ES2227225T3 - Compuestos de rutenio (ii) para utilizar en la terapia del cancer. - Google Patents

Compuestos de rutenio (ii) para utilizar en la terapia del cancer.

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ES2227225T3 ES01945472T ES01945472T ES2227225T3 ES 2227225 T3 ES2227225 T3 ES 2227225T3 ES 01945472 T ES01945472 T ES 01945472T ES 01945472 T ES01945472 T ES 01945472T ES 2227225 T3 ES2227225 T3 ES 2227225T3
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Robert Edward Morris
Peter John Sadler
Duncan Jodrell
Haimei Chen
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Abstract

Compuesto de rutenio (II) de fórmula (I): **(Fórmula)** en donde R1 y R2 junto con el anillo al cual están unidos representan un grupo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado que contiene hasta tres anillos carbocíclicos o heterocíclicos de 3 a 8 miembros, en donde cada anillo carbocíclico o heterocíclico se puede fusionar con uno o más anillos carbocíclicos o heterocíclicos; y en donde cada uno de los anillos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados, independientemente, de alquilo, arilo, alcarilo, halo, carboxi, carboxiéster, carboxiamida, sulfonato, sulfonamido y alquéter; R3, R4, R5 y R6 representan independientemente H, alquilo, -CO2R¿, arilo o alcarilo, los dos últimos grupos estando opcionalmente sustituidos en el anillo aromático; R¿ representa alquilo, arilo o alcarilo; X es halo, H2O, (R¿)(R¿)S(O), R¿CO2 o (R¿)(R¿)C=O, en donde R¿ representa alquilo, arilo o alcarilo; Y es un contraión; m es 0 ó 1; q es 1, 2 ó 3; C¿ es un alquileno C1 a C12, opcionalmente sustituido en o sobre la cadena alquileno, unido a dos grupos A; p es 0 ó 1 y r es 1 cuando p es 0 y r es 2 cuando p es 1; y A y B son independientemente, ligandos O-donadores, N-donadores o S-donadores y uno de A y B puede ser halo, para su uso en medicina.

Description

Compuestos de rutenio (II) para utilizar en la terapia del cáncer.
La presente invención se refiere a compuestos de rutenio (II), a su utilización en medicina, en particular para el tratamiento y/o prevención del cáncer y a un procedimiento para su preparación.
Se han propuesto determinados complejos de rutenio (II) para su utilización en el tratamiento del cáncer. Por ejemplo, US 4980473 describe complejos 1,10-fenantrolina de rutenio (II) y cobalto (III) los cuales dicen ser útiles para el tratamiento de células tumorales en un sujeto.
Algunos otros complejos de rutenio (II) y rutenio (III) de los cuales se ha demostrado que exhiben actividad antitumoral se mencionan en Guo et al., Inorgánica Chimica Acta, 273 (1998), 1-7. específicamente el trans-[RUCl_{2}(DMSO)_{4}], el trans-[RuCl_{2}(imidazol)_{2})^{-} y el trans-[RuCl_{4}(imidazol)_{2}]^{-}. Guo et al. describen que la característica más interesante de estos complejos es su actividad antimetastática. Clarke et al., han revisado la actividad anticancerígena, y en particular antimetastática, de complejos de rutenio: Chem Rev. 1999, 99, 2511-2533. También, Sava ha revisado la actividad antimetastática en "Metal Compounds in Cancer Therapy", Ed. Por S P Fricker, Chapman y Hall, London 1994, p. 65-91.
Dale et al., Anti-Cancer Drug Design (1992), 7, 3-14, describe un complejo de metronidazol de rutenio (II), es decir, [(\eta^{6}-C_{6}H_{6})RuCl_{2}(metronidazol)] y su efecto sobre el DNA y sobre las velocidades de crecimiento de E. coli. El metronidazol sensibiliza las células tumorales hipóxicas respecto a la radiación y parece ser un elemento esencial de los complejos de Dale et al. No existe ninguna indicación en Dale et al., de que los complejos fueran efectivos en ausencia del ligando metronidazol.
Krämer et al., Chem Eur J., 1996, 2, No. 12, p. 1518-1526 describe complejos medio sándwich de rutenio con aminoésteres.
Beasley et al., (Organometallics, 1993, 12, 4599-4606) describe la complejación del 1,4,5,8,9,10-hexahidroantraceno (HHA) con compuestos específicos de hierro o rutenio, compuestos de rutenio hidroaromáticos específicos relacionados con Ru(\eta^{6}-THA)Cl_{2}(DMSO), (THA= 1,4,9,10-tetrahidroantraceno) y reorganizaciones de HHA catalizado con Ru_{3}(CO)_{12}.
Existe la necesidad de proporcionar nuevos compuestos anticancerígenos que se puedan utilizar como alternativa a los compuestos que actualmente están disponibles.
La presente invención proporciona una nueva clase de complejos de rutenio (II) que tienen actividad antitumoral.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de rutenio (II) de fórmula (I):
1
en donde R^{1} y R^{2} junto con el anillo al cual están unidos representan un grupo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado que contiene hasta tres anillos carbocíclicos o heterocíclicos de 3 a 8 miembros, en donde cada anillo carbocíclico o heterocíclico puede estar fusionado con uno o más anillos carbocíclicos o heterocíclicos; y en donde cada uno de los anillos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados, independientemente, de alquilo, arilo, alcarilo, halo, carboxi, carboxiéster, carboxiamida, sulfonato, sulfonamido y alquéter;
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} representan independientemente H, alquilo, -CO_{2}R', arilo o alcarilo, los dos últimos grupos estando opcionalmente sustituidos en el anillo aromático;
R' representa alquilo, arilo o alcarilo;
X es halo, H_{2}O, (R')(R'')S(O), R'CO_{2} o (R')(R'')C=O, en donde R'' representa alquilo, arilo o alcarilo y R' se define según más arriba;
Y es un contraión;
m es 0 ó 1;
q es 1, 2 ó 3;
C' es un alquileno C_{1} a C_{12}, opcionalmente sustituido en o sobre la cadena alquileno, unido a dos grupos A;
p es 0 ó 1 y r es 1 cuando p es 0 y r es 2 cuando p es 1; y
A y B son independientemente, ligandos O-donadores, N-donadores o S-donadores y uno de A y B puede ser halo, para su uso en medicina.
