DE60022372T2

DE60022372T2 - Halbsandwich ruthenium(ii)-verbindungen mit einem stickstoff-haltigen liganden zur krebstherapie

Info

Publication number: DE60022372T2
Application number: DE60022372T
Authority: DE
Inventors: Robert Edward Balintemple MORRIS; Peter John Sadler; Haimei Chen; Duncan Jodrell
Original assignee: University of Edinburgh
Current assignee: University of Edinburgh
Priority date: 1999-10-27
Filing date: 2000-10-26
Publication date: 2006-06-08
Anticipated expiration: 2020-10-27
Also published as: ES2248136T3; JP2003512471A; ATE303393T1; US20050239765A1; DE60022372D1; EP1224192B1; EP1224192A1; US20040220166A1; US6750251B2; US20030023088A1; DK1224192T3; WO2001030790A1; US6979681B2

Description

Diese Erfindung betrifft Ruthenium(II)-Verbindungen, ihre Verwendung in der Medizin, insbesondere zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Krebs, und ein Verfahren zur ihrer Herstellung.
Zur Behandlung von Krebs wurden verschiedene Ruthenium(II)-Komplexe vorgeschlagen. Die US 4980473 offenbart beispielsweise 1,10-Phenanthrolinkomplexe von Ruthenium(II) und Cobalt(III), die angeblich zur Behandlung von Tumorzellen in einem Patienten geeignet sind.
Andere Ruthenium(II)- und Ruthenium(III)-Komplexe, die nachweislich Antitumoraktivität aufweisen, sind in Guo et al., Inorganica Chimica Acta 273, 1–7 (1998), erwähnt, genauer gesagt trans-[RuCl₂(DMSO)₄], trans-[RuCl₂(imidazol)₂]- und trans-[RuCl₄(indazol)₂]^–. Guo et al. offenbaren, dass das interessanteste Merkmal dieser Komplexe ihre antimetastatische Aktivität ist. Clarke et al. schrieben einen Übersichtsartikel über die Antikrebs- und vor allem die antimetastatische Aktivität von Rutheniumkomplexen: Chem. Rev. 99, 2511–2533 (1999). Auch Sava hat sich in "Metal Compounds in Cancer Therapy", S. 65–91, S.P. Fricker, Hrsg., Chapman and Hall, London (1994), mit der antimetastatischen Aktivität beschäftigt.
Dale et al., Anti-Cancer Drug Design 7, 3–14 (1992), beschreiben einen Metronidazolkomplex von Ruthenium(II), d.h. [η⁶-C₆H₆)RuCl₂(metronidazol)], und seine Wirkungen auf DNA und E.-coli-Wachstumsgeschwindigkeiten. Metronidazol macht hypoxe Tumorzellen empfindlich gegenüber Strahlung und scheint ein entscheidendes Element der Komplexe von Dale et al. zu sein. In Dale et al. gibt es keine Hinweise darauf, dass diese Komplexe in Abwesenheit des Metronidazolliganden überhaupt wirksam sein könnten.
Krämer et al., Chem. Eur. J. 2, Nr. 12, 1518–1526 (1996), offenbaren Halbsandwichkomplexe von Ruthenium mit Aminoestern.
Hung et al. (Inorg. Chem. 20, 457–463 (1981)) beschreiben die Herstellung und wässrige Chemie von spezifischen Monoarenkomplexen von Osmium(II) und Ruthenium(II).
Die JP 11-209314 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Cyclooctadienen mit hoher Positionsselektivität durch Dimerisierung oder Codimerisierung von konjugierten Dienmomoneren, wie z.B. Isopren oder Butadien, ohne Verwendung eines Lösungsmittels, das teuer oder industriell schwer zu handhaben ist.
Pandey (Indian J. Chem, Sect. A: Inorg. Bioinorg., Phys., Theor. Anal. Chem. 35A(5), 434–7 (1996)) beschreibt die Synthese und Charakterisierung von spezifischen Rutheniumkomplexen und die Reaktivität eines Ruthenium-Aren-Komplexes mit verschiedenen Basen.
Cetinkaya et al. (Arzneim. Forsch./Drug Res. 49 (I), Nr. 6 (1999)) offenbaren die antibakterielle und antifungale Aktivität von spezifischen Komplexen von Ruthenium(II).
Solarzano et al. (Inorganica Chimica Acta 97, 135–141 (1985)) beschreiben die Herstellung von spezifischen Aren-Ruthenium(II)-Komplexen mit aktivierten Liganden zur Proteinmarkierung.
Garcia et al. (Journal of Organometallic Chemistry 467, 119–126 (1994)) offenbaren die Reaktivität von [{η⁶-Aren)RuCl(μ-Cl)}₂] gegenüber spezifischen möglicherweise zweizähnigen Liganden.
Crabtree et al. (Journal of Organometallic Chemistry 141, 325–330 (1977)) beschreiben spezifische Aren-Ruthenium-Komplexe, welche die Stickstoff-Donor-Liganden Hydrazin oder 1,1-Dimethylhydrazin enthalten.
Jensen et al. (Journal of Organometallic Chemistry 556, 151–158 (1998)) offenbaren die Synthese von spezifischen η⁶-p-Cymol-Ruthenium-Diphosphin-Komplexen und eine Kristallstruktur einer solchen Verbindung.
Gupta et al. (Journal of Organometallic Chemistry 568, 13–20 (1998)) beschreiben die Synthese, Charakterisierung, Reaktivität und Struktur von spezifischen mono- und zweikernigen (η⁶-p-Cymol)ruthenium(II)-Komplexen.
Elsegood et al. (Journal of Organometallic Chemistry 356, C29–C30 (1988)) offenbaren die Synthese von spezifischen Paracyclophankomplexen von Ruthenium(II).
Müller et al. (Journal of Organometallic Chemistry 458, 219–224 (1993)) beschreiben spezifissche (η⁶-Aren)(η⁴-buta-1,3-dien)ruthenium(0)-Komplexe.
Pertici et al. (J. Chem. Soc. Dalton Trans., 315–320 (1988)) offenbaren die Synthese des Arenkomplexes [{RuCl₂(η⁶-o-MeC₆H₄CO₂Me)}₂] und die Abtrennung seines diastereomeren (-)(S)-1-Phenylethylaminaddukts.
Aronson et al. (Polyhedron, Bd. 10, Nr. 15, 1727–1732 (1991)) beschreiben die Umsetzung von spezifischen Arenkomplexen der Formel [Ru(η⁶-aren)Cl₂]₂ mit spezifischen Aminopyridinliganden und Analysen der Koordination dieser Liganden.
