HU196606B - Process for producing antitumour platinum complexes and pharmaceutics comprising same - Google Patents
Process for producing antitumour platinum complexes and pharmaceutics comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU196606B HU196606B HU863866A HU386686A HU196606B HU 196606 B HU196606 B HU 196606B HU 863866 A HU863866 A HU 863866A HU 386686 A HU386686 A HU 386686A HU 196606 B HU196606 B HU 196606B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- platinum
- nitrate
- compound
- bis
- Prior art date
Links
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 14
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title abstract description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 30
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 13
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 5
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 229910001412 inorganic anion Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- BHKICZDKIIDMNR-UHFFFAOYSA-L azane;cyclobutane-1,1-dicarboxylate;platinum(4+) Chemical compound N.N.[Pt+4].[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 BHKICZDKIIDMNR-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims 1
- NWAHZABTSDUXMJ-UHFFFAOYSA-N platinum(2+);dinitrate Chemical compound [Pt+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O NWAHZABTSDUXMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 8
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 abstract 1
- SGLJYTWMWIAGEU-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].NC1CCCCC1N SGLJYTWMWIAGEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 platinum cyclic urea derivatives Chemical class 0.000 description 6
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 3
- SGLJYTWMWIAGEU-KNCHESJLSA-N (1s,2r)-cyclohexane-1,2-diamine;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].N[C@H]1CCCC[C@H]1N SGLJYTWMWIAGEU-KNCHESJLSA-N 0.000 description 2
- ZMGMDXCADSRNCX-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one Chemical class OC1CNC(=O)NCC1O ZMGMDXCADSRNCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- YMHQVDAATAEZLO-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,1-diamine Chemical compound NC1(N)CCCCC1 YMHQVDAATAEZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N (3'as,4r,7'as)-2,2,2',2'-tetramethylspiro[1,3-dioxolane-4,6'-4,7a-dihydro-3ah-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyran]-7'-one Chemical compound C([C@@H]1OC(O[C@@H]1C1=O)(C)C)O[C@]21COC(C)(C)O2 IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPJDJVGBDHCAD-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinan-2-one Chemical compound OC1=NCCCN1 NQPJDJVGBDHCAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKNZUZCGFROMAZ-UHFFFAOYSA-L [Ag+2].[O-]S([O-])(=O)=O Chemical compound [Ag+2].[O-]S([O-])(=O)=O JKNZUZCGFROMAZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DHEXFVLQSQLAGQ-UHFFFAOYSA-N [Pt].NC(=O)N.C=C Chemical compound [Pt].NC(=O)N.C=C DHEXFVLQSQLAGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L silver sulfate Chemical compound [Ag+].[Ag+].[O-]S([O-])(=O)=O YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000367 silver sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F17/00—Metallocenes
- C07F17/02—Metallocenes of metals of Groups 8, 9 or 10 of the Periodic Table
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás négyes koordinációs számú, kétvegyértékö platinának ciklusos karbamidszármazékokkal alkotott, új komplexei előállítására. Az ilyen komplexek értékes tumor-elleni aktivításúak és ugyanakkor jobb az oldékonyságuk, mint az ismert tumor-elleni hatású platinavegyületeké és platinakomplexeké.
A rákos megbetegedések jelentik manapság az egyik legnagyobb egészségügyi problémát, nem utolsósorban azért, mert gyakran igen nehéz a gyógyításuk. Ennek az a fő oka, hogy a tumoros sejtek és a normális sejtek közötti különbségek általában igen csekélyek, aminek az a következménye, hogy a tumoros sejtekre mérgező vegyületek mérgező hatásúak a normális sejtekre is. így tehát a rákos megbetegedések kemoterápiája általában attól a rendkívül korlátozott mértékű különbségtől függ, ami a tumoros sejteknek és a normális sejteknek a tumor-elleni hatású ágenssel szembeni érzékenységében jelentkezik.
Különböző platinavegy'ületekről ismert, hogy tumor-elleni hatásúak. így például a cisplatin-t (Rosenberg és munkatársai: Natúré, 222, 385 (1965) és a The Merck Index, 10. kiadás, 2289- monográfia (1983)] sikeresen használták tumorok kezelésében és ugyanerre a célra ajánlották a platina (H)-(1,2-diainino-ciklohexán)-maíonátot [lásd például a 4169 864. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást és Kidani és munkatársai által a Gann, 71, 637643. (1980) szakirodalmi helyen publikáltakat]. Mindkét platinakomplex mutat bizonyos szerkezeti hasonlóságot a következőkben ismertetendő találmány szerinti komplexekhez. Bár a találmány szerinti eljárással előállított platinakomplexekhez szerkezetileg kevésbé hasonló, említésre méltó egy nemrégiben hozzáférhetővé vált másik platinakomplex tumorok kezelésére, az úgynevezett carbonplatín [Drugs of the Future, 8. évfolyam, 6. szám 489491. o. (1983)]. A legtöbb ismert platinakomplexnek - beleértve az előzőekben ismertetetteket - azonban nagy a renális toxicitása és gyenge a vízoldhatósága, így nehéz ezeket feldolgozni alkalmas gyógyászati készítményekké.
Sikerült előállítanunk olyan új platinakomplexeket, amelyeknek jó a tumor-elleni aktivitása viszonylag csekély számú és mértékű mellékhatás, így például renális toxieitás vagy csontvelő-szupresszió mellett, továbbá amelyeknek jó a vízoldékonysága.
