RU2737735C2 - Соединения на основе платины и липидов и наночастицы - Google Patents
Соединения на основе платины и липидов и наночастицы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2737735C2 RU2737735C2 RU2019101651A RU2019101651A RU2737735C2 RU 2737735 C2 RU2737735 C2 RU 2737735C2 RU 2019101651 A RU2019101651 A RU 2019101651A RU 2019101651 A RU2019101651 A RU 2019101651A RU 2737735 C2 RU2737735 C2 RU 2737735C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- platinum
- cancer
- mmol
- stirred
- Prior art date
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 349
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 312
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 160
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 title claims abstract description 64
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 title claims abstract description 62
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 93
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 85
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 65
- -1 diglyceride Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims abstract description 57
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims abstract description 42
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 26
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 16
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 14
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 claims abstract description 6
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 150000002327 glycerophospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 claims abstract description 4
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims abstract description 4
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims abstract 2
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 177
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 147
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical group ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 32
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 30
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 30
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 16
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 12
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 claims description 11
- MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 9
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 8
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical group [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 5
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 5
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 claims description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 4
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 4
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 4
- 150000003313 saccharo lipids Chemical class 0.000 claims description 4
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 claims description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 claims description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 claims 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims 1
- 201000005443 oral cavity cancer Diseases 0.000 claims 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 229930001119 polyketide Natural products 0.000 abstract description 4
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 abstract description 3
- 150000003135 prenol lipids Chemical class 0.000 abstract description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 abstract description 2
- 150000003881 polyketide derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 274
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 204
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 181
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 121
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical group C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 120
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 117
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 114
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 96
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 72
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 68
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 60
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 59
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 54
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 53
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 53
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 47
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 47
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 46
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 40
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 37
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 32
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 31
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 31
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 28
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 28
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 28
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 27
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 26
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 26
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 24
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 22
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 22
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 21
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 21
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 21
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 19
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 18
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 17
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 13
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 13
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- 102100028735 Dachshund homolog 1 Human genes 0.000 description 12
- 101000915055 Homo sapiens Dachshund homolog 1 Proteins 0.000 description 12
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 12
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 11
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 11
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 11
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 11
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 11
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 10
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 description 9
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 9
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 9
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 9
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 8
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 8
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 7
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 7
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- UUERTZXRKZEANK-UHFFFAOYSA-L (2-azanidylcyclohexyl)azanide;dichloroplatinum(2+) Chemical compound C1CCCC2N[Pt](Cl)(Cl)NC21 UUERTZXRKZEANK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 6
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 6
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 6
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 6
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 6
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 6
- KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N heptadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 6
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 6
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 5
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 5
- BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 1,2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 0.000 description 5
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- DSNRWDQKZIEDDB-GCMPNPAFSA-N [(2r)-3-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC DSNRWDQKZIEDDB-GCMPNPAFSA-N 0.000 description 5
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 5
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 5
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 5
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 5
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 5
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 5
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 5
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 5
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 5
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 4
- SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 4
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 4
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WOKDXPHSIQRTJF-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-[3-[3-[3-[3-[3-[3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]propane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)CO WOKDXPHSIQRTJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 4
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 4
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 4
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 4
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- UWHZIFQPPBDJPM-FPLPWBNLSA-M Vaccenic acid Natural products CCCCCC\C=C/CCCCCCCCCC([O-])=O UWHZIFQPPBDJPM-FPLPWBNLSA-M 0.000 description 4
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 4
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 4
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004989 dicarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical class [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- XMHIUKTWLZUKEX-UHFFFAOYSA-N hexacosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XMHIUKTWLZUKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UJNZOIKQAUQOCN-UHFFFAOYSA-N methyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C)C1=CC=CC=C1 UJNZOIKQAUQOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- ISYWECDDZWTKFF-UHFFFAOYSA-N nonadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O ISYWECDDZWTKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 4
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 4
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N tripalmitin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 4
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 3
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 3
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 3
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 3
- WDRGNJZPWVRVSN-DPAQBDIFSA-N (3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-3-bromo-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C=C2C[C@@H](Br)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 WDRGNJZPWVRVSN-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 3
- LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N (R)-1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N 0.000 description 3
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 3
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 3
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 3
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 3
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 3
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- QNEPTKZEXBPDLF-JDTILAPWSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] carbonochloridate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(Cl)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 QNEPTKZEXBPDLF-JDTILAPWSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 3
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N caproleic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 3
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 125000006292 cyclic linker group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N elaidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N heptadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 3
- XVUQPECVOGMPRU-ZPPAUJSGSA-N n,n-dimethyl-1,2-bis[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoxy]propan-1-amine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCOC(C)C(N(C)C)OCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC XVUQPECVOGMPRU-ZPPAUJSGSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000830 polyketide group Chemical group 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 3
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 2
- WKJDWDLHIOUPPL-JSOSNVBQSA-N (2s)-2-amino-3-({[(2r)-2,3-bis(tetradecanoyloxy)propoxy](hydroxy)phosphoryl}oxy)propanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC WKJDWDLHIOUPPL-JSOSNVBQSA-N 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 2
- YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N (9E)-tetradecenoic acid Chemical compound CCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIABMEZBCHDPBV-BEBVUIBBSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-BEBVUIBBSA-N 0.000 description 2
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-(4-pyridin-4-yloxyphenyl)urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- PKBSGDQYUYBUDY-UHFFFAOYSA-N 1-nonacosanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO PKBSGDQYUYBUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 2
- CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 2-azaniumylethyl [(2r)-2,3-diacetyloxypropyl] phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](OC(C)=O)COP(O)(=O)OCCN CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- JQKOHRZNEOQNJE-ZZEZOPTASA-N 2-azaniumylethyl [3-octadecanoyloxy-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC JQKOHRZNEOQNJE-ZZEZOPTASA-N 0.000 description 2
- JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-M 2-ethoxy-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C([O-])=O JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2-oxoacetic acid Chemical compound CCOC(=O)C(O)=O JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIWUKEYIRIRTPP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexan-1-ol Chemical compound CCCCC(CC)CO YIWUKEYIRIRTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-M 3-ethoxy-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC([O-])=O HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HMMSZUQCCUWXRA-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl valeric acid Chemical compound CC(C)(C)CCC(O)=O HMMSZUQCCUWXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAOISIQFPPAFQO-UHFFFAOYSA-N 7:0(6Me,6Me) Chemical compound CC(C)(C)CCCCC(O)=O AAOISIQFPPAFQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N Brassidinsaeure Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical class CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 2
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N Erucic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPVVYTCTZKCSOJ-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol distearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FPVVYTCTZKCSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- QOEHNLSDMADWEF-UHFFFAOYSA-N I-Dotriacontanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO QOEHNLSDMADWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 2
- 235000021353 Lignoceric acid Nutrition 0.000 description 2
- CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N Lignoceric acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCC1=CC=C(O)C=C1 CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 2
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 2
- HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-N Monoethyl malonic acid Chemical compound CCOC(=O)CC(O)=O HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N O-phosphoethanolamine Chemical compound NCCOP(O)(O)=O SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000005643 Pelargonic acid Substances 0.000 description 2
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 2
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 235000021322 Vaccenic acid Nutrition 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- FVJZSBGHRPJMMA-DHPKCYQYSA-N [(2r)-3-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-octadecanoyloxypropyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FVJZSBGHRPJMMA-DHPKCYQYSA-N 0.000 description 2
- NRLNQCOGCKAESA-KWXKLSQISA-N [(6z,9z,28z,31z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-yl] 4-(dimethylamino)butanoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCC(OC(=O)CCCN(C)C)CCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC NRLNQCOGCKAESA-KWXKLSQISA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 2
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001479 atomic absorption spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 2
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 2
- SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N cis-palmitoleic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWHZIFQPPBDJPM-FPLPWBNLSA-N cis-vaccenic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCCCC(O)=O UWHZIFQPPBDJPM-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 2
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- ODCCQUXDUXHSBP-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCC(O)=O ODCCQUXDUXHSBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 description 2
- NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N docosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICAIHSUWWZJGHD-UHFFFAOYSA-N dotriacontanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O ICAIHSUWWZJGHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 2
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 2
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N erucic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- FARYTWBWLZAXNK-WAYWQWQTSA-N ethyl (z)-3-(methylamino)but-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)NC FARYTWBWLZAXNK-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N gamma-Linolensaeure Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N gamma-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N 0.000 description 2
- 235000020664 gamma-linolenic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002733 gamolenic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 2
- FIPPFBHCBUDBRR-UHFFFAOYSA-N henicosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO FIPPFBHCBUDBRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULCZGKYHRYJXAU-UHFFFAOYSA-N heptacosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO ULCZGKYHRYJXAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXZBFBRLRNDJCS-UHFFFAOYSA-N heptacosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VXZBFBRLRNDJCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IRHTZOCLLONTOC-UHFFFAOYSA-N hexacosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO IRHTZOCLLONTOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N icosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 2
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 2
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N meldrum's acid Chemical compound CC1(C)OC(=O)CC(=O)O1 GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 2
- LDTLDBDUBGAEDT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-sulfanylpropanoate Chemical compound COC(=O)CCS LDTLDBDUBGAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- NFQBIAXADRDUGK-KWXKLSQISA-N n,n-dimethyl-2,3-bis[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoxy]propan-1-amine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCOCC(CN(C)C)OCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC NFQBIAXADRDUGK-KWXKLSQISA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- XGFDHKJUZCCPKQ-UHFFFAOYSA-N nonadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCO XGFDHKJUZCCPKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 2
- UTOPWMOLSKOLTQ-UHFFFAOYSA-N octacosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UTOPWMOLSKOLTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- MWMPEAHGUXCSMY-UHFFFAOYSA-N pentacosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O MWMPEAHGUXCSMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REIUXOLGHVXAEO-UHFFFAOYSA-N pentadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCO REIUXOLGHVXAEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003907 phosphatidylinositol monophosphates Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 2
- NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N platinum(4+) Chemical compound [Pt+4] NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- NNNVXFKZMRGJPM-KHPPLWFESA-N sapienic acid Chemical compound CCCCCCCCC\C=C/CCCCC(O)=O NNNVXFKZMRGJPM-KHPPLWFESA-N 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYWMIZZBOVGFOV-UHFFFAOYSA-N tetracosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO TYWMIZZBOVGFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 2
- UTGPYHWDXYRYGT-UHFFFAOYSA-N tetratriacontanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UTGPYHWDXYRYGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- UWHZIFQPPBDJPM-BQYQJAHWSA-N trans-vaccenic acid Chemical compound CCCCCC\C=C\CCCCCCCCCC(O)=O UWHZIFQPPBDJPM-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REZQBEBOWJAQKS-UHFFFAOYSA-N triacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO REZQBEBOWJAQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHOCUJPBKOZGJD-UHFFFAOYSA-N triacontanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VHOCUJPBKOZGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N tridecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(O)=O SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIOQYGWTQBHNH-UHFFFAOYSA-N undecanol Chemical compound CCCCCCCCCCCO KJIOQYGWTQBHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000016804 zinc Nutrition 0.000 description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 2
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- RVIZTCLKCHZBMR-KWXKLSQISA-N (12z,15z)-1-(dimethylamino)-2-[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoxy]henicosa-12,15-dien-4-one Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCOC(CN(C)C)CC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC RVIZTCLKCHZBMR-KWXKLSQISA-N 0.000 description 1
- CFOQKXQWGLAKSK-KTKRTIGZSA-N (13Z)-docosen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCCO CFOQKXQWGLAKSK-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- NEZDNQCXEZDCBI-WJOKGBTCSA-N (2-aminoethoxy)[(2r)-2,3-bis(tetradecanoyloxy)propoxy]phosphinic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC NEZDNQCXEZDCBI-WJOKGBTCSA-N 0.000 description 1
- VBZSMBBOZFITID-FRWASNMLSA-N (2-aminoethoxy)[(2r)-2,3-bis[(13z)-docos-13-enoyloxy]propoxy]phosphinic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC VBZSMBBOZFITID-FRWASNMLSA-N 0.000 description 1
- SDEURMLKLAEUAY-JFSPZUDSSA-N (2-{[(2r)-2,3-bis[(13z)-docos-13-enoyloxy]propyl phosphonato]oxy}ethyl)trimethylazanium Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SDEURMLKLAEUAY-JFSPZUDSSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N (3-hexadecanoyloxy-2-hydroxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- VDYVTMXBGOIUMS-KWXKLSQISA-N (6z,9z,29z,32z)-19-[(dimethylamino)methyl]octatriaconta-6,9,29,32-tetraene-18,21-dione Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)CC(CN(C)C)C(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC VDYVTMXBGOIUMS-KWXKLSQISA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- JXNPEDYJTDQORS-HZJYTTRNSA-N (9Z,12Z)-octadecadien-1-ol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCO JXNPEDYJTDQORS-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- IKYKEVDKGZYRMQ-PDBXOOCHSA-N (9Z,12Z,15Z)-octadecatrien-1-ol Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCCO IKYKEVDKGZYRMQ-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- JXNPEDYJTDQORS-AVQMFFATSA-N (9e,12e)-octadeca-9,12-dien-1-ol Chemical compound CCCCC\C=C\C\C=C\CCCCCCCCO JXNPEDYJTDQORS-AVQMFFATSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- VDVMOGXIBBDZNI-DLEQIPTRSA-N (Z)-octadec-9-enoic acid propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O VDVMOGXIBBDZNI-DLEQIPTRSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- AVZIYOYFVVSTGQ-RBWRNIRVSA-N (z)-octadec-9-enoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O AVZIYOYFVVSTGQ-RBWRNIRVSA-N 0.000 description 1
- FJXSLZRUXGTLPF-HKIWRJGFSA-N (z)-octadec-9-enoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O FJXSLZRUXGTLPF-HKIWRJGFSA-N 0.000 description 1
- FVXDQWZBHIXIEJ-LNDKUQBDSA-N 1,2-di-[(9Z,12Z)-octadecadienoyl]-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC FVXDQWZBHIXIEJ-LNDKUQBDSA-N 0.000 description 1
- MLKLDGSYMHFAOC-AREMUKBSSA-N 1,2-dicapryl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCC MLKLDGSYMHFAOC-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- KLFKZIQAIPDJCW-GPOMZPHUSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KLFKZIQAIPDJCW-GPOMZPHUSA-N 0.000 description 1
- OKLASJZQBDJAPH-RUZDIDTESA-N 1,2-dilauroyl-sn-glycero-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCC OKLASJZQBDJAPH-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- IJFVSSZAOYLHEE-SSEXGKCCSA-N 1,2-dilauroyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCC IJFVSSZAOYLHEE-SSEXGKCCSA-N 0.000 description 1
- RHODCGQMKYNKED-SXOMAYOGSA-N 1,2-dilauroyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCC RHODCGQMKYNKED-SXOMAYOGSA-N 0.000 description 1
- YFWHNAWEOZTIPI-DIPNUNPCSA-N 1,2-dioctadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC YFWHNAWEOZTIPI-DIPNUNPCSA-N 0.000 description 1
- WTBFLCSPLLEDEM-JIDRGYQWSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC WTBFLCSPLLEDEM-JIDRGYQWSA-N 0.000 description 1
- MWRBNPKJOOWZPW-NYVOMTAGSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MWRBNPKJOOWZPW-NYVOMTAGSA-N 0.000 description 1
- MHUWZNTUIIFHAS-DSSVUWSHSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-DSSVUWSHSA-N 0.000 description 1
- LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFRVVPUIAFSTFO-UHFFFAOYSA-N 1-Tridecanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCO XFRVVPUIAFSTFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- BUOBCSGIAFXNKP-KWXKLSQISA-N 1-[2,2-bis[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienyl]-1,3-dioxolan-4-yl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCC1(CCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)OCC(CN(C)C)O1 BUOBCSGIAFXNKP-KWXKLSQISA-N 0.000 description 1
- PLKOSISDOAHHCI-QYCRHRGJSA-N 1-[2,3-bis[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoxy]propyl]-4-methylpiperazine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCOCC(OCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)CN1CCN(C)CC1 PLKOSISDOAHHCI-QYCRHRGJSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- RVHYPUORVDKRTM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[bis(2-hydroxydodecyl)amino]ethyl-[2-[4-[2-[bis(2-hydroxydodecyl)amino]ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]amino]dodecan-2-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)CN(CC(O)CCCCCCCCCC)CCN(CC(O)CCCCCCCCCC)CCN1CCN(CCN(CC(O)CCCCCCCCCC)CC(O)CCCCCCCCCC)CC1 RVHYPUORVDKRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- NVJUHMXYKCUMQA-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxypropane Chemical compound CCCOCC NVJUHMXYKCUMQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASWBNKHCZGQVJV-HSZRJFAPSA-N 1-hexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- RFVFQQWKPSOBED-PSXMRANNSA-N 1-myristoyl-2-palmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCC RFVFQQWKPSOBED-PSXMRANNSA-N 0.000 description 1
- TYAQXZHDAGZOEO-KXQOOQHDSA-N 1-myristoyl-2-stearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCC TYAQXZHDAGZOEO-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- VXUOFDJKYGDUJI-OAQYLSRUSA-N 1-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C VXUOFDJKYGDUJI-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- UIXXHROAQSBBOV-PSXMRANNSA-N 1-palmitoyl-2-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC UIXXHROAQSBBOV-PSXMRANNSA-N 0.000 description 1
- PAZGBAOHGQRCBP-DDDNOICHSA-N 1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphoglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PAZGBAOHGQRCBP-DDDNOICHSA-N 0.000 description 1
- MZWGYEJOZNRLQE-KXQOOQHDSA-N 1-stearoyl-2-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC MZWGYEJOZNRLQE-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- ATHVAWFAEPLPPQ-VRDBWYNSSA-N 1-stearoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC ATHVAWFAEPLPPQ-VRDBWYNSSA-N 0.000 description 1
- BYSIMVBIJVBVPA-RRHRGVEJSA-N 1-stearoyl-2-palmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BYSIMVBIJVBVPA-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- IHNKQIMGVNPMTC-RUZDIDTESA-N 1-stearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C IHNKQIMGVNPMTC-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- CFOQKXQWGLAKSK-UHFFFAOYSA-N 13-docosen-1-ol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCCO CFOQKXQWGLAKSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004294 195Pt NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KSXTUUUQYQYKCR-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC KSXTUUUQYQYKCR-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 1
- JFJNVIPVOCESGZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dipyridin-2-ylpyridine Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CN=C1C1=CC=CC=N1 JFJNVIPVOCESGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(2,4-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC(=C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- ZLGYVWRJIZPQMM-HHHXNRCGSA-N 2-azaniumylethyl [(2r)-2,3-di(dodecanoyloxy)propyl] phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCC ZLGYVWRJIZPQMM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFIHXTUNNGIYRF-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC NFIHXTUNNGIYRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 3-[13-[1-[1-[8,12-bis(2-carboxyethyl)-17-(1-hydroxyethyl)-3,7,13,18-tetramethyl-21,24-dihydroporphyrin-2-yl]ethoxy]ethyl]-18-(2-carboxyethyl)-8-(1-hydroxyethyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-2-yl]propanoic acid Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(=C(C)C(C=C4N5)=N3)CCC(O)=O)=N2)C)=C(C)C(C(C)O)=C1C=C5C(C)=C4C(C)OC(C)C1=C(N2)C=C(N3)C(C)=C(C(O)C)C3=CC(C(C)=C3CCC(O)=O)=NC3=CC(C(CCC(O)=O)=C3C)=NC3=CC2=C1C UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKXRZLCKEAZQPI-CLFAGFIQSA-N 3-[bis[(z)-octadec-9-enyl]amino]propane-1,2-diol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCN(CC(O)CO)CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PKXRZLCKEAZQPI-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- PXVAQENAIBBOHT-UHFFFAOYSA-N 3-decanoyloxypropyl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCCCOC(=O)CCCCCCCCC PXVAQENAIBBOHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBBMJUWOCGWHRP-UHFFFAOYSA-N 3-octanoyloxypropyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCCCOC(=O)CCCCCCC XBBMJUWOCGWHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYWLKTSHGMJOMO-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,6a-tetrahydro-3ah-cyclopenta[d][1,3]dioxol-5-amine Chemical compound O1COC2CC(N)CC21 AYWLKTSHGMJOMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOVCFEVDVQMNJV-MAZCIEHSSA-N 4-[2,3-bis[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoxy]propyl]morpholine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCOCC(OCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)CN1CCOCC1 YOVCFEVDVQMNJV-MAZCIEHSSA-N 0.000 description 1
- JVYNJRBSXBYXQB-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-carboxyphenoxy)propoxy]benzoic acid;decanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O.C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 JVYNJRBSXBYXQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005168 4-hydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- SAGZZDPPKMZWGL-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3-dioxin-2-one Chemical compound O=C1OCC=CO1 SAGZZDPPKMZWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPIFGDQKSSMYHQ-UHFFFAOYSA-N 7,7-dimethyloctanoic acid Chemical compound CC(C)(C)CCCCCC(O)=O YPIFGDQKSSMYHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKYKEVDKGZYRMQ-IUQGRGSQSA-N 9,12,15-Octadecatrien-1-ol Chemical compound CC\C=C\C\C=C\C\C=C\CCCCCCCCO IKYKEVDKGZYRMQ-IUQGRGSQSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- YWWVWXASSLXJHU-UHFFFAOYSA-N 9E-tetradecenoic acid Natural products CCCCC=CCCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 108090000531 Amidohydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004092 Amidohydrolases Human genes 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000239223 Arachnida Species 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004300 Atrophic Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023514 Barrett esophagus Diseases 0.000 description 1
- 208000023665 Barrett oesophagus Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000157302 Bison bison athabascae Species 0.000 description 1
- 206010069448 Bladder dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000013165 Bowen disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019337 Bowen disease of the skin Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- WNLLHYBBJBIJND-KTKRTIGZSA-N CCCCCCCC/C=C\CCCCCCCCOCl Chemical compound CCCCCCCC/C=C\CCCCCCCCOCl WNLLHYBBJBIJND-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- QYOVMAREBTZLBT-KTKRTIGZSA-N CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO QYOVMAREBTZLBT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- 208000010667 Carcinoma of liver and intrahepatic biliary tract Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- HVUCKZJUWZBJDP-UHFFFAOYSA-N Ceroplastic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O HVUCKZJUWZBJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 108010019673 Darbepoetin alfa Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- 241000271571 Dromaius novaehollandiae Species 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074604 Epoetin Alfa Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- 206010016935 Follicular thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- OPGOLNDOMSBSCW-CLNHMMGSSA-N Fursultiamine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCOC1CSSC(\CCO)=C(/C)N(C=O)CC1=CN=C(C)N=C1N OPGOLNDOMSBSCW-CLNHMMGSSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000036495 Gastritis atrophic Diseases 0.000 description 1
- 206010062878 Gastrooesophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000569 Gum karaya Polymers 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 description 1
- LRKATBAZQAWAGV-UHFFFAOYSA-N Hexatriacontylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O LRKATBAZQAWAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 102100030694 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N Methoxsalen Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=C1C=COC1=C2OC QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000387436 Mystus vittatus Species 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- OHWRASKXEUIFFB-UHFFFAOYSA-N NCP(O)=O Chemical compound NCP(O)=O OHWRASKXEUIFFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 1
- WTAYIFXKJBMZLY-XZABIIKCSA-N OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O Chemical compound OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O WTAYIFXKJBMZLY-XZABIIKCSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001327682 Oncorhynchus mykiss irideus Species 0.000 description 1
- 208000004179 Oral Leukoplakia Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038074 Rectal polyp Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000555745 Sciuridae Species 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000934878 Sterculia Species 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000272534 Struthio camelus Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N Sulfobutanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 1
- BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N Triolein Natural products O([C@H](OCC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)C(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 208000002813 Uterine Cervical Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000282485 Vulpes vulpes Species 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- BPHQZTVXXXJVHI-IADGFXSZSA-N [(2r)-3-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-tetradecanoyloxypropyl] tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-IADGFXSZSA-N 0.000 description 1
- CWRILEGKIAOYKP-SSDOTTSWSA-M [(2r)-3-acetyloxy-2-hydroxypropyl] 2-aminoethyl phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCCN CWRILEGKIAOYKP-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- VFCYZPOEGWLYRM-QCZKYFFMSA-N [(2s,3r,5s)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound O1[C@@H](CO)[C@H](OC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 VFCYZPOEGWLYRM-QCZKYFFMSA-N 0.000 description 1
- TTWXVHUYMARJHI-KWXKLSQISA-N [(6Z,9Z,29Z,32Z)-20-[(dimethylamino)methyl]octatriaconta-6,9,29,32-tetraen-19-yl] carbamate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCC(CN(C)C)C(OC(N)=O)CCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC TTWXVHUYMARJHI-KWXKLSQISA-N 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- HCAJCMUKLZSPFT-KWXKLSQISA-N [3-(dimethylamino)-2-[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoyl]oxypropyl] (9z,12z)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(CN(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC HCAJCMUKLZSPFT-KWXKLSQISA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUBTYKDZOQNADH-UHFFFAOYSA-N acetyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)=O VUBTYKDZOQNADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- LZCDAPDGXCYOEH-UHFFFAOYSA-N adapalene Chemical class C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(C3=CC=C(C(=C3)C34CC5CC(CC(C5)C3)C4)OC)=CC=C21 LZCDAPDGXCYOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002916 adapalene Drugs 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 125000005024 alkenyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 1
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JINBYESILADKFW-UHFFFAOYSA-N aminomalonic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C(O)=O JINBYESILADKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001441 androstanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940031955 anhydrous lanolin Drugs 0.000 description 1
- 238000011122 anti-angiogenic therapy Methods 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000892 attapulgite Drugs 0.000 description 1
- HHXBOSAZOGKTAB-UHFFFAOYSA-N azanide dichloroazanide platinum(2+) Chemical compound ClN([Pt]N)Cl HHXBOSAZOGKTAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003373 basosquamous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I calcium;potassium;disodium;hydrogen carbonate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].OC([O-])=O BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- 230000005880 cancer cell killing Effects 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 1
- 229930183167 cerebroside Natural products 0.000 description 1
- 150000001784 cerebrosides Chemical class 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000001838 cholestanes Chemical class 0.000 description 1
- 208000016644 chronic atrophic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 150000004981 compounds by functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000547 conjugated polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000010485 coping Effects 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZYZCZCHRQQZTHI-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,1-diamine;platinum Chemical compound [Pt].NC1(N)CCCCC1 ZYZCZCHRQQZTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960005029 darbepoetin alfa Drugs 0.000 description 1
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 1
- 239000008356 dextrose and sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 239000008355 dextrose injection Substances 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001985 dialkylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N dicetyl hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093541 dicetylphosphate Drugs 0.000 description 1
- 208000024558 digestive system cancer Diseases 0.000 description 1
- PSLWZOIUBRXAQW-UHFFFAOYSA-M dimethyl(dioctadecyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC PSLWZOIUBRXAQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UAKOZKUVZRMOFN-JDVCJPALSA-M dimethyl-bis[(z)-octadec-9-enyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC UAKOZKUVZRMOFN-JDVCJPALSA-M 0.000 description 1
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960000735 docosanol Drugs 0.000 description 1
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003388 epoetin alfa Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003916 ethylene diamine group Chemical group 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 208000020603 familial colorectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000006974 gastroesophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000010231 gastrointestinal system cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002313 glycerolipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940087068 glyceryl caprylate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002339 glycosphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- KWLMIXQRALPRBC-UHFFFAOYSA-L hectorite Chemical compound [Li+].[OH-].[OH-].[Na+].[Mg+2].O1[Si]2([O-])O[Si]1([O-])O[Si]([O-])(O1)O[Si]1([O-])O2 KWLMIXQRALPRBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000271 hectorite Inorganic materials 0.000 description 1
- CKDDRHZIAZRDBW-UHFFFAOYSA-N henicosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O CKDDRHZIAZRDBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 125000004447 heteroarylalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005312 heteroarylalkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000020082 intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010494 karaya gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000231 karaya gum Substances 0.000 description 1
- 229940039371 karaya gum Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000022013 kidney Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 238000002356 laser light scattering Methods 0.000 description 1
- 238000002647 laser therapy Methods 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-AVQMFFATSA-N linoelaidic acid Chemical compound CCCCC\C=C\C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-AVQMFFATSA-N 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- UVNRLSCOYBEJTM-UHFFFAOYSA-N linolenic alcohol Natural products CCCCCCCCC=C/CC=C/CC=C/CCO UVNRLSCOYBEJTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXNPEDYJTDQORS-UHFFFAOYSA-N linoleyl alcohol Natural products CCCCCC=CCC=CCCCCCCCCO JXNPEDYJTDQORS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002250 liver carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 229960000901 mepacrine Drugs 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 231100000782 microtubule inhibitor Toxicity 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 238000000569 multi-angle light scattering Methods 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- GLGLUQVVDHRLQK-WRBBJXAJSA-N n,n-dimethyl-2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propan-1-amine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(CN(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC GLGLUQVVDHRLQK-WRBBJXAJSA-N 0.000 description 1
- UKXOXMLXFQEEQJ-KWXKLSQISA-N n,n-dimethyl-2,3-bis[[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienyl]sulfanyl]propan-1-amine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCSCC(CN(C)C)SCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC UKXOXMLXFQEEQJ-KWXKLSQISA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001133 nandrolone phenpropionate Drugs 0.000 description 1
- UBWXUGDQUBIEIZ-QNTYDACNSA-N nandrolone phenpropionate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@H]4CCC(=O)C=C4CC3)CC[C@@]21C)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 UBWXUGDQUBIEIZ-QNTYDACNSA-N 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- IHEJEKZAKSNRLY-UHFFFAOYSA-N nonacosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IHEJEKZAKSNRLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N oic acid Natural products C1CC2C3CC=C4CC(OC5C(C(O)C(O)C(CO)O5)O)CC(O)C4(C)C3CCC2(C)C1C(C)C(O)CC(C)=C(C)C(=O)OC1OC(COC(C)=O)C(O)C(O)C1OC(C(C1O)O)OC(COC(C)=O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-MDZDMXLPSA-N oleyl alcohol Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960001840 oprelvekin Drugs 0.000 description 1
- 108010046821 oprelvekin Proteins 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 201000008557 oral mucosa leukoplakia Diseases 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- LBIYNOAMNIKVKF-FPLPWBNLSA-N palmitoleyl alcohol Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCCO LBIYNOAMNIKVKF-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 1
- LBIYNOAMNIKVKF-UHFFFAOYSA-N palmitoleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCO LBIYNOAMNIKVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052625 palygorskite Inorganic materials 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N pefloxacin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001218 pegademase Drugs 0.000 description 1
- 108010027841 pegademase bovine Proteins 0.000 description 1
- 229960001744 pegaspargase Drugs 0.000 description 1
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 1
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 description 1
- 229960001373 pegfilgrastim Drugs 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWGNBUXHKFFFIH-UHFFFAOYSA-I pentasodium;[oxido(phosphonatooxy)phosphoryl] phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O HWGNBUXHKFFFIH-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008251 pharmaceutical emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000008103 phosphatidic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940067605 phosphatidylethanolamines Drugs 0.000 description 1
- 229940067626 phosphatidylinositols Drugs 0.000 description 1
- 150000008106 phosphatidylserines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- PYJNAPOPMIJKJZ-UHFFFAOYSA-N phosphorylcholine chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O PYJNAPOPMIJKJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012994 photoredox catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L platinum dichloride Chemical compound Cl[Pt]Cl CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229950004403 polifeprosan Drugs 0.000 description 1
- 229920000962 poly(amidoamine) Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229940043707 polyglyceryl-6 distearate Drugs 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 208000014081 polyp of colon Diseases 0.000 description 1
- 208000022075 polyp of rectum Diseases 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004293 porfimer sodium Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N pregnane Chemical class C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229940116422 propylene glycol dicaprate Drugs 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N quinacrine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=C(C=CC(Cl)=C3)C3=NC2=C1 GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960000424 rasburicase Drugs 0.000 description 1
- 108010084837 rasburicase Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002265 redox agent Substances 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 201000003233 renal Wilms' tumor Diseases 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019832 sodium triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- QLNOOKSBAYIHQI-SKZICHJRSA-M sodium;2,3-dihydroxypropyl [(2r)-2,3-di(tetradecanoyloxy)propyl] phosphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC QLNOOKSBAYIHQI-SKZICHJRSA-M 0.000 description 1
- BMBWFDPPCSTUSZ-MGDILKBHSA-M sodium;[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl] hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)([O-])=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BMBWFDPPCSTUSZ-MGDILKBHSA-M 0.000 description 1
- UBSPGYHFNIKQIP-XXIQNXCHSA-M sodium;[(2r)-2,3-di(tetradecanoyloxy)propyl] hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)([O-])=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC UBSPGYHFNIKQIP-XXIQNXCHSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- JIWBIWFOSCKQMA-UHFFFAOYSA-N stearidonic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O JIWBIWFOSCKQMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- AGGIJOLULBJGTQ-UHFFFAOYSA-N sulfoacetic acid Chemical compound OC(=O)CS(O)(=O)=O AGGIJOLULBJGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 210000002437 synoviocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- JYKSTGLAIMQDRA-UHFFFAOYSA-N tetraglycerol Chemical compound OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO JYKSTGLAIMQDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000000015 thermotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000030829 thyroid gland adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019505 tobacco product Nutrition 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 125000002640 tocopherol group Chemical class 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZVDURJDFGERA-UHFFFAOYSA-N tricosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XEZVDURJDFGERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087291 tridecyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRWCNEBHECBWRJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl(propyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCC[N+](C)(C)C NRWCNEBHECBWRJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 1
- 229940117972 triolein Drugs 0.000 description 1
- 229960001947 tripalmitin Drugs 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 229940057402 undecyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950002819 valtorcitabine Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008307 w/o/w-emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 229940124024 weight reducing agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 1
- FHQVHHIBKUMWTI-OTMQOFQLSA-N {1-hexadecanoyl-2-[(Z)-octadec-9-enoyl]-sn-glycero-3-phospho}ethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FHQVHHIBKUMWTI-OTMQOFQLSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
- A61K47/551—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds one of the codrug's components being a vitamin, e.g. niacinamide, vitamin B3, cobalamin, vitamin B12, folate, vitamin A or retinoic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/282—Platinum compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/554—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being a steroid plant sterol, glycyrrhetic acid, enoxolone or bile acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Botany (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Настоящее раскрытие относится к области нанотехнологии и терапий рака, в частности, к соединению формулы (VIII): Q-линкер-липид (VIII), где Q представляет собой: (i) , где X представляет NH или N(CH2COO-); и Z представляет собой содержащее платину соединение, при этом платина образует часть цикла; (ii) , где X представляет S+, C, S+=O, N+H или P=O; X1 представляет собой –CH-, -CH2- или -CH2O-; X2 представляет C=O; и Z представляет собой содержащее платину соединение, при этом платина образует часть цикла; (iii) , где X1 представляет (CH2)n; X2 представляет C=O; Z представляет содержащее платину соединение, где платина образует часть цикла; и n равно 0, 1 или 2; (iv) , где R1, R2 и R3 независимо представляют галоген, амино, алкиламино, диалкиламино, гидроксил, тиол, тиоалкил, O-ацил, -линкер-липид или их комбинацию; или (v) , где R1, R2, R3, R4 и R5 независимо представляют собой галоген, амино, алкиламино, диалкиламино, гидроксил, тиол, тиоалкил, O-ацил, -линкер-липид или их комбинацию; линкер представляет собой: (i) —X-CH2-X2-X1—, где: X представляет собой NH; X1 представляет собой C(O)O, C(O)NH, O(CH2)-O, NH, или O; X2 представляет собой (CH2)n или C(O); и n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; (ii) —(CH2)nO—, —(CH2)nNHC(O)O—, —(CH2)nOC(O)NH—, —(CH2)nC(O)NH(CH2)mO—, —(CH2)nO(CH2)mO—, —(CH2)nC(O)—, —(CH2)nNHC(O)(CH2)mO— или —(CH2)nC(O)O—; где n и m независимо представляют собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5; (iii) —X3-X4X5-X6—, где: X3 представляет собой CH2 или O; и X4, X5 и X6 независимо представляют собой —CH2O— или O; или (iv) или комбинацию (i)-(iii); липид представляет собой жир, воск, стерин, стероид, желчную кислоту, жирорастворимый витамин, моноглицерид, диглицерид, фосфолипид, гликолипид, сульфолипид, аминолипид, хромолипид, глицерофосфолипид, сфинголипид, преноллипид, сахаролипид, поликетид, жирную кислоту или их комбинацию. Также предложены получение вышеуказанного соединения, наночастица и способ ее получения, фармацевтическая композиция, способ лечения или борьбы с раком. Предложенные соединения показывают более высокое поглощение платины в раковых клетках относительно цисплатина и оксалиплатина и могут быть использованы для лечения или устранения рака. 6 н. и 19 з.п. ф-лы, 28 ил., 1 табл., 10 пр.
Description
ОПИСАНИЕ
Родственные заявки
[0001] По этой заявке испрашивается приоритет по одному или нескольким 35 U.S.C. § 119(a)-119(d) заявки на патент Индии № 1781/DEL/2013, поданной 14 июня 2013, полностью включенной в настоящее описание в качестве ссылки.
Область техники
[0002] Настоящее раскрытие относится к области нанотехнологии и терапий рака. В частности, настоящее раскрытие относится к соединениям на основе платины, включающим платиновую часть, линкерную часть и липидную часть, и их соответствующим наночастицам. Раскрытие также относится к синтезу указанных соединений на основе платины и наночастиц и композициям, включающим указанные соединения на основе платины/наночастицы. Раскрытие также относится к способам лечения рака путем использования указанных соединений на основе платины, наночастиц и композиций.
Уровень техники
[0003] Использование нанотехнологии при раке представляет явление всемирного масштаба. Хотя имеется несколько сообщений о наночастицах в терапии рака, но во всех случаях имеются различные недостатки, такие как токсичность, неблагоприятная кинетика высвобождения лекарственного средства, низкая устойчивость в кровотоке и так далее.
[0004] Липидные наночастицы (например, доксил - пегилированная липосомная композиция гидрохлорида доксорубицина) и наночастицы комплексов альбумина (например, абраксан - комплекс паклитаксела и альбумина) используют для людей, и показано, что они имеют улучшенный профиль системной токсичности и облегчают решение некоторых проблем композиций (Ferrari M., Nature Rev. Cancer, 2005, 5: 161). Химиотерапевтические средства на основе платины используют как первоочередную терапию более чем при 70% всех онкозаболеваний. Цисплатин испытывает быстрое образование цис-[Pt(NH3)2Cl(OH2)]+ и цис-[Pt(NH3)2(OH2)]2+, приводящее к нефротоксичности. Далее, гидратация как карбоплатина, так и оксалиплатина происходит существенно медленнее, что приводит к пониженной эффективности. В последнее время имеет место существенный прогресс, когда Dhar et al. (PNAS, 2008, 105, 17356) получили комплекс платины (IV) (c,t,c-[Pt(NH3)2(O2CCH2CH2CH2CH2CH3)2Cl2], который является достаточно гидрофобным для инкапсуляции в наночастицах PLGA-b-PEG. Однако в таком случае пролекарство должно процессироваться в цисплатин внутриклеточно. Кроме того, другие стратегии, основанные на конъюгации платины с полимерами (например, комплекс дендримера полиамидоамина и платины), приводят к 200-550-кратному снижению токсичности по сравнению со свободным цисплатином. Это является результатом сильных связей, образовавшихся между полимером и платиной (J. Pharm. Sci., 2009, 98, 2299). Другим примером является AP5280 - платина, связанная с сополимером N-(2-гидроксипропил)метакриламида, который менее эффективен, чем карбоплатин. В данном случае платина удерживается хелатообразователем аминомалоновой кислотой, соединенной с COOH-концом глицина тетрапептидного спейсера (Clin. Can. Res., 2004, 10, 3386; Eur. J. Can., 2004, 40, 291).
[0005] Далее, в WO 2010/091192 A2 (Sengupta et al.) раскрыты наночастицы биосовместимого конъюгированного полимера, включающего главную цепь сополимера, множество боковых цепей, ковалентно связанных с указанной главной цепью, и множество соединений платины, диссоциированно соединенных с указанной главной цепью. Раскрытие также относится к дикарбониллипидным соединениям, в которых соединение платины диссоциированно соединено с дикарбонильным соединением.
[0006] Однако с наночастицами, используемыми в настоящее время, связаны различные недостатки. Настоящее раскрытие способствует преодолению недостатков уровня техники и относится к устойчивым, эффективным и безопасным наночастицам в химиотерапии рака.
Сущность изобретения
[0007] В одном аспекте раскрытие относится к соединению, включающему (a) платиновую часть и (b) липид, соединенный с указанной платиновой частью. В некоторых вариантах осуществления соединение имеет формулу (VIII)
Q-линкер-липид (VIII),
где
Q представляет собой часть, содержащую платину, и линкер имеет по меньшей мере одну связь с атомом платины.
[0008] Раскрытие также относится к способу получения молекул Pt-липид, раскрытых в настоящем описании. Соответственно, в одном аспекте раскрытие относится к способу получения соединения, включающего (а) платиновую часть и липид, соединенный с указанной платиновой частью, включающему конъюгацию липида с платиновой частью для получения указанного соединения.
[0009] Раскрытие также относится к частицам, таким как наночастицы, включающим одну или несколько молекул Pt-липид, раскрытых в настоящем описании. Таким образом, в одном аспекте раскрытие относится к частице, например, но без ограничения, наночастице, включающей соединение на основе платины, при этом соединение на основе платины включает (а) платиновую часть и (b) липид, соединенный с указанной платиновой частью.
[0010] Раскрытие также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение, раскрытое выше, или наночастицу, раскрытую выше, или их комбинацию, вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом; и способу устранения или лечения рака, причем указанный способ включает стадию введения пациент-пациенту соединения, раскрытого выше, или наночастицы, раскрытой выше, или композиции, раскрытой выше.
Краткое описание чертежей
[0011] Для того, чтобы изобретение можно было легко понять и использовать на практике, далее будет сделана ссылка на примеры вариантов осуществления, которые иллюстрируются путем обращения к прилагаемым фигурам. Фигуры включены вместе с подробным описанием ниже и образуют часть описания и служат для дополнительного пояснения вариантов осуществления и пояснения различных принципов и преимуществ в соответствии с настоящим раскрытием.
[0012] Фиг. 1A-1C отображают процедуру синтеза соединений холестерин-оксалиплатин (формула I) с карбаматной связью (соединения 1, 2 и 3). Реагенты и условия: a) этилендиамин (20 экв.), сухой DCM, 0°C-комнатная температура (RT), 24 часа; b) янтарный ангидрид, DCM, пиридин, RT, 24 часа; c) моноэтиловый эфир малоновой кислоты, DCM, EDCl, HOBt, RT, 24 часа; d, d') LiOH, ТГФ, H2O, 3 часа, RT; e) моноэтиловый эфир щавелевой кислоты, DCM, EDCl, HOBt, RT, 24 часа; f) AgNO3, H2O, RT, 24 часа; g, g', g'') ДМФА, H2O, RT, 24 часа.
[0013] Фиг. 2A-2C отображают процедуру синтеза соединений холестерин-оксалиплатин (формула I) с простой эфирной связью (соединения 6, 4 и 5). Реагенты и условия: a) TsCl, сухой DCM, пиридин, RT, 6 часов; b) этиленгликоль, диоксан, кипячение с обратным холодильником, 4 часа; c) TsCl, DCM, пиридин, RT, 6 часов; d) NaN3, ДМФА, 3 часа, RT; e) PPh3, ТГФ, H2O, RT, 4 часа; f) янтарный ангидрид, DCM, пиридин, RT, 24 часа; g) моноэтиловый эфир малоновой кислоты, DCM, EDCl, HOBt, RT, 24 часа; h,h') LiOH, ТГФ, H2O, 3 часа, RT; i) моноэтиловый эфир щавелевой кислоты, DCM, EDCl, HOBt, RT, 24 часа; j) AgNO3, H2O, RT, 24 часа; k,k',k'') ДМФА, H2O, RT, 24 часа.
[0014] Фиг. 3A-3E отображают процедуру синтеза соединений формулы III. Фиг. 3A представляет синтез соединения 32 (при этом R=холестерин или другой липид). Фиг. 3B представляет синтез соединения 33 (при этом R=холестерин или другой липид). Фиг. 3C представляет синтез соединения 34 (при этом R=холестерин или другой липид). Фиг. 3D представляет синтез соединения 35 (при этом R=холестерин или другой липид). Фиг. 3E представляет синтез соединения 36 (при этом R=холестерин или другой липид).
[0015] Фиг. 4A-4E отображают процедуру синтеза соединений формулы II. Фиг. 4A представляет синтез соединения 38. Фиг. 4B представляет синтез соединения 39. Фиг. 4C представляет синтез соединения 40. Фиг. 4D представляет синтез соединения 41. Фиг. 4E представляет синтез соединения 42.
[0016] Фиг. 5 отображает физико-химические свойства наночастиц. Представлен график DLS, который показывает распределение частиц по размеру.
[0017] Фиг. 6A-6C отображают определение свойств in-vitro композиций наночастиц синтезированных соединений холестерин-оксалиплатин. Графики показывают влияние концентрации различных композиций наночастиц холестерин-оксалиплатина и оксалиплатина (контроль) на жизнеспособность раковых клеток 4T1 (клеточная линия рака молочной железы) (фиг. 6A), HeLa (клеточная линия цервикального рака) (фиг. 6B) и LLC (клеточная линия рака легких) (фиг. 6C) при измерении с использованием анализа с MTT. Ось x отображает эквивалентные концентрации платины.
[0018] Фигуры 7A-7F показывают результаты анализа с MTT для некоторых примеров соединений, раскрытых в настоящем описании. Графики представляют анализ с MTT на активность примеров соединений, проверенных на различных клеточных линиях рака человека. Анализ с MTT показывает снижение жизнеспособности клеток в случае различных примеров испытанных соединений. Величины IC50 соединения/оксалиплатина при испытании на клеточных линиях указаны сбоку в соответствующих обозначениях кривой жизнеспособности клеток.
[0019] Фигура 8 показывает захват клетками соединений платины. Клетки инкубируют с соединениями платины в концентрации 50 мкM в течение 5 часов. Количество платины, накопленной в клетках, измеряют ААС (АAS) и выражают в нг накопленной платины на 105 клеток.
[0020] Фигура 9 показывает распределение платины в опухолях. Общее содержание платины в опухолях измеряют AAС и выражают в нг накопленной платины на мг опухоли.
Подробное описание
[0021] В некоторых вариантах осуществления раскрыты соединения на основе платины, которые включают (a) платиновую часть; (b) по меньшей мере один линкер, соединенный с указанной платиновой частью; и (c) липид, соединенный с указанным линкером.
[0022] В соединениях, раскрытых в настоящем описании, платиновая часть соединяется с молекулой липида или непосредственно или через молекулу-линкер. В некоторых вариантах осуществления платиновая часть соединяется с молекулой липида через молекулу-линкер. Например, присутствие линкера может обеспечить, в случае карбаматной и/или простой эфирной связи, соединение дикарбонилсодержащей молекулы (для соединения с платиновой частью) и молекулы липида. В некоторых других вариантах осуществления настоящего раскрытия платиновая часть непосредственно соединяется с молекулой липида. Все возможные молекулы-линкеры, обеспечивающие карбаматную и/или простую эфирную связь, образуют часть настоящего раскрытия.
[0023] В некоторых вариантах осуществления соединение на основе платины, раскрываемое в настоящем описании, представляет собой соединение формулы (VIII):
Q-линкер-липид (VII),
где
Q представляет собой часть, содержащую платину, и линкер имеет по меньшей мере одну связь с атомом платины.
[0024] В некоторых вариантах осуществления различных аспектов, описанных в настоящем описании, Q представляет собой , где X3 выбирают из группы, включающей (CH2)n, CH2-NH и C4H8; X4 представляет собой CO или -CH-CH3; Z представляет собой содержащее платину соединение, в котором платина образует часть цикла; и n равен 0, 1 или 2.
[0025] В некоторых вариантах осуществления различных аспектов, описанных в настоящем описании, Q представляет собой , где X представляет собой NH или N(CH2COO-); и Z представляет собой содержащее платину соединение, в котором платина образует часть цикла.
[0026] В некоторых вариантах осуществления различных аспектов, описанных в настоящем описании, Q представляет собой , где X выбирают из группы, включающей S+, C, S+=O, N+H и P=O; X1 выбирают из группы, включающей -CH, -CH2 и -CH2O; X2 is C=O; и Z представляет собой содержащее платину соединение, в котором платина образует часть цикла.
[0027] В некоторых вариантах осуществления различных аспектов, описанных в настоящем описании, Q представляет собой , где X1 представляет собой (CH2)n; X2 представляет собой C=O; Z представляет собой содержащее платину соединение, в котором платина образует часть цикла; и n равен 0, 1 или 2.
[0028] В некоторых вариантах осуществления различных аспектов, раскрытых в настоящем описании, платина координирована с удаляемой группой через уникальную ковалентную связь O-Pt-монокарбоксилато и координационную связь =O→Pt. Кроме того, в настоящем раскрытии также раскрываются соединения на основе платины, в которых платина координирована с удаляемой группой через уникальную(ые) ковалентную(ые) связь(и) O-Pt-монокарбоксилато или дикарбоксилато.
[0029] В некоторых вариантах осуществления различных аспектов, раскрытых в настоящем описании, платиновая часть представляет собой соединение платины (II) или платины (IV). В некоторых вариантах осуществления соединение платины (II) выбирают из группы, включающей DACH-платину, цисплатин, оксалиплатин, карбоплатин, параплатин, сартраплатин и их различные комбинации. В некоторых вариантах осуществления содержащее платину соединение представляет собой соединение Pt(II), соединение Pt(IV) или галогенсодержащее соединение платины. В предпочтительном варианте осуществления соединения платины представляют собой оксалиплптин.
[0030] В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой , где R1 и R2 представляют собой независимо галоген, алкил, амино, алкиламино, диалкиламино, гидроксил, алкокси, тиол, тиоалкил, O-ацил или их любые комбинации. В некоторых вариантах осуществления R1 и R2 вместе с атомом Pt образуют необязательно замещенный циклил или гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой , где p равен 0, 1, 2 или 3. В одном варианте осуществления p равен 2.
[0031] В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой , где R1, R2 и R3 представляют собой независимо галоген, алкил, амино, алкиламино, диалкиламино, гидроксил, алкокси, тиол, тиоалкил, O-ацил, -линкер-липид или их любые комбинации. В некоторых вариантах осуществления R1 и R2 вместе с атомом Pt или R2 и R3 вместе с атомом Pt образуют необязательно замещенный циклил или гетероциклил. В одном варианте осуществления R1 и R2 вместе с атомом Pt и R2 и R3 вместе с атомом Pt образуют необязательно замещенный циклил или гетероциклил.
[0032] В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой , R1 представляет собой галоген, алкил, амино, алкиламино, диалкиламино, гидроксил, алкокси, тиол, тиоалкил, O-ацил или их любые комбинации; и p равен 0, 1, 2 или 3. В некоторых других таких вариантах осуществления R1 представляет собой галоген -Cl, -NCS, -O=S(CH3)2, -SCH3 или -линкер-липид. В одном варианте осуществления p равен 2.
[0034] В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой , где R1, R2, R3, R4 и R5 независимо представляют собой галоген, алкил, амино, алкиламино, диалкиламино, гидроксил, алкокси, тиол, тиоалкил, O-ацил, -линкер-липид или их любые комбинации. В некоторых вариантах осуществления R1 и R2 вместе с атомом Pt образуют необязательно замещенный циклил или гетероциклил. В одном варианте осуществления R1 и R2 вместе с атомом Pt образуют необязательно замещенный циклил или гетероциклил, и R3 и R4 вместе с атомом Pt образуют необязательно замещенный циклил или гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой OH, OC(O)CH3 или OC(O)-фенил.
[0035] В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой , где p и q независимо равны 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах осуществления p равен 2. В некоторых вариантах осуществления q равен 2. В одном варианте осуществления p и q оба равны 2.
[0036] В одном варианте осуществления Z представляет собой , где p и q оба равны 2; и R5 представляет собой OH, OC(O)CH3 или OC(O)-фенил.
[0037] В некоторых вариантах осуществления соединение платины (II) включает по меньшей мере два атома азота, где указанные атомы азота непосредственно соединены с платиной. В другом варианте осуществления два атома азота соединены друг с другом через необязательно замещенный линкер, например, ациклический или циклический линкер. Циклический линкер обозначает соединяющую часть, которая включает по меньшей мере одну циклическую структуру. Циклические линкеры могут представлять собой арил, гетероарил, циклил или гетероциклил.
[0038] В некоторых вариантах осуществления Q представляет собой , где R1 и R2 представляют собой независимо галоген, алкил, амино, алкиламино, диалкиламино, гидроксил, алкокси, тиол, тиоалкил, O-ацил или их любые комбинации. В некоторых вариантах осуществления R1 и R2 вместе с атомом Pt образуют необязательно замещенный циклил или гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления Q представляет собой , где p равен 0, 1, 2 или 3. В одном варианте осуществления p равен 2.
[0039] В некоторых вариантах осуществления Q представляет собой , где R1, R2 и R3 представляют собой независимо галоген, алкил, амино, алкиламино, диалкиламино, гидроксил, алкокси, тиол, тиоалкил, O-ацил или их любые комбинации. В некоторых вариантах осуществления R1 и R2 вместе с атомом Pt образуют необязательно замещенный циклил или гетероциклил. В одном варианте осуществления R1 и R2 вместе с атомом Pt и R2 и R3 вместе с атомом Pt образуют необязательно замещенный циклил или гетероциклил.
[0040] В некоторых вариантах осуществления Q представляет собой , R1 представляет собой галоген, алкил, амино, алкиламино, диалкиламино, гидроксил, алкокси, тиол, тиоалкил, O-ацил или их любые комбинации; и p равен 0, 1, 2 или 3. В некоторых других таких вариантах осуществления R1 представляет собой галоген -Cl, -NCS, -O=S(CH3)2, -SCH3 или -линкер-липид. В одном варианте осуществления p равен 2.
[0042] В некоторых вариантах осуществления Q представляет собой , где R1, R2, R3, R4 и R5 представляют собой независимо галоген, алкил, амино, алкиламино, диалкиламино, гидроксил, алкокси, тиол, тиоалкил, O-ацил, -линкер-липид или их любые комбинации. В некоторых вариантах осуществления R1 и R2 вместе с атомом Pt образуют необязательно замещенный циклил или гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R1 и R2 вместе с атомом Pt образуют необязательно замещенный циклил или гетероциклил. В одном варианте осуществления R1 и R2 вместе с атомом Pt образуют необязательно замещенный циклил или гетероциклил, и R3 и R4 вместе с атомом Pt образуют необязательно замещенный циклил или гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой OH, OC(O)CH3 или OC(O)-фенил.
[0043] В некоторых вариантах осуществления Q представляет собой , где p и q независимо равны 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах осуществления p равен 2. В некоторых вариантах осуществления q равен 2. В одном варианте осуществления p и q оба равны 2.
[0044] В одном варианте осуществления Q представляет собой , где p и q оба равны 2; и R5 представляет собой OH, OC(O)CH3 или OC(O)-фенил.
[0045] Термин «липид» используется в обычном смысле и включает соединения с различной длиной цепи, от такой короткой как примерно 2 атома углерода, до такой длинной как примерно 28 атомов углерода. Кроме того, соединения могут быть насыщенными или ненасыщенными и линейными или разветвленными или в форме неконденсированных или конденсированных циклических структур. Примеры липидов включают, но не ограничиваются перечисленным, жиры, воски, стерины, желчные кислоты, жирорастворимые витамины (такие как A, D, E и K), моноглицериды, диглицериды, фосфолипиды, гликолипиды, сульфолипиды, аминолипиды, хромолипиды (липохромы), глицерофосфолипиды, сфинголипиды, преноллипиды, сахаролипиды, поликетиды и жирные кислоты.
[0046] Липид можно выбрать без ограничения из группы, состоящей из стероидов, жирных кислот, жирных спиртов, глицеролипидов (например, моноглицеридов, диглицеридов и триглицеридов), фосфолипидов, глицерофосфолипидов, сфинголипидов, преноллипидов, сахаролипидов, поликетидов и их любых комбинаций. Липид может представлять собой полиненасыщенные жирную кислоту или спирт. Термин «полиненасыщенная жирная кислота» или «полиненасыщенный жирный спирт», используемый в настоящем описании, обозначает жирную кислоту или спирт с двумя или больше углерод-углеродными двойными связями в их углеводородной цепи. Липид также может представлять собой высшую ненасыщенную жирную кислоту или высший ненасыщенный жирный спирт. Термин «высшая ненасыщенная жирная кислота» или «высший ненасыщенный жирный спирт», используемый в настоящем описании, обозначает жирные кислоту или спирт с по меньшей мере 18 атомами углерода с по меньшей мере 3 двойными связями. Липид может представлять собой омега-3 жирную кислоту. Термин «омега-3 жирная кислота», используемый в настоящем описании, обозначает полиненасыщенную жирную кислоту, в которой первая двойная связь имеет место в третьей углерод-углеродной связи с конца, противоположного кислотной группе.
[0047] В некоторых вариантах осуществления липид можно выбрать из группы, состоящей из дикаприлата/дикапрата 1,3-пропандиола; 10-ундеценовой кислоты; 1-дотриаконтанола; 1-гептакозанола; 1-нонакозанола; 2-этилгексанола; андростанов; арахиновой кислоты; арахидоновой кислоты; арахидилового спирта; бегеновой кислоты; бегенилового спирта; капмула MCM C10; каприновой кислоты; капринового спирта; каприлового спирта; каприловой кислоты; эфира насыщенного жирного спирта C12-C18 каприловой/каприновой кислоты; триглицерида; церамидфосфорилхолина (сфингомиелина SPH); церамидфосфорилэтаноламина (сфингомиелина Cer-PE); церамидфосфорилглицерина; церопластовой кислоты; церотиновой кислоты; церилового спирта; цетеарилового спирта; цетета-10; цетилового спирта; холанов; холестанов; холестерина; цис-11-эйкозеновой кислоты; цис-11-октадеценовой кислоты; цис-13-докозеновой кислоты; клуитилового спирта; коэнзима Q10 (CoQ10); дигомо-γ-линоленовой (кислоты); докозагексаеновой кислоты; яичного лецитина; эйкозапентаеновой кислоты; эйкозеновой кислоты; элаидиновой кислоты; элаидолиноленилового спирта; элаидолинолеилового спирта; элаидилового спирта; эруковой кислоты; эруцилового спирта; эстранов; дистеарата этиленгликоля (EGDS); геддовой кислоты; геддилового спирта; дистеарата глицерина (тип I) EP (прецирола ATO 5); трикаприлата/капрата глицерина; трикаприлата/капрата глицерина (CAPTEX® 355 EP/NF); глицерилмонокаприлата (капмула MCM C8 EP); глицерилтриацетата; глицерилтрикаприлата; глицерилтрикаприлата/капрата/лаурата; глицерилтрикаприлата/трикапрата; глицерилтрипальмитата (трипальмитина); генатриаконтиловой кислоты; генэйкозилового спирта; генэйкозиловой кислоты; гептакозиловой кислоты; гептадекановой кислоты; гептадецилового спирта; гексатриаконтиловой кислоты; изостеариновой кислоты; изостеарилового спирта; лакцеровой кислоты; лауриновой кислоты; лаурилового спирта; лигноцериновой кислоты; лигноцерилового спирта; линоэлаидиновой кислоты; линолевой кислоты; линоленового спирта; линолеилового спирта; маргариновой кислоты; меда; мелиссиновой кислоты; мелиссилового спирта; монтановой кислоты; монтанилового спирта; мирицилового спирта; миристиновой кислоты; миристолеиновой кислоты; миристилового спирта; неодекановой кислоты; неогептановой кислоты; неононановой кислоты; нервоновой кислоты; нонакозиловой кислоты; нонадецилового спирта; нонадециловой кислоты; олеиновой кислоты; олеилового спирта; пальмитиновой кислоты; пальмитолеиновой кислоты; пальмитолеилового спирта; пеларгоновой кислоты; пеларгонового спирта; пентакозиловой кислоты; пентадецилового спирта; пентадециловой кислоты; фосфатидной кислоты (фосфадидата, PA); фосфатидилхолина (лецитина, PC); фосфатидилэтаноламина (цефалина, PE); фосфатидилинозита (PI); фосфатидилинозитбифосфата (PIP2); фосфатидилинозитфосфата (PIP); фосфатидилинозиттрифосфата (PIP3); фосфатидилсерина (PS); полиглицерил-6-дистеарата; прегнанов; дикапрата пропиленгликоля; дикаприлокапрата пропиленгликоля; псилловой кислоты; рецинолевой кислоты; рецинолеилового спирта; сапиеновой кислоты; соевого лецитина; стеариновой кислоты; стеаридоновой кислоты; стеарилового спирта; трикозиловой кислоты; тридецилового спирта; тридециловой кислоты; триолеина; ундецилового спирта; ундециленовой кислоты; ундециловой кислоты; вакценовой кислоты; α-линоленовой кислоты; γ-линоленовой кислоты; соли жирной кислоты 10-ундеценовой кислоты, адапалена, арахидовой кислоты, арахидоновой кислоты, бегеновой кислоты, масляной кислоты, каприновой кислоты, каприловой кислоты, церотовой кислоты, цис-11-эйкозановой кислоты, цис-11-октадеценовой кислоты, цис-13-докозеновой кислоты, докозагексаеновой кислоты, эйкозапентаеновой кислоты, эландиновой кислоты, эруковой кислоты, гениэйкозиловой кислоты, гептакозиловой кислоты, гептадекановой кислоты, изостеариновой кислоты, лауриновой кислоты, лигноцериновой кислоты, линоэдаидиновой кислоты, линолевой кислоты, монтановой кислоты, миристиновой кислоты, миристолеиновой кислоты, неодекановой кислоты, неогептановой кислоты, неононановой кислоты, нонадециловой кислоты, олеиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, пеларгоновой кислоты, пентакозиловой кислоты, пентадециловой кислоты, рецинолеиновой кислоты (например, рецинолеата цинка), сапиеновой кислоты, стеариновой кислоты, трикозиловой кислоты, тридециловой кислоты, ундециленовой кислоты, ундециловой кислоты, вакценовой кислоты, валериановой кислоты, α-линоленовой кислоты, γ-линоленовой кислоты; и их любых комбинаций.
[0048] В некоторых вариантах осуществления липид представляет собой холестерин или альфа-токоферол.
[0049] Используемый в настоящем описании термин «линкер» обозначает органическую группу, которая соединяет две части соединения. Линкеры обычно включают прямую связь или атом, такой как атом кислорода или серы, звено, такое как NR1, C(O), C(O)NH, C(O)O, NHC(O)O, OC(O)O, SO, SO2, SO2NH, или цепь атомов, такую как замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, гетероциклоалкинил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, алкиларилалкил, алкиларилалкенил, алкиларилалкинил, алкениларилалкил, алкениларилалкенил, алкениларилалкинил, алкиниларилалкил, алкиниларилалкенил, алкиниларилалкинил, алкилгетероарилалкил, алкилгетероарилалкенил, алкилгетероарилалкинил, алкенилгетероарилалкил, алкенилгетероарилалкенил, алкенилгетероарилалкинил, алкинилгетероарилалкил, алкинилгетероарилалкенил, алкинилгетероарилалкинил, алкилгетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкенил, алкилгетероциклоалкинил, алкенилгетероциклоалкил, алкенилгетероциклоалкенил, алкенилгетероциклоалкинил, алкинилгетероциклоалкил, алкинилгетероциклоалкенил, алкинилгетероциклоалкинил, алкиларил, алкениларил, алкиниларил, алкилгетероарил, алкенилгетероарил, алкинилгетероарил, где одна или несколько метиленовых групп могут прерываться или оканчиваться O, S, S(O), SO2, NR1, C(O), C(O)NH, C(O)O, NHC(O)O, OC(O)O, SO2NH, расщепляемой соединяющей группой, замещенным или незамещенным арилом, замещенным или незамещенным гетероарилом, замещенной или незамещенной гетероциклической группой; где R1 представляет собой водород, ацил, алифатическую или замещенную алифатическую группу.
[0050] В некоторых вариантах осуществления линкер представляет собой разветвленный линкер. Место разветвления разветвленного линкера может представлять собой по меньшей мере трехвалентный атом, но может быть четырехвалентным, пятивалентным или шестивалентным атомом или группой, представляющей такие несколько валентностей. В некоторых вариантах осуществления местом разветвления является -N, -N(Q)-C, -O-C, -S-C, -SS-C, -C(O)N(Q)-C, -OC(O)N(Q)-C, -N(Q)C(O)-C или -N(Q)C(O)O-C; при этом Q представляет собой, независимо при каждом появлении, H или необязательно замещенный алкил. В некоторых вариантах осуществления местом разветвления является глицерин или его производное.
[0051] Соединяющая группа, способная расщепляться, представляет собой группу, которая достаточно устойчива вне клетки, но которая после проникновения в клетку-мишень расщепляется с высвобождением двух частей, которые линкер удерживает вместе. В предпочтительном варианте осуществления способная расщепляться соединяющая группа расщепляется по меньшей мере в 10 раз или, предпочтительнее по меньшей мере в 100 раз быстрее в клетке-мишени или при первом стандартном условии (которое можно, например, выбрать для имитации или представления условий внутри клетки), чем в крови или сыворотке пациента или при втором стандартном условии (которое можно, например, выбрать для имитации или представления условий в крови или сыворотке).
[0052] Соединяющие группы, способные расщепляться, чувствительны к агентам расщепления, например, pH, окислительно-восстановительному потенциалу или присутствию разрушающих молекул. Как правило, агенты расщепления являются более доминирующими или обнаруживают уровни активности более высокие в клетках, чем в сыворотке или крови. Примеры таких разрушающих агентов включают окислительно-восстановительные агенты, которые выбирают для определенных субстратов или которые не имеют специфичности к субстрату, включая, например, окислительные или восстановительные ферменты или восстановители, такие как меркаптаны, присутствующие в клетках, которые могут разрушать редокс-расщепляемую соединяющую группу путем восстановления; эстеразы; амидазы; эндосомы или агенты, которые могут создавать кислую среду, например, вещества, которые приводят рН к 5 или ниже; ферменты, которые могут гидролизовать или разрушать расщепляемую кислотой соединяющую группу путем действия как обычная кислота, пептидазы (которые могут быть субстратспецифическими) и протеазы и фосфатазы.
[0053] Линкер может включать расщепляемую соединяющую группу, которая может расщепляться определенным ферментом. Тип расщепляемой соединяющей группы, включенной в линкер, может зависеть от клетки, которая является мишенью. Например, лиганды, имеющие мишенью печень, могут быть соединены с катионными липидами через линкер, который включает сложноэфирную группу. Клетки печени богаты эстеразами, и поэтому линкер будет расщепляться более эффективно в клетках печени, чем в типах клеток, которые не богаты эстеразами. Другие типы клеток, богатых эстеразами, включают клетки легкого, коркового вещества почек и яичка. Линкеры, которые содержат пептидные связи, можно использовать, когда типы клеток-мишеней богаты пептидазами, такие как клетки печени и синовиоциты.
[0054] В некоторых вариантах осуществления расщепляемая соединяющая группа расщепляется по меньшей мере в 1,25, 1,5, 1,75, 2, 3, 4, 5, 10, 25, 50 или 100 раз быстрее в клетке (или в условиях in vitro, выбранных для имитации условий внутри клетки) по сравнению с кровью или сывороткой (или в условиях in vitro, выбранных для имитации условий вне клетки). В некоторых вариантах осуществления расщепляемая соединяющая группа расщепляется менее, чем на 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 5% или 1% в крови (или в условиях in vitro, выбранных для имитации условий вне клетки) по сравнению с расщеплением в клетке (или в условиях in vitro, выбранных для имитации условий внутри клетки).
[0055] Примеры расщепляемых соединяющих групп включают, но не ограничиваются перечисленным, редокс-расщепляемые соединяющие группы (например, -S-S- и -C(R)2-S-S-, где R представляет собой H или C1-C6-алкил, и по меньшей мере один R представляет собой C1-C6-алкил, такой как CH3 или CH2CH3); расщепляемые соединяющие группы на основе фосфатов (например, -O-P(O)(OR)-O-, -O-P(S)(OR)-O-, -O-P(S)(SR)-O-, -S-P(O)(OR)-O-, -O-P(O)(OR)-S-, -S-P(O)(OR)-S-, -O-P(S)(ORk)-S-, -S-P(S)(OR)-O-, -O-P(O)(R)-O-, -O-P(S)(R)-O-, -S-P(O)(R)-O-, -S-P(S)(R)-O-, -S-P(O)(R)-S-, -O-P(S)(R)-S-, -O-P(O)(OH)-O-, -O-P(S)(OH)-O-, -O-P(S)(SH)-O-, -S-P(O)(OH)-O-, -O-P(O)(OH)-S-, -S-P(O)(OH)-S-, -O-P(S)(OH)-S-, -S-P(S)(OH)-O-, -O-P(O)(H)-O-, -O-P(S)(H)-O-, -S-P(O)(H)-O-, -S-P(S)(H)-O-, -S-P(O)(H)-S- и -O-P(S)(H)-S-, где R представляет собой необязательно замещенный линейный или разветвленный C1-C10-алкил); расщепляемые кислотой соединяющие группы (например, гидразоны, сложные эфиры и эфиры аминокислот, -C=NN- и -OC(O)-); расщепляемые соединяющие группы на основе сложного эфира (например, -C(O)O-); расщепляемые соединяющие группы на основе пептидов (например, соединяющие группы, которые расщепляются в клетках ферментами, такими как пептидазы и протеазы, например, - NHCHRAC(O)NHCHRBC(O)-, где RA и RB представляют собой группы R двух соседних аминокислот). Расщепляемая соединяющая группа на основе пептида включает две или больше аминокислот. В некоторых вариантах осуществления расщепляемая соединяющая группа на основе пептида включает аминокислотную последовательность, которая является субстратом для пептидазы или протеазы, обнаруженной в клетках.
[0056] В некоторых вариантах осуществления расщепляемая кислотой соединяющая группа может расщепляться в кислой среде с рН примерно 6,5 или ниже (например, примерно 6,5, 6,0, 5,5, 5,0 или ниже) или такими агентами, как ферменты, которые могут действовать как обычная кислота.
[0057] Линкеры по настоящему изобретению включают части, включающие две или больше углеродсодержащих молекул, таких как, например, этилендиамин, этиленгликоль, бета-аланин и полиэтиленгликоль (ПЭГ) с молекулярной массой примерно 44 - примерно 200 кД. Кроме того, из настоящего раскрытия следует иметь в виду, что платиновая часть и/или липид могут быть модифицированы для включения функциональных групп для соединения с молекулой-линкером.
[0058] В некоторых вариантах осуществления различных аспектов, раскрываемых в настоящем описании, линкер представляет собой -X-CH2-X2-X1-, где X представляет собой NH; X1 представляет собой C(O)O, C(O)NH, O(CH2)-O, NH или O; X2 представляет собой (CH2)n или C(O); и n равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
[0059] В некоторых вариантах осуществления линкер представляет собой -(CH2)nO-, -(CH2)nNHC(O)O-, -(CH2)nOC(O)NH-, -(CH2)nC(O)NH(CH2)mO-, -(CH2)nO(CH2)mO-, -(CH2)nO(O)-, -(CH2)nNHC(O)(CH2)mO- или -(CH2)nC(O)O-; и n и m независимо равны 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
[0060] В еще некоторых других вариантах осуществления линкер представляет собой -X3-X4X5-X6-, где X3 представляет собой CH, CH2 или O; и X4, X5 и X6 независимо являются одинаковыми или различными и представляют собой -CH2O- или O.
[0061] В еще некоторых других вариантах осуществления линкер представляет собой -CH2O-.
[0062] В некоторых вариантах осуществления линкер выбирают из группы, состоящей из связи, -O-, NHCH2CH2NHC(O)-, -NHCH2CH2NHC(O)O-, -NHCH2CH2-, -NHCH2CH2O-, -NHCH2C(O)-, -NHCH2C(O)O-, -NHCH2C(O)OCH2CH2CH2-, -NHCH2C(O)OCH2CH2CH2O-, -NHCH2C(O)NH-, -CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2CH2NHC(O)-, -CH2CH2NHC(O)O-, -CH2CH2O-, -CH2C(O)NHCH2CH2-, -CH2C(O)NHCH2CH2O-, -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2OCH2CH2O-, -CH2C(O)-, -CH2C(O)O-, -CH2CH2CH2-, --CH2CH2CH2O-, =CH-CH=CH2-, =CH-CH=CHCH2O-, -CH=CHCH2-, -CH=CHCH2O-, -OCH2CH2O-, -CH2-, -CH2O-, -NHC(O)CH2-, -NHC(O)CH2O-, -C(O)CH2-, -C(O)CH2O-, -OC(O)CH2-, -OC(O)CH2O-, -C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2-, -OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2-, -C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2O-, -OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2O-, -C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)-, -OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)-, -C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)O-, -OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)O- и их любых комбинаций.
[0063] В некоторых вариантах осуществления соединения на основе платины, раскрываемые в настоящем описании, представлены формулой (I)
где
X представляет собой NH;
X1выбирают из группы, включающей COOH, CONH2, O-(CH2)n-OH, NH2 и OH;
X2представляет собой (CH2)n или CO;
X3 выбирают из группы, включающей(CH2)n, CH2-NH и C4H8;
X4 представляет собой CO или -CH-CH3;
Z представляет собой содержащее платину соединение, в котором платина образует часть цикла формулы I; и
N равен 0, 1 или 2.
[0064] В некоторых других вариантах осуществления соединения на основе платины, раскрываемые в настоящем описании, представлены формулой (II)
где
X представляет собой NH или N-CH2COO- ;
X1 выбирают из группы, включающей -(CH2)nOH, -(CH2)nNHCOOH, -(CH2)nCONH(CH2)nOH, (CH2)nO(CH2)nOH, (CH2)nC=O, -(CH2)nNHCO(CH2)nOH и (CH2)n-COOH;
Z представляет собой содержащее платину соединение, в котором платина образует часть цикла формулы II; и
N равен 0, 1 или 2.
[0065] В некоторых вариантах осуществления соединения на основе платины, раскрываемые в настоящем описании, представлены формулой (III)
где
X выбирают из группы, включающей S+, C, S+=O, N+H и P=O;
X1 выбирают из группы, включающей -CH, -CH2 и -CH2O;
X2 равен C=O;
X3 выбирают из CH, CH2 или O;
X4, X5, X6 выбирают из -CH2O или O;
Z представляет собой содержащее платину соединение, в котором платина образует часть цикла формулы III.
[0066] В некоторых вариантах осуществления соединения на основе платины, раскрываемые в настоящем описании, представлены формулой (IV):
где
X представляет собой CH2OH;
X1 представляет собой (CH2)n;
X2 представляет собой C=O;
Z представляет собой содержащее платину соединение, в котором платина образует часть цикла формулы IV; и
N равен 0, 1 или 2.
[0067] Примеры соединений формулы (I) включают, но не ограничиваются перечисленным, следующие соединения:
Соединение 1
Соединение 2
Соединение 3
Соединение 4
Соединение 5
Соединение 6
Соединение 7
Соединение 8
Соединение 9
Соединение 10
Соединение 11
Соединение 12
Соединение 13
Соединение 14
Соединение 15
Соединение 16
Соединение 17
Соединение 18
Соединение 19
Соединение 20
Соединение 21
[0068] Примеры соединений формулы (II) включают, но не ограничиваются перечисленным, следующие соединения:
Соединение 25
Соединение 26
Соединение 27
Соединение 28
Соединение 29
Соединение 38
Соединение 39
Соединение 40
Соединение 41
Соединение 42
[0069] Примеры соединений формулы (III) включают, но не ограничиваются перечисленным, следующие соединения:
Соединение 66
Соединение 67
Соединение 68
Соединение 69
Соединение 70
Соединение 72
Соединение 71
[0070] Примеры соединений формулы (IV) включают, но не ограничиваются перечисленным, следующие соединения:
Соединение 22
[0071] Раскрытие также относится к следующим соединениям:
Соединение 23
Соединение 30
[0072] В некоторых вариантах осуществления платиновая часть комплексов на основе платины по настоящему раскрытию представляет собой соединение платины (IV). Указанные комплексы с соединенями платины (IV) представлены далее.
Соединение 96
Соединение 97
Соединение 98
Соединение 99
Соединение 100
[0073] В некоторых вариантах осуществления различных аспектов, раскрываемых в настоящем описании, раскрытие относится к соединению платины (II) формулы (V)
где
X1, X2, X3 и X4 выбирают независимо из группы, состоящей из O, P, S, Se, Cl, N, C, O-A, O-B, DACH, галогенидов и хелатированной или нехелатированной дикарбоксилато-соединяющей группы и их любых комбинаций;
при этом A и B выбирают независимо из группы, состоящей из C, P, S, N и их любых комбинаций; и
при этом X4 является необязательным.
[0074] В некоторых вариантах осуществления различных аспектов, раскрываемых в настоящем описании, соединение платины (II) формулы (V) выбирают из группы, включающей соединения 43-65 и 73-85 и соединение 95. В предпочтительном варианте осуществления соединение Pt(II) представляет собой DACH-Pt.
[0075] В указанных выше соединениях R1 представляет собой -линкер-липид, и n равен 1, если не указано иное.
[0076] В еще одном варианте осуществления соединение (II) [соединение 95] также охватывается настоящим раскрытием.
Соединение 95
[0077] Синтез некоторых примеров соединений формулы (V) описывается в разделе «Примеры».
[0078] Без желания привязываться к какой-либо теории, соединения, раскрытые в настоящем описании, показывают более высокое поглощение платины в раковых клетках относительно цисплатина и оксалиплатина. Как видно на фиг. 8, поглощение цисплатина и оксалиплатина в клетках MDA-MB-231 схоже. Однако все испытанные примеры соединений показывают более высокое поглощение (~7-20-кратное). Такие результаты показывают, что при введении платины в эквивалентных концентрациях поглощение в раковых клетках соединений, приведенных как примеры, существенно выше по сравнению с цисплатином или оксалиплатином. В некоторых вариантах осуществления соединения, раскрытые в настоящем описании, в эквивалентной дозировке имеют большее примерно на 25%, примерно на 50%, примерно на 75%, примерно 1-кратное, примерно 5-кратное, примерно 10-кратное, примерно 15-кратное, примерно 20-кратное, примерно 25-кратное или более высокое поглощение платины в раковых клетках относительно цисплатина или оксалиплатина.
[0079] Кроме того, соединения, раскрытые в настоящем описании, также имеют более высокое, чем цисплатин и оксалиплатин, накопление платины в ткани, такой как, но без ограничения, опухоль, при дозировке в эквивалентном количестве. Например, соединения, раскрытые в настоящем описании, имеют большее примерно на 25%, примерно на 50%, примерно на 75%, примерно 1-кратное, примерно 5-кратное, примерно 10-кратное, примерно 15-кратное, примерно 20-кратное, примерно 25-кратное или более высокое накопление платины в ткани относительно цисплатина или оксалиплатина при дозировке в эквивалентных количествах.
[0080] Настоящее раскрытие относится к синтезу ряда наночастиц на основе платины, в которых диаминоциклогексил-Pt (DACH-Pt) имеет монокарбоксилированную ковалентную связь через карбоксильную группу и координационную связь с кислородом амида. Используют дикарбонилсодержащие молекулы (дикарбоновые кислоты), такие как янтарная кислота, малоновая кислота и щавелевая кислота, которые в конечном итоге образуют семи-, шести- и пятичленные циклы с платиной (II), соответственно. Линкер между платиносодержащим циклом и холестерином способствует образованию связей, выбранных из группы, включающей карбаматную связь (соединения 1, 2, 3), простую эфирную связь (соединения 6, 4, 5) или подобные связи или их любые комбинации. Поэтому некоторые из вариантов осуществления настоящего раскрытия относятся к соединениям, представленным главной цепью липил-линкер-дикарбонил. Такие молекулы используются для образования через ковалентные и/или координационные связи комплексных соединений платины, таких как DACH-Pt, оксалиплатин, цисплатин, содержащих платину карбенов или других платинатов и соединений платины.
[0081] Одно из вариантов осуществления настоящего раскрытия также относится к некоторым вариантам соединений на основе платины, таким как рацематы, диастереомеры и т.п. (например, соединениям 1-6).
[0082] В одном из вариантов осуществления настоящего раскрытия может использоваться любая молекула, которая имеет две карбонильные группы. В одном варианте осуществления дикарбонилсодержащая молекула представляет собой дикарбоновую кислоту, такую как, например, янтарная кислота, малоновая кислота или щавелевая кислота.
[0083] Раскрытие также относится к частицам, включающим одно или несколько соединений на основе платины, описанных в настоящем описании. Как правило, частица, раскрываемая в настоящем описании, может быть любой конфигурации или формы, например, сферической, стержневидной, эллиптической, цилиндрической, капсулы или диска; и такие частицы могут являться частью сетки или скопления.
[0084] В некоторых вариантах осуществления частица представляет собой микрочастицу или наночастицу. Используемый в настоящем описании термин «микрочастица» относится к частице размером примерно 1 мкм - примерно 1000 мкм. Используемый в настоящем описании термин «наночастица» относится к частице размером примерно 0,1 нм - примерно 1000 нм. Как правило, частицы имеют любой размер от нм до миллиметров. В некоторых вариантах осуществления частицы имеют размер, колеблющийся от приблизительно 5 нм до приблизительно 5000 нм. В некоторых вариантах осуществления частицы имеют средний диаметр от приблизительно 50 нм до приблизительно 2500 нм. В некоторых вариантах осуществления частицы имеют средний диаметр от приблизительно 100 нм до приблизительно 2000 нм. В некоторых вариантах осуществления частицы имеют средний диаметр от приблизительно 150 нм до приблизительно 1700 нм. В некоторых вариантах осуществления частицы имеют средний диаметр от приблизительно 200 нм до приблизительно 1500 нм. В некоторых вариантах осуществления частицы имеют средний диаметр примерно 260 нм. В одном варианте осуществления частицы имеют средний диаметр от приблизительно 30 нм до приблизительно 150 нм. В некоторых вариантах осуществления частица имеет средний диаметр от приблизительно 100 нм до приблизительно 1000 нм, от приблизительно 200 нм до приблизительно 800 нм, от приблизительно 200 нм до приблизительно 700 нм или от приблизительно 300 нм до приблизительно 700 нм.
[0085] В некоторых вариантах осуществления частица имеет средний размер примерно 50 - примерно 1000 нм. В другом варианте осуществления наночастицы по настоящему изобретению находятся в интервале примерно 50 - примерно 500 нм. В другом варианте осуществления наночастицы по настоящему изобретению находятся в интервале примерно 50 - примерно 500 нм (фигура 5). В одном варианте осуществления частица имеет размер примерно 500 нм.
[0086] Специалисту в данной области техники следует иметь в виду, что частицы обычно показывают распределение частиц по размерам вблизи указанного «размера». Если не указано иное, термин «размер частицы», используемый в настоящем описании, относится к типу распределения частиц по размерам, т.е., величине, которая встречается наиболее часто в распределении по размерам. Способы измерения размера частиц известны специалистам, например, динамическое светорассеяние (такое как фотоннокорреляционная спектроскопия, лазерная дифракция, лазерное светорассеяние под малыми углами (LALLS) и лазерное светорассеяние под средними углами (MALLS)), методы светозатемнения (такие как анализ по Культеру), или другие методы (такие как реология и оптическая или электронная микроскопия).
[0087] В некоторых вариантах осуществления частицы могут быть, по существу, сферическими. «По существу, сферические» означает, что отношение длин самой длинной оси к самой короткой перпендикулярной оси на поперечном срезе частицы меньше чем или равно примерно 1,5. По существу, сферические не требуют линии симметрии. Кроме того, частицы могут иметь поверхностное структурирование, такое как линии или зубцы, которые меньше по масштабу, когла сравниваются с общим размером частицы, и еще являются сферическими. В некоторых вариантах осуществления отношение длин самой длинной и самой короткой осей частицы составляет меньше или равно примерно 1,5, меньше или равно примерно 1,45, меньше или равно примерно 1,4, меньше или равно примерно 1,35, меньше или равно примерно 1,30, меньше или равно примерно 1,25, меньше или равно примерно 1,20, меньше или равно примерно 1,15¸ меньше или равно примерно 1,1. Без желания привязываться к какой-либо теории, поверхностный контакт сводится к минимуму в частицах, которые по существу являются сферическими, что минимизирует нежелательную агломерацию частиц при хранении. Многие кристаллы или хлопья имеют плоские поверхности, которые могут создать большие площади поверхностного контакта, где может происходить агломерация за счет ионных или неионных взаимодействий. Сфера допускает контакт на значительно меньшей площади.
[0088] В некоторых вариантах осуществления частицы имеют, по существу, одинаковый размер. В частицах с широким распределением по размерам, когда имеются как относительно крупные, так и мелкие частицы, для более мелких частиц имеется возможность проникать в бреши между более крупными частицами, причем посредством этого создается множество новых поверхностей контакта. Широкое распределение по размерам может привести к более крупным сферам за счет создания возможности для многих контактов для укрупнения связыванием. Частицы, описанные в настоящем описании, имеют узкое распределение по размерам, посредством чего минимизируются возможности для укрупнения за счет контактов. «Узким распределением по размерам» обозначается распределение по размерам, при котором отношение объемного диаметра 90-ой процентили мелких сферических частиц к объемному диаметру 10-ой процентили меньше или равно 5. В некоторых вариантах осуществления отношение объемного диаметра 90-ой процентили мелких сферических частиц к объемному диаметру 10-ой процентили меньше или равно 4,5, меньше или равно 4, меньше или равно 3,5, меньше или равно 3, меньше или равно 2,5, меньше или равно 2, меньше или равно 1,5, меньше или равно 1,45, меньше или равно 1,40, меньше или равно 1,35, меньше или равно 1,3, меньше или равно 1,25, меньше или равно 1,20, меньше или равно 1,15 или меньше или равно 1,1.
[0089] Геометрическое стандартное отклонение (GSD) также можно использовать для того, чтобы показать узкое распределение по размерам. Вычисления GSD включают определение эффективного критического диаметра (ECD) в накоплении менее 15,9% и 84,1%. GSD равно квадратному корню отношения ECD меньше 84,17% к ECD меньше 15,9%. GSD соответствует узкому распределению по размерам, когда GSD<2,5. В некоторых вариантах осуществления GSD меньше 2, меньше 1,75 или меньше 1,5. В одном варианте осуществления GSD меньше 1,8.
[0090] Кроме соединений платины, раскрытых в настоящем описании, частица может включать солипиды и/или стабилизаторы. Солипиды могут быть включены в частицы с различной целью, например, для предотвращения окисления липидов, для стабилизации двойного слоя, для уменьшения агрегации во время образования или для прсоединения лигандов к поверхности частицы. Может присутствовать любое число солипидов и/или других компонентов, включая амфипатические, нейтральные, катионные, анионные липиды и поддающиеся программированию конденсированные липиды. Такие липиды и/или компоненты могут использоваться по отдельности или в комбинации. Один или несколько компонентов частицы могут включать лиганд, например, нацеливающий лиганд.
[0091] В некоторых вариантах осуществления частица также включает фосфолипид. Без ограничений, фосфолипиды могут быть природного происхождения, такие как яичный желток или соевые фосфолипиды, или синтетического или полусинтетического происхождения. Фосфолипиды могут быть частично очищены или фракционированы для включения чистых фракций или смесей фосфатидилхолинов, фосфатидилхолинов с определенными ацильными группами, имеющими 6-22 атома углерода, фосфатидилэтаноламинов, фосфатидилинозитов, фосфатидных кислот, фосфатидилсеринов, сфингомиелина или фосфатидилглицеринов. Подходящие фосфолипиды включают, но не ограничиваются перечисленным, фосфатидилхолин, фосфатидилглицерин, лецитин, β,γ-дипальмитоил-α-лецитин, сфингомиелин, фосфатидилсерин, фосфатидную кислоту, хлорид N-(2,3-ди(9-(Z)-октадеценилокси))проп-1-ил-N,N,N-триметиламмония, фосфатидилэтаноламин, лизолецитин, лизофосфатидилэтаноламин, фосфатидилинозит, цефалин, кардиолипин, цереброзиды, дицетилфосфат, диолеоилфосфатидилхолин, дипальмитоилфосфатидилхолин, дипальмитоилфосфатидилглицерин, диолеоилфосфатидилглицерин, пальмитоилолеоилфосфатидилхолин, дистеароилфосфатидилхолин, стеароилпальмитоилфосфатидилхоли, дипальмитоилфосфатидилэтаноламин, дистеароилфосфатидилэтаноламин, димиристоилфосфатидилсерин, диолеилфосфатидилхолин, димиристоилфосфатидилхолин (DMPC), диолеилфосфатидилэтаноламин (DOPE), пальмитоилолеоилфосфатидилхолин (POPC), яичный фосфатидилхолин (EPC), дистеароилфосфатидилхолин (DSPC), диолеоилфосфатидилхолин (DOPC), дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC), диолеоилфосфатидилглицерин (DOPG), дипальмитоилфосфатидилглицерин (DPPG), -фосфатидилэтаноламин (POPE), диолеоилфосфатидилэтаноламин, 4-(N-малеимидометил)циклогексан-1-карбоксилат (DOPE-mal), 1-стеароил-2-олеоилфосфатидилхолин (SOPC), 1,2-дистеароил-sn-глицем-3-фосфоэтаноламин (DSPE) и их любые комбинации. Также можно использовать липиды, несодержащие фосфор. Они включают, например, стеариламин, додециламин, ацетилпальмитат, амиды жирных кислот и подобные соединения. Также можно использовать другие лишенные фосфора соединения, такие как сфинголипиды, семейства гликосфинголипидов, диацилглицерины и β-ацилоксикислоты.
[0092] В некоторых вариантах осуществления фосфолипид в частице выбирают из группы, включающей 1,2-дидеканоил-sn-глицеро-3-фофохолин; 1,2-диэрукоил-sn-глицеро-3-фосфат (натриевая соль); 1,2-диэрукоил-sn-глицеро-3-фосфохолин; 1,2-диэрукоил-sn-глицеро-3-фофоэтаноламин; 1,2-диэрукоил-sn-глицеро-3-[фосфо-rac-(1-глицерин)] (натриевая соль); 1,2-дилинолеоил-sn-глицеро-3-фосфохолин; 1,2-дилауроил-sn-глицеро-3-фосфат (натриевая соль); 1,2-дилауроил-sn-глицеро-3-фосфохолин; 1,2-дилауроил-sn-глицеро-3-фофоэтаноламин; 1,2-дилауроил-sn-глицеро-3-[фосфо-rac-(1-глицерин)] (натриевая соль); 1,2-дилауроил-sn-глицеро-3-[фосфо-rac-(1-глицерин) (аммониевая соль); 1,2-дилауроил-sn-глицеро-3-фосфосерин (натриевая соль); 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфат (натриевая соль); 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфохолин; 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фофоэтаноламин; 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-[фосфо-rac-(1-глицерин)] (натриевая соль); 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-[фосфо-rac-(1-глицерин)] (аммониевая соль); 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-[фофо-rac-(1-глицерин)] (натриевая/аммониевая соль); 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфосерин (натриевая соль); 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфат (натриевая соль); 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфохолин; 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фофоэтаноламин; 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-[фосфо-rac-(1-глицерин)] (натриевая соль); 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфосерин (натриевая соль); 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфат (натриевая соль); 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфохолин; 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фофоэтаноламин; 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-[фосфо-rac-(1-глицерин)] (натриевая соль); 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-[фосфо-rac-(1-глицерин)] (аммониевая соль); 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфосерин (натриевая соль); 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфат (натриевая соль); 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфохолин; 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин; 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-[фосфо-rac-(1-глицерин)] (натриевая соль); 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-[фосфо-rac-(1-глицерин)] (аммониевая соль); 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфосерин (натриевая соль); яичный PC; гидрированный яичный PC; гидрированный соевый PC; 1-миристоил-sn-глицеро-3-фосфохолин; 1-пальмитоил-sn-глицеро-3-фосфохолин; 1-стеароил-sn-глицеро-3-фосфохолин; 1-миристоил-2-пальмитоил-sn-глицеро 3-фосфохолин; 1-миристоил-2-стеароил-sn-глицеро-3-фосфохолин; 1-пальмитоил-2-миристоил-sn-глицеро-3-фосфохолин; 1-пальмитоил-2-олеоил-sn-глицеро-3-фосфохолин; 1-пальмитоил-2-олеоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин; 1-пальмитоил-2-олеоил-sn-глицеро-3-[фосфо-rac-(1-глицерин)] (натриевая соль); 1-пальмитоил-2-стеароил-sn-глицеро-3-фосфохолин; 1-стеароил-2-миристоил-sn-глицеро-3-фосфохолин; 1-стеароил-2-олеоил-sn-глицеро-3-фосфохолин и 1-стеароил-2-пальмитоил-sn-глицеро-3-фосфохолин. В некоторых вариантах осуществления фосфолипид представляет собой SPOC, яичный PC или гидрированный соевый PC (HSPC). В одном варианте осуществления фосфолипидом в композиции является HSPC.
[0093] В некоторых вариантах осуществления частица также включает полиэтиленгликоль (ПЭГ). ПЭГ может быть включен в композицию сам по себе или конъюгированным с компонентом, присутствующим в частице. Например, ПЭГ может быть конъюгирован с соединением на основе платины или с компонентом частицы солипид/стабилизатор. В некоторых вариантах осуществления ПЭГ конъюгирован с компонентом частицы солипид/стабилизатор. Без ограничений, ПЭГ может быть конъюгирован с любым солипидом. Например, ПЭГ, конъюгированный с солипидом, может быть выбран из группы, включающей ПЭГ, конъюгированный с диацилглицеринами и диалкилглицеринами, ПЭГ, конъюгированный с фосфатидилэтаноламином, ПЭГ, конъюгированный с фосфатидной кислотой, ПЭГ, конъюгированный с церамидами (см. патент США № 5885613), ПЭГ, конъюгированный с диалкиламинами, ПЭГ, конъюгированный с 1,2-диацилоксипропан-3-аминами, и ПЭГ, конъюгированный с 1,2-дистеароил-sn-глицем-3-фосфоэтаноламином (DSPE), и их любых комбинаций. В некоторых вариантах осуществления ПЭГ, конъюгированный с липидом, представляет собой 1,2-дистеароил-sn-глицем-3-фосфоэтаноламин-N-[амино(полиэтиленгликоль)-2000] (DSPE-PEG2000).
[0094] В некоторых вариантах осуществления частица также включает поверхностно-активное вещество. Поверхностно-активные вещества находят широкое применение в таких композициях, как эмульсии (включая микроэмульсии) и липосомы. Наиболее обычным способом классификации и расположения по свойствам многих различных типов поверхностно-активных веществ, как природных, так и синтетических, является использование гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ). Природа гидрофильной группы (также известной как «голова») обеспечивает наиболее применимый способ распределения по категориям различных поверхностно-активных веществ, используемых в композициях (Rieger, в Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., 1988, p. 285).
[0095] Если молекула поверхностно-активного вещества не ионизирована, его классифицируют как неионогенное поверхностно-активное вещество. Неионогенные поверхностно-активные вещества находят широкое применение в фармацевтических и косметических продуктах и могут применяться в широком интервале значений рН. Как правило, величины их ГЛБ колеблются от 2 до приблизительно 18, в зависимости от их строения. Неионогенные поверхностно-активные вещества включают неионогенные сложные эфиры, такие как эфиры этиленгликоля, эфиры пропиленгликоля, эфиры глицерина, полиглицериловые эфиры, эфиры сорбитана, эфиры сахарозы и этоксилированные сложные эфиры. В этот класс также включены неионогенные алканоламиды и простые эфиры, такие как этоксилаты жирных спиртов, пропоксилированные спирты и этоксилированные/пропоксилированные блоксополимеры. Поверхностно-активные вещества, содержащие полиоксиэтиленовые цепи, являются наиболее применимыми членами класса неионогенных поверхностно-активных веществ.
[0096] Если молекула поверхностно-активного вещества имеет отрицательный заряд при растворении или диспергировании в воде, поверхностно-активное вещество классифицируют как анионогенное. Анионогенные поверхностно-активные вещества включают карбоксилаты, такие как мыла, ациллактилаты, ациламиды аминокислот, эфиры серной кислоты, такие как алкилсульфаты и этоксилированные алкилсульфаты, сульфонаты, такие как алкилбензолсульфонаты, ацилизэтионаты, ацилтаураты и сульфосукцинаты и фосфаты. Наиболее важными членами класса анионогенных поверхностно-активных веществ являются алкилсульфаты и мыла.
[0097] Если молекула поверхностно-активного вещества имеет положительный заряд при растворении или диспергировании в воде, поверхностно-активное вещество классифицируют как катионогенное. Катионогенные поверхностно-активные вещества включают соли четвертичного аммония и этоксилированные амины. Соли четвертичного аммония являются самыми применимыми членами этого класса.
[0098] Если молекула поверхностно-активного вещества имеет способность иметь или положительный или отрицательный заряд, поверхностно-активное вещество классифицируют как амфотерное. Амфотерные поверхностно-активные вещества включают производные акриловой кислоты, замещенные алкиламиды, N-алкилбетаины и фосфатиды.
[0099] Имеется обзор применения поверхностно-активных веществ в лекарственных продуктах, препаратах и эмульсиях (Rieger, в Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., 1988, p. 285).
[00100] В некоторых вариантах осуществления частица также может включать катионный липид. Примеры катионных липидов включают, но не ограничиваются перечисленным, хлорид N,N-диолеил-N,N-диметиламмония (DODAC), бромид N,N-дистеарил-N,N-диметиламмония (DDAB), хлорид N-(1-(2,3-диолеилокси)пропил)-N,N,N-триметиламмония (DOTAP), хлорид N-(1-(2,3-диолеилокси)пропил)-N,N,N-триметиламмония (DOTMA), N,N-диметил-2,3-диолеилокси)пропиламин (DODMA), 1,2-дилинолеилокси-N,N-диметиламинопропан (DLinDMA), 1,2-дилиноленилокси-N,N-диметиламинопропан (DLenDMA), 1,2-дилинолеилкарбамоилокси-3-диметиламинопропан (DLin-C-DAP), 1,2-дилинолеилокси-3-(диметиламино)ацетоксипропан (DLin-DAC), 1,2-дилинолеилокси-3-морфолинопропан (DLin-MA), 1,2-дилинолеоил-3-диметиламинопропан (DLinDAP), 1,2-дилинолеилтио-3-диметиламинопропан (DLin-S-DMA), 1-линолеоил-2-линолеилокси-3-диметиламинопропан (DLin-2-DMAP), соль хлорид 1,2-дилинолеилокси-3-триметиламинопропана (DLin-TMA.C1), соль хлорид 1,2-дилинолеоил-3-триметиламинопропана (DLin-TAP.C1), 1,2-дилинолеилокси-3-(N-метилпиперазино)пропан (DLin-MPZ) или 3-(N,N-дилинолеиламино)-1,2-пропандиол (DLinAP), 3-(N,N-диолеиламино)-1,2-пропандиол (DOAP), 1,2-дилинолеилоксо-3-(2-N,N-диметиламино)этоксипропан (DLin-EG-DMA), 1,2-дилиноленилокси-N,N-диметиламинопропан (DLinDMA), 2,2-дилинолеил-4-диметиламинометил-[1,3]-диоксолан (DLin-K-DMA) или их аналоги, (3aR,5s,6aS)-N,N-диметил-2,2-ди((9Z,12Z)-октадека-9,12-диенил)тетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-5-амин (ALN100), (6Z,9Z,28Z,31Z)-гептатриаконта-6,9,28,31-тетраен-19-ил-4-(диметиламино)бутаноат (MC3), 1,1′-(2-(4-(2-((2-(бис(2-гидроксидодецил)амино)этил)(2-гидроксидодецил)амино)этил)пиперазин-1-ил)этилазандиил)дидодекан-2-oл (Tech Gi) или их смесь.
[00101] В некоторых вариантах осуществления частица также включает некатионный липид. Некатионный липид может представлять собой анионный липид или нейтральный липид, включая, но без ограничения перечисленным, дистеароилфосфатидилхолин (DSPC), диолеоилфосфатидилхолин (DOPC), дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC), диолеоилфосфатидилглицерин (DOPG), дипальмитоилфосфатидилглицерин (DPPG), диолеоилфосфатидилэтаноламин (DOPE), пальмитоилолеоилфосфатидилхолин (POPC), пальмитоилолеоилфосфатидилэтаноламин (POPE), 4-(N-малеимидометил)циклогексан-1-карбоксилат диолеоилфосфатидилэтаноламина (DOPE-mal), дипальмитоилфосфатидилэтаноламин (DPPE), димиристоилфосфоэтаноламин (DMPE), дистеароилфосфатидилэтаноламин (DSPE), 16-O-монометил-PE, 16-O-диметил-PE, 18-1-транс-PE, 1-стеароил-2-олеоилфосфатидилэтаноламин (SOPE), холестерин или их смеси.
[00102] В частицы, раскрытые в настоящем описании, также могут быть включены конъюгированные липиды, которые ингибируют агрегацию частиц. Такие липиды включают, но не ограничиваются перечисленным, полиэтиленгликоль(ПЭГ)-липид, включая, без ограничения, ПЭГ-диацилглицерин (DAG), ПЭГ-диалкилоксипропил (DAA), ПЭГ-фосфолипид, ПЭГ-церамид (Cer) или их смеси. Конъюгат ПЭГ-DAA может представлять собой, например, ПЭГ-дилаурилоксипропил (C12), ПЭГ-димиристилоксипропил (C14), ПЭГ-дипальмитилоксипропил (C16) или ПЭГ-дистеарилоксипропил (C18). Конъюгированный липид, который предотвращает агрегацию частиц, может составлять от 0,01 мол.% до приблизительно 20 мол.% или примерно 2 мол.% всего липида, присутствующего в частице.
[00103] В некоторых вариантах осуществления частица находится в форме липосомы, везикулы или эмульсии. Используемый в настоящем описании термин «липосома» охватывает любую ячейку, заключенную в слое липида. Липосомы могут иметь одну или несколько липидных оболочек. Липосомы могут характеризоваться типом оболочки и размером. Мелкие униламеллярные везикулы (SUV) имеют одну оболочку и типично колеблются в диаметре от 0,02 до 0,05 мкм; крупные униламеллярные везикулы (LUV) типично превышают 0,05 мкм. Олиголамеллярные крупные везикулы и мультиламеллярные везикулы имеют несколько, обычно концентрических, слоев оболочки и типично составляют в диаметре больше 0,1 мкм. Липосомы с несколькими неконцентрическими оболочками, т.е., несколькими более меликими везикулами, содержащимися в более крупной везикуле, называют мультивезикулярными везикулами.
[00104] Для того, чтобы образовать липосому, липидные молекулы включают удлиненные неполярные (гидрофобные) части и полярные (гидрофильные) части. Гидрофобные и гидрофильные части молекулы предпочтительно располагаются на двух концах удлиненной молекулярной структуры. Когда такие липиды диспергируются в воде, они спонтанно образуют двухслойные оболочки, называемые ламеллами. Ламеллы состоят из двух однослойных листов липидных молекул, причем их неполярные (гидрофобные) поверхности обращены друг к другу и их полярные (гидрофильные) поверхности обращены к водной среде. Оболочки, образованные липидами, заключают в себе часть водной фазы подобно тому, как клеточная мембрана заключает в себе содержимое клетки. Таким образом, бислой липосомы имеет сходство с клеточной мембраной без белковых компонентов, присутствующих в клеточной мембране.
[00105] Липосомную композицию можно получить различными способами, известными в технике. См., например, патенты США № 4235871, № 4897355 и № 5171678; опубликованные заявки PCT WO 96/14057 и WO 96/37194; Felgner P. L. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA (1987) 8:7413-7417; Bangham et al., M. Mol. Biol. (1965), 23: 238; Olson et al., Biochim. Biophys. Acta (1979), 557: 9; Szoka et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1978), 75: 4194; Mayhew et al., Biochim. Biophys. Acta (1984), 775:169, Kim et al., Biochim. Biophys. Acta (1983), 728:339, и Fukunaga et al., Endocrinol. (1984) 115:757, включенные в данное описание в качестве ссылок.
[00106] Липосомы можно получить, по существу, однородными по размерам в выбранном интервале размеров. Один из эффективных способов калибрования включает выдавливание водной суспензии липосом через ряд поликарбонатных мембран с порами выбранного однородного размера; размер пор мембраны будет соответствовать приблизительно самым большим размерам липосом, получаемых выдавливанием через мембрану. См., например, патент США № 4737323, включенный в данное описание в качестве ссылки.
[00107] Частицы также могут находиться в форме эмульсии. Эмульсии типично представляют собой гетерогенные системы одной жидкости, диспергированной в другой в форме капель (Idson, в Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 199; Rosoff, в Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Volume 1, p. 245; Block в Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 2, p. 335; Higuchi et al., в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1985, p. 301). Эмульсии часто являются двухфазными системами, включающими две несмешивающиеся жидкие фазы, смешанные до однородного состояния и диспергированные одна в другой. Вообще, эмульсии могут быть вида вода-в-масле (w/o) или масло-в-воде (o/w). Когда водная фаза мелко разделена на и диспергирована в виде мельчайших капель в объемной масляной фазе, полученную композицию называют эмульсией типа вода-в-масле (w/o). С другой стороны, когда маляная фаза мелко разделена на и диспергирована в виде мельчайших капель в объемной водной фазе, полученную композицию называют эмульсией типа масло-в-воде (o/w). Эмульсии могут содержать другие компоненты, кроме дисперсных фаз, и конъюгат, раскрытый в настоящем описании, может присутствовать в виде раствора или в водной фазе или в масляной фазе или сам по себе в виде отдельной фазы. Фармацевтические эксципиенты, такие как эмульгаторы, стабилизаторы, красители и антиоксиданты, при необходимости также могут присутствовать в эмульсиях. Фармацевтические эмульсии также могут представлять собой множественные эмульсии, которые состоят из больше чем двух фаз, такие как, например, в случае эмульсий масло-в-воде-в-масле (o/w/o) и вода-в-масле-в-воде (w/o/w). Такие комплексные композиции часто дают некоторые преимущества, которые простые бинарные эмульсии не дают. Множественные эмульсии, в которых отдельные масляные капли эмульсии o/w содержат в себе мелкие капли воды, составляют эмульсию w/o/w. Подобным образом, система масляных капель, заключенная в каплях воды, стабилизированных в непрерывной масляной фазе, дает эмульсию o/w/o.
[00108] Эмульсии характеризуются низкой термодинамической устойчивостью или ее отсутствием. Часто дисперсная или дискретная фаза эмульсии будет диспергирована в сплошной или непрерывной фазе и сохраняться в такой форме с помощью эмульгаторов или за счет вязкости композиции. Любая из фаз эмульсии может быть полутвердой или твердой, как в случае основ для мазей и кремов типа эмульсии. Другие способы стабилизации эмульсий влекут за собой использование эмульгаторов, которые могут быть включены в любую фазу эмульсии. Эмульгаторы вообще могут быть разделены на четыре категории: синтетические поверхностно-активные вещества, встречающиеся в природе эмульгаторы, абсорбционные базы и мелкодиспергированные твердые вещества (Idson, в Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 199).
[00109] Синтетические поверхностно-активные вещества, также известные как поверхностно-активные компоненты, находят широкое применение при получении эмульсий и описаны в литературе (Rieger, в Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 285; Idson, в Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., 1988, volume 1, p. 199). Поверхностно-активные вещества обычно являются амфифильными и включают гидрофильную и гидрофобную часть. Соотношение гидрофильного и гидрофобного характера поверхностно-активного вещества называется гидрофильно-липофильным балансом (ГЛБ) и является ценным инструментом при характеризации и выборе поверхностно-активных веществ при получении композиций. Поверхностно-активные вещества можно классифицировать на основании природы гидрофильной группы: неионогенные, анионогенные, катионогенные и амфотерные (Rieger, в Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 285).
[00110] Встречающиеся в природе эмульгаторы, используемые в эмульсионных композициях, включают ланолин, пчелиный воск, фосфатиды, лецитин и аравийскую камедь. Абсорбционные базы обладают гидрофильными свойствами, так что они могут впитывать воду с образованием эмульсий w/o, еще сохраняя свою полутвердую консистенцию, например, безводный ланолин и гидрофильный вазелин. Мелкодисперсные твердые вещества также используют как хорошие эмульгаторы, в особенности, в комбинации с поверхностно-активными веществами и в вязких препаратах. Они включают полярные неорганические твердые вещества, такие как гидроксиды тяжелых металлов, ненабухающие глины, такие как бентонит, аттапульгит, гекторит, каолин, монтромориллонит, коллоидный силикат алюминия и коллоидный алюмосиликат магния, пигменты и неполярные твердые вещества, такие как уголь, или глицерилтристеарат.
[00111] Множество материалов, необразующих эмульсии, также могут быть включены в эмульсионные композиции и вносить вклад в свойства эмульсий. Они включают, но не ограничиваются перечисленным, жиры, масла, воски, жирные кислоты, жирные спирты, эфиры жирных кислот, увлажняющие вещества, гидрофильные коллоиды, консерванты и антиоксиданты (Block, в Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 335; Idson, в Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 199).
[00112] Гидрофильные коллоиды или гидроколлоиды включают встречающиеся в природе смолы и синтетические полимеры, такие как полисахариды (например, аравийскую камедь, агар, альгиновую кислоту, каррагенан, гуаровую камедь, камедь карайи и трагакант), производные целлюлозы (например, карбоксиметилцеллюлозу и карбоксипропилцеллюлозу), и синтетические полимеры (например, карбомеры, простые эфиры целлюлозы и карбоксивиниловые полимеры). Они диспергируются или растворяются в воде с образованием коллоидных растворов, которые стабилизируют эмульсии путем образования прочных межфазных пленок вокруг капель дисперсной фазы и путем повышения вязкости непрерывной фазы.
[00113] Так как эмульсии часто содержат ряд ингредиентов, таких как углеводы, белки, стерины и фосфатиды, которые могут легко поддерживать рост микробов, такие композиции обычно включают консерванты. Широко используемые консерванты, включаемые в эмульсионные композиции, включают метилпарабен, пропилпарабен, соли четвертичного аммония, хлорид бензалкония, эфиры п-гидроксибензойной кислоты и борную кислоту. В эмульсионные композиции также обычно добавляют антиоксиданты для прдеотвращения ухудшения качества композиции. Используемые антиоксиданты могут представлять собой акцепторы свободных радикалов, такие как токоферолы, алкилгаллаты, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, или восстановители, такие как аскорбиновая кислота и метабисульфит натрия, и синергисты антиоксидантов, такие как лимонная кислота, винная кислота и лецитин.
[00114] Применения эмульсионных композиций дерматологическими, пероральными и парентеральными путями и способы их получения рассматриваются в литературе (Idson, в Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 199). Эмульсионные композиции для пероральной доставки широко используются из-за легкости получения, а также эффективности с точки зрения абсорбции и биодоступности (Rosoff, в Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 245; Idson, в Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 199).
[00115] Примеры поверхностно-активных веществ для включения в частицы, раскрытые в настоящем описании, включают, но не ограничиваются перечисленным, ионогенные поверхностно-активные вещества, неионогенные поверхностно-активные вещества, Brij 96, полиоксиэтиленолеиловые эфиры, полиглицериновые эфиры жирных кислот, монолаурат тетраглицерина (ML310), моноолеат тетраглицерина (MO310), моноолеат гексаглицерина (PO310), пентаолеат гексаглицерина (PO500), монокапрат декаглицерина (MCA750), моноолеат декаглицерина (MO750), секвиоолеат декаглицерина (SO750), декаолеат декаглицерина (DAO750), по отдельности или в комбинации с вторичными поверхностно-активиыми веществами. Вторичное поверхностно-активиое вещество, обычно короткоцепной спирт, такой как этанол, 1-пропанол и 1-бутанол, служит для повышения межфазной текучести путем проникания в пленку поверхностно-активного вещества и создания в результате разупорядоченной пленки из-за пустого пространства, образовавшегося между молекулами поверхностно-активного вещества. Однако можно получить микроэмульсии без использования вторичного поверхностно-активного вещества, и в технике известны несодержащие спирт самоэмульгирующиеся микроэмульсионные системы. Водная фаза типично, но без ограничения, может представлять собой воду, водный раствор лекарственного средства, глицерин, ПЭГ300, ПЭГ400, полиглицерины, пропиленгликоли и производные этиленгликоля. Масляная фаза может включать, но не ограничиваться указанным, такие материалы, как каптекс 300, каптекс 355, капмул MCM, эфиры жирных кислот, среднецепные (C8-C12) моно-, ди- и триглицериды, полиоксиэтилированные глицерилэфиры жирных кислот, жирные спирты, полигликолизированные глицериды, насыщенные полигликолизированные глицериды C8-C10, растительные масла и силиконовое масло.
[00116] Микроэмульсии представляют особый интерес с точки зрения солюбилизации лекарственных средств и усиленной абсорбции лекарственных средств. Микроэмульсии на основе липидов (как o/w, так и w/o) предложены для усиления пероральной биодоступности лекарственных средств, включая пептиды (см., например, пат. США №№ 6191105; 7063860; 7070802; 7157099; Constantinides et al., Pharmaceutical Research, 1994, 11, 1385-1390; Ritschel, Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 1993, 13, 205). Микроэмульсии дают преимущества улучшенной растворимости лекарственных средств, защиты лекарственного средства от ферментативного гидролиза, возможного усиления абсорбции лекарственного средства из-за вызванных поверхностно-активным веществом изменений в текучести и проницаемости мембран, легкости получения, простоты перорального введения в твердых лекарственных формах, улучшенной клинической эффективности и пониженной токсичности (см., например, пат. США №№ 6191105; 7063860; 7070802; 7157099; Constantinides et al., Pharmaceutical Research, 1994, 11, 1385; Ho et al., J. Pharm. Sci., 1996, 85, 138-143). Часто микроэмульсии могут образовываться спонтанно, когда их компоненты соединяют при температуре окружающей среды. Это может быть особенно выгодно, когда получают препараты термолабильных лекарственных средств. Микроэмульсии также эффективны при трансдермальной доставке активных компонентов как в косметических, так и фармацевтических применениях. Ожидается, что микроэмульсионные композиции и препараты по настоящему изобретению будут способствовать повышенному системному всасыванию соединений на основе платины в желудочно-кишечном тракте, а также улучшать локальное клеточное поглощение соединений на основе платины, раскрытых в настоящем описании.
[00117] Без желания привязываться к какой-либо теории, наночастицы, раскрытые в настоящем описании, имеют более высокое поглощение платины в раковых клетках относительно цисплатина и оксалиплатина. В некоторых вариантах осуществления наночастицы, раскрытые в настоящем описании, имеют бльшее примерно на 25%, примерно на 50%, примерно на 75%, примерно 1-кратное, примерно 5-кратное, примерно 10-кратное, примерно 15-кратное, примерно 20-кратное, примерно 25-кратное или более высокое поглощение платины в раковых клетках относительно цисплатина или оксалиплатина в эквивалентных дозах.
[00118] Кроме того, наночастицы, раскрытые в настоящем описании, также имеют более высокое накопление платины в ткани, такой как, но без ограничения, опухоль, относительно цисплатина и оксалиплатина при дозировке в эквивалентном количестве. Например, наночастицы, раскрытые в настоящем описании, имеют бльшее примерно на 25%, примерно на 50%, примерно на 75%, примерно 1-кратное, примерно 5-кратное, примерно 10-кратное, примерно 15-кратное, примерно 20-кратное, примерно 25-кратное или более высокое накопление платины относительно цисплатина или оксалиплатина при дозировке в эквивалентных количествах.
[00119] Конструкция и синтез оксалиплатиновой наночастицы основаны на ее соотношении структура-активность. В настоящем раскрытии описывается синтез различных амфифильных соединений на основе платины химией с обменом функциональных групп. В конкретном варианте осуществления для получения карбаматной связи используют хлоформиат холестерина в качестве исходного материала, к которому добавляют (а) этилендиамин (линкер), и получают холестерин, конъюгированный с этилендиамином, где одна аминная группа этилендиамина образует карбаматную связь с холестерином и одна аминная группа свободна (фигура 1A). На следующей стадии свободный амин взаимодействует с одной из карбоксильных групп янтарного ангидрида (b) (дикарбонильное производное, которое способно образовывать семичленные циклические молекулы) с образованием амидной связи, и остается другая свободная карбоксильная группа для координации платины (фигура 1A). Дихлордиаминоплатину (II) [изомер RR] гидратируют нитратом серебра в течение ночи, и получают акватированный оксалиплатин (фигура 1B), который образует аддукт с промежуточным соединением II/III/IV (как отображено на фигуре 1A) через образование ковалентной монокарбоксилато связи и другой координационной связи амид-кислород (фигура 1C).
[00120] Подобным образом, в еще одном варианте осуществления синтез амфифильных соединений платины с простой эфирной связью суммирован на фигуре 2, при этом сначала трансформируют молекулу холестерина в промежуточное соединение I путем обмена функциональной группы (фигура 2A). Полученное промежуточное соединение I превращают в промежуточное соединение II, которое в свою очередь ведет к конечному аддукту через реакционные стадии, схожие с использованными для синтеза карбаматной связи, описанными выше. Подобным образом, в случае синтеза шести- и пятичленных циклических молекул, описанных выше, используют моноэтиловые эфиры малоновй кислоты и щавелевой кислоты для синтеза амфифильных соединений платины как с карбаматной связью, так и с простой эфирной связью, соответственно (фигуры 1A и 2A), с последующим удалением этилэфирной защитной группы.
[00121] После синтеза конечные платиновые аддукты включают в наночастицы с помощью различных солипидов, выбранных из соевого PC, DOPE, DOPC и т.д., и стабилизаторов, выбранных из DSPE-ПЭГ-OMe и т.д. Затем выполняют характеризацию всех промежуточных соединений методом 1H ЯМР, и осуществляют характеризацию конечной амфифильной молекулы с оксалиплатином с использованием 1H ЯМР и MALDI-TOF, соответственно.
Таблица 1. Классификация соединений платины (II) (включает соединения формулы III) на основе координационного окружения |
||||
Класс-I
Симметричная координация с одной стороны DACH |
Класс-II Асимметричная координация с одной стороны DACH |
Класс-III Симметричная координация с одной стороны DACH и координация O-O с другой стороны, но асимметрия вводится вторичным(и) атомом(ами), который(е) не связан(ы) с Pt [подкласс класса –I (a)] |
Класс-IV Симметричная координация без DACH |
Класс-V Асимметричная координация без DACH |
a) ‘Pt’ соединена с двумя ‘O’ Соединения 52,55,65,74,75,76,79 |
a) ‘Pt’ соединена с ‘P’ и ‘O’ Соединения 46, 49 |
Один ‘O’ соединен с ‘S’, другой ‘O’ соединен с ‘CO’ Соединения 63, 69, 70 |
С одной стороны два ‘O’, с другой стороны два ‘Cl’ Соединение 58 |
|
b) ‘Pt’ соединена с двумя ‘P’ Соединения 43, 44, 45 |
b) Pt’ соединена с ‘P’ и ‘S’ Соединения 47, 50 |
b) Один ‘O’ соединен с ‘C=O’, другой ‘O’ соединен с ‘C=C’ Соединения 66, 67, 68 |
b) С одной стороны два ‘S’, с другой стороны два ‘Cl’ Соединение 59 |
b) С терпиридиновой группой координация с одним ‘O’ Соединение 95 |
‘Pt’ соединена с двумя ‘S’ Соединения 53, 56, 64 |
‘Pt’ соединена с ‘P’ и ‘Se’ Соединения 48, 51 |
Один ‘O’ соединен с ‘C=O’, другой ‘O’ соединен с ‘P’ Соединение 71 |
С одной стороны два ‘S,’ с другой стороны два ‘O’ Соединение 61 |
|
d) ‘Pt’ соединена с двумя ‘Se’ Соединения 54, 57 |
d) ‘Pt’ соединена с ‘O’ и ‘S’ Соединения 73, 82, 84, 85 |
d) Один ‘O’ соединен с ‘C=O’, другой ‘O’ соединен с ‘N’ Соединение 72 |
d) С одной стороны два ‘Se’, с другой стороны два ‘Cl’ Соединение 60 |
|
‘Pt’ соединена с ‘O’ и ‘Cl’ Соединения 77, 78, 81 |
e) Один ‘O’ соединен с ‘S’, другой ‘O’ соединен с ‘C’ Соединение 80 |
e) С одной стороны два ‘Se’, с другой стороны два ‘O’ Соединение 62 |
||
f) ‘Pt’ соединена с ‘S’ и ‘Cl’ Соединение 83 |
[00122] Без желания привязываться к какой-либо теории, композиции наночастиц по настоящему раскрытию показывают существенную эффективность киллинга раковых клеток. Примеры наночастиц испытывали на различных линиях раковых клеток и наблюдали, что соединения показывают существенно большую эффективность киллинга клеток, чем контрольные соединения, такие как общеизвестные платиновые лекарственные средства оксалиплатин, цисплатин, карбоплатин, параплатин и сартраплатин.
[00123] Соответственно, в другом аспекте в настоящем описании описывается способ лечения рака. Вообще способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединений на основе платины, раскрытых в настоящем описании.
[00124] Выражение «терапевтически эффективное количество», используемое в настоящем описании, обозначает такое количество соединения, материала или композиции, включающей соединение по настоящему изобретению, которое эффективно для получения некоторого желательного терапевтического эффекта по меньшей мере в субпопуляции клеток у животного при разумном соотношении выгода/риск, приемлемом при любом лечении лекарственными средствами. Определение терапевтически эффективного количества возможно для специалистов в данной области техники. Вообще терапевтически эффективное количество может изменяться в связи с историей болезни пациента, возрастом, состоянием здоровья, полом, а также тяжестью и типом заболевания у пациента и назначением других средств, облегчающих заболевание или расстройство, от которого лечат.
[00125] Как правило, количество активных соединений составляет 0,1-95 мас.% препарата, предпочтительно, 0,2-20 мас.% в препаратах для парентерального примененияи, предпочтительно, от 1 до 50 мас.% в препаратах для перорального введения.
[00126] Токсичность и терапевтическую эффективность можно определить стандартными фармацевтическими процедурами в клеточных культурах или на подопытных животных, например, в случае определения LD50 (доза, летальная для 50% популяции) и ED50 (доза, терапевтически эффективная для 50% популяции). Отношение доз токсического и терапевтического действия представляет собой терапевтический индекс и может быть выражено как отношение LD50/ED50. Предпочтительны композиции, которые показывают большие терапевтические индексы. Используемый в настоящем описании термин ED обозначает эффективную дозу и используется в связи с животными моделями. Термин EC обозначает эффективную концентрацию и используется в связи с моделями in vitro.
[00127] Данные, полученные из анализов клеточных культур и исследований на животных, можно использовать при определении интервала дозировок для применения людьми. Дозировка таких соединений предпочтительно находится в интервале концентраций в кровотоке, которые включают ED50 с небольшой токсичностью или нетоксичную. Дозировка может изменяться в таком интервале в зависимости от используемой лекарственной формы и используемого пути введения.
[00128] Терапевтически эффективную дозу сначала можно установить из анализов клеточных культур. На животных моделях можно установить дозу для достижения интервала концентраций в плазме в кровотоке, который включает IC50 (т.е., концентрацию терапевтического средства, при которой достигается полумаксимальное ингибирование симптомов), определенную на клеточной культуре. Уровни в плазме можно измерить, например, методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Действие любой определенной дозировки можно контролировать подходящим биоанализом.
[00129] Дозировка может быть определена врачом и подогнана так, как необходимо для обеспечения наблюдаемого действия лечения. Как правило, композиции вводят так, чтобы средство поступало в дозе от 1 мкг/кг до 150 мг/кг, 1 мкг/кг - 100 мг/кг, 1 мкг/кг - 50 мг/кг, 1 мкг/кг - 20 мг/кг, 1 мкг/кг - 10 мг/кг, 1 мкг/кг - 1мг/кг, 100 мкг/кг - 100 мг/кг, 100 мкг/кг - 50 мг/кг, 100 мкг/кг - 20 мг/кг, 100 мкг/кг - 10 мг/кг, 100 мкг/кг - 1мг/кг, 1 мг/кг - 100 мг/кг, 1 мг/кг - 50 мг/кг, 1 мг/кг - 20 мг/кг, 1 мг/кг - 10 мг/кг, 10 мг/кг - 100 мг/кг, 10 мг/кг - 50 мг/кг или 10 мг/кг - 20 мг/кг. Следует иметь в виду, что приведенные в данном случае интервалы включают все промежуточные интервалы, например, интервал 1 мг/кг - 10 мг/кг включает 1 мг/кг - 2 мг/кг, 1 мг/кг - 3 мг/кг, 1 мг/кг - 4 мг/кг, 1 мг/кг - 5 мг/кг, 1 мг/кг - 6 мг/кг, 1 мг/кг - 7 мг/кг, 1 мг/кг - 8 мг/кг, 1 мг/кг - 9 мг/кг, 2 мг/кг - 10 мг/кг, 3 мг/кг - 10 мг/кг, 4 мг/кг - 10 мг/кг, 5 мг/кг - 10 мг/кг, 6 мг/кг - 10 мг/кг, 7 мг/кг - 10 мг/кг, 8 мг/кг - 10 мг/кг, 9 мг/кг - 10 мг/кг и т.п. Также следует иметь в виду, что интервалы, промежуточные для приведенных выше, также входят в объем изобретения, например, в интервале 1 мг/кг - 10 мг/кг доза колеблется, например, как 2 мг/кг - 8 мг/кг, 3 мг/кг - 7 мг/кг, 4 мг/кг - 6 мг/кг и т.п.
[00130] В некоторых вариантах осуществления композиции вводят в такой дозировке, что средство имеет концентрацию in vivo менее 500 нM, менее 400 нM, менее 300 нM, менее 250 нM, менее 200 нM, менее 150 нM, менее 100 нM, менее 50 нM, менее 25 нM, менее 20 нM, менее 10 нM, менее 5 нM, менее 1 нM, менее 0,5 нM, менее 0,1 нM, less менее 0,05 нМ, менее 0,01 нM, менее 0,005 нM, менее 0,001 нM через 15 мин, 30 мин, 1 час, 1,5 часа, 2 часа, 2,5 час, 3 час, 4 час, 5 час, 6 час, 7 час, 8 час, 9 час, 10 час, 11 час, 12 час или более со времени введения.
[00131] Что касается длительности и повторяемости лечения, то специалисты в клиниках обычно контролируют пациентов для того, чтобы определить, когда лечение дает терапевтическую выгоду, и определить, повышать ли или понижать дозировку, повышать или понижать частоту введения, прервать лечение, продолжать лечение или сделать другие изменения в схеме лечения. Схема применения лекарственного средства может изменяться от одного раза в неделю до ежедневного, в зависимости от ряда клинических факторов, таких как чувствительность пациента к полипептидам. Нужную дозу можно вводить каждый день или каждый третий, четвертый, пятый или шестой день. Нужную дозу можно вводить один раз или разделить на субдозы, например, 2-4 субдозы, и вводить периодически, например, с соответствующими интервалами через день или по другой соответствующей схеме. Такие субдозы можно вводвть в виде стандартных лекарственных форм. В некоторых вариантах осуществления аспектов, описанных в настоящем описании, введение является постоянным, например, одна или несколько доз ежесуточно на протяжении недель или месяцев. Примерами схем приема лекарственных средств являются введение ежедневно, дважды в день, три раза в день или четыре или более раз в день на протяжении 1 недели, 2 недель, 3 недель, 4 недель, 1 месяца, 2 месяцев, 3 месяцев, 4 месяцев, 5 месяцев или 6 месяцев или долее.
[00132] В некоторых вариантах осуществления соединение на основе платины можно вводить пациенту в комбинации с фармацевтически активным средством, например, вторым терапевтическим средством. Примеры фармацевтически активного средства включают, но не ограничиваются перечисленным, средства, указанные в Harrison’s Principles of Internal Medicine, 13th Edition, Eds. T.R. Harrison et al., McGraw-Hill N.Y., NY; Physicians Desk Reference, 50th Edition, 1997, Oradell New Jersey, Medical Economics Co.; Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Edition, Goodman and Gilman, 1990; и фармакопеи Соединенных Штатов, The National Formulary, USP XII NF XVII, 1990, включенных в данное описание в качестве ссылок. Соединение на основе платины и второе терапевтическое средство можно вводить пациенту в единой фармацевтической композиции или в различных фармацевтических композициях (в одно и то же время или в различное время).
[00133] Используемый в настоящем описании термин «вводить» относится к помещению композиции в организм пациента способом или путем, который приводит по меньшей мере к частичной локализации композиции в нужном месте так, что получают нужный эффект. Соединение или композицию, описанные в настоящем описании, можно вводить любым соответствующим путем, известным в технике, включая, но не ограничиваясь указанным, пероральный или парентеральные пути, включая внутривенное, внутримышечное, подкожное, трансдермальное, через дыхательные пути (аэрозоль), легочное, назальное, ректальное и местное (в том числе, трансбуккальное и сублингвальное) введение.
[00134] Примеры типов введения включают, но не ограничиваются указанным, инъекцию, инфузию, инстилляцию, ингаляцию или глотание. «Инъекция» включает, без ограничения, внутривенную, внутримышечную, интраартериальную, интратекальную, интравентрикулярную, интракапсулярную, интраорбитальную, интракардиальную, интрадермальную, интраперитонеальную, транстрахеальную, подкожную, субкутикулярную, внутрисуставную, субкапсулярную, субарахноидальную, интраспинальную, интрацереброспинальную и интрастемальную инъекцию и инфузию. В некоторых вариантах осуществления композиции вводят внутривенной инъекцией или инфузией.
[00135] Используемый в настоящем описании термин «рак (онкозаболевание)» относится к неконтролируемому росту клеток, которые могут препятствовать нормальному функционированию органов и систем организма. Онкозаболевания, которые мигрируют из их первоначального местоположения и задевают жизненно важные органы, могут в итоге привести к смерти пациента через функциональное разрушение пораженных органов. Метастаз представляет собой раковую клетку или группу раковых клеток, отделенную от первоначального местоположения опухоли в результате диссеминации раковых клеток из первичной опухоли в другие части организма. Во время диагностики массы первичной опухоли пациент может быть проверен на наличие транзитных метастазов, например, раковых клеток в процессе диссеминации. Используемый в настоящем описании термин «рак» включает, но не ограничивается указанным, следующие типы рака: рак молочной железы, рак желчных протоков, рак мочевого пузыря, рак головного мозга, в том числе, глиобластомы и медуллобластомы; цервикальный рак; хориокарциному; рак толстой кишки; эндометриальный рак; эзофагеальный рак, рак желудка; гематологические новообразования, включая острый лимфоцитарный и миелоидный лейкоз; T-клеточный острый лимфрбластный лейкоз/лимфому; лейкемический ретикулез; хронический миелоидный лейкоз, множественную миелому; СПИД-ассоциированные лейкозы и Т-клеточный лейкоз-лимфому взрослых; внутриэпителиальные новообразования, включая болезнь Боуэна и болезнь Педжета; рак печени; рак легких; лимфомы, включая болезнь Ходжкина и лимфоцитарные лимфомы; нейробластомы; оральный рак, включая плоскоклеточный рак; рак яичников, включая онкозаболевания, возникающие в эпителиальных клетках, стромальных клетках, половых клетках и мезенхимных клетках; панкреатический рак; рак предстательной железы; ректальный рак; саркомы, включая лейомиосаркому, рабдомиосаркому, липосаркому, фибросаркому и остеосаркому; рак кожи, включая меланому, карциному клеток Меркеля, саркому Капоши, базально-клеточную карциному и плоскоклеточный рак; тестикулярный рак, включая зародышевые опухоли, такие как семинома, не-семинома (тератомы, хориокарциномы), стромальные опухоли и опухоли половых клеток; рак щитовидной железы, включая аденокарциному щитовидной железы и медуллярную карциному; и рак почек, включая аденокарциному и опухоль Вильмса. Примеры рака включают, но не ограничиваются перечисленным, карциному, включая аденокарциному, лимфому, бластому, меланому, саркому и лейкоз. Более конкретные примеры таких онкозаболеваний включают плоскоклеточный рак, мелкоклеточный рак легких, не-мелкоклеточный рак легких, рак желудочно-кишечного тракта, ходжкинскую и не-ходжкинскую лимфому, панкреатический рак, глиобластому, цервикальный рак, рак яичников, рак печени, такой как карцинома печени и гепатома, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак толстой кишки, колоректальный рак, эндометриальный рак, рак слюнных желез, рак почек, такой как почечно-клеточный рак и опухоли Вильмса, базально-клеточную карциному, меланому, рак предстательной железы, рак вульвы, рак щитовидной железы, тестикулярный рак, эзофагеальный рак и различные типа рака головы и шеи. Специалисту будут известны другие виды рака.
[00136] Используемый в настоящем описании термин «рак» включает, но не ограничивается пееречисленным, солидные опухоли и опухоли, переносимые кровью. Термин «рак» относится к болезни кожи, тканей, органов, костей, хрящей, крови и сосудов. Термин «рак» также охватывает первичные и метастатические онкозаболевания. Примеры онкозаболеваний, которые можно лечить соединениями по изобретению, включают, но не ограничиваются перечисленным, карциному, включая карциному мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, почек, легких, яичников, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы и кожи, включая плоскоклеточную карциному; опухоли кроветворной системы лимфоидной линии дифференцировки, включая, но не ограничиваясь перечисленным, лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, B-клеточную лимфому, T-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, не-ходжкинскую лимфому, лейкемический ретикулез и лимфому Беркитта; опухоли кроветворной системы миелоидной линии дифференцировки, включая, но не ограничиваясь перечисленным, острый и хронический миелоидный лейкоз и промиелоцитарный лейкоз; опухоли мезенхимного происхождения, включая, но не ограничиваясь перечисленным, фибросаркому, рабдомиосаркому и остеосаркому; другие опухоли, включая меланому, семиному, тетратокарциному, нейробластому и глиому; опухоли центральной и периферической нервной системы, включая, но не ограничиваясь перечисленным, астроцитому, нейробластому, глиому и шванномы; и другие опухоли, включая, но не ограничиваясь перечисленным, ксенодерму, пигментоз, кератоактантому, фолликулярный рак щитовидной железы и тератокарциному. Способы, раскрытые в настоящем описании, применимы для лечения пациентов, которых предварительно лечили от рака, а также тех, кого ранее не лечили от рака. Действительно, способы и композиции по данному изобретению можно использовать при лечения рака первой лииии и второй линии.
[00137] Используемый в настоящем описании термин «предраковое состояние» имеет свое обычное значение, т.е., нерегулируемый рост без метастазирования, и включает различные формы гиперплазии и доброкачественной гипертрофии. Соответственно, «предраковое состояние» представляет собой заболевание, синдром или обнаружение того, что может привести к раку, если оставить без лечения. Это генерализованное состояние с существенно возросшим риском рака. Предопухолевое паталогическое изменение представляет собой морфологически измененную ткань, в которой более вероятно появление рака, чем в его соответственно нормальном аналоге. Примеры предопухолевых состояний включают, но не ограничиваются перечисленным, оральную лейкоплакию, лучевой кератоз (солярный кератоз), пищевод Барретта, атрофический гастрит, доброкачественную гиперплазию предстательной железы, предраковые полипы толстой и прямой кишки, желудочную эпителиальную дисплазию, синдром наследственного неполипозного рака толстой кишки (HNPCC), дисплазию мочевого пузыря, предраковые состояния шейки матки и цервикальную дисплазию.
[00138] В некоторых вариантах осуществления рак выбирают из группы, включающей рак молочной железы; рак яичников; глиому; рак желудочно-кишечного тракта; рак предстательной железы; карциному, карциному легких, гепатоцеллюлярную карциному, тестикулярный рак; цервикальный рак; эндометриальный рак; рак мочевого пузыря; рак головы и шеи; рак легких; гастроэзофагеальный рак и гинекологический рак.
[00139] В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, относятся к лечению пациента, имеющего рак, или диагностированного как имеющего рак. Пациенты, имеющие рак, могут быть идентифицированы врачом с использованием существующих методов диагностики рака. Симпотомы и/или осложнения рака, которые характеризуют такие состояния и способствуют установлению диагноза, хорошо известны в технике и включают, но не ограничиваются перечисленным, рост опухоли, ухудшенное функционирование органа или ткани, включающих раковые клетки, и т.д. Тесты, которые могут помочь диагностировать, например, рак, включают, но не ограничиваются перечисленным, биопсию тканей и гистологическую проверку. Семейный анамнез рака или наличие факторов риска (например, табачных продуктов, облучения и т.д.) также могут помочь определить, может ли пациент иметь рак, или при установлении диагноза рака.
[00140] В некоторых вариантах осуществления способ также включает совместное назначение пациенту одной или нескольких дополнительных противораковых терапий. В некоторых вариантах осуществления дополнительную терапию выбирают из группы, включающей операцию, химиотерапию, лучевую терапию, термотерапию, иммунотерапию, гормональную терапию, лазерную терапию, антиангиогенную терапию и их любые комбинации. В некоторых вариантах осуществления дополнительная терапия включает введение пациенту противоракового средства. В некоторых вариантах осуществления способ включает совместное введение пациенту конъюгата и противоракового или химиотерапевтического средства. Используемый в настоящем описании термин «противораковое средство» относится к любому соединению (включая его аналоги, производные, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли) или композиции, которые можно использовать для лечения рака. Противораковые соединения для использования в настоящем изобретении включают, но не ограничиваются перечисленным, ингибиторы топоизомеразы I и II, алкилирующие агенты, ингибиторы микротрубочек (например, таксол) и ингибиторы ангиогенеза. Примеры противораковых соединений включают, но не ограничиваются перечисленным, паклитаксел (таксол), доцетаксел; гермицитибин; альдеслейкин; алемтузумаб; алитретиноин; аллопуринол; альтретамин; амифостин; анастрозол; триоксид мышьяка; аспарагиназу; живую БЦЖ; капсулы бексаротена; бексаротен гель; блеомицин; бусульфан внутривенный; бусульфанорал; калустерон; капецитабин; платинат; кармустин; кармустин с имплантом Polifeprosan; целекоксиб; хлорамбуцил; кладрибин; циклофосфамид; цитарабин; липосомальный цитарабин; дакарбазин; дактиномицин; актиномицин D; дарбепоэтин альфа; липосомальный даунорубицин; даунорубицин; дауномицин; денилейкин дифтитокс; дексразоксан; доцетаксел; доксорубицин; липосомальный доксорубицин; дромостанолона пропионат; В-раствор Эллиота; эпирубицин; эпоэтин альфа; эстрамустин; этопозида фосфат; этопозид (VP-16); экземестан; филграстим; флоксуридин (интраартериальный); флударабин; флюороурацил (5-FU); фулвестрант; гемтузумаб озогамицин; гозерелина ацетат; гидроксимочевину; ибритумомаб тиуксетан; идарубицин; ифосфамид; имитимиба мезилат; интерферон альфа-2a; интерферон альфа-2b; иринотекан; летрозол; лейковорин; левамизол; ломустин (CCNU); мехлортамин (нитрогенмустард); мегестрола ацетат; мелфалан (L-PAM); меркаптопурин (6-MP); месну; метотрексат; метокссален; митомицин C; митотан; митоксантрон; нандролона фенилпропионат; нофетумомаб; LOddC; опрелвекин; памидронат; пегадемазу; пегаспаргазу; пегфилграстим; пентостатин; пипоброман; пликамицин; митрамицин; порфимер натрий; прокарбазин; квинакрин; расбуриказу; ритуксимаб; саграмостим; стрептозоцин; телбувидин (LDT); тальк; тамоксифен; темозоломид; тенипозид (VM-26); тестолактон; тиогуанин (6-TG); тиотепу; топотекан; торемифен; тозитомомаб; трастузумаб; третиноин (ATRA); урацилмустард; валрубицин; валторцитабин (моновал LDC); винбластин; винорелбин; золедронат и их любые смеси. В некоторых вариантах осуществления противораковое средство представляет собой конъюгат паклитаксел-углевод, например, конъюгат паклитаксел-глюкоза, описанный в пат. США № 6218367, включенном в данное описание в качестве ссылки.
[00141] Способ по изобретению особенно применимы в комбинации со способами лечения рака, которые включают введение второго лекарственного средства, которое действует в другой фазе клеточного цикла.
[00142] Для введения пациенту соединения на основе платины и/или частицы, включающие указанные соединения на основе платины, предлагаются в фармацевтически приемлемых композициях. Соответственно, раскрытие также относится к фармацевтическим композициям, включающим соединения на основе платины или частицы, раскрытые в настоящем описании. Такие фармацевтически приемлемые композиции включают терапевтически эффективное количество одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей (добавок) и/или разбавителей. Указанные фармацевтические композиции по настоящему изобретению составляют конкретно для введения в твердой или жидкой форме, в том числе, композиций, приспособленных для следующего: (1) перорального введения, например, в форме жидкостей (водные или неводные растворы или суспензии), лепешек, драже, капсул, пилюль, таблеток (например, предназначенных для трансбуккальной, сублингвальной и системной абсорбции), болюсов, порошков, гранул, паст для нанесения на язык; (2) парентерального введения, например, подкожной, внутримышечной, внутривенной или эпидуральной инъекцией, в виде, например, стерильного раствора или суспензии, или композиции с пролонгированным высвобождением; (3) местного применения, например, в виде крема, мази или пэтча с регулируемым высвобождением, или спрея, наносимого на кожу; (4) интравагинального или интраректального введения, например, в виде крема или пенки; (5) сублингвального введения; (6) введения в глаза; (7) трансдермального введения; (8) трансмукозного введения или (9) назального введения. Кроме того, соединения по настоящему раскрытию можно имплантировать пациенту или впрыскивать с использованием системы доставки лекарственного средства.
[00143] Используемый в настоящем описании термин «фармацевтически приемлемый» относится к таким соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые, в рамках здравого медицинского суждения, подходят для применения в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или иной проблемы или осложнения, соразмерно с разумным соотношением выгода/риск.
[00144] Используемый в настоящем описании термин «фармацевтически приемлемый носитель» обозначает фармацевтически приемлемый материал, композицию или среду, такую как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент, вспомогательный материал для изготовления (например, смазывающее вещество, тальк, стеарат магния, кальция или цинка или стеариновая кислота) или материал, инкапсулирующий растворитель, включенный в носитель или переносчик соединения у пациента из одного органа или части организма в другой орган или часть организма. Каждый носитель должен быть «приемлемым» в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и безвредным для пациента. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошок трагаканта; (5) солод; (6) желатин; (7) лубриканты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат магния и тальк; (8) эксципиенты, такие как масло какао и воски для суппозиториев; (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, сезамовое масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль (ПЭГ); (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферирующие вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) апирогенную воду; (17) изотоничный физиологический раствор; (I8) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) pH-буферные растворы; (21) сложные полиэфиры, поликарбонаты и/или полиангидриды; (22) наполнители, такие как полипептиды и аминокислоты; (23) сывороточный компонент, такой как сывороточный альбумин, HDL и LDL; (22) спирты C2-C12, такие как этанол; и (23) другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических препаратах. Смачивающие вещества, красители, антиадгезивы, вещества для покрытия, подслащивающие вещества, корригенты, отдушки, консерванты и антиоксиданты также могут присутствовать в препарате. Термины, такие как «эксципиент», «носитель», «фармацевтически приемлемый носитель» или подобные, используются в настоящем описании как взаимозаменяемые.
[00145] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, включающая соединение на основе платины, может представлять собой парентеральную лекарственную форму. Так как введение парентеральных лекарственных форм обычно обходит природную защиту пациентов от примесей, парентеральные лекарственные формы предпочтительно являются стерильными или их можно стерилизовать перед введением пациенту. Примеры парентеральных лекарственных форм включают, но не ограничиваются перечисленным, готовые растворы для инъекции, сухие продукты, готовые к растворению или суспендированию в фармацевтически приемлемой среде для инъекции, суспензии, готовые для инъекции, и эмульсии. Кроме того, для введения пациенту можно получить парентеральные лекарственные формы с регулируемым высвобождением, включая, но не ограничиваясь указанным, лекарственные формы типа DUROS® и со сбросом дозы.
[00146] Подходящие среды, которые можно использовать для получения парентеральных лекарственных форм композиции, описанной в настоящем описании, хорошо известны специалистам в данной области техники. Примеры включают, без ограничения, стерильную воду; воду для инъекций по USP; физиологический раствор; раствор глюкозы; водные среды, такие как, но без ограничения, инъекция хлорида натрия, инъекция Рингера, инъекция декстрозы, инъекция декстрозы и хлорида натрия и инъекция Рингера с лактатом; смешивающиеся с водой среды, такие как, но без ограничения, этиловый спирт, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль; и неводные среды, такие как, но без ограничения, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, сезамовое масло, этилолеат, изопропилмиристат и бензилбензоат. Соединения, которые изменяют или модифицируют растворимость фармацевтически приемлемой соли, также могут быть включены в парентеральные лекарственные формы по раскрытию, включая обычные парентеральные лекарственные формы и парентеральные лекарственные формы с регулируемым высвобождением.
[00147] Также можно получить фармацевтические композиции, подходящие для перорального введения, например, в виде дискретных лекарственных форм, таких как, но без ограничения, таблетки (включая, без ограничения, таблетки с насечкой или с покрытием), пилюли, капсулы, жевательные таблетки, порошки в пакетиках, облатки, пастилки, аэрозольные спреи или жидкости, такие как, но без ограничения, сиропы, эликсиры, растворы или суспензии в водной жидкости, неводной жидкости, эмульсии масло-в-воде или эмульсии вода-в-масе. Такие композиции содержат предварительно установленное количество фармацевтически приемлемой соли раскрытых соединений и могут быть получены методами фармации, хорошо известными специалистам в данной области техники. См. для общего представления Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia PA. (2005).
[00148] Обычные лекарственные формы обеспечивают быстрое или немедленное высвобождение лекарственного средства из препарата. В зависимости от фармакологии и фармакокинетики лекарственного средства, применение обычных лекарственных форм может привести к широким флуктуациям концентрации лекарственного средства в крови пациента и других тканях. Такие флуктуации могут влиять на ряд параметров, таких как частота приема дозы, начало действия, длительность действия, поддержание терапевтических уровней в крови, токсичность, побочное действие и т.п. Выгодно можно использовать препараты с регулируемым высвобождением для регулирования начала действия лекарственного средства, длительности действия, уровней в плазме в пределах терапевтического окна и максимальных уровней в крови. В частности, лекарственные формы или препараты с регулируемым или пролонгированным высвобождением можно использовать для уверенности в том, что максимальная эффективность лекарственного средства достигается, причем в то же время минимизируются возможные вредные действия и заботы о безопасности, которые могут иметь место как из-за заниженной дозы (т.е., поступления ниже минимальных терапевтических уровней), так и из-за превышения уровня токсичности для лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления композиция, описанная в настоящем описании, может вводиться в препарате с пролонгированным высвобождением.
[00149] Фармацевтические продукты с регулируемым высвобождением создаются с целью улучшения лекарственной терапии по сравнению с достигнутой их аналогами с нерегулируемым высвобождением. В идеале использование оптимально созданного препарата с регулируемым высвобождением при лечении лекарственными средствами характеризуется минимумом лекарственного средства, используемого для лечения или борьбы с состоянием за минимальный период времени. Преимущества препаратов с регулируемым высвобождением включают 1) пролонгированную активность лекарственного средства; 2) уменьшенную частоту приема; 3) улучшенное соблюдение больным режима и схемы лечения; 4) применение меньше лекарственного средства в целом; 5) снижение местного или системного побочного действия; 6) минимизацию накопления лекарственного средства; 7) уменьшение флуктуаций уровня в крови; 8) улучшение эффективности лечения; 9) уменьшение потенцирования или потери активности лекарственного средства и 10) увеличение скорости борьбы с заболеваниями или состяниями. Kim, Cherng-ju, Controlled Release Dosage Form Design, 2 (Technomic Publishing, Lancaster, Pa.: 2000).
[00150] Большинство препаратов с регулируемым высвобождением создают для высвобождения сначала лекарственного средства (активного ингредиента) в количестве, которое быстро производит желательное терапевтическое действие, и постепенного и длительного высвобождения лекарственного средства в других количествах для поддержания такого уровня терапевтического или профилактического действия в течение протяженного периода времени. Для того, чтобы поддерживать такой постоянный уровень лекарственного средства в организме, лекарственное средство должно высвобождаться из лекарственной формы в степени, которая будет возмещать количество лекарственного средства, претерпевающего метаболизм и выведенного из организма. Регулируемое высвобождение активного ингредиента можно стимулировать различными условиями, включающими, но без ограничения, рН, ионную силу, осмотическое давление, температуру, ферменты, воду и другие физиологические условия или соединения.
[00151] Ряд известных лекарственных форм, препаратов и устройств с регулируемым или пролонгированным высвобождением можно адаптировать для использования с солями и композицями по данному изобретению. Примеры включают, но не ограничиваются перечисленным, препараты и устройства, описанные в пат. США №№ 3845770; 3916899; 3536809; 3598123; 4008719; 5674533; 5059595; 5591 767; 5120548; 5073543; 5639476; 5354556; 5733566 и 6365185 B1, включенных в данное описание в качестве ссылок. Такие лекарственные формы можно использовать для обеспечения постепенного или регулируемого высвобождения одного или нескольких активных ингредиентов с использованием, например, гидроксипропилметилцеллюлозы, других полимерных матриц, гелей, проницаемых мембран, осмотических систем (таких как OROS® (Alza Corporation, Mountain View, Calif. USA)) или их комбинаций, и получать желательный профиль высвобождения в различных пропорциях.
[00152] Воплощения различных аспектов, описанных в настоящем описании, можно определить в любом из приведенных далее нумерованных пунктах.
1. Соединение, включающее
платиновую часть и
липид, соединенный с указанной платиновой частью.
2. Соединение по пункту 1, при этом соединение включает карбонильную часть.
3. Соединение по пункту 2, при этом карбонильная часть представляет собой карбоновую кислоту, выбранную из группы, состоящей из янтарной кислоты, малоновой кислоты, щавелевой кислоты, кетокислоты и их любых комбинаций.
4. Соединение по любому из пунктов 1-3, в котором атом платины или платиновая часть конъюгированы с указанным липидом через ковалентную связь, координационную связь или их комбинацию.
5. Соединение по любому из пунктов 1-4, при этом соединение включает по меньшей мере один линкер между платиновой частью и липидом.
6. Соединение по любому из пунктов 1-5, при этом соединение представляет собой соединение формулы (VIII)
Q-линкер-липид (VIII),
в которой
Q представляет собой
(i), где X представляет собой NH или N(CH2COO-); и Z представляет собой содержащее платину соединение, при этом платина образует часть цикла;
(ii) , где X3 выбирают из группы, включающей (CH2)n, CH2-NH и C4H8; X4 представляет собой CO или -CH-CH3; Z представляет собой содержащее платину соединение, при этом платина образует часть цикла; и n равен 0, 1 или 2;
(iii) , где X выбирают из группы, включающей S+, C, S+=O, N+H и P=O; X1 выбирают из группы, включающей -CH, -CH2 и -CH2O; X2 представляет собой C=O; и Z представляет собой содержащее платину соединение, при этом платина образует часть цикла;
(iv) , где X1 представляет собой (CH2)n; X2 представляет собой C=O; Z представляет собой содержащее платину соединение, при этом платина образует часть цикла; и n равен 0, 1 или 2;
(v) , где R1, R2 и R3 представляют собой независимо галоген, алкил, амино, алкиламино, диалкиламино, гидроксил, алкокси, тиол, тиоалкил, O-ацил, -линкер-липид или их любые комбинации, или R1 и R2 вместе с атомом Pt или R2 и R3 вместе с атомом Pt образуют необязательно замещенный циклил или гетероциклил, или R1 и R2 вместе с атомом и R2 и R3 вместе с атомом Pt образуют необязательно замещенный циклил или гетероциклил; или
(vi) , где R1, R2, R3, R4 и R5 представляют собой независимо галоген, алкил, амино, алкиламино, диалкиламино, гидроксил, алкокси, тиол, тиоалкил, O-ацил, -линкер-липид или их любые комбинации, R1 и R2 вместе с атомом Pt образуют необязательно замещенный циклил или гетероциклил, или R3 и R4 вместе с атомом Pt образуют необязательно замещенный циклил или гетероциклил.
7. Соединение по пункту 6, где Z представляет собой , где R1 и R2 представляют собой независимо галоген, алкил, амино, алкиламино, диалкиламино, гидроксил, алкокси, тиол, тиоалкил, O-ацил или их любые комбинации, или R1 и R2 вместе с атомом Pt образуют необязательно замещенный циклил или гетероциклил.
9. Соединение по пункту 8, при этом p равен 2.
10. Соединение по любому из пунктов 1-9, при этом линкер выбирают из группы, состоящей из
(i) -X-CH2-X2-X1-, где X представляет собой NH; X1 представляет собой C(O)O, C(O)NH, O(CH2)-O, NH или O; X2 представляет собой (CH2)n или C(O); и n равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
(ii) -(CH2)nO-, -(CH2)nNHC(O)O-, -(CH2)nOC(O)NH-, -(CH2)nC(O)NH(CH2)mO-, -(CH2)nO(CH2)mO-, -(CH2)nO(O)-, -(CH2)nNHC(O)(CH2)mO- или -(CH2)nC(O)O-; где n и m равны независимо 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
(iii) -X3-X4X5-X6-, где X3 представляет собой CH, CH2 или O; и X4, X5 и X6 независимо являются одинаковыми или различными и представляют собой-CH2O- или O; и
(iv) любых комбинаций (i)-(iii).
11. Соединение по любому из пунктов 1-10, при этом линкер выбирают из группы, состоящей из связи, этилендиамина, этиленгликоля, диэтиленгликоля, 1,3-пропандиола, глицина, бета-аланина, -O-, -CH2O-NHCH2CH2NHC(O)-, -NHCH2CH2NHC(O)O-, -NHCH2CH2-, -NHCH2CH2O-, -NHCH2C(O)-, -NHCH2C(O)O-, -NHCH2C(O)OCH2CH2CH2-, -NHCH2C(O)OCH2CH2CH2O-, -NHCH2C(O)NH-, -CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2CH2NHC(O)-, -CH2CH2NHC(O)O-, -CH2CH2O-, -CH2C(O)NHCH2CH2-, -CH2C(O)NHCH2CH2O-, -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2OCH2CH2O-, -CH2C(O)-, -CH2C(O)O-, -CH2CH2CH2-, --CH2CH2CH2O-, =CH-CH=CH2-, =CH-CH=CHCH2O-, -CH=CHCH2-, -CH=CHCH2O-, -OCH2CH2O-, -CH2-, -CH2O-, -NHC(O)CH2-, -NHC(O)CH2O-, -C(O)CH2-, -C(O)CH2O-, -OC(O)CH2-, -OC(O)CH2O-, -C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2-, -OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2-, -C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2O-, -OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2O-, -C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)-, -OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)-, -C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)O-, -OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)O- и их любых комбинаций.
12. Соединение по любому из пунктов 1-11, при этом липид выбирают из жиров, восков, стеринов, стероидов, желчных кислот, жирорастворимых витаминов, моноглицеридов, диглицеридов, фосфолипидов, гликолипидов, сульфолипидов, аминолипидов, хромолипидов, глицерофосфолипидов, сфинголипидов, преноллипидов, сахаролипидов, поликетидов и жирных кислот или их любой комбинации, предпочтительно, стеринов, выбранных из холестерина, хлорформиата холестерина или их производных и их любых комбинаций.
13. Соединение по пункту 12, при этом липид представляет собой холестерин или альфа-токоферол.
14. Соединение по любому из пунктов 1-13, при этом соединение представлено
(i) формулой I:
где
X представляет собой NH;
X1 выбирают из группы, включающей COOH, CONH2, O-(CH2)n-OH, NH2 и OH;
X2 представляет собой (CH2)n или CO;
X3 выбирают из группы, включающей (CH2)n, CH2-NH и C4H8;
X4 представляет собой CO или -CH-CH3; и
Z представляет собой содержащее платину соединение, при этом платина образует часть цикла формулы I; и
n равен 0, 1 или 2;
(ii) формулой II:
где
X представляет собой NH или N-CH2COO- ;
X1 выбирают из группы, включающей -(CH2)nOH, -(CH2)nNHCOOH, -(CH2)nCONH(CH2)nOH, (CH2)nO(CH2)nOH, (CH2)nC=O, -(CH2)nNHCO(CH2)nOH и (CH2)n-COOH;
Z представляет собой содержащее платину соединение, при этом платина образует часть цикла формулы II; и
n равен 0, 1 или 2;
(iii) формулой III:
где
X выбирают из группы, включающей S+, C, S+=O, N+H и P=O;
X1 выбирают из группы, включающей -CH, -CH2 и -CH2O;
X2 представляет собой C=O;
X3 выбирают из CH, CH2 или O;
X4, X5, X6 выбирают из -CH2O или O; и
Z представляет собой содержащее платину соединение, при этом платина образует часть цикла формулы III;
(iv) формулой IV:
где
X представляет собой CH2OH;
X1 представляет собой (CH2)n;
X2 представляет собой C=O;
Z представляет собой содержащее платину соединение, при этом платина образует часть цикла формулы IV; и
n равен 0, 1 или 2;
(v) формулой VI:
(vi) формулой VII
15. Соединение формулы (V)
где
X1, X2, X3 и X4 выбирают независимо из группы, состоящей из O, P, S, Se, Cl, N, C, O-A, O-B, DACH, галогенидов и хелатированной или нехелатированной дикарбоксилато соединяющей группы и их любых комбинаций;
при этом A и B выбирают независимо из группы, состоящей из C, P, S, N и их любых комбинаций; и
при этом X4 является необязательным.
16. Способ получения соединения, включающего
платиновую часть и
липид, соединенный с указанной платиной,
причем указанный способ включает конъюгацию липида с платиновой частью с образованием указанного соединения.
17. Способ по пункту 16, также включающий
(a) взаимодействие липида с линкером с образованием первого соединения;
(b) необязательно, взаимодействие первого соединения со стадии (a) с карбонильной частью с образованием второго соединения; и
(c) конъюгацию первого соединения со стадии (a) или второго соединения со стадии (b) с платиновой частью с образованием указанного соединения.
18. Способ по пункту 16 или 17, при этом соединение представляет собой соединение по любому из пунктов 1-15.
19. Наночастица, содержащая соединение, включающее
(a) платиновую часть и
(b) липид, связанный с указанной платиновой частью.
20. Наночастица по пункту 19, при этом соединение представляет собой соединение по любому из пунктов 1-15.
21. Наночастица по пункту 19 или 20, при этом наночастица также включает солипид и/или стабилизатор.
22. Наночастица по пункту 21, при этом отношение соединения к солипиду и/или стабилизатору колеблется от 99:1 дo 1:99 (масс./масс.), (моль/моль) или (об./об.).
23. Наночастица по пункту 21, при этом наночастица включает соевый фосфатидилхолин и 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-[метокси(полиэтиленгликоль)-2000] как солипиды, и при этом отношение соединения к солипидам колеблется от приблизительно 1:1:0,01 до приблизительно 1:4:3.
24. Фармацевтическая композиция, включающая наночастицу по любому из пунктов 19-23.
25. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пунктов 1-15.
26. Фармацевтическая композиция по пункту 24 или 25, в которой эксципиент выбран из группы, включающей гранулирующие агенты, связующие, лубриканты, диспергирующие агенты, подслащивающие вещества, глиданты, антиадгезивы, антистатики, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, камеди, средства для покрытия, красители, корригенты, пластификаторы, консерванты, суспендирующие вещества, эмульгаторы, растительный целлюлозный материал, агенты сферонизации и их любую комбинацию.
27. Фармацевтическая композиция по любому из пунктов 24-26, при этом композицию включают в лекарственную форму, выбранную из группы, состоящей из инъекции, таблетки, лиофилизованного порошка, липосомальной суспензии и их любых комбинаций.
28. Способ лечения или устранения рака у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пунктов 1-15 или наночастиц по любому из пунктов 19-23.
29. Способ по пункту 28, при этом рак выбирают из группы, включающей рак молочной железы, головы и шеи, яичников, тестикулярный рак, рак предстательной железы, полости рта и пищевода, желудочно-кишечного тракта, печени, желчного пузыря, легких, меланому, рак кожи, саркому, рак крови, головного мозга, глиобластому, опухоли нейроэктодермального происхождения и их любые комбинации.
30. Способ по пункту 28 или 29, при этом указанное введение является внутривенным введением, внутрисуставным введением, введением в панкреатодуоденальную артерию, интраперитонеальным введением, гепатопортальным введением, внутримышечным введением или их любыми комбинациями.
31. Наночастица по любому из пунктов 19-23, при этом наночастица имеет повышенное клеточное поглощение платины в раковых клетках по сравнению с цисплатином или оксалиплатином.
32. Наночастица по любому из пунктов 19-23 и 31, при этом наночастица имеет большее накопление платины в опухоли по сравнению с цисплатином или оксалиплатином в дозировке, эквивалентной количеству цисплатина или оксалиплатина.
33. Соединение по любому из пунктов 1-15, при этом соединение имеет повышенное клеточное поглощение платины в раковых клетках по сравнению с цисплатином или оксалиплатином.
34. Соединение по любому из пунктов 1-15 и 33, при этом соединение имеет большее накопление платины в опухоли по сравнению с цисплатином или оксалиплатином в дозировке, эквивалентной количеству цисплатина или оксалиплатина.
35. Способ получения наночастицы:
а) предоставление соединения платины, при этом соединение платины включает платиновую часть и липид, соединенный с указанной платиновой частью; и
b) взаимодействие соединения с солипидом в присутствии растворителя с образованием наночастицы.
36. Способ по пункту 35, при этом соединение платины получают согласно способу по любому из пунктов 16-18.
37. Способ по пункту 35 или 36, при этом растворитель выбирают из группы, включающей хлороформ, метанол, дихлорметан, этанол и их любые комбинации.
38. Способ по любому из пунктов 35-37, при этом солипид выбирают из группы, включающей соевый фосфатидилхолин (полностью гидрированный), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-[метокси(полиэтиленгликоль)-2000], диолеоилфосфатидилхолин (DOPC), DSPE-PEG-OMe, диолеоилфосфатидилэтаноламин (DOPE) и их любую комбинацию.
39. Способ по пунктам 35-38, при этом стадия (b) также включает стадии сушки, инкубации и необязательного добавления стабилизатора.
40. Способ по пункту 39, при этом стабилизатор выбирают из группы, состоящей из DSPE-ПЭГ-OMe, DSPE-ПЭГ-NH2, ПЭГ, неорганической соли, углевода и их любых комбинаций.
41. Способ по пункту 40, при этом неорганическую соль выбирают из группы, включающей хлорид аммония, хлорид калия, хлорид натрия, динатрийгидрофосфат, дигидрофосфат натрия и их любую комбинацию.
42. Способ по пункту 40 или 41, при этом углевод выбирают из группы, включающей глюкозу, декстрозу и их любые комбинации.
43. Способ по любому из пунктов 35-42, при этом солипид представляет собой соевый фосфатидилхолин и 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-[метокси(полиэтиленгликоль)-2000].
44. Способ по любому из пунктов 35-43, при этом отношение соединения платины и солипидов составляет от приблизительно 1:1:0,01 до приблизительно 1:4:3.
Некоторые избранные определения
[00153] Для удобства некоторые термины, используемые в настоящем описании, примерах и прилагаемой формуле изобретения, собраны в данном разделе. Если не указано иное или не следует явно из контекста, приведенные далее термины и выражения включают значения, указанные ниже. Если иное не указано явно или не очевидно из контекста, термины и выражения, следующие ниже, не исключают значение, которое термин или выражение имеет в области техники, к которой относится. Определения даются в помощь описанию определенных вариантов осуществления и не предназначены для ограничения изобретения, описанного в заявке, поскольку объем изобретения ограничивается только формулой изобретения. Кроме того, если контекст не требует иного, термины в единственном числе будут включать множественное число и термины во множественном числе будут включать единственное число.
[00154] Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют те значения, какие им обычно придают специалисты в области техники, к которой относится изобретение. Хотя любые известные методы, устройства и материалы могут использоваться при практическом осуществлении или при проверке изобретения, методы, устройства и материалы в этом отношении описываются в настоящем описании.
[00155] Используемый в настоящем описании термин «включающий» или «включает» используется при обращении к композициям, методам и их соответствующему(им) компоненту(ам), которые существенны для изобретения, еще открытым для включения элементов, точно не определенных как существенные или нет.
[00156] Термины в единственном числе включают множественные референты, если контекст явно не указывает иное.
[00157] Все числа, иные, чем в рабочих примерах, или указанные в других случаях, выражающие количества ингредиентов или условия реакции, используемые в настоящем описании, следует понимать как видоизмененные во всех случаях термином «примерно». Термин «примерно», когда используется в связи с процентами, может обозначать среднее ±5% величины, о которой идет речь. Например, примерно 100 означает от 95 до 105.
[00158] Хотя способы и материалы, схожие или эквивалентные описанным в настоящем описании, можно использовать при парктическом осуществлении или при проверке данного изобретения, подходящие способы и материалы описаны ниже. Термин «включает» означает «заключает в себе». Аббревиатура «e.g.» происходит от латинского exempli gratia и используется в настоящем описании для указания на неограничивающий пример. Таким образом, аббревиатура «e.g.» является синонимом термина «например».
[00159] Термины «уменьшенный», «сниженный», «уменьшение», «снижение» или «ингибировать» все используются в настоящем описании обычно для обозначения снижения с помощью статистически значимой величины. Однако, для того, чтобы избежать неопределенности, «уменьшенный», «уменьшение», «снижение» или «ингибировать» обозначают снижение по меньшей мере на 10% по сравнению с исходным уровнем, например, снижение по меньшей мере примерно на 20% или по меньшей мере примерно на 30%, или по меньшей мере примерно на 40%, или по меньшей мере примерно на 50%, или по меньшей мере примерно на 60%, или по меньшей мере примерно на 70%, или по меньшей мере примерно на 80%, или по меньшей мере примерно на 90%, или до и включая снижение на 100% (например, отсутствие уровня по сравнению с эталонным образцом), или любое снижение в интервале 10-100% по сравнению с исходным уровнем.
[00160] Термины «повышенный», «повышать» или «усиливать» или «активировать» все используются в настоящем описании обычно для обозначения возрастания с помощью статистически значимой величины; для того, чтобы избежать какой-либо неопределенности, термины «повышенный», «повышать» или «усиливать» или «активировать» обозначают возрастание по меньшей мере на 10% по сравнению с исходным уровнем, например, возрастание по меньшей мере примерно на 20%, или по меньшей мере примерно на 30%, или по меньшей мере примерно на 40%, или по меньшей мере примерно на 50%, или по меньшей мере примерно на 60%, или по меньшей мере примерно на 70%, или по меньшей мере примерно на 80%, или по меньшей мере примерно на 90% или до и включая возрастание на 100% или любое возрастание в интервале 10-100% по сравнению с исходным уровнем, или по меньшей мере примерно 2-кратное, или по меньшей мере примерно 3-кратное, или по меньшей мере примерно 4-кратное, или по меньшей мере примерно 5-кратное, или по меньшей мере примерно 10-кратное возрастание, или любое возрастание между 2-кратным м 10-кратным или больше по сравнению с исходным уровнем.
[00161] Термин «статистически значимое» или «значимо» относится к статистической значимости и обычно обозначает по меньшей мере два стандартных отклонения (2SD) от исходного уровня. Термин относится к статистическому основанию, что существует различие. Он определяется как вероятность принятия решения отклонить нулевую гипотезу, когда нулевая гипотеза фактически справедлива.
[00162] Используемые в настоящем описании термины «лечить», «лечение», «лечащий» или «облегчение симптомов» относятся к терапиям, когда целью является реверсия, смягчение, облегчение, ингибирование, замедление или остановка развития или тяжести состояния, связанного с заболеванием или расстройством, например, раком. Термин «лечение» включает уменьшение или смягчение по меньшей мере одного вредного эффекта или симптома состояния, заболевания или расстройства, связанного с раком. Лечение, как правило, является «эффективным», если ослаблен один или несколько симптомов или клинических маркеров. С другой стороны, лечение является «эффективным», если ослаблено или остановлено развитие заболевания. Иными соловами, «лечение» включает не только улучшение по симптомам или маркерам, но также остановку или по меньшей мере замедление развития или ухудшения симптомов по сравнению с тем, что можно было бы ожидать в отсутствие лечения. Выгода или желательные клинические результаты включают, но не ограничиваются перечисленным, ослабление одного или нескольких симптомов, уменьшение длительности заболевания, стабилизацию статуса (т.е., отсутствие ухудшения) заболевания, задержку или замедление развития заболевания, ослабление или временное облегчение болезненного состояния, ремиссию (частичную или полную) и/или снижение смертности, выявляемые или невыявляемые. Термин «лечение» заболевания также включает обеспечение ослабления симптомов или побочных эффектов заболевания (включая паллиативное лечение).
[00163] Используемый в настоящем описании термин «устранение справляться» или «устранение» относится к предупреждению появления у пациента заболевания или расстройства, снижению риска смерти из-за заболевания или расстройства, отсрочке начала заболевания или расстройства, ингибированию развития заболевания или расстройства, частичному или полному излечению от заболевания или расстройства и/или вредного действия, которое может быть связано с указанным заболеванием или расстройством, получению желательного фармакологического и/или физиологического действия (действие может быть профилактическим в смысле полного или частичного предупреждения расстройства или заболевания или состояния или его симптома и/или может быть терапевтическим в смысле частичного или полного излечения от заболевания или расстройства и/или вредного действия, которое может быть связано с заболеванием или расстройством), облегчению заболевания или расстройства (т.е., стремлению добиться регрессии заболевания или расстройства). Кроме того, настоящее раскрытие также предусматривает лечение указанного заболевания путем введения терапевтической композиции по настоящему раскрытию.
[00164] Термины «пациент» и «индивидуум» используются в настоящем описании как взаимозаменяемые и обозначают человека или животное. Как правило, животное является позвоночным, таким как примат, грызун, домашнее животное или охотничье-промысловое животное. Приматы включают шимпанзе, cynomologous обезьян, паукообразных обезьян и макаков, например, макака резус. Грызуны включают мышей, крыс, сурков, хорьков, кроликов и хомяков. Домашние и охотничье-промысловые животноые включают коров, лошадей, свиней, оленей, бизона, буйвола, кошачьих, например, домашнюю кошку, собачьих, например, собаку, лису, волка, птиц, например, кур, эму, страуса, и рыб, например, радужную форель, зубатку полосатую и лосося. Пациент или пациент включает любое подмножество из вышеуказанных, например, всех из названных выше, но исключая одну или несколько групп или видов, таких как люди, приматы или грызуны. В некоторых вариантах осуществления пациентом является млекопитающее, например, примат, например, человек. Термины «пациент» и «пациент» используются в настоящем описании как взаимозаменяемые.
[00165] Предпочтительно пациент является млекопитающим. Млекопитающее может представлять собой человека, примата, не являющегося человеком, мышь, крысу, собаку, кошку, лошадь или корову, но не ограничивается приведенными примерами. Млекопитающие иные, чем люди, могут выгодно использоваться как пациенты, которые представляют собой животные модели рака. Кроме того, способы, описанные в настоящем описании, можно использовать для лечения одомашненных животных и/или комнатных животных. Пациент может представлять собой особь мужского пола или женского пола. Пациент может представлять собой пациента, которого ранее диагностировали или идентифицировали как страдающего от рака, но не нуждающегося в лечении, которое уже получил.
[00166] Описание вариантов осуществления раскрытия не предполагает, что раскрытие исчерпывается или ограничивается точно раскрытой формой. Кроме того, что описаны конкретные воплощения и примеры раскрытия с целью пояснения, в объеме раскрытия возможны различные эквивалентные модификации, которые будут понятны специалистам в данной области техники. Например, в то время как стадии способа и действия приводятся в определенном порядке, в альтернативных вариантах осуществления действия могут выполняться в другом порядке, или действия могут выполняться, по существу, одновременно. Указания по раскрытию, приведенные в настоящем описании, могут применяться к другим процедурам или способам в соответствующем случае. Различные воплощения, описанные в настоящем описании, можно комбинировать и получить другие воплощения. Аспекты раскрытия при необходимости можно модифицировать и использовать композиции, действия и концепции вышеуказанных ссылок и применить для получения еще дополнительных вариантов осуществления раскрытия. Такие и другие изменения можно сделать для раскрытия с учетом подробного описания. Предполагается, что все такие модификации включены в объем прилагаемой формулы изобретения.
[00167] Конкретные детали любого из вышеописанных вариантов осуществления можно комбинировать или заменять на детали из других вариантов осуществления. Кроме того, хотя преимущества, связанные с некоторыми воплощениями раскрытия, описаны в контексте этих вариантов осуществления, другие воплощения также могут показывать такие преимущества, и не все воплощения обязательно должны показывать такие преимущества, чтобы соответствовать объему раскрытия.
Примеры
[00168] Приведенные далее примеры иллюстрируют некоторые воплощения и аспекты изобретения. Для специалистов в данной области техники будет очевидно, что можно выполнить различные модификации, дополнения, замены и т.п. без отхода от сущности и объема изобретения, и такие модификации и варианты охватываются объемом изобретения, определенным в формуде изобретения, которая следует далее. Следующие примеры никоим образом не ограничивают изобретение.
Пример 1. Синтез соединений холестерин-оксалиплатин [формула I] с карбаматной связью
[00169] Комплексы холестерин-оксалиплатин, включающие карбаматную связь, синтезируют так, как описано далее (фигура 1).
[00170] Часть A (фиг. 1A). (Стадия a). В 250-мл круглодонную колбу к примерно 50 мл сухого DCM (дихлорметан) добавляют этилендиамин (примерно 22,2 мл, 30 экв.). Реакционную колбу охлаждают на ледяной бане до приблизительно 0°C. В реакционную колбу при энергичном перемешивании добавляют по каплям из капельной воронки в течение примерно 30 - примерно 45 минут раствор твердого холестерилхлорформиата (примерно 5,0 г, 11,14 ммоль) в еще 50 мл сухого DCM. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре (25°C) в течение ночи (примерно 8 часов - 12 часов). Затем раствор добавляют в хлороформ (примерно 100 мл) и последовательно промывают примерно один раз - 3 раза водой (3×50 мл) и рассолом (1×50 мл). Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, и растворитель из фильтрата удаляют испарением на роторном испарителе. Остаток после очистки колоночной хроматографией на силикагеле 60-120 меш с использованием смеси 1% метанола-хлороформ (об./об.) в качестве элюента дает 4,12 г (78%) чистого промежуточного соединения I [фигура 1, часть A]. (Rf=0,2 с использованием смеси 10% метанола-хлороформ, об./об., в качестве проявляющего растворителя при TCХ).
[00171] Характеризацию промежуточного соединения (I) выполняют протонным ЯМР, и результаты следующие: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 5,30 (с, 1H, -C=CH), 5,05 (с, 1H, -O-CO-NH), 4,42 (с, 1H, -CH-O-), 3,18 (с, 2H, -HN-CH 2-CH2-), 2,79 (с, 2H, -O-CO-NH-CH 2), 2,35-0,60 (м, 45H, главная цепь холестерина).
[00172] (Стадия b). Промежуточное соединение I, полученное на стадии (a) (примерно 1,0 г, 2,12 ммоль) и янтарный ангидрид (примерно 1,04 г, 10,57 экв.) вместе растворяют в сухом DCM (примерно 20 мл) и перемешивают при комнатной температуре (25°C) в течение периода времени, колеблющегося от приблизительно 15 минут до 30 минут. Добавляют по каплям пиридин (примерно 3,41 мл, 20 экв.), и реакционную смесь перемешивают в течение ночи (примерно 8 часов - 12 часов). Затем реакционную смесь разбавляют примерно 50 мл хлороформа и промывают примерно три раза 0,1N HCl (3×100 мл) и рассолом (1×100 мл). Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, и растворитель из фильтрата удаляют испарением на роторном испарителе, затем остаток очищают хроматографией на силикагеле, и получают примерно 1,06 г (87%) промежуточного соединения II. (Rf=0,2 с использованием смеси 20% метанола-хлороформ, об./об., в качестве проявляющего растворителя при ТСХ).
[00173] Характеризацию промежуточного соединения (II) выполняют протонным ЯМР, и результаты следующие: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,72 (с, 1H, NH), 5,32 (с, 1H, -C=CH), 5,09 (с, 1H, NH), 4,42 (с, 1H, CH-O-), 3,35-3,18 (м, 4H, -CO-NH-CH 2, CO2H-CH 2-), 2,65 (с, 2H, -O-CO-NH-CH 2-), 2,48 (с, 2H, -NH-CO-CH 2-), 2,25-0,62 (м, 43H, главная цепь холестерина). ESIMS m/z=572 [M+1]+ для C34H56N2O5.
[00174] (Стадия c). В 50-мл одногорлую круглодонную колбу загружают примерно 0,15 мл (1,27 ммоль) моноэтилмалоната вместе с примерно 185 мг (1,37 ммоль) HOBt и примерно 263 мг (1,37 ммоль) EDCl. Добавляют примерно 7 мл сухого DCM, и реакционную смесь непрерывно перемешивают в течение периода времени примерно 20 минут - 30 минут в атмосфере N2. К реакционной смеси при 0°C добавляют примерно 500 мг (1,06 ммоль) промежуточного соединения I, полученного на стадии (a) [пример 1], растворенного в примерно 5 мл сухого DCM (20 мл). Добавляют по каплям DIPEA (N,N-диизопропилэтиламин) до тех пор, пока рН реакционной смеси не станет щелочным. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре (примерно 20°C - 25°C) в течение ночи (примерно 8 часов - 12 часов). Затем реакционную смесь промывают примерно три раза 0,1 N HCl (1×30 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (1×50 мл) и рассолом (1×30 мл). Полученный органический слой сушат над безводным Na2SO4, и выполняют упаривание на роторном испарителе. Выполняют очистку колоночной хроматографией (1,5% хлороформа-метанол), что приводит к выходу примерно 530 мг (85%) промежуточного продукта IIIi. (Rf=0,6 с использованием смеси 10% метанола-хлороформ, об./об., в качестве проявляющего растворителя при ТСХ).
[00175] Характеризацию промежуточного продукта IIIi, полученного выше, выполняют протонным ЯМР, и результаты следующие: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,34 (с, 1H, -CH2-NH-CO-), 5,30 (с, 1H, -CH2-CH=C-), 4,90 (с, 1H, -OCO-NH-CH2-), 4,42 (с, 1H, -CH-OCO-), 4,14 (м, 2H, -OCH2-CH3), 3,48-3,27 (м, 6H), 2,37-0,61 (м, 46H, главная цепь холестерина).
[00176] (Стадия d). В 50-мл одногорлой круглодонной колбе примерно 1,03 г (1,75 ммоль) промежуточного соединения, полученного на стадии (c) [пример 1], растворяют в смеси ТГФ:H2O (15 мл:5 мл), и смесь перемешивают в течение примерно 5 минут при комнатной температуре (примерно 20°C - 25°C). К полученной реакционной смеси добавляют примерно 146 мг (3,50 ммоль) LiOH (гидроксид лития), и смесь перемешивают еще в течение примерно 2-3 часов при комнатной температуре (примерно 25°C). По завершении реакции смесь разбавляют хлороформом (примерно 100 мл) и подкисляют примерно 50 мл разбавленной HCl (0,1 N). Полученный органический слой промывают раствором NaHCO3 (примерно 50 мл) и сушат над безводным Na2SO4. Выполняют очистку колоночной хроматографией (4% метанола-хлороформ), которая дает примерно 631 мг (64%) промежуточного соединения III. (Rf=0,4 с использованием смеси 20% метанола-хлороформ, об./об., в качестве проявляющего растворителя при ТСХ).
[00177] (Стадия e). В 50-мл одногорлую круглодонную колбу загружают примерно 0,12 мл (1,27 ммоль) моноэтилоксалата вместе с примерно 185 мг (1,37 ммоль) HOBt и примерно 263 мг (1,37 ммоль) EDCl. Добавляют примерно 7 мл сухого DCM, и реакционную смесь перемешивают в течение периода времени примерно 20 минут - примерно 30 минут в атмосфере N2. К реакционной смеси при 0°C добавляют примерно 500 мг (1,06 ммоль) промежуточного соединения I, полученного на стадии (a) [пример 1], растворенного в примерно 5 мл сухого DCM (примерно 20 мл). Добавляют по каплям DIPEA до тех пор, пока pH реакционной смеси не станет щелочным. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывают 0,1 N HCl (1×30 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (1×50 мл) и рассолом (1×30 мл). Полученный органический слой сушат над безводным Na2SO4 и упаривают на роторном испарителе. Выполняют очистку колоночной хроматографией (1,5% метанола-хлороформ), которая дает примерно 570 мг (94%) промежуточного продукта IVi. (Rf=0,6 с использованием смеси 10% метанола-хлороформ, об./об., в качестве проявляющего растворителя при ТСХ).
[00178] Характеризацию полученного выше промежуточного продукта IVi выполняют протонным ЯМР, и результаты следующие: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,40 (с, 1H, -CO-NH-CH2-), 5,28 (с, 1H, -CH=C-), 4,30 (к, J=7,1 Гц, 2H, -O-CH2-CH3), 3,52 (д, J=3,7 Гц, 2H, -O-CH2-CH2-), 3,46 (д, J=4,2 Гц, 2H, -NH-CH2-CH2-), 3,11 (т, J=11,0 Гц, 1H, -O-CH-CH2-), 2,33-0,55 (м, 47H, главная цепь холестерина).
[00179] (Стадия d’). В 50-мл одногорлой круглодонной колбе примерно 500 мг (,87 ммоль) промежуточного соединения, полученного на стадии (e) [пример 1], растворяют в смеси ТГФ:H2O (15 мл:5 мл) и перемешивают в течение примерно 5 минут при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси добавляют примерно 75 мг (1,75 ммоль) LiOH, и смесь перемешивают еще в течение примерно 2 часов при комнатной температуре. По завершении реакции смесь разбавляют хлороформом (примерно 50 мл) и подкисляют примерно 50 мл разбавленной HCl (0,1 N). Органический слой промывают раствором NaHCO3 (50 мл) и сушат над безводным Na2SO4. Выполняют очистку колоночной хроматографией (4% метанола-хлороформ), которая дает примерно 180 мг (38%) промежуточного соединения IV. (Rf=0,2 с использованием смеси 10% метанола-хлороформ, об./об., в качестве проявляющего растворителя при ТСХ).
[00180] Часть B (фиг. 1B). (Стадия f). Дихлор(1,2-диаминоциклогексан)платину(II) (примерно 300 мг, 0,79 ммоль) частично растворяют в примерно 40,0 мл H2O. К раствору добавляют нитрат серебра (примерно 340 мг, 1,58 ммоль), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение периода времени примерно 24 часа. Когда смесь станет молочно-белой, хлорид серебра удаляют центрифугированием при примерно 12000 об/мин в течение примерно 30 минут. В итоге фильтрацией через фильтр 0,2 мкм получают акватированный оксалиплатин V.
[00181] Часть C (фиг. 1C). (Стадия g). Синтез соединения 1. Промежуточное соединение II (примерно 407 мг, 0,71 ммоль), полученное на стадии b (пример 1, часть A), растворяют в примерно 1,5 мл ДМФА. К раствору добавляют примерно 40,0 мл акватированного оксалиплатина V (0,09 ммоль), полученного на стадии f (пример 1, часть B) и перемешивают в течение примерно 24 часов. Лиофилизация реакционной смеси дает соединение холестерин-оксалиплатин - соединение 1 .
[00182] Результаты характеризации (протонный ЯМР и МС MALDI-TOF) соединения 1 следующие: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,65 (с, 1H, NH), 5,30 (с, 1H, -C=CH), 5,01 (с, 1H, NH), 4,42 (с, 1H, CH-O-), 3,42 (с, 2H, Pt-NH2-CH-), 3,38-3,18 (м, 4H, -CO-NH-CH 2, CO2H-CH 2-), 2,65 (с, 2H, -O-CO-NH-CH 2-), 2,48 (с, 2H, -NH-CO-CH 2-), 2,30-0,58 (м, 55H, главная цепь холестерина и аминоциклогексан). МС MALDI-TOF=880,4784 [M]+ для C40H69N4O5Pt.
[00183] Стадия (g’). Синтез соединения 2. Промежуточное соединение III (примерно 58 мг, 0,11 ммоль), полученное на стадии d (пример 1, часть A), растворяют в примерно 1,5 мл ДМФА. К раствору добавляют примерно 8,0 мл акватированного оксалиплатина V (0,11 ммоль), полученного на стадии f (пример 1, часть B), и реакционную смесь перемешивают в течение примерно 24 часов. Лиофилизация реакционной смеси дает соединение холестерин-оксалиплатин - соединение 2 .
[00184] Результаты характеризации (протонный ЯМР и МС MALDI-TOF) соединения 2 следующие: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,41 (с, H, -CO-NH-CH2-), 5,40 (с, 1H, -CH2-CH=C-), 5,07 (с, 1H, -OCO-NH-CH2-), 4,49 (м, 1H, -CH-OCO-), 3,48-3,27 (м, 6H), 2,88 (с, 1H, -CH-NH2), 2,81 (с, 1H, -CH-NH2), 2,30-0,51 (м, 46H, главная цепь холестерина и аминоциклогексан). МС MALDI-TOF=886,5048 [M]+ для C39H67N4O5Pt.
[00185] Стадия (g’’). Синтез соединения 3. Промежуточное соединение IV (примерно 57 мг, 0,11 ммоль), полученное на стадии d’ (пример 1, часть A), растворяют в примерно 1,5 мл ДМФА. К раствору добавляют примерно 8,0 мл акватированного оксалиплатина V (0,11 ммоль), полученного на стадии f (пример 1, часть B), и реакционную смесь перемешивают в течение примерно 24 часов. Лиофилизация реакционной смеси дает соединение холестерин-оксалиплатин - соединение 3 .
[00186] Результаты характеризации (протонный ЯМР и МС MALDI-TOF) соединения 3 следующие: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,84 (с, 1H, -O-CO-NH-CH2-), 5,31 (с, 1H, -CH=C-), 4,89 (с, 1H, -CO-NH-CH2-), 4,44 (с, 1H, -O-CH-CH2-), 3,48-3,40 (м, 2H, -CO-NH-CH2-), 3,37-3,28 (м, 2H, -O-CO-NH-CH2-), 2,91 (с, 1H, NH2-CH-CH2-), 2,83 (с, 1H, NH2-CH-CH2-), 2,33-0,56 (м, 55H, главная цепь холестерина и протоны циклогексанового цикла). МС MALDI-TOF=853.4823 [M]+ для C38H65N4O5Pt.
Пример 2. Синтез соединений холестерин-оксалиплатин [формула I] с простой эфирной связью
[00187] Комплексы холестерин-оксалиплатин, включающие простую эфирную связь, синтезируют так, как описано далее (фигура 2).
[00188] Часть A (фиг. 2A): (Стадии a-e). Синтез промежуточного амина (II). Стадии a-e выполняют так, как описано в примере 3 (стадии 1-5; синтез соединения 25).
[00189] (Стадия f). В 100-мл одногорлой круглодонной колбе промежуточное соединение II, полученное после стадий (a-e) [пример 2, часть A] (амин, 500 мг, 1,164 ммоль), растворяют в DCM (примерно 10 мл) в атмосфере N2 и перемешивают при комнатной температуре в течение периода времени, колеблющегося от приблизительно пяти минут до приблизительно десяти минут. Реакционную смесь охлаждают до приблизительно 0°C, к реакционной смеси добавляют янтарный ангидрид (примерно 570 мг, 5,82 ммоль), затем пиридин (примерно 1,88 мл, 23,3 ммоль), и реакционную смесь снова перемешивают в течение примерно 24 часов при комнатной температуре.
[00190] По завершении процесса перемешивания (контролируют ТСХ) реакционную смесь разбавляют CH2Cl2 (примерно 20 мл) и промывают 0,1N HCl (примерно 500 мл, до полного удаления пиридина) с последующей сушкой над Na2SO4. Органический слой концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на силикагеле, что дает требуемое промежуточное соединение III с выходом 95% (примерно 585 мг).
[00191] Характеризацию промежуточного соединения III выполняют протонным ЯМР, и результаты следующие: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,18 (с, 1H, -CO-NH-CH2-), 5,28 (с, 1H, -CH=C-), 3,49 (д, J=4,4 Гц, 2H, -O-CH2-CH2-), 3,38 (д, J=4,4 Гц, 2H, -NH-CH2-CH2-), 3,11 (т, J=11,1 Гц, 1H, -O-CH-CH1-), 2,63 (т, J=6,4 Гц, 2H, -NH-CO-CH2-), 2,47 (т, J=6,4 Гц, 2H, HOOC-CH2-), 2,31-0,55 (м, 43H, главная цепь холестерина).
[00192] (Стадия g). В 50-мл одногорлую круглодонную колбу загружают примерно 0,07 мл (0,64 ммоль) моноэтилмалоната с примерно 74 мг (0,64 ммоль) HOBt и примерно 134 мг (0,69 ммоль) EDCl. Добавляют примерно 7 мл сухого DCM, и реакционную смесь непрерывно перемешивают в течение периода времени примерно 20 минут - 30 минут в атмосфере N2. К реакционной смеси при примерно 0°C добавляют примерно 250 мг (0,58 ммоль) промежуточного соедиения II, полученного после стадий (a-e) [пример 2, часть A], растворенного в примерно 5 мл сухого DCM (20 мл). Добавляют по каплям DIPEA до тех пор, пока pH реакционной смеси не станет щелочным. Реакционную смесь постоянно перемешивают при примерно комнатной температуре в течение ночи и последовательно промывают примерно 3-4 раза 0,1N HCl (1×30 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (1×50 мл) и рассолом (1×30 мл). Органический слой сушат над безводным Na2SO4, и осуществляют выпаривание в роторном испарителе. Выполняют очистку колоночной хроматографией (1,5% метанола-хлороформ), что дает примерно 290 мг (чистота 92%) промежуточного соедиения IVi (Rf=0,5 с использованием смеси 5% метанола-хлороформ, об./об., в качестве проявляющего растворителя при ТСХ).
[00193] Характеризацию промежуточного продукта IVi, полученного выше, выполняют протонным ЯМР, и результаты следующие: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,27 (с, 1H, -CO-NH-CH2-), 5,28 (с, 1H, -CH=C-), 4,13 (к, J=7,1 Гц, 2H, -O-CH2-CH3), 3,49 (д, J=4,0 Гц, 2H, -O-CH2-CH2-), 3,40 (д, J=4,8 Гц, 2H, -NH-CH2-CH2-), 3,25 (с, 2H, -CO-CH2-CO-), 3,10 (т, J=10,9 Гц, 1H, -O-CH-CH2-), 2,34-0,55 (м, 46H, главная цепь холестерина).
[00194] (Стадия h). В 25-мл одногорлой круглодонной колбе примерно 250 мг (0,46 ммоль) промежуточного соединения IVi, полученного на стадии (g) [пример 2], растворяют в смеси ТГФ:H2O (9 мл:3 мл), и смесь перемешивают в течение примерно 5 минут при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют примерно 58 мг (1,38 ммоль) LiOH, и смесь перемешивают еще в течение примерно 3 часов при комнатной температуре (примерно 20°C - 25°C). По завершении реакции смесь разбавляют хлороформом (примерно 50 мл) и подкисляют примерно 10 мл разбавленной HCl (0,1 N). Органический слой промывают раствором NaHCO3 (примерно 20 мл) и сушат над безводным Na2SO4. Выполняют очистку колоночной хроматографией (4% метанола-хлороформ), что дает примерно 228 мг (96%) промежуточного соединения IV. (Rf=0,4 с использованием смеси 20% метанола-хлороформ, об./об., в качестве проявляющего растворителя при ТСХ).
[00195] (Стадия i). В 50-мл одногорлую круглодонную колбу загружают примерно 0,06 мл (10,64 ммоль) моноэтилоксалата вместе с примерно 74 мг (0,64 ммоль) HOBt и примерно 145 мг (0,76 ммоль) EDCl. Добавляют примерно 7 мл сухого DCM, и реакционную смесь перемешивают в течение периода времени примерно 20 минут - примерно 30 минут в атмосфере N2. К реакционной смеси при 0°C добавляют примерно 250 мг (0,58 ммоль) промежуточного соединения II, полученного после стадий (a-e), растворенного в примерно 5 мл сухого DCM (20 мл). Добавляют по каплям DIPEA до тех пор, пока pH реакционной смеси не станет щелочным. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем последовательно промывают 0,1 N HCl (1×30 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (1×50 мл) и рассолом (1×30 мл). Органический слой сушат над безводным Na2SO4 и выпаривают на роторном испарителе. Выполняют очистку колоночной хроматографией (1,5% метанола-хлороформ), что дает примерно 128 мг (41%) промежуточного соединения VIi. (Rf=0,5 с использованием смеси 10% метанола-хлороформ, об./об., в качестве проявляющего растворителя при ТСХ).
[00196] Характеризацию промежуточного продукта VIi, полученного выше, выполняют протонным ЯМР, и результаты следующие: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,40 (с, 1H, -CO-NH-CH2-), 5,28 (с, 1H, -CH=C-), 4,30 (к, J=7,1 Гц, 2H, -O-CH2-CH3), 3,52 (д, J=3,7 Гц, 2H, -O-CH2-CH2-), 3,46 (д, J=4,2 Гц, 2H, -NH-CH2-CH2-), 3,11 (т, J=11,0 Гц, 1H, -O-CH-CH2-), 2,33-0,55 (м, 47H, главная цепь холестерина).
[00197] Стадия (h’). В 25-мл одногорлой круглодонной колбе примерно 128 мг (0,22 ммоль) промежуточного соединения, полученного выше на стадии (i) [пример 2], растворяют в смеси ТГФ:H2O (3 мл:1 мл) и перемешивают в течение примерно 5 минут при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси добавляют примерно 18 мг (0,45 ммоль) LiOH, и реакционную смесь перемешивают еще в течение примерно 2 часов при комнатной температуре. По завершении реакции реакционную смесь разбавляют хлороформом (примерно 15 мл), а затем подкисляют примерно 10 мл разбавленной HCl (0,1 N). Органический слой промывают раствором NaHCO3 (примерно 20 мл) и сушат над безводным Na2SO4. Выполняют очистку колоночной хроматографией (4% метанола-хлороформ), что дает примерно 79 мг (66% чистого) промежуточного соединения V. (Rf=0,2 с использованием смеси 10% метанола-хлороформ, об./об., в качестве проявляющего растворителя при ТСХ).
[00198] Часть B (фиг . 2B). Стадия (j). Дихлор(1,2-диаминоциклогексан)платину(II) (примерно 300 мг, 0,79 ммоль) частично растворяют в примерно 40,0 мл H2O. К раствору добавляют нитрат серебра (примерно 340 мг, 1,58 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 24 часов. После того, как смесь станет молочно-белой, хлорид серебра удаляют центрифугированием при примерно 12000 об/мин в течение примерно 30 минут. В итоге фильтрацией через фильтр 0,2 мкм получают акватированный оксалиплатин VI.
[00199] Часть C (фиг. 2C ). Стадия (k). Синтез соединения 4 . Промежуточное соединение III (примерно 69 мг, 0,13 ммоль), полученное на стадии (f) (пример 2, часть A) растворяют в примерно 1,5 мл ДМФА. Затем добавляют примерно 10 мл акватированного оксалиплатина VI (0,13 ммоль), полученного на стадии (j) (пример 2, часть B), и реакционную смесь перемешивают в течение примерно 24 часов. Лиофилизация реакционной смеси дает соединение холестерин-оксалиплатин - соединение 4 .
[00200] Результаты характеризации (протонный ЯМР и МС MALDI-TOF) соединения 4 следующие: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,12 (с, 1H, -CO-NH-CH2-), 5,30 (д, J=4,9 Гц, 1H, -CH=C-), 3,50 (т, J=4,8 Гц, 2H, -O-CH2-CH2-), 3,43-3,35 (м, 2H, -NH-CH2-CH2-), 3,17-3,05 (м, 1H, -O-CH-CH2-), 2,91 (с, 1H, NH2-CH-), 2,84 (с, 1H, NH2-CH-), 2,65 (дд, J=7,6, 5,1 Гц, 2H, -O-CO-CH2-CH2), 2,56-2,46 (м, 2H, -NH-CO-CH2-), 2,30-0,56 (м, 55H, главная цепь холестерина и протоны циклогексанового цикла). МС MALDI-TOF=837,5227 [M]+ для C39H68N3O4Pt.
[00201] Стадия (k’). Синтез соединения 5 . Промежуточное соединение IV (27 мг, 0,05 ммоль), полученное на стадии h (пример 2, часть A), растворяют в примерно 1,5 мл ДМФА. Затем добавляют примерно 10 мл акватированного оксалиплатина VI (0,13 ммоль), полученного на стадии j (пример 2, часть B), и реакционную смесь перемешивают в течение примерно 24 часов. Лиофилизация реакционной смеси дает соединение холестерин-оксалиплатин - соединение 5 .
[00202] Результаты характеризации (протонный ЯМР и МС MALDI-TOF) соединения 5 следующие: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 6,52 (с, 1H, -CO-NH-CH2-), 5,28 (д, J=5,0 Гц, 1H, -CH=C-), 3,51 (т, J=4,5 Гц, 2H, -O-CH2-CH2-), 3,41 (м, 2H, -NH-CH2-CH2-), 3,27 (с, 2H, -CO-CH2-CO-), 3,17-3,02 (м, 1H, -O-CH-CH2-), 2,89 (с, 1H, NH2-CH-), 2,82 (с, 1H, NH2-CH-), 2,30-0,56 (м, 55H, главная цепь холестерина и протоны циклогексанового цикла). МС MALDI-TOF=823,5242 [M]+ для C38H66N3O4Pt.
[00203] Стадия (k’’). Синтез соединения 6 . Промежуточное соединение V (26 мг, 0,05 ммоль), полученное на стадии h’ (пример 2, часть A), растворяют в примерно 1,5 мл ДМФА. Затем добавляют примерно 5 мл акватированного оксалиплатина VI (0,05 ммоль), полученного на стадии е (пример 2, часть B), и реакционную смесь перемешивают в течение примерно 24 часов. Лиофилизация реакционной смеси дает соединение холестерин-оксалиплатин - соединение 6 .
[00204] Результаты характеризации (протонный ЯМР и МС MALDI-TOF) соединения 6 следующие: 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,96 (с, 1H, -CO-NH-CH2-), 5,28 (с, 1H, -CH=C-), 3,61-3,42 (м, 4H, -OCH2-CH2-, -NH-CH2-CH2), 3,18-3,02 (м, 1H, -OCH-CH2-), 2,90 (с, 1H, NH2-CH-), 2,82 (с, 1H, NH2-CH-), 2,31-0,56 (м, 55H, главная цепь холестерина и протоны циклогексанового цикла). МС MALDI-TOF=809,5258 [M]+ для C37H64N3O4Pt.
[00205] Синтетическими процедурами, подобными процедурам, описанным выше, получают соединения 7 - 21 , используя необходимые карбоновые кислоты, линкерные молекулы, липидные и платиновые части.
Пример 3. Синтез соединений формулы II
Синтез соединения
25
[00206] Стадия 1. К охлажденному на льду раствору холестерина 1.01 (примерно 10 г, 0,026 моль) в CH2Cl2 (примерно 45 мл) добавляют пиридин (примерно 15 мл) и перемешивают в течение примерно 15 минут. К полученному раствору добавляют п-тололсульфонилхлорид (примерно 9,8 г, 0,052 моль) и перемешивают в течение примерно 6 час при примерно 0°C, и затем проводят контроль ТСХ. По завершении реакции реакционную смесь разбавляют CHCl3 (примерно 20 мл) и последовательно промывают примерно 1 N HCl (3×50 мл) и рассолом (примерно 20 мл). Органический слой сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют в вакууме, получают промежуточное соединение 1.02, и указанное промежуточное соединение непосредственно используют в следующей реакции без дополнительной очистки.
[00207] Стадия 2. К раствору тозилированного холестерина 1.02 (примерно 10 г, 0,018 моль) в диоксане (примерно 45 мл) добавляют этиленгликоль (примерно 15 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение примерно 4 час. Контролируют ТСХ. По завершении реакции реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и последовательно промывают водой (примерно 3×50 мл) и рассолом (примерно 20 мл). Органический слой сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют в вакууме, очищают на колонке, и получают промежуточное соединение 1.03.
[00208] Стадия 3: К охлажденному на льду раствору холестерилэтиленгликоля 1.03 (примерно 6,95 г, 16,13 ммоль) в дихлорметане (примерно 15 мл) в атмосфере азота добавляют пиридин (примерно 13 мл) и перемешивают в течение примерно 15 минут. К полученному раствору добавляют п-тололсульфонилхлорид (примерно 3,7 г, 19,35 моль) и перемешивают в течение примерно 5 час при примерно 0°C, и затем проводят контроль ТСХ. По завершении реакции реакционную смесь разбавляют CHCl3 (примерно 20 мл) и последовательно промывают примерно 1 N HCl (3×50 мл) и рассолом (примерно 20 мл). Органический слой сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют в вакууме, очищают хроматографией на силикагеле, и получают промежуточное соединение 1.04.
[00209] Стадия 4. В 50-мл круглодонной колбе соединение 1.04 (примерно 6 г, 10,26 ммоль) растворяют в ДМФА (примерно 20 мл) в атмосфере азота и перемешивают в течение примерно 30 минут для получения прозрачного раствора (при необходимости греют). К полученному раствору добавляют азид натрия (примерно 3,4 г, 51,33 ммоль) перемешивают в течение примерно 18 час при комнатной температуре, и проводят контроль ТСХ. По завершении реакции реакционную смесь концентрируют в вакууме для удаления ТГФ, очищают флэш-хроматографией, и получают промежуточное соединение 1.05.
[00210] Стадия 5. К раствору азида 1.05 (примерно 3 г, 7,6 ммоль) в сухом ДМФА (примерно 15 мл) в атмосфере азота добавляют TPP (примерно 1,5 г, 15,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение примерно 6 час при комнатной температуре, и к реакционной смеси добавляют примерно 2 мл воды. Реакционную смесь перемешивают еще в течение примерно 6 час, и проводят контроль ТСХ. По завершении реакции реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, очищают хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метанол/хлороформ, и получают промежуточный амин 1.06.
[00211] Стадия 6. При охлаждении льдом к раствору амина 1.06 (примерно 300 мг, 0,698 ммоль) в ТГФ (примерно 5 мл) добавляют по частям NaH (примерно 120 мг, 2,094 ммоль) в течение примерно 10 минут. Полученный раствор перемешивают в течение примерно 20 минут, добавляют этилбромацетат и перемешивают в течение примерно 6 час при комнатной температуре. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до приблизительно 0°C, реакцию гасят водой, и соединение экстрагируют этилацетатом (примерно 2×20 мл). Органический слой сушат над безводным Na2SO4, концентрируют, очищают хроматографией на силикагеле, и получают промежуточный диэфир 1.07 с выходом примерно 52%.
[00212] Стадия 7. В 50-мл одногорлой круглодонной колбе растворяют диэфир соединение 1.07 (примерно 218 мг, 0,363 ммоль) в смеси ТГФ/вода (примерно 4 мл при соотношении примерно 3:1) и охлаждают до приблизительно 0°C. К полученному охлажденному раствору добавляют LiOH (примерно 34 мг, 1,45 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение еще 6 час. По завершении реакции реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении для удаления ТГФ, и водный слой промывают этилацетатом. Водный слой лиофилизуют, и получают твердую дилитиевую соль 1.08 с количественным выходом.
[00213] Стадия 8. Синтез of DACH-Pt(H2O)2. В 50-мл одногорлой круглодонной колбе растворяют дихлор(1,2-диаминоциклогексан)платина 1.09 (примерно 200 мг, 0,526 ммоль) в примерно 20,0 мл H2O. К полученной суспензии добавляют нитрат серебра (примерно 178,7 мг, 1,052 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 24 час. Молочно-белый раствор центрифугируют, раствор фильтруют через шприц с фильтром 0,22 мкм, и получают акватированный DACH-Pt 1.10 с количественным выходом (примерно 10 мг/мл).
[00214] Стадия 9. В 100-мл одногорлой круглодонной колбе растворяют промежуточное соединение 1.08 (примерно 202 мг, 0,363 ммоль) в примерно 1,0 мл воды. К полученному раствору добавляют DACHPt(H2O)2 (примерно 13,8 мл), полученный на предыдущей стадии, и смесь перемешивают еще в течение 12 час. Твердый остаток отфильтровывают и промывают водой (примерно 20 мл). Белый твердый остаток лиофилизуют и растворяют в избытке метанола, раствор фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, и получают амфифильное соединение холестерин-оксалиплатин - соединение 25 с выходом примерно 85%.
Синтез соединения
26
[00215] Стадия 1. К охлажденному на льду раствору этилендиамина (примерно 22,2 мл) в CH2Cl2 (примерно 40 мл) добавляют по каплям, в течение примерно 45 мин, раствор соединения 1.11 (примерно 5 г) в CH2Cl2 (примерно 50 мл), и реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение примерно 1 часа и затем перемешивают при комнатной температуре еще в течение примерно 20 час. По завершении реакции (контроль методом ТСХ) реакцию гасят водой, реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном (примерно 4×50 мл), и объединенный органический слой сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией с использованием в качестве элюента смеси метанол-хлороформ, и получают промежуточное соединение 1.12.
[00216] Стадия 2. В 50-мл одногорлой круглодонной колбе в атмосфере азота растворяют амин 1.12 (примерно 300 мг, 0,634 ммоль) в ТГФ (примерно 5 мл). Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане до приблизительно 0°C, и по частям, в течение примерно 10 минут, добавляют NaH (примерно 130 мг, 3,17 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение примерно 20 минут, и добавляют этилбромацетат. Реакционную смесь перемешивают в течение примерно 2 час при комнатной температуре, и проводят контроль ТСХ. По завершении перемешивания реакционную смесь охлаждают до приблизительно 0°C, реакцию гасят холодной водой (примерно 5 мл), смесь экстрагируют этилацетатом (примерно 2×20 мл), экстракт сушат над безводным Na2SO4 и затем концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией с использованием в качестве элюента смеси метанол-хлороформ, и получают промежуточное соединение 1.13.
[00217] Стадия 3. В 50-мл одногорлой круглодонной колбе диэфир 1.13 (примерно 1,7 г, 2,63 ммоль) растворяют в смеси ТГФ/вода (примерно 3:1) (примерно 16 мл). Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане до приблизительно 0°C, и к реакционной смеси добавляют LiOH (примерно 130 мг, 5,27 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение примерно 6 час при комнатной температуре, и проводят контроль ТСХ. По завершении реакции реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении для удаления ТГФ и разбавляют водой (примерно 5 мл). Водный слой последовательно промывают этилацетатом и CH2Cl2 и лиофилизуют, и получают промежуточное соединение 1.14 с количественным выходом.
[00218] Стадия 4. В 100-мл одногорлой круглодонной колбе промежуточное соединение 1.14 растворяют в примерно 1,0 мл воды. К полученному раствору добавляют DACHPt(H2O)2 и перемешивают еще 12 час. Полученный твердый остаток отфильтровывают, промывают водой и лиофилизуют. Остаток растворяют в избытке метанола, раствор фильтруют и концентрируют при понидженнои давлении, и получают амфифильное соединение холестерин-оксалиплатин - соединение 26.
Синтез соединения
27
[00219] Стадия 1. В 50-мл одногорлой круглодонной колбе в атмосфере азота растворяют BocHNCH2COOH (примерно 370 мг, 2,08 ммоль) в CH2Cl2 (примерно 10 мл). К реакционной смеси последовательно добавляют твердый EDCl (примерно 400 мг, 2,08 ммоль) и HOBT (примерно 285 мг, 2,08 ммоль). Добавляют DIPEA для того, чтобы сделать раствор щелочным, и реакционную смесь перемешивают еще в течение 20 минут. К такому активированному кислотой раствору добавляют амин 1.06 (примерно 450 мг, 1,04 ммоль), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 12 час, и проводят контроль ТСХ. По завершении этого реакцию гасят водой, реакционную смесь экстрагируют хлороформом, и экстракт сушат над безводным Na2SO4 и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метанол-хлороформ, и получают промежуточное соединение 1.15.
[00220] Стадия 2. В 50-мл одногорлой круглодонной колбе амин 1.15 с защитной Вос-группой (примерно 600 мг, 0,99 ммоль) растворяют в CH2Cl2, и колбу охлаждают до приблизительно 0°C. К полученному раствору добавляют ТФК, и смесь перемешивают в течение примерно 3 часов при той же температуре. По завершении этого реакционную смесь концентрируют на роторном испарителе, и сырой продукт реакции 1.16 используют в следующей реакции без дополнительной очистки.
[00221] Стадия 3. В 50-мл одногорлой круглодонной колбе в атмосфере азота сырой амин 1.16 (примерно 400 мг, 0,821 ммоль) растворяют в ТГФ (примерно 10 мл). Раствор охлаждают на ледяной бане до приблизительно 0°C, и по частям, в течение примерно 10 минут, добавляют твердый NaH (примерно 160 мг, 4,10 ммоль). Полученный раствор перемешивают еще в течение 20 минут, и добавляют этилбромацетат. По завершении этого реакционную смесь охлаждают до приблизительно 0°C, реакцию гасят водой, смесь экстрагируют этилацетатом, и экстракт сушат над безводным Na2SO4 и затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метанол-хлороформ, и получают промежуточное соединение 1.17.
[00222] Стадия 4. В 50-мл одногорлой круглодонной колбе при примерно 0°C диэфир 1.17 (примерно 200 мг, 0,303 ммоль) растворяют в смеси ТГФ/вода (примерно 3:1) (примерно 4 мл). К реакционной смеси добавляют твердый LiOH (примерно 15 мг, 0,606 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение примерно 6 часов при комнатной температуре. По завершении этого реакционную смесь концентрируют и разбавляют водой (примерно 4 мл). Водный слой последовательно промывают этилацетатом и дихлорметаном и лиофилизуют, и получают твердый порошок соли кислоты 1.18 с количественным выходом.
[00223] Стадия 5. В 100-мл одногорлой круглодонной колбе растворяют промежуточное соединение 1.18 в примерно 1,0 мл воды. К полученному раствору добавляют DACHPt(H2O)2 и перемешивают еще в течение 12 часов. Твердый осадок отфильтровывают, промывают водой и затем лиофилизуют. Осадок растворяют в избытке метанола, раствор фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, и получают амфифильное соединение холестерин-оксалиплатин - соединение 27.
Синтез соединения
28
[00224] Стадия 1. К раствору промежуточного соединения 1.02 (примерно 6 г, 0,011 моль) в диоксане (примерно 30 мл) добавляют диэтиленгликоль (примерно 20 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение примерно 4 часов. По завершении этого реакцию гасят водой (примерно 20 мл), и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой (примерно 3×50 мл) и рассолом (примерно 20 мл) и сушат над безводным Na2SO4. Объединенный органический слой концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метанол-хлороформ, и получают промежуточное соединение 1.19.
[00225] Стадия 2. К охлажденному льдом раствору холестерилового спирта 1.19 (примерно 5 г, 10,54 ммоль) и п-толуолсульфонилхлорида (примерно 4 г, 21,09 ммоль) в DCM (примерно 25 мл) в атмосфере азота добавляют пиридин (примерно 13 мл). Раствор перемешивают в течение примерно 5 часов при примерно 0°C, и проводят контроль ТСХ. По завершении этого раствор разбавляют CHCl3 (примерно 20 мл) и последовательно промывают примерно 10% раствором сульфата меди (II) (примерно 3×50 мл) и рассолом (примерно 20 мл). Органический слой сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/гексан, и получают промежуточное соединение 1.20.
[00226] Стадия 3. В 50-мл круглодонной колбе в атмосфере азота растворяют тозилсодержащее соединение 1.20 (примерно 3 г, 4,76 ммоль) в ДМФА (примерно 15 мл) и перемешивают в течение примерно 30 минут, и получают прозрачный раствор (при необходимости греют). К полученному раствору добавляют твердый азид натрия (примерно 1,55 г, 23,84 ммоль), смесь перемешивают в течение примерно 18 час при комнатной температуре, и проводят контроль ТСХ. По завершении этого реакционную смесь разбавляют водой (примерно 50 мл) и экстрагируют этилацетатом (примерно 3×20 мл). Органический слой последовательно промывают водой (примерно 2×20 мл) и рассолом (примерно 20 мл). Объединенный органический слой сушат над безводным Na2SO4, концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают флэш-хроматогшрафией, и получают промежуточное соединение 1.21.
[00227] Стадия 4. К раствору азида 1.21 (примерно 1 г, 2,01 ммоль) в сухом ДМФА (примерно 10 мл) в атмосфере азота добавляют трифенилфосфин (TPP) (примерно 1,04 г, 4,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение примерно 6 часов при комнатной температуре, и к ней добавляют воду (примерно 1 мл). Полученный раствор перемешивают еще в течение 6 часов при той же температуре, и проводят контроль методом ТСХ. По завершении этого органический растворитель удаляют в вакууме, остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метанол/хлороформ, и получают промежуточный амин 1.22.
[00228] Стадия 5. При охлаждении льдом к раствору амина 1.22 (примерно 800 мг, 1,68 ммоль) в ТГФ (примерно 10 мл) в атмосфере азота добавляют NaH (примерно 200 мг, 5,02 ммоль) в течение примерно 10 минут. Полученный раствор перемешивают в течение примерно 20 минут, добавляют этилбромацетат (примерно 0,78 мл, 6,72 ммоль), и смесь перемешивают еще в течение 6 часов при комнатной температуре. По завершении этого реакционную смесь охлаждают до приблизительно 0°C, реакцию гасят водой, и смесь экстрагируют этилацетатом (примерно 2×20 мл). Объединенный органический слой сушат над безводным Na2SO4, концентрируют, остаток очищают хроматографией на силикагеле, и получают промежуточный диэфир 1.23.
[00229] Стадия 6. В 50-мл одногорлой круглодонной колбе при примерно 0°C растворяют диэфир 1.23 (примерно 220 мг, 0,340 ммоль) в смеси ТГФ/вода (примерно 3:1) (примерно 4 мл). К реакционной смеси добавляют твердый LiOH (примерно 20 мг, 0,640 ммоль) и перемешивают в течение примерно 6 часов при комнатной температуре. По завершении этого реакционную смесь концентрируют и разбавляют водой (примерно 4 мл). Водный слой последовательно промывают этилацетатом и дихлорметаном и лиофилизуют, и получают твердый порошок соли кислоты 1.24 с количественным выходом.
[00230] Стадия 7. В 50-мл одногорлой круглодонной колбе дилитиевую соль 1.24 растворяют в воде (примерно 1,0 мл). К полученному раствору добавляют DACHPt(H2O)2 и перемешивают в течение еще 12 часов и затем фильтруют. Раствор лиофилизуют, и получают амфифильное соединение холестерин-оксалиплатин - соединение 28.
Синтез соединения
29
[00231] Стадия 1. При охлаждении льдом к раствору амина (примерно 300 мг, 0,673 ммоль) в ТГФ (примерно 10 мл) в атмосфере азота в течение примерно 10 минут добавляют NaH (примерно 108 мг, 2,692 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение примерно 20 минут, и добавляют этилбромацетат (примерно 0,1 мл, 0,874 ммоль). Полученный раствор перемешивают еще в течение 6 часов при комнатной температуре, и проводят контроль ТСХ. По завершении этого реакционную смесь охлаждают до приблизительно 0°C, реакцию гасят водой, и смесь экстрагируют этилацетатом (примерно 2×15 мл). Объединенный органический слой сушат над безводным Na2SO4, концентрируют, остаток очищают хроматографией на силикагеле, и получают промежуточный диэфир 1.25.
[00232] Стадия 2. В 50-мл одногорлой круглодонной колбе при примерно 0°C растворяют диэфир 1.25 (примерно 200 мг, 0,388 ммоль) в смеси ТГФ/вода (примерно 3:1) (примерно 4 мл). К реакционной смеси добавляют твердый LiOH (примерно 38 мг, 1,55 ммоль) и перемешивают в течение примерно 6 часов при комнатной температуре. По завершении этого реакционную смесь концентрируют и разбавляют водой (примерно 4 мл). Водный слой подкисляют раствором NaHSO4, экстрагируют дихлорметаном (примерно 3×10 мл) и затем концентрируют, и получают порошок твердой кислоты с хорошим выходом 1.26.
[00233] Стадия 3. В 50-мл одногорлой круглодонной колбе кислоту 1.26 (примерно 70 мг, 0,143 ммоль) растворяют в примерно 1,0 мл ДМФА. К полученному раствору добавляют DACH-Pt(H2O)2 и перемешивают в течение еще 12 часов. Реакционную смесь лиофилизуют, и получают амфифильное соединение холестерин-оксалиплатин - соединение 29.
Синтез соединений
38
,
39
,
40
,
41
и
42
[00234] Способы синтеза соединений 38, 39, 40, 41 и 42 схожи со способом синтеза соединения 25. В указанных соединениях изменяется липидная часть. В соединениях 38-42 присутствуют различные липидные части (R), указанные далее.
[00235] Пути синтеза указанных соединений 38-42 приводятся на фигуре 4.
Модифицированный синтез соединения
25
[00236] Стадия 1. При охлаждении льдом к раствору холестерина 1.01 (примерно 10 г, 0,026 моль) в CH2Cl2 (примерно 45 мл) добавляют пиридин (примерно 15 мл) и перемешивают в течение примерно 15 минут. К полученному раствору добавляют п-толуолсульфонилхлорид (примерно 9,8 г, 0,052 моль), перемешивают в течение примерно 6 час при 0°C, и затем проводят контроль ТСХ. По завершении этого реакционную смесь разбавляют CHCl3 (примерно 20 мл) и последовательно промывают примерно 1 N HCl (3×50 мл) и рассолом (примерно 20 мл). Органический слой сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют в вакууме, получают промежуточное соединение 1.02, и указанное промежуточное соединение непосредственно используют в следующей реакции без дополнительной очистки.
[00237] Стадия 2. К раствору тозилированного холестерина 1.02 (примерно 10 г, 0,018 моль) в диоксане (примерно 45 мл) добавляют этиленгликоль (примерно 15 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение примерно 4 час. Проводят контроль ТСХ. По завершении этого реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и последовательно промывают водой (примерно 3×50 мл) и рассолом (примерно 20 мл). Органический слой сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют в вакууме, остаток очищают на колонке, и получают промежуточное соединение 1.03.
[00238] Стадия 3. При охлаждении льдом к раствору холестерилэтиленгликоля 1.03 (примерно 6,95 г, 16,13 ммоль) в дихлорметане (примерно 15 мл) в атмосфере азота добавляют пиридин (примерно 13 мл), и смесь перемешивают в течение примерно 15 минут. К полученному раствору добавляют п-толуолсульфонилхлорид (примерно 3,7 г, 19,35 ммоль), перемешивают в течение примерно 5 час при примерно 0°C, и проводят контроль ТСХ. По завершении этого реакционную смесь разбавляют CHCl3 (примерно 20 мл) и последовательно промывают примерно 1 N HCl (3×50 мл) и рассолом (примерно 20 мл). Органический слой сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют в вакууме, остаток очищают хроматографией на силикагеле, и получают промежуточное соединение 1.04.
[00239] Стадия 4. В 50-мл круглодонной колбе в атмосфере азота растворяют соединение 1.04 (примерно 6 г, 10,26 ммоль) в ДМФА (примерно 20 мл) и перемешивают в течение примерно 30 минут для получения прозрачного раствора (при необходимости греют). К полученному раствору добавляют азид натрия (примерно 3,4 г, 51,33 ммоль), перемешивают в течение примерно 18 час при комнатной температуре, и проводят контроль ТСХ. По завершении этого реакционную смесь концентрируют в вакууме для удаления ТГФ, остаток очищают флэш-хроматографией, и получают промежуточное соединение 1.05.
[00240] Стадия 5. К раствору азида 1.05 (примерно 3 г, 7,6 ммоль) в сухом ДМФА (примерно 15 мл) в атмосфере азота добавляют TPP (примерно 1,5 г, 15,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение примерно 6 час при комнатной температуре, и к реакционной смеси добавляют примерно 2 мл воды. Реакционную смесь перемешивают еще в течение примерно 6 час, и проводят контроль ТСХ. По завершении этого реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием в качестве подвижной фазы смеси метанол/хлороформ, и получают промежуточный амин 1.06.
[00241] Стадия 6. При охлаждении льдом к раствору амина 1.06 (примерно 300 мг, 0,698 ммоль) в ТГФ (примерно 5 мл) в течение примерно 10 минут добавляют NaH (примерно 120 мг, 2,094 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение примерно 20 минут, добавляют этилбромацетат, и смесь перемешивают в течение примерно 6 час при комнатной температуре. По завершении этого реакционную смесь охлаждают до приблизительно 0°C, реакцию гасят водой, и смесь экстрагируют этилацетатом (примерно 2×20 мл). Органический слой сушат над безводным Na2SO4, концентрируют, остаток очищают хроматографией на силикагеле, и получают промежуточный диэфир 1.07 с выходом примерно 52%. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 5,34 (дд, J=8,1, 5,5 Гц, 1H), 4,19 (к, J=7,1 Гц, 4H), 3,73-3,61 (м, 6H), 3,14 (дт, J=15,5, 5,5 Гц, 1H), 3,02 (т, J=5,4 Гц, 2H), 2,28-0,64 (м, 49H, главная цепь холестерина).
[00242] Стадия 7. В 50-мл одногорлой круглодонной колбе растворяют диэфир соединение 1.07 (примерно 218 мг, 0,363 ммоль) в смеси ТГФ/вода (примерно 4 мл в соотношении примерно 3:1) и охлаждают до приблизительно 0°C. К такому охлажденному раствору добавляют LiOH (примерно 34 мг, 1,45 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение последующих 6 час. По завершении этого реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении для удаления ТГФ, и водный слой промывают этилацетатом. Водный слой лиофилизуют, и получают твердую дилитиевую соль 1.08 с количественным выходом.
[00243] Стадия 8. Синтез DACH-Pt(H 2 O) 2
[00244] В 50-мл одногорлой круглодонной колбе растворяют дихлор(1,2-диаминоциклогексан)платина 1.09 (примерно 200 мг, 0,526 ммоль) в примерно 20,0 мл H2O. К полученной суспензии добавляют нитрат серебра (примерно 178,7 мг, 1,052 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 24 час. Молочно-белый раствор центрифугируют, раствор фильтруют через шприц с фильтром 0,22 мкм, и получают акватированный DACH-Pt 1.10 с количественным выходом (примерно 10 мг/мл).
[00245] Стадия 9. В 100-мл одногорлой круглодонной колбе промежуточное соединение 1.08 (примерно 202 мг, 0,363 ммоль) растворяют в примерно 1,0 мл воды. К полученному раствору добавляют DACHPt(H2O)2 (примерно 13,8 мл), полученный на предыдущей стадии, и смесь перемешивают в течение последующих 12 час. Твердый осадок отфильтровывают и промывают водой (примерно 20 мл). Белый твердый осадок лиофилизуют и растворяют в избытке метанола, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, и получают амфифильное соединение холестерин-оксалиплатин - соединение 25 с выходом примерно 85%. 1H ЯМР соединения 25: (500 МГц, CDCl3) δ: 5,36 (с, 1H), 3,71 (с, 4H), 3,64 (м, 2H), 3,16 (м, 1H), 2,86-2,78 (м, 2H), 2,36-0,62 (57H, главная цепь холестерина). 13C ЯМР IO-125_01 (125 МГц, CD2Cl2-CD3OD) δ: 183,13, 182,80, 171,64, 171,35, 140,13, 122,08, 79,93, 56,73, 56,17, 50,19, 42,22, 39,75, 39,41, 38,87, 38,66, 37,00, 36,71, 36,11, 35,75, 32,16, 31,84, 29,54, 28,24, 28,13, 28,08, 27,90, 24,34, 24,19, 24,13, 23,72, 22,31, 22,06, 20,97, 18,97, 18,94, 18,32, 11,44; ИК соединения 25 (KBr): 3416,28, 3162,69, 2933,20, 1654,62, 1599,66, 1455,99, 1377,89, 1317,14, 1174,44, 1091,51, 1061,62; МС MALDI-TOF соединения 25 C39H67N3O5Pt (m/z)=853,644 (M)+; 195Pt соединения 25 (108 МГц, CD2Cl2-MeOD) -2316,5 и -2341,82; элементный анализ: вычислено-найдено для C39H67N3O5Pt C- 52,63 (54,91), H - 7,93 (7,92), N - 4,21 (4,93).
Модифицированный синтез соединения
26
[00246] Стадия 1. При охлаждении льдом к раствору этилендиамина (примерно 22,2 мл) в CH2Cl2 (примерно 40 мл) по каплям, в течение примерно 45 мин, добавляют раствор соединения 1.11 (примерно 5 г) в CH2Cl2 (примерно 50 мл), и реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение примерно 1 часа и затем перемешивают при комнатной температуре еще в течение примерно 20 час. По завершении реакции (контроль методом ТСХ) реакционную смесь гасят водой и экстрагируют дихлорметаном (примерно 4×50 мл), и объединенный органический слой сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией с использованием в качестве подвижной фазы смеси метанол-хлороформ, и получают промежуточное соединение 1.12.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 5,30 (с, 1H), 5,05 (с, 1H), 4,42 (с, 1H), 3,18 (с, 2H), 2,79 (с, 2H), 2,35-0,60 (м, 45H, главная цепь холестерина).
[00247] Стадия 2. В 50-мл одногорлой круглодонной колбе в атмосфере азота амин 1.12 (примерно 300 мг 0,634 ммоль) растворяют в ТГФ (примерно 5 мл). Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане до приблизительно 0°C, и по частям, в течение примерно 10 минут, добаляют NaH (примерно 130 мг, 3,17 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение примерно 20 минут, и добавляют этилбромацетат. Реакционную смесь перемешивают в течение примерно 2 час при комнатной температуре, и проводят контроль ТСХ. По завершении этого реакционную смесь охлаждают до приблизительно 0°C, реакцию гасят холодной водой (примерно 5 мл), смесь экстрагируют этилацетатом (примерно 2×20 мл), и экстракты сушат над безводным Na2SO4 и затем концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией с использованием в качестве подвижной фазы смеси метанол-хлороформ, и получают промежуточное соединение 1.13.
[00248] 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 5,85 (с, 1H), 5,39 (д, J=4,9 Гц, 1H), 4,50 (м, 1H), 4,25-4,15 (м, 4H), 3,63 (м, 4H), 3,30 (ушс, 2H), 2,98 (ушс, 2H), 2,44-0,71 (м, 49H, главная цепь холестерина).
[00249] 13C ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 171,32, 156,37, 140,00, 122,28, 74,14, 60,79, 56,66, 56,09, 55,16, 53,36, 49,97, 42,28, 39,71, 39,49, 38,57, 37,00, 36,54, 36,15, 35,77, 31,88, 31,85, 28,21, 28,14, 27,99, 24,26, 23,79, 22,80, 22,55, 21,01, 19,32, 18,68, 14,19, 11,83.
[00250] Стадия 3. В 50-мл одногорлой круглодонной колбе диэфир 1.13 (примерно 1,7 г, 2,63 ммоль) растворяют в смеси ТГФ/вода (примерно 3:1) (примерно 16 мл). Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане до приблизительно 0°C, и к реакционной смеси добавляют LiOH (примерно 130 мг, 5.27 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение примерно 6 час при комнатной температуре, и проводят контроль ТСХ. По завершении этого реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении для удаления ТГФ и разбавляют водой (примерно 5 мл). Водный слой последовательно промывают этилацетатом и CH2Cl2 и лиофилизуют, и получают промежуточное соединение 1.14 с количественным выходом.
[00251] Стадия 4. В 100-мл одногорлой круглодонной колбе промежуточное соединение 1.14 растворяют в примерно 1,0 мл воды. К полученному раствору добавляют DACHPt(H2O)2 и перемешивают в течение последующих 12 час. Полученный твердый осадок отфильтровывают, промывают водой и лиофилизуют. Осадок растворяют в избытке метанола, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, и получают амфифильное соединение холестерин-оксалиплатин - соединение 26. 1H ЯМР соединения 26 (500 МГц, CDCl3) δ: 5,40 (с, 1H), 4,89 (ушс, 1H), 4,52 (м, 1H), 3,61 (с, 4H), 3,40-3,28 (м, 2H), 2,73-2,66 (м, 2H), 2,44-0,60 (57H, главная цепь холестерина). 13C ЯМР соединения 26 (125 МГц, CD2Cl2-CD3OD) δ: 186,87, 186,49, 175,25, 174,91, 161,48, 161,24, 143,69, 126,49, 79,20, 60,62, 60,04, 53,92, 46,19, 43,62, 43,38, 42,4, 42,32, 40,86, 40,46, 40,05, 39,68, 36,13, 35,80, 35,73, 33,97, 32,10, 31,96, 31,87, 28,21, 28,14, 27,70, 26,58, 26,32, 23,09, 22,51, 15,66; ИК соединения 26 (KBr): 3403,74, 2931,27, 1665,23, 1632,45, 1444,42, 1382,71, 1131,05; МС MALDI-TOF соединения 26 C40H68N4O6Pt (m/z)=896,5292 (M)+; 195Pt соединения 26 (108 МГц, MeOD) -2280,34 и -2305,06; элементный анализ: вычислено-найдено для C40H68N4O6Pt C - 51,96 (53,62), H - 7,82 (7,65), N - 5,39 (6,25).
Модифицированный синтез соединения
27
[00252] Стадия 1. В 50-мл одногорлой круглодонной колбе в атмосфере азота BocHNCH2COOH (примерно 370 мг, 2,08 ммоль) растворяют в CH2Cl2 (примерно 10 мл). К реакционной смеси последовательно добавляют твердый EDCl (примерно 400 мг, 2,08 ммоль) и HOBT (примерно 285 мг, 2,08 ммоль). Добавляют DIPEA для того, чтобы сделать раствор щелочным, и реакционную смесь перемешивают в течение последующих 20 минут. К полученному раствору активированной кислоты добавляют амин 1.06 (примерно 450 мг, 1,04 ммоль), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 12 час, и проводят контроль ТСХ. По завершении этого реакцию гпсят водой, смесь экстрагируют хлороформом, экстракт сушат над безводным Na2SO4 и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием в качестве подвижной фазы смеси метанол-хлороформ, и получают промежуточное соединение 1.15.
[00253] Стадия 2. В 50-мл одногорлой круглодонной колбе амин с защитной Вос-группой 1.15 (примерно 600 мг, 0,99 ммоль) растворяют в CH2Cl2, и колбу охлаждают до приблизительно 0°C. К полученному раствору добавляют ТФК, и смесь перемешивают в течение примерно 3 часов при той же температуре. По завершении этого реакционную смесь концентрируют выпариванием на роторном испарителе, и сырой продукт реакции 1.16 используют в следующей реакции без дополнительной очистки.
[00254] Стадия 3. В 50-мл одногорлой круглодонной колбе в атмосфере азота сырой амин 1.16 (примерно 400 мг, 0,821 ммоль) растворяют в ТГФ (примерно 10 мл). Раствор охлаждают на ледяной бане до приблизительно 0°C, и по частям, в течение примерно 10 минут, добавляют твердый NaH (примерно 160 мг, 4,10 ммоль). Полученный раствор перемешивают еще в течение 20 минут, и добавляют этилбромацетат. По завершении этого реакционную смесь охлаждают до приблизительно 0°C, реакцию гасят водой, смесь экстрагируют этилацетатом, сушат над безводным Na2SO4 и затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием в качестве подвижной фазы смеси метанол-хлороформ, и получают промежуточное соединение 1.17. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 5,33-5,29 (м, 1H), 4,19-4,12 (к, J=7,25 Гц, 4H), 3,56-3,49 (м, 6H), 3,43 (дд, J=11,6, 5,9 Гц, 2H), 3,39 (с, 2H), 3,14 (м, 1H), 2,44-0,71 (м, 50H, главная цепь холестерина). 13C ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 170,90, 170,66, 140,77, 121,54, 79,15, 66,33, 60,85, 58,82, 56,70, 56,09, 55,57, 50,12, 42,25, 39,71, 39,45, 39,35, 38,95, 37,14, 36,79, 36,12, 35,71, 31,87, 31,83, 28,26, 28,16, 27,93, 24,22, 23,75, 22,74, 22,49, 21,00, 19,29, 18,65, 14,15, 11,79.
[00255] Стадия 4. В 50-мл одногорлой круглодонной колбе при примерно 0°C диэфир 1.17 (примерно 200 мг, 0,303 ммоль) растворяют в смеси ТГФ/вода (примерно 3:1) (примерно 4 мл). К реакционной смеси добавляют твердый LiOH (примерно 15 мг, 0,606 ммоль) и перемешивают в течение примерно 6 часов при комнатной температуре. По завершении этого реакционную смесь концентрируют и разбавляют водой (примерно 4 мл). Водный слой последовательно промывают этилацетатом и дихлорметаном и лиофилизуют, и получают порошок твердой соли кислоты 1.18 с количественным выходом.
[00256] Стадия 5. В 100-мл одногорлой круглодонной колбе промежуточное соединение 1.18 растворяют в 1 мл воды. К полученному раствору добавляют DACHPt(H2O)2, и смесь перемешивают в течение последующих 12 часов. Твердый осадок отфильтровывают и промывают водой и затем лиофилизуют. Осадок растворяют в избытке метанола, раствор фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, и получают амфифильное соединение холестерин-оксалиплатин - соединение 27. 1H ЯМР соединения 27 (500 МГц, CDCl3-CD3OD) δ: 5,28 (с, 1H), 4,11 (д, J=14,1 Гц, 1H), 3,65-3,25 (м, 8H), 3,17-3,05 (м, 1H), 2,44-0,60 (57H, главная цепь холестерина). 13C ЯМР соединения 27 (125 МГц, ДМСО-d6) δ: 180,1, 168,19, 166,47, 140,36, 121,06, 78,25, 65,47, 63,65, 61,23, 61,14, 60,31, 56,09, 55,48, 49,50, 41,76, 38,54, 36,57, 36,19, 35,56, 35,09, 31,32, 31,27, 28,88, 27,94, 27,68, 27,30, 23,77, 23,08, 22,58, 22,31, 20,51, 18,98, 18,46, 11,59; ИК соединения 27 (KBr): 3447,72, 3245,64, 2935,69, 1617,40, 1392,53, 1096,25; МС MALDI-TOF соединения 27 C41H70N4O6Pt (m/z)=910,6240 (M)+; 195Pt соединения 27 (108 МГц, MeOD) -2260,12 и -2271,67; элементный анализ: вычислено-найдено для C41H70N4O6Pt C - 52,85 (54,11), H - 7,77 (7,75), N - 5,26 (6,16).
Пример 4. Синтез соединений формулы III
Синтез соединения
31
[00257] Стадия 1. В 50-мл одногорлой круглодонной колбе кетокислоту с защитной ацетонидной группой (примерно 121,5 мг, 0,854 ммоль) растворяют в примерно 2 мл безводного ТГФ, и смесь охлаждают до приблизительно -78°C. К полученному раствору добавляют LiHMDS (примерно 0,85 мл 1 ммолярного раствора в толуоле, 5 эквив.), и смесь перемешивают в течение примерно 15 минут при той же температуре. К полученному раствору добавляют тозилсодержащее соединение 1.04 (примерно 100 мг, 0,171 ммоль) в ТГФ (примерно 2 мл), и смесь снова перемешивают в течение примерно 2 часов при примерно -78°C. По завершении этого реакционную смесь охлаждают до приблизительно 0°C, реакцию гасят водой, и смесь экстрагируют этилацетатом (примерно 2×15 мл). Органический слой сушат над безводным Na2SO4, концентрируют, остаток очищают хроматографией на силикагеле, и получают промежуточный диэфир 1.27.
[00258] Стадия 2. Соединение с защитной ацетонидной группой 1.27 растворяют в примерно 1 мл ТГФ в 50-мл одногорлой круглодонной колбе, и при примерно 0°C добавляют HCl (примерно 1 M). Реакционную смесь перемешивают в течение примерно 3 часов при комнатной температуре, и проводят контроль ТСХ. По завершении этого реакционную смесь разбавляют водой (примерно 5 мл) и экстрагируют этилацетатом (примерно 20 мл). Органический слой сушат над безводным Na2SO4, концентрируют, остаток очищают хроматографией на силикагеле, и получают промежуточное соединение 1.28.
[00259] Стадия 3. В 50-мл одногорлой круглодонной колбе гидроксикислоту A растворяют в ДМФА (примерно 1 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 30 минут. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляют акватированный DACH, и смесь перемешивают в течение примерно 24 часов и затем лиофилизуют. Твердый осадок промывают водой (примерно 5 мл) и лиофилизуют, и получают конечный продукт платиновый аддукт соединение 31.
Синтез соединения
32
[00260] Стадия 1. В 50-мл одногорлой круглодонной колбе промежуточный спирт 1.03 растворяют в примерно 5 мл безводного CH2Cl2 и охлаждают до приблизительно 0°C. К полученному раствору добавляют РСС (хлорхромат пиридиния), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, и затем реакцию контролируют ТСХ. По завершении этого реакционную смесь концентрируют, остаток очищают хроматографией на силикагеле, и получают промежуточный альдегид.
[00261] Стадия 2. В 50-мл одногорлой круглодонной колбе соль TPP (трифосфат натрия) растворяют в ТГФ, и смесь охлаждают до приблизительно 0°C. К полученному раствору добавляют н-BuLi, и реакционную смесь перемешивают в течение примерно 1 часа. К полученному раствору постепенно добавляют полученный на предыдущей стадии альдегид в ТГФ (примерно 5 мл). Полученный раствор перемешивают еще в течение 3 часов при примерно 0°C, и развитие реакции контролируют ТСХ. По завершении этого реакцию гасят водой, и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенный полученный органический слой концентрируют, и остаток очищают хроматографией на силикагеле.
[00262] Стадия 3. В 50-мл одногорлой круглодонной колбе растворяют жидкий аммиак в ТГФ при примерно -78°C. К полученному раствору постепенно, в течение примерно 20 минут, добавляют металлический натрий. К полученному синему раствору в течение примерно 10 минут добавляют в ТГФ соединение с защитной бензильной группой. Полученный раствор перемешивают в течение примерно 3 часов при той же температуре, и развитие реакции контролируют ТСХ. По завершении этого реакцию гасят водой, реакционную смесь оставляют на примерно 12 часов при комнатной температуре, затем гасят хлоридом аммония, экстрагируют этилацетатом, и наконец экстракт концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле.
[00263] Стадия 4. В 50-мл одногорлой круглодонной колбе при примерно 0°C гидроксисоединение растворяют в CH2Cl2. К полученному раствору добавляют твердый периодинан Десса-Мартина (DMP), смесь перемешивают в течение примерно 3 часов, и контролируют реакцию ТСХ. По завершении этого реакцию гасят водой, и реакционную смесь экстрагируют CH2Cl2. Затем органический слой концентрируют, и остаток очищают хроматографией на силикагеле.
[00264] Стадия 5. В 50-мл одногорлую круглодонную колбу при примерно -78°C загружают диизопропиламид лития (LDA). К нему добавляют трет-бутилацетат в ТГФ, и смесь перемешивают в течение примерно 0,5 часов. К полученному раствору постепенно добавляют полученный на предыдущей стадии альдегид в ТГФ (примерно 5 мл). Полученный раствор перемешивают еще в течение 2 часов при примерно -78°C, и реакцию контролируют ТСХ. По завершении этого реакцию гасят водой, и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой концентрируют, и остаток очищают хроматографией на силикагеле.
[00265] Стадия 6. В 50-мл одногорлой круглодонной колбе при примерно 0°C гидроксисоединение растворяют в CH2Cl2. К полученному раствору добавляют твердый периодинан Десса-Мартина (DMP), смесь перемешивают в течение примерно 3 часов, и реакцию контролируют ТСХ. По завершении этого реакцию гасят водой, и реакционную смесь экстрагируют CH2Cl2. Полученный органический слой концентрируют, и остаток очищают хроматографией на силикагеле.
[00266] Стадия 7. В 50-мл одногорлой круглодонной колбе трет-бутиловый эфир растворяют в ТГФ, и раствор охлаждают до приблизительно 0°C. К охлажденному раствору добавляют примерно 1 (M) HCl, и реакционную смесь перемешивают в течение примерно 2 часов при той же температуре. По завершении реакции соединение экстрагируют этилацетатом, и экстракт концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле.
[00267] Стадия 8. В 50-мл одногорлой круглодонной колбе гидроксислоту растворяют в ДМФА (примерно 1 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 30 минут. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляют акватированный DACH, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 24 часов и затем лиофилизуют. Твердый остаток промывают водой (примерно 5 мл) и лиофилизуют, и получают конечный продукт платиновый аддукт соединение 32.
Синтез соединения
33
[00268] Стадия 1. В 50-мл одногорлой круглодонной колбе промежуточный спирт 1.03 растворяют в примерно 5 мл безводного CH2Cl2, и раствор охлаждают до приблизительно 0°C. К полученному раствору добавляют PCC, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 3 часов, и развитие реакции контролируют ТСХ. По завершении этого реакционную смесь концентрируют, затем выполняют очистку хроматографией на силикагеле, и получают промежуточный альдегид.
[00269] Стадия 2. В 50-мл одногорлой круглодонной колбе при примерно -78°C получают раствор LDA в ТГФ. К полученному раствору добавляют 1,3-диоксинон в ТГФ, и реакционную смесь перемешивают в течение примерно 0,5 часов. К полученному раствору постепенно добавляют полученный ранее альдегид в ТГФ (примерно 5 мл), полученный раствор перемешивают еще в течение 2 часов при примерно -78°C, и реакцию контролируют ТСХ. По завершении этого реакцию гасят водой, и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой концентрируют, и затем выполняют очистку хроматографией на силикагеле.
[00270] Стадия 3. В 50-мл одногорлой круглодонной колбе при примерно 0°C соединение с защитной ацетонидной группой растворяют в ТГФ. К полученному раствору добавляют 1 (M) HCl, и реакционную смесь перемешивают в течение примерно 2 часов при той же температуре. По завершении реакции соединение экстрагируют этилацетатом, и экстракт концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле.
[00271] Стадия 4. В 50-мл одногорлой круглодонной колбе гидроксикилоту растворяют в ДМФА (примерно 1 мл), и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 30 минут. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляют акватированный DACH-Pt(H2O), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 24 часов и затем лиофилизуют. Твердый остаток промывают водой (примерно 5 мл), затем лиофилизуют, и получают продукт реакции платиновый аддукт соединение 33.
Синтез соединения
34
[где R=холестерин или другой липид]
[00272] Стадия 1. При охлаждении льдом к раствору холестерина 1.01 в CH2Cl2 добавляют пиридин и перемешивают в течение примерно 15 минут. К полученному раствору добавляют п-толуолсульфонилхлорид и перемешивают еще в течение 6 час при примерно 0°C. По завершении этого реакционную смесь разбавляют CHCl3 и последовательно промывают примерно 1 N HCl и рассолом. Органический слой сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют в вакууме, получают промежуточное соединение 1.02, и промежуточное соединение используют в следующей реакции без дополнительной очистки.
[00273] Стадия 2. К раствору сырого тозилхолестерина 1.02 в диоксане добавляют 1,3-пропандиол, и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение примерно 4 часов. По завершении этого реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, и экстракт последовательно промывают водой и рассолом. Органический слой сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют в вакууме, наконец остаток очищают на колонке с силикагелем, и получают промежуточный спирт.
[00274] Стадия 3. При охлаждении льдом к раствору спирта в CH2Cl2 добавляют пиридин и перемешивают в течение примерно 15 минут. К полученному раствору добавляют п-толуолсульфонилхлорид, и реакционную смесь перемешивают еще в течение 6 час при примерно 0°C. По завершении этого реакционную смесь разбавляют CHCl3 и последовательно промывают примерно 1 N HCl и рассолом. Органический слой сушат над безводным Na2SO4 и затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают на колонке с силикагелем, и получают промежуточное тозилсодержащее соединение.
[00275] Стадия 4. В 50-мл одногорлой круглодонной колбе при примерно 0°C в атмосфере азота метил-3-меркаптопропионат растворяют в ДМФА (примерно 10 мл). К реакционной смеси добавляют карбонат калия, а затем добавляют тозилсодержащее соединение. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение последующих 24 часов. По завершении этого реакцию гасят водой, и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток окончательно очищают хроматографией на силикагеле, и получают промежуточный сульфид.
[00276] Стадия 5. В 50-мл одногорлой круглодонной колбе эфир растворяют в смеси ТГФ/вода, и смесь охлаждают до приблизительно 0°C. К полученному раствору добавляют LiOH, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение последующих 3 часов. По завершении этого реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении для удаления ТГФ и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным Na2SO4, концентрируют, наконец остаток очищают хроматографией на силикагеле, и получают промежуточную кислоту.
[00277] Стадия 6. В 50-мл одногорлой круглодонной колбе промежуточную кислоту, полученную на предыдущей стадии, растворяют в CH2Cl2, и смесь охлаждают до приблизительно 0°C. К полученному раствору добавляют м-хлорпербензойную кислоту (м-CPBA) (примерно 0,9 эквивалентов), реакционную смесь перемешивают при той же температуре (т.е., при 0°C) в течение примерно 1 часа, и развитие реакции контролируют ТСХ. По завершении этого реакцию гасят водой, и затем реакционную смесь экстрагируют CH2Cl2. Органический слой сушат над безводным Na2SO4, концентрируют, остаток очищают хроматографией на силикагеле, и получают частично окисленное промежуточное соединение.
[00278] Стадия 7. В 50-мл одногорлой круглодонной колбе промежуточную кислоту растворяют в ДМФА, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 15 минут. К полученному раствору добавляют DACHPt(H2O)2, и реакционную смесь перемешивают в течение еще 24 часов. Раствор лиофилизуют, и получают амфифильное соединение 34 с хорошим выходом.
Синтез соединения
35
[где R=холестерин или другой липид]
[00279] Стадии 1-5. В качестве исходного реагента берут промежуточный сульфид, полученный во время синтеза соединения 34 (стадии 4 и 5).
[00280] Стадия 6. В 50-мл одногорлой круглодонной колбе вышеуказанный промежуточный сульфид растворяют в CH2Cl2, и смесь охлаждают до приблизительно 0°C. К полученному раствору добавляют м-CPBA (примерно 1,8 эквивалентов), реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 часа, и развитие реакции контролируют ТСХ. По завершении этого реакцию гасят водой, и реакционную смесь экстрагируют CH2Cl2. Органический слой сушат над безводным Na2SO4, концентрируют, остаток очищают хроматогрфией на силикагеле, и получают в итоге окисленное промежуточное соединение.
[00281] Стадия 7. В 50-мл одногорлой круглодонной колбе промежуточную кислоту растворяют в ДМФА и перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 15 минут. К полученному раствору добавляют DACHPt(H2O)2, и реакционную смесь перемешивают еще в течение 24 часов. Раствор лиофилизуют, и получают амфифильное соединение 35 с хорошим выходом.
Синтез соединения
36
[где R=холестерин или другой липид]
[00282] Стадии 1-3. В качестве исходного реагента берут промежуточное тозилсодержащее соединение, полученное во время синтеза соединения 34 (стадия 3).
[00283] Стадия 4. В 50-мл одногорлую круглодонную колбу в атмосфере азота загружают промежуточное тозилсодержащее соединение в ДМФА (примерно 20 мл) и перемешивают в течение примерно 30 минут для получения прозрачного раствора (при необходимости осуществляют нагревание). К полученному раствору добавляют азид натрия, смесь перемешивают в течение примерно 18 часов при комнатной температуре, и используют ТСХ для контроля за развитием реакции. По завершении реакции реакционную смесь разбавляют водой, соединение экстрагируют этилацетатом, экстракт концентрируют в вакууме, остаток очищают флэш-хроматографией, и получают промежуточный азид.
[00284] Стадия 5. К раствору азида в сухом ДМФА в атмосфере азота добавляют трифенилфосфин (TPP). Реакционную смесь перемешивают в течение примерно 6 часов при комнатной температуре, и к ней добавляют воду. Реакционную смесь снова перемешивают при той же температуре еще в течение 6 часов, и используют ТСХ для контроля за развитием реакции. По завершении реакции органический растворитель удаляют в вакууме, остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метанол/хлороформ, и получают промежуточный амин.
[00285] Стадия 6. При охлаждении льдом к раствору амина в ТГФ в атмосфере азота в течение примерно 10 минут добавляют NaH. Полученный раствор перемешивают в течение примерно 20 минут, и затем добавляют этилбромацетат. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 6 часов при комнатной температуре, и используют ТСХ для контроля за развитием реакции. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до приблизительно 0°C, гасят водой и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным Na2SO4, концентрируют, остаток очищают хроматографией на силикагеле, и получают промежуточный эфир.
[00286] Стадия 7. В 50-мл одногорлой круглодонной колбе эфир растворяют в смеси ТГФ/вода, и смесь охлаждают до 0°C. К полученному раствору добавляют LiOH, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 3 часов. По завершении реакции реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении для удаления ТГФ, и остаток экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным Na2SO4, концентрируют, окончательно очищают хроматографией на силикагеле, и получают промежуточную кислоту.
[00287] Стадия 8. В 50-мл одногорлой круглодонной колбе кислоту растворяют в CH2Cl2, и смесь охлаждают до приблизительно 0°C. К полученному раствору добавляют м-CPBA (примерно 0,8 эквивалента), смесь перемешивают при той же температуре в течение примерно 1 часа, и развитие реакции контролируют ТСХ. По завершении реакции реакционную смесь гасят водой и экстрагируют CH2Cl2. Органический слой сушат над безводным Na2SO4, концентрируют, остаток очищают хроматографией на силикагеле, и получают промежуточнвй N-оксид.
[00288] Стадия 9. В 50-мл одногорлой круглодонной колбе промежуточнвй N-оксид растворяют в ДМФА, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 15 минут. К полученному раствору добавляют DACHPt(H2O)2, и реакционную смесь перемешивают в течение примерно 24 часов. Раствор лиофилизуют, и получают соединение 36 с хорошим выходом.
Пример 5. Синтез соединения 30
[00289] Стадия 1. В 50-мл одногорлой круглодонной колбе в атомсфере азота холестерин 1.01 (примерно 1,0 г, 2,59 ммоль) растворяют в 5 мл безводного ТГФ, и раствор охлаждают до приблизительно 0°C. К полученному раствору добавляют NaH (примерно 414 мг, 10,344 ммоль), и смесь перемешивают в течение примерно 30 минут при той же температуре т.e., при 0°C). К полученному раствору добавляют этилбромацетатe (примерно 0,45 мл, 3,885 ммоль) в ТГФ (примерно 2 мл), и реакционную и смесь снова перемешивают в течение примерно 2 часов при комнатной температуре. По завершении этого реакционную смесь охлаждают до приблизительно 0°C, реакцию гасят водой, и затем смесь экстрагируют этилацетатом (примерно 2×15 мл). Полученный органический слой сушат над безводным Na2SO4, концентрируют, остаток очищают хроматографией на силикагеле, и получают промежуточный эфир 1.29.
[00290] Стадия 2. В 50-мл одногорлой круглодонной колбе при примерно 0°C эфир 1.29 (примерно 220 мг, 0,465 ммоль) растворяют в смеси ТГФ/вода (примерно 3:1) (примерно 4 мл). К реакционной смеси добавляют твердый LiOH (примерно 33 мг, 1,39 ммоль), и смесь перемешивают в течение примерно 6 часов при комнатной температуре. По завершении реакции реакционную смесь подкисляют насыщенным раствором NaHSO4 до pH 3 и затем экстрагируют CHCl3 (примерно 3×10 мл). Органический слой сушат над безводным Na2SO4, концентрируют на роторном испарителе, остаток очищают хроматографией на силикагеле, и получают чистую промежуточную кислоту 1.30.
[00291] Стадия 3. В 50-мл одногорлой круглодонной DACH(Cl)2Pt (примерно 50 мг, 0,131 ммоль) растворяют в ДМФА (примерно 5 мл) и перемешивают в течение примерно 10 минут. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляют AgNO3 (примерно 22 мг, 0,131 ммоль), и смесь перемешивают в течение примерно 24 часов. По завершении реакции осадок твердого AgCl удаляют центрифугированием с последующей фильтрацией через шприц с фильтром 0,2 мкм, и получают монохлорсодержащее соединение 1.31.
[00292] Стадия 4. В 50-мл одногорлой круглодонной колбе кислоту 1.30 растворяют в ДМФА (примерно 1 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 30 минут. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляют монохлор-DACH-платина 1.31, и смесь перемешивают в течение примерно 24 часов. Твердый осадок промывают водой (примерно 5 мл), лиофилизуют, и получают конечный продукт реакции платиновый аддукт соединение 30.
Пример 6. Синтез примеров соединений
Синтез соединения 63
[00293] Экспериментальная процедура. Соединение A (1,0 ммоль) растворяют в 10 мл ТГФ. К полученному раствору добавляют сульфоуксусную кислоту (3,0 ммоль), и полученный раствор перемешивают в течение 24 час при RT. Проводят контроль ТСХ, после этого к реакционной смеси добавляют воду, и непрореагировавший А экстрагируют с использованием этилацетата. Водный слой используют на следующей стадии.
[00294] Экспериментальная процедура. В 50-мл одногорлую RBF загружают акватированный DACH-платина (0,1 ммоль, 3 мл 10 мг/мл раствора). Добавляют по каплям раствор соединения B (0,09 ммоль) в 10 мл воды, полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час, и в это время появляется осадок. Осадок промывают водой и сушат в вакууме, и получают соединение C.
Синтез соединения 64
[00295] Экспериментальная процедура. В 25-мл одногорлой RBF соединение B (1,0 ммоль) (синтезированное согласно процедуре, описанной для соединения 64a) растворяют в 10 мл ТГФ. К полученному раствору добавляют селен (1,0 ммоль), и полученный раствор перемешивают в течение 24 час при RT. Проводят контроль методом ТСХ, после этого к реакционной смеси добавляют воду, и непрореагировавший А экстрагируют с использованием этилацетата. Водный слой используют на следующей стадии.
[00296] Экспериментальная процедура. В 50-мл одногорлую RBF загружают акватированный DACH-платина (3 мл 10 мг/мл раствора, 0,1 ммоль). Добавляют по каплям раствор соединения B (0,09 ммоль) в 10 мл ТГФ, и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час. Проводят контроль ТСХ. ТГФ выпаривают, и получают светло-желтый осадок. Осадок промывают водой, сушат в вакууме, и получают соединение C.
Синтез соединения 65
[00297] Экспериментальная процедура. В 25-мл одногорлой RBF растворяют соединение B (1,0 ммоль) (синтезированное согласно процедуре, описанной для соединения 46a) в 10 мл CCl4. К полученному раствору при 0°C добавляют по каплям хлорсульфоновую кислоту (1,0 ммоль), и полученный раствор перемешивают в течение 24 при RT. Проводят контроль ТСХ, после этого выпаривают CCl4 в вак., добавляют 50 мл воды, продукт реакции экстрагируют хлороформом, и получают B в виде белого порошка.
[00298] Экспериментальная процедура. В RBF при 0°C B (0,13 ммоль) в 5 мл смеси вода:ТГФ (1:3) обрабатывают 0,13 ммоль гидроксида натрия, и полученный раствор перемешивают в течение 15 мин. ТГФ выпаривают, и водный слой добавляют по каплям к раствору акватированного платинадиаминоциклогексана (0,13 ммоль в 15 мл воды). Во время реакции образуется белый осадок. Реакционную смесь центрифугируют, осадок промывают водой, и получают С в виде белого порошка.
Синтез соединения 37
[00299] Экспериментальная процедура. В 25-мл одногорлой RBF соединение B (1,0 ммоль) (синтезированное согласно процедуре, описанной для соединения 69) перемешивают с фосфорной кислотой (H3PO3) (1,0 ммоль), пиридином (5 ммоль) и триэтиламином (Et3N) (2 ммоль) до тех пор, пока не получат прозрачный раствор. Добавляют уксусный ангидрид (2 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 4 час при 80°C. После израсходования всего B, как показывает ТСХ, к реакционной смеси добавляют 5 мл воды. Соединение C экстрагируют промывкой хлороформом (25 мл × 3). Растворитель удаляют в вакууме, и получают C.
[00300] Все последующие стадии до F выполняют согласно процедуре, описанной для получения IO-180_01.
Синтез соединения 55
[00301] Экспериментальная процедура. Соединение A (соединение A синтезируют согласно процедуре, описанной в синтезе соединения 69). В 25-мл одногорлой RBF дифенилфосфинометан (DPPM) (5,0 ммоль) растворяют в 30 мл ТГФ. К полученному раствору добавляют н-бутиллитий (5,2 ммоль), и полученный раствор перемешивают в течение 15 мин при 0°C. К вышеуказанному раствору добавляют холестерилбромид (A) (4,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 16 час. Проводят контроль ТСХ, после этого к реакционной смеси добавляют воду, и соединение экстрагируют с использованием этилацетата. Объединенный органический слой концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией.
[00302] Экспериментальная процедура. В 25-мл одногорлой RBF соединение B (1,0 ммоль) растворяют в 30 мл ТГФ. К полученному раствору добавляют пероксид водорода (2,2 ммоль, 35% раствор), и полученный раствор перемешивают в течение 24 час при RT. Проводят контроль ТСХ, по его завершении к реакционной смеси добавляют воду, и соединение экстрагируют с использованием этилацетата. Объединенный органический слой концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией.
[00303] Экспериментальная процедура. В 50-мл одногорлую RBF загружают акватированный DACH-платина (3 мл 10 мг/мл раствора, 0,1 ммоль). Добавляют по каплям раствор соединения C (0,09 ммоль) в 10 мл ТГФ, и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час. Проводят контроль ТСХ. ТГФ выпаривают, и получают желтый осадок. Желтый осадок промывают водой, сушат в вакууме, и получают соединение E.
Синтез соединения 52
[00304] Экспериментальная процедура. В 50-мл одногорлой RBF A (синтез A описан при получении лиганда соединения 25) (1 ммоль) растворяют 10 мл сухого ТГФ. Добавляют Ph2PCl (2 ммоль) и триэтиламин (2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 12 час при RT. Растворитель выпаривают, выполняют колоночную хроматографию, и получают F.
[00305] Синтез F-H схож с описанием синтеза соединения 55.
[00306] Экспериментальная процедура. В 50-мл одногорлой RBF A (синтез описан при получении лиганда соединения 25) (1 ммоль) растворяют в 10 мл сухого ТГФ. Добавляют Ph2PCl (2 ммоль) и триэтиламин (2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 12 час при RT. Растворитель выпаривают, выполняют колоночную хроматографию, и получают F.
[00307] Синтез соединения (G, 43) схож с синтезом соединения 44.
Синтез соединений 46, 47 и 48
[00308] Экспериментальная процедура. Синтез соединения (C, 46) схож с синтезом соединения 49.
[00309] Экспериментальная процедура. Синтез соединения (C, 47) схож с синтезом соединения 50.
[00310] Экспериментальная процедура. Синтез соединения (C, 48) схож с синтезом соединения 50.
Синтез соединений 44 и 49
[00311] Экспериментальная процедура. Соединение A (соединение A синтезируют согласно процедуре, описанной при синтезе соединения 69). В 25-мл одногорлой RBF дифенилфосфинометан (DPPM) (5,0 ммоль) растворяют в 30 мл ТГФ. К полученному раствору добавляют н-бутиллитий (5,2 ммоль), и полученный раствор перемешивают в течение 15 мин при 0°C. К полученному выше раствору добавляют холестерилбромид (A) (4,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 16 час. Проводят контроль ТСХ, по завершении к реакционной смеси добавляют воду, и соединение экстрагируют с использованием этилацетата. Объединенный органический слой концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией.
[00312] Синтез соединения 44. В 25-мл одногорлой RBF соединение B (1,0 ммоль) растворяют в 30 мл ТГФ. К полученному раствору добавляют акватированный Pt(DACH) (1 ммоль в 10 мл воды), и полученный раствор перемешивают в течение 24 час при RT. ТГФ выпаривают, и получают соединение 44 в виде выпавшего в осадок вещества.
[00313] Экспериментальная процедура. В 25-мл одногорлой RBF соединение B (1,0 ммоль) растворяют в 30 мл ТГФ. К полученному раствору добавляют пероксид водорода (1,2 ммоль, 35% раствор), и полученный раствор перемешивают в течение 24 час при RT. Проводят контроль ТСХ, по завершении к реакционной смеси добавляют воду, и соединение экстрагируют с использованием этилацетата. Объединенный органический слой концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией.
[00314] Экспериментальная процедура. В 50-мл одногорлую RBF загружают акватированный DACH-платина (3 мл 10 мг/мл раствора, 0,1 ммоль). Добавляют по каплям раствор соединения C (0,09 ммоль) в 10 мл ТГФ, и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час. Проводят контроль ТСХ. ТГФ выпаривают, и получают светло-желтый осадок. Выпавшее в осадок вещество промывают водой и сушат в вакууме, и получают соединение E.
Синтез соединения 50
[00315] Экспериментальная процедура. В 25-мл одногорлой RBF соединение B (1,0 ммоль) растворяют в 30 мл ТГФ. К полученному раствору добавляют серу (1,0 ммоль), и полученный раствор перемешивают в течение 24 час при RT. Проводят контроль ТСХ, по завершении к реакционной смеси добавляют воду, и соединение экстрагируют с использованием этилацетата. Объединенный органический слой концентрируют в вакууме. Соединение D очищают колоночной хроматографией.
[00316] Экспериментальная процедура. В 50-мл одногорлую RBF загружают акватированный DACH-платина (3 мл 10 мг/мл раствора, 0,1 ммоль). Добавляют по каплям раствор соединения C (0,09 ммоль) в 10 мл ТГФ, и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час. Проводят контроль ТСХ. ТГФ выпаривают, и получают светло-желтый осадок. Выпавшее в осадок вещество промывают водой и сушат в вакууме, и получают D.
Синтез соединения 51
[00317] Экспериментальная процедура. В 25-мл одногорлой RBF соединение B (1,0 ммоль) растворяют в 30 мл ТГФ. К полученному раствору добавляют селен (1,0 ммоль), и полученный раствор перемешивают в течение 24 час при RT. Проводят контроль методом ТСХ, по завершении к реакционной смеси добавляют воду, и соединение экстрагируют с использованием этилацетата. Объединенный органический слой концентрируют в вакууме. Соединение D очищают колоночной хроматографией.
[00318] Экспериментальная процедура. В 25-мл одногорлую RBF загружают акватированный DACH-платина (3 мл 10 мг/мл раствора, 0,1 ммоль). Добавляют по каплям раствор соединения C (0,09 ммоль) в 10 мл ТГФ, и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час. Проводят контроль ТСХ. ТГФ выпаривают, и получают светло-желтый осадок. Выпавшее в осадок вещество промывают водой и сушат в вакууме, и получают соединение D.
Синтез соединения 54
[00319] Экспериментальная процедура. Процедура такая же, как для соединения 50, используют два эквивалента серы.
[00320] Экспериментальная процедура. Процедура такая же, как для соединения 51, используют два эквивалента селена.
Синтез соединения 57
[00321] Экспериментальная процедура. Процедура такая же, как для соединения 50, используют два эквивалента серы.
[00322] Экспериментальная процедура. Процедура такая же, как для соединения 51, используют два эквивалента селена.
Синтез соединений 58, 59, 60
[00323] Экспериментальная процедура. В 50-мл одногорлую RBF загружают K2PtCl4 (3 мл 10 мг/мл раствора, 0,1 ммоль). Добавляют по каплям раствор соединения A (0,1 ммоль) в 10 мл ТГФ, и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час. Проводят контроль ТСХ. ТГФ выпаривают, и получают светло-желтый осадок. Выпавшее в осадок вещество промывают водой и сушат в вакууме, и получают соединение D.
Синтез соединений 61 и 62
[00324] Экспериментальная процедура. В 50-мл одногорлую RBF загружают соединение B (1 ммоль, в 10 мл ДМФА). Добавляют нитрат серебра (2 ммоль), и смесь перемешивают в течение 24 час. Выпавшее в осадок белое вещество отделяют фильтрацией. К фильтрату добавляют по каплям раствор соединения C (1 ммоль) в 10 мл воды, и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час. Проводят контроль ТСХ. ДМФА выпаривают, и получают светло-желтый осадок. Выпавшее в осадок вещество промывают водой и сушат в вакууме, и получают соединение 61/62.
Синтез соединения 78
[00325] Соединение A (0,5 ммоль) растворяют в 20 мл воды, и добавляют нитрат серебра (1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 час, фильтруют, и добавляют ДМСО (0,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час, и получают желтое выпавшее в осадок вещество как соединение 78.
Схема синтеза для получения соединения 79
Схема синтеза для получения соединения 80
Схема синтеза для получения соединения 81
Схема синтеза для получения соединения 82
Схема синтеза для получения соединения 83
Схема синтеза для получения соединения 84
Схема синтеза для получения соединения 85
Схема синтеза для получения соединения 95
[00326] Соединение A (1 ммоль) растворяют в 50-мл rb в 10 мл ТГФ. Добавляют AgBF4 (1 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час. Осадок отфильтровывают, и к фильтрату по каплям добавляют раствор соединения B (1 ммоль) в 10 мл воды. После 24-час перемешивания при RT ТГФ выпаривают, полученный осадок отфильтровывают и промывают водой, и получают соединение 95.
Пример 7. Синтез других примеров соединений
Синтез IO-131
[00327] Экспериментальная процедура. К раствору тозилированного холестерина A (7,4 ммоль) в диоксане (50 мл) добавляют этиленгликоль (35 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 час. Проводят контроль методом ТСХ. По завершении реакционную смесь концентрируют в вакууме для удаления диоксана, и затем ее экстрагируют этилацетатом, и экстракт последовательно промывают водой (3×50 мл) и рассолом (20 мл). Органический слой сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют в вакууме, и выполняют очистку на колонке.
[00328] Экспериментальная процедура. К раствору холестерилэтиленгликоля B (4,5 ммоль) в 5 мл DCM добавляют трифенилфосфин (TPP) (9 ммоль) и четырехбромистый углерод (9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 6 час при rt, и проводят контроль ТСХ. По завершении реакционную смесь разбавляют CHCl3 (20 мл) и последовательно промывают водой (3×50 мл) и рассолом (20 мл). Органический слой сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют в вакууме, загружают во флэш-колонку, и получают чистое соединение (C).
[00329] Экспериментальная процедура. В 25-мл одногорлой RBF метил-3-меркаптопропионат C (5,0 ммоль) растворяют в 30 мл ДМФА. К полученному раствору добавляют карбонат калия (20,0 ммоль), и полученный раствор перемешивают в течение 15 минут при RT. К полученному выше раствору добавляют холестерилбромид (B) (4,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 16 час. Проводят контроль ТСХ, по завершении к реакционной смеси добавляют воду, и соединение экстрагируют с использованием этилацетата. Объединенный органический слой концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией.
[00330] Экспериментальная процедура. В 50-мл одногорлой RBF соединение D (1,87 ммоль) растворяют в 60 мл DCM. К полученному раствору добавляют м-CPBA (1,31 ммоль), и полученный раствор перемешивают в течение 3 час при 0°C. Проводят контроль методом ТСХ, по завершении к реакционной смеси добавляют воду, и соединение экстрагируют с использованием хлороформа. Объединенный органический слой концентрируют в вакууме, и остаок подвергают колоночной хроматографии. 1H ЯМР (CDCl3): 0,66 (с), 0,84-0,47 (м), 1,82-1,97 (м), 2,21 (м), 2,35 (м), 2,84 (м), 2,98 (м), 3,16 (т), 3,21 (м), 3,89 (ушс), 5,33 (ушс). 13C ЯМР (CDCl3): 11,81, 18,68, 19,32, 21,03, 22,52, 22,78, 23,78, 24,25, 26,96, 27,97, 28,18, 31,84, 35,74, 36,15, 36,79, 37,05, 38,78, 38,91, 39,47, 39,72, 42,27, 47,18, 50,10, 52,14, 53,25, 53,29, 56,11, 56,71, 79,71, 121,90, 140,40, 171,74. Масс-ESI: 571,4 (M+Na); ИК (KBr) (ν, cм-1): 418 (сл), 668 (ср), 750 (ср), 1020 (ср), 1104 (сл), 1134 (сл), 1178 (сл), 1259 (ср), 1275 (ср), 1455 (ср), 1732 (ср), 2933 (с), 3612 (ср), 3723 (ср), 3852 (ср).
[00331] Экспериментальная процедура. В 50-мл одногорлой RBF эфир E (0,17 ммоль) растворяют в 3 мл смеси ТГФ/H2O (3:1), и раствор охлаждают на ледяной бане до 0°C. К такому охлажденному на льду раствору добавляют KOH (0,19 ммоль в 2 мл), перемешивают при RT в течение 12 час, и проводят контроль ТСХ. По завершении ТГФ выпаривают, и остаток экстрагируют с использованием хлороформа. Водный слой используют на следующей стадии.
[00332] Экспериментальная процедура. В 50-мл одногорлую RBF загружают акватированный DACH-платина (3 мл 10 мг/мл раствора). Добавляют по каплям раствор соли A (0,09 ммоль) в 10 мл воды, и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час. Выпавшее в осадок белое вещество отделяют и промывают 30 мл воды, и получают чистое соединение (G). ИК (KBr) (ν, cм-1): 415 (оч.сл.), 797 (сл), 1024 (ср), 1107 (ср), 1259 (сл), 1377 (ср), 1466 (оч.сл.), 1588 (оч.ср.), 2933 (с), 3176 (оч.сл.), 3440 (оч.сл.). 195Pt ЯМР (CDCl3): -2893.
Синтез IO-148_01
Синтез промежуточного тозилсодержащего соединения IO-148_01
[00333] Экспериментальная процедура. При охлаждении льдом к раствору холестерина A (10 г, 25,883 ммоль) в CH2Cl2 (150 мл) добавляют по каплям пиридин (10,5 мл, 129,415 ммоль), и смесь перемешивают в течение 15 минут. К полученному выше раствору добавляют п-толуолсульфонилхлорид B (14,75 г, 77,649 ммоль) и перемешивают в течение 2 час в темноте. Проводят контроль ТСХ, и по завершении реакции органическую фазу промывают 0,1 N раствором HCl (5×50 мл) и водой (2×50 мл); органический слой сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют в вакууме.
Синтез промежуточного гликоля IO-148_01
[00334] Экспериментальная процедура. К раствору тозилированного холестерина A (10 г, 18,48 ммоль) в диоксане (50 мл) добавляют этиленгликоль (35 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 час. Проводят контроль ТСХ. По завершении реакционную смесь концентрируют в вакууме для удаления диоксана, затем ее экстрагируют этилацетатом, и экстракт последовательно промывают водой (3×50 мл) и рассолом (20 мл). Органический слой сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют в вакууме, и выполняют очистку на колонке.
Синтез промежуточного тозилсодержащего гликоля IO-148_01
[00335] Экспериментальная процедура. При охлаждении льдом к раствору холестерилэтиленгликоля A (6 г, 13,93 ммоль) в 30 мл DCM в атмосфере азота добавляют п-толуолсульфонилхлорид B (3,25 г, 16,71 ммоль) и перемешивают в течение 15 минут. К полученному раствору добавляют пиридин (12 мл), смесь перемешивают в течение 6 час при 0°C, и проводят контроль ТСХ. По завершении реакционную смесь разбавляют CHCl3 (20 мл) и последовательно промывают насыщенным раствором CuSO4 (3×50 мл) и рассолом (20 мл). Органический слой сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют в вакууме.
Синтез промежуточного азида IO-148_01
[00336] Экспериментальная процедура. К соединению A (7 г, 11,97 ммоль) в атмосфере азота добавляют 20 мл ДМФА, перемешивают в течение 30 минут для получения прозрачного раствора, и при необходимости смесь греют. К полученному раствору в один прием добавляют азид натрия B (1,5 г, 23,95 ммоль), смесь перемешивают в течение 18 час при rt, и проводят контроль ТСХ. По завершении реакцию гасят водой, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, и объединенный органический слой концентрируют в вакууме.
Синтез промежуточного амина IO-148_01
[00337] Экспериментальная процедура. К азиду A (5 г, 10,97 ммоль) в атмосфере азота добавляют сухой ТГФ (20 мл), и добавляют TPP (5,74 г, 21,94 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 6 час. Затем к реакционной смеси добавляют 2 мл воды, и реакционную смесь выдерживают при той же температуре в течение ночи. Проводят контроль ТСХ, и по завершении реакционную смесь концентрируют в вакууме и непосредственно загружают в колонку.
Синтез N-моноалкильного промежуточного соединения IO-148_01
[00338] Экспериментальная процедура. В 50-мл одногорлой колбе R.B в атмосфере азота при 0°C амин A (200 мг, 0,465 ммоль) растворяют в безводном DCM (40 мл). К полученному раствору при охлаждении добавляют по каплям DIEPA (0,06 мл, 0,372 ммоль), и смесь перемешивают при той же температуре в течение 20 минут. К полученной выше смеси по каплям, в течение 1 часа, добавляют раствор этилбромацетата (0,03 мл, 0,279 ммоль) в 10 мл DCM. Реакцию контролируют с использованием ТСХ. По завершении реакционную смесь непосредственно концентрируют в вакууме и подвергают колоночной хроматографии.
Синтез N-оксида промежуточного соединения IO-148_01
[00339] Экспериментальная процедура. В 50-мл одногорлой колбе R.B в атмосфере азота при 0°C эфир A (100 мг, 0,193 ммоль) растворяют в безводном CH2Cl2 (10 мл). К полученному раствору при охлаждении добавляют по каплям раствор м-CPBA (16,72 мг, 0,135 ммоль) в DCM (2 мл), и смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 час. Реакцию контролируют с использованием ТСХ. По завершении реакцию гасят NaHCO3, смесь экстрагируют CHCl3, экстракт сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют, и остаток непосредственно подвергают колоночной хроматографии.
Синтез лиганда IO-148_01
[00340] Экспериментальная процедура. В 50-мл одногорлой колбе R.B N-оксид промежуточного соединения A (100 мг, 0,188 ммоль) растворяют в (безводной) смеси ТГФ/H2O (4 мл) при 0°C. К полученному раствору при охлаждении добавляют LiOH.H2O (8 мг, 0,188 ммоль), и смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Реакцию контролируют с использованием ТСХ. По завершении реакционную смесь концентрируют в вакууме для удаления ТГФ. Остаток разбавляют водой (10 мл) и промывают DCM и этилацетатом.
Синтез IO-148_01
[00341] Экспериментальная процедура. В 50-мл одногорлую RBF загружают акватированный DACH-платина (70 мг, 0,188 ммоль, 10 мг/мл раствор). К полученному выше раствору добавляют по каплям раствор лиганда A (100 мг, 0,188 ммоль) в 10 мл воды. Полученный раствор перемешивают в течение 3 час при комнатной температуре. По завершении растворения реакционную смесь центрифугируют для отделения выпавшего в осадок вещества. Выпавшее в осадок вещество дважды промывают водой (10 мл) и лиофилизуют, и получают IO-148_01. ESIMS m/z=827,4.
Синтез IO-148_02
[00342] Стадии 1-5 схожи с получением IO-148_01.
[00343] Стадия 6. Синтез N-метилпромежуточного соединения IO-148_02
[00344] Экспериментальная процедура. В 50-мл одногорлой колбе R.B в атмосфере азота при 0°C эфир A (1 г, 1,93 ммоль) растворяют в ацетонитриле. К полученному выше раствору добавляют метилиодид (273 мг, 1,93 ммоль). Реакцию контролируют с использованием ТСХ. По завершении реакционную смесь непосредственно концентрируют в вакууме и подвергают колоночной хроматографии.
[00345] Стадия 7. Синтез N-оксида промежуточного соединения IO-148_02
[00346] Экспериментальная процедура. В 50-мл одногорлой колбе R.B в атмосфере азота при 0°C эфир A (100 мг, 0,193 ммоль) растворяют в безводном CH2Cl2 (10 мл). К полученному раствору при охлаждении добавляют по каплям раствор м-CPBA (16,72 мг, 0,135 ммоль) в DCM (2 мл), и смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 час. Реакцию контролируют с использованием ТСХ. По завершении реакцию гасят NaHCO3, смесь экстрагируют CHCl3, экстракт сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и непосредственно подвергают колоночной хроматографии.
[00347] Стадия 8. Синтез конечного лиганда IO-148_02
[00348] Экспериментальная процедура. В 50-мл одногорлой колбе R.B N-оксид промежуточного соединения A (100 мг, 0,188 ммоль) растворяют в смеси безводный ТГФ/H2O (4 мл) при 0°C. К полученному раствору при охлаждении добавляют LiOH.H2O (8 мг, 0,188 ммоль), и смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Реакцию контролируют с использованием ТСХ. По завершении реакции смесь концентрируют в вакууме для удаления ТГФ. Остаток разбавляют водой (10 мл) и промывают DCM и этилацетатом.
[00349] Стадия 9. Синтез IO-148_02
[00350] Экспериментальная процедура. В 50-мл одногорлую RBF загружают акватированный DACH-платина (70 мг, 0,188 ммоль, 10 мг/мл раствор). К полученному выше раствору добавляют по каплям раствор лиганда A (100 мг, 0,188 ммоль) в 10 мл воды. Полученный раствор перемешивают в течение 3 час при комнатной температуре. По завершении перемешивания реакционную смесь центрифугируют для отделения выпавшего в осадок вещества. Выпавшее в осадок вещество дважды промывают водой (10 мл) и лиофилизуют, и получают IO-148_01.
Синтез IO-183_01
[00351] Экспериментальная процедура. При охлаждении льдом к раствору холестерина A (5 г, 12,93 ммоль) в CH2Cl2 (35 мл) добавляюют пиридин (5,22 мл) и перемешивают в течение 15 минут. К полученному раствору добавляют п-толуолсульфонилхлорид B (6,15 г, 32,31 ммоль), смесь перемешивают в течение 6 час при 0 oC, и проводят контроль ТСХ. По завершении этого реакционную смесь разбавляют CHCl3 (20 мл) и последовательно промывают 1N HCl (3×50 мл) и рассолом (20 мл). Органический слой сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Все соединение используют в следующей реакции без очистки.
[00352] Экспериментальная процедура. К раствору тозилированного холестерина A (10 г, 18,49 ммоль) в диоксане (30 мл) добавляют диэтиленгликоль (10 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 час. Проводят контроль методом ТСХ. По завершении этого реакционную смесь экстрагируют, и экстракт последовательно промывают водой (3×50 мл) и рассолом (20 мл). Органический слой сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют в вакууме, и выполняют очистку на колонке. (Выход 38%).
[00353] Экспериментальная процедура. В 100-мл одногорлой RBF в атмосфере азота NaH (594 мг) растворяют в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане до 0°C, и к смеси постепенно добавляют раствор C (2,35 г, 4,95 ммоль) в ТГФ (15 мл). Полученный раствор перемешивают в течение 1 часа, постепенно добавляют этилбромацетат, смесь перемешивают в течение 6 час при комнатной температуре, и проводят контроль методом ТСХ. По завершении этого реакционную смесь охлаждают до 0°C, реакцию гасят водой, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над Na2SO4 и концентрируют, и соединение очищают колоночной хроматографией. (Выход 46%). 1H ЯМР (CDCl3): 0,66 (с), 0,81-2,41 (м), 3,2 (ушс), 3,6-3,8 (м), 4,36 (с), 5,33 (с). 13C ЯМР (CDCl3): 11,83, 18,68, 19,34, 21,03, 22,53, 22,39, 23,79, 24,26, 27,58, 28,21, 29,67, 31,84, 31,91, 35,35, 36,15, 36,82, 37,15, 38,89, 39,68, 39,75, 42,28, 50,12, 56,11, 56,73, 67,01, 68,76, 70,11, 70,95, 71,41, 79,64, 121,67, 140,74, 172,69.
[00354] Экспериментальная процедура. В 100-мл одногорлой RBF эфир D (0,15 g, 0,28 ммоль) растворяют в 2 мл смеси ТГФ/H2O (3:1), и раствор охлаждают на ледяной бане до °C. К такому охлажденному раствору добавляют LiOH (12 мг, 0,28 ммоль), смесь перемешивают при rt в течение 2 час, и проводят контроль ТСХ. По завершении реации ТГФ удаляют на роторном испарителе. К реакционной смеси добавляют хлороформ. Соединение экстрагируют водой. Затем после обработки на роторном испарителе всю реакционную смесь используют в следующей реакции.
[00355] Экспериментальная процедура. В 50-мл одногорлой RBF DACH-платина (78 мг, 0,139 ммоль) растворяют в 5 мл воды для ВЭЖХ. К полученному выше раствору добавляют нитрат серебра (47 мг, 0,278 ммоль). Полученный раствор перемешивают при rt, защищая от света. Через 24 часа выпавший в осадок AgI отфильтровывают. Фильтрат используют на следующей стадии.
[00356] Экспериментальная процедура. В 100-мл одногорлой RBF соль E (150 мг, 0,263 ммоль) растворяют в 40 мл воды для ВЭЖХ, полученный раствор перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре, к этому раствору добавляют DACH(OH2)2-платина B, и смесь перемешивают при rt, защищая от света, в течение 24 час. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают на бумажном фильтре и совместно промывают водой для ВЭЖХ, метанолом для ВЭЖХ и ацетоном для ВЭЖХ и сушат. (Выход 45%). ESIMS m/z=1395,7 [M + Na]+ для C72H124N2O10P. 1H ЯМР: (500 МГц, CDCl3): 5,96 (ушс), 5,32 (с), 4,96 (ушс), 3,92 (к), 3,61 (с), 3,15 (м), 2,57 (м), 2,37 (м), 2,21 (т), 1,91 (м), 1,48 (м), 1,32 (м), 1,24 (м), 1,11 (м), 0,98 (с), 0,90 (д), 0,85 (дд), 0,66 (с) м.д. 13C ЯМР (500 МГц, CDCl3): 177,22, 140,86, 121,56, 79,58, 70,70, 70,37, 70,31, 70,07, 67,26, 62,24, 56,75, 56,17, 50,15, 42,30, 39,77, 39,50, 39,08, 37,23, 36,85, 36,18, 35,79, 32,04, 31,94, 31,88, 28,36, 28,22, 27,98, 24,62, 24,28, 23,85, 22,79, 22,54, 21,06, 19,38, 18,71, 11,85 м.д. ИК: 418 (сл), 668 (уш, с), 749 (ср), 1110 (с), 1260 (с), 1640 (с), 2064 (сл), 2933 (ср), 3446 (уш, с).
Синтез IO-183_02
[00357] Стадия 1
[00358] Экспериментальная процедура. Соединение A (полученное процедурой согласно реф. PNAS; 109, 2012; 11294) (200 мг, 0,349 ммоль) растворяют в смеси 2,5 мл ТГФ и 0,8 мл воды. К раствору добавляют 16 мг of LiOH и перемешивают в течение 24 час при RT. Образуется белая суспензия. ТГФ упаривают в вак., и добавляют 40 мл воды для растворения белого остатка. Водный раствор промывают хлороформом. Водный слой используют на следующей стадии.
[00359] Стадия 2
[00360] Экспериментальная процедура. В 25-мл RB загружают 0,17 ммоль дихлорида циклогексилдиаминплатины, 0,34 ммоль нитрата серебра и 7 мл воды, и смесь перемешивают в течение 48 час при комантной темп. Раствор центрифугируют (4000 об/мин; 10 мин), и белый осадок отфильтровывают с помощью шприца с фильтром (25 мм/ 0,20 мкм) и промывают 2 мл водыe. Фильтрат используют в следующей реакции.
[00361] Стадия 3
[00362] Экспериментальная процедура. Раствор соединения B (0,26 ммоль) в 20 мл воды добавляют по каплям к C (0,13 ммоль) в воде (10 мл). Реакция продолжается при комнатной температуре в течение 20 час. Белое выпавшее в осадок вещество отделяют фильтрацией. Осадок промывают водой (10 мл), и получают D в виде белого порошка. 1H ЯМР (CDCl3+CD3OD): 0,66 (с), 0,84-2,5 (ушм), 3,32 (ушд), 4,45 (ушс), 5,34 (ушс). 13C (CDCl3+CD3OD) ЯМР: 11,68, 18,53, 19,15, 20,89, 22,36, 22,62, 23,7, 24,12, 24,32, 27,84, 28,02, 29,53, 35,65, 36,03, 36,41, 38,36, 38,42, 39,27, 39,36, 39,58, 40,27, 42,16, 49,56, 49,88, 56,02, 56,55, 62,44, 74,46, 122,42, 139,63, 156,91, 174,20, 180,89. ESIMS: 1475,4 (M+Na); ИК: 418 (ср), 584 (ср), 799 (с), 1027 (ср), 1260 (с), 1454 (ср), 1535 (с), 1643 (с), 1700 (уш, с), 2928 (с), 3418 (уш, с).
Синтез IO-147_02
Синтез IO-147_02
[00363] Экспериментальная процедура. В круглодонную колбу (RBF) загружают соединение B (синтез описан при получении соединения IO-183_01) (1 ммоль), фосфорную кислоту (1 ммоль), пиридин (5 ммоль) и триэтиламин (2 ммоль), и смесь перемешивают до тех пор, пока не образуется прозрачный раствор. Добавляют по каплям уксусный ангидрид (2 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 3 час при 80°C. Смесь охлаждают до комнатной температуры, и добавляют воду. Соединение экстрагируют диэтиловым эфиром, экстракт концентрируют в вакууме, и получают соединение C. Остальные реакции для получения F схожи с описанными для синтеза IO-180_01.
Синтез IO-173_01
[00364] Экспериментальная процедура. При охлаждении льдом к раствору холестерина A (5 г, 12,93 ммоль) в CH2Cl2 (35 мл) добавляют пиридин (5,22 мл) и перемешивают в течение 15 минут. К полученному раствору добавляют п-толуолсульфонилхлорид B (6,15 г, 32,31 ммоль), смесь пеермешивают в течение 6 час при 0°C, и проводят контроль ТСХ. По завершении этого реакционную смесь разбавляют CHCl3 (2, 0 мл) и последовательно промывают 1 N HCl (3×50 мл) и рассолом (20 мл). Органический слой сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Все соединение используют в следующей реакции без очистки.
[00365] Экспериментальная процедура. К раствору тозилированного холестерина A (10 г, 0,018 mol) в диоксане (25 мл) добавляют этиленгликоль (15 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 час. Проводят контроль ТСХ. По завершении этого реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, и экстракт последовательно промывают водой (3×50 мл) и рассолом (20 мл). Органический слой сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют в вакууме, и остаток очищают хроматографией на силикагеле. (Выход=37%).
[00366] Экспериментальная процедура. Смесь соединения B (1829 мг, 4,25 ммоль) и кислоты Мельдрума A (612 мг, 4,25 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (40 мл) греют при 110°C в течение 4 час. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь обрабатывают этилацетатом и водой. Органический экстракт сушат над Na2SO4 и концентрируют с использованием роторного испарителя, и остаток очищают хроматографией на силикагеле. (Выход=26%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 5,33 (с), 4,26 (с), 3,68 (с), 3,42 (с), 3,17 (с), 2,32 (д), 2,17 (с), 1,99 (м), 1,86 (м), 1,48 (м), 1,33 (м), 1,24 (м), 1,11 (м), 0,98 (м), 0,90 (м), 0,85 (м), 0,66 (с) м.д. 13C ЯМР (500 МГц, CDCl3): 169,85, 167,25, 140,57, 121,84, 79,70, 65,43, 65,27, 56,73, 56,13, 50,13, 42,29, 40,48, 39,74, 39,49, 38,86, 37,13, 36,80, 36,16, 35,76, 31,91, 31,85, 29,67, 28,21, 27,98, 24,26, 23,80, 22,79, 22,54, 21,04, 19,33, 18,89, 11,84 м.д.
[00367] Экспериментальная процедура. В 50-мл одногорлой RBF DACH-платина A (100 мг, 0,263 ммоль) растворяют в 10 мл воды для ВЭЖХ. К полученному выше раствору добавляют нитрат серебра (89 мг, 0,526 ммоль). Полученный раствор перемешивают при rt, защищая от света. Через 24 часа выпавший в осадок AgI отфильтровывают. Фильтрат используют на следующей стадии.
[00368] Экспериментальная процедура. В 50-мл одногорлой RBF кислоту B (136 мг, 0,263 ммоль) растворяют в 15 мл сухого ТГФ. К полученному выше раствору добавляют по каплям, защищая от света, DACH(OH2)2-платина A (95 мг, 0,263 ммоль), и смесь перемешивают в течение 24 час. Затем выпаривают весь ТГФ. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают, водную часть лиофилизуют. ESIMS (M 824)
Синтез IO-173_03
[00369] Экспериментальная процедура. При охлаждении льдом к раствору этилендиамина B (22,2 мл) в 40 мл DCM добавляют по каплям раствор соединения A (5 г) в DCM (50 мл) в течение 45 мин, и смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 часа и еще при rt в течение 20 час. Проводят контроль ТСХ, и после этого гасят реакцию водой (4×100 мл), органический слой экстрагируют DCM (2×50 мл), сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют в вакууме, и остаток очищают хроматографией на силикагеле. Выход 90%.
[00370] Экспериментальная процедура. Смесь соединения А (2,74 г, 5,8 ммоль) и кислоты Мельдрума A (661 мг, 5,8 ммоль) в безводным 1,4-диоксане (20 мл) греют при 110°C в течение 4 час. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь обрабатывают этилацетатом и водой. Органический экстракт сушат над Na2SO4 и концентрируют с использованием роторного испарителя. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле. Выход 50%.
[00371] Экспериментальная процедура. В 50-мл одногорлой R.B в атмосфере азота гидрид натрия (620 мг, 15,516 ммоль) растворяют в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане до 0°C, к реакционной смеси добавляют по каплям в течение 10 минут раствор холестерина A (2,82 г, 5,172 ммоль) в ТГФ (10 мл), и перемешивают раствор в течение 30 мин. К полученному раствору постепенно добавляют метилиодид (2,42 г, 15,516 ммоль), смесь перемешивают в течение 6 час при комнатной температуре, и проводят контроль ТСХ. По завершении этого реакционную смесь охлаждают до 0°C, гасят водой, смесь экстрагируют этилацетатом, экстракт сушат над безводным Na2SO4, концентрируют, остаток очищают хроматографией на силикагеле, и получают эфир Е с выходом 40%.
[00372] Экспериментальная процедура. В 50-мл одногорлой RBF эфир A (0,154 г, 0,263 ммоль) растворяют в 2 мл смеси ТГФ/H2O (3:1), и раствор охлаждают на ледяной бане до 0°C. К такому охлажденному раствору добавляют LiOH B (11 мг, 0,263 ммоль), смесь перемешивают при rt в течение 3 час, и проводят контроль ТСХ. По завершении реакции ТГФ удаляют на роторном испарителе. К реакционной смеси добавляют хлороформ. Соединение экстрагируют водой. Затем после обработки на роторном испарителе всю реакционную смесь используют в последующей реакции.
[00373] Экспериментальная процедура. В 50-мл одногорлой RBF DACH-платина A (100 мг, 0,263 ммоль) растворяют в 10 мл воды для ВЭЖХ. К полученному выше раствору добавляют нитрат серебра (88 мг, 0,526 ммоль). Полученный раствор перемешивают при rt, защищая от света. Через 24 часа выпавший в осадок AgCl отфильтровывают. Фильтрат используют на следующей стадии.
[00374] Экспериментальная процедура. В 100-мл одногорлой RBF кислоту A (154 мг, 0,263 ммоль) растворяют в 20 мл воды для ВЭЖХ, полученный раствор перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре, к раствору добавляют DACH(OH2)2-платина B, и раствор перемешивают при rt, защищая от света, в течение 24 час. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают на бумажном фильтре и совместно промывают водой для ВЭЖХ, метанолом для ВЭЖХ и ацетоном для ВЭЖХ и сушат. (Выход 47%).
Синтез IO-176_01
[00375] Экспериментальная процедура. В 50-мл одногорлой RBF DACH-платина A (100 мг, 0,263 ммоль) растворяют 20 мл воды для ВЭЖХ. К полученному выше раствору добавляют нитрат серебра (44 мг, 0,263 ммоль). Полученный раствор перемешивают при rt, защищая от света. Через 24 часа выпавший в осадок AgCl отфильтровывают. Фильтрат используют на следующей стадии.
[00376] Экспериментальная процедура. В 100-мл одногорлой RBF кислоту A (такой же лиганд, как LB 55c) (154 мг, 0,263 ммоль) растворяют в 20 мл воды для ВЭЖХ, полученный раствор перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре, к раствору добавляют DACH(OH2)2-платина B (0,263 ммоль), и раствор перемешивают при rt, защищая от света, в течение 24 час. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают на бумажном фильтре и совместно промывают водой для ВЭЖХ, метанолом для ВЭЖХ и ацетоном для ВЭЖХ и сушат. (Выход 40%).
Синтез IO-179_01
[00377] Стадия-1
[00378] Экспериментальная процедура. В 50-мл одногорлой RBF аминометилфосфиновую кислоту A (0,77 ммоль) смешивают с 2 мл сухого пиридина. К смеси добавляют холестерин (0,77 ммоль) и DMAP (0,77 ммоль), и полученный раствор перемешивают в течение 16 час при RT. Полученный раствор подкисляют разбавленной серной кислотой, и соединение С экстрагируют путем промывки хлороформом.
[00379] Стадия-2
[00380] Экспериментальная процедура. В 25-мл одногорлой RBF C (0,13 ммоль) растворяют в 1 мл ТГФ. К полученному раствору при 0°C добавляют KOH (0,26 ммоль) в 1 мл воды. Образуется ppt (преципитат) промежуточного соединения. Добавляют 2 мл воды для растворения ppt, и полученный раствор перемешивают в течение 2 час при RT. Реакционную смесь промывают хлороформом, и водный слой используют на следующей стадии.
[00381] Стадия 3
[00382] Экспериментальная процедура. В 50-мл одногорлой RBF E (0,13 ммоль) растворяют в 5 мл воды. При RT добавляют D (0,13 ммоль) в 15 мл воды, и полученный раствор перемешивают в течение 24 час при RT. Во время реакции образуется белый осадок. Реакционную смесь центрифугируют, осадок промывают водой и затем лиофилизуют, и получают F в виде белого порошка.
Синтез IO-179_02
[00383] Стадия-1
[00384] Экспериментальная процедура. В 50-мл одногорлой RBF фосфопропионовую кислоту A (0,77 ммоль, 119 мг) растворяют в 5 мл сухого ТГФ. При 0°C добавляют холестерин (200 мг, 0,52 ммоль) и DCC (160 мг, 0,77 ммоль), и полученный раствор перемешивают в течение 16 час при RT. Во время реакции образуется белый осадок. Белый ppt отделяют фильтрацией и промывают 5 мл ТГФ. Растворитель выпаривают, остаток промывают гексаном, и получают продукт реакции в виде 150 мг белого порошка. 1H ЯМР (CDCl3): 0,67-2,66 (м), 4,22 (с), 5,36 (с), 8,18 (ушс). 13C ЯМР(CDCl3): 11,83, 18,74, 19,23, 21,04, 22,55, 22,81, 23,97, 24,28, 24,71, 27,43, 28,00, 28,24, 29,84, 31,82, 31,94, 33,32, 35,85, 36,21, 36,39, 36,96, 39,49, 39,73, 40,13, 42,31, 49,96, 56,23, 56,67, 122,88, 139,48, 176,78 (д). ESIMS(-ve тип): 521,3(M-H).
[00385] Стадия-2
[00386] Экспериментальная процедура. В 25-мл одногорлой RBF растворяют A (69 мг, 0,13 ммоль) в 1 мл ТГФ. При 0°C добавляют B (15 мг, 0,26 ммоль) в 1 мл воды. Образуется ррt промежуточного соединения. Добавляют 2 мл воды для растворения ppt, и полученный раствор перемешивают в течение 2 час при RT. Реакционную смесь промывают хлороформом, и водный слой используют на следующей стадии.
[00387] Стадия 3
[00388] Экспериментальная процедура. В 100-мл одногорлой RBF растворяют B (0,13 ммоль) в 5 мл воды. При RT добавляют A (0,13 ммоль) в 15 мл воды, полученный раствор перемешивают в течение 2 час при RT. Во время реакции образуется белый осадок. Реакционную смесь центрифугируют, осадок промывают водой и затем лиофилизуют, и получают 50 мг белого порошка.
Синтез IO-179_03
[00389] Экспериментальная процедура. Соединение A получают согласно процедуре, описанной при получении IO-183_01. Все последующие стадии выполняют согласно получению IO-179_02.
Синтез IO-180_01
[00390] Экспериментальная процедура. В 50-мл одногорлой RBF A (такое же соединение, как продукт со стадии 1 60b) (1 ммоль) растворяют в 25 мл сухого ТГФ. При 0°C добавляют этилгликолят (1 ммоль), DCC (1 ммоль) и DMAP (0,1 ммоль), и полученный раствор перемешивают в течение 16 час при RT. Соединение, выделенное в виде пасты, отверждают колоночной хроматографией на силикагеле.
[00391] Экспериментальная процедура. В 25-мл одногорлой RBF B (0,13 ммоль) растворяют в 3 мл ТГФ. При 0°C добавляют LiOH (0,26 ммоль) в 1 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 час при RT. Реакционную смесь промывают хлороформом, и водный слой используют на следующей стадии.
[00392] Экспериментальная процедура. В 100-мл одногорлой RBF D (0,13 ммоль) растворяют в 5 мл воды. При RT добавляют по каплям раствор C (0,13 ммоль) в 15 мл воды, и полученный раствор перемешивают в течение 20 час при RT. Во время реакции выпадает белый осадок. Реакционную смесь центрифугируют, осадок промывают водой и затем лиофилизуют, и получают Е в виде белого порошка.
Синтез IO-180_02
[00393] Экспериментальная процедура. В 50-мл одногорлой RBF A (такое же соединение, как продукт со стадии 1 60а) (1 ммоль) растворяют в 25 мл сухого ТГФ. При 0°C добавляют этилгликолят (1 ммоль), DCC (1 ммоль) и DMAP (0,1 ммоль), и полученный раствор перемешивают в течение 16 час при RT. Соединение, выделенное в виде пасты, отверждают колоночной хроматографией на силикагеле.
[00394] Экспериментальная процедура. В 25-мл одногорлой RBF B (0,13 ммоль) растворяют в 3 мл ТГФ. При 0°C добавляют LiOH (0,26 ммоль) в 1 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 час при RT. Реакционную смесь промывают хлороформом, и водный слой используют на следующей стадии.
[00395] Экспериментальная процедура. В 100-мл одногорлой RBF D (0,13 ммоль) растворяют в 5 мл воды. При RT добавляют C (0,13 ммоль) в 15 мл воды, и полученный раствор перемешивают в течение 20 час при RT. Во время реакции образуется белый осадок. Реакционную смесь центрифугируют, осадок промывают водой и затем лиофилизуют, и получают Е в виде белого порошка.
Синтез IO-180_03
[00396] Экспериментальная процедура. Cсоединение E получают, следуя процедуре, схожей с процедурой, описанной для получения IO-180_01.
Синтез IO-184_01
[00397] Стадия 1
[00398] Экспериментальная процедура. В 100-мл одногорлой RBF эфир A (1,272 g, 2,27 ммоль) растворяют в 20 мл смеси ТГФ/H2O (3:1), и раствор на ледяной бане охлаждают до 0°C. К такому охлажденному раствору добавляют LiOH (136 мг, 5,67 ммоль), смесь перемешивают при rt в течение ночи, и проводят контроль ТСХ. По завершении этого реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, и экстракт последовательно промывают раствором дигидросульфата натрия (40 мл) и рассолом (20 мл). Органический слой сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют в вакууме, выполняют очистку на колонке, и получают 1 г чистого B в виде белого порошка.
[00399] Стадия 2
[00400] Экспериментальная процедура. Смесь B (532 мг, 1 ммоль) и H3PO3 (2 ммоль) греют при 60°C в атмосфере N2 до тех пор, пока не получат однородную смесь. Добавляют по каплям PCl3 (1 ммоль), и смесь перемешивают при 60°C в течение 2 час. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют водой. Водный раствор лиофилизуют, и получают соединение C.
[00401] Экспериментальная процедура. В 25-мл одногорлой RBF C (0,13 ммоль) растворяют в 1 мл ТГФ. При 0°C добавляют гидроксид натрия (0,54 ммоль) в 2 мл воды. Полученный раствор перемешивают в течение 2 час при RT. Реакционную смесь промывают хлороформом, и водный слой используют на следующей стадии.
[00402] Экспериментальная процедура. В 100-мл одногорлой RBF акватированный диаминоциклогексан платины (0,13 ммоль) растворяют в 15 мл воды. При RT добавляют D (0,13 ммоль) в 5 мл воды, и полученный раствор перемешивают в течение 2 час при RT. Во время реакции образуется белый осадок. Реакционную смесь центрифугируют, выпавшее в осадок вещество промывают водой, и получают E в виде белого порошка.
Синтез IO-190_01
[00403] 8-Гидроксихинолин (7,34 г, 0,05 mol) при непрерывном перемешивании при 15-18°C растворяют в смеси 66,7 мл дистиллированной воды и 3 мл концентрированной серной кислоты. К реакционной смеси при 15-18°C добавляют по каплям в течение 30-40 мин раствор нитрита натрия (3,67 г) в дистиллированной воде (6,78 мл), и смесь выдерживают при такой температуре в течение 3 час. Реакционную смесь нейтрализуют 40% раствором гидроксида натрия. Затем смесь подкисляют ледяной уксусной кислотой до pH 3,0-4,0. Полученное выпавшее в осадок желтое вещество отфильтровывают, промывают дистиллированной водой и сушат. Выход 6,7 г (89,5%).
[00404] Подогревают 0,174 г (0,01 моль) 5-нитрозо-8-гидроксихинолина в 25 мл концентрированной соляной кислоты. К такой смеси постепенно, небольшими порциями, добавляют металлическое олово (Sn) (0,236 г, 0,02 моль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 час на кипящей водяной бане. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. К реакционной смеси постепенно добавляют 20% раствор гидроксида натрия, и получают осадок. 5-Амино-8-гидроксихинолин экстрагируют эфиром. Выход 0,154 г (79,87%).
[00405] Холестерин (1 г, 2,6 ммоль) растворяют в 40 мл смеси ТГФ/ДМФА (1:1), добавляют 60% гидрид натрия (масс./масс.) в минеральном масле (0,6 г, 15,5 ммоль), и затем смесь перемешивают в течение 10 мин. Добавляют по каплям 2-бром-1,1-диметоксиэтан (1,21 мл, 7,8 ммоль), и смесь перемешивают при 90°C при кипячении с обратным холодильником в течение 18 час. Смесь охлаждают, и добавляют смесь CH2Cl2/MeOH (1:1) для удаления избытка NaH. После этого растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в EtOAc, раствор промывают несколько раз водой, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси 2-10% P.E. в EtOAc, и получают продукт в виде белого твердого вещества, выход 1,23 г, 94%.
[00406] К раствору ацеталя холестерина (0,5 г, 1 ммоль) в 10 мл CH2Cl2 добавляют смесь трифторуксусная кислота/вода (1:1) (2,5 мл, 16,2 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 час. Смесь нейтрализуют 1 N раствором NaOH и дважды экстрагируют CH2Cl2. Экстракт сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют, и получают продукт в виде белого твердого вещества.
[00407] Получают продукт реакции путем кипячения с обратным холодильником стехиометрических количеств альдегида (