ES2314245T3 - Complejos de rutenio anticancer. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de rutenio (II) de fórmula (I): (Ver fórmula) donde: R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 y R 6 representan independientemente H, (C1-C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-C6)alquinilo, hidroxi(C1-C6)alquilo, amino(C1-C6)alquilo, halógeno, CO2R 7 , CONR 8 R 9 , COR 10 , SO3H, SO2NR 11 R 12 , ariloxilo, (C1-C6) alcoxilo, (C1-C6)alquiltio, -N=N-R 13 , NR 14 R 15 , arilo o aralquilo, los últimos dos grupos estando opcionalmente sustituidos en su anillo aromático con uno o más grupos seleccionados independientemente entre (C1-C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-C6)alquinilo, hidroxi(C1-C6)alquilo, amino(C1-C6)alquilo, arilo, aralquilo, halógeno, CO2R 7a , CONR 8a R 9a , COR 10a , SO3G, SO2NR 11a R 12a , ariloxilo, (C1-C6)alcoxilo, (C1-C6)alquiltio, -N=N-R 13a ,NR 14a R 15a , o R 1 y R 2 conjuntamente con el anillo al que están enlazados representan un grupo heterocíclico o carbocíclico saturado o insaturado que contiene hasta tres anillos heterocíclicos o carbocíclicos de 3- a 8- miembros, donde cada anillo heterocíclico o carbocíclico puede estar fusionado con uno o más anillos heterocíclicos o carbocíclicos, y donde cada uno de los anillos puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente entre (C1-C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C2-C6)alquinilo, hidroxi(C1-C6)alquilo, amino(C1-C6)alquilo, arilo, aralquilo, halógeno, CO2R 7b , CONR 8b R 9b , COR 10b , SO3G'', SO2NR 11b R 12b , ariloxilo, (C1-C6)alquiltio, -N=N-R 13b , NR 14b R 15b o (C1-C6)alcoxilo; R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 7a , R 8a , R 9a , R 10a , R 11a , R 12a , R 13a , R 14a , R 15a , R 7b , R 8b , R 9b , R 10b , R 11b , R 12b , R 13b , R 14b , y R 15b están seleccionados independientemente entre H, (C1-C6)alquilo, arilo o aralquilo; X es un ligando O-, N- o S-dador neutro o cargado negativamente o halógeno; G y G'' se seleccionan independientemente entre metales alcalinos, arilo, aralquilo y (C1-C6) alquilo; Y-L-Y'' es un ligando bidentado con una carga negativa y con una proporción de la carga en cada uno de Y e Y'', Y e Y'' se seleccionan independientemente entre O, S o NR 16 , donde R 16 es H, (C1-C6)alquilo, arilo o aralquilo, y L es un grupo que une Y e Y'' y que comprende uno o más grupos seleccionados entre (C1-C6)alquileno, (C1-C6)alquenileno, (C1-C6)alquinileno, arileno, aralquileno, alcarileno, cada uno de los últimos seis grupos estando opcionalmente sustituidos, ferrocenileno, Se, Se-Se, S-S, N=N y C=O; m es...
Description
Complejos de rutenio anticáncer.
La presente invención se refiere a compuestos de
rutenio (II), su uso en medicina, particularmente para el
tratamiento y/o prevención del cáncer, y a un procedimiento para su
preparación.
Algunos complejos de rutenio (II) han sido
propuestos para utilizarse en el tratamiento del cáncer. Por
ejemplo, US 4980473 describe complejos de rutenio (II) y cobalto
(III) con 1,10-fenantrolina de los que se dice que
son útiles para el tratamiento de células tumorales en un
sujeto.
En Guo et al, Inorganica Chimica Acta,
273 (1998), 1-7, se describen otros complejos de
rutenio (II) y rutenio (III) que han mostrado actividad tumoral,
concretamente el
trans-[RuCl_{2}(DMSO)_{4}],
trans-[RuCl_{4}(imidazol)_{2}]- y
trans-[RuCl_{4}(indazol)_{2}]-. Clarke
et al han revisado la actividad anticáncer, en particular
antimetastásica, de los complejos de rutenio en Clem. Rev., 1999,
99, 2511-2533. Sava también ha revisado la
actividad antimetastásica en "Metal Compounds in Cancer
Therapy" Ed. S P Fricker, Chapman and Hall, Londres 1994, p.
65-91.
En Dale et al,
Anti-Cancer Drug Design, (1992), 7,
3-14, se describe un complejo de rutenio (II) con
metronidazol, es decir,
[(\eta^{6}-C_{6}H_{6})RuCl_{2}(metronidazol)]
y su efecto en el ADN y en la velocidad de crecimiento de E.
coli. El metronidazol sensibiliza las células tumorales
hipóxicas a la radiación y parece ser un elemento esencial de los
complejos de Dale et al. No hay ninguna indicación de que
los complejos sean efectivos en ausencia del ligando metroni-
dazol.
dazol.
En Krämer et al, Chem Eur J., 1996, 2,
No. 12, p.1518-1526 se describen complejos medio
sándwich de rutenio con ésteres de amina.
En Bennett et al, Canadian Journal of
Chemistry, (2001), 79, 655-669 se describen ciertos
complejos de rutenio (II) con ligandos acetilacetonato.
En Oro et al, J Chem Soc, Dalton Trans,
(1990), 1463 se describen complejos de rutenio (II) que contienen
\eta^{6}-p-cimeno y ligandos acetilacetonato.
WO 01/30790 describe compuestos de rutenio (II)
y su uso como agentes anticáncer. Los compuestos tienen ligandos
N-dadores neutros y el complejo de rutenio
resultante normalmente está cargado positivamente.
WO 02/02572 también describe compuestos de
rutenio (II) que tienen actividad contra líneas celulares de
cáncer. De nuevo, los complejos generalmente están cargados
positivamente. Los complejos se han descrito comprendiendo un
ligando bidentado que es un ligando diamina neutro.
En Chen et al, J. Am. Chem. Soc., volumen
124, no 12, 3064, (2002), se describe el mecanismo de enlace entre
los complejos de rutenio y las bases de guanina. El modelo de enlace
requiere que en el complejo existan enlaces NH de un ligando
diamina para enlazarse por puentes de hidrógeno a la base de
guanina. De manera similar, Morris et al, J. Med. Chem.,
volumen 44, 3616-3621, (2001), describe la
selectividad de los complejos de rutenio (II) por el enlace con
bases de guanina.
Existe la necesidad de nuevos compuestos
anticáncer que puedan utilizarse como alternativas a los compuestos
que están disponibles actualmente.
Además, existe la necesidad de compuestos que
sean capaces de enlazarse a diferentes bases del ADN. La capacidad
de enlazarse con diferentes bases del ADN puede proporcionar un
compuesto que muestre una mayor actividad contra las células
tumorales resistentes farmacológicamente.
La presente invención proporciona una nueva
clase de complejos de rutenio (II) con actividad antitumoral.
\newpage
Según la presente invención, se proporciona un
compuesto de rutenio (II) con fórmula (I):
donde:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6} representan independientemente H,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{2}-C_{6})alquenilo,
(C_{2}-C_{6})alquinilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
amino(C_{1}-C_{6})alquilo,
halógeno, CO_{2}R^{7}, CONR^{8}R^{9}, COR^{10}, SO_{3}H,
SO_{2}NR^{11}R^{12}, ariloxilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxilo,
(C_{1}-C_{6})alquiltio,
-N=N-R^{13}, NR^{14}R^{15}, arilo o aralquilo,
los últimos dos grupos estando opcionalmente sustituidos en su
anillo aromático con uno o más grupos seleccionados
independientemente entre
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{2}-C_{6})alquenilo,
(C_{2}-C_{6})alquinilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
amino(C_{1}-C_{6})alquilo, arilo,
aralquilo, halógeno, CO_{2}R^{7a}, CONR^{8a}R^{9a},
COR^{10a}, SO_{3}G, SO_{2}NR^{11a}R^{12a}, ariloxilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxilo,
(C_{1}-C_{6})alquiltio,
-N=N-R^{13a},NR^{14a}R^{15a}, o R^{1} y
R^{2} conjuntamente con el anillo al que están enlazados
representan un grupo heterocíclico o carbocíclico saturado o
insaturado que contiene hasta tres anillos heterocíclicos o
carbocíclicos de 3- a 8- miembros, donde cada anillo heterocíclico o
carbocíclico puede estar fusionado con uno o más anillos
heterocíclicos o carbocíclicos, y donde cada uno de los anillos
puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos
seleccionados independientemente entre
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{2}-C_{6})alquenilo,
(C_{2}-C_{6})alquinilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
amino(C_{1}-C_{6})alquilo, arilo,
aralquilo, halógeno, CO_{2}R^{7b}, CONR^{8b}R^{9b},
COR^{10b}, SO_{3}G', SO_{2}NR^{11b}R^{12b}, ariloxilo,
(C_{1}-C_{6})alquiltio,
-N=N-R^{13b}, NR^{14b}R^{15b} o
(C_{1}-C_{6})alcoxilo;
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11},
R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{7a}, R^{8a},
R^{9a}, R^{10a}, R^{11a}, R^{12a}, R^{13a}, R^{14a},
R^{15a}, R^{7b}, R^{8b}, R^{9b}, R^{10b}, R^{11b},
R^{12b}, R^{13b}, R^{14b}, y R^{15b} se seleccionan
independientemente entre H,
(C_{1}-C_{6})alquilo, arilo o
aralquilo;
X es un ligando O-, N- o S-dador
neutro o cargado negativamente o halógeno;
G y G' se seleccionan independientemente entre
metales alcalinos (por ejemplo, sodio o potasio), arilo, aralquilo
y (C_{1}-C_{6})alquilo;
Y-L-Y' es un
ligando bidentado con una carga negativa y con una proporción de la
carga en cada uno de Y e Y', Y e Y' se seleccionan
independientemente entre O, S o NR^{16}, donde R^{16} es H,
(C_{1}-C_{6})alquilo, arilo o aralquilo,
y L es un grupo que une Y e Y' y que comprende uno o más grupos
seleccionados entre
(C_{1}-C_{6})alquileno,
(C_{1}-C_{6})alquenileno,
(C_{1}-C_{6})alquinileno, arileno,
aralquileno, alcarileno, cada uno de los últimos seis grupos
estando opcionalmente sustituido, ferrocenileno, Se,
Se-Se, S-S, N=N y C=O;
m es -1, 0 o +1 y el compuesto comprende un
contraión cuando m es -1 o +1; estando el compuesto de fórmula (I)
opcionalmente en forma de dímero en el que dos grupos L están unidos
ya sea directamente o mediante un grupo que comprende uno o más de
(C_{1}-C_{6}) alquileno,
(C_{1}-C_{6}) alquenileno, arileno, aralquileno,
alcarileno, Se, Se-Se, S-S, N=N y
C=O o en el que L lleva dos grupos Y y dos grupos Y';
con la condición de que:
cuando Y-L-Y' es
(CH_{3}C(O)CHC(O)CH_{3})^{-},
X es halógeno o un ligando N-dador, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} conjuntamente con el
anillo al que están enlazados no es
4-isopropil-1-metilbenceno;
cuando Y-L-Y' es
(CH_{3}C(O)CHC(O)CH_{3})^{-}
y X es cloro, (CH_{3})_{2}SO, CH_{3}CN, piridina o
(CH_{3}C(O)CHC(O)CH_{3})^{-}:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y R^{6} no son todos H o todos metilo; R^{1}, R^{3} y R^{5} no son todos H cuando R^{2}, R^{4} y R^{6} son todos metilo; y R^{2}, R^{4} y R^{6} no son todos H cuando R^{1}, R^{3} y R^{5} son todos metilo; y
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y R^{6} no son todos H o todos metilo; R^{1}, R^{3} y R^{5} no son todos H cuando R^{2}, R^{4} y R^{6} son todos metilo; y R^{2}, R^{4} y R^{6} no son todos H cuando R^{1}, R^{3} y R^{5} son todos metilo; y
cuando Y-L-Y' es
(CF_{3}C(O)CHC(O)CF_{3})^{-}
y X es cloro, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}
no son todos H o todos metilo; R^{1}, R^{3} y R^{5} no son
todos H cuando R^{2}, R^{4} y R^{6} son todos metilo;
R^{2}, R^{4} y R^{6} no son todos H cuando R^{1}, R^{3} y
R^{5} son todos metilo;
cuando Y-L-Y' es
(CF_{3}C(O)CHC(O)OEt)^{-} y X
es cloro, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}
conjuntamente con el anillo al que están enlazados no es
4-isopropil-1-metilbenceno;
cuando Y-L-Y' es
((ferrocenileno)C(O)CHC(O)(ferrocenileno))^{-}
y X es cloro, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}
conjuntamente con el anillo al que están enlazados no es
4-isopropil-1-metilbenceno;
cuando R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{6} conjuntamente con el anillo al que están enlazados
representan
4-isopropil-1-metilbenceno
y X es cloro, Y-L-Y' no es
(3-OCH_{3}-4-OH-PhCHCHC(O)CHC(O)CHCH-3-OCH_{3}-4-OH-Ph)^{-},
(3-OCH_{3}-4-OCH_{3}-PhCHCHC(O)C(CH_{3})C(O)CHCH-3-OCH_{3}-4-OCH_{3}-Ph)^{-},
(3-OCH_{3}-4-COOCH_{3}-PhCHCHC(O)CHC(O)CHCH-3-OCH_{3}-4-COOCH_{3}-Ph)^{-},
(4-OH-PhCHCHC(O)CHC(O)CHCH-4-OH-Ph)^{-}
ni
(3-OCH_{3}-4-OCH_{3}-PhCHCHC(O)CHC(O)CHCH-3-OCH_{3}-4-OCH_{3}-Ph)^{-}.
Los compuestos de la invención pueden estar en
forma de sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y/o
profármacos. Los profármacos son derivados de los compuestos de la
invención que pueden convertirse in vivo en compuestos de
fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) pueden tener uno o
más centros quirales. Cuando los compuestos de fórmula (I) tienen
uno o más centros quirales, pueden estar en forma de un enantiómero,
enriquecidos en uno de los enantiómeros o ser una mezcla
racémica.
El término "alquilo" tal como se utiliza en
el presente documento incluye grupos alquilo de C_{1} a C_{6}
que pueden ser ramificados o no ramificados y que pueden ser de
cadena abierta o, cuando son grupos C_{3} a C_{6}, cíclicos.
Los grupos alquilo no ramificados de cadena abierta incluyen, por
ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo. Los
grupos alquilo ramificados de cadena abierta incluyen, por ejemplo,
2-propilo, 2-butilo y
2-(2-metil)propilo. Los grupos cíclicos
incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En
los compuestos de la invención los grupos alquilo pueden estar
opcionalmente sustituidos. Los sustituyentes incluyen uno o más
grupos alquilo no sustituidos adicionales y/o uno o más
sustituyentes adicionales, como, por ejemplo, ciano, nitro,
-CO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo,
halógeno, tiol (SH), tioéter (por ejemplo,
S-(C_{1}-C_{6})alquilo) y sulfonato. El
término "alcoxilo" representa -O-alquilo. El
término "alquiltio" representa -S-alquilo.
Los términos
"hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo"
y "amino(C_{1}-C_{6})alquilo"
se refieren a grupos alquilo, como se definen arriba, sustituidos
respectivamente con uno o más grupos hidroxilo (OH) o amino
(NH_{2}).
Los términos "alquenilo" y "alquinilo"
se definen de forma similar al término "alquilo" pero en
referencia a grupos que contienen de 2 a 6 átomos de carbono y que
incluyen uno o más enlaces dobles carbono-carbono o
uno o más enlaces triples carbono-carbono
respectivamente. Los grupos alquenilo y alquinilo pueden estar
opcionalmente sustituidos de la misma manera que los grupos alquilo.
Ejemplos de grupos alquenilo son etenilo,
1-propenilo, 2-propenilo,
1-butenilo, 2-butenilo,
1,4-butadienilo, ciclohexenilo y
ciclohexadienilo.
La definición del término "alquileno" es
similar a la definición del término alquilo pero incluye grupos
C_{2} a C_{6} y representa especies divalentes con radicales
separados por dos o más (por ejemplo, de dos a seis) átomos de
carbono unidos en una cadena. Preferiblemente, los grupos alquileno
son grupos de cadena lineal. Los grupos alquileno están
opcionalmente sustituidos en la cadena de alquileno, preferiblemente
con uno o más grupos fenileno (por ejemplo,
1-4-fenileno) y/o grupos
-CONR^{1x}- y/o grupos -NR^{2x}-, donde R^{1x} y R^{2x}
representan independientemente H, alquilo, arilo o aralquilo.
Preferiblemente, R^{1x} y R^{2x} son H o alquilo C_{1} a
C_{3}. Los términos "alquenileno" y "alquinileno" se
definen de manera similar y se refieren a radicales divalentes que
contienen uno o más enlaces dobles carbono-carbono o
uno o más enlaces triples carbono-carbono,
respectivamente.
El término "arilo", tal como se utiliza en
el presente documento, incluye anillos carbocíclicos aromáticos
tales como fenilo, naftilo y antracenilo y anillos heterocíclicos
tales como piridilo, imidazolilo, pirrolilo y furanilo. Los grupos
arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes incluyendo, por ejemplo,
(C_{1}-C_{6})alquilo, ciano, nitro,
hidroxilo,
halo(C_{1}-C_{6})alquilo,
-CO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo,
halógeno, tiol (SH), tioéter (por ejemplo,
S-(C_{1}-C_{6})alquilo) y sulfonato
(SO_{3}H). El término "ariloxilo" se refiere a
-O-arilo.
El término "anillo heterocíclico" se
refiere a anillos insaturados o saturados de 3-, 4-, 5-, 6-, -7, o
8- (preferiblemente 5-, 6- o 7-) miembros, que pueden ser aromáticos
o no aromáticos, que contienen de uno a tres heteroátomos
seleccionados independientemente entre N, O y S, por ejemplo,
indol.
El término "arileno" se refiere a un
radical divalente que comprende un anillo carbocíclico aromático o
heterocíclico en el que los radicales están presentes en diferentes
posiciones del anillo. Un ejemplo de un grupo arileno es
1,4-fenileno.
El término "aralquilo" se refiere a un
alquilo sustituido con arilo, por ejemplo bencilo. El término
"aralquilo" se refiere arilo sustituido con alquilo, por
ejemplo, metilfenilo.
El término "aralquileno" se refiere a un
radical divalente que puede derivar de un grupo aralquilo, por
ejemplo
1-metilen-4-fenilo.
Cada uno de los dos radicales puede estar presente en el anillo de
arilo o en el grupo alquilo o uno de los radicales puede estar
presente en el grupo alquilo y el otro radical estar presente en el
anillo de arilo. El término "alcarileno" se define de manera
similar.
El término ferrocenileno se refiere a un
diradical derivado del ferroceno (FeCp_{2}). Cada radical puede
estar presente en el mismo anillo o en anillos diferentes.
El término "halógeno" se refiere a un
radical halógeno seleccionado entre fluoro, cloro, bromo e yodo. El
cloro es el preferido particularmente. Cuando X es halógeno en la
fórmula (I), se apreciará que se contemple que X puede tener al
menos una parte del carácter de un ión cargado negativamente más que
entenderlo como si estuviera enlazado covalentemente al átomo de
rutenio. Es más, todos los ligandos X pueden tener simultáneamente
cierto carácter iónico y covalente.
El término "haloalquilo" significa alquilo
sustituido con uno o más grupos halógeno, por ejemplo,
trifluorometilo.
En los compuestos de la invención, R^{1} y
R^{2} conjuntamente con el anillo al que están enlazados en los
compuestos de fórmula (I) pueden representar un sistema de anillo
heterocíclico o carbocíclico fusionado en orto- o peri-. R^{1} y
R^{2} conjuntamente con el anillo al que están enlazados pueden,
por ejemplo, representar un sistema de anillo fusionado
completamente carbocíclico tal como un sistema de anillo que
contiene 2 o 3 anillos carbocíclicos fusionados, por ejemplo,
antraceno o naftaleno opcionalmente hidrogenado, opcionalmente
sustituido. Así, R^{1} y R^{2} conjuntamente con el anillo al
que están enlazados en compuestos de fórmula (I) pueden representar
un anillo tricíclico fusionado tal como antraceno o un derivado de
antraceno hidrogenado en una, dos, tres, cuatro o más posiciones.
Por ejemplo, R^{1} y R^{2} conjuntamente con el anillo al que
están enlazados en la fórmula (I) pueden representar antraceno,
1,4-dihidroantraceno o
1,4,9,10-tetrahidroantraceno. Ejemplos de R^{1} y
R^{2} conjuntamente con el anillo al que están enlazados en
compuestos de fórmula (I) que representan sistemas de anillo
heterocíclicos incluyen los compuestos en los que R^{1} y R^{2}
conjuntamente con el anillo al que están enlazados representan
2,3-benzofurano, indol o benzo[b]
tiofeno.
tiofeno.
Preferiblemente, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{6} están seleccionados independientemente
entre H, (C_{1}-C_{6})alquilo y fenilo o
R^{1} y R^{2} conjuntamente con el anillo al que están enlazados
representan antraceno o un derivado hidrogenado del antraceno,
dicho fenilo, antraceno, o derivado hidrogenado del antraceno
estando opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados
independientemente entre
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{2}-C_{6})alquenilo,
(C_{2}-C_{6})alquinilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
amino(C_{1}-C_{6})alquilo, fenilo,
bencilo, halógeno, carboxilo,
CO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo,
CONH_{2}, COH,
CO(C_{1}-C_{6})alquilo, SO_{3}H,
SO_{2}NH_{2}, fenoxilo,
(C_{1}-C_{6})alquiltio, NH_{2} o
(C_{1}-C_{6})alcoxilo. Más
preferiblemente, uno de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}
y R^{6} es fenilo y los restantes grupos son todos H o uno o dos
de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} es o son
(C_{1}-C_{6})alquilo y los otros grupos
son H, o R^{1} y R^{2} conjuntamente con el anillo al que están
enlazados representan antraceno o un derivado hidrogenado de
antraceno.
Puede ser deseable que los compuestos de la
invención no estén cargados, ya que puede ser una ayuda en el
transporte de los compuestos en sistemas in vivo y por lo
tanto en su actividad citotóxica anticáncer. Por lo tanto, en la
fórmula (I), m preferiblemente es 0. Cuando m es +1 o -1, los
compuestos de fórmula (I) comprenden un contraión. Los contraiones
apropiados incluyen iones no nucleófilos como, por ejemplo,
PF_{6}^{-} y BF_{4}^{-}.
En compuestos de fórmula (I), X es un ligando
O-, N- o S-dador neutro o cargado negativamente o
halógeno. Los ligandos apropiados incluyen, por ejemplo, H_{2}O,
di((C_{1}-C_{6})alquilo)S(O),
(C_{1}-C_{6})alquiloCO_{2}^{-} o
di((C_{1}-C_{6})alquilo)C=O. Otros
ligandos incluyen, por ejemplo, ligandos nitrilo
N-dadores (por ejemplo, compuestos de fórmula
(C_{1}-C_{6})alquiloCN) y ligandos
piridina N-dadores, opcionalmente sustituidos en
uno o más de los anillos de carbono del anillo de piridina con, por
ejemplo, (C_{1}-C_{6})alquilo o
halógeno. Otros ligandos apropiados son aminas primarias
(C_{1}-C_{6})alquilo tales como
metilamina y etilamina. Preferiblemente, X es halógeno o
CH_{3}CN, más preferiblemente, X es cloro.
Y-L-Y' es un
ligando bidentado. El ligando tiene una carga neta negativa, es
decir, el ligando llevaría una carga negativa cuando no estuviera
presente en los complejos de la invención. El ligando puede estar
cargado con una única carga negativa o puede tener más de una carga
negativa, por ejemplo, cuando es un dianión. Preferiblemente,
Y-L-Y' tiene una carga negativa
simple o doble. La carga puede estar distribuida en el ligando pero
una proporción de la carga está presente tanto en Y como en Y'. La
carga puede generarse a causa de la formación de un anión por
desprotonación en Y y/o Y' o mediante la deslocalización de la carga
de Y a Y' o de Y' a Y por la conjugación de los electrones a través
de L. L puede comprender uno o más grupos, por ejemplo L puede
comprender un grupo alquileno con un grupo CO en cada extremo de la
cadena alquileno. Preferiblemente,
Y-L-Y' se selecciona entre los
ligandos de fórmulas
(II) a (X):
(II) a (X):
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde T y T' se seleccionan
independientemente entre O y S, R_{1g} y R_{3g} son
independientemente H,
(C_{1}-C_{6})alquilo, arilo o aralquilo,
R_{1c} a R_{5f} (es decir, R_{1c}, R_{2c}, R_{3c},
R_{4c}, R_{5c}, R_{6c}, R_{7c}, R_{8c}, R_{9c},
R_{1d}, R_{2d}, R_{3d}, R_{4d}, R_{5d}, R_{6d},
R_{7d}, R_{8d}, R_{9d}, R_{10d}, R_{1e}, R_{2e},
R_{3e}, R_{4e}, R_{5e}, R_{6e}, R_{7e}, R_{8e},
R_{9e}, R_{1f}, R_{2f}, R_{3f}, R_{4f} y R_{5f}) y
R_{2g} son independientemente H,
(C_{1}-C_{6})alquilo, arilo, aralquilo,
donde los últimos dos grupos y los grupos correspondientes a
R_{1g} y R_{3g} están opcionalmente sustituidos con uno o más
grupos seleccionados independientemente entre
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{2}-C_{6})alquenilo,
(C_{2}-C_{6})alquinilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
amino(C_{1}-C_{6})alquilo, arilo,
aralquilo, halógeno, carboxilo, CO_{2}R^{7b},
CONR^{8b}R^{9b}, COR^{10b}, SO_{3}G',
SO_{2}NR^{11b}R^{12b}, ariloxilo,
(C_{1}-C_{6})alquiltio,
-N=N-R^{13b}, NR^{14b}R^{15b} o (C_{1}-
C_{6})alquiloxilo, donde R^{7b}, R^{8b}, R^{9b},
R^{10b}, R^{11b}, R^{12b}, R^{13b}, R^{14b}, y R^{15b}
se seleccionan independientemente entre H,
(C_{1}-C_{6})alquilo, arilo o
aralquilo.
Los compuestos de fórmula (I) pueden estar en
forma de dímeros, que también pueden denominarse complejos
dinucleares- dichos complejos contienen dos átomos de rutenio. Los
complejos dinucleares pueden proporcionarse utilizando un ligando
que comprenda dos ligandos Y-L-Y'
unidos a manera de puente entre los dos centros de rutenio. Por lo
tanto, en otra realización de la invención,
Y-L-Y' puede estar seleccionada por
ligandos de fórmulas (XI) a (XV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde T, T', T'' y T''' se
seleccionan independientemente entre O y S, A comprende uno o más
grupos seleccionados entre
(C_{1}-C_{6})alquileno,
(C_{1}-C_{6})alquenileno,
(C_{1}-C_{6})alquinileno, arileno,
aralquileno, alcarileno, ferrocenileno, Se, Se-Se,
S-S, N=N y C=O y R_{1h} a R_{6j} (es decir,
R_{1h}, R_{2h}, R_{3h}, R_{4h}, R_{1i}, R_{2i},
R_{3i}, R_{4i}, R_{5i}, R_{6i}, R_{7i}, R_{8i},
R_{9i}, R_{10i}, R_{11i}, R_{13i}, R_{14i}, R_{1j},
R_{2j}, R_{3j}, R_{4j}, R_{5j}, y R_{6j}) son
independientemente H,
(C_{1}-C_{6})alquilo, arilo, aralquilo,
donde los últimos dos grupos están opcionalmente sustituidos con
uno o más grupos seleccionados independientemente entre
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{2}-C_{6})alquenilo,
(C_{2}-C_{6})alquinilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
amino(C_{1}-C_{6})alquilo, arilo,
aralquilo, halógeno, CO_{2}R^{7b}, CONR^{8b}R^{9b},
COR^{10b}, SO_{3}G, SO_{2}NR^{11b}R^{12b}, ariloxilo,
(C_{1}-C_{6})alquiltio,
-N=N-R^{13b}, NR^{14b}R^{15b} o (C_{1}-
C_{6})alcoxilo, donde R^{7b}, R^{8b}, R^{9b},
R^{10b}, R^{11b}, R^{12b}, R^{13b}, R^{14b}, y R^{15b}
se seleccionan independientemente entre H,
(C_{1}-C_{6})alquilo, arilo o
aralquilo.
Los compuestos particularmente preferidos de
fórmula (I) son aquellos en los que
Y-L-Y' es:
\vskip1.000000\baselineskip
donde T y T' se seleccionan
independientemente entre O y S,
y
R, R_{1c}, y R_{3c} son independientemente
H, (C_{1}-C_{6})alquilo, arilo,
aralquilo, donde los dos últimos grupos están opcionalmente
sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente
entre (C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{2}-C_{6})alquenilo,
(C_{2}-C_{6})alquinilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
amino(C_{1}-C_{6})alquilo, arilo,
aralquilo, halógeno, carboxilo, CO_{2}R^{7b},
CONR^{8b}R^{9b}, COR^{10b}, SO_{3}G^{3},
SO_{2}NR^{11b}R^{12b}, ariloxilo,
(C_{1}-C_{6})alquiltio,
-N=N-R^{13b}, NR^{14b}R^{15b} o
(C_{1}-C_{6})alcoxilo, donde R^{7b},
R^{8b}, R^{9b}, R^{10b}, R^{11b}, R^{12b}, R^{13b},
R^{14b}, y R^{15b} son los definidos arriba. Todavía más
preferiblemente, T y T' son ambos O, y R, R_{1c} y R_{3c} son,
independientemente, (C_{1}-C_{6})alquilo
o fenilo, dicho fenilo opcionalmente sustituido con
(C_{1}-C_{6})alquilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
amino(C_{1}-C_{6})alquilo,
halógeno, carboxilo,
CO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo,
CONH_{2}, COH,
CO(C_{1}-C_{6})alquilo, SO_{3}H,
SO_{2}NH_{2}, fenoxilo,
(C_{1}-C_{6})alquiltio, NH_{2} o
(C_{1}-C_{6})alcoxilo. Más
preferiblemente, R es H o
(C_{1}-C_{6})alquilo y R_{1c} y
R_{3c} son, independientemente,
(C_{1}-C_{6})alquilo no sustituido o
fenilo opcionalmente sustituido.
En los compuestos de la invención,
preferiblemente Y e Y' (incluyendo T, T', T'' y T''' de las fórmulas
de arriba) son todos O.
Los compuestos de fórmula (I) y los ligandos de
fórmula Y-L-Y' pueden existir en una
o más formas tautoméricas, todas las cuales están cubiertas por la
presente invención. Por ejemplo, los ligandos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
pueden tener las siguientes formas
tautoméricas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La existencia y naturaleza de los tautómeros
dependerán de la estructura de
Y-L-Y'.
Un grupo de compuestos de fórmula (I)
particularmente preferido es aquel en que:
X es halógeno (preferiblemente cloro);
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6} se seleccionan independientemente entre H,
(C_{1}-C_{6})alquilo y fenilo o R^{1}
y R^{2} conjuntamente con el anillo al que están enlazados
representan antraceno o un derivado hidrogenado del grupo antraceno
opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados
independientemente entre
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{2}-C_{6})alquenilo,
(C_{2}-C_{6})alquinilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
amino(C_{1}-C_{6})alquilo, fenilo,
bencilo, halógeno, carboxilo,
CO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo,
CONH_{2}, COH,
CO(C_{1}-C_{6})alquilo, SO_{3}H,
SO_{2}NH_{2}, fenoxilo,
(C_{1}-C_{6})alquiltio, NH_{2} o
(C_{1}-C_{6})alcoxilo;
Y-L-Y' es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde T y T' son ambos O, y R es H
o (C_{1}-C_{6})alquilo y R_{1c} y
R_{3c} son, independientemente,
(C_{1}-C_{6})alquilo o fenilo, dicho
fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados
entre (C_{1}-C_{6})alquilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
amino(C_{1}-C_{6})alquilo,
halógeno, carboxilo,
CO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo,
CONH_{2}, COH,
CO(C_{1}-C_{6})alquilo, SO_{3}H,
SO_{2}NH_{2}, fenoxilo,
(C_{1}-C_{6})alquiltio, NH_{2} o
(C_{1}-C_{6})alcoxilo.
Un grupo de compuestos de fórmula (I) más
preferido es aquel en que:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6} son todos H, o uno de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{6} es fenilo y los restantes grupos son todos H, o
uno o dos de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}
es o son (C_{1}-C_{6})alquilo y los otros
grupos son todos H, o R^{1} y R^{2} conjuntamente con el anillo
al que están enlazados representan antraceno o un derivado
hidrogenado del antraceno;
X es cloro; y
\newpage
Y-L-Y' es:
\vskip1.000000\baselineskip
donde T y T' son ambos O, R es H y
R_{1c} y R_{3c} son, independientemente,
(C_{1}-C_{6})alquilo o R_{1c} y
R_{3c} son independientemente
(C_{1}-C_{6})alquilo no sustituido o
fenilo opcionalmente
sustituido.
Se ha observado que los compuestos de la
invención muestran actividad citotóxica contra líneas de células de
cáncer y, por lo tanto, puede esperarse que muestren actividad
anticáncer. Los compuestos pueden utilizarse para matar células
in vivo o ex vivo.
Por lo tanto, en otra realización de la presente
invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) como se
define arriba sin los condicionantes para su uso terapéutico. La
invención también contempla el proporcionar un compuesto de fórmula
(I) como se define arriba sin los condicionantes para su uso en el
tratamiento y/o la prevención del cáncer y el uso de un compuesto
de fórmula (I) como se define arriba sin los condicionantes en el
tratamiento y/o la prevención del cáncer.
La invención también proporciona el uso de un
compuesto de fórmula (I) como se define arriba sin los
condicionantes en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento y/o la prevención del cáncer.
La invención también proporciona una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según se
define arriba sin los condicionantes junto con uno o más excipientes
aceptables farmacéuticamente.
Otro aspecto de la invención es un método de
tratamiento y/o prevención del cáncer que comprende la
administración a un sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva
de un compuesto de fórmula (I) como se define arriba sin los
condicionantes o una de las composiciones de la invención.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
directamente contra un tumor. Alternativa o adicionalmente, los
compuestos pueden utilizarse para prevenir o inhibir la metástasis
y/o para matar tumores secundarios. Se entiende que la prevención o
la inhibición de la metástasis está incluida en la expresión
"prevención del cáncer", tal como se utiliza en el presente
documento.
El término tumor incluye todas las formas de
crecimiento celular neoplásico, incluyendo tumores de pulmón,
hígado, células sanguíneas, piel, páncreas, estómago, colon,
próstata, útero, mama, glándulas linfáticas y vejiga. Los tumores
de ovarios pueden ser especialmente apropiados para el tratamiento
según la invención.
Los compuestos de la invención pueden ser
efectivos en el tratamiento y/o la prevención de tumores provocados
por células que son resistentes a otros fármacos citotóxicos, tales
como cisplatino, por ejemplo.
Ciertos compuestos de la invención tienen la
sorprendente ventaja de que no se enlazan selectivamente a las
bases guanina pero muestran prácticamente la misma afinidad por los
enlaces con guanina y adenina. Este efecto fue inesperado, ya que
se suponía que la presencia de un grupo N-H
disponible era necesaria para crear el enlace de puente de
hidrógeno a la guanina. Además, el enlace con guanina y adenina
proporciona a los compuestos la capacidad potencial de ser menos
susceptibles a generar resistencia farmacológica en las células
tumorales. En una realización, los compuestos pueden utilizarse en
un método para enlazarse no selectivamente con bases guanina,
preferiblemente en un método para enlazarse a bases guanina y
adenina con prácticamente la misma afinidad. Este método puede ser,
por ejemplo, un método para matar células in vivo o ex
vivo, u otro método tal como la separación de bases guanina y
adenina de una mezcla.
La invención también proporciona una composición
farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos de la
invención junto con uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables. Los excipientes apropiados incluyen diluyentes y/o
portadores.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse por varias vías incluyendo, por ejemplo, la oral,
parenteral (por ejemplo, mediante inyección intramuscular,
intravenosa o subcutánea), tópica, nasal o mediante microsistemas
de liberación controlada. Así, los excipientes apropiados para el
uso en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen
soluciones salinas, agua estéril, cremas, pomadas, soluciones,
geles, pastas, emulsiones, lociones, aceites, portadores sólidos y
aerosoles.
Las composiciones de la invención pueden
formularse en formas farmacéuticas unitarias o
sub-unitarias, incluyendo, por ejemplo,
comprimidos, cápsulas y comprimidos para disolver en la boca y
recipientes que contienen la composición en una forma apropiada
para la administración parenteral. Preferiblemente, las
composiciones están en una forma apropiada para inyección.
El nivel de dosificación específico de los
compuestos y composiciones de la invención dependerá de varios
factores, incluyendo la actividad biológica de los compuestos
específicos utilizados y la edad, el peso corporal y el sexo del
sujeto. Se entiende que el sujeto puede ser un humano o un animal
mamífero.
Los compuestos y composiciones de la invención
pueden administrarse solos o en combinación con otros compuestos.
Los otros compuestos pueden tener una actividad biológica que
complementa la actividad de los compuestos de la invención, por
ejemplo, mejorando su efecto matando tumores o reduciendo cualquier
efecto secundario asociado con los compuestos de la invención.
En otra realización, la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación del compuesto de
fórmula (I) que comprende la reacción de un compuesto de fórmula
[(\eta^{6}-C_{6}(R^{1})(R^{2})(R^{3})(R^{4})(R^{5})(R^{6}))RuX_{2}],
opcionalmente en forma de dímero, con
Y-L-Y', en un disolvente adecuado
para la reacción, donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, X, Y, Y' y L se definen arriba en la fórmula (I).
Preferiblemente, el procedimiento comprende la reacción de un
compuesto de fórmula
[(\eta^{6}-C_{6}(R^{1})(R^{2})(R^{3})(R^{4})(R^{5})(R^{6}))RuX_{2}],
opcionalmente en forma de dímero, con una sal que comprende
Y-L-Y' como anión (por ejemplo, una
sal de un metal alcalino tal como el sodio) a una temperatura de
entre 0ºC a 100ºC (por ejemplo entre 10ºC y 50ºC) en un disolvente
polar tal como una
di(C_{1}-C_{6})alquilcetona (por
ejemplo acetona) o agua o sus mezclas. El compuesto de fórmula (I)
puede separarse de la mezcla de reacción, por ejemplo mediante
extracción en un disolvente menos polar (por ejemplo,
diclorometano) y, opcionalmente, purificado (por ejemplo, mediante
recristalización a partir de un disolvente apropiado o una mezcla de
dos o más disolventes distintos).
Los compuestos de fórmula
[(\eta^{6}-C_{6}(R^{1})(R^{2})(R^{3})(R^{4})(R^{5})(R^{6}))RuX_{2}]
apropiados para utilizarse como materiales de partida (complejos de
rutenio de partida) en el procedimiento de la invención pueden
obtenerse como se describe en WO 01/30790 y WO 02/02572. Los
compuestos de fórmula Y-L-Y' están
disponibles comercialmente o pueden sintetizarse mediante rutas de
síntesis conocidas por el experto en la materia.
La invención se describe a continuación en
referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 1 se preparó utilizando
el método descrito por D. Carmona et al, J. Chem. Soc.,
Dalton Trans., 1990, 1463 – 1476.
[(\eta^{6}-p-cimeno)RuCl_{2}]_{2}
(250 mg, 0,41 mmol) y monohidrato de acetilacetonato de sodio (150
mg, 1,07 mmol) se agitaron en acetona (25 ml) a temperatura ambiente
(RT) durante 50 min. La etapa de extracción siguiente incluyó la
eliminación del disolvente in vacuo en un rotavapor, la
extracción del producto con diclorometano, el filtrado utilizando
papel de filtro Whatman No. 541, seguido de la una nueva
eliminación del disolvente en un rotavapor. El producto final se
recristalizó en acetona/dietiléter y se dejó en un congelador a 253
K durante la noche. Se recogieron los cristales rojos (180 mg, 0,48
mmol, rendimiento 59%) y se secaron in vacuo. ^{1}H NMR
(CDCl_{3}): \delta 5,43 (d, 2H), 5,18 (d, 2H), 5,13 (s, 1H),
2,85 (sp, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,97 (s, 6H), 1,30 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
[(\eta^{6}-p-cimeno)RuCl_{2}]_{2}
(250 mg, 0,41 mmol) y hexafluoroacetilacetonato de sodio (260 mg,
1,13 mmol) se agitaron en acetona (25 ml) a RT durante 40 min.
Después de la etapa de extracción utilizando diclorometano (ver
Ejemplo 1), el producto final se disolvió en dietiléter, la solución
se concentró en un rotavapor, y se añadió hexano. El recipiente se
dejó en un congelador a 253 K durante la noche. Se recogieron los
cristales (277 mg, 0,58 mmol, rendimiento 70,7%) y se secaron in
vacuo. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 5,86 (s, 1H), 5,63
(d, 2H), 5,36 (d, 2H), 2,88 (sp, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,33 (d,
6H).
1,3-difenil-1,3-propanodiona
(277 mg, 1,24 mmol) y metóxido de sodio (62 mg, 1,15 mmol) se
agitaron en metanol (30 ml) a temperatura ambiente (RT) durante 100
min. El disolvente se eliminó in vacuo y el producto se lavó
con dietiléter, que se eliminó a continuación in vacuo en un
rotavapor. Esta sal de sodio (210 mg, 0,85 mmol, rendimiento 73,9%)
y [(\eta^{6}-p-cimeno)RuCl_{2}]_{2}
(240 mg, 0,39 mmol) se agitaron en acetona (25 ml) a RT durante 40
min. Después de la etapa de extracción utilizando diclorometano
(ver Ejemplo 1), el producto final se disolvió en acetona, se
concentró en un rotavapor, y se le añadió dietiléter. La solución
se dejó en un congelador a 253 K durante la noche. Se recogieron los
cristales (238 mg, 0,48 mmol, rendimiento 61.8%) y se secaron in
vacuo. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 7,88 (m, 2H), 7,43 (m,
2H), 7,36 (m, 2H), 6,43 (s, 1H), 5,57 (d, 2H), 5,30 (d, 2H), 3,01
(sp, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,39 (d, 6H).
2,2,6,6-tetrametil-3,5-heptanodiona
(299 mg, 1,62 mmol) y metóxido de sodio (68 mg, 1,26 mmol) se
agitaron en metanol (40 ml) a RT durante 5 h. El disolvente y el
exceso de material de partida líquido se eliminaron in vacuo
en un rotavapor. La sal de sodio obtenida (233 mg, 1,13 mmol,
rendimiento 89,6%) y
[(\eta^{6}-p-cimeno)RuCl_{2}]_{2} (258
mg, 0,42 mmol) se agitaron en acetona (25 ml) a RT durante 40 min.
Después de la etapa de extracción utilizando diclorometano (ver
Ejemplo 1), el residuo se disolvió en dietiléter, se concentró en un
rotavapor, y se le añadió hexano. La solución se dejó en un
congelador a 253 K durante la noche. Se recogieron los cristales
(215 mg, 0,47 mmol, rendimiento 56.0%) y se secaron in vacuo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 5,38 (d, 2H), 5,37 (s, 1H), 5,10
(d, 2H), 2,88 (sp, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,33 (d, 6H), 1,10 (s,
18H).
[(\eta^{6}-C_{6}H_{5}C_{6}H_{5})RuCl_{2}]_{2}
(250 mg, 0,38 mmol) se llevó a reflujo en agua (25 ml) durante 2 h.
El calor se redujo por debajo del punto de ebullición y se añadió
monohidrato de acetilacetonato de sodio (141 mg, 1,01 mmol). La
solución se agitó durante 30 min y se filtró en caliente. El
disolvente se eliminó in vacuo en un rotavapor. Después de la
etapa de extracción utilizando diclorometano (ver Ejemplo 1), el
residuo se disolvió en poca cantidad de acetona, y se añadió
dietiléter hasta precipitación. El recipiente se dejó en un
congelador a 253 K durante 6 d. Se recogió el producto (65 mg, 0,16
mmol, rendimiento 21,3%) y se secó in vacuo. ^{1}H NMR
(CDCl_{3}): \delta 7,67 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 5,83 (m, 2H),
5,75 (m, 3H), 5,10 (s, 1H), 1,83 (s, 6H).
El compuesto del Ejemplo 1 (144 mg, 0,39 mmol) y
AgBF_{4} (72 mg, 0,37 mmol) se agitaron en acetonitrilo (20 ml)
durante la noche. La solución resultante se filtró a través de lana
de vidrio y se eliminó el disolvente in vacuo en un
rotavapor. El residuo se disolvió en la mínima cantidad de acetona,
y se añadió dietiléter hasta precipitación. El recipiente se dejó
en un congelador a 253 K durante 4 d. Los cristales (149 mg, 0,32
mmol, rendimiento 87,1%) se recogieron y se secaron in vacuo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 5,74 (d, 2H), 5,48 (d, 2H), 5,16
(s, 1H), 2,85 (sp, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,98 (s, 6H),
1,33 (d, 6H).
La preparación del ligando tetradentado
tetraacetiletano ha sido descrita por Robert. G. Charles en Organic
Syntheses (1959), 39, 61. Se hizo reaccionar tetraacetiletano (208
mg, 1,05 mmol) en agua con 21 ml de una solución 0,1 M de KOH en
metanol durante 2 h. Los disolventes se evaporaron y la sal se
disolvió en acetona.
[(p-Cimeno)RuCl_{2}]_{2}
(643 mg, 1,05 mmol) se añadió a la solución y la mezcla se hizo reaccionar durante 3 h. El disolvente se evaporó y el residuo se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La filtración y la evaporación del disolvente rindió el complejo dinuclear puro, que se recristalizó en acetona (550 mg, 71%).
(643 mg, 1,05 mmol) se añadió a la solución y la mezcla se hizo reaccionar durante 3 h. El disolvente se evaporó y el residuo se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La filtración y la evaporación del disolvente rindió el complejo dinuclear puro, que se recristalizó en acetona (550 mg, 71%).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos se ensayaron en bandejas de 24
pocillos. Las células que crecían en un vaso de precipitados se
recogieron justo antes de que fueran confluentes y se contaron
utilizando un hemocitómetro y se diluyeron con medio de cultivo
hasta una concentración de 1x10^{4} células por ml. A
continuación, las células se sembraron en las bandejas de 24
pocillos con una densidad de 1x10^{4} células por pocillo (es
decir, en cada pocillo se añade 1 ml de la suspensión celular
diluida). A continuación, se dejó que las células se estabilizaran
y crecieran durante 72 horas antes de añadir los compuestos de la
invención.
Los complejos de Ru se pesaron y se prepararon a
una concentración de 1 mg/ml con agua desionizada y 0,5% en peso de
DMSO. Se añadió el volumen apropiado de la solución de Ru a 5 ml de
medio de cultivo para alcanzar una concentración de 100 \muM de
cada fármaco. A continuación, esta solución a 100 \muM se diluyó
en series para la preparación de soluciones 10 \muM, 1 \muM y
0,1 \muM.
El medio se eliminó de las células y se
reemplazó con 1 ml de cada medio con fármaco. Cada concentración se
utilizó por duplicado. Se dejó un grupo de pocillos de control en
cada bandeja con medio y 0,5% en peso de DMSO sin fármaco.
Las células se expusieron a los fármacos durante
24 horas y a continuación se lavaron con solución salina tamponada
con fosfato antes de añadir medio nuevo.
Se les dejo crecer durante 3 días más antes de
contarlas con un contador Coulter.
\vskip1.000000\baselineskip
El medio se eliminó y se añadió 1 ml de PBS a
las células. Se añadieron 250 ml de tripsina y las células se
dejaron en un incubador durante unos pocos minutos para permitir que
se desprendieran las monocapas. Después de la tripsinación, se
añadió 250 \mul de medio a cada pocillo para neutralizar la
tripsina. Se añadieron 200 \mul de esta suspensión a 10 ml de
NaCl para el contado.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el protocolo anterior, se ensayaron
varios compuestos de la invención en una línea celular de cáncer de
ovario A2780. Los compuestos de la invención tienen un IC50 inferior
a 150 \muM, preferiblemente inferior a 100 \muM, más
preferiblemente inferior a 50 \muM cuando se ensayaron según este
protocolo. Los resultados fueron los siguientes:
La capacidad de los compuestos de la invención
para enlazarse a las bases de ADN se estudió mediante RMN y los
resultados se muestran en las figuras adjuntas, en las cuales:
La Figura 1 es un espectro ^{1}H RMN a 500 MHz
de una mezcla de guanosina:adenosina:compuesto del Ejemplo 1 en una
proporción molar 1,3:1:1, respectivamente, en 10% D_{2}O/90%
H_{2}O.
La Figura 2 muestra expansiones de las regiones
de 5,1-5,4 ppm y 7,9-8,6 ppm del
espectro ^{1}H RMN que muestra la Fig.1.
En la Figura 2, la región entre 5,1 y 5,4 ppm
(derecha) corresponde al CH central del ligando acac. Los picos a y
b corresponden a los aductos adenosina, el pico c al aducto
guanosina. En la región 7,9-8,6 ppm (izquierda)
aparecen los picos para los protones H2 y H8 de la adenosina y los
protones H8 de la guanosina. Se puede observar que tanto la
adenosina como la guanosina forman aductos con el compuesto del
Ejemplo 1 (marcadores enlazados). Se muestra el patrón de marcado
atómico para la parte de nucleobase (A y G) de los nucleósidos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet US 4980473 A [0002]
\bullet WO 0130790 A [0008] [0056]
\bullet WO 0202572 A [0009] [0056]
\vskip1.000000\baselineskip
\bulletGUO et al. Inorganica
Chimica Acta, 1998, vol. 273, 1-7
[0003]
\bulletClem. Rev. 1999, vol.
99, 2511-2533 [0003]
\bullet Metal Compounds in Cancer Therapy.
Chapman and Hall, 1994, 65-91
[0003]
\bulletDALE et al.
Anti-Cancer Drug Design, 1992, vol. 7,
3-14 [0004]
\bulletKRÄMER et al. Chem
Eur J., 1996, vol. 2 (12), 1518-1526
[0005]
\bulletBENNETT et al.
Canadian Journal of Chemistry, 2001, vol. 79,
655-669 [0006]
\bulletORO et al. J Chem
Soc, Dalton Trans, 1990, 1463 [0007]
\bulletCHEN et al. J. Am.
Chem. Soc, 2002, vol. 124 (12), 3064 [0010]
\bulletMORRIS et al. J. Med.
Chem, 2001, vol. 44, 3616-3621 [0010]
\bullet D. CARMONA et al. J.
Chem. Soc., Dalton Trans., 1990,
1463-1476 [0058]
\bulletROBERT. G. CHARLES.
Organic Syntheses, 1959, vol. 39, 61 [0066]
Claims (26)
1. Compuesto de rutenio (II) de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6} representan independientemente H,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{2}-C_{6})alquenilo,
(C_{2}-C_{6})alquinilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
amino(C_{1}-C_{6})alquilo,
halógeno, CO_{2}R^{7}, CONR^{8}R^{9}, COR^{10}, SO_{3}H,
SO_{2}NR^{11}R^{12}, ariloxilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxilo,
(C_{1}-C_{6})alquiltio,
-N=N-R^{13}, NR^{14}R^{15}, arilo o aralquilo,
los últimos dos grupos estando opcionalmente sustituidos en su
anillo aromático con uno o más grupos seleccionados
independientemente entre
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{2}-C_{6})alquenilo,
(C_{2}-C_{6})alquinilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
amino(C_{1}-C_{6})alquilo, arilo,
aralquilo, halógeno, CO_{2}R^{7a}, CONR^{8a}R^{9a},
COR^{10a}, SO_{3}G, SO_{2}NR^{11a}R^{12a}, ariloxilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxilo,
(C_{1}-C_{6})alquiltio,
-N=N-R^{13a},NR^{14a}R^{15a}, o R^{1} y
R^{2} conjuntamente con el anillo al que están enlazados
representan un grupo heterocíclico o carbocíclico saturado o
insaturado que contiene hasta tres anillos heterocíclicos o
carbocíclicos de 3- a 8- miembros, donde cada anillo heterocíclico o
carbocíclico puede estar fusionado con uno o más anillos
heterocíclicos o carbocíclicos, y donde cada uno de los anillos
puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos
seleccionados independientemente entre
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{2}-C_{6})alquenilo,
(C_{2}-C_{6})alquinilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
amino(C_{1}-C_{6})alquilo, arilo,
aralquilo, halógeno, CO_{2}R^{7b}, CONR^{8b}R^{9b},
COR^{10b}, SO_{3}G', SO_{2}NR^{11b}R^{12b}, ariloxilo,
(C_{1}-C_{6})alquiltio,
-N=N-R^{13b}, NR^{14b}R^{15b} o
(C_{1}-C_{6})alcoxilo;
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11},
R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{7a}, R^{8a},
R^{9a}, R^{10a}, R^{11a}, R^{12a}, R^{13a}, R^{14a},
R^{15a}, R^{7b}, R^{8b}, R^{9b}, R^{10b}, R^{11b},
R^{12b}, R^{13b}, R^{14b}, y R^{15b} están seleccionados
independientemente entre H,
(C_{1}-C_{6})alquilo, arilo o
aralquilo;
X es un ligando O-, N- o S-dador
neutro o cargado negativamente o halógeno;
G y G' se seleccionan independientemente entre
metales alcalinos, arilo, aralquilo y
(C_{1}-C_{6}) alquilo;
Y-L-Y' es un
ligando bidentado con una carga negativa y con una proporción de la
carga en cada uno de Y e Y', Y e Y' se seleccionan
independientemente entre O, S o NR^{16}, donde R^{16} es H,
(C_{1}-C_{6})alquilo, arilo o aralquilo,
y L es un grupo que une Y e Y' y que comprende uno o más grupos
seleccionados entre
(C_{1}-C_{6})alquileno,
(C_{1}-C_{6})alquenileno,
(C_{1}-C_{6})alquinileno, arileno,
aralquileno, alcarileno, cada uno de los últimos seis grupos
estando opcionalmente sustituidos, ferrocenileno, Se,
Se-Se, S-S, N=N y C=O;
m es -1, 0 o +1 y el compuesto comprende un
contraión cuando m es -1 o +1; estando el compuesto de fórmula (I)
opcionalmente en forma de un dímero en el que dos grupos L están
unidos ya sea directamente o mediante un grupo que comprende uno o
más de (C_{1}-C_{6})alquileno,
(C_{1}-C_{6})alquenileno, arileno,
aralquileno, alcarileno, Se, Se-Se,
S-S, N=N y C=O o en el que L lleva dos grupos Y y
dos grupos Y';
con la condición de que:
cuando Y-L-Y' es
(CH_{3}C(O)CHC(O)CH_{3})^{-},
X es halógeno o un ligando N-dador, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} conjuntamente con el
anillo al que están enlazados no es
4-isopropil-1-metilbenceno;
cuando Y-L-Y' es
(CH_{3}C(O)CHC(O)CH_{3})^{-}
y X es cloro, (CH_{3})_{2}SO, CH_{3}CN, piridina o
(CH_{3}C(O)CHC(O)CH_{3})^{-}:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y R^{6} no son todos H o todos metilo; R^{1}, R^{3} y R^{5} no son todos H cuando R^{2}, R^{4} y R^{6} son todos metilo;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y R^{6} no son todos H o todos metilo; R^{1}, R^{3} y R^{5} no son todos H cuando R^{2}, R^{4} y R^{6} son todos metilo;
y R^{2}, R^{4} y R^{6} no son todos H
cuando R^{1}, R^{3} y R^{5} son todos metilo;
cuando Y-L-Y' es
(CF_{3}C(O)CHC(O)CHF_{3})^{-}
y X es cloro, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}
no son todos H o todos metilo;
R^{1}, R^{3} y R^{5} no son todos H cuando
R^{2}, R^{4} y R^{6} son todos metilo; y R^{2}, R^{4} y
R^{6} no son todos H cuando R^{1}, R^{3} y R^{5} son todos
metilo;
cuando Y-L-Y' es
(CF_{3}C(O)CHC(O)OEt)^{-} y X
es cloro, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}
conjuntamente con el anillo al que están enlazados no es
4-isopropil-1-metilbenceno;
cuando Y-L-Y' es
((ferrocenileno)C(O)CHC(O)(ferrocenileno))^{-}
y X es cloro, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}
conjuntamente con el anillo al que están enlazados no es
4-isopropil-1-metilbenceno;
cuando R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{6} conjuntamente con el anillo al que están enlazados
representan
4-isopropil-1-metilbenceno
y X es cloro, Y-L-Y' no es
(3-OCH_{3}-4-OH-PhCHCHC(O)CHC(O)CHCH-3-OCH_{3}-4-OH-Ph)^{-},
(3-OCH_{3}-4-OCH_{3}-PhCHCHC(O)C(CH_{3})C(O)CHCH-3-OCH_{3}-4-OCH_{3}-Ph)^{-},
(3-OCH_{3}-4-COOCH_{3}-PhCHCHC(O)CHC(O)CHCH-3-OCH_{3}-4-COOCH_{3}-Ph)^{-},
(4-OH-PhCHCHC(O)CHC(O)CHCH-4-OH-Ph)^{-}
ni
(3-OCH_{3}-4-OCH_{3}-PhCHCHC(O)CHC(O)CHCH-3-OCH_{3}-4-OCH_{3}-Ph)^{-}.
2. Compuesto reivindicado en la reivindicación
1, donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}
están seleccionados independientemente entre H,
(C_{1}-C_{6})alquilo y fenilo o R^{1} y
R^{2} conjuntamente con el anillo al que están enlazados
representan antraceno o un derivado hidrogenado del antraceno, dicho
fenilo, antraceno, o derivado hidrogenado del antraceno están
opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados
independientemente entre
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{2}-C_{6})alquenilo,
(C_{2}-C_{6})alquinilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
amino(C_{1}-C_{6})alquilo, fenilo,
bencilo, halógeno, carboxilo,
CO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo,
CONH_{2}, COH,
CO(C_{1}-C_{6})alquilo, SO_{3}H,
SO_{2}NH_{2}, fenoxilo,
(C_{1}-C_{6})alquiltio, NH_{2} o
(C_{1}-C_{6})alcoxilo.
3. Compuesto reivindicado en las
reivindicaciones 1 ó 2, donde m es 0.
4. Compuesto reivindicado en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, donde X es halógeno o CH_{3}CN.
5. Compuesto reivindicado en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, donde Y-L-Y'
se selecciona entre ligandos de fórmula (II) a (X):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde T y T' se seleccionan
independientemente entre O y S, R_{1g} y R_{3g} son
independientemente H,
(C_{1}-C_{6})alquilo, arilo o aralquilo,
R_{1c} a R_{5f} y R_{2g} son independientemente H,
(C_{1}-C_{6})alquilo, arilo, aralquilo,
donde los últimos dos grupos y los grupos correspondientes para
R_{1g} y R_{3g} están opcionalmente sustituidos con uno o más
grupos seleccionados independientemente entre
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{2}-C_{6})alquenilo,
(C_{2}-C_{6})alquinilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
amino(C_{1}-C_{6})alquilo, arilo,
aralquilo, halógeno, CO_{2}R^{7b}, CONR^{8b}R^{9b},
COR^{10b}, SO_{3}G', SO_{2}NR^{11b}R^{12b}, ariloxilo,
(C_{1}-C_{6})alquiltio,
-N=N-R^{13b}, NR^{14b}R^{15b} o
(C_{1}-C_{6})alcoxilo, donde R^{7b},
R^{8b}, R^{9b}, R^{10b}, R^{11b}, R^{12b}, R^{13b},
R^{14b}, y R^{15b} son los definidos en la reivindicación
1.
\newpage
6. Compuesto reivindicado en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, donde Y-L-Y'
se selecciona entre:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde T, T', T'' y T''' se
seleccionan independientemente entre O y S, A comprende uno o más
grupos seleccionados entre
(C_{1}-C_{6})alquileno,
(C_{1}-C_{6})alquenileno,
(C_{1}-C_{6})alquinileno, arileno,
aralquileno, alcarileno, ferrocenileno, Se, Se-Se,
S-S, N=N y C=O y R_{1h} a R_{6j} son
independientemente H,
(C_{1}-C_{6})alquilo, arilo, aralquilo,
donde los últimos dos grupos están opcionalmente sustituidos con
uno o más grupos seleccionados independientemente entre
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{2}-C_{6})alquenilo,
(C_{2}-C_{6})alquinilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
amino(C_{1}-C_{6})alquilo, arilo,
aralquilo, halógeno, CO_{2}R^{7b}, CONR^{8b}R^{9b},
COR^{10b}, SO_{3}G', SO_{2}NR^{11b}R^{12b}, ariloxilo,
(C_{1}-C_{6})alquiltio,
-N=N-R^{13b}, NR^{14b}R^{15b} o (C_{1}-
C_{6})alcoxilo, donde R^{7b}, R^{8b}, R^{9b},
R^{10b}, R^{11b}, R^{12b}, R^{13b}, R^{14b}, y R^{15b}
son los definidos en la reivindicación
1.
7. Compuesto reivindicado en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, donde Y-L-Y'
es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde T y T' se seleccionan
independientemente entre O y S, y R, R_{1c}, y R_{3c} son
independientemente H,
(C_{1}-C_{6})alquilo, arilo, aralquilo,
donde los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con
uno o más grupos seleccionados independientemente entre
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{2}-C_{6})alquenilo,
(C_{2}-C_{6})alquinilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
amino(C_{1}-C_{6})alquilo, arilo,
aralquilo, halógeno, CO_{2}R^{7b}, CONR^{8b}R^{9b},
COR^{10b}, SO_{3}G', SO_{2}NR^{11b}R^{12b}, ariloxilo,
(C_{1}-C_{6})alquiltio,
-N=N-R^{13b}, NR^{14b}R^{15b} o (C_{1}-
C_{6})alcoxilo, donde R^{7b}, R^{8b}, R^{9b},
R^{10b}, R^{11b}, R^{12b}, R^{13b}, R^{14b}, y R^{15b}
son los definidos en la Reivindicación
1.
8. Compuesto reivindicado en la reivindicación
7, donde uno de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6} es fenilo y los restantes grupos son H.
9. Compuesto reivindicado en la reivindicación 7
o en la reivindicación 8, donde T y T' son ambos O, R es H o
(C_{1}-C_{6}) alquilo y R_{1c} y R_{3c} son
independientemente (C_{1}-C_{6})alquilo o
fenilo, dicho fenilo opcionalmente sustituido con
(C_{1}-C_{6})alquilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
amino(C_{1}-C_{6})alquilo,
halógeno, carboxilo,
CO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo,
CONH_{2}, COH,
CO(C_{1}-C_{6})alquilo, SO_{3}H,
SO_{2}NH_{2}, fenoxilo,
(C_{1}-C_{6})alquiltio, NH_{2} o
(C_{1}-C_{6})alcoxilo.
10. Compuesto reivindicado en la reivindicación
9, donde R_{1c} y R_{3c} son independientemente fenilo, dicho
fenilo opcionalmente sustituido con
(C_{1}-C_{6})alquilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
amino(C_{1}-C_{6})alquilo,
halógeno, carboxilo,
CO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo,
CONH_{2}, COH,
CO(C_{1}-C_{6})alquilo, SO_{3}H,
SO_{2}NH_{2}, fenoxilo,
(C_{1}-C_{6})alquiltio, NH_{2} o
(C_{1}-C_{6})al-
coxilo.
coxilo.
11. Compuesto reivindicado en la reivindicación
9, donde R es H y R_{1c} y R_{3c} son independientemente
(C_{1}-C_{6})alquilo o fenilo.
12. Compuesto reivindicado en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, donde Y e Y' son ambos O.
\newpage
13. Compuesto de rutenio (II) de fórmula
(I):
para el uso en terapia donde:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} representan
independientemente H,
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{2}-C_{6})alquenilo,
(C_{2}-C_{6})alquinilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
amino(C_{1}-C_{6})alquilo,
halógeno, CO_{2}R^{7}, CONR^{8}R^{9}, COR^{10}, SO_{3}H,
SO_{2}NR^{11}R^{12}, ariloxilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxilo,
(C_{1}-C_{6})alquiltio,
-N=N-R^{13},NR^{14}R^{15}, arilo o aralquilo,
los últimos dos grupos estando opcionalmente sustituidos en el
anillo aromático con uno o más grupos seleccionados
independientemente entre
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{2}-C_{6})alquenilo,
(C_{2}-C_{6})alquinilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
amino(C_{1}-C_{6})alquilo, arilo,
aralquilo, halógeno, CO_{2}R^{7a}, CONR^{8a}R^{9a},
COR^{10a}, SO_{3}G, SO_{2}NR^{11a}R^{12a}, ariloxilo,
(C_{1}-C_{6})alcoxilo,
(C_{1}-C_{6})alquiltio,
-N=N-R^{13a}, NR^{14a}R^{15a}, o R^{1} y
R^{2} conjuntamente con el anillo al que están enlazados
representan un grupo heterocíclico o carbocíclico saturado o
insaturado que contiene hasta tres anillos heterocíclicos o
carbocíclicos de 3- a 8- miembros, donde cada anillo heterocíclico
o carbocíclico puede estar fusionado con uno o más anillos
heterocíclicos o carbocíclicos, y donde cada uno de los anillos
puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos
seleccionados independientemente entre
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{2}-C_{6})alquenilo,
(C_{2}-C_{6})alquinilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
amino(C_{1}-C_{6})alquilo, arilo,
aralquilo, halógeno, CO_{2}R^{7b}, CONR^{8b}R^{9b},
COR^{10b}, SO_{3}G', SO_{2}NR^{11b}R^{12b}, ariloxilo,
(C_{1}-C_{6})alquiltio,
-N=N-R^{13b}, NR^{14b}R^{15b} o
(C_{1}-C_{6})alcoxilo;
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11},
R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{7a}, R^{8a},
R^{9a}, R^{10a}, R^{11a}, R^{11a}, R^{13a}, R^{14a},
R^{15a}, R^{7b}, R^{8b}, R^{9b}, R^{10b}, R^{11b},
R^{12b}, R^{13b}, R^{14b}, y R^{15b} están seleccionados
independientemente entre H,
(C_{1}-C_{6})alquilo, arilo o
aralquilo;
X es un ligando O-, N- o S-dador
neutro o cargado negativamente o halógeno;
G y G' se seleccionan independientemente entre
metales alcalinos, arilo, aralquilo y
(C_{1}-C_{6}) alquilo;
Y-L-Y' es un
ligando bidentado con una carga negativa y con una proporción de la
carga distribuida en cada uno de Y e Y', Y e Y' se seleccionan
independientemente entre O, S o NR^{16}, donde R^{16} es H,
(C_{1}-C_{6})alquilo, arilo o aralquilo,
y L es un grupo que une Y e Y' y que comprende uno o más grupos
seleccionados entre
(C_{1}-C_{6})alquileno,
(C_{1}-C_{6})alquenileno,
(C_{1}-C_{6})alquinileno, arileno,
aralquileno, alcarileno, cada uno de los últimos seis grupos
estando opcionalmente sustituidos, ferrocenileno, Se,
Se-Se, S-S, N=N y C=O;
m es -1, 0 o +1 y el compuesto comprende un
contraión cuando m es -1 o +1; estando el compuesto de fórmula (I)
opcionalmente en forma de dímero en el que dos grupos L están unidos
ya sea directamente o mediante un grupo que comprende uno o más de
(C_{1}-C_{6})alquileno,
(C_{1}-C_{6})alquenileno, arileno,
aralquileno, alcarileno, Se, Se-Se,
S-S, N=N y C=O o en el que L lleva dos grupos Y y
dos grupos Y'.
14. Compuesto reivindicado en la reivindicación
13, donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}
están seleccionados independientemente entre H,
(C_{1}-C_{6}) alquilo y fenilo o R^{1},
R^{2} conjuntamente con el anillo al que están enlazados
representan antraceno o un derivado hidrogenado del antraceno,
dichos fenilo y antraceno, o derivado hidrogenado del antraceno
estando opcionalmente sustituidos con uno o más grupos
seleccionados independientemente entre
(C_{1}-C_{6}) alquilo,
(C_{2}-C_{6}) alquenilo,
(C_{2}-C_{6}) alquinilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
amino(C_{1}-C_{6})alquilo, fenilo,
bencilo, halógeno, carboxilo,
CO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo,
CONH_{2}, COH,
CO(C_{1}-C_{6})alquilo, SO_{3}H,
SO_{2}NH_{2}, fenoxilo, (C_{1}-C_{6})
alquiltio, NH_{2} o (C_{1}-C_{6})
alcoxilo.
15. Compuesto reivindicado en las
reivindicaciones 13 ó 14, donde m es 0.
16. Compuesto reivindicado en cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 15, donde X es halógeno o CH_{3}CN.
17. Compuesto reivindicado en cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 16, donde
Y-L-Y' se selecciona entre ligandos
de fórmula (II) a (X):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde T y T' se seleccionan
independientemente entre O y S, R_{1g} y R_{3g} son
independientemente H,
(C_{1}-C_{6})alquilo, arilo o aralquilo,
R_{1c} a R_{5f} y R_{2g} son independientemente H,
(C_{1}-C_{6})alquilo, arilo, aralquilo,
donde los últimos dos grupos y los grupos correspondientes para
R_{1g} y R_{3g} están opcionalmente sustituidos con uno o más
grupos seleccionados independientemente entre
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{2}-C_{6})alquenilo,
(C_{2}-C_{6})alquinilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
amino(C_{1}-C_{6})alquilo, arilo,
aralquilo, halógeno, CO_{2}R^{7b}, CONR^{8b}R^{9b},
COR^{10b}, SO_{3}G', SO_{2}NR^{11b}R^{12b}, ariloxilo,
(C_{1}-C_{6})alquiltio,
-N=N-R^{13b}, NR^{14b}R^{15b} o
(C_{1}-C_{6})alcoxilo, donde R^{7b},
R^{8b}, R^{9b}, R^{10b}, R^{11b}, R^{12b}, R^{13b},
R^{14b}, y R^{15b} son los definidos en la reivindicación
13.
18. Compuesto reivindicado en cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 16, donde
Y-L-Y' se selecciona entre:
\vskip1.000000\baselineskip
donde T, T', T'' y T''' se
seleccionan independientemente entre O y S, A comprende uno o más
grupos seleccionados entre
(C_{1}-C_{6})alquileno,
(C_{1}-C_{6})alquenileno,
(C_{1}-C_{6})alquinileno, arileno,
aralquileno, alcarileno, ferrocenileno, Se, Se-Se,
S-S, N=N y C=O y R_{1h} a R_{6j} son
independientemente H,
(C_{1}-C_{6})alquilo, arilo, aralquilo,
donde los últimos dos grupos están opcionalmente sustituidos con uno
o más grupos seleccionados independientemente entre
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{2}-C_{6})alquenilo,
(C_{2}-C_{6})alquinilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
amino(C_{1}-C_{6})alquilo, arilo,
aralquilo, halógeno, CO_{2}R^{7b}, CONR^{8b}R^{9b},
COR^{11b}, SO_{3}G', SO_{2}NR^{11b}R^{12b}, ariloxilo,
(C_{1}-C_{6})alquiltio,
-N=N-R^{13b}, NR^{14b}R^{15b} o (C_{1}-
C_{6})alcoxilo, donde R^{7b}, R^{8b}, R^{9b},
R^{10b}, R^{11b}, R^{12b}, R^{13b}, R^{14b}, y R^{15b}
son los definidos en la reivindicación
13.
19. Compuesto reivindicado en cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 16, donde
Y-L-Y' es:
donde T y T' se seleccionan
independientemente entre O y S, R, R_{1c} y R_{3c} son
independientemente H,
(C_{1}-C_{6})alquilo, arilo o aralquilo,
donde los últimos dos grupos están opcionalmente sustituidos con
uno o más grupos seleccionados independientemente entre
(C_{1}-C_{6})alquilo,
(C_{2}-C_{6})alquenilo,
(C_{2}-C_{6})alquinilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
amino(C_{1}-C_{6})alquilo, arilo,
aralquilo, halógeno, CO_{2}R^{7b}, CONR^{8b}R^{9b},
COR^{10b}, SO_{3}G', SO_{2}NR^{11b}R^{12b}, ariloxilo,
(C_{1}-C_{6})alquiltio,
-N=N-R^{13b}, NR^{14b}R^{15b} o (C_{1}-
C_{6})alcoxilo, donde R^{7b}, R^{8b}, R^{9b},
R^{10b}, R^{11b}, R^{12b}, R^{13b}, R^{14b}, y R^{15b}
son los definidos en la reivindicación
13.
20. Compuesto reivindicado en la reivindicación
19, donde T y T' son ambos O, R es H o
(C_{1}-C_{6})alquilo, R_{1c} y
R_{3c} son independientemente
(C_{1}-C_{6})alquilo o fenilo, dicho
fenilo opcionalmente sustituido con
(C_{1}-C_{6})alquilo,
hidroxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
amino(C_{1}-C_{6})alquilo,
halógeno, carboxilo,
CO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo,
CONH_{2}, COH,
CO(C_{1}-C_{6})alquilo, SO_{3}H,
SO_{2}NH_{2}, fenoxilo,
(C_{1}-C_{6})alquiltio, NH_{2} o
(C_{1}-C_{6})alcoxilo.
21. Compuesto reivindicado en la reivindicación
20, donde R es H y R_{1c} y R_{3c} son independientemente
(C_{1}-C_{6})alquilo o fenilo.
22. Compuesto reivindicado en cualquiera de las
reivindicaciones 13 a 21, donde Y e Y' son ambos O.
23. Uso de un compuesto de fórmula (I) según
cualquiera de las reivindicaciones 13 a 22, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y/o la prevención del cáncer.
24. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones
13 a 21, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables.
25. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de
las reivindicaciones 13 a 21 o una composición de la reivindicación
24, para su uso en el tratamiento y/o la prevención del cáncer.
26. Procedimiento de preparación del compuesto
de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende la
reacción de un compuesto de fórmula
[(\eta^{6}-C_{6}(R^{1})(R^{2})(R^{3})(R^{4})(R^{5})(R^{6}))RuX_{2}],
opcionalmente en forma de dímero, con
Y-L-Y, en un disolvente adecuado
para la reacción, donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, X, Y, Y' y L se definen como en la reivindicación
1.
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