）に懸濁させ、アルミ箔で遮
光しながら５０℃の油浴中４日間攪拌する。 塩化銀の沈殿を２去し、ＦＪにエチレンウレア（１７２
■）を加え、ついで１規定カセイソーダ水でＰＨ７とす
る。この溶液を５０℃で１０時間攪拌する。反二夜を屓
圧ｊ縮し約２τｉとした後、こ７Ｌンζエタノール（７
５ｘｉ）およびエーテル（５０ｍｌ ）を加えると油状
沈殿物が得られる。 この油状物にインブロハノールを加え析出する沈殿をＦ
取すると白金エチレンウレア錯体の硫酸塩が無色８末（
３７６■）として得られた。こ−に得られた錯体は実施
例１で示される化合物のｄｉ体の硫酸塩および実施例５
で示される二種の異性体のそれぞれのｄｉ体の硫象塩の
混合物である。 実施例９ ハイドロキシ（プロピレンウレア−Ｎ、Ｏ） −ビス〔
シス−（トランス−（ｄ）−） −１，２−ジアミノシ
クロヘキサン）白金（■）〕ナイトレート参考例１と同
様の手法で得られたビス−〔ハイドロキシ−シス−（ト
ランス−（ａ）−１，２−ジアミノシクロヘキサン〕白
金（Ｉ［） ）ナイトレート（３９０η）の水浴液にプ
ロピレンウレア
【１００■】を加え、４０℃に１力月放
置した。反応混合物より減圧下水全留去し、残留物’！
ｉ ＣＥＰ−２０Ｐ（約５０ｍｊ）カラムにチャージし
、水で溶出すると目的化合物（３０２＋＋ｖ）が得られ
た。 核磁気共鳴スペクトル（２７０■ｚＤ２０）０．８−１
．３（８Ｈ，ｍ） １．３−１．６ （８三、コ） １．７５−２．０（４Ｈ，ｍ） ２．９−３．０ （２Ｈ１ｍ） ３．４−３．５（２Ｈ，ｔ） 参考例１゜ 硝酸塩 ｃｉｓ−ジクｏ ｏ −（ｔｒａｎｓ −（Ｊｌ−ジア
ミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ） （１０ｆ ）を水
（２００室温で５日間攪拌した後、反応液をセライトを
用いて不溶物をｆ去する。Ｆ液（ＰＨ２，１８）に１規
定のカセイソーダ水を加えＰＨを７．００ とする。−
夜室温で攪拌ののち減圧下水を留去濃縮すると目的物の
結晶が析出してくる。第一結晶７．２８ｆ、第二結晶２
．３８ｆが得られた。 ＮＭ几（４００ＭＨ２Ｄ２０）δｐｐｍ ：０．９１
（４Ｈ，ｍ）、 １．０３（４Ｈ，ｍ）、 １．３３（
４Ｈ，ｍ）。
置した。反応混合物より減圧下水全留去し、残留物’！
ｉ ＣＥＰ−２０Ｐ（約５０ｍｊ）カラムにチャージし
、水で溶出すると目的化合物（３０２＋＋ｖ）が得られ
た。 核磁気共鳴スペクトル（２７０■ｚＤ２０）０．８−１
．３（８Ｈ，ｍ） １．３−１．６ （８三、コ） １．７５−２．０（４Ｈ，ｍ） ２．９−３．０ （２Ｈ１ｍ） ３．４−３．５（２Ｈ，ｔ） 参考例１゜ 硝酸塩 ｃｉｓ−ジクｏ ｏ −（ｔｒａｎｓ −（Ｊｌ−ジア
ミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ） （１０ｆ ）を水
（２００室温で５日間攪拌した後、反応液をセライトを
用いて不溶物をｆ去する。Ｆ液（ＰＨ２，１８）に１規
定のカセイソーダ水を加えＰＨを７．００ とする。−
夜室温で攪拌ののち減圧下水を留去濃縮すると目的物の
結晶が析出してくる。第一結晶７．２８ｆ、第二結晶２
．３８ｆが得られた。 ＮＭ几（４００ＭＨ２Ｄ２０）δｐｐｍ ：０．９１
（４Ｈ，ｍ）、 １．０３（４Ｈ，ｍ）、 １．３３（
４Ｈ，ｍ）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａは炭素数２から５の直鎖または分枝鎖アルキ
レンを示し、点線はＣ〜Ｏ間またはＣ〜Ｎ間の一方が二
重結合であることを示し、Ｌ＾１およびＬ＾２は同一ま
たは異なり、Ｈ＿２Ｏ、１価もしくは２価の陰イオンま
たはＬ＾１とＬ＾２が一緒になって１価陰イオン、２価
陰イオンもしくは▲数式、化学式、表等があります▼（
Ａおよび点線は前述したものと同意義を示す。）を示し
、Ｘ＾■は陰イオンを示し、ｎは１、２または３を示す
。〕を有する４配位、２価の白金環状ウレア錯体。
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