Arthur et al. (Journal of Organometallic Chemistry 208, 369–387 (1981)) beschreiben die Synthese von spezifischen dreifach Halogen-verbrückten Arenkomplexen von Ruthenium(II) und Osmium(II).
McCormick et al. (Organometallics 12, 610–612 (1993)) beschreiben die Synthese, Struktur und Disproportionierung von labilen (η⁶-C₆H₆)Ru(CH₃CN)₂Cl⁺-Salzen.
Mahe et al. (J. Org. Chem. 54, 1518–152 (1989)) offenbaren die katalytische Synthese von spezifischen Vinylcarbamaten aus Kohlendioxid und Alkinen mit spezifischen Rutheniumkomplexen.
Cetinkaya et al. (J. Mater. Chem. 8(8), 1835–1838 (1998)) beschreiben die Synthese und katalytischen Eigenschaften von spezifischen Arenkomplexen von Rutheni um(II), die durch das Sol-Gel-Verfahren aus Si-, Zr-, Ti- und Al-Alkoxiden hergestellt worden waren.
Es besteht Bedarf an neuen Antikrebsverbindungen, die als Alternativen zu den Verbindungen verwendet werden können, die derzeit im Einsatz sind.
Die vorliegende Erfindung stellt eine neue Klasse von Ruthenium(II)-Komplexen mit Antitumoraktivität bereit.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Ruthenium(II)-Verbindung bereitgestellt, wie sie in Anspruch 1 definiert ist.
Die Verbindungen der Erfindung können in Form von Solvaten und/oder Prodrugs vorliegen. Prodrugs sind Varianten der Verbindungen der Erfindung, die in vivo in Verbindungen der Formel (I) übergeführt werden können.
Die Verbindungen der Formel (I) können ein oder mehrere Chiralitätszentren aufweisen. Wenn die Verbindungen der Formel (I) ein oder mehrere Chiralitätszentren aufweisen, können sie in Form eines Enantiomers vorliegen, in einem Enantiomer angereichert sein oder eine racemische Mischung sein.
Der Begriff "Alkyl" umfasst hierin C₁- bis C₆-Alkylgruppen, die verzweigt oder unverzweigt und offenkettig oder, wenn sie C₃- bis C₆-Gruppen sind, zyklisch sein können. Unverzweigte offenkettige Alkylgruppen umfassen beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl. Verzweigte offenkettige Alkylgruppen umfassen beispielsweise 2-Propyl, 2-Butyl und 2-(2-Methyl)propyl. Zyklische Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Die Alkylgruppen in den Verbindungen der Erfindung können gegebenenfalls substituiert sein. Substituenten umfassen eine oder mehrere weitere Alkylgruppen und/oder eine oder mehrere weitere Substituenten, wie z.B. Cyano, Nitro, Hydroxyl, Halogenalkyl, -CO₂alkyl, Halogen, Thiol (SH), Thioether (z.B. S-Alkyl) und Sulfonat. Der Begriff "Alkylen" ist ähnliche definiert wie der Begriff "Alkyl", umfasst aber C₂- bis C₁₂-Gruppen und ist eine zwei wertige Spezies mit Resten, die durch zwei oder mehrere (z.B. zwei bis zwölf) Kohlenstoffatome, die in einer Kette verbunden sind, getrennt sind. Vorzugsweise sind die Alkylengruppen geradkettige Gruppen. Alkylengruppen sind gegebenenfalls in der Alkylenkette substituiert, vorzugsweise mit einer oder mehreren Phenylen- (z.B. 1,4-Phenylen-) und/oder -CONR^1a-Gruppen und/oder -NR^2a-Gruppen, worin R^1a und R^2a unabhängig voneinander für H, Alkyl, Aryl oder Alkaryl stehen. Vorzugsweise sind R^1a und R^2a H oder C₁- bis C₃-Alkyl.
Der Begriff "Aryl" umfasst hierin aromatische carbocyclische Ringe, wie z.B. Phenyl und Naphthyl, und heterozyklische Ringe, wie z.B. Pyridyl, Imidazolyl, Pyrrolyl und Furanyl. Arylgruppen können gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, einschließlich beispielsweise Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Halogenalkyl, -CO₂alkyl, Halogen, Thiol (SH), Thioether (z.B. S-Alkyl) und Sulfonat, substituiert sein.
Der Begriff "Alkaryl" steht für Alkyl, das mit Aryl substituiert ist, z.B. Benzyl.
Der Begriff "Halogen" steht für einen Halogenrest, der aus Fluor, Chlor, Brom und Iod ausgewählt ist.
Der Begriff "Halogenalkyl" steht für Alkyl, das mit einer oder mehreren Halogengruppen substituiert ist, z.B. Trifluormethyl.
In den Verbindungen der Formel (I) können R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ für H stehen. Alternativ dazu kann R¹ 2-Propyl und R⁴ Methyl sein, wobei R², R³, R⁵ und R⁶ alle für Wasserstoff stehen. Als weitere Alternative kann R¹ Phenyl sein, wobei R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ alle für Wasserstoff stehen. Als weitere Alternative kann R¹ -CO₂R' sein, wie z.B. -CO₂CH₃, wobei R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ alle für Wasserstoff stehen.
In einem Aspekt sind A und B in den Verbindungen der Formel (I) beide R¹¹-CN. R¹¹ ist Alkyl, vorzugsweise C₁- bis C₃-Alkyl, noch bevorzugter Methyl.
In einem weiteren Aspekt ist eines von A und B in den Verbindungen der Formel (I) ein 4-substituiertes Pyridin und das andere Halogen. Das Pyridin kann an der 4-Position mit Gruppen, wie z.B. Nitro, Cyano und C(O)NR¹²R¹³, substituiert sein, worin R¹² und R¹³ unabhängig voneinander aus H und Alkyl (z.B. C₁- bis C₆-Alkyl) ausgewählt sind. Die Gruppe an der 4-Position des Pyridinrings ist vorzugsweise eine Elektronen-ziehende Gruppe.
In einem weiteren Aspekt können A und B zusammen für NR⁷R⁸-(CR¹²R¹³)_n-NR⁹R¹⁰ stehen, worin R¹² und R¹³ unabhängig voneinander H oder Alkyl sind oder R¹²- und R¹³-Gruppen an das gleiche oder an benachbarte Kohlenstoffatom(e) gebunden sind, um einen carbocyclischen Ring zu bilden, und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist. Vorzugsweise sind R¹² und R¹³ beide Wasserstoff und n = 2 oder 3, noch bevorzugter 2. R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ sind vorzugsweise H oder Methyl, und noch bevorzugter sind R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ alle H.