Realizaciones más preferidas de la presente invención son según las reivindicaciones 2 a 12. Adecuadamente, A y B son independientemente el uno del otro ligandos nitrilo N-donadores; o B es halo y A es un ligando de piridina N-donador, opcionalmente sustituido en uno o más de los anillos de carbono del anillo de piridina; o B es halo y A es un ligando carboxilato O-donador; o B es halo y A es un ligando sulfonil S-donador; o p es 0, A es NR^{7}R^{8} y B es NR^{9}R^{10}, en donde R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} representan, independientemente, H o alquilo, y A y B están unidos por una cadena alquileno, opcionalmente sustituida en o sobre la cadena alquileno; o p es 1, A es NR^{7} y B es NR^{9}R^{10}, en donde R^{7}, R^{9} y R^{10} son según se han definido previamente y A y B están unidos por una cadena alquileno, opcionalmente sustituida.
Los compuestos de la presente invención pueden estar en forma de solvatos y/o profármacos. Profármacos son variantes de los compuestos de la presente invención los cuales se pueden convertir en los compuestos de fórmula (I) in vivo.
Los compuestos de fórmula (I) pueden tener uno o más centros quirales. Cuando los compuestos de fórmula (I) tienen uno o más centros quirales, estos pueden estar en forma de enantiómero, pueden estar enriquecidos en un enantiómero o puede ser una mezcla racémica.
El término "alquilo" tal y como se utiliza en el presente documento incluye grupos alquilo C_{1} a C_{6} los cuales pueden ser ramificados o no ramificados y pueden ser de cadena abierta o, cuando estos son grupos C_{3} a C_{6}, cíclicos. Los grupos alquilo de cadena abierta no ramificada incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo. Los grupos alquilo de cadena abierta ramificada incluyen, por ejemplo, 2-propilo, 2-butilo y 2-(2-metil)propilo. Los grupos cíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los grupos alquilo en los compuestos de la presente invención pueden estar opcionalmente sustituidos. Los sustituyentes incluyen uno o más grupos alquilo adicionales y/o uno o más sustituyentes adicionales, tales como, por ejemplo, ciano, nitro, hidroxilo, haloalquilo, -CO_{2}alquil, halo, tiol, (SH), tioéster (p.e. S-alquilo) y sulfonato. El término "alquileno" se define de manera similar a la definición del término "alquilo" pero incluye grupos C_{2} a C_{12} y es una especie divalente con radicales separados por dos o más (p.e. de dos a doce) átomos de carbono unidos en una cadena. Preferiblemente, los grupos alquileno son grupos de cadena ramificada. Los grupos alquileno están opcionalmente sustituidos en la cadena alquileno, preferiblemente con uno o más grupos fenileno (pe 1-4 fenileno) y/o grupos -CONR^{1a-} y/o grupos -NR^{2a-}, en donde R^{1a} y R^{2a} representan independientemente H, alquilo, arilo o alcarilo. Preferiblemente R^{1a} y R^{2a} son H o alquilo C_{1} a C_{3}.
El término "arilo" tal y como se utiliza en el presente documento incluye anillos carbocíclicos aromáticos tales como el fenilo y naftilo y anillos heterocíclicos como el piridilo, imidazolilo, pirrolilo y furanilo. Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que incluyen, por ejemplo, alquilo, ciano, nitro, hidroxilo, haloalquilo, -CO_{2}alquilo, halo, tiol(SH), tioéter (pe, S-alquilo) y sulfonato.
El término "alcaril" significa alquilo sustituido con un arilo pe, bencilo.
El término "alquéter" significa alquilo sustituido con -O- o -S- (pe, O-alquil).
El término "halo" significa un radical halógeno seleccionado de fluoro, cloro, bromo y yodo.
El término "haloalquilo" significa alquilo sustituido con uno o más grupos halo pe, trifluorometilo.
El término "carboxiéster" significa -CO_{2}alquilo, -CO_{2}arilo, -OCOalquilo o -OCOarilo, preferiblemente -CO_{2}al-
quilo o -OCOalquilo.
El término "anillo heterocíclico" según se utiliza en el presente documento se refiere a un anillo saturado o insaturado de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros (preferiblemente 5, 6 ó 7), el cual puede ser aromático o no aromático, que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, pe indol.
El término "anillo carbocíclico" según se utiliza en el presente documento se refiere a un anillo saturado o insaturado, que puede ser aromático o no aromático, que contiene de 3 a 8 átomos de carbono (preferiblemente de 5 a 7 átomos de carbono) e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
En un aspecto, R^{1} y R^{2} junto con el anillo al cual están unidos en los compuestos de fórmula (I) puede representar un sistema anular carbocíclico o heterocíclico fusionado en orto o peri.
R^{1} y R^{2} junto con el anillo al cual están unidos puede representar un sistema anular carbocíclico totalmente fusionado tal como un sistema anular que contiene 2 ó 3 anillos carbocíclicos fusionados pe, opcionalmente sustituidos, opcionalmente naftaleno o antraceno hidrogenado.
En otro aspecto, R^{1} y R^{2} junto con el anillo al cual están unidos puede representar un anillo tricíclico fusionado como antraceno o un derivado de antraceno mono, di, tri, tetra o más hidrogenado. Por ejemplo, R^{1} y R^{2} junto con el anillo al cual están unidos en la fórmula (I) puede representar antraceno, 1,4-dihidroantraceno o 1,4,9,10-tetrahidroantraceno.
En un aspecto más, R^{1} y R^{2} junto con el anillo al cual están unidos puede representar:
2 
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3 
\vskip1.000000\baselineskip
4
En los compuestos de fórmula (I), R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} pueden representar H.
En un aspecto, A y B en los compuestos de fórmula (I) representan R^{11}-CN. R^{11} es alquilo, preferiblemente alquilo C_{1} a C_{3}, más preferiblemente metilo.
En otro aspecto, uno de A y B en los compuestos de fórmula (I) representa un grupo R^{12}R^{13}S(O) y el otro representa halo, preferiblemente cloro. R^{12} y R^{13} son alquilo, preferiblemente metilo.