A találmány tárgya tehát eljárás négyes koordinációs számú, kétvegyértékű platina ciklusos karbamidszármazékokkal képzett komplexei, azaz az (I) általános képletű komplexek - a képletben
A jelentése 2-5 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport;
0=C=N jelentése O=C—N vagy 0—C=N;
L* és L2 azonos vagy eltérő jelentéssel hidroxo- vagy etilén-karbamid-csoport — alkot;
Xp jelentése p vegyértékű szervetlen anion; és π értéke 0,1,2 vagy 3 előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy valamely (111) általános képletű platinakompllexeket — a képletben
XP~ jelentése a korábba t megadott, n’ értéke 0,1 vagy 2 és
Y és Y’ képletű csoportó': alkot — valamely (V) általános képletű vegyülettel - a képletben A jelentése a korábban megadott — reagáltatunk.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű komplexek a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal Összekeverve szokásos módszerekkel tumorelleni hatású gyógyászati készítményekké alakíthatók. Az ilyen készítmények felhasználhatók az állat- és a humán gyógyászatban.
Az (I) általános képletű komplexekre jellemző, hogy ligandumként legalább egy (V) általános képletű ciklusos karbamid-származékot tartalmaznak, illetve L1 és L2 jelentésétől függően két ilyen ligandumot is tartalmazhatnak Ennél a lígandumnál, illetve ezeknél a iigandumoknái feltételezzük, hogy az együk platinaatomhoz a kapcsolódás az iminocsoport nitrogénatomján át, míg a másik platinaatomhoz a kapcsolódás az 0=C=N csoport nitrogén- vagy oxigénatomján át történik.
Az O=-C==N csoport O=C-N vagy O-C=N képletű csoport vagy e kétféle szerkezet olyan rezonanciahibridje lehet, amelynél a negatív töltés a csoportban eloszlik.
„A”jelentése 2-5 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport. Az alkiléncsoport két .„szabad” vegyértéke különböző szénatomokhoz kapcsolódhat és előnyösen így is kapcsolódik —, de kapcsolódhat azonos szénatomhoz (ilyen esetekben az ilyen csoportot néha alkilidéncsoportnak is nevezik). „A” jelentésében ez a csoport előnyösen legalább 2 szénatomot tartalmazó, egyenes láncú, alfa-omega-alkiléncsoport, amelynek lánca helyettesítetlen vagy legalább egy alkiiesoportta! helyettesített lehet, azzal a megkötéssel, hogy a láncban és az alkilhelyettesítőben vagy -helyettesítőkben összesen legfeljebb 5 szénatom van. Az ilyen csoportokra példa képpen a következőket említhetjük:
-(CHí )i CH-, - CH<; - CH(CH3 )CH2
-CIKCHsjCIKCH-,) ; (Cfl2), - ;
-CH(CH3 )CH2 CH2 -; -CH2 CH(CH3 )CH2 -;
-CH(CH3)CH(CH3)CH2 - ; -CH(CH3)CH2CH(CH3)-;
-(CH2 )4 -; -CH(CB3 )CH2 CH2 CH2 -; és
-(CH2)S-.
Ezek közül előnyös a (CH2)2 — és a — (CH2)3 — csoport.
Ha valamely (I) általános képletű komplex Xp_ szervetlen aniont tartalmaz, ennek az anionnak a milyensége a találmány szempontjából nem lényeges, feltéve, hogy 1? és L2 vonatkozásában említett módon gyógyászatilag elfogadható. Xp~ jelentésére példaként a nitrát-, perklorát-, szulfát- és a karbonátiont említhetjük, különösen előnyös a nitrát- és a szulfátion.
,p” értéke teljes mértékben függ az L1 és L2 ligandumok jellegétől, minthogy a két kétvegyértékű platinaatom négy pozitív töltést reprezentál és az (í) általános képleten belül látható (íl) áM alános kévUtö
196 606 csoport egyetlen negatív töltést reprezentál, így L1, L2 és ΧΡ_ összesen három pozitív töltést kell, hogy kiegyenlítsen. Így például L1 és L2 egyaránt egyvegyértékű aniont jelent, akkor n értéke 1; ha L1 jelentése semleges ügandum és L2 egyvegyértékű aniont jelent, akkor n értéke 2; haL1 és L2 egyaránt semleges ligandumot jelent, akkor n értéke 3; és ha L1 és.L2 közül az egyik kétvegyértékíí aniont, míg a másik egyvegyértékű aniont jelent, akkor n értéke 0.
Szakember számára érthető, hogy az (I) általános képletű komplexek esetében különböző izomerek jelenléte lehetséges, a komplexben levő két ciklohexán-diamin molekula konfigurációjától függően, így például mindkét ciklohexán-diamin Ügandum cisz-izomer, transz-izomer vagy ezek elegye és a molekulán belül a két ciklohexándiamin-ligandum azonos vagy különböző izomer lehet. A transz-izomerek esetében optikai aktivitás lehetséges, ilyenkor a D-enantiomer, az L-enantiomer vagy a racemát lehet jelen.
Az (1) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy a (III) általános képletű vcgyiilclek szükebb csoportját alkotó (lila) általános képletű vegyületek — a képletben n és Xp_ jelentése a korábban megadott, míg Z és Z’ hidroxilcsoportot — vagy (IHb) általános képletű vegyületek - a képletben Xp~ jelentése a korábban megadott — valamelyikét valamely (V) általános képletű vegyülettel - a képletben A jelentése a korábban megadott — reagáltatjuk.
Ezeket a reagáltatásokat előnyösen a következőkben az A. és B. módszereknél ismertetett módon hajtjuk végre.