Wenn R⁸ in A vorhanden ist, ist p = 0. Wenn R⁸ nicht vorhanden ist, dann ist p = 1.
In einem weiteren Aspekt der Erfindung fehlt R⁸ in A, p = 1 und C' ist geradkettiges C₄- bis C₁₀-Alklyen (z.B. Hexylen). Verbindungen gemäß diesem Aspekt der Erfindung sind so genannte zweikernige Komplexe, die zwei Rutheniumatome pro Komplex aufweisen.
Weitere Beispiele für zweikernige Komplexe gemäß der Erfindung sind solche, in denen A und B zusammen Folgendes darstellen:

worin n', n'', x', x'' und y' unabhängig voneinander für eine ganze Zahl von 1 bis 12, vorzugsweise 1 bis 6, stehen.
Y^q– in Verbindungen der Formel (I) ist ein Gegenion und nur in der Verbindung vorhanden, wenn der Komplex, der das Metallion enthält, geladen ist. Y^q– ist vorzugsweise ein nichtnucleophiles Anion, wie z.B. PF₆ ^–.
R' und R'' sind vorzugsweise Alkyl. Noch bevorzugter sind R' und R'' beide Methyl.
Verbindungen gemäß Anspruch 1 ohne die Voraussetzungen können in der Medizin eingesetzt werden. Genauer gesagt können Verbindungen der Formel (I) ohne die Voraussetzungen zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Krebs verwendet werden.
Deshalb stellt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Erfindung (d.h. einer Verbindung der Formel (I) ohne die Voraussetzungen) bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Krebs bereit.
Ferner wird durch die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Krebs bereitgestellt, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung an einen Patienten umfasst.
Die Verbindungen der Erfindung können direkt gegen einen Tumor eingesetzt werden. Alternativ dazu oder zusätzlich können die Verbindungen zur Vorbeugung oder Hemmung von Metastasen und/oder zur Abtötung von sekundären Tumoren verwendet werden. Es versteht sich, dass die Vorbeugung oder Hemmung von Metastasen hierin im Begriff "Vorbeugung von Krebs" enthalten ist.
Die Erfindung stellt außerdem eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine oder mehrere Verbindungen der Erfindung zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten umfasst. Geeignete Exzipienten umfassen Verdünnungsmittel und/oder Träger.
Die Verbindungen der Erfindung können auf verschiedene Wege verabreicht werden, einschließlich beispielsweise oral, parenteral (z.B. intramuskulär, intravenös oder subkutan), topisch, nasal oder mithilfe von langsam abgebenden Mikroträgern. Somit umfassen zur Verwendung in den pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung geeignete Exzipienten Salzlösung, steriles Wasser, Cremen, Salben, Lösungen, Gele, Pasten, Emulsionen, Lotionen, Öle, feste Träger und Aerosole.
Die Zusammensetzungen der Erfindung können in Einheiten- oder Untereinheitenform formuliert werden, einschließlich beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln und Pastillen sowie Behältern, welche die Zusammensetzung in einer Form enthalten, die zu parenteralen Verabreichung geeignet ist.
Die jeweiligen Dosen der Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung hängen von verschiedenen Faktoren ab, einschließlich der biologischen Aktivität der jeweiligen verwendeten Verbindung und des Alters, Körpergewichts und Geschlechts des Patienten. Der Patient kann ein Mensch oder ein Säugetier sein.
Die Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung können alleine oder in Kombination mit anderen Verbindungen verabreicht werden. Die anderen Verbindungen können eine biologische Aktivität aufweisen, welche die Aktivität der Verbindungen der Erfindung ergänzt, beispielsweise indem sie ihre Wirkung bei der Abtötung von Tumoren verstärkt oder Nebenwirkungen in Zusammenhang mit den Verbindungen der Erfindung verringert.
Die vorliegende Erfindung stellt außerdem ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung bereit, welches das Umsetzen einer Verbindung der Formel [(η⁶-C₆(R¹)(R²)(R³)(R⁴)(R⁵)(R⁶))RuX₂], die gegebenenfalls in Form eines Monomers oder Dimers vorliegen kann, mit A und B, gegebenenfalls in Gegenwart von Y^q–, in einem für die Umsetzung geeigneten Lösungsmittel umfasst, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X, A, B und Y wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindungen der Formel [(η⁶-C₆(R¹)(R²)(R³)(R⁴)(R⁵)(R⁶))RuX₂], die zur Verwendung als Ausgangsmaterialien (Ausgangsrutheniumkomplexe) im Verfahren der Erfindung geeignet sind, umfassen [(η⁶-C₆H₆)RuCl₂]₂, [(η⁶-C₆H₆)RuBr₂]₂, [(η⁶-C₆H₆)RuI₂]₂, [(η⁶-p-Cymol)RuCl₂]₂, [(η⁶-p-Cymol)RuBr₂]₂ und [(η⁶-p-Cymol)RuI₂]₂, die durch bekannte Verfahren hergestellt werden können, wie sie z.B. in Bennett et al., J. Chem. Soc. Dalton Trans., 233 (1974), beschrieben sind.
Wenn A und B in den Verbindungen der Erfindung R¹¹-CN sind, kann das Lösungsmittel für die Umsetzung R¹¹-CN selbst sein. Bevorzugte Reaktionsbedingungen umfassen das Rühren des Ausgangsrutheniumkomplexes, wie oben beschrieben, in R¹¹-CN als Lösungsmittel bei Raumtemperatur, bis eine ausreichende Menge eines Produkts gebildet ist. Das Reaktionsgemisch umfasst eine Y^q–-Quelle, wie z.B. eine Verbindung der Formel (NH₄ ⁺)Y^q–, z.B. NN₄PF₆.
