KR20050053589A - 루테늄 항암 착체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 암의 치료 및/또는 예방에 유효한 하기 화학식 I의 루테늄 (II) 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
상기 화학식에서, 기 정의는 상세한 설명에서 정의된 바와 같다.
Description
본 발명은 루테늄 (II) 화합물, 의약에서의 이의 용도, 특히 암의 치료 및/또는 예방을 위한 용도 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
암을 치료하는데 사용하기 위한 특정의 루테늄 (II) 착체가 제안되어 왔다. 예를 들면, 미국 특허 제4,980,473호에는 개체에서의 종양 세포의 치료에 유효한 것으로 밝혀진 루테늄 (II) 및 코발트 (III)의 1,10-페난트롤린 착체가 개시되어 있다.
항종양 활성을 나타내는 것으로 밝혀진 특정의 기타 루테늄 (II) 및 루테늄 (III) 착체, 특히 trans-[RuCl2(DMSO)4], trans-[RuCl4(이미다졸)2
]- 및 trans-[RuCl4(인다졸)2]-는 문헌 [Guo et al, Inorganica Chimica Acta, 273 (1998), 1-7]에 언급되어 있다. 문헌 [Clarke et al., Chem. Rev., 1999, 99, 2511-2533]에는 루테늄 착체의 항암제, 특히 항전이 활성이 보고되어 있다. 또한, 문헌 [Sava, "Metal Compound in Cancer Therapy" Ed by S P Fricker, Chapman 및 Hall, London 1994, p. 65-91]에는 항전이 활성이 보고되어 있다.
문헌 [Dale et al, Anti-Cancer Drug Design, (1992), 7, 3-14]에는 루테늄 (II)의 메트로니다졸 착체, 즉 [(η6-C6H6)RuCl2(메트로니다졸)] 및, DNA 및 이. 콜리 증식율에 대한 이의 영향이 기재되어 있다. 메트로니다졸은 방사선에 대한 저산소 종양 세포를 감작화시켜 Dale et al의 문헌에 보고된 착체의 필수 성분이 되는 것으로 나타났다. Dale et al의 문헌에는 이러한 착체가 메트로니다졸 리간드의 부재하에서 유효하게 된다는 사실은 전혀 기재되어 있지 않다.
문헌 [Kramer et al, Chem Eur J., 1996, 2, No. 12, p. 1518-1526]에는 루테늄과 아미노 에스테르의 하프 샌드위치 착체가 개시되어 있다.
문헌 [Bennett et al, Canadian Journal of Chemistry, (2001), 79, 655-669]에는 아세틸아세토네이트 리간드와의 특정의 루테늄 (II) 착체가 개시되어 있다.
문헌 [Oro et al, J Chem Soc, Dalton Trans, (1990), 1463]에는 η6-p-시멘 및 아세틸아세토네이트 리간드를 포함하는 루테늄 (II) 착체가 개시되어 있다.
WO01/30790에는 루테늄 (II) 화합물 및 이의 항암제로서의 용도가 개시되어 있다. 이러한 화합물은 중성의 N-공여체 리간드를 포함하며, 그리하여 루테늄 착체는 일반적으로 양으로 하전되어 있다.
또한, WO02/02572에는 암 세포주에 대한 활성을 갖는 루테늄 (II) 화합물이 개시되어 있다. 또한, 일반적으로 양으로 하전되어 있다. 중성 디아민 리간드인 2배위 리간드를 포함하는 착체가 개시되어 있다.
문헌 [Chen et al, J. Am. Chem. Soc., volume 124, no 12, 3064, (2002)]에는 루테늄 착체가 구아닌 염기에 결합되는 기전이 개시되어 있다. 결합 모델은 구아닌 염기에 수소 결합하기 위한 착체에 존재하는 디아미노 리간드로부터의 NH 결합을 필요로 한다. 유사하게, 문헌 [Morris et al, J. Med. Chem., volume 44, 3616-3621, (2001)]에는 구아닌 염기에 결합시키기 위한 루테늄 (II) 착체의 선택도가 개시되어 있다.
현재 입수 가능한 화합물에 대한 대체물로서 사용할 수 있는 신규한 항암제 화합물에 대한 수요가 존재하고 있다.
또한, 상이한 DNA 염기에 결합될 수 있는 화합물에 대한 수요가 존재하고 있다. 상이한 DNA 염기로의 결합은 약물 내성 종양 세포에 대한 증가된 활성을 나타내는 화합물을 제공한다.
본 발명은 항종양 활성을 갖는 루테늄 (II) 착체의 신규한 부류를 제공하고자 한다.
본 발명에 의하면, 화학식 I의 루테늄 (II) 화합물을 제공하고자 한다.
상기 화학식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6
은 독립적으로 H, (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, 히드록시 (C1-C
6) 알킬, 아미노 (C1-C6) 알킬, 할로, CO2R7, CONR8R9, COR10, S03H, S0
2NR11R12, 아릴옥시, (C1-C6) 알콕시, (C1
-C6) 알킬티오, -N=N-R13, NR14R15, 아릴 또는 아랄킬을 나타내며, 여기서 아릴 또는 아랄킬은 방향족환에서 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C
6) 알키닐, 히드록시 (C1-C6) 알킬, 아미노 (C1-C6) 알킬, 아릴, 아랄킬, 할로, CO2R7a, CONR
8aR9a, COR10a, SO3G', SO2NR11aR12a, 아릴옥시, (C1-C6) 알콕시, (C1
-C6) 알킬티오, -N=N-R13a, NR14aR15a로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환되거나 또는, R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 고리와 함께 3- 내지 8-원 탄소환 또는 복소환 3 개 이하를 포함하는 포화 또는 불포화 탄소환 또는 복소환기를 나타내며, 여기서 각각의 탄소환 또는 복소환은 1 이상의 다른 탄소환 또는 복소환에 융합될 수 있으며, 여기서 각각의 고리는 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6
) 알키닐, 히드록시 (C1-C6) 알킬, 아미노 (C1-C6) 알킬, 아릴, 아랄킬, 할로, COR7b, CONR8bR9b
, COR10b, S03H, SO2NR11bR12b, 아릴옥시, (C1-C6) 알킬티오, -N=N-R13b, NR14bR15b 또는 (C1-C6) 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13
, R14, R15, R7a, R8a, R9a, R10a, R11a, R12a, R13a, R14a, R15a, R7b, R8b, R9b, R10b, R
11b, R12b, R13b, R14b 및 R15b는 H, (C1-C
6) 알킬, 아릴 또는 아랄킬로부터 독립적으로 선택되며;
X는 중성 또는 음으로 하전된 O-, N- 또는 S-공여체 리간드 또는 할로이고;
G 및 G'은 알칼리 금속 (예, 나트륨 또는 칼륨), 아릴, 아랄킬 및 (C1-C6) 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