A. módszer
Platina(II)-diklór-cisz-(l ,2-diamino - ciklohexán)-t 2 mólekvivalens ezüst-nitráttal vagy 1 mólekvivalens ezüst-szulfáttal reagáltatunk, amikor Z és Z’ helyén egyaránt vízmolekulát és Xp_ helyén nitrát- vagy szulfátiont tartalmazó (lila) általános képletű vegyiiletet, azaz platina(II)-diakvo-cisz-(l ,2-diamino-ciki ohexán)-nitrátot vagy' -szulfátot kapunk. Xp_ helyén más anionokat tartalmazó (Illa) általános képletű vegyületek ugyanígy, de más megfelelő ezüstsót használva állíthatók elő. A reagáltatást előnyösen vizes oldatban hajtjuk végre. A reakcióliőmérséklet nem különösebben lényeges, ezért célszerűnek találtuk a reagáltatást szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten végezni.
Az így kapott (Illa) általános képletű vegyületet ezután valamely (V) általános képletű ciklusos alkilén-karbamíd-származékkal reagáltatjuk. Egy mól (Illa) általános képletű vegyületre vonatkoztatva előnyösen 0,5—4 mólekvivalens (V) általános képletű vegyületet használunk. A reagáltatást előnyösen semleges körüli pH értéken hajtjuk végre és ezt alkalmas bázis adagolásával biztosítjuk. Az alkalmazott bázis milyensége nem lényeges, feltéve, hogy a reakciót nem zavaqa. Alkalmas bázisok az alkálifém-hidroxidok, például a nátrium-hidroxid, amelyet előnyösen közei 1 n vizes oldat formájában használunk. A reakció széles hőmérséklettartományban végbemegy, ezért a konkrét esetben alkalmazott hőmérséklet nem különösebben lényeges. Előnyösen a 0 °C és 100 °C, különösen előnyösen szobahőmérséklet és 60 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk, előnyösen keverés közben. A reakcióidő széles tartományban, számos tényezőtől, például a reagensek milyenségétől és a reakcióhőmérséklettől függően változhat. A fentiekben említett szélesebb hőmérséklettartományon belül azonban általában 1 óra és 40 nap közölii Idő normál körülmények között elegendőnek bizonyul, míg az előnyösebb hőmérséklettartományon belül 10 óra és 30 nap közötti idő bizonyul elegendőnek.
Az így képződött (I) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből bármely e célra alkalmas módszerrel elkülöníthetjük. így például a reakcióelegyet betöményíthetjük csökkentett nyomáson végzett bepárlás útján, majd szerves oldószert adagolhatunk az előállítani kívánt (I) általános képletű vegyület kicsapására. Az e célra használt szerves oldószer milyensége nem lényeges, bár mi előnyösnek tartjuk vízzel elegyedő szerves oldószer, például alkohol (így például metanol, elanol vagy izopropanol) vagy éter (például dietil-éter) használatát. Az így képződött csapadékot például szűréssel gyűjthetjük össze, az (I) általános képletű terméket kapva. Ezt azután kívánt esetben tovább tisztíthatjuk kromatográfiásan, például ioncserélőgyantát, így például a Diaion CHP20P vagy Sephadex márkanevű gyanták valamelyikét használva.
B. módszer
Az A. módszernél ismertetett módon előállítjuk platina(II)-diakvo-cisz-(l,2-diamino-ciklohexán)-nitrát vagy -szulfát vizes oldatát, majd ehhez az oldathoz bázikus hidroxidot (előnyösen alkálifém-hidroxidot, például nátrium-hidroxidot) adunk, előnyösen egy mól nitrátra vagy szulfátra vonatkoztatva 1 mólekvivalens mennyiségben. Az így kapott elegyet azután reagálni hagyjuk, amikor a megfelelő (lHb) általános képletű vegyületet, azaz bisz[hidroxo-cisz(l ,2-diamino-ciklohexán)-platina(II)]-nitrátot vagy -szulfátot kapjuk. A reakcióhőmérséklet nem különösebben lényeges, általában előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten dolgozunk. A reagál tatáshoz szükséges idő széles határok közölt változhat, rendszerint azonban 1 óra és 14 óra közötti idő elegendőnek bizonyul. Az előállítani kívánt (IHb) általános képletű vegyületet ezután úgy különítjük el, hogy a reakcióelegyből a vizet elpárologtatjuk. Ezután az így kapott köztitermék vizes oldatát (amelyet a víz nem teljes elpárologtatása vagy vízben oldás útján kapunk) valamely (V) általános képletű ciklusos alkilén-karbamidszármazékkal reagáltatjuk, egy mól platinakomplexre vonatkoztatva 0,5-4 mólekvivalens (V) általános képletű vegyületet használva. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, de általában célszerűnek találtuk a szobahőmérséklet és 50 °C közötti hőmérsékleteket. A reakcióidő széles határok között, számos tényezőtől, de elsősorban a reakcióhőmérséklettől függően változhat. 1—20 nap rendszerint elegendőnek bizonyul. Ezután a reakcióelegyet az
196 606
A. módszernél ismertetett módon feldolgozhatjuk a termék elkülönítése céljából.
A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek kiváló tumor-elleni hatásúak és ez a hatás összemérhető vagy jobb a ciszpiatin és a carboplatin hatásával, illetve hatásánál. Teljesen meglepő módon azt találtuk továbbá, hogy az (I) általános képletű vegyületek hatásosak a ciszplatinnal szemben rezlsztens egész leukémia L1210 törzs ellen. További lényeges előnyük, hogy meglepően csekély a mellékhatásuk, például renális toxicitásuk és csontvelő-szupressziójuk, ugyanakkor igen nagy a vízoldékonyságuk, ami megkönnyíti beadásukat.