Verbindungen der Formel (I), worin A und B zusammen NR⁷R⁸-(CR¹²R¹³)_n-NR⁹R¹⁰ oder NR⁹R¹⁰-(CR¹²R¹³)_n-NR⁷-C'-NR⁷-(CR¹²R¹³)_n-NR⁹R¹⁰ darstellen, können gemäß dem Verfahren der Erfindung hergestellt werden, indem der Ausgangsrutheniumkomplex in Gegenwart eines leichten Überschusses NR⁷R⁸-(R¹²R¹³)_n-NR⁹R¹⁰ bzw. einer äquimolaren Menge NR⁹R¹⁰-(CR¹²R¹³)_n-NR⁷-C'-NR⁷-(CR¹²R¹³)_n-NR⁹R¹⁰ in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem alkoholischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, gerührt wird. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder bei einer erhöhten Temperatur (z.B. 30 °C bis 90 °C) so lange durchgeführt werden, bis eine ausreichende Menge eines Produkts gebildet ist; gegebenenfalls nach dem Abkühlen des Reaktionsgemischs. Das Reaktionsgemisch umfasst eine Y^q–-Quelle, wie beispielsweise eine Verbindung der Formel (NH₄ ⁺)Y^q–, z.B. NH₄PF₆.
Verbindungen der Formel (I), worin A oder B ein N-Donor-Pyridinligand ist, können gemäß dem Verfahren der Erfindung erhalten werden, indem ein Gemisch aus dem Ausgangsrutheniumkomplex und überschüssiger Pyridinverbindung (wie z.B. ein 1,5- bis 3facher molarer Überschuss) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, erhitzt wird, bis eine ausreichende Menge eines Produkts gebildet ist. Die Umsetzung kann unter Rückflussbedingungen durchgeführt werden.
Der Niederschlag, der sich im Verfahren der Erfindung bildet, umfasst die Verbindung der Erfindung oder besteht aus ihr. Die Verbindung der Erfindung kann aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, indem der Niederschlag von der flüssigen Phase getrennt wird (z.B. durch Filtration) und dann das Lösungsmittel aus dem Niederschlag entfernt wird (z.B. unter reduziertem Druck). Der so erhaltene Feststoff, der die Verbindung der Erfindung enthält oder aus ihr besteht, kann gegebenenfalls gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisierung aus einem geeigneten Lösungsmittel (einschließlich, für bestimmte Verbindungen der Erfindung, Acetonitril oder Acetonitril/Ether (worin A und B R¹¹-CN sind und R¹¹ Methyl ist) und Methanol/Ether).
Die folgenden nichteinschränkenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Erfindung.
BEISPIELE
A. Synthese
Allgemeines
Die Ausgangsmaterialien [(η⁶-C₆H₆)RuCl₂]₂, [(η⁶-C₆H₆)RuBr₂]₂, [(η⁶-C₆H₆)RuI₂]₂, [(η⁶-p-Cymol)RuCl₂]₂, [(η⁶-p-Cymol)RuBr₂]₂ und [(η⁶-p-Cymol)RuI₂]₂ wurden wie oben beschrieben hergestelltⁱ. Acetonitril wurde vor der Verwendung über CaH₂ getrocknet und Ethylendiamin über Na-Metall destilliert.
Die Präparate aus Beispiel 1 und 2 basierten auf einer veröffentlichten Syntheseⁱⁱ und wurden gemäß demselben allgemein Verfahren hergestellt.
Beispiel 1
Herstellung von [(η⁶-p-Cymol)RuCl(CH₃CN)₂]⁺[PF₆]^–
[(n⁶-Cymol)RuCl₂]₂ (0,31 g, 0,51 mmol) wurde in 20 ml analysereinem Acetonitril gerührt. NH₄PF₆ (0,18 g, 1,10 mmol) in 5 ml Acetonitril wurde auf ein Mal zugesetzt, der Kolben wurde ohne spezielle Vorkehrungen verschlossen, damit keine Luft eintreten kann, und das Ganze wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 14 h wurde der blasse Niederschlag abfiltriert und das orange Filtrat eingedampft, um einen orangen Feststoff zu erhalten. Dieser wurde in kleinsten Menge heißem Acetonitril gelöst, filtriert und abkühlen gelassen. Ether wurde zugesetzt, bis eine Fällung klar zu erkennen war, und das Gemisch wurde 2 d lang in eine Tiefkühltruhe gegeben. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 0,28 g, 0,56 mmol, 54,9 %
Beispiel 2
Herstellung von [(η⁶-p-Cymol)RuBr(CH₃CN)₂]⁺[PF₆]^–
Verfahren wie in Beispiel 1. [(η⁶-p-Cymol)RuBr₂](0,24 g, 0,3 mmol), NH₄PF₆ (0,12 g, 0,74 mmol), trockenes Acetonitril (12 ml). Endprodukt aus Acetonitril/Ether als tiefrote Kristalle umkristallisiert.
Ausbeute: 0,28 g, 0,52 mmol, 88,67 %
Die Ethylendiaminkomplexe aus den Beispielen 3 bis 6 wurden auf folgende Weise hergestelltⁱ:
Beispiel 3
Herstellung von [(η⁶-C₆H₆)RuCl(H₂NCH₂CH₂NH₂-N,N)]⁺[PF₆]^–
[(η⁶-C₆H₆)RuCl₂]₂ (0,167 g, 0,33 mmol) wurde in trockenem Methanol (50 ml) suspendiert, und Ethylendiamin (0,06 g, 1 mmol) wurde auf ein Mal zugesetzt. Das Ganze wurde 3 h lang gerührt, filtriert, und NH₄PF₆ (0,5 g, 3,07 mmol) wurde zugesetzt. Das Volumen wurde auf dem Rotationsverdampfer langsam auf etwa 15 ml verringert. Als das Ganze bei 4 °C stehen gelassen wurde, bildete sich das Produkt in Form eines mikrokristallinen Feststoffs. Dieser wurde gewonnen, mit Ether gewaschen und aus Methanol/Ether umkristallisiert.
Ausbeute: 0,128 g, 0,31 mmol, 46,96 %
Beispiel 4
Herstellung von [(η⁶-C₆H₆)RuI(H₂NCH₂CH₂NH₂-N,N)]⁺[PF₆]^–
Verfahren wie in Beispiel 3. [(η⁶-C₆H₆)RuI₂]₂ (0,48 g, 0,55 mmol), trockenes Methanol (80 ml), Ethylendiamin (0,12 g, 2 mmol), NH₄PF₆ (0,5 g, 3,07 mmol).
Ausbeute: 0,412 g, 0,81 mmol, 73,27 %
Beispiel 5
Herstellung von [(η⁶-p-Cymol)RuCl(H₂NCH₂CH₂NH₂-N,N)]⁺[PF₆]^–
Verfahren wie in Beispiel 3. [(η⁶-p-Cymol)RuCl₂] (0,39 g, 0,64 mmol), Methanol (60 ml), Ethylendiamin (0,12 g, 2,00 mmol). Das Ganze wurde 1,5 h lang gerührt, und die grüne Flüssigkeit wurde filtriert. NH₄PF₆ (0,52 g, 3,2 mmol) wurde zum gelben Filtrat zugesetzt, und das Volumen wurde auf 15 ml verringert. Das Ganze wurde 6 h lang bei 4 °C stehen gelassen, wobei sich orange Kristalle bildeten.