En un aspecto más, A y B pueden representar juntos NR^{7}R^{8}-(CR^{14}R^{15})_{n}-NR^{9}R^{10}, en donde R^{14} y R^{15} son independientemente H o alquilo o los grupos R^{14} y R^{15}, en el mismo átomo de carbono o en átomos de carbono vecinos están unidos para formar un anillo carbocíclico y n es un entero de 1 a 4. Preferiblemente, R^{14} y R^{15} son ambos hidrógeno y n es 2 ó 3, más preferiblemente 2. R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son preferiblemente H o metilo y, más preferiblemente, todos los R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son H.
Cuando R^{8} está presente en A, entonces p es 0. Cuando R^{8} está ausente, entonces p es 1 y C' toma el lugar de R^{8}.
En un aspecto más de la presente invención, R^{8} está ausente de A, p es 1 y C' es un alquileno de cadena ramificada C_{4} a C_{10} (pe hexileno). Los compuestos de acuerdo con este aspecto de la presente invención también se denominan complejos dinucleares que comprenden dos átomos de rutenio por complejo.
Otros ejemplos de complejos dinucleares de la presente invención son aquellos en los que los pares de A y B junto con el engarce C' representan:
5
6
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9
en donde cada uno de n', n'', x', x'' y y' representan independientemente un entero de 1 a 12, preferiblemente de 1 a 6.
Y^{q-} en los compuestos de fórmula (I) es un contraión y está solo presente en el compuesto cuando el complejo que contiene el ion metálico está cargado. Y^{q-} es preferiblemente un anión no nucleofílico tal como PF_{6}^{-}, por ejemplo.
R' y R'' son preferiblemente alquilo. Más preferiblemente, tanto R' como R'' son metilo.
Un subgrupo particular de compuestos de fórmula (I), los cuales pueden ser activos contra líneas celulares resistentes, son aquellos en los que R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son todos H, R^{1} y R^{2} junto con el anillo fenilo al cual están unidos forman un sistema anular antraceno opcionalmente hidrogenado (tal como C_{14}H_{14} o C_{14}H_{12}), X es halo, A y B son ligandos N donadores, p es 0, r es 1, m es 1 y Y^{q-} es un ion no nucleofílico como PF_{6}^{-}. Preferiblemente, A y B son ambos grupos NH_{2} unidos mediante una cadena alquileno C_{2}-C_{6}, más preferiblemente una cadena alquileno C_{2} es decir, A y B juntos representan etilendiamina.
Los compuestos de fórmula (I) son para utilizar en medicina. En particular, los compuestos de fórmula (I) se pueden utilizar para tratar y/o prevenir el cáncer.
Por lo tanto, la presente invención también proporciona la utilización de un compuesto de la invención (es decir, un compuesto de fórmula (I)) para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y/o la prevención del cáncer.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar directamente contra un tumor. Alternativamente o adicionalmente, los compuestos se pueden utilizar para prevenir o inhibir la metástasis y/o matar tumores secundarios. Se entenderá que la prevención o inhibición de la metástasis está englobada dentro del término "prevención del cáncer", según se utiliza en el presente documento.
Los compuestos de la presente invención pueden ser efectivos en el tratamiento y/o prevención de los tumores causados por células que son resistentes a otros fármacos citotóxicos, como por ejemplo, el cis-platino.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos de la presente invención junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Excipientes adecuados incluyen diluyentes y/o portadores.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por una serie de rutas que incluyen, por ejemplo, la vía oral, parenteral (pe, intramuscular, intravenosa o subcutánea), tópica, nasal o mediante microportadores de liberación lenta. De esta manera, los excipientes adecuados para utilizar en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen salinos, agua estéril, cremas, ungüentos, disoluciones, geles, pastas, emulsiones, lociones, aceites, portadores sólidos y aerosoles.
Las composiciones de la presente invención se pueden formular en dosificaciones de una unidad o subunidad que incluyen, por ejemplo, pastillas, cápsulas y píldoras y recipientes que contengan la composición en una forma adecuada para la administración parenteral.
El nivel de dosificación específico de los compuestos y composiciones de la presente invención dependerá de una serie de factores, incluyendo la actividad biológica del compuesto específico utilizado y de la edad, peso corporal y sexo del sujeto. Será apreciado que el sujeto pueda ser un humano o un animal mamífero.
Los compuestos y composiciones de la presente invención se pueden administrar solos o en combinación con otros compuestos. Los otros compuestos pueden tener una actividad biológica que complemente la actividad de los compuestos de la presente invención pe. intensificando su efecto, matando tumores o reduciendo cualquier efecto secundario asociado con los compuestos de la invención.
En un aspecto más, la presente invención se refiere a compuestos de rutenio (II) de acuerdo con las reivindicaciones 15 a 32.
La presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 32 que comprende la reacción de un compuesto de fórmula [(\eta_{6}-C_{6}(R^{1})(R^{2})(R^{3})(R^{4})(R^{5})
(R^{6}))RuX_{2}] el cual puede estar en forma de monómero o dímero, con A y B, en presencia, opcionalmente, de Y^{q-}, en un disolvente adecuado para la reacción, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, X, A, B y Y son según se definen más arriba para los compuestos de la presente invención.
Compuestos adecuados de fórmula [(\eta_{6}-C_{6}(R^{1})(R^{2})(R^{3})(R^{4})(R^{5})(R^{6}))RuX_{2}] para utilizar como materiales de partida (complejo de rutenio de partida) en el procedimiento de la presente invención incluyen [(\eta_{6}-C_{14}H_{14})RuCl_{2}]_{2}, [(\eta_{6}-C_{14}H_{14})RuBr_{2}]_{2}, [(\eta_{6}-C_{14}H_{14})RuI_{2}]_{2}, [(\eta_{6}-C_{14}H_{12})RuCl_{2}]_{2}, [(\eta_{6}-C_{14}H_{12})RuBr_{2}]_{2} y [(\eta_{6}-C_{14}H_{12})RuI_{2}]_{2} que se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos aquí más abajo.
Cuando A y B en los compuestos de la presente invención son R^{11}-CN, el disolvente de la reacción puede ser el propio R^{11}-CN. Las condiciones de reacción preferidas incluyen la agitación del complejo de rutenio de partida, según se ha descrito más arriba, en R^{11}-CN como disolvente a 60ºC, filtrar el precipitado de NH_{4}Cl formado y evaporar el filtrado para conseguir el producto. La mezcla de reacción comprende una fuente de Y^{q-}, tal como un compuesto de fórmula (NH^{4+})Y^{q-} pe, NH_{4}PF_{6}.
Los compuestos de fórmula (I) en los que A y B representan, junto con NR^{7}R^{8}-(CR^{14}R^{15})n-NR^{9}R^{10} o NR^{9}R^{10}-(CR^{14}R^{15})_{n}-NR^{7}-C'-NR^{7}-(CR^{14}R^{15})_{n}-NR^{9}R^{10}, se pueden producir, de acuerdo con el procedimiento de la presente invención, agitando el complejo de rutenio de partida en presencia de un exceso ligero de NR^{7}R^{8}-(CR^{14}R^{15})n-NR^{9}R^{10} o una cantidad molar equivalente de NR^{9}R^{10}-(CR^{14}R^{15})_{n}-NR^{7}-C'-NR^{9}R^{10}, respectivamente en un disolvente adecuado, preferiblemente un disolvente alcohólico como metanol. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o a una temperatura elevada (pe 30ºC a 90ºC) hasta que se forma una cantidad suficiente del producto; opcionalmente después de enfriar la mezcla de reacción. La mezcla de reacción comprende una fuente de Y^{q-}, tal como un compuesto de fórmula (NH_{4}^{+})Y^{q-} pe., NH_{4}PF_{6}.
Los compuestos de fórmula (I) en los que A o B es un ligando de piridina N-donador se pueden obtener, de acuerdo con el procedimiento de la presente invención, calentando una mezcla del complejo de rutenio de partida y un exceso de un compuesto de piridina (como un exceso molar de 1,5 a 3 veces) en un disolvente adecuado como benceno hasta que se forma una cantidad suficiente del producto. La reacción se puede llevar a cabo bajo condiciones de re-
flujo.
Los compuestos de fórmula (I) en los que A o B es un ligando sulfonil A-donador se pueden obtener, de acuerdo con el procedimiento de la presente invención, disolviendo el complejo de rutenio de partida en una disolución del compuesto sulfonil, pe, dimetilsulfóxido, y difundir la disolución coloreada resultante con un disolvente adecuado, pe, dietil éter.
El precipitado que se forma en el procedimiento de la presente invención comprende o consiste en el compuesto de la presente invención. El compuesto de la presente invención se puede aislar de la mezcla de reacción separando el precipitado de la fase líquida (pe. mediante filtración) y, a continuación, eliminando el disolvente del precipitado (pe. bajo presión reducida). El sólido así formado, que comprende o consiste en el compuesto de la presente invención puede, opcionalmente, ser purificado pe., mediante recristalización a partir de un disolvente adecuado (incluyendo, para determinados compuestos de la invención, acetonitrilo o acetonitrilo/éter (en donde A y B son R^{11}-CN y R^{11} es metilo) y metanol/éter).
Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran la presente invención.
Ejemplos A. Síntesis General
La etilendiamina se destiló de manera fresca con Na, el etanol y metanol se secaron con P2O5. El tetrahidrofurano (THF) se secó mediante destilación de Nabenzofenona.
Materiales de Partida Preparación del 1,4,5,8,9,10-hexahidroantraceno (C14H16)^{1}
El antraceno (4,0 g, 22,4 mmol) se disolvió en THF seco fresco (200 mL) y etanol (40 mL). Esta mezcla se añadió a NH_{3} líquido (500 mL) que se había condensado en argón en un recipiente de 1 L equipado con un condensador Dewar, un baño de enfriamiento (hielo seco/acetona) y un agitador mecánico. El sodio (10,40 g, 0,45 mmol) se añadió en pequeños trozos durante un periodo de 20 minutos. Después de 50 min más de agitación a -60ºC, el baño de enfriamiento se extrajo y el amoníaco se dejó evaporar en un flujo de argón con agitación. En el residuo se añadió 50 mL de agua, lentamente, para descomponer el exceso de sodio y, a continuación, 150 mL más. Este se extrajo con dietil éter (4x250 mL) y las capas de éter combinadas se lavaron con una disolución de NaCl saturadas (2x250 mL) y se secaron con MgSO_{4}. La eliminación del dietil éter en el evpaorador rotatorio dio un sólido blanco. Se recristalizó (x2) primero con benceno-cloroformo (1:1) y, a continuación, con benceno, únicamente, para conseguir un producto en agujas blancas, 98% puro mediante RMN-H1. Este se utilizó sin purificación adicional. Rendimiento: 1,54g, 8,36 mmol, 37,3%.
Preparación del 1,4,9,10-tetrahidroantraceno (C_{14}H_{14})_{2}
El 9,10-dihidroantraceno (5,0 g, 27,74 mmol) disuelto en 300 mL de THF se añadió a amoníaco en reflujo el cual se había condensado en argón dentro de un recipiente de 1 litro equipado con un condensador Dewar, un baño de enfriamiento (hielo seco/acetona) y agitador mecánico. Se añadió alambre de Li (0,48 g, 69,35 mmol) en pequeñas piezas durante un periodo de 20 min. Después de reflujo durante 4 h con agitación, se le añadió a la mezcla de reacción 60 mL de etanol y, a continuación, 120 mL de agua y se dejó evaporar el amoniaco. Este se extrajo con dietil éter (2x250 mL) y las capas de éter combinadas se lavaron con una disolución de NaCl saturada (1x250 mL) y se secó con MgSO_{4}. La eliminación del éter en el evaporador rotatorio dio un sólido ligeramente amarillo que se recristalizó (2x) a partir de benceno para eliminar la mayoría del hexahidroantraceno (C_{14}H_{16}) como agujas blancas. La recristalización adicional a partir de acetona dio placas blancas del tetrahidroantraceno (C_{14}H_{14}), 97% puro mediante RMN-H1. Este se utilizó sin purificación adicional. Rendimiento: 1,5 g, 8,23 mmol, 29,7%.
Preparación del [(\eta^{6}-C_{14}H_{14})RuCl_{2}]^{3}_{2}
1,4,5,8,9,10-hexahidroantraceno (1,0 g, 5,43 mmol) se añadió a una disolución filtrada de RuCl_{3}H_{2}O (0,84 mg, 3,18 mmol) en etanol seco (60 mL). La reacción se calentó a reflujo en argón durante 48 horas. La filtración de la mezcla de reacción caliente dejó un sólido amarillo-marrón que se lavó con un poco de etanol, seguido de dietil éter (4x10 mL) y se secó in vacuo.
Rendimiento: 0,96 g, 1,36 mmol, 8,5%.
Preparación del [(\eta^{6}-C_{14}H_{12})RuCl_{2}]_{2}
1,4,9,10-tetrahidroantraceno (0,45 g, 2,49 mmol) se añadieron a una disolución filtrada de RuCl_{3}\cdotH_{2}O (0,48 g, 1,83 mmol) en etanol seco (45 mL). La reacción se calentó a reflujo en argón durante 48 horas. La filtración de la mezcla de reacción caliente dejó un producto sólido marrón que se lavó con un poco de etanol, seguido de dietil éter (4x10 mL) y se secó in vacuo.
Rendimiento: 0,57 g, 0,81 mmol, 88,5%.
Ejemplo 1 Preparación del [(\eta^{6}-C_{14}H_{14})RuCl(en)]^{+}PF_{6}
Se agitó el [(\eta^{6}-C_{14}H_{14})RuCl_{2}]_{2} (0,205 g, 0,289 mmol) en metanol seco (25 mL) en argón a 60ºC. La etilendiamina (en) (48 \muL, 0,75 mmol) se añadió en una porción. La reacción se agitó a 60ºC durante 3 h y se filtró y se añadió el NH_{4}PF_{6} (0,4 g, 2,45 mmol). El volumen se redujo a aproximadamente 6 mL en el evaporador rotatorio. Después de estar toda la noche a 4ºC, el sólido microcristalino amarillo se recogió, se lavó con un poco de metanol, seguido de éter y se secó in vacuo. Este se recristalizó con metanol/éter.
Rendimiento: 0,1 g, 0,19 mmol, 32,9%.
10
Ejemplo 2 Preparación del [(\eta^{6}-C_{14}H_{14})RuCl_{2}(DMSO)]^{3}
Se disolvió el [(\eta^{6}-C_{14}H_{14})RuCl_{2}]_{2} (0,05 g, 0,07 mmol) en dimetilsulfóxido (2 mL) y se filtró para conseguir una disolución roja oscura. La difusión lenta del dietil éter en esta disolución resultó en la formación de cristales rojos brillantes adecuados para la difracción por rayos X. Los cristales se recogieron y lavaron minuciosamente con dietil éter (4x10 mL).
Rendimiento: 0,03 g, 0,07 mmol, 49,5%.
11 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Preparación del [(\eta^{6}-C_{14}H_{14})RuCl(CH_{3}CN)_{2}]^{+}PF_{6}^{-}
Se suspendió el [(\eta^{6}-C_{14}H_{14})RuCl_{2}]_{2} (0,10 g, 0,144 mmol) en 10 mL de acetonitrilo. Se añadió en NH4PF6 (47,1 mg, 0,288 mmol) en 2 mL de acetonitrilo en una porción. La reacción se agitó a 60ºC sin precauciones especiales por excluir el aire. Después de 48 h, se filtró el precipitado marrón pálido y el filtrado naranja se evaporó para conseguir un sólido naranja. Este se recristalizó a partir de acetonitrilo/éter para conseguir cristales naranjas.
Rendimiento: 0,13 g, 0,238 mmol, 82,8%.
12
Ejemplo 4 Preparación del [(\eta^{6}-C_{14}H_{12})RuCl(en)]^{+}PF_{6}^{-}
Se agitó el [(\eta^{6}-(C_{14}H_{12})RnCl_{2}]_{2} (0,10 g, 0,142 mmol) en 10 mL de metanol seco en argón a 60ºC. La etilendiamina (en) (24 uL, 0,359 mmol) se añadió en una porción. La reacción se mantuvo a 60ºC con agitación durante 5 h y se filtró. El volumen se redujo a aproximadamente 4 mL en el evaporador rotatorio y, a continuación, se añadió una disolución de NH_{4}PF_{6} (0,20 g, 1,227 mmol) en 2 mL de metanol. Precipitó un sólido amarillo a partir de la disolución mezclada cuando se agitó brevemente. Después de estar a 4ºC durante toda la noche, este sólido se recogió, se lavó con un poco de metanol, seguido de dietil éter y se secó in vacuo. Este se recristalizó a partir de alcohol bencílico/éter.
Rendimiento: 0,1 g, 0,19 mmol, 67,5%.
13 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 Preparación del [(\eta^{6}-C_{14}H_{12})RuCl_{2}(DMSO)]
Se disolvió el [(\eta^{6}-C_{14}H_{12})RuCl_{2}]_{2} (0,05 g, 0,07 mmol) en dimetilsulfóxido (1 mL) y se filtró para conseguir una disolución roja rosada. La difusión lenta del dietil éter en esta disolución resultó en la formación de cristales rojos brillantes adecuados para la difracción de rayos X. Los cristales se recogieron y se lavaron minuciosamente con dietil éter (3x10 mL).
Rendimiento: 0,025 g, 0,058 mmol, 41,4%.
14
Ejemplo 6 Preparación del [(\eta^{6}-C_{14}H_{12})RuCl(CH_{3}CN_{2})]^{+}PF_{6}^{-}
Se suspendió el [(\eta^{6}-C_{14}H_{12})RuCl_{2}]_{2} (0,10 g, 0,142 mmol) en 10 mL de acetonitrilo. El NH4PF6 (48,6 mg, 0,298 mmol) en 2 mL de acetonitrilo se añadió en una porción. La reacción se agitó a 60ºC sin precauciones especiales para excluir el aire. Después de 25 h el precipitado marrón pálido se filtró y el filtrado naranja se evaporó para conseguir un sólido naranja. Este se recristalizó a partir de acetonitrilo/éter para conseguir cristales naranjas.
Rendimiento: 0,125 g, 0,23 mmol, 81%.