Bár a beadás módját illetően nincs különösebb korlátozó tényező, mint tumor-elleni hatású vegyületeket, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű platinakomplexeket előnyösen párén terálisan, például injekció formájában adjuk be. A dózis a beteg korától, testsúlyától és állapotától, továbbá a tumor típusától és súlyosságától függően változhat, általában azonban előnyösnek tartjuk felnőtteknek napi 10 mg és néhány g közötti hatóanyagmennyiség beadását, általában többszöri beadással.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. Az ezekben a példákban használt kiindulási anyagok egyikének előállítását a következő referenciapéldában ismertetjük.
Referenciapélda bisz[Hidroxo-cisz-(transz-(L)-l ,2-diamino-ciklohexán) -platina(II)]-nitrát [(VI) képletű vegyület] g platina(II)-cisz-diklór-(transz-(L)-l ,2-diaminociklohexán) 200 ml vízzel készült szuszpenziójához 8,55 g ezüst-nitrátot adunk, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 5 napon át keverjük. Ezután az oldhatatlan részt Celite márkanevű szűrési segédanyag segítségével eltávolítjuk, majd a kezdetben 2,18 pH értékű szűrlet pH-ját 7,00 értékre beállítjuk 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolásával. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át keveijük, majd csökkentett nyomáson a vizet addig párologtatjuk el, míg a cím szerinti vegyület kristályai kicsapódnak. Az első kicsapás 7,28 g mennyiségű kristályt ad. Ezeket elkülönítjük, majd a víz elpárologtatását tovább folytatjuk, további 2,38 g mennyiségben kristályokat kapva.
NMR-spektrum (400 MHz, D2O) δ ppm:
0,91 (4H, multiplet);
1,03 (4H, multiplet);
1,33 (4H, multiplet);
1,78 (4H, multiplet);
2,0-2,16 (4H, multiplet).
7. példa
Hidroxo-(N,0-etilén-karbamid)-bisz[cisz-(transz(L)-l,2-diamino-ciklohexán)-p)atina(H)]-nitrát [(VII) képletű vegyület j
270 ml, a referenciapéldában ismertetett módon előállított biszfhidroxo - cisz - (transz - (L) -1,2-diamino-ciklohexán)-platina(ll)]-nitrátból 5,5 g-ot tartalmazó vizes oldathoz hozzáadunk 0,871 g etílén-karbami'dot, majd az így kapott oldatot nitrogéngáz áramában 28 °C-on 10 napon át keverjük. Ennek az időnek az elteltekor az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk, majd a vizet csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, közel 10 ml térfogatú vizes koncentiátumot kapva. Ehhez a koncentrált vizes oldathoz 100 ml etanolt adunk, majd a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük. Ennek a csapadéknak a teljes mennyiségét (1,8 g) közel 500 mi Diaion CHP 20P gyantát tartalmazó kromatográfiás oszlopra visszük fel, majd az oszlopot vízzel cluáljuk. Az. cluátumot fagyasztva szárítjuk, 0,6 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva színtelen porként.
A cím szerinti vegyület mint csapadék kiszűrésekor kapott szűrlethez közel 400 ml dietil-étert adunk. A kapott 2,4 g csapadékot ugyanerre a Diaion CHP 20P gyantát tartalmazó oszlopra felvisszük, majd vízzel eluálunk. Az eluátum fagyasztva szárításakor további 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen porként.
NMR-spektrum (400 MHz, D2 0) δ ppm:
0.93 (4H, triplet);
1,02 (2H, kvartét);
1,06 (2H, kvartét);
1,36 (4H, dublet);
1,77-1,83 (4H, multiplet);
2,01 (2H, tripleí);
2,07 (1H, dubletek tripletje);
2,10 (1H, dubletek tripletje);
3,17 (2H, multiplet);
3,73 (2H, multiplet).
IR-spektrum (KBr)nmaxcrn'!:
3430, 3200,3100,2940,1693,1615. Tömegspektrum (m/z): 780 (M—NO3), 717 (780—
HN03).
2. példa
Hidroxo-(N,0-etiién-kíirban?íd)-bisz[cisz-(transz(D)-l,2-diamino-ciklohexán)-platina(ll)]-nítrát [(VIII) képletű vegyület]
170 ml, a referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon előállított bisz[hídroxo-cisz(transz-(D) - 1,2-diamino-ciklohexán)-platjna(n)]-nitrátból 3,43 g-ot tartalmazó vizes oldatot és 0,547 g
196 606 etilén-karbamidot az 1. példában Ismertetett módon , reagáltatunk, majd a reakcióelegyet az ugyancsak az ! 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk. így 0,9 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen por formájában. NMR- és IR-spektruma azonos az 1. példa szerinti termékével.
3. példa
Hidroxo-(N,0-etílén-karbamid)-bisz[cisz-(cisz-l ,2diamino-ciklohexán)-platina(Il)]-nitrát [(XIV) képletű vegyület]
200 ml, a referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módszerrel előállított bisz[hidroxo-cisz(cisz - 1,2 -diamino-ciklohexán)-platina(II)]-nitrátból
2,79 g-ot tartalmazó vizes oldathoz 0,39 g etilén-karbamidot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz áramában 28 °C-on 13 napon átkeveijük. Az oldhatatlan részt kiszűrjük, majd a szűrletből a vizet csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, míg közel 100 ml térfogatú vizes oldatot kapunk. Ezt a koncentrált oldatot fagyasztva szárítjuk. Az ekkor kapott porhoz 4 ml vizet és 100 ml etanolt adunk, majd a kapott oldatból az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrlethez 600 ml dietil-étert adunk, a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és az előzőleg kiszűrt oldhatatlan résszel egyesítjük. A kapott porelegyet felvisszük közel 500 ml Diaion CHP 20P márkanevű gyantára, majd az oszlopot vízzel eluáljuk. A kapott eluátum fagyasztva szárításakor 1 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen porként.