Ausbeute: 0,23 g, 0,48 mmol, 37,73 %
Beispiel 6
Herstellung von [(η⁶-p-Cymol)RuI(H₂NCH₂CH₂NH₂-N,N)]⁺[PF₆]^–
Verfahren wie in Beispiel 3. [(η⁶-p-Cymol)RuI₂] (0,34 g, 0,348 mmol), Ethylendiamin (0,06 g, 1 mmol), NH₄PF₆ (0,52 g, 3,2 mmol). Das Volumen wurde auf 15 ml verringert, und das Ganze wurde über Nacht bei 4 °C stehen gelassen, wobei sich rote Kristalle bildeten.
Ausbeute: 0,235 g, 0,41 mmol, 59,48
Beispiel 7
Herstellung von [(η⁶-p-Cymol)RuCl₂(isonicotinamid)]
[(η⁶-p-Cymol)RuCl₂] (0,129 g, 0,21 mmol) wurde in Benzol (50 ml) gerührt, und Isonicotinamid (0,052 g, 0,43 mmol) wurde auf ein Mal zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Argon 4 h lang rückflusserhitzt, wobei sich ein senffarbener Niederschlag bildete. Dieser wurde gewonnen, mit etwas Benzol gewaschen und aus Methanol/Ether umkristallisiert, um ein rotes kristallines Material zu erhalten.
Ausbeute: 0,061 g, 0,142 mmol, 33,81 %
Beispiel 8
Herstellung von [(η⁶-C₆H₅CO₂CH₃)RuCl(H₂NCH₂CH₂NH₂-N,N)]⁺[PF₆]^–
(a) Herstellung von 1,4-Dihydrobenzoesäure^iv
Benzoesäure (15,5 g, 0,13 mmol) wurde zu trockenem Ethanol (100 ml) in einem 1-I-Kolben zugesetzt, der mit einem mechanischen Rührer, einem Dewar-Kühler und einem Kühlbad (Trockeneis/Aceton) ausgestattet war. NH₃ (600 ml) wurde in den Kolben kondensiert, und Na-Metall (8,3 g, 0,36 mmol) wurde über einen Zeitraum von 30 min in kleinen Stücken zugesetzt. Als die letzte blaue Farbe verschwand, wurde das Gemisch 20 min lang gerührt, wonach vorsichtig festes NH₄Cl (20 g, 0,22 mmol) zugesetzt wurde. Das Kühlbad wurde entfernt, und das NH₃ wurde unter Rühren verdampfen gelassen, wonach ein weißer Rückstand übrig blieb. Der Rückstand wurde in gekühltem H₂O (500 ml) aufgenommen und durch den Zusatz von 10 % HCl auf etwa pH 3 angesäuert. Das Ganze wurde mit Ether (4 × 200 ml) extrahiert, und die vereinigten Etherphasen wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung (1 × 100 ml) gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Der Ether wurde auf dem Rotationsverdampfer entfernt, wodurch ein rohes Öl übrig blieb, das unter reduziertem Druck destilliert wurde und ein klares Öl ergab.
Ausbeute: 13,56 g, 109 mmol, 90,8 %.
(b) Herstellung von 3-Methoxycarbonylcyclohexa-1,4-dien
Konzentrierte H₂SO₄ (1 ml) wurde zu einer Lösung von 1,4-Dihydrobenzoesäure (3 g, 23,97 mmol) in frisch getrocknetem Methanol (10 ml) zugesetzt. Das Ganze wurde 1 h lang an Luft rückflusserhitzt, gekühlt, in H₂O (25 ml) gegossen und mit Ether (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden mit 5 % Na[HCO₃]-Lösung (50 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (50 ml) gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Der Ether wurde auf dem Rotationsverdampfer entfernt, wodurch ein farbloses Öl übrig blieb, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Ausbeute: 2,60 g, 18,80 mmol, 42,8 %
(c) Herstellung von [(η⁶-C₆H₅CO₂CH₃)RuCl₂]₂
3-Methoxycarbonylcyclohexa-1,4-dien (2,6 g, 18,80 mmol) wurde zu einer filtrierten Lösung von RuCl₃.3H₂O (1 g, 3,80 mmol) in Methanol (50 ml) zugesetzt. Das Ganze wurde 8 h lang unter Argon rückflusserhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, filtriert, und das Volumen wurde auf 20 ml verringert. Nachdem es 12 h bei 4 °C stehen gelassen worden war, wurde der Niederschlag gewonnen, mit ein wenig Methanol und Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 1,08 g, 1,75 mmol, 93,1 %
(d) Herstellung von [(η⁶-C₆H₅CO₂CH₃)RuCl(H₂NCH₂CH₂NH₂-N,N)]⁺[PF₆]^–
Ethylendiamin (0,09 g, 1,5 mmol) wurde zu einer gerührten Suspension von [(η⁶-C₆H₅CO₂CH₃)RuCl₂]₂ (0,355 g, 0,576 mmol) in Methanol (200 ml) zugesetzt. Nach 4 h wurde die orange Lösung filtriert, und das Volumen wurde auf 20 ml verringert. NH₄PF₆ (0,49 g, 2,3 mmol) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde eine weitere Minute lang gerührt. Der versiegelte Kolben wurde über Nacht bei 4 °C stehen gelassen. Der ausgefällte gelbe mikrokristalline Niederschlag wurde gewonnen, mit etwas Methanol und Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 0,22 g, 0,46 mmol, 40,0 %
Beispiel 9
Herstellung von [(η⁶-C₆H₅C₆H₅)RuCl(H₂NCH₂CH₂NH₂-N,N)]⁺[PF₆]^–
(a) Herstellung von 1,4-Dihydrobiphenyl^v
Eine Lösung von Biphenyl (10 g, 65 mmol) in frisch getrocknetem THF (200 ml) wurde zu NH₃ (400 ml) zugesetzt, das unter Argon in einen 1-I-Kolben kondensiert worden war, der mit einem Dewar-Kühler, einem Kühlbad (Trockeneis/Aceton) und einem mechanischen Rührer ausgestattet war. Li-Draht (1,125 g, 162 mmol) wurde in kleinen Stücken über einen Zeitraum von 15 min zugesetzt. Nach weiteren 15 min Rühren wurde feste NH₄Cl (15 g, 280 mmol) zugesetzt, und die dunkelrote Farbe verschwand. Das Reaktionsgemisch wurde 10 min lang bei –60 °C gerührt, dann wurde das Kühlbad entfernt, und das NH₃ wurde unter Rühren und einem Argonstrom verdampfen gelassen. Der verbleibende Rückstand wurde in H₂O (200 ml) aufgenommen und mit 10 % HCl auf pH 3 angesäuert. Das Ganze wurde mit Ether (4 × 150 ml) extrahiert, und die vereinigten Etherphasen wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung (1 × 150 ml) gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Der Ether wurde auf dem Rotationsverdampfer entfernt, und das verbleibende Öl wurde unter reduziertem Druck (46 °C, 0,2 mmHg) destilliert, um ein klares Öl zu erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Ausbeute: 6,45 g, 41,26 mmol, 63,5 %