15
Ejemplo 7 Preparación del {[(\eta^{6}-C_{14}H_{14})RuCl_{2}]_{2}[H_{2}N(CH_{2})_{2}NH_{2}-N,N',N'',N''']}^{2+}\cdot2PF_{6}^{-}.
El material de partida [(\eta^{6}-C_{14}H_{14})RuCl_{2}]_{2} se preparó según se ha descrito previamente. La etilendiamina y la trietilamina se destilaron de manera fresca con Na. El tetrahidrofurano (THF) se secó mediante destilación con Na-benzofenona. El trifenilmetilcloruro (99%) y el adipoil cloruro (98%) se consiguieron de Arcos Chemical Co. Todos los otros productos químicos fueron de grado AR y se utilizaron tal y como se recibieron.
(a) N-trietildiamina
Se añadió lentamente una disolución de cloruro de tritilo (5,57 g, 20 mmol) en diclorometano (25 mL) se añadió lentamente a una disolución de etilendiamina (8mL, 120 mmol) en diclorometano (75 mL) con agitación a temperatura ambiente. La adición se llevó a cabo en 1 h y la reacción se agitó durante toda la noche. La sal blanca se filtró y el filtrado se lavó con agua y se secó con sulfato de sodio anhidro. Se eliminó el diclorometano mediante evaporación rotatoria y el residuo se disolvió en metanol. Empezó a formarse un precipitado blanco después de agitar un rato y la mezcla se mantuvo en un refrigerador durante 5 h y, a continuación, se filtró. El filtrado con metanol se redujo a 10 mL y se mantuvo en el refrigerador durante toda la noche. Precipitó un sólido blanco. Este se recogió como el producto deseado y se lavó con dietil éter y se secó in vacuo.
Rendimiento: 4,5 g, 14,88 mmol, 74,4%.
(b) N,N'-Bis(2'-tritilaminoetil)-1,6-diamidohexano
Se disolvieron la N-tritiletildiamina (1,5 g, 4,96 mmol) y la trietilamina (1,0 g, 7,29 mmol) en cloroformo (35 mL) y se enfrió en un baño de hielo. A esta disolución se añadió cloruro de adipoilo (0,36 mL, 2,48 mmol) en cloroformo (10 mL), lentamente con agitación. Después de la adición, la mezcla se sometió a reflujo durante 2 h y se enfrió a temperatura ambiente. Esta se filtró para dar un filtrado de cloroformo transparente (véase más abajo). El precipitado filtrado se disolvió en diclorometano. Este se lavó con agua y, a continuación, con una disolución de NaCl saturado y se secó con sulfato de sodio anhidro. La eliminación del disolvente mediante evaporación rotatoria dio un producto blanco. El filtrado con cloroformo se lavó también con agua y una disolución de NaCl saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de la eliminación del cloroformo, se obtuvo una tanda más del producto.
Rendimiento: 1,40 g, 1,91 mmol, 77%.
16
(c) N,N'-Bis(2'-tritilaminoetil)-1,6-diaminohexano
A una disolución de N,N'-bis(2'-tritilaminoetil)-1,6-diamidohexano (1,3 g, 1,82 mmol) en THF seco se añadió una suspensión de LiAlH_{4} (0,69 g, 18,18 mmol) en THF seco (20 mL) en argón con agitación vigorosa. Después de la adición, la reacción se calentó a reflujo generoso con agitación durante 25 h. Este se enfrió a 4ºC. El producto de reacción y el hidruro en exceso se descompusieron mediante adición, gota a gota, de H_{2}O (0,69 mL), seguido de una disolución de NaOH al 15% (p/v) (0,69 mL) y H_{2}O (2,07 mL) en sucesión. Después de agitar vigorosamente durante 30 min, la mezcla se filtró mediante succión y la pasta resultante se lavó minuciosamente con diclorometano. El filtrado combinado se concentró hasta sequedad en el evaporador rotatorio y el residuo resultante se disolvió en diclormetano (50 mL). Este se lavó con agua y, a continuación, con una disolución de NaCl saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. La eliminación del diclorometano mediante evaporador rotatorio dio un sólido sin color.
Rendimiento: 1,20 g, 1,75 mmol, 96%.
(d) N,N'-Bis(2-aminoetil)-1,6-diaminohexano tetrahidro-cloruro
Una mezcla de N,N'-bis(2'-tritilaminoetil)-1,6-diaminohexano (1,0 g, 1,45 mmol) y HCl 6M (30 mL) se sometieron a reflujo durante 3 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a aproximadamente 3 mL al vacío. La adición de metanol en la disolución concentrada dio una sal blanca.
Rendimiento: 0,46 g, 1,32 mmol, 92%.
17
(e) {([(\eta^{6}-C_{14}H_{14})RuCl]_{2}[H_{2}N(CH_{2})_{2}NH(CH2)_{6}NH(CH_{2})_{2}NH_{2}-,N,N'',N''']}^{2+}\cdot2PF_{6}^{-}
Se agitó el [(\eta^{6}-C_{14}H_{14})RuCl]_{2} (0,15 g, 0,213 mmol) en 10 mL de metanol en argón a 60ºC. A esta suspensión se añadió una disolución de N,N'-bis(2-aminoetil)-1,6-diaminohexano (0,213 mmol) en metanol que se obtuvo mediante tratamiento del tetrahidrocloruro de N,N'-bis(2-aminoetil)-1,6-diaminohexano (73,97 g, 0,213 mmol) con 1,697 ml de una disolución KOH-MeOH 0,5008 N. la mezcla se agitó a 60ºC durante 1,5 h más. Este se filtró mientras se calentaba y se concentró a 6 mL. La adición de NH_{4}PF_{6} (0,25 g, 1,53 mmol) a la disolución concentrada dio un precipitado amarillo. Este se recristalizó a partir de metanol/éter.
Rendimiento: 0,09, 0,0796 mmol, 37,4%.
18
B. Datos Biológicos 1. Protocolo para el ensayo de los compuestos de Ru
Se ensayaron los compuestos en placas de 24 pocillos. Las células que crecieron en un matraz se recogieron inmediatamente antes de que se volvieran confluyentes, se contaron utilizando un hematocitómetro y se diluyeron con un medio a una concentración de 1x10^{4} células por ml. Las células se sembraron, a continuación, en placas de 24 pocillos a una densidad de 1x10^{4} células por pocillo (es decir, 1 mL de la suspensión diluida de células se añade a cada pocillo). las células, a continuación, se dejaron cubrir y crecer durante 72 horas antes de que se añadieran los compuestos de la invención.
Los complejos de Ru se pesaron y se prepararon a una concentración de 1 mg/mL con agua desionizada, a continuación se sonicaron hasta que se convirtieron en disolución. El volumen adecuado de la disolución de Ru se añade a 5 mL de medio para llegar a una concentración de 100 \muM para cada fármaco. Esta disolución 100 \muM se diluye, a continuación, en serie para obtener las disoluciones 10 \muM, 1 \muM y 0,1 \muM.
Se eliminó el medio de las células y se sustituyó por 1 mL del medio dosificado con el fármaco. Cada concentración se hace por duplicado. Se deja en cada placa un juego de pocillos control se deja en cada placa, conteniendo el medio sin el fármaco.
Las células se dejaron expuestas a los fármacos durante 24 horas y, a continuación, se lavaron con una disolución salina tamponada con fosfato antes de que se añadiera medio fresco.
Estas se dejan crecer 3 días más antes de que se cuenten, utilizando un contador Coulter.
Preparación de las células para el recuento
Se elimina el medio y se añade 1 mL de PBS a las células.
Se añaden 250 \muL de tripsina y las células se dejan en una incubadora durante unos pocos minutos para permitir la separación de las monocapas. Una vez tripsinizadas, se añade 250 \muL de medio en cada uno de los pocillos para neutralizar la tripsina. 200 \muL de esta suspensión se añade a 10 mL de NaCl para el recuento.
2. Resultados
Utilizando el protocolo de más arriba, se ensayaron una serie de compuestos de la presente invención sobre la línea celular de cáncer de ovario A2780. Los resultados son como siguen:
19
Los experimentos se repitieron para investigar el efecto de los compuestos de la presente invención sobre las variantes resistentes a fármaco de la línea celular A2780. Se obtuvieron los resultados siguientes:
20
Los compuestos de la presente invención tienen, por lo tanto, citotoxicidad contra las células cancerosas que son resistentes al tratamient con otros fármacos.
Referencias
^{1}A. J. Birch, P. Fitton, D.C.C. Smith, D. E. Steere, A.R. Stelfox, J. Chem. Soc. 1963, 2209-2216.
^{2}R.G. Harcey, J. Org. Chem. 1967, 32, 238.
^{3}T.J. Beasley, R. D. Brost, C. K. Chu, S. L. Grundy, S. R., Stobart Organometallics 1993, 12, 4599.

Claims (33)

1. Compuesto de rutenio (II) de fórmula (I):
21
en donde R^{1} y R^{2} junto con el anillo al cual están unidos representan un grupo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado que contiene hasta tres anillos carbocíclicos o heterocíclicos de 3 a 8 miembros, en donde cada anillo carbocíclico o heterocíclico se puede fusionar con uno o más anillos carbocíclicos o heterocíclicos; y en donde cada uno de los anillos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados, independientemente, de alquilo, arilo, alcarilo, halo, carboxi, carboxiéster, carboxiamida, sulfonato, sulfonamido y alquéter;
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} representan independientemente H, alquilo, -CO_{2}R', arilo o alcarilo, los dos últimos grupos estando opcionalmente sustituidos en el anillo aromático;
R' representa alquilo, arilo o alcarilo;
X es halo, H_{2}O, (R')(R'')S(O), R'CO_{2} o (R')(R'')C=O, en donde R'' representa alquilo, arilo o alcarilo;
Y es un contraión;
m es 0 ó 1;
q es 1, 2 ó 3;
C' es un alquileno C_{1} a C_{12}, opcionalmente sustituido en o sobre la cadena alquileno, unido a dos grupos A;
p es 0 ó 1 y r es 1 cuando p es 0 y r es 2 cuando p es 1; y
A y B son independientemente, ligandos O-donadores, N-donadores o S-donadores y uno de A y B puede ser halo, para su uso en medicina.
2. Compuesto según se reivindica en la reivindicación 1, en donde R^{3}, R^{4} y, R^{5} y R^{6} representan todos H.
3. Compuesto según se reivindica en la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde R^{1} y R^{2} junto con el anillo al cual están unidos representan antraceno.
4. Compuesto según se reivindica en la reivindicación 3, en donde R^{1} y R^{2} junto con el anillo al cual están unidos representan el 1,4-dihidroantraceno.
5. Compuesto según se reivindica en la reivindicación 3, en donde R^{1} y R^{2} junto con el anillo al cual están unidos representan el 1,4,9,10-tetrahidroantraceno.
6. Compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde A y B son ambos R^{11}-CN y R^{11} representa alquilo.
7. Compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde uno de A y B es un grupo R^{12}R^{13}S(O) y el otro es halo.
8. Compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde A y B juntos representan NR^{7}R^{8}-(CR^{14}R^{15})_{n}-NR^{9}R^{10}, en donde R^{14} y R^{15} son hidrógeno o están unidos a los mismos o diferentes átomos de carbono vecinos para formar un anillo carbocíclico, y n es un entero de 1 a 4.
9. Compuesto según se reivindica en la reivindicación 8, en donde R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} representan todos H.
10. Compuesto según se reivindica en la reivindicación 8 o reivindicación 9, en donde R^{14} y R^{15} son ambos H y n es 2.
11. Compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde p es 0.
12. Compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde R^{8} está ausente, p es 1 y C' es un alquileno C_{4} a C_{10} de cadena ramificada.
13. Utilización de un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y/o prevención del cáncer.
14. Composición farmacéutica que comprende un producto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
15. Compuesto de rutenio (II) de fórmula (II)
22
en donde R^{1} y R^{2} junto con el anillo al cual están unidos representan un grupo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado que contiene hasta tres anillos carbocíclicos o heterocíclicos de 3 a 8 miembros, en donde cada anillo carbocíclico o heterocíclico se puede fusionar con uno o más anillos carbocíclicos o heterocíclicos; y en donde cada uno de los anillos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados, independientemente, de alquilo, arilo, alcarilo, halo, carboxi, carboxiéster, carboxiamida, sulfonato, sulfonamido y alquéter;
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} representan independientemente H, alquilo, -CO_{2}R', arilo o alcarilo, los dos últimos grupos estando opcionalmente sustituidos en el anillo aromático;
R' representa alquilo, arilo o alcarilo;
X es halo, H_{2}O, (R')(R'')S(O), R'CO_{2} o (R')(R'')C=O, en donde R'' representa alquilo, arilo o alcarilo;
Y es un contraión;
m es 0 ó 1;
q es 1, 2 ó 3; y
A y B son independientemente, ligandos O-donadores, N-donadores o S-donadores y uno de A y B puede ser halo.
16. Compuesto según se reivindica en la reivindicación 15, en donde R^{1} y R^{2} junto con el anillo al cual están unidos representan antraceno.
17. Compuesto según se reivindica en la reivindicación 15, en donde R^{1} y R^{2} junto con el anillo al cual están unidos representan 1,4-dihidroantraceno.
18. Compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en donde A y B son ambos
R^{11}-CN y R^{11} representa alquilo.
19. Compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en donde uno de A y B es un grupo R^{12}R^{13}S(O) y el otro es halo.
20. Compuesto de rutenio (II) de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
23 
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en donde R^{1} y R^{2} junto con el anillo al cual están unidos representan un grupo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado que contiene hasta tres anillos carbocíclicos o heterocíclicos de 3 a 8 miembros, en donde cada anillo carbocíclico o heterocíclico se puede fusionar con uno o más anillos carbocíclicos o heterocíclicos; y en donde cada uno de los anillos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados, independientemente, de alquilo, arilo, alcarilo, halo, carboxi, carboxiéster, carboxiamida, sulfonato, sulfonamido y alquéter;
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} representan independientemente H, alquilo, -CO_{2}R', arilo o alcarilo, los dos últimos grupos estando opcionalmente sustituidos en el anillo aromático;
R' representa alquilo, arilo o alcarilo;
X es halo, H_{2}O, (R')(R'')S(O), R'CO_{2} o (R')(R'')C=O, en donde R'' representa alquilo, arilo o alcarilo;
Y es un contraión;
m es 0 ó 1;
q es 1, 2 ó 3; y
A y B junto con NR^{7}R^{8}-(CR^{14}R^{15})nNR^{9}R^{10}, en donde R^{14} y R^{15} son hidrógeno o están unidos a átomos de carbonos iguales o vecinos para formar un anillo carbocíclico y n es un entero de 1 a 4.
21. Compuesto según se reivindica en la reivindicación 20, en donde R^{1} y R^{2} junto con el anillo al cual están unidos representan 1,4,9,10-tetrahidroantraceno.
22. Compuesto según se reivindica en la reivindicación 20 ó 21, en donde R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} representan todos H.
23. Compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, en donde R^{14} y R^{15} son ambos H y n es 2.
24. Compuesto de rutenio de fórmula (IV):
24
en donde R^{1} y R^{2} junto con el anillo al cual están unidos representan un grupo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado que contiene hasta tres anillos carbocíclicos o heterocíclicos de 3 a 8 miembros, en donde cada anillo carbocíclico o heterocíclico se puede fusionar con uno o más anillos carbocíclicos o heterocíclicos; y en donde cada uno de los anillos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados, independientemente, de alquilo, arilo, alqcarilo, halo, carboxi, carboxiéster, carboxiamida, sulfonato, sulfonamido y alquéter;
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} representan independientemente H, alquilo, -CO_{2}R', arilo o alcarilo, los dos últimos grupos estando opcionalmente sustituidos en el anillo aromático;
R' representa alquilo, arilo o alcarilo;
X es halo, H_{2}O, (R')(R'')S(O), R'CO_{2} o (R')(R'')C=O, en donde R'' representa alquilo, arilo o alcarilo y R' se define según más arriba;
Y es un contraión;
m es 0 ó 1;
q es 1, 2 ó 3;
C' es un alquileno C_{1} a C_{12}, opcionalmente sustituido en o sobre la cadena alquileno, unido a dos grupos A;
p es 1 y r es 2; y
A y B son independientemente, ligandos O-donadores, N-donadores o S-donadores y uno de A y B puede ser halo, para su uso en medicina.
25. Compuesto según se reivindica en la reivindicación 24, en donde R^{1} y R^{2} junto con el anillo al cual están unidos representan antraceno.
26. Compuesto según se reivindica en la reivindicación 24, en donde R^{1} y R^{2} junto con el anillo al cual están unidos representan el 1,4-dihidroantraceno.
27. Compuesto según se reivindica en la reivindicación 24, en donde R^{1} y R^{2} junto con el anillo al cual están unidos representan el 1,4,9,10-tetrahidroantraceno.
28. Compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 24 a 27, en donde A y B representan juntos NR^{7}-(CR^{14}R^{15})n-NR^{9}R^{10}, en donde R^{14} y R^{15} son hidrógeno, o están unidos a los mismos o diferentes átomos de carbono para formar un anillo carbocíclico, y n es un entero de 1 a 4.
29. Compuesto según se reivindica en la reivindicación 28, en donde C' es un alquileno de cadena ramificada C_{4} a C_{10}.
30. Compuesto según se reivindica en la reivindicación 28 o reivindicación 29, en donde R^{7}, R^{9} y R^{10} representan todos H.
31. Compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 28 a 30, en donde R^{14} y R^{15} son ambos H y n es 2.
32. Compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 15 a 31, en donde R^{3}, R^{4} R^{5} y R^{6} representan todos H.
33. Procedimiento para la preparación del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 32 que comprende la reacción de un compuesto de fórmula [(\eta^{6}-C_{6}(R^{1})(R^{2})(R^{3})(R^{4})(R^{5})(R^{6})RuX_{2}], opcionalmente en la forma de un dímero, con A y B, opcionalmente en presencia de Y^{q-}, en un disolvente adecuado para la reacción, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, X, A, B y Y son según se definen en la reivindicación 15, reivindicación 20 o reivindicación 24.
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