IR-spektrum (KBr)pmaxcm_I:
3430,3200,1690,1615.
4. példa
Hidroxo-(N,0-etilén-karbamid)-bisz[eisz-(transz-(L>
l,2-diamino-ciklohexán)-platina(II)-jiitrát]
150 ml, 10 millimól platina(II)-diakvo-cisz-(transz(L)-l ,2-diamino-cikIohexán)-nitrátot tartalmazó vizes oldathoz 1,2 g etilén-karbamidot, majd az oldat pH értékének 7-re való beállításához elegendő mennyiségű 1 n vizes nátrium-hidroxi d-oldatot adunk. Az így kapott reakcióelegyet 28 °C-on 10 napon át keverjük, majd az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, tgy 0,8 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR- és IR-spektruma azonos az 1. példa szerinti termékével.
5. példa
Fej-fej állású bisz(N,O-etilén-karbamid)-bisz[cisz(transz-(L)-l ,2-diam. no-ciklohexán)-píatina(Il)]nitrát [(IX) képletű vegyület] és fej-farok állású bisz(N,0-etilén-karbamid)-bisz[cisz-(transz-(L)-l,2diainino-ciklohexán)-platina(H)]-nitrát [(X) képletű vegyület] (i) 400 ml, a referenciapéldában ismertetett módon előállított bisz[hidroxo-cisz-(transz-(L)-l ,2-diamino-ciklohexán)-platina(II)]-nitrátból 7,51 g-ot tartalmazó vizes oldathoz hozzáadunk 6,8 g etilén-karbamidot, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben 16 órán át 50 °C-on melegítjük. Ezt követően az oldhatatlan részt kiszűrjük, majd a szűrletből a vizet csökkentett nyomáson addig párologtatjuk el, míg közel 15 ml tömény oldatot kapunk. Ehhez a koncentrált oldathoz hozzáadunk közel 100 ml etanolt és közel 500 ml dietil-étert, majd a kivált csapadékot kiszűrjük. A csapadékot közel 1 liter Diaion CHP 20 P márkanevű gyantát tartalmazó kromatográfiás oszlopra felvisszük, majd az oszlopot vízzel eluáljuk. A cím szerinti vegyület kétféle izomeijét (a fej-fej és a fejfarok állású izomerek) külön-kiilön eluáljuk, majd az egyes eluátumokal fagyasztva szárítjuk. Az első eluátuniból 0,9 g (1) izomert, míg a másodikból 1,3 g (2) izomert kapunk. Eddig még nem állapítottuk meg, hogy melyik izomer melyik állású.
(1) izomer
NMR-spektrum (400 MHz, D2O) δ ppm:
0,93 (4H, triplet);
1,03 (2H, kvartét);
1,06 (2H, kvartét);
1,37 (4H, dublet);
1,80 (4H, dublet);
2,05 (4H, multiplet);
3,13 (4H, multiplet);
3,62 (4H, multiplet).
(2) izomer
NMR-spektrum (400MHz,D20) δ ppm:
0,95 (411, triplet);
1,05 (4H, multiplet);
1,35 (4H, duplet);
1,80 (4H, multiplet);
1,99 (1H, multiplet);
2,20 (3H, multiplet);
3,23 (4H, multiplet);
3,90 (4H, multiplet);
196 606 (ii) 10 ml, 1 millimól platina(II)-diakvo-cisz(transz-(L)-l ,2-diaminö-ciklohexán)-nitrátot tartalmazó vizes oldathoz 0,34 g etilén-karbamidot, majd az oldat pH értékének 7-re való beállításához szükséges mennyiségű 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az így kapott elegyet 28 °C-on 1 napon át, majd 50 °C-on 16 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet az (i) lépésben ismertetett módon feldolgozzuk, 0,8 g mennyiségben (I) izomert és 0,12 g mennyiségben (2) izomert kapva, melyeknek fizikai tulajdonságai megegyeznek az (i) lépés szerinti termékével.
6. példa
Fej-fej állású bisz(N,O-etilén-karbamid)-bisz[cisz(transz-(D)-l ,2-diamino-ciklohexán)-platina(H)J-nitrát [(XI) képletű vegyület] és fej-farok állású bisz(N,0etilén-karbamid)-bisz[cisz-(transz-(D)-l,2-diaminociklohexán)-platina(ll)]-nitrát [(XII) képletű vegyület] (i) Az 5. példa (i) részében ismertetett módon járunk el, de kiindulási anyagként bisz[hidroxo-cisz(transz-(D)-l,2-diamino-ciklohexán)-platina(H)]-nitrátot használunk. így a cím szerinti vegyület kétféle izomerjét kapjuk, amelyeknek NMR-spektrumai megegyeznek az 5. példa (i) részében ismertetett módon előállított megfelelő izomerekéivel.
(ii) Az 5. példa (ii) részében ismertetett módon járunk el, de kiindulási anyagként 1 millimól platina(II) - diakvo - cisz - (transz - (D)-1,2 - diamino -ciklohexán)-nitrátot tartalmazó vizes oldatot használunk. így a jelen példa (i) részében említett kétféle izomert kapjuk.