(b) Herstellung von [(η⁶-C₆H₅C₆H₅)RuCl₂]₂
RuCl₃.3H₂O (2,28 g, 8,7 mmol) wurde in trockenem Ethanol (25 ml) gelöst und filtriert. 1,4-Dihydrobiphenyl (2,43 g, 15,5 mmol) wurde auf ein Mal zugesetzt, und die Lösung wurde unter Argon 4 h lang rückflusserhitzt. Beim Abkühlen fiel ein brauner Feststoff aus der Lösung aus. Dieser wurde gewonnen, mit ein wenig Ethanol und Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 2,77 g, 8,49 mmol, 97,6 %
(c) Herstellung von [(η⁶-C₆H₅C₆H₅)RuCl(H₂NCH₂CH₂NH₂-N,N)]⁺[PF₆]^–
[(η⁶-C₆H₅C₆H₅)RuCl₂]₂ (0,30 g, 0,46 mmol) wurde 1 h lang in H₂O (25 ml) rückflusserhitzt. Währenddessen wurde Ethylendiamin (0,06 g, 1 mmol) zur unter Rückfluss erhitzten Suspension zugesetzt. Die braune Suspension wurde sofort dunkelgrün. Das Ganze wurde weitere 30 min rückflusserhitzt und heiß filtriert. NH₄PF₆ (0,5 g, 3 mmol) wurde zum gelblichen Filtrat zugesetzt, und der Kolben wurde kurz geschüttelt. Fast sofort begann sich ein gelber Niederschlag zu bilden. Der Kolben wurde verschlossen, auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und 3 h lang in ein Eisbad gegeben. Der Niederschlag wurde gewonnen, mit ein wenig Wasser, Ethanol und Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Dann wurde er aus Methanol/Ether umkristallisiert.
Ausbeute: 0,11 g, 0,22 mmol, 23,9
Beispiel 10
Herstellung von {(η⁶-C₆H₅C₆H₅)RuCl[H₂N(CH₂)₂NH(CH₂CH₃)]}⁺PF₆ ^–
[(η⁶-C₆H₅C₆H₅)RuCl₂]₂ (0,10 g, 0,158 mmol) wurde in Wasser (10 ml) 3 h lang rückflusserhitzt und dann auf 80 °C abgekühlt. Zu dieser Suspension wurde N-Ethylethylendiamin (37 mg, 0,42 mmol) zugesetzt. Die braune Suspension wurde sofort dunkelgrün. Diese wurde dann langsam erhitzt, um sie weitere 1,5 h lang rückflusszuerhitzen, und heiß filtriert. NH₄PF₆ (0,2 g, 1,23 mmol) wurde zum gelblichen Filtrat zugesetzt, und der Kolben wurde kurz geschüttelt. Fast sofort begann sich ein gelber Niederschlag zu bilden. Nachdem das Ganze über Nacht bei 4 °C stehen gelassen worden war, wurde der Niederschlag gewonnen, mit ein wenig Methanol und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Dann wurde er aus Methanol/Ether umkristallisiert.
Ausbeute: 0,08 g, 0,153 mmol, 48,3 %
Beispiel 11
Herstellung von {[η⁶-C₆H₅C₆H₅)RuCl]₂[H₂N(CH₂)₂NH(CH₂)₆NH(CH₂)₂NH₂-N,N',N'',N''']}²⁺2PF₆ ^–
Das Ausgangsmaterial [(η⁶-C₆H₅C₆H₅)RuCl₂]₂ wurde wie oben beschrieben hergestellt. Ethylendiamin und Triethylamin wurden frisch über Na destilliert. Tetrahydrofuran (THF) wurde durch Destillation über Na-Benzophenon getrocknet. Triphenylmethylchlorid (99 %) und Adipoylchlorid (98 %) wurden von Acros Chemical Co. bezogen. Alle andere Chemikalien waren analyserein und wurden wie erhalten verwendet.
(a) N-Tritylethyldiamin
Eine Lösung von Tritylchlorid (5,57 g, 20 mmol) in Dichlormethan (25 ml) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur langsam zu einer Lösung von Ethylendiamin (8 ml, 120 mmol) in Dichlormethan (75 ml) zugesetzt. Das Zusetzen wurde innerhalb von 1 h durchgeführt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Das weiße Salz wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dichlormethan wurde durch Rotationsverdampfen entfernt, und der Rückstand wurde in Methanol gelöst. Nachdem eine Weile geschüttelt worden war, begann sich ein weißer Niederschlag zu bilden, und das Gemisch wurde 5 h lang im Kühlschrank gelagert und dann filtriert. Das Methanolfiltrat wurde auf 10 ml reduziert und über Nacht in den Kühlschrank gegeben. Ein weißer Feststoff fiel aus. Dieser wurde als gewünschtes Produkt gewonnen und mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 4,5 g, 14,88 mmol, 74,4 %
(b) N,N'-Bis(2'-tritylaminoethyl)-1,6-diamidohexan
N-Tritylethyldiamin (1,5 g, 4,96 mmol) und Triethylamin (1,0 g, 7,29 mmol) wurden in Chloroform (35 ml) gelöst und in einem Eisbad abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde langsam unter Rühren Adipoylchlorid (0,36 ml, 2,48 mmol) in Chloroform (10 ml) zugesetzt. Nach dem Zusatz wurde das Gemisch 2 h lang rückflusserhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurde es filtriert, um ein klares Chloroformfiltrat zu erhalten (siehe unten). Der abfiltrierte Niederschlag wurde in Dichlormethan gelöst. Das Ganze wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels durch Rotationsverdampfen ergab ein weißes Produkt. Das Chloroformfiltrat wurde ebenfalls mit Wasser und einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Chloroforms wurde ein weiteres Mal das Produkt erhalten.