Y-L-Y'은 Y 및 Y' 모두에서 일정 비율의 전하를 갖는 전체 음전하를 지닌 2배위 리간드이며, Y 및 Y'은 O, S 또는 NR16으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R16은 H, (C1-C6) 알킬, 아릴 또는 아랄킬이며, L은 Y 및 Y'를 연결하는 기이고, L은 (C1-C6) 알킬렌, (C1-C6) 알케닐렌, (C1-C6
) 알키닐렌, 아릴렌, 아랄킬렌, 알카릴렌로부터 선택된 1 이상의 기를 포함하며, 상기 (C1-C6) 알킬렌, (C1-C6
) 알케닐렌, (C1-C6) 알키닐렌, 아릴렌, 아랄킬렌 및 알카릴렌 각각은 페로세닐렌, Se, Se-Se, S-S, N=N 및 C=O로 임의로 치환되고, m은 -1, 0 또는 +1이며, m이 -1 또는 +1인 경우 화합물은 반대이온을 포함하며, 화학식 I의 화합물은 임의로, 2 개의 L기가 직접 결합되어 있거나 또는, (C1-C6) 알킬렌, (C1-C6) 알케닐렌, 아릴렌, 아랄킬렌, 알카릴렌, Se, Se-Se, S-S, N=N 및 C=O 중 1 이상을 포함하는 기를 통하여 결합되거나 또는, L은 2개의 Y기 및 2개의 Y'기를 포함하는 이량체의 형태가 되며,
단, Y-L-Y'이 (CH3C(O)CHC(O)CH3)-이고, X는 할로 또는 N-공여체 리간드인 경우, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 이들이 결합되어 있는 고리와 함께 4-이소프로필-1-메틸벤젠을 나타내지 않으며;
Y-L-Y'이 (CH3C(O)CHC(O)CH3)-이고, X는 클로로, (CH3)2
SO, CH3CN, 피리딘 또는 (CH3C(O)CHC(O)CH3)-인 경우, R1, R2, R3
, R4, R5 및 R6은 모두 H가 아니거나 또는 모두 메틸이 아니며; R2, R4 및 R6이 모두 메틸인 경우, R1, R3 및 R5는 모두 H가 아니며, R1, R3 및 R5가 모두 메틸인 경우, R2, R4 및 R6은 모두 H가 아니며;
Y-L-Y'이 (CF3C(O)CHC(O)CF3)-이고 X가 클로로인 경우, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 모두 H가 아니거나 또는 모두 메틸이 아니며; R2, R4 및 R6가 모두 메틸인 경우, R1, R3 및 R5는 모두 H가 아니며; R1, R3 및 R5가 모두 메틸인 경우, R2, R4 및 R6은 모두 H가 아니다.
본 발명의 화합물은 약학적 허용염, 용매화물 및/또는 전구약물의 형태가 될 수 있다. 전구약물은 생체내에서 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있는 본 발명의 화합물의 변형체이다.
화학식 I의 화합물은 1 이상의 키랄 중심을 가질 수 있다. 화학식 I의 화합물이 1 이상의 키랄 중심을 가질 경우, 이들은 1 개의 거울상 이성체의 형태로 존재할 수 있거나, 1 개의 거울상 이성체가 풍부할 수 있거나 또는 라세미 혼합물이 될 수 있다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이 용어 "알킬"의 예로는 분지쇄 또는 비분지쇄가 될 수 있으며, 개방 쇄가 될 수 있는 (C1-C6) 알킬기가 있으며, C3-C
6기의 경우 고리형이 될 수 있다. 비분지 개방쇄 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실 등이 있다. 비분지 개방쇄 알킬기의 예로는 2-프로필, 2-부틸 및 2-(2-메틸)프로필 등이 있다. 고리기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 등이 있다. 본 발명의 화합물에서의 알킬기는 임의로 치환될 수 있다. 치환체의 예로는 1 이상의 추가의 미치환 알킬기 및/또는 1 이상의 추가의 치환체, 예컨대 시아노, 니트로, -C02 (C1-C6) 알킬, 할로, 티올 (SH), 티오에테르 [예, S-(C1-C6) 알킬] 및 설포네이트 등이 있다. 용어 "알콕시"는 -O-알킬을 의미한다. 용어 "알킬티오"는 -S-알킬을 의미한다.
용어 "히드록시 (C1-C6) 알킬" 및 "아미노 (C1-C6
) 알킬"은 각각 전술한 바와 같이 1 이상의 히드록실 (OH) 또는 아미노 (NH2)기로 치환된 알킬기를 의미한다.
용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 용어 "알킬"과 유사하게 정의되나, 2∼6개의 탄소 원자를 포함하고, 각각 1 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 1 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 기를 지칭한다. 알케닐 및 알키닐기는 알킬기와 동일한 방식으로 임의로 치환될 수 있다. 알케닐기의 예로는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1,4-부타디에닐, 시클로헥세닐 및 시클로헥사디에닐 등이 있다.
용어 "알킬렌"은 용어 "알킬"의 정의와 유사하게 정의되지만 (C2-C6
) 기를 포함하며, 쇄에 결합된 2 이상 (예, 2∼6 개)의 탄소 원자로 분리된 라디칼을 갖는 2가 종을 나타낸다. 알킬렌기는 직쇄기인 것이 바람직하다. 알킬렌기는 알킬렌쇄에서, 바람직하게는 1 이상의 페닐렌 (예, 1-4-페닐렌) 및/또는 -CONR1x-기 및/또는 -NR2x-기로 임의로 치환되며, 여기서 R1x 및 R2x는 독립적으로 H, 알킬, 아릴 또는 아랄킬을 나타낸다. R1x 및 R2x는 H 또는 (C1-C3) 알킬인 것이 바람직하다. 용어 "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 유사하게 정의되며, 각각 1 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 1 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 2가 라디칼을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아릴"의 예로는 방향족 탄소환, 예컨대 페닐, 나프틸 및 안트라세닐 및 복소환, 예컨대 피리딜, 이미다졸릴, 피롤릴 및 푸라닐 등이 있다. 아릴기는 예를 들면, (C1-C6) 알킬, 시아노, 니트로, 히드록실, 할로(C1-C6) 알킬, -C02(C1-C6) 알킬, 할로, 티올 (SH), 티오에테르 [예, S-(C1-C6) 알킬] 및 설포네이트 (SO3H)를 비롯한 1 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 용어 "아릴옥시"는 -O-아릴을 의미한다.
용어 "복소환"은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 이종원자 1∼3개를 포함하는 방향족 또는 비방향족이 될 수 있는 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 (바람직하게는 5원, 6원 또는 7원) 포화 또는 불포화 고리, 예를 들면 인돌을 의미한다.
용어 "아릴렌"은 고리에서 라디칼이 상이한 위치에 위치하는 방향족 탄소환 또는 복소환을 포함하는 2가 라디칼을 의미한다. 아릴렌기의 예로는 1,4-페닐렌이 있다.
용어 "아랄킬"은 아릴로 치환된 알킬, 예를 들면 벤질을 의미한다. 용어 "알카릴"은 알킬로 치환된 아릴, 예를 들면 메틸페닐을 의미한다.
용어 "아랄킬렌"은 아랄킬기로부터 유도될 수 있는 2가 라디칼, 예를 들면 1-메틸렌-4-페닐을 의미한다. 2 개의 라디칼 각각은 아릴 고리에 또는 알킬기상에 존재할 수 있거나, 또는 이들 라디칼중 하나는 알킬기에 존재할 수 있으며, 나머지 라디칼은 아릴 고리에 존재할 수 있다. 용어 "알카릴렌"도 유사하게 정의된다.
용어 페로세닐렌은 페로센 (FeCp2)으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 각각의 라디칼은 동일한 고리상에 또는 상이한 고리상에 존재할 수 있다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택된 할로겐 라디칼을 의미한다. 클로로가 특히 바람직하다. X가 화학식 I에서 할로인 경우, X는 루테늄 원자에 공유 결합되기 보다는 음으로 하전된 이온의 성질중 적어도 일부를 갖는 것으로 간주할 수 있다. 사실상, 모든 리간드 X는 이온 성질뿐 아니라 공유 결합 성질도 지닐 수 있다.
용어 "할로알킬"은 1 이상의 할로기로 치환된 알킬, 예를 들면 트리플루오로메틸을 의미한다.
본 발명의 화합물에서, 화학식 I의 화합물에서 R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 고리와 함께 오르토- 또는 페리-융합 탄소환 또는 복소환계를 나타낼 수 있다. R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 고리와 함께 예를 들면 완전 탄소환 융합 고리계, 예컨대 2 또는 3개의 융합 탄소환을 포함하는 고리계, 예를 들면 임의로 치환되고, 임의로 수소화된 나프탈렌 또는 안트라센을 나타낸다. 그래서, 화학식 I의 화합물에서 R1 및 R2는 이들이 결합된 고리와 함께 융합 삼중환, 예컨대 안트라센 또는, 안트라센의 모노, 디, 트리, 테트라 또는 고급 수소화 유도체를 나타낸다. 예를 들면, R1 및 R2는 화학식 I에서 이들이 결합된 고리와 함께 안트라센, 1,4-디히드로안트라센 또는 1,4,9,10-테트라히드로안트라센을 나타낼 수 있다. 복소환계를 나타내는 화학식 I의 화합물에서 R1 및 R2가 결합된 고리를 갖는 R1 및 R2는, 이들이 결합되어 있는 고리와 함께 R1 및 R2가 2,3-벤조푸란, 인돌 또는 벤조[b]티오펜을 나타내는 화합물을 포함한다.
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 H, (C1
-C6) 알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되거나 또는, R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 고리와 함께 안트라센 또는 안트라센의 수소화 유도체를 나타내는 것이 바람직하고, 상기 페닐 및 안트라센 또는 안트라센기의 수소화 유도체는 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C
2-C6) 알키닐, 히드록시 (C1-C6) 알킬, 아미노 (C1-C6) 알킬, 페닐, 벤질, 할로, 카르복실, C02(C1-C6) 알킬, CONH2, COH, CO(C1-C6) 알킬, SO3H, S02NH2
, 펜옥시, (C1-C6) 알킬티오, NH2 또는 (C1-C6) 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환된다. R1, R2
, R3, R4, R5 및 R6 중 하나는 페닐이고, 기타의 기는 모두 H이거나 또는, R1
, R2, R3, R4, R5 및 R6 중 1 또는 2 개는 (C1-C6) 알킬이고, 다른 기는 H이거나, 또는 R1 및 R2가 결합된 고리와 함께 R1 및 R2가 안트라센 또는 안트라센의 수소화 유도체를 나타내는 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 화합물은 하전되지 않는 것이 바람직할 수 있는데, 이는 생체내 계에서 화합물의 수송을 보조하여 이의 항암 세포독성 활성을 보조할 수 있기 때문이다. 그러므로, 화학식 I에서, m이 0인 것이 바람직하다. m이 +1 또는 -1인 경우, 화학식 I의 화합물은 반대이온을 포함한다. 반대이온의 적절한 예로는 비친핵성 이온, 예컨대 PF6
- 및 BF4
-을 포함한다.
화학식 I의 화합물에서, X는 중성 또는 음으로 하전된 O-, N- 또는 S-공여체 리간드 또는 할로이다. 리간드의 적절한 예로는 H20, 디((C1-C6) 알킬) S(O), (C1-C6) 알킬C02- 또는 디((C1-C6) 알킬) C=O 등이 있다. 기타의 리간드의 예로는 피리딘 고리의 탄소 고리의 1 이상에서 예를 들면 (C1-C6) 알킬 또는 할로로 임의로 치환된 N-공여체 니트릴 리간드 [예, 화학식 (C1-C6) 알킬 CN의 화합물] 및 N-공여체 피리딘 리간드 등이 있다. 기타의 적절한 리간드로는 (C1-C6) 알킬 1차 아민, 예컨대 메틸아민 및 에틸아민 등이 있다. X는 할로 또는 CH3CN이 바람직하고, X는 클로로인 것이 가장 바람직하다.
Y-L-Y'은 2배위 리간드이다. 리간드는 총 음전하를 지니는 것, 즉 본 발명의 착체에서 존재하지 않을 경우 음전하를 지닐 수 있다. 리간드는 단일의 음전하를 지닐 수 있거나 또는, 예를 들면 2가 음이온에 의한 1 초과의 음전하를 지닐 수 있다. Y-L-Y'은 단일 또는 이중 음전하를 갖는 것이 바람직하다. 전하는 리간드를 통하여 분포될 수 있으나, 일정 비율의 전하가 Y 및 Y' 모두에서 존재한다. 전하는 Y 및/또는 Y'에서의 탈양성자화에 의하여 또는 Y에서 Y'로 또는 그 역으로의 전하의 비편재화에 의하여 음이온의 형성에 기인할 수 있다. L을 통하여 전자의 공액에 의한 Y에서 Y'로 또는 Y'에서 Y로의 전하의 비편재화가 존재하는 것이 바람직하다. L은 1 이상의 기를 포함할 수 있으며, 예를 들면 L은 알킬렌쇄의 각 말단에서 CO기를 갖는 알킬렌기를 포함할 수 있다. Y-L-Y'는 하기 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 및 화학식 X의 리간드로부터 선택되며,
상기 화학식에서, T 및 T'은 O 및 S로부터 독립적으로 선택되고, R1g 및 R3g는 독립적으로 H, (C1-C6) 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고, R1c∼R5f
(예, R1c, R2c, R3c, R4c, R5c, R6c, R7c, R8c, R9c, R1d
, R2d, R3d, R4d, R5d, R6d, R7d, R8d, R9d, R10d, R1e, R2e, R3e, R4e, R5e, R6e, R7e, R8e, R9e
, R1f, R2f, R3f, R4f 및 R5f) 및 R2g
는 독립적으로 H, (C1-C6) 알킬, 아릴 또는 아랄킬이며, 여기서 상기 아릴 및 아랄킬은 (C1-C
6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, 히드록시 (C1-C
6) 알킬, 아미노 (C1-C6) 알킬, 아릴, 아랄킬, 할로, 카르복실, CO2R7b, CONR8bR9b, COR10b
, S03H, SO2NR11bR12b, 아릴옥시, (C1-C6) 알킬티오, -N=N-R13b, NR14bR15b 및 (C
1-C6) 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 R7b, R8b, R9b, R10b, R11b, R12b, R13b, R14b 및 R15b는 H, (C1-C6) 알킬, 아릴 또는 아랄킬로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물은 2핵성 착체로 지칭될 수도 있는 이량체의 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 착체는 2개의 루테늄 원자를 포함한다. 2핵성 착체는 2 개의 루테늄 중심 사이에서 가교를 형성하도록 2 개의 결합된 리간드 Y-L-Y'를 포함하는 리간드를 사용하여 제공될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 또다른 구체예에서, Y-L-Y'은 하기 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV 및 화학식 XV로부터 선택되며,
여기서 T, T', T" 및 T"'은 O 및 S로부터 독립적으로 선택되고, A는 (C1-C6) 알킬렌, (C1-C6) 알케닐렌, (C1-C6) 알키닐렌, 아릴렌, 아랄킬렌, 알카릴렌, 페로세닐렌, Se, Se-Se, S-S, N=N 및 C=O로부터 선택된 1 이상의 기를 포함하며,
R1h∼R6j (예, R1h, R2h, R3h, R4h, R1i, R2i, R3i, R4i, R5i, R6i, R7i
, R8i, R9i, R10i, R11i, R12i, R13i, R14i, R1j, R2j, R3j, R4j, R5j 및 R6j)는 독립적으로 H, (C
1-C6) 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고, 여기서 상기 아릴 및 아랄킬은 (C1-C6) 알킬, (C2
-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, 히드록시 (C1-C6) 알킬, 아미노 (C1
-C6) 알킬, 아릴, 아랄킬, 할로, 카르복실, CO2R7b, CONR8bR9b, COR10b, SO
3H, SO2NR11bR12b, 아릴옥시, (C1-C6) 알킬티오, -N=N-R13b, NR14bR15b 및 (C1-C6) 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환되며, 여기서 R7b, R8b, R9b, R10b, R11b
, R12b, R13b, R14b 및 R15b는 H, (C1-C6) 알킬, 아릴 또는 아랄킬로부터 독립적으로 선택된다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 Y-L-Y'이 화학식 이고, 여기서 T 및 T'은 독립적으로 O 및 S이고, R, R1c 및 R3c는 독립적으로 H, (C1
-C6) 알킬, 아릴 또는 아랄킬이며, 여기서 상기 아릴 또는 아랄킬은 (C1-C6) 알킬, (C2
-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, 히드록시 (C1-C6) 알킬, 아미노 (C
1-C6) 알킬, 아릴, 아랄킬, 할로, 카르복실, CO2R7b, CONR8bR9b, COR10b, SO3H, SO2NR11bR12b, 아릴옥시, (C1-C6) 알킬티오, -N=N-R13b, NR14bR15b 및 (C1-C6) 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환되며, 여기서 R7b, R8b, R9b, R10b, R11b
, R12b, R13b, R14b 및 R15b는 전술한 바와 같다. T 및 T'은 모두 O이고, R, R1c 및 R3c는 독립적으로 (C1-C
6) 알킬 또는 페닐이며, 상기 페닐은 (C1-C6) 알킬, 히드록시 (C1-C6) 알킬, 아미노 (C1-C6) 알킬, 할로, 카르복실, CO2 (C1-C6) 알킬, CONH2, COH, CO(C1
-C6) 알킬, SO3H, S02NH2, 펜옥시, (C1-C6) 알킬티오, NH2 또는 (C1-C6) 알콕시로 임의로 치환되는 것이 더욱 바람직하다. R은 H 또는 (C1-C6) 알킬이고, R1c 및 R3c는 독립적으로 미치환 (C1-C6) 알킬이거나 또는 임의로 치환된 페닐인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 화합물에서, Y 및 Y' (상기 화학식에서 T, T', T" 및 T"' 포함)는 모두 O인 것이 바람직하다.
화학식 I의 화합물 및 화학식 Y-L-Y'의 리간드는 본 발명의 1 이상의 호변이성체 형태로 존재할 수 있으며, 이들 모두는 본 발명에 포함된다. 예를 들면, 화학식 의 리간드는 화학식
과 같은 호변이성체 형태를 포함할 수 있다. 호변이성체의 존재 및 성질은 Y-L-Y'의 구조에 따라 결정된다.
화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 군으로는
X가 할로 (바람직하게는 클로로)이고; R1, R2, R3, R4, R5
및 R6가 H, (C1-C6) 알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되거나 또는, R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 고리와 함께 안트라센 또는 안트라센의 수소화 유도체를 나타내며, 상기 페닐 및 안트라센 또는 안트라센기의 수소화 유도체는 (C1-C6) 알킬, (C2-C6
) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, 히드록시 (C1-C6) 알킬, 아미노 (C1-C6) 알킬, 페닐, 벤질, 할로, 카르복실, C02(C1-C6) 알킬, CONH2, COH, CO(C1-C6) 알킬, SO3H, S02NH2, 펜옥시, (C1-C6) 알킬티오, NH2 또는 (C1-C6) 알콕시기로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환되며, Y-L-Y'은 화학식 이고, 여기서 T 및 T'은 모두 O이고, R은 H 또는 (C1-C6) 알킬이며, R1c 및 R3c는 독립적으로 (C1
-C6) 알킬 또는 페닐이고, 상기 페닐은 (C1-C6) 알킬, 히드록시 (C1-C6) 알킬, 아미노 (C1
-C6) 알킬, 할로, 카르복실, C02(C1-C6) 알킬, CONH2, COH, CO(C1-C6) 알킬, SO3H, SO2NH2, 펜옥시, (C1-C6) 알킬티오, NH2 또는 (C1-C6)알콕시로부터 선택된 1∼3 개의 기로 임의로 치환된 화합물 등이 있다.
화학식 I의 화합물의 추가로 바람직한 군으로는 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 모두 H이거나 또는, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6
중 하나는 페닐이고, 나머지 기는 모두 H이거나 또는, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 중 1 또는 2 개는 (C1-C6) 알킬이고, 나머지 기는 모두 H이거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 고리와 함께 안트라센 또는 안트라센의 수소화 유도체이며, X는 클로로이고, Y-L-Y'은 화학식 이며, 여기서 T 및 T'은 모두 O이고, R은 H이며, R1c 및 R3c은 독립적으로 (C1-C6) 알킬이거나 또는, R1c 및 R3c는 독립적으로 미치환 (C1-C6) 알킬 또는 임의로 치환된 페닐인 화합물이 있다.
본 발명의 화합물은 암 세포주에 대한 세포독성 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌으며, 그리하여 항암 활성을 나타내는 것으로 예상된다. 이러한 화합물은 생체내 또는 생체외 세포를 사멸시키는데 사용될 수 있다.
그러므로, 또다른 구체예에서, 본 발명은 의약에 사용하기 위하여 전술한 단서를 갖지 않는 화학식 I의 화합물을 제공하고자 한다. 또한, 본 발명은 암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 전술한 단서를 갖지 않는 화학식 I의 화합물 및, 암의 치료 및/또는 예방에서 전술한 단서를 갖지 않는 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 암의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서 전술한 단서를 갖지 않는 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
그리고, 본 발명은 전술한 단서를 갖지 않는 화학식 I의 화합물 및 1 이상의 약학적 허용 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 본 발명의 조성물 또는 전술한 단서를 갖지 않는 화학식 I의 화합물의 치료 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 종양에 직접 사용할 수 있다. 또는, 본 발명의 화합물은 전이의 예방 또는 억제 및/또는 2차 종양의 사멸에 사용될 수 있다. 전이의 예방 또는 억제는 본 명세서에서 사용한 용어 "암 예방"에 포함되는 것으로 이해한다.
용어 종양이란 폐, 간, 혈액 세포, 피부, 췌장, 위, 결장, 전립선, 자궁, 유방, 림프샘 및 방광의 종양을 비롯한 종양 세포 성장의 모든 형태를 포함한다. 본 발명에 의한 치료는 난소 종양에 특히 적절할 수 있다.
본 발명의 화합물은 기타의 세포독성 약물, 예컨대 시스플라틴에 대한 내성이 있는 세포에 의하여 야기되는 종양의 치료 및/또는 예방에 유효할 수 있다.
본 발명의 특정의 화합물은 구아닌 염기에 대하여 선택적으로 결합되지는 않으나, 구아닌 및 아데닌에 결합하기 위한 대략 동일한 친화도를 갖는 놀라운 잇점을 갖는다. 수소 결합에 이용될 수 있는 N-H기의 존재가 구아닌에 결합하기 위한 필수 요건인 것으로 판단된다고 가정할 경우, 이러한 효과는 예상되지 않았었다. 또한, 구아닌 및 아데닌에 대한 결합은 종양 세포에서의 약물 내성에 대한 감수성이 적게 되는 잠정적으로 더 큰 능력을 화합물에 부여하게 된다. 한 구체예에서, 화합물은 구아닌 염기에 대하여 비선택적으로 결합하는 방법에 사용될 수 있으며, 바람직하게는 대략 동등한 친화도를 갖는 구아닌 및 아데닌 염기에 결합하는 방법에 사용될 수 있다. 이러한 방법은 생체내 또는 생체외 세포 사멸 방법, 또는 구아닌 및 아데닌 염기를 혼합물로부터 분리하는 방법이 될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 1 이상의 화합물과 1 이상의 약학적 허용 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 적절한 부형제의 예로는 희석제 및/또는 담체 등이 있다.
본 발명의 화합물은 다수의 경로, 예를 들면 경구, 비경구 (예, 근육내, 정맥내 또는 피하 주사), 국소, 비강 또는 서방 방출 미세담체를 통하여 투여될 수 있다. 그리하여, 본 발명의 약학적 조성물에 사용하기에 적절한 부형제의 예로는 염수, 살균수, 크림, 연고, 액제, 겔, 페이스트, 에멀젼, 로션, 오일, 고형 담체 및 에어로졸 등이 있다.
본 발명의 조성물은 비경구 투여에 적절한 형태로 조성물을 포함하는 예를 들면, 정제, 캡슐 및 로젠지 및 용기를 비롯한 단위 또는 세부단위 투여 제형으로 제형화될 수 있다. 이러한 조성물은 주사에 적절한 형태인 것이 바람직하다.
본 발명의 특이적 투여량의 화합물 및 조성물은 사용한 특이적 화합물의 생물학적 활성, 개체의 연령, 체중 및 성별등을 비롯한 다수의 요인에 의하여 결정될 수 있다. 개체는 사람 또는 포유 동물이 될 수 있는 것으로 이해한다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 단독으로 또는 기타의 화합물과 조합하여 투여될 수 있다. 기타의 화합물은 예를 들면 종양의 사멸에서의 효능을 배가시키거나 또는 본 발명의 화합물과 관련된 임의의 부작용을 저감시킴으로써 본 발명의 화합물의 활성을 보충하는 생물학적 활성이 될 수 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 임의로 이량체의 형태인 화학식 [(η6-C6(R1)(R2)(R3)(R4)(R5)(R6))RuX
2]의 화합물과 화학식 Y-L-Y'의 화합물의 반응을 위한 적절한 용매중에서 반응시키는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이며, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6
, X, Y, Y' 및 L은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 방법은 임의로 이량체 형태인 화학식 [(η6-(R1)(R2)(R3)(R4)(R5)(R6))RuX2
]의 화합물을 음이온으로서 화학식 Y-L-Y'를 포함하는 염 (예, 알칼리 금속, 예컨대 나트륨의 염)과 0℃∼100℃ (예, 10℃∼50℃)의 온도에서 극성 용매, 예컨대 디(C1-C6) 알킬 케톤 (예, 아세톤) 또는 물 또는 이의 혼합물중에서 반응시키는 것을 포함하는 것이 바람직하다. 화학식 I의 화합물은 덜 극성인 용매 (예, 디클로로메탄)로의 추출 및, 임의로 정제하여 (예를 들면 적절한 용매 또는 2 이상의 상이한 용매의 혼합물로부터의 재결정화에 의하여) 반응 혼합물로부터 분리할 수 있다.
본 발명의 방법에서 출발 물질 (출발 루테늄 착체)로서 사용하기 위한 화학식 [(η6-C6(R1)(R2)(R3)(R4)(R5
)(R6))RuX2]의 적절한 화합물은 WO01/30790 및 WO 02/02572에 기재된 바와 같이 생성될 수 있다. 화학식 Y-L-Y'의 화합물은 시판되거나 또는 당업자에게 공지된 경로를 통하여 합성될 수 있다.
이하에서는 본 발명을 하기의 비제한적인 예를 들어 설명하고자 한다.
실시예
A. 합성
실시예 1
[(η
6
-p-시멘)RuCl(H
3
CCOCHCOCH
3
-
O,O
)].
문헌 [D. Carmona et al., J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1990, 1463-1476]에 기재된 방법을 사용하여 실시예 1의 화합물을 생성하였다.
[(η6-p-시멘)RuCl2]2 (250 ㎎, 0.41 mmol) 및 나트륨 아세틸아세토네이트 일수화물 (150 ㎎, 1.07 mmol)을 아세톤 (25 ㎖)중에서 실온 (RT)에서 50 분간 교반하였다. 그후, 추출 단계는 회전 증발기상에서 진공하에서 용매를 제거하고, 디클로로메탄으로 생성물을 추출하고, Whatman No. 541 여과지를 사용하여 여과한 후, 다시 회전 증발기상에서 용매를 제거하였다. 최종 생성물을 아세톤/디에틸 에테르로부터 재결정시키고, 이를 253 K의 냉동기에서 밤새 방치하였다. 적색 결정 (180 ㎎, 0.48 mmol, 59% 수율)을 수집하고, 이를 진공하에서 건조시켰다.
1H NMR (CDCl3): δ 5.43 (d, 2H), 5.18 (d, 2H), 5.13 (s, 1H), 2.85 (sp, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.97 (s, 6H), 1.30 (d, 6H).
실시예 2
[(η
6
-p-시멘)RuCl(F
3
CCOCHCOCF
3
-
O,O
)]
[(η6-p-시멘)RuCl2]2 (250 ㎎, 0.41 mmol) 및 나트륨 헥사플루오로아세틸아세토네이트 (260 ㎎, 1.13 mmol)를 아세톤 (25 ㎖)중에서 실온에서 40 분간 교반하였다. 디클로로메탄을 사용한 추출 단계후 (실시예 1 참조), 최종 생성물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 용액을 회전 증발기상에서 농축시키고, 헥산을 첨가하였다. 용기를 253 K의 냉동기에서 밤새 방치하였다. 결정 (277 ㎎, 0.58 mmol, 70.7% 수율) 을 수집하고, 진공하에서 건조시켰다.
1H NMR (CDCl3): δ 5.86 (s, 1H), 5.63 (d, 2H), 5.36 (d, 2H), 2.88 (sp, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.33 (d, 6H).
실시예 3
[(η
6
-p-시멘)RuCl(C
6
H
5
COCHCOC
6
H
5
-
O,O
)]
1,3-디페닐-1,3-프로판디온 (277 ㎎, 1.24 mmol) 및 나트륨 메톡시드 (62 ㎎, 1.15 mmol)룰 메탄올 (30 ㎖)중에서 실온 (RT)에서 100 분간 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 생성물을 디에틸 에테르로 세정한 후, 이를 진공하에서 회전 증발기에서 제거하였다. 상기 나트륨염 (210 ㎎, 0.85 mmol, 73.9% 수율) 및 [(η6-p-시멘) RuCl2]2 (240 ㎎, 0.39 mmol)을 아세톤 (25 ㎖)중에서 실온에서 40 분간 교반하였다. 디클로로메탄을 사용한 추출 단계후 (실시예 1 참조), 최종 생성물을 아세톤에 용해시키고, 회전 증발기상에서 농축시키고, 디에틸 에테르를 첨가하였다. 용액을 253 K의 냉동기에서 밤새 방치하였다. 결정 (238 ㎎, 0.48 mmol, 61.8% 수율)을 수집하고, 진공하에서 건조시켰다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.88 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.57 (d, 2H), 5.30 (d, 2H), 3.01 (sp, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.39 (d, 6H).
실시예 4
[(η 6 -p-시멘)RuCl((CH3 ) 3 CCOCHCOC(CH
3 ) 3 - O,O )]
2,2,6,6-테트라메틸-3,5-헵탄디온 (299 ㎎, 1.62 mmol) 및 나트륨 메톡시드 (68 ㎎, 1.26 mmol)를 메탄올 (40 ㎖)중에서 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 액체 출발 물질을 회전 증발기상에서 진공하에서 제거하였다. 얻은 나트륨 염 (233 ㎎, 1.13 mmol, 89.6% 수율) 및 [(η6-p-시멘) RuCl2]2 (258 ㎎, 0.42 mmol)를 아세톤 (25 ㎖)중에서 실온에서 40 분간 교반하였다. 디클로로메탄을 사용한 추출 단계후 (실시예 1 참조), 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 회전 증발기상에서 농축시키고, 헥산을 첨가하였다. 용액을 253 K의 냉동기에서 밤새 방치하였다. 결정 (215 ㎎, 0.47 mmol, 56.0 % 수율)을 수집하고, 진공하에서 건조시켰다.
1H NMR (CDCl3): δ 5.38 (d, 2H), 5.37 (s, 1H), 5.10 (d, 2H), 2.88 (sp, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.33 (d, 6H), 1.10 (s, 18H).
실시예 5
[(η 6 -C 6 H 5 C 6
H 5 )RuCl(H3 CCOCHCOCH3 -O,O)]
[(η6-C6H5C6H5)RuCl2]2 (250 ㎎, 0.38 mmol)를 물 (25 ㎖)에서 2 시간 동안 환류시켰다. 가열을 비등점 이하로 낮추고, 나트륨 아세틸아세토네이트 일수화물 (141 ㎎, 1.01 mmol)을 첨가하였다. 용액을 30 분간 교반하고, 고온 상태에서 여과하였다. 용매를 진공하에서 회전 증발기상에서 제거하였다. 디클로로메탄 (실시예 1 참조)을 사용한 추출 단계 후, 잔류물을 소량의 아세톤에 용해시키고, 침전이 발생할 때까지 디에틸 에테르를 첨가하였다. 용기를 253 K의 냉동기에서 6 일간 방치하였다. 생성물 (65 ㎎, 0.16 mmol, 21.3% 수율)을 수집하고, 진공하에서 건조시켰다.
1H NMR(CDCl3): δ 7.67 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 5.83 (m, 2H), 5.75 (m, 3H), 5.10 (s, 1H), 1.83 (s, 6H).
실시예 6
[(η 6 -p-시멘)Ru(CH3 CN)(H3 CCOCHCOCH
3 -O,O)]BF4
실시예 1의 화합물 (144 ㎎, 0.39 mmol) 및 AgBF4 (72 ㎎, 0.37 mmol)을 아세토니트릴 (20 ㎖)중에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 글라스 울에 여과시키고, 용매를 진공하에서 회전 증발기로 제거하였다. 잔류물을 최소량의 아세톤에 용해시키고, 침전이 발생할 때까지 디에틸 에테르를 첨가하였다. 플라스크를 253 K의 냉동기에 4 일간 두었다. 결정 (149 ㎎, 0.32 mmol, 87.1% 수율)을 수집하고, 진공하에서 건조시켰다.
1H NMR (CDCl3): δ 5.74 (d, 2H), 5.48 (d, 2H), 5.16 (s, 1H), 2.85 (sp, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.98 (s, 6H), 1.33 (d, 6H).
실시예 7
[(η
6
-p-시멘)RuCl(H
3
CCOCCOCH
3
-
O,O
)]
2
4배위 리간드 테트라아세틸에탄의 제조는 문헌 [Robert. G. Charles, Organic Syntheses (1959), 39, 61]에 보고되어 있다. 테트라아세틸에탄 (208 ㎎, 1.05 mmol)을 수중에서 메탄올중의 21 ㎖의 0.1 M KOH 용액과 2 시간 동안 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 염을 아세톤에 용해시켰다. [(p-시멘)RuCl2]2 (643 ㎎, 1.05 mmol)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2로 추출하였다. 여과 및 용매 증발로 순수한 이핵성 착체를 생성하였으며, 이를 아세톤으로부터 재결정시켰다. (550 ㎎, 71%).
B. 생물학적 데이타
1. Ru 화합물을 테스트하기 위한 프로토콜
화합물을 24-웰 트레이에서 테스트하였다. 플라스트에서 증식하는 세포는 융합성을 띠기 직전에 수거하고, 혈구계를 사용하여 계수하고, 이를 1 ㎖당 1×104 개의 세포 농도로 배지로 희석하였다. 그후, 세포를 24-웰 트레이에 웰당 1×104 개의 세포의 밀도로 (즉 희석한 세포 현탁액 1 ㎖를 각각의 웰에 첨가함) 파종하였다. 그후, 세포를 본 발명의 화합물을 첨가하기 72 시간 전에 평판 배양 및 증식시키기 위하여 방치하였다.
Ru 착체를 평량하고, 이를 탈이온수 및 0.5% w/w DMSO를 사용하여 1 ㎎/㎖의 농도로 만들었다. 적절한 부피의 Ru 용액을 5 ㎖의 배지에 첨가하여 각각의 약물에 대하여 100 μM의 농도로 만들었다. 이러한 100 μM 용액을 연속적으로 희석하여 10 μM, 1 μM 및 0.1 μM 용액으로 만들었다.
배지를 세포로부터 제거하고, 약물이 투여된 배지 1 ㎖로 교체하였다. 각각의 농도로 2회 실시하였다. 약물을 포함하지 않는 0.5% w/w DMSO 및 배지를 포함하는 각각의 평판상에 일련의 대조 웰을 방치하였다.
웰은 24 시간 동안 약물에 노출되도록 방치한 후, 새로운 배지를 첨가하기 전에 인산염 완충 염수로 세정하였다.
이들을 추가의 3 일간 성장하도록 한 후, Coulter 계수기를 사용하여 계수하였다.
계수를 위한 세포 제조:
배지를 제거하고, 1 ㎖의 PBS를 세포에 첨가하였다.
250 ㎕의 트립신을 첨가하고, 세포를 항온배양기에 수분간 방치하여 단층이 탈리되도록 하였다.
일단 트립신 처리되면, 250 ㎕의 배지를 각각의 웰에 첨가하여 트립신을 중화시켰다. 이 현탁액 200 ㎕를 10 ㎖의 NaCl에 첨가하여 계수하였다.
2. 결과
상기의 프로토콜을 사용하여 본 발명의 다수의 화합물을 A2780 난소암 세포주에 대하여 테스트하였다. 본 발명의 화합물의 IC50은 이러한 프로토콜에 의하여 테스트시 150 μM 미만, 바람직하게는 100 μM 미만, 더욱 바람직하게는 50 μM 미만이다. 결과는 하기와 같다.
| 화합물(실시예 번호) | IC50 (μM) |
| 1 | 19 |
| 2 | >100 |
| 3 | 11 |
| 4 | 14 |
| 5 | 21 |
| 6 | 22 |
| 7 | - |
C. NMR 데이타
본 발명의 화합물이 DNA 염기에 결합되는 능력을 NMR에 의하여 결정하였으며, 그 결과를 첨부하는 도면에 도시하였다.
도 1은 10% D2O/90% H2O중의 각각 1.3:1:1 몰비의 구아노신:아데노신:실시예 1의 화합물의 혼합물의 500 ㎒ 1H NMR 스펙트럼이다.
도 2는 도 1에 도시한 1H NMR 스펙트럼의 5.1∼5.4 ppm 및 7.9∼8.6 ppm 영역의 확대도이다.
도 2에서, 5.1∼5.4 ppm (우측)의 영역은 acac 리간드에서 중앙의 CH에 해당한다. 피이크 a 및 b는 아데노신 부가물에 해당하며, 피이크 c는 구아노신 부가물에 해당한다. 7.9∼8.6 ppm (좌측)의 영역에서, 아데노신의 H2 및 H8 양성자 및 구아노신의 H8 양성자에 대한 피이크가 나타났다. 아데노신 및 구아노신 모두는 실시예 1의 화합물과의 부가물 (결합된 표지)를 형성하는 것으로 나타났다. 뉴클레오시드의 핵염기 부분 (A 및 G)에 대한 원자 표지 도식을 도시한다.
Claims (15)
- 화학식 I의 루테늄(II) 화합물:화학식 I상기 화학식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 독립적으로 H, (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, 히드록시 (C1-C 6) 알킬, 아미노 (C1-C6) 알킬, 할로, CO2R7, CONR8R9, COR10, S03H, S0 2NR11R12, 아릴옥시, (C1-C6) 알콕시, (C1 -C6) 알킬티오, -N=N-R13, NR14R15, 아릴 또는 아랄킬을 나타내며, 여기서 아릴 또는 아랄킬은 방향족환에서 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C 6) 알키닐, 히드록시 (C1-C6) 알킬, 아미노 (C1-C6) 알킬, 아릴, 아랄킬, 할로, CO2R7a, CONR 8aR9a, COR10a, SO3G, SO2NR11aR12a, 아릴옥시, (C1-C6) 알콕시, (C1 -C6) 알킬티오, -N=N-R13a, NR14aR15a로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환되거나 또는, R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 고리와 함께 3- 내지 8-원 탄소환 또는 복소환 3 개 이하를 포함하는 포화 또는 불포화 탄소환 또는 복소환기를 나타내며, 여기서 각각의 탄소환 또는 복소환은 1 이상의 다른 탄소환 또는 복소환에 융합될 수 있으며, 여기서 각각의 고리는 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6 ) 알키닐, 히드록시 (C1-C6) 알킬, 아미노 (C1-C6) 알킬, 아릴, 아랄킬, 할로, CO2R7b, CONR8bR 9b, COR10b, S03G', SO2NR11bR12b, 아릴옥시, (C1-C6) 알킬티오, -N=N-R13b, NR14bR15b 또는 (C1-C6) 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 , R14, R15, R7a, R8a, R9a, R10a, R11a, R12a, R13a, R14a, R15a, R7b, R8b, R9b, R10b, R 11b, R12b, R13b, R14b 및 R15b는 H, (C1-C 6) 알킬, 아릴 또는 아랄킬로부터 독립적으로 선택되며;X는 중성 또는 음으로 하전된 O-, N- 또는 S-공여체 리간드 또는 할로이고;G 및 G'은 알칼리 금속, 아릴, 아랄킬 및 (C1-C6) 알킬로부터 독립적으로 선택되며;Y-L-Y'은 Y 및 Y' 모두에서 일정 비율의 전하를 갖는 음전하를 지닌 2배위 리간드이며, Y 및 Y'은 O, S 또는 NR16으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R16은 H, (C1-C6) 알킬, 아릴 또는 아랄킬이며, L은 Y 및 Y'를 연결하는 기이고, L은 (C1 -C6) 알킬렌, (C1-C6) 알케닐렌, (C1-C6) 알키닐렌, 아릴렌, 아랄킬렌, 알카릴렌으로부터 선택된 1 이상의 기를 포함하며, 상기 (C1-C6) 알킬렌, (C1-C6 ) 알케닐렌, (C1-C6) 알키닐렌, 아릴렌, 아랄킬렌, 알카릴렌 각각은 페로세닐렌, Se, Se-Se, S-S, N=N 및 C=O로 임의로 치환되고, m은 -1, 0 또는 +1이며, m이 -1 또는 +1인 경우 화합물은 반대이온을 포함하며, 화학식 I의 화합물은 임의로, 2 개의 L기가 직접 결합되어 있거나 또는, (C1-C6) 알킬렌, (C1-C6) 알케닐렌, 아릴렌, 아랄킬렌, 알카릴렌, Se, Se-Se, S-S, N=N 및 C=O 중 1 이상을 포함하는 기를 통하여 결합되거나 또는, L은 2개의 Y기 및 2개의 Y'기를 포함하는 이량체의 형태가 되며,단, Y-L-Y'이 (CH3C(O)CHC(O)CH3)-이고, X는 할로 또는 N-공여체 리간드인 경우, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 이들이 결합되어 있는 고리와 함께 4-이소프로필-1-메틸벤젠을 나타내지 않으며; Y-L-Y'이 (CH3C(O)CHC(O)CH3)-이고, X는 클로로, (CH3)2SO, CH3CN, 피리딘 또는 (CH3C(O)CHC(O)CH3) -인 경우, R1, R2, R3, R4, R5 및 R 6은 모두 H가 아니거나 또는 모두 메틸이 아니며; R2, R4 및 R6가 모두 메틸인 경우, R1, R3 및 R5는 모두 H가 아니며, R1, R3 및 R5 가 모두 메틸인 경우, R2, R4 및 R6은 모두 H가 아니며;Y-L-Y'가 (CF3C(O)CHC(O)CF3)-이고 X가 클로로인 경우, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 모두 H가 아니거나 또는 모두 메틸이 아니며; R2, R4 및 R6가 모두 메틸인 경우, R1, R3 및 R5은 모두 H가 아니며; R1, R3 및 R5가 모두 메틸인 경우, R2, R4 및 R6은 모두 H가 아니다.
- 제1항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 H, (C1-C6) 알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되거나 또는, R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 고리와 함께 안트라센 또는 안트라센의 수소화 유도체를 나타내며, 상기 페닐 및 안트라센 또는 안트라센기의 수소화 유도체는 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C 2-C6) 알키닐, 히드록시 (C1-C6) 알킬, 아미노 (C1-C6) 알킬, 페닐, 벤질, 할로, 카르복실, C02(C1-C6) 알킬, CONH2, COH, CO(C1-C6) 알킬, S03H, SO2NH2 , 펜옥시, (C1-C6) 알킬티오, NH2 또는 (C1-C6) 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, m이 0인 것인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, X는 할로 또는 CH3CN인 것인 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, Y-L-Y'은 하기 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 및 화학식 X의 리간드로부터 선택되며,화학식 II화학식 III화학식 IV화학식 V화학식 VI화학식 VII화학식 VIII화학식 IX화학식 X상기 화학식에서, T 및 T'은 O 및 S로부터 독립적으로 선택되고, R1g 및 R3g는 독립적으로 H, (C1-C6) 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고, R1c∼R5f 및 R2g는 독립적으로 H, (C1-C6) 알킬, 아릴 또는 아랄킬이며, 여기서 상기 아릴 및 아랄킬 및, R1g 및 R3g의 해당 기는 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, 히드록시 (C1-C6) 알킬, 아미노 (C1-C6) 알킬, 아릴, 아랄킬, 할로, 카르복실, CO2R7b , CONR8bR9b, COR10b, S03H, SO2NR11bR12b, 아릴옥시, (C1-C6) 알킬티오, -N=N-R13b, NR14bR15b 및 (C1-C6) 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 R7b, R8b, R9b , R10b, R11b, R12b, R13b, R14b 및 R15b는 제1항에서 정의한 바와 같은 것인 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, Y-L-Y'은 하기 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV 및 화학식 XV로부터 선택되며,화학식 XI화학식 XII화학식 XIII화학식 XIV화학식 XV여기서 T, T', T" 및 T"'은 O 및 S로부터 독립적으로 선택되고, A는 (C1-C6) 알킬렌, (C1-C6) 알케닐렌, (C1-C6) 알키닐렌, 아릴렌, 아랄킬렌, 알카릴렌, 페로세닐렌, Se, Se-Se, S-S, N=N 및 C=O로부터 선택된 1 이상의 기를 포함하며, R1h∼R6j는 독립적으로 H, (C1-C6) 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고, 여기서 상기 아릴 및 아랄킬은 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6 ) 알키닐, 히드록시 (C1-C6) 알킬, 아미노 (C1-C6) 알킬, 아릴, 아랄킬, 할로, 카르복실, CO2R7b, CONR 8bR9b, COR10b, SO3H, SO2N R11bR12b, 아릴옥시, (C1-C6) 알킬티오, -N=N-R13b, NR14bR15b 및 (C1-C6) 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환되며, 여기서 R7b, R8b, R9b, R10b, R11b, R12b, R13b, R14b 및 R15b는 제1항에서 정의한 바와 같은 것인 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, Y-L-Y'은 화학식 이고, 여기서 T 및 T'은 독립적으로 O 및 S이며, R, R1c 및 R3c는 독립적으로 H, (C1-C6) 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고, 상기 아릴 및 아랄킬은 (C1 -C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, 히드록시 (C1 -C6) 알킬, 아미노 (C1-C6) 알킬, 아릴, 아랄킬, 할로, 카르복실, CO2R7b, CONR8bR9b, COR 10b, SO3H, SO2NR11bR12b, 아릴옥시, (C1-C6) 알킬티오, -N=N-R13b, NR14bR15b 및 (C1-C6) 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환되며, R7b, R8b, R9b, R10b, R11b, R12b, R13b, R14b 및 R15b는 제1항에서 정의한 바와 같은 것인 화합물.
- 제7항에 있어서, T 및 T'은 모두 O이고, R은 H 또는 (C1-C6) 알킬이며, R1c 및 R3c는 독립적으로 (C1-C6) 알킬 또는 페닐이며, 상기 페닐은 (C1 -C6) 알킬, 히드록시 (C1-C6) 알킬, 아미노 (C1-C6) 알킬, 할로, 카르복실, C0 2 (C1-C6) 알킬, CONH2, COH, CO(C1-C6) 알킬, S03H, S02NH2, 펜옥시, (C 1-C6) 알킬티오, NH2 또는 (C1-C6) 알콕시로 임의로 치환되는 것인 화합물.
- 제8항에 있어서, R은 H이고, R1c 및 R3c는 독립적으로 (C1-C6) 알킬 또는 페닐인 것인 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, Y 및 Y'은 모두 O인 것인 화합물.
- 의약에 사용하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 의한 화학식 I의 화합물에서 단서를 갖지 않는 화합물.
- 암의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 의한 화학식 I의 화합물에서 단서를 갖지 않는 화합물의 용도.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 의한 화학식 I의 화합물에서 단서를 갖지 않는 화합물과 1 이상의 약학적 허용 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 의한 화학식 I의 화합물에서 단서를 갖지 않는 화합물 또는 제13항의 조성물의 치료 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 및/또는 예방 방법.
- 적절한 반응용 용매중에서 임의로 이량체 형태인 화학식 [(η6-C6 (R1)(R2)(R3)(R4)(R5)(R6)) RuX2 ]의 화합물과 화학식 Y-L-Y'의 화합물을 반응시키는 것을 포함하며, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6 , X, Y, Y' 및 L은 제1항에서 정의한 바와 같은 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 의한 화합물의 제조 방법.
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