7. példa
680 mg ezüst-nitrát 14 ml vízzel készült oldatához 760 mg platina(II)-cisz-diklór-(transz-1,2-diamino-ciklohexán)-! adunk, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, miközben alumíniumfóliával óvjuk a fénytől. Ezt követően akicsapódott ezüst-kloridot kiszűijük, majd a szűrlethez 344 mg etilén-karbamidot és ezután a pH értékének 7-re való beállításához szükséges mennyiségű 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson végzett bepárlással 3 ml térfogatra koncentráljuk. Ehhez a tömény vizes oldathoz 70 ml etanolt és 60 ml dietil-étert adunk, majd a kivált csapadékot kiszűijük, 435 mg mennyiségben platina- etilén-karbamid komplexet kapva színtelen porként. Ez a komplex az 1. példa szerinti vegyületnek megfelelő D,L-vegyület és az 5. példa szerinti vegyület két izomerjének megfelelő D,L-vegyületek keveréke.
IR-spektrum (KBr)nmaxcrn 1:
3200,3100,1690,1630, 1390, 1130.
8. példa
312 mg ezüst-szulfát és 380 mg platina(II)-cisz-diklór-(transz-l ,2-diainlno-ciklohcxán) 7 m vízzel készült szuszpenzióját 50 °C-os fürdőhőmérsékleten tartott olajfürdőn 4 napon át keverjük, miközben a reakcióelegyet alumíniumfóliával védjük a fénytől. Ezt követően a kicsapódott ezüst-kloridot kiszűrjük, majd a szűrlethez 172 mg etilén-karbamidot és ezután a PH értékének 7-re való beállításához szükséges mennyiségű 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az így kapott reakcióelegyet 50 °C.-on 10 órán át keveijük, majd csökkentett nyomáson végzett bepárlással közel 2 ml térfogatra betöményítjük. Ehhez a tömény vizes oldathoz 15 ml etanolt és 50 ml dietil-étert, majd a kivált olajos csapadékhoz izopropanolt adunk. Az ekkor kivált porszerfí csapadékot szűréssel elkülönítjük, amikor 376 mg mennyiségben platina - etilénkarbamid komplex szulfátját kapjuk színtelen por formájában. Ez a komplex az 1. példa szerinti vegyületnek megfelelő D,L-vegyület és az 5. példa szerinti vegyület két izomeijének megfelelő D,L-vegy(iletek szulfátjainak keveréke.
IR-spektrum (KBr)^maxcm_1:
3200,3080, 1690, 1630, 1180.
9. példa
Hidroxo-(N,0-propilén-karbamid)-bísz[cisz-(transz(D) 1,2-diamino-ciklohexán)-platina(H)]-nitrát [(XII) képletű vegyület]
390 ing. a referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módszerrel előállított bisz[hidroxo-cisz(transz-(D)-l,2-diamino-cÍklohexán)-platína(H)]-nitrátot tartalmazó vizes oldathoz 100 mg propílén-karbamidot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 40 °C-on 1 hónapon át állni hagyjuk. Ezt követően csökkentett nyomáson a vizet elpárologtatjuk, majd a maradékot közel 50 ml Diaion CHP 20P márkanevű gyantával töltött oszlopra felvisszük. Az oszlopot vízzel eluáljuk, majd az eluátumot fagyasztva szárítjuk, így 302 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (270 MHz, D2O) δ ppm:
0,8-1,3 (8H, multiplet);
1.3- 1,6 (8H, multiplet);
1,75-2,0 (4H, multiplet);
2,2-2,45 (2H, multiplet);
2,9-3,0 (2H, multiplet);
3.4- 3,5 (2H, multiplet).
A következő ismertetésre kerülő biológiai aktivitási kísérletekben használt kísérleti állatok CDFi törzsbeli, 8—9 hetes, 20—25 g súlyú nőstény egerek. A standard L1210 leukémia sejteket Dr. T. Yantamoto-tól, az Insíitute of Medical Science, University of Tokyo, Japán, orvosától, míg a cisplatinnal szemben rezisztens L1210 sejtvonalat (L1219/CDDP)
-6n
196 606
Dr. Τ. Tashiro-tól, a Cancer Chemotherapy Centre, Japanese Foundation fór Cancer Research, Tokyo, Japán, orvosától kaptuk. In vitro érzékenységre vonatkoztatva a cisplatinnal szemben rezisztens sejtvonal rezisztenciájának mértéke 40-szerese a parens L1210 sejtvonalnak.
1. kísérlet
CDF, egereket intraperitoneálisan beoltunk L1210 sejtekkel (105 sejt/egér). Az 1. példa szerinti vegyületet és carboplatint feloldunk 5 térfogat%-os vizes mannít-oldatban, míg cisplatint 5 térfogat%-os, fiziológiás sóoldattal készült mannít-oldatban. Mindegyik hatóanyagot a tumor implantálását követő 1. és 4. napon intraperitoneális injekcióval adjuk be. Az egyes kísérleti csoportokban az egerek száma 6.
Az élettartamnövekedést (increase in lífe span: ILS) a következőképpen számítjuk ki:
1LS % = [(St/Su) -11 · 100 ahol
St = a kezelt egerek túlélési napjai számának súlyozott átlaga; és
Su= a kezeletlen egerek túlélési napjai számának súlyozott átlaga.
A kapott eredményeket az 1. táblázatban ismertetjük.
2. kísérlet
Az 1. kísérletnél ismertetett módon járunk el, mindössze azzal a különbséggel, hogy tumorsejtekként cisplatinnal szemben rezisztens L1210/CDDP sejteket használunk. A kapott eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg.