Ausbeute: 1,40 g, 1,91 mmol, 77 %
(c) N,N'-Bis(2'-tritylaminoethyl)-1,6-diaminohexan
Zu einer Lösung von N,N'-Bis(2'-tritylaminoethyl)-1,6-diamidohexan (1,3 g, 1,82 mmol) in trockenem THF wurde unter Argon und heftigem Rühren eine Suspension von LiAlH₄ (0,69 g, 18,18 mmol) in trockenem THF (20 ml) zugesetzt. Nach dem Zusatz wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren 25 h lang unter leichtem Rückfluss erhitzt. Das Ganze wurde auf 4 °C abgekühlt. Das Reaktionsprodukt und ein Überschuss an Hydrid wurden durch tropfweisen Zusatz von zuerst H₂O (0,69 ml), dann 15 % (Gew./Vol.) NaOH-Lösung (0,69 ml) und H₂O (2,07 ml) zersetzt. Nachdem das Ganze 30 min lang heftig gerührt worden warn, wurde das Gemisch saugfiltriert, und der resultierende Kuchen wurde gründlich mit Dichlormethan gewaschen. Das vereinigte Filtrat wurde auf dem Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst. Das wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Entfernen von Dichlormethan durch Rotationsverdampfen ergab einen farblosen Feststoff.
Ausbeute: 1,20 g, 1,75 mmol, 96 %
(d) N,N'-Bis(2-aminoethyl)-1,6-diaminohexantetrahydrochlorid
Ein Gemisch aus N,N'-Bis(2'-tritylaminoethyl)-1,6-diaminohexan (1,0 g, 1,45 mmol) und 6 M HCl (30 ml) wurde 3 h lang rückflusserhitzt. Dann wurde das Gemisch fil triert, und das Filtrat wurde im Vakuum auf etwa 3 ml eingeengt. Der Zusatz von Methanol zur eingeengten Lösung ergab ein weißes Salz.
Ausbeute: 0,46 g, 1,32 mmol, 92 %
(e) {[η⁶-C₆H₅C₆H₅)RuCl]₂[H₂N(CH₂)₂NH(CH₂)₆NH(CH₂)₂NH₂-N,N',N'',N''']}²⁺2PF₆ ^–
[(η⁶-C₆H₅C₆H₅)RuCl₂]₂ (0,106 g, 0,162 mmol) in 10 ml Wasser wurde 2,5 h lang rückflusserhitzt und dann auf 50 °C abgekühlt. Zu dieser Suspension wurde eine Lösung von N,N'-Bis(2-aminoethyl)-1,6-diaminohexan (0,162 mmol) in Methanol zugesetzt, die durch die Behandlung von N,N'-Bis(2'-aminoethyl)-1,6-diaminohexantetrahydrochlorid (56,39 g, 0,162 mmol) mit 1,294 ml einer 0,5008 N KOH-MeOH-Lösung erhalten worden war. Das Gemisch wurde dann 1,5 h lang rückflusserhitzt. Dann wurde es heiß filtriert. NH₄PF₆ (0,175 g, 1,07 mmol) wurde zum hellgelben Filtrat zugesetzt, um einen hellgelben Niederschlag zu erhalten. Dieser wurde aus Methanol/Ether umkristallisiert.
Ausbeute: 0,10 g, 0,093 mmol, 57,5 %
B. Biologische Daten
1. Arbeitsvorschrift zum Testen von Ru-Verbindungen
Die Verbindungen werden in 24-Well-Schalen getestet. Zellen, die in einem Kolben wachsen, werden geerntet, kurz bevor sie konfluent wurden, unter Verwendung eines Hämozytometers gezählt und mit einem Medium auf eine Konzentration von 1 × 10⁴ Zellen pro ml verdünnt. Die Zellen werden dann mit einer Dichte von 1 × 10⁴ Zellen pro Well (d.h. zu jedem Well wird 1 ml verdünnte Zellsuspension zugesetzt) in den 24-Well-Schalen ausgesät. Dann werden die Zellen absetzen und 72 h lang wachsen gelassen, bevor die Verbindungen der Erfindung zugesetzt werden.
Die Ru-Komplexe werden eingewogen und mit entionisiertem Wasser auf eine Konzentration von 1 mg/ml gebracht, wonach sie beschallt werden, bis sie sich lösen. Das geeignete Volumen der Ru-Lösung wird zu 5 ml Medium zugesetzt, um für jedes Arzneimittel eine Konzentration von 100 μM zu erhalten. Diese 100-μM-Lösung wird dann reihenverdünnt, um die 10-μM-, 1-μM- und 0,1-μM-Lösungen herzustellen.
Das Medium wird von den Zellen entfernt und mit 1 ml eines Mediums mit einem Arzneimittel ersetzt. Jede Konzentration wird doppelt hergestellt. Auf jeder Platte wird eine Reihe von Kontroll-Wells gelassen, die das Medium ohne Arzneimittel enthalten.
Die Zellen bleiben 24 h lang den Arzneimitteln ausgesetzt, wonach sie mit phosphatgepufferter Salzlösung gewaschen werden, bevor ein frisches Medium zugesetzt wird.
Dann werden sie 3 weitere Tage lang wachsen gelassen, bevor sie mithilfe eines Coulter-Zählers gezählt werden.
Vorbereitung der Zellen zum Zählen:
Das Medium wird entfernt, und 1 ml PBS wird zu den Zellen zugesetzt.
250 μl Trypsin werden zugesetzt, und die Zellen werden einige Minuten in den Inkubator gegeben, damit sich die Monolayer lösen können.
Nach der Trypsinisierung werden zu jedem Well 250 μl Medium zugesetzt, um das Trypsin zu neutralisieren. Zum Zählen werden 200 μl dieser Suspension zu 10 ml NaCl zugesetzt.
