ES2248136T3 - Compuesto de rutenio (ii) semi-sandwich que comprenden ligandos que contienen nitrogeno para el tratamiento del cancer. - Google Patents

Compuesto de rutenio (ii) semi-sandwich que comprenden ligandos que contienen nitrogeno para el tratamiento del cancer.

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ES2248136T3 ES00971599T ES00971599T ES2248136T3 ES 2248136 T3 ES2248136 T3 ES 2248136T3 ES 00971599 T ES00971599 T ES 00971599T ES 00971599 T ES00971599 T ES 00971599T ES 2248136 T3 ES2248136 T3 ES 2248136T3
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Abstract

Compuestos de Rutenio (II) de fórmula (I): en donde: R1, R2, R3, R4, R5 y R6 independientemente representan H, alquilo, -CO2R¿, arilo o heteroarilo, y éstos dos últimos grupos pueden estar opcionalmente substituidos en el anillo aromático; R¿ representa alquilo, arilo o alquilarilo; X es un halógeno, H2O, (R¿)(R¿)SO, R¿CO2- o (R¿)(R¿)C=O, donde R¿ representa alquilo, arilo o alquilarilo; Y es un contraión m es 0 ó 1; q es 1, 2 ó 3; C¿ es un alquileno C1 a C12, opcionalmente substituido en o sobre la cadena de alquileno, unido a los dos grupos P es 0 ó 1 y r es 1 cuando p es 0, y r es 2 cuando p es 1; y A y B son, cada uno independientemente, ligandos del nitrilo N-donante; o B es halógeno y A es un ligando de piridina N-donante, opcionalmente substituido en uno o más de los átomos de carbono del anillo de piridina; o p es 0, A es NR7R8 y B es NR9R10, en donde R7, R8, R9 y R10, independientemente, representan H o alquilo, y A y B están unidos mediante una cadena alquileno, opcionalmente substituida en o sobre la cadena alquileno; o p es 1, A es NR7 y B es NR9R10, en donde R7, R9 y R10 tienen el mismo significado definido previamente, y A y B están unidos mediante una cadena alquileno, opcionalmente substituida.

Description

Compuestos de rutenio (II) semi-sándwich que comprenden ligandos que contienen nitrógeno para el tratamiento del cáncer.
Esta invención se refiere a compuestos de rutenio (II), a su uso en medicina, en particular en el tratamiento y/o prevención del cáncer y a un procedimiento para su preparación.
Se han propuesto algunos complejos de rutenio (II) para su uso en el tratamiento de cáncer. Por ejemplo, la patente US 4980473 describe complejos de 1,10-fenantrolina con rutenio (II) y cobalto (III), de los cuales se dice que resultan útiles para el tratamiento de las células tumorales en un individuo.
En Guo et al., Inorganica Chimica Acta, 273, (1998), 1-7, se mencionan algunos otros complejos de rutenio (II) y rutenio (III), que han mostrado poseer actividad antitumoral, en especial trans-[RuCl_{2}(DMSO)_{4}], trans-[RuCl_{2}(imidazol)_{2}], y trans-[RuCl_{2}(indazol)_{2}]. Guo et al. describen que el hecho más interesante de estos complejos es su actividad antimetastática. Clarke et al. han hecho una revisión de la actividad anticancerígena y en particular antimetastática de los complejos de rutenio: Chem. Rev. 1999, 99, 2511-2533. También, Sava ha efectuado una revisión de la actividad antimetastática en "Metal Compounds in Cancer Therapy", editado por S.P.Fricker, Chapman and Hall, London, 1994, p. 65-91.
Dale et al., Anti-Cancer Drug Design (1992), 7, 3-14, describe un complejo de metronidazol y rutenio (II), p.e., [(\eta^{6}-C_{6}H_{6})RuCl_{2}(metronidazol)] y su efecto sobre el ADN y sobre la velocidad de crecimiento de E. coli. El metronidazol sensibiliza las células tumorales hipóxicas a la radiación y esto parece ser un elemento esencial de los complejos de Dale et al. No existe ninguna indicación en Dale et al. en relación a que los complejos puedan ser efectivos en ausencia del ligando metronidazol.
Krämer et al., Chem. Eur. J.,2, nº 12, 1518-1526 describe complejos de medio sandwich de rutenio con amino ésteres.
Hung et al. (Inorg. Chem. 1981, 20, 457-463) describen la preparación y la química en medio acuoso de determinados complejos de monoareno de osmio (II) y rutenio (II).
La patente JP 11-209314 describe un procedimiento para la fabricación de ciclooctadienos que tienen una gran selectividad posicional por dimerización o codimerización de monómeros de dieno conjugados tales como isopreno o butadieno sin el empleo de un solvente que resulta caro o difícil de manejar industrialmente.
Pandey (Indian J. Chem. Sect.A:Inorg. Bioinorg., Phys., Theor. Anal. Chem. (1996), 35A(5), 434-7) describe la síntesis y caracterización de determinados complejos de rutenio y la reactividad de un complejo de areno y rutenio con varias bases.
Cetinkaya et al., (Arnzeim. Forsch/Drug Res. 49(I), nº 6, (1999) describen las actividades antibacteriana y antifúngica de determinados complejos de rutenio (II).
Solorzano et al. (Inorganica Chimica Acta, 97, (1985), 135-141) describe la preparación de determinados complejos de areno y rutenio (II) con ligandos activados para el marcaje de proteínas.
Garcia et al. (Journal of Organometallic Chemistry, 467, (1994), 119-126) describe la reactividad de [{\eta^{6}-areno(RuCl(\mu-Cl)}_{2}] hacia determinados ligandos potencialmente bidentados.
Crabtree et al. (Journal of Organometallic Chemistry, 141, (1977), 325-330) describe determinados complejos de areno-rutenio que contienen los ligandos dadores de nitrógeno hidrazina o 1,1-dimetilhidrazina.
Jensen et al. (Journal of Organometallic Chemistry, 556, (1998), 151-158) describe la síntesis de complejos de difosfina rutenio \eta^{6}-p-cumeno y la estructura de un cristal de uno de dichos compuestos.
Gupta et al. (Journal of Organometallic Chemistry, 568, (1998), 13-20) describen la síntesis, caracterización, reactividad y estructura de determinados complejos mono y binucleares de (\eta^{6}-p-cumeno)rutenio (II).
Elsegood et al. (Journal of Organometallic Chemistry, 356, (1988), C29-C31) describen la síntesis de determinados complejos de paraciclofano de rutenio (II).
Müller et al. (Journal of Organometallic Chemistry, 458, (1993), 219-224) describen determinados complejos de (\eta^{6}-areno)( \eta^{4}-buta-1,3-dien)rutenio(0).
Pertici et al. (J. Chem. Soc. Dalton Trans, 1988, 315-320) describen la síntesis del complejo de areno [{RuCl_{2}(\eta^{6}-o-MeC_{6}H_{4}CO_{2}Me)}_{2}] y la separación de sus aductos diastereoméricos con (-)(S)-1-feniletilamina.
Aronson et al. (Polyhedron, Vol. 10, nº 15, 1727-1732, 1991) describen las reacciones de determinados complejos de areno de fórmula [Ru(\eta^{6}-areno)Cl_{2}]_{2} con determinados ligandos de aminopiridina y analiza la coordinación de los ligandos.
Arthur et al. (Journal of Organometallic Chemistry, 208, (1981), 369-387) describen la síntesis de determinados complejos de areno con puentes de triple halógeno de rutenio (II) y osmio (II).
McCormick et al. (Organometallics, 1993, 12, 610-612) describen la síntesis, estructura y desproporción de las sales (\eta^{6}-C_{6}H_{6})Ru(CH_{3}CN)_{2}Cl^{+} lábiles.
Mahe et al. (J. Org. Chem., 1989, 54, 1518-152) describen la síntesis catalítica de determinados carbamatos de vinilo a partir de dióxido de carbono y alquinos con determinados complejos de rutenio.
Cetinkaya et al.(J. Mater. Chem., 1998, 8(8), 1835-1838) describen la síntesis y propiedades catalíticas de determinados complejos de areno y rutenio (II) preparados a partir de alcóxidos de Si, Zr, Ti y Al mediante el procedimiento de sol-gel.
Existe la necesidad de nuevos compuestos anticáncer que puedan ser usados como alternativa a los compuestos que existen en la actualidad.
La presente invención proporciona una nueva clase de complejos de rutenio (II) que presentan actividad antitumoral.
Según la presente invención, se proporciona un compuesto de rutenio (II) tal como se define en la reivindicación 1.
Los compuestos de la invención pueden estar en forma de solvatos y/o prodrogas. Prodrogas son variaciones de los compuestos de la invención que se pueden convertir en los compuestos de fórmula (I) in vivo.
Los compuestos de fórmula (I) pueden tener uno o más centros quirales. Cuando los compuestos de fórmula (I) tienen uno o más centros quirales, pueden estar en forma de un enantiómero, pueden estar enriquecidos en un enentiómero o pueden ser una mezcla racémica.
El término "alquilo" tal como se usa en este documento incluye grupos alquilo C_{1} a C_{6} que pueden ser lineales o ramificados y pueden ser de cadena abierta o, cuando son grupos C_{3} a C_{6}, cíclicos. Los grupos alquilo de cadena abierta no ramificada incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo. Los grupos alquilo de cadena abierta ramificada incluyen, por ejemplo, 2-propilo, 2-butilo y 2-(2-metil)propilo. Los grupos cíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los grupos alquilo en los compuestos de la invención pueden opcionalmente estar substituidos. Los substituyentes incluyen uno o más grupos alquilo adicionales y/o uno o más substituyentes adicionales, tales como, por ejemplo, ciano, nitro, hidroxilo, haloalquilo, -CO_{2}alquilo, halógeno, tiol (SH), tioéter (p.e., S-alquilo) y sulfonato. El término "alquileno" se define de manera similar a la definición del término "alquilo" pero incluye grupos C_{2} a C_{12} y es una especie divalente con radicales separados por dos o más (p.e. de dos a doce) átomos de carbono unidos en una cadena. Preferiblemente, los grupos alquileno son grupos de cadena lineal. Los grupos alquileno están substituidos opcionalmente en la cadena de alquileno, preferiblemente con uno o más grupos fenileno (p.e. 1,4-fenileno) y/o -CONR^{1a} y/o grupos NR^{2a}, donde R^{1a} y R^{2a} representan, independientemente, H, alquilo, arilo o alquilarilo. Preferiblemente, R^{1a} y R^{2a} son H o alquilo C_{1} a C_{3}.
El término "arilo" tal como se usa en este documento incluye anillos aromáticos carbocíclicos tales como fenilo y naftilo, y anillos heterocíclicos tales como piridilo, imidazolilo, pirrililo y furanilo. Los grupos arilo pueden estar substituidos opcionalmente con uno o más substituyentes que incluyen, por ejemplo, alquilo, ciano, nitro, hidroxilo, haloalquilo, -CO_{2}alquilo, halógeno, tiol (SH), tioéter (p.e. S-alquilo) y sulfonato.
El término "alquilarilo" significa alquilo substituido con arilo, p.e. bencilo.
El término "halógeno" significa un radical halógeno seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "haloalquilo" significa un alquilo substituido con uno o más grupos halógeno, p.e., trifluorometilo.
En los compuestos de la fórmula (I), R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} pueden representar H. Alternativamente, R^{1} puede ser 2-propilo y R^{4} puede ser metilo, con R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{6} representando todos hidrógeno. Como una alternativa adicional, R^{1} puede ser fenilo, con R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} representando todos hidrógeno. En todavía otra alternativa, R^{1} puede ser -CO_{2}R^{1}, tal como -CO_{2}CH_{3} por ejemplo, con R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} representando todos ellos hidrógeno.
En un aspecto, en los compuestos de fórmula (I), A y B representan ambos R^{11}-CN, donde R^{11} es alquilo, preferiblemente alquilo C_{1} a C_{3}, más preferiblemente metilo.
En otro aspecto, en los compuestos de fórmula (I), uno de los términos A y B representa una piridina substituida en 4 y el otro representa un halógeno. La piridina puede estar substituida en la posición 4 con, por ejemplo, grupos que incluyen nitro, ciano y C(O)NR^{12}R^{13} en donde R^{12} y R^{13} se seleccionan independientemente entre H y alquilo (p.e., alquilo C_{1} a C_{6}). El grupo de la posición 4 de la piridina es, preferiblemente, un grupo electrón aceptor.
En un aspecto adicional, A y B pueden representar conjuntamente NR^{7}R^{8}-(CR^{12}R^{13})_{n}-NR^{9}R^{10}, en donde R^{12} y R^{13} representan independientemente H o alquilo, o los grupos R^{12} y R^{13}, en el mismo átomo de carbono o en átomos de carbono vecinos, están unidos para formar un anillo carbocíclico y n es un número entero de 1 a 4. Preferiblemente, R^{12} y R^{13} son ambos hidrógeno y n es 2 ó 3, más preferiblemente 2. Los términos R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son preferiblemente H o metilo y, más preferiblemente, todos los términos R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son H.
Cuando R^{8} está presente en A, entonces p es 0. Cuando R^{8} está ausente, entonces p es 1.