Claims (6)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az új (I) általános képletű platinakomplexek — a képletbenA jelentése 2—5 szénatomot tartalmazó alkíléncsoport;O -C N jelentése O C N vagy O C -~ N;10 L1 és L2 azonos vagy eltérő jelentéssel hidroxo-vagy etilén-karbamid-csoport;Xp~ jelentése p vegyértékű szervetlen anion, előnyösen nitrát vagy szulfát, és n értéke 0,1,2 vagy 3 — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IH) általános képletű platinakomplexet - a képletben Xp~ jelentése a korábban megadott, n’ értéke 0,1 vagy 2; ésY és Y’ hidroxilcsoportot jelent vagy (IV) általános képletű csoportot alkot valamely (V) általános képletű vegyülettel — a képletben A jelentése a korábban megadott - reagáltatunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás Xp_ helyén nitrát- vagy szulfát-iont tartalmazó (I) általános képletű Pt-komplex előállítására, azzal jellemezve, hogy Xp~ helyén nitrát- vagy szulfátiont tartalmazó (III) általá. nos képletű vegyületet használunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárási? ésL2 helyén egyformán hidroxoiont tartalmazó (I) általános kép35 Jetii vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogyY és Y’ helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületből indulunk ki.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás I? és I? he40 lyén együttesen etilén-karbamid-csoportot tartalmazó1. táblázat
Kísérleti vegyület Dózis (mg/kg) Súly változás (g)n Átlagos túlélési idő (nap) ILS (%) Túlélők száma a 42. napon Kezeletlen kontroll - + 1,9 8,4 - 0/6 1. példa szerinti vegyület 5 +2,6 9,0 7 0/6 10 +2,8 11,0 31 0/6 20 +2,2 16,0 90 0/6 40 +0,4 35,0 317 2/6 80 +0,2 >41,7 >396 3/6 160 -3,0 >41,7 >396 3/6 240 (2/6, toxikus) >41,9 >399 4/6 320 (5/6, toxikus) 4,8 -43 0/6 earboplatin 5 + 1,3 9,0 7 0/6 10 +2,0 9,0 7 0/6 20 +0,8 9,0 7 0/6 40 +0,4 9,2 10 0/6 80 -os 10,3 23 0/6 -7196 6061. táblázat folytatása Kísérleti vegyűiet Dózis (mg/kg) Súly változás (g)° Átlagos túlélési idő (nap) ILS (%) Túlélők száma a 42.napon cisplatin 0,625 + 1,6 9,1 8 0/6 1,25 +25 9,7 15 0/6 2,5 + 1,7 13,3 58 0/6 5 -35 39,0 364 2/6 10 -5,5 (6/6, toxikus) 10,3 23 0/6 9 Testsúly változás 1 -tői 7. napig2. táblázatKísérleti vegyületILS Túlélők száma (%>) a 30. naponSúlyváltozás Átlagos túlélési (g)D időDózis (mg/kg)Kezeletlen +2,6 9,1 - 0/12 1. példa szerinti vegyület 5 +2,4 10,8 19 0/6 10 +2,3 13,3 46 1/6 20 +2,2 20,0 120 2/6 40 -0,3 >30,0 >230 6/6 80 -0,5 >30,0 >230 6/6 160 -1,8 >30,0 >230 6/6 carboplatin 30 + 1,2 9,9 9 0/6 60 -0,6 9,8 8 0/6 cisplatin 25 + 1,0 9,3 2 0/5 5,0 -1,9 9,9 9 0/6 ^Testsúlyváltozás 1-től 7. napig.(I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a (111) általános képletű vegyületet 2 egyenértéknyi (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. - 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső következő vegyületek előállítására: hidroxo - (N,0 -etilén-karbamid)- biszfcisz - (transz (L)-l ,2-diatnino-cikl ohexán )-platína(iI)J-nitrát;hidroxo - (N,0 - etilén-karbamid) - bisz[cisz - (transz(D)-1,2-d iamin o-cikl ohexán )-pla tin a(II)j -nitrá t; hidroxo - (N,0 - etilén-k arbamid) - biszfcisz - (cisz1.2- diám ino-ciklohexán)-platina(II)]-nitrát;bisz - (N,)-etilén-karbamid) -bisz[cisz - (transz-(L)1.2- díamíno-cíklohexán)-platina(ll)]-nitrát;bisz - (Ν,Ο-etilén-karbatnid) - bisz/cisz - (transz(D)-l ,2-diamino-ciklohexán)-platina(II)-nitrát, és hidroxo -(N ,0-propilén-karbamid)- bisz [cisz - transz(D)-l,2-diamino-ciklohexán)-platina(II)j-nitrát,
- 6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános képletű platina40 komplexet - a képletbenA jelentése 2-5 szénatomot tartalmazó alkiiéncsoport;45 0=C=N jelentése O=C-N vagy O-C=N;L1 és L2 azonos vagy eltérő jelentéssel hidroxo- vagy etilén-karbamid-csoport;Xp- jelentése p vegyértékű szervetlen anion; és n értéke 0, 1,2 vagy 3 50 a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászatikészítménnyé alakítunk.azzal jellemezve, hogy megfelelő reagenseket és reakciókörülményeket választunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19709785 | 1985-09-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT41808A HUT41808A (en) | 1987-05-28 |
| HU196606B true HU196606B (en) | 1988-12-28 |
Family
ID=16368672
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU863866A HU196606B (en) | 1985-09-06 | 1986-09-05 | Process for producing antitumour platinum complexes and pharmaceutics comprising same |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0214862B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0655752B2 (hu) |
| KR (1) | KR890004351B1 (hu) |
| CN (1) | CN1016345B (hu) |