2. Ergebnisse
Unter Verwendung der oben beschriebenen Arbeitsvorschrift wurde eine Reihe von Verbindungen der Erfindung auf einer A2780-Ovarialkrebs-Zelllinie getestet. Die Ergebnisse waren wie folgt:
Literaturverzeichnis

(i) M.A. Bennett, A.K. Smith, J. Chem. Soc. Dalton Trans., 233 (1974); R.A. Zelonka, M.C. Baird, Can. J. Chem. 50, 3063 (1972)
(ii) F.B. McCormick, D.D. Cox, W.B. Gleason, Organomet. 12, 610 (1993)
(iii) C. Solarzano, M.A. Davis, Inorg. Chim. Acta 97, 135 (1985)
(iv) M.G.B. Drew, C.M. Regan, S.M. Nelson, J. Chem. Soc. Dalton Trans., 1034 (1981)
(v) R.G. Harvey, Synthesis 4, 161 (1970)

Claims

Ruthenium(II)-Verbindung der Formel (I):
worin: R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für H, Alkyl, -CO₂R', Aryl oder Alkylaryl stehen, wobei letztere zwei Gruppen gegebenenfalls auf dem aromatischen Ring substituiert sind; R' für Alkyl, Aryl oder Alkaryl steht; X Halogen, H₂O, (R')(R'')SO, R'CO₂ ^– oder (R')(R'')C=O ist, worin R'' für Alkyl, Aryl oder Alkaryl steht; Y ein Gegenion ist; m = 0 oder 1 ist; q = 1, 2 oder 3 ist; C' C₁- bis C₁₂-Alkylen ist, das gegebenenfalls in oder auf der Alkylenkette substituiert ist, gebunden an zwei A-Gruppen; p = 0 oder 1 und r = 1 ist, wenn p = 0 ist, und r = 2 ist, wenn p = 1 ist; und A und B unabhängig voneinander N-Donor-Nitrilliganden sind; oder B Halogen und A ein N-Donor-Pyridinligand ist, der gegebenenfalls an einem oder mehreren der Kohlenstoffatome des Pyridinrings substituiert ist; oder p = 0 ist, A NR⁷R⁸ und B NR⁹R¹⁰ ist, worin R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander H oder Alkyl darstellen und A und B durch ein Alkylenkette verbunden sind, die gegebenenfalls in oder auf der Alkylenkette substituiert ist; oder p = 1 ist, A NR⁷ und B NR⁹R¹⁰ ist, worin R⁷, R⁹ und R¹⁰ wie oben definiert sind und A und B durch eine Alkylenkette verbunden sind, die gegebenenfalls substituiert ist, unter der Voraussetzung, dass, wenn R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ alle H sind, p = 0 ist und X und B beide Br sind, A nicht Pyridin ist; wenn R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ alle H sind, p = 0 ist und X und B beide Cl sind, A nicht Pyridin, Isonicotinamid, 4-Vinylpyridin, Pentachlorphenylisonicotinat, Pentachlorphenyl-3-(4-pyridyl)propionat, 4-Cyanopyridin, 2-Aminopyridin, 2-Amino-3-picolin, 2-Anilinopyridin, 2-Benzylaminopyridin ist; wenn R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ alle H sind, p = 0 ist, X Cl ist und A und B beide NH₂ sind, die durch eine C₂-Alkylenkette verbunden sind, Y nicht PF₆ ^– oder BPh₄ ^– ist; wenn R¹ Me ist, R⁴ CHMe₂ ist, R², R³, R⁵ und R⁶ alle H sind, p = 0 ist, X Cl ist und A und B beide NH₂ sind, die durch eine C₂-Alkylenkette verbunden sind, Y nicht BPh₄ ^– ist; wenn R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ alle H sind, p = 0 ist, X Cl ist, und A und B beide Acetonitril sind, Y nicht PF₆ ^–, HgCl₃ ^–, AsF₆ ^– oder BF₄ ^– ist; wenn R¹ Me ist, R⁴ CHMe₂ ist, R², R³, R⁵ und R⁶ alle H sind, p = 0 ist, X Cl ist und A und B beide Acetonitril sind, Y nicht PF₆ ^– oder BF₄ ^– ist; wenn R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ alle Me sind, p = 0 ist und X und B beide Cl sind, A nicht 4-Cyanopyridin oder Pyridin ist; wenn R¹ Me ist, R⁴ CHMe₂ ist, R², R³, R⁵ und R⁶ alle H sind, p = 0 ist und X und B beide Cl sind, A nicht Pyridin, 4-Cyanopyridin, 2-Aminopyridin, 2-Amino-3-picolin, 2-Anilinopyridin, 2-Benzylaminopyridin oder 4-Vinylpyridin ist; wenn R¹, R³ und R⁵ alle Me sind, R², R⁴ und R⁶ alle H sind, p = 0 ist und X und B beide Cl sind, A nicht Pyridin ist; wenn R¹ CO₂Me ist, R² Me ist, R³, R⁴, R⁵ und R⁶ alle H sind, p = 0 ist, X Cl ist, A und B zusammen 1,2-Diphenyl-1,2-diaminoethan sind, Y nicht PF₆ ^– ist; und wenn R¹, R³ und R⁵ alle Me sind, R², R⁴ und R⁶ alle H sind, p = 0 ist und X und B beide Br oder I sind, A nicht Pyridin ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ alle für H stehen.
Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R¹ H ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R² 2-Propyl ist und R⁴ Methyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R¹ Phenyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R¹ -CO₂CH₃ ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin A und B beide R¹¹-CN sind und R¹¹ für Alkyl steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin eines von A und B 4-substituiertes Pyridin ist und das andere Halogen ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin A und B zusammen NR⁷R⁸-(CR¹²R¹³)_n-NR⁹R¹⁰ darstellen, worin R¹² und R¹³ Wasserstoff sind oder an das gleiche oder an benachbarte Kohlenstoffatom(e) gebunden sind, um einen carbocyclischen Ring zu bilden, und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
Verbindung nach Anspruch 9, worin R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ alle H darstellen.
Verbindung nach Anspruch 9 oder Anspruch 10, worin R¹² und R¹³ beide H sind und n = 2 ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 9 bis 11, worin p = 0 ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 9 bis 11, worin R⁸ nicht vorhanden ist, p = 1 ist und C' ein geradkettiges C₄- bis C₁₀-Alkylen ist.
Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 13 ohne die Voraussetzungen zur Verwendung in der Medizin.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 13 ohne die Voraussetzungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Krebs.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 13 ohne die Voraussetzungen zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel [(O⁶C₆(R¹)(R²)(R³)(R⁴)(R⁵)(R⁶))RuX₂], gegebenenfalls in Form eines Dimers, mit A und B, gegebenenfalls in Gegenwart von Y^q–, in einem für die Reaktion geeigneten Lösungsmittel, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X, A, B, q und Y wie in Anspruch 1 definiert sind.