En un aspecto adicional de la invención, R^{8} está ausente de A, p es 1 y C^{1} es un alquileno de cadena lineal C_{4} a C_{10} (p.e., hexileno). A los compuestos según este aspecto de la invención se les denomina complejos dinuclares que comprenden dos átomos de rutenio por complejo.
Otros ejemplos de complejos dinucleares de la invención son aquellos en los que A y B conjuntamente representan:
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en donde cada uno de los n', n'', x', x'' y y' representan independientemente un número entero de 1 a 12, preferiblemente de 1 a 6.
En los compuestos de fórmula (I), Y^{q-}es un contra-ión y está presente en el compuesto solamente cuando el complejo que contiene el ión metálico está cargado. Preferiblemente, Y^{q-} es un anión no nucleofílico tal como, por ejemplo, PF_{6}^{-}.
R' y R'' son preferiblemente alquilo. Más preferiblemente, R' y R'' son metilo.
Los compuestos tal como se definen en la reivindicación 1 sin las condiciones se pueden utilizar en medicina. En particular, los compuestos de la fórmula (I) sin las condiciones se pueden usar para tratar y/o prevenir el cáncer.
Por tanto, la presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la invención (p.e., un compuesto de fórmula (I) sin las condiciones) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención del cáncer.
La invención también proporciona un procedimiento para el tratamiento y/o prevención el cáncer que comprende la administración a un individuo de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención.
Los compuestos de la invención pueden usarse directamente contra un tumor. Alternativamente o adicionalmente, los compuestos pueden usarse para prevenir o inhibir la metástasis y/o matar los tumores secundarios. Se entiende que la prevención o inhibición de la metástasis se indica mediante el término "prevención del cáncer", tal como se usa en este documento.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la invención juntamente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes adecuados incluyen diluyentes y/o soportes.
Los compuestos de la invención se pueden administrar mediante diferentes rutas que incluyen, por ejemplo, la vía oral, parenteral (p.e., intramuscular, endovenosa o subcutánea), tópica, nasal o mediante microsoportes de liberación lenta. Así, los excipientes adecuados para el uso en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen solución salina, agua estéril, cremas, ungüentos, soluciones, geles, emulsiones, lociones, aceites, soportes sólidos y
aerosoles.
Las composiciones de la invención pueden formularse en forma de dosis unitaria o subunitaria que incluyen, por ejemplo, pastillas, cápsulas y comprimidos, y envases que contienen la composición en una forma adecuada para la administración parenteral.
El nivel específico de dosis de los compuestos y composiciones de la invención dependen de diferentes factores, que incluyen la actividad biológica del compuesto específico usado y de la edad, peso corporal y sexo del individuo. Se aprecia el que el sujeto puede ser un humano o un animal mamífero.
Los compuestos y composiciones de la invención se pueden administrar solos o en combinación con otros compuestos. Los otros compuestos pueden tener una actividad biológica que complemente la actividad de los compuestos de la invención, p.e., potenciando su efecto de matar los tumores o reduciendo cualquier efecto secundario asociado con los compuestos de la invención.
La presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de los compuestos de la invención que comprende la reacción de un compuesto de fórmula [(\eta^{6}-C_{6}(R^{1})(R^{2}) (R^{3})(R^{4})(R^{5})(R^{6}))RuX_{2}], que puede estar en la forma de un monómero o un dímero, con A y B, opcionalmente en presencia de Y^{q-}, en un solvente adecuado para la reacción, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, X, A, B y Y tienen el mismo significado definido en la reivindicación 1.
Los compuestos adecuados de fórmula [(\eta^{6}-C_{6}(R^{1}) (R^{2})(R^{3})(R^{4})(R^{5})(R^{6}))RuX_{2}] para su uso como productos de partida (complejos de rutenio de partida) en el procedimiento de la invención incluyen [(\eta^{6}-C_{6}H_{6})RuCl_{2}]_{2}, [(\eta^{6}-C_{6}H_{6})RuBr_{2}]_{2}, [(\eta^{6}-C_{6}H_{6})RuI_{2}]_{2}, [(\eta^{6}-p-cumeno)RuCl_{2}]_{2}, [(\eta^{6}-p-cumeno)RuBr_{2}]_{2} y [(\eta^{6}-p-cumeno)RuI_{2}]_{2}, que se pueden preparar mediante procedimientos conocidos, p.e., Bennett et al., J. Chem. Soc. Dalton Trans, 1974, 233.
Cuando A y B en los compuestos de la invención son R^{11}-CN, el solvente para la reacción puede ser el propio R^{11}-CN. Las condiciones de reacción preferidas incluyen la agitación de los complejos de rutenio de partida, tal como se ha descrito anteriormente, en R^{11}-CN como solvente, a temperatura ambiente, hasta que se ha formado una cantidad suficiente de producto. La mezcla de reacción comprende una fuente de Y^{q-}, tal como un compuesto de fórmula (NH_{4}^{+})Y^{q-}, p.e. NH_{4}PF_{6}.
De acuerdo con el procedimiento de la invención se pueden preparar compuestos de fórmula (I) en los que A y B, juntos, representan NR^{7}R^{8}-(CR^{12}R^{13})_{n}-NR^{9}R^{10} o NR^{9}R^{10}-(CR^{12}R^{13})_{n}-NR^{7}-C'-NR^{7}- (CR^{12}R^{13})_{n}-NR^{9}R^{10}, por agitación del complejo de rutenio de partida en presencia de un ligero exceso de NR^{7}R^{8}-(CR^{12}R^{13})_{n}-NR^{9}R^{10} o una cantidad equimolar de NR^{9}R^{10}-(CR^{12}R^{13})_{n}-NR^{7}-C'-NR^{7}- (CR^{12}R^{13})_{n}-NR^{9}R^{10}, respectivamente, en un solvente adecuado, preferiblemente un solvente alcohólico tal como metanol. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o a temperatura elevada (p.e., de 30ºC a 90ºC) hasta que se haya formado una cantidad suficiente de producto; opcionalmente después de enfriar la mezcla de reacción. La mezcla de reacción comprende una fuente de Y^{q-}, tal como un compuesto de fórmula (NH_{4}^{+})Y^{q-}, p.e. NH_{4}PF_{6}.
De acuerdo con el procedimiento de la invención se pueden preparar compuestos de fórmula (I) en los que A y B, es un ligando de piridina N-donador, calentando una mezcla del complejo de rutenio de partida y exceso del compuesto de piridina (tal como un exceso molar de 1,5 a 3 veces) en un solvente adecuado tal como benceno, hasta que se ha formado una cantidad suficiente de producto. La reacción se puede llevar a cabo bajo condiciones de reflujo.
El precipitado que se forma en el procedimiento de la invención comprende o consiste en el compuesto de la invención. El compuesto de la invención se puede aislar de la mezcla de reacción separando el precipitado de la fase líquida (p.e., por filtración) y a continuación eliminando el solvente del precipitado (p.e. a presión reducida). El sólido así formado, que comprende o consiste en el compuesto de la invención puede, opcionalmente, purificarse p.e., por recristalización en un solvente adecuado (que incluye, para algunos compuestos de la invención, aceto-nitrilo o acetonitrilo/éter (donde A y B son R^{11}-CN y R^{11} es metilo) y metanol/éter).
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la presente invención.
Ejemplos A. Síntesis General
Los productos de partida, [(\eta^{6}-C_{6}H_{6})RuCl_{2}]_{2}, [(\eta^{6}-C_{6}H_{6})RuBr_{2}]_{2}, [(\eta^{6}-C_{6}H_{6})RuI_{2}]_{2}, [(\eta^{6}-p-cumeno)RuCl_{2}]_{2}, (\eta^{6}-p-cumeno)RuBr_{2}]_{2} y [(\eta^{6}-p-cumeno)RuI_{2}]_{2} se preparan tal como se ha descrito^{i} previamente. El acetonitrilo se seca sobre CaH_{2} y la etilendiamina se destila sobre Na metal previamente a su uso.
Las preparaciones de los Ejemplos 1 y 2 se basan en una síntesis publicada^{ii} y se sigue el mismo procedimiento general.
Ejemplo 1 Preparación de [(\eta^{6}-p-cumeno)RuCl(CH_{3}CN)_{2}]^{+}[PF_{6}]^{-}
Se agita [(\eta^{6}-p-cumeno)RuCl_{2}]_{2} (0,31 g, 0,51 mmoles) en 20 ml de acetonitrilo, calidad reactivo. Se añade, en una vez, NH_{4}PF_{6} (0,18 g, 1,10 mmoles) en 5 ml de acetonitrilo, se cierra el recipiente sin precauciones específicas para excluir el aire y la reacción se agita a temperatura ambiente. Al cabo de 14 h se filtra el precipitado pálido y el filtrado de color naranja se evapora para obtener un sólido color naranja. Este sólido se disuelve en la mínima cantidad de acetonitrilo caliente, se filtra y se deja enfriar. Se añade éter hasta que la precipitación es evidente y se coloca la mezcla en el congelador durante 2 días. Se filtra el precipitado, se lava con éter y se seca en vacío.
Rendimiento: 0,28 g, 0,56 mmoles, 54,9%.
C_{14}H_{20}ClF_{6}N_{2}PRu Calc. %C = 33,78 %H = 4,05 %N = 5,62
(497,82) Encontr. %C = 33,80 %H = 3,91 %N = 5,53
Ejemplo 2 Preparación de [(\eta^{6}-p-cumeno)RuBr(CH_{3}CN)_{2}]^{+}[PF_{6}]^{-}
El mismo procedimiento que en el Ejemplo 1. [(\eta^{6}-p-cumeno)RuBr_{2}]_{2} (0,24 g, 0,3 mmoles), NH_{4}PF_{6} (0,12 g, 0,74 mmoles), acetonitrilo seco (12 ml). El producto final recristalizado de acetonitrilo/éter en forma de cristales de color rojo intenso.
Rendimiento: 0,28 g, 0,52 mmoles, 86,67%.
\vskip1.000000\baselineskip
C_{14}H_{20}BrF_{6}N_{2}PRu Calc. %C = 31,01 %H = 3,72 %N = 5,16
(542,27) Encontr. %C = 31,22 %H = 3,75 %N = 5,09
Los complejos de etilendiamina de los Ejemplos 3 a 6 se preparan de la siguiente manera^{i}:
Ejemplo 3 Preparación de [(\eta^{6}-C_{6}H_{6})RuCl(H_{2}NCH_{2}CH_{2}NH_{2}- N,N)]^{+}[PF_{6}]^{-}
Se suspende [(\eta^{6}-C_{6}H_{6})RuCl_{2}]_{2} (0,167 g, 0,33 mmoles) en metanol seco (50 ml) y se añade, en una vez, etilendiamina (0,06 g, 1 mmol). Se agita durante 3 h, se filtra y se añade NH_{4}PF_{6} (0,5 g, 3,07 mmoles). El volumen se reduce lentamente hasta aproximadamente 15 ml en el rotavapor. El producto se forma al dejarlo en reposo a 4ºC, en forma de sólido microcristalino Se recoge el precipitado, se lava con éter y se recristaliza de metanol/éter.
Rendimiento: 0,128 g, 0,31 mmoles, 46,96%.
\vskip1.000000\baselineskip
C_{8}H_{14}ClF_{6}N_{2}PRu Calc. %C = 22,89 %H = 3,36 %N = 6,67
(419,69) Encontr. %C = 22,81 %H = 3,24 %N = 6,51
Ejemplo 4 Preparación de [(\eta^{6}-C_{6}H_{6})RuI(H_{2}NCH_{2}CH_{2}NH_{2}- N,N)]^{+}[PF_{6}]^{-}
El mismo procedimiento que en el Ejemplo 3. [(\eta^{6}-C_{6}H_{6})RuI_{2}]_{2} (0,48 g, 0,55 mmoles), metanol seco (80 ml), etilendiamina (0,12 g, 2 mmol), NH_{4}PF_{6} (0,5 g, 3,07 mmoles.
Rendimiento: 0,412 g, 0,81 mmoles, 73,27%.
\vskip1.000000\baselineskip
C_{8}H_{14}IF_{6}N_{2}PRu Calc. %C = 18,80 %H = 2,76 %N = 5,48
(511,14) Encontr. %C = 18,52 %H = 2,43 %N = 5,14
Ejemplo 5 Preparación de [(\eta^{6}-p-cumeno)RuCl(H_{2}NCH_{2}CH_{2}NH_{2}- N,N)]^{+}[PF_{6}]^{-}
El mismo procedimiento que en el Ejemplo 3. [(\eta^{6}-p-cumeno)RuCl_{2}] (0,39 g, 0,64 mmoles), metanol (60 ml), etilendiamina (0,12 g, 2 mmol). La reacción se agita durante 1,5 h y el líquido de color verde se filtra. Se añade NH_{4}PF_{6} (0,52 g, 3,2 mmoles) al filtrado amarillo y se reduce el volumen a 15 ml. Se deja en reposo a 4ºC durante 6 h, tiempo durante el cual se forman cristales color naranja.
Rendimiento: 0,23 g, 0,48 mmoles, 37,73%.
\vskip1.000000\baselineskip
C_{12}H_{22}ClF_{6}N_{2}PRu Calc. %C = 30,29 %H = 4,66 %N = 5,88
(475,81) Encontr. %C = 30,05 %H = 4,41 %N = 5,98
Ejemplo 6 Preparación de [(\eta^{6}-p-cumeno)RuI(H_{2}NCH_{2}CH_{2}NH_{2}- N,N)]^{+}[PF_{6}]^{-}
El mismo procedimiento que en el Ejemplo 3. [(\eta^{6}-p-cumeno)RuI_{2}] (0,34 g, 0,348 mmoles), etilendiamina (0,06 g, 1 mmol), NH_{4}PF_{6} (0,52 g, 3,2 mmoles). Se reduce el volumen a 15 ml y se deja en reposo a 4ºC durante toda la noche, tiempo durante el cual se forman cristales.
Rendimiento: 0,235 g, 0,41 mmoles, 59,48%.
C_{12}H_{22}IF_{6}N_{2}PRu Calc. %C = 25,41 %H = 3,91 %N = 4,94
(567,26) Encontr. %C = 25,64 %H = 3,72 %N = 5,24
Ejemplo 7 Preparación de [(\eta^{6}-p-cumeno)RuCl_{2}(isonicotinamida)]
[(\eta^{6}-p-cumeno)RuCl_{2}] (0,129 g, 0,21 mmoles) se agita en benceno (50 ml) y se añade isonicotinamida (0,052 g, 0,43 mmoles) de una vez. La mezcla se calienta a reflujo bajo atmósfera de argón durante 4 h, tiempo durante el cual se forma un precipitado de color mostaza. Se recoge el precipitado, se lava con un poco de benceno y se recristaliza de metanol/éter para proporcionar un material cristalino de color rojo.
Rendimiento: 0,061 g, 0,142 mmoles, 33,81%.
C_{16}H_{20}Cl_{2}N_{2}ORu Calc. %C = 44,87 %H = 4,71 %N = 6,54
(428,30) Encontr. %C = 44,65 %H = 4,54 %N = 6,23
Ejemplo 8 Preparación de [(\eta^{6}- C_{6}H_{5}CO_{2}CH_{3})RuCl(H_{2}NCH_{2}CH_{2}NH_{2}- N,N)]^{+}[PF_{6}]^{-} (a) Preparación del ácido 1,4-dihidrobenzoico^{IV}
Se añade ácido benzoico (15,5 g, 0,13 mmoles) a etanol seco (100 ml) en un reactor de 1 l equipado con agitador mecánico, un condensador de Dewar y un baño frío (nieve carbónica/acetona). Se condensa NH_{3} (600 ml) en el reactor y se añade Na metal (8,3 g, 0,36 mmoles) en pequeños trozos durante un tiempo de 30 min. Cuando el color azul final desaparece, se deja la mezcla agitando durante 20 min. y a continuación se adiciona NH_{4}Cl sólido (20 g, 0,22 mmoles) con precaución. Se quita el baño frío y se deja evaporar el NH_{3} con agitación, dejando un sólido blanco. El residuo se disuelve en agua fría (500 ml) y se acidifica hasta aproximadamente pH 3 por adición de HCl del 10%. Se extrae con éter (4x200 ml) y la combinación de las fases etéreas se lava con solución de NaCl saturada (1x100 ml) y se seca sobre MgSO_{4}. El éter se elimina en el rotavapor dejando un aceite crudo que se destila a presión reducida dando lugar a un aceite de color claro.
Rendimiento: 13,56 g, 109 mmoles, 90,8%.
(b) Preparación de 3-metoxicarbonilciclohexa-1,4-dieno
Se añade H_{2}SO_{4} concentrado (1 ml) a una solución de ácido 1,4-dihidrobenzoico (3 g, 23,97 mmoles) en metanol (10 ml) anhidrizado recientemente. La reacción se calienta a reflujo en aire durante 1 h, se enfría y se vierte sobre H_{2}O (25 ml) y se extrae con éter (3 x 50 ml). La combinación de las capas etéreas se lava con solución de NaHCO_{3} al 5% (50 ml) y con solución de NaCl saturada (50 ml) y se seca sobre MgSO_{4}. Se elimina el éter en el rotavapor para dar lugar a un aceite incoloro que se usa sin más purificación.
Rendimiento: 2,60 g, 18,80 mmoles, 42,8%.
(c) Preparación de [(\eta^{6}-C_{6}H_{5}CO_{2}CH_{3})RuCl_{2}]_{2}
Se añade 3-metoxicarbonilciclohexa-1,4-dieno (2,6 g, 18,80 mmoles) a una solución filtrada de RuCl_{3}.3H_{2}O (1 g, 3,80 mmoles) en metanol (50 ml). La reacción se calienta a reflujo durante 8 h bajo argón. Se enfría la reacción, se filtra y se reduce el volumen a 20 ml. Después de permanecer durante 12 h en reposo a 4ºC se recoge el precipitado, se lava con un poco de metanol seguido de éter y se seca en vacío.
Rendimiento: 1,08 g, 1,75 mmoles, 93,1%.
\newpage
C_{16}H_{16}Cl_{4}O_{4}Ru_{2} Calc. %C = 31,18 %H = 2,62
(616,24) Encontr. %C = 31,05 %H = 2,39
(d) Preparación de [(\eta^{6}- C_{6}H_{5}CO_{2}CH_{3})RuCl(H_{2}NCH_{2}CH_{2}NH_{2}- N,N)]^{+}[PF_{6}]^{-}
Se añade etilendiamina (0,09 g, 1,5 mmoles) a una suspensión en agitación de [(\eta^{6}-C_{6}H_{5}CO_{2}CH_{3})RuCl_{2}]_{2}(0,355 g, 0,576 mmoles) en metanol (200 ml). Al cabo de 4 h se filtra la solución color naranja y se reduce el volumen a 20 ml, se añade NH_{4}PF_{6} (0,49 g, 2,3 mmoles) y la mezcla se agita durante un minuto adicional. El recipiente cerrado se deja en reposo durante toda la noche a 4ºC. Se recoge el precipitado sólido microcristalino de color amarillo, se lava con un poco de metanol seguido de éter y se seca en vacío.
Rendimiento: 0,22 g, 0,46 mmoles, 40,0%.
C_{10}H_{16}ClN_{2}O_{2}PF_{6}Ru Calc. %C = 25,14 %H = 3,38 %N = 5,86
(477,75) Encontr %C = 25,18 %H = 3,12 %N = 5,50
Ejemplo 9 Preparación de [(\eta^{6}- C_{6}H_{5}C_{6}H_{5})RuCl(H_{2}NCH_{2}CH_{2}NH_{2}- N,N)]^{+}[PF_{6}]^{-} (a) Preparación de 1,4-dihidrobifenilo^{V}
Se añade una solución de bifenilo (10 g, 65 mmoles) en THF (200 ml) recientemente anhidrizado a NH_{3} (400 ml) que se ha condensado bajo argón en un recipiente de 1 l equipado con un condensador Dewar, un baño frío (hielo seco/acetona) y un agitador mecánico. Se añade hilo de Li (1,125 g, 162 mmoles) en pequeños trozos durante un periodo de 15 min. Después de agitar durante otros 15 min., se añade NH_{4}Cl (15 g, 280 mmoles) y el color rojo oscuro desaparece.
Se agita la reacción durante 10 min., a -60ºC, a continuación se quita el baño frío y se deja evaporar el NH_{3} bajo flujo de argón y con agitación. El residuo resultante se disuelve en H_{2}O (200 ml) y se acidifica hasta pH 3 con HCl del 10%. Esta solución se extrae con éter (4 x 150 ml) y la combinación de las capas etéreas se lava con solución de NaCl saturada (1 x 150 ml) y se seca sobre MgSO_{4}. Se elimina el éter al rotavapor y el aceite que queda se destila a presión reducida (46ºC, 0,2 mmHg) para dar lugar a un aceite claro que se usa sin posterior purificación.
Rendimiento: 6,45 g, 41,26 mmoles, 63,5%.
(b) Preparación de [(\eta^{6}-C_{6}H_{5}C_{6}H_{5})RuCl_{2}]_{2}
Se disuelve RuCl_{3}.3H_{2}O (2,28 g, 8,7 mmoles) en etanol seco (25 ml) y se filtra. Se añade 1,4-dihidro-bifenilo (2,43 g, 15,5 mmoles) de una vez y la solución se calienta a reflujo durante 4 h bajo argón. Se enfría y en la solución precipita un sólido marrón. Se recoge, se lava con un poco de etanol seguido de éter y se seca en vacío.
Rendimiento: 2,77 g, 8,49 mmoles, 97,6%.
C_{24}H_{24}Cl_{4}Ru_{2} Calc. %C = 44,19 %H = 3,71
(652,36) Encontr. %C = 44,67 %H = 3,25
(c) Preparación de [(\eta^{6}- C_{6}H_{5}C_{6}H_{5})RuCl(H_{2}NCH_{2}CH_{2}NH_{2}- N,N)]^{+}[PF_{6}]^{-}
Se refluye [(\eta^{6}-C_{6}H_{5}C_{6}H_{5})RuCl_{2}]_{2}(0,30 g, 0,46 mmoles) en H_{2}O (25 ml) durante 1 h. A continuación se añade etilendiamina (0,06 g, 1 mmol) a la suspensión en reflujo. La suspensión de color marrón se vuelve inmediatamente de color verde oscuro. Se refluye durante otros 30 min y se filtra en caliente. Se añade NH_{4}PF_{6} (0,5 g, 3 mmoles) al filtrado amarillo y se agita brevemente. Casi inmediatamente empieza a formarse un precipitado de color amarillo. El recipiente se cierra, se deja enfriar hasta temperatura ambiente y se coloca en un baño de hielo durante 3 h. Se recoge el precipitado, se lava con un poco de agua seguido de etanol y de éter y se seca en vacío. El precipitado se recristaliza de metanol/éter.
Rendimiento: 0,11 g, 0,22 mmoles, 23,9%.
C_{14}H_{18}ClF_{6}N_{2}PRu Calc. %C = 33,91 %H = 3,66 %N = 5,65
(495,82) Encontr %C = 34,06 %H = 3,37 %N = 5,44
Ejemplo 10 Preparación de {[(\eta^{6}-C_{6}H_{5}C_{6}H_{5})RuCl[H_{2}NCH_{2}CH_{2}NH(CH_{2}CH_{3})]} ^{+}[PF_{6}]^{-}
Se refluye [(\eta^{6}-C_{6}H_{5}C_{6}H_{5})RuCl_{2}]_{2}(0,10 g, 0,158 mmoles) en H_{2}O (10 ml) durante 3 h y después se enfría a 80ºC. A esta suspensión se le añade N-etiletilendiamina (37 mg, 0,42 mmol). La suspensión de color marrón se vuelve inmediatamente de color verde oscuro. Se calienta de nuevo lentamente hasta reflujo durante otras 1,5 h y se filtra en caliente. Se añade NH_{4}PF_{6} (0,2 g, 1,23 mmoles) al filtrado amarillo y se agita brevemente. Casi inmediatamente empieza a formarse un precipitado de color amarillo. Después de permanecer en reposo a 4ºC durante toda la noche se recoge el precipitado, se lava con un poco de metanol seguido de éter dietílico y se seca en vacío. El precipitado se recristaliza de metanol/éter.
Rendimiento: 0,08 g, 0,153 mmoles, 48,3%.
C_{16}H_{22}ClF_{6}N_{2}PRu Calc. %C = 36,68 %H = 4,23 %N = 5,35
(523,85) Encontr %C = 36,00 %H = 4,37 %N = 5,24
Ejemplo 11 Preparación de {[\eta^{6}- C_{6}H_{5}C_{6}H_{5})RuCl]_{2}[H_{2}NCH_{2}CH_{2}NH(CH_{2})_{6}NH(CH_{2})_{2}NH_{2}-N,N',N'',N''']}^{2+} 2PF_{6}^{-}
El producto de partida [(\eta^{6}-C_{6}H_{5}C_{6}H_{5})RuCl_{2}]_{2} se prepara tal como se ha descrito previamente. Se destilan etilendiamina y trietilamina sobre Na. El tetrahidrofurano (THF) se seca por destilación sobre Na-benzofenona. El cloruro de trifenilmetilo y el cloruro de adipoilo (98%) se compran de Acros Chemical Co. Todos los demás productos químicos son de calidad AR y se usan tal como se reciben.
(a) N-tritiletildiamina
Una solución de cloruro de tritilo (5,57 g, 20 mmoles) en diclorometano (25 ml) se añade lentamente a una solución de etilendiamina (8 ml, 120 mmoles) en diclorometano (75 ml) con agitación a temperatura ambiente. La adición se completa en 1 h y la reacción se agita durante toda la noche. La sal blanca se filtra y el filtrado se lava con agua y se seca sobre sulfato sódico anhidro. El diclorometano se elimina al rotavapor y el residuo se disuelve en metanol. Después de agitar durante unos minutos se empieza a formar un precipitado blanco y la mezcla se guarda en la nevera durante 5 h y a continuación se filtra. Se reduce el volumen del metanol filtrado hasta 10 ml y se guarda en la nevera durante la noche. Precipita un sólido blanco, se recoge como el producto deseado y se lava con éter dietílico y se seca en vacío.
Rendimiento: 4,5 g, 14,88 mmoles, 74,4%.
(b) N, N'-Bis(2-tritilaminoetil)-1,6-diamidohexano
Se disuelve N-tritiletildiamina (1,5 g, 4,96 mmoles) y trietilamina (1,0 g, 7,29 mmoles) en cloroformo (35 ml) y se enfría en un baño de hielo. A esta solución se le añade cloruro de adipoilo (0,36 ml, 2,48 mmoles) en cloroformo (10 ml) lentamente y con agitación. Después de la adición, se refluye la mezcla durante 2 h y se enfría a temperatura ambiente. La reacción se filtra para obtener un filtrado de color claro del cloroformo (ver más abajo). El precipitado filtado se disuelve en diclorometano, éste se lava con agua y después con solución de NaCl saturada y se seca sobre sulfato sódico anhidro. La eliminación del solvente al rotavapor proporciona un producto blanco. El filtrado de cloroformo también se lava con agua y con solución de NaCl saturada y se seca sobre sulfato sódico anhidro. Después de eliminar el cloroformo, se obtiene una nueva porción de producto.
Rendimiento: 1,40 g, 1,91 mmoles, 77%.
C_{48}H_{5}O_{2}N_{4}H_{2}O (732,96)
Calc. %C= 78,66 %H= 7,15 %N= 7,64
Encontr. %C= 78,81 %H= 6,73 %N= 7,55
(c) N,N'-Bis(2'-tritilaminoetil)1,6-diaminohexano
A una solución de N,N'-bis(2'-tritilaminoetil)-1,6-diamidohexano (1,3 g, 1,82 mmoles) en THF anhidro se le añade una suspensión de LiAlH_{4} (0,69 g, 18,18 mmoles) en THF anhidro (20 ml) bajo argón con agitación vigorosa. Después de la adición, se calienta la reacción hasta reflujo con agitación durante 25 h. La reacción se enfría hasta 4ºC. El producto de la reacción y el exceso de hidruro se descomponen por adición gota a gota de H_{2}O (0,69 ml), seguido de solución de NaOH (peso/v) al 15% (0,69 ml) y H_{2}O (2,07 ml). Después de una vigorosa agitación durante 30 min., se filtra la mezcla por succión y la masa resultante se lava bien con diclorometano. Los filtrados combinados se concentran a sequedad al rotavapor y el residuo resultante se disuelve en diclorometano (50 ml). Esta solución se lava con agua y después con solución saturada de NaCl y se seca sobre sulfato sódico anhidro. La eliminación del diclorometano al rotavapor proporciona un sólido incoloro.
Rendimiento: 1,20 g, 1,75 mmoles, 96%.
(d) Tetraclorhidrato de N,N'-bis(2-aminoetil)-1,6-diaminohexano
Se refluye durante 3 h una mezcla de N,N'-bis(2'-tritilaminoetil)-1,6-diaminohexano (1,0 g, 1,45 mmoles) y HCl 6 M (30 ml). A continuación, se filtra la mezcla y el filtrado se concentra en vacío hasta aproximadamente 3 ml. La adición de metanol a la solución concentrada proporciona una sal blanca.
Rendimiento: 0,46 g, 1,32 mmoles, 92%.
C_{10}H_{26}N_{4}.4HCl (348,09)
Calc. %C= 34,48 %H= 8,68 %N= 16,09
Encontr. %C= 34,26 %H= 8,77 %N= 16,24
(e) {[\eta^{6}-C_{6}H_{5}C_{6}H_{5})RuCl]_{2}[H_{2}NCH_{2}CH_{2}NH(CH_{2})_{6}NH(CH_{2})_{2}NH_{2}-N,N',N'',N''']}^{2+}2PF_{6}^{-}
Se refluye [(\eta^{6}-C_{6}H_{5}C_{6}H_{5})RuCl_{2}]_{2} (0,106 g, 0,162 mmoles) en 10 ml de agua durante 2,5 h y después se enfría a 50ºC. A esta suspensión se le añade N,N'-bis(2'-amino-etil)-1,6-diaminohexano (0,162 mmol) en metanol que se obtiene por tratamiento de tetraclorhidrato de N,N'-bis(2-aminoetil)-1,6-diaminohexano (56,39 g, 0,162 moles) con 1,294 ml de solución de KOH-MeOH 0,5008 N. La mezcla se calienta a continuación a reflujo durante 1,5 h. Esta mezcla se filtra en caliente. Se añade NH_{4}PF_{6} (0,175 g, 1,07 mmoles) al filtrado amarillo para proporcionar un precipitado color amarillo brillante. Este precipitado se re-cristaliza de metanol/éter.
Rendimiento: 0,10 g, 0,093 mmoles, 57,5%.
C_{34}H_{46}Cl_{2}F_{12}N_{4}P_{2}Ru_{2} (1073,74)
Calc. %C= 38,03 %H= 4,32 %N= 5,22
Encontr. %C= 37,86 %H= 4,25 %N= 5,20
B. Datos biológicos 1. Protocolo para ensayar los compuestos de Ru
Los compuestos se ensayan en placas de 24 pocillos. Las células que crecen en un recipiente se siembran justo antes de que se transformen en confluentes, se cuentan usando un hemocitómetro y se diluyen con un medio adecuado hasta una concentración de 1 x 10^{4} células por ml. A continuación, las células se siembran en las placas de 24 pocillos a una densidad de 1 x 10^{4} células por pocito (es decir, se añade 1 ml de la suspensión diluida de células en cada pocito). A continuación, se deja que las células se depositen y crezcan durante 72 horas antes de la adición de los compuestos de la invención.
Se pesan los complejos de Ru y se preparan para tener una concentración de 1 mg/ml con agua desionizada y después se tratan con ultrasonidos hasta que se disuelven. El volumen apropiado de solución de Ru se añade a 5 ml del medio para llegar a tener una concentración de 100 \muM para cada uno de los compuestos. Esta solución 100 \muM se diluye, a continuación, de manera seriada para preparar soluciones de 10 \muM, 1 \muM y 0,1 \muM.
Se elimina el medio de las células y se reemplaza con 1 ml del medio que está dosificado con el compuesto. Cada una de las concentraciones se trabaja en duplicado. En cada una de las placas se deja un grupo de pocillos de control, que contienen medio sin compuesto.
Se dejan las células expuestas a los compuestos durante 24 horas y a continuación se lavan con solución salina tamponada con fosfato antes de añadir medio fresco.
Se deja que crezcan durante otros 3 días adicionales antes de efectuar el contaje usando un contador Coulter.
Preparación de las células para el contaje
Se elimina el medio y se añade 1 ml de PBS a las células.
Se adiciona 250 \mul de tripsina y se dejan las células en el incubador durante unos minutos para permitir que las monocapas se desenganchen.
Una vez tripsinizadas, se añade 250 \mul de medio a cada uno de los pocitos para neutralizar la tripsina. 200 \mul de esta suspensión se añaden a 10 ml de NaCl para el contaje.
2. Resultados
Utilizando el protocolo anterior se analizan diversos compuestos de la invención en una línea de células de cáncer de ovario A2780. Los resultados son los siguientes:
Compuesto (Ejemplo nº) IC50 (\muM)
1 7
2 8
3 11
4 8
5 20
6 8
7 6
8 6
9 55
10 6
11 5
Referencias
(i) M.A. Bennett, A.K. Smith, J. Chem. Soc. Dalton Trans, 1974, 233; R.A. Zelonka, M.C. Baird, Can. J. Chem., 1972, 50, 3063.
(ii) F.B. McCormick, D.D. Cox, W.B. Gleason, Organomet., 1993, 12, 610.
(iii) C. Solarzano, M.A. Davis, Inorg. Chim. Acta, 1985, 97, 135.
(iv) M.G.B. Drew, C.M. Regan, S.M. Nelson, J. Chem. Soc. Dalton Trans, 1981, 1034.
(v) R.G. Harvey, Synthesis, 1970, nº 4, 161.

Claims (17)

1. Compuestos de Rutenio (II) de fórmula (I):
12
en donde: R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} independientemente representan H, alquilo, -CO_{2}R', arilo o heteroarilo, y éstos dos últimos grupos pueden estar opcionalmente substituidos en el anillo aromático;
R' representa alquilo, arilo o alquilarilo;
X es un halógeno, H_{2}O, (R')(R'')SO, R'CO_{2}^{-} o (R')(R'')C=O, donde R'' representa alquilo, arilo o alquilarilo;
Y es un contraión
m es 0 ó 1;
q es 1, 2 ó 3;
C' es un alquileno C_{1} a C_{12}, opcionalmente substituido en o sobre la cadena de alquileno, unido a los dos grupos A;
P es 0 ó 1 y r es 1 cuando p es 0, y r es 2 cuando p es 1; y
A y B son, cada uno independientemente, ligandos del nitrilo N-donante; o B es halógeno y A es un ligando de piridina N-donante, opcionalmente substituido en uno o más de los átomos de carbono del anillo de piridina; o p es 0, A es NR^{7}R^{8} y B es NR^{9}R^{10}, en donde R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10}, independientemente, representan H o alquilo, y A y B están unidos mediante una cadena alquileno, opcionalmente substituida en o sobre la cadena alquileno; o p es 1, A es NR^{7} y B es NR^{9}R^{10}, en donde R^{7}, R^{9} y R^{10} tienen el mismo significado definido previamente, y A y B están unidos mediante una cadena alquileno, opcionalmente substituida.
Con la condición de que: cuando R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son todos H, p es 0, y X y B son ambos Br, A no es piridina;
Cuando R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son todos H, p es 0 y X y B son ambos Cl, A no es piridina, isonicotinamida, 4-vinil-piridina, pentaclorofenilisonicotinato, pentaclorofenil-3-(4-piridil)propionato, 4-cianopiridina, 2-aminopiridina, 2-amino-3-picolina, 2-anilinopiridina, 2-bencilaminopiridina;
cuando R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son todos H, X es Cl y A y B son ambos NH_{2} unido a una cadena de alquileno C_{2}, Y no es PF_{6} ni BPh_{4}^{-};
cuando R^{1} es Me y R^{4} es CHMe_{2} y R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{6} son todos H, p es 0, X es Cl y A y B son ambos NH_{2} unido a una cadena de alquileno C_{2}, Y no es BPh_{4}^{-};
cuando R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son todos H, p es 0, X es Cl y A y B son ambos acetonitrilo, Y no es PF_{6}^{-}, HgCl_{3}^{-}, AsF_{6}^{-} ni BF_{4}^{-};
cuando R^{1} es Me, R^{4} es CHMe_{2} y R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{6} son todos H, p es 0, X es Cl y A y B son ambos acetonitrilo, Y no es PF_{6}^{-} ni BF_{4}^{-};
cuando R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son todos Me y p es 0 y X y B son ambos Cl, A no es 4-cianopiridina o piridina;
cuando R^{1} es Me, R^{4} es CHMe_{2} y R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{6} son todos H, p es 0, y X y B son ambos Cl, A no es piridina, 4-cianopiridina, 2-aminopiridina, 2-amino-3-picolina, 2-anilinopiridina, 2-bencilaminopiridina o 4-vinil piridina;
cuando R^{1}, R^{3} y R^{5} son todos Me y R^{2}, R^{4} y R^{6} son todos H, p es 0 y X y B son ambos Cl, A no es piridina
cuando R^{1} es CO_{2}Me, R^{2} es metilo y R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son todos H, p es 0, y X es Cl, A y B son conjuntamente 1,2-difenil-1,2-diaminoetano, Y no es PF_{6}^{-}; y
cuando R^{1}, R^{3} y R^{5} son todos metilo y R^{2}, R^{4} y R^{6} son todos H, p es 0 y X y B son ambos Br o I, A no es piridina.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} representan todos H.
3. Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R^{1} es H.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es 2-propilo y R^{4} es metilo.
5. Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R^{1} es fenilo.
6. Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R^{1} es -CO_{2}CH_{3}.
7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que A y B son ambos R^{11}-CN y R^{11} representa alquilo.
8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que uno de A y B es una piridina 4-substituida y el otro es un halógeno.
9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que A y B conjuntamente representan NR^{7}R^{8}-(CR^{12}R^{13})_{n}-NR^{9}R^{10}, en donde R^{12} y R^{13} son hidrógeno, o están unidos al mismo o a átomos de carbono vecinos para formar un anillo carbocíclico, y n es un número entero de 1 a 4.
10. Compuesto según la reivindicación 9, en el que R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} representan todos H.
11. Compuesto según la reivindicación 9 o reivindicación 10, en el que R^{12} y R^{13} representan ambos H y n es 2.
12. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que p es 0.
13. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que R^{8} está ausente, p es 1 y C' es un alquileno de cadena lineal C_{4} a C_{10}.
14. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, sin las condiciones, para su uso en medicina.
15. Uso de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, sin las condiciones, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención del cáncer.
16. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 sin las condiciones, conjuntamente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
17. Procedimiento para la preparación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 que comprende la reacción de un compuesto de fórmula [(O^{6}- C_{6}(R^{1})(R^{2})(R^{3})(R^{4})(R^{5})(R^{6}))RuX_{2}], opcionalmente en forma de un dímero, con A y B, opcionalmente en presencia de Y^{q-}, en un solvente adecuado para la reacción, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, X, A, B, q y Y tienen el significado definido en la reivindicación 1.
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