| AT (1) | ATE61560T1 (hu) |
| AU (1) | AU581101B2 (hu) |
| CA (1) | CA1281327C (hu) |
| DE (1) | DE3678070D1 (hu) |
| DK (1) | DK166825B1 (hu) |
| ES (1) | ES2001669A6 (hu) |
| FI (1) | FI83086C (hu) |
| HU (1) | HU196606B (hu) |
| NO (1) | NO172184C (hu) |
| PH (1) | PH25038A (hu) |
| SU (1) | SU1565347A3 (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0665648B2 (ja) * | 1985-09-25 | 1994-08-24 | 塩野義製薬株式会社 | 白金系抗癌物質の安定な凍結真空乾燥製剤 |
| DK252688A (da) * | 1987-05-08 | 1988-11-09 | Sankyo Co | Antitumorplatinkomplekser, fremgangsmaade til fremstilling deraf, samt deres terapeutiske anvendelse |
| EP0897389B1 (fr) * | 1996-03-11 | 2002-07-03 | Yoshinori Kidani | Complexes de platine dinucleaires, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
| ITMI991508A1 (it) | 1999-07-09 | 2001-01-09 | Novuspharma Spa | Nitrati di bis-platino complessi con ligandi poliamminici |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH617587A5 (hu) * | 1974-09-05 | 1980-06-13 | Engelhard Min & Chem | |
| US4207416A (en) * | 1974-09-05 | 1980-06-10 | Engelhard Minerals & Chemicals Corporation | Ethylenediamineplatinum(II) 2,4-dioxopyrimidine complexes |
| US4419351A (en) * | 1977-06-03 | 1983-12-06 | Research Corporation | Platinum-dioxopyrimidine complexes |
-
1986
- 1986-09-05 FI FI863599A patent/FI83086C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-09-05 NO NO863553A patent/NO172184C/no unknown
- 1986-09-05 ES ES8601700A patent/ES2001669A6/es not_active Expired
- 1986-09-05 AU AU62415/86A patent/AU581101B2/en not_active Ceased
- 1986-09-05 SU SU864028205A patent/SU1565347A3/ru active
- 1986-09-05 HU HU863866A patent/HU196606B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-09-05 PH PH34223A patent/PH25038A/en unknown
- 1986-09-05 DK DK426486A patent/DK166825B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-09-05 JP JP61209014A patent/JPH0655752B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-06 KR KR1019860007459A patent/KR890004351B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-09-06 CN CN86106751A patent/CN1016345B/zh not_active Expired
- 1986-09-08 DE DE8686306914T patent/DE3678070D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-08 CA CA000517690A patent/CA1281327C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-08 EP EP86306914A patent/EP0214862B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-08 AT AT86306914T patent/ATE61560T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1016345B (zh) | 1992-04-22 |
| FI863599A0 (fi) | 1986-09-05 |
| EP0214862B1 (en) | 1991-03-13 |
| ES2001669A6 (es) | 1988-06-01 |
| NO863553D0 (no) | 1986-09-05 |
| CN86106751A (zh) | 1987-03-25 |
| EP0214862A2 (en) | 1987-03-18 |
| FI83086B (fi) | 1991-02-15 |
| DK426486A (da) | 1987-03-07 |
| KR890004351B1 (ko) | 1989-10-31 |
| AU6241586A (en) | 1987-03-12 |
| JPS62149692A (ja) | 1987-07-03 |
| NO172184B (no) | 1993-03-08 |
| DK166825B1 (da) | 1993-07-19 |
| HUT41808A (en) | 1987-05-28 |
| PH25038A (en) | 1991-01-28 |
| EP0214862A3 (en) | 1987-12-09 |
| KR870003129A (ko) | 1987-04-15 |
| FI863599A (fi) | 1987-03-07 |
| CA1281327C (en) | 1991-03-12 |
| ATE61560T1 (de) | 1991-03-15 |
| NO172184C (no) | 1993-06-16 |
| DE3678070D1 (de) | 1991-04-18 |
| AU581101B2 (en) | 1989-02-09 |
| SU1565347A3 (ru) | 1990-05-15 |
| DK426486D0 (da) | 1986-09-05 |
| JPH0655752B2 (ja) | 1994-07-27 |
| FI83086C (fi) | 1991-05-27 |
| NO863553L (no) | 1987-03-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0155705B1 (en) | Antitumor platinum complexes | |
| EP0219936B1 (en) | Novel platinum complexes | |
| US4658048A (en) | Platinum complexes | |
| IE890041L (en) | 1,2-bis(aminomethyl)cyclobutane-platinum complexes | |
| KR900003513B1 (ko) | 유기 백금 착물 및 이를 사용한 종양 치료방법 | |
| EP0282672B1 (en) | Novel platinum complexes | |
| HU196606B (en) | Process for producing antitumour platinum complexes and pharmaceutics comprising same | |
| CA1307523C (en) | Platium compounds suitable for use as pharmaceuticals | |
| EP0376076A1 (en) | Novel platinum complex | |
| US4895935A (en) | Platinum pharmaceuticals | |
| SE436208B (sv) | Sett att framstella 5-fluoro-uracilderivat | |
| EP0308910A2 (en) | Novel platinum complex | |
| EP0376959B1 (en) | Platinum pharmaceuticals | |
| KR910009822B1 (ko) | 백금 착화합물의 제조방법 | |
| EP0264901B1 (en) | Acylation products of bis(2-imidazolin-2-ylhydrazones) of 9,10-anthracenedicarboxaldehyde | |
| KR940010298B1 (ko) | 신규한 플라티늄(ii) 착화합물과 그의 제조방법 | |
| KR940010296B1 (ko) | 신규한 플라티늄(ⅱ) 착화합물과 그의 제조방법 | |
| EP0422242A1 (en) | New fluorocarbon platinum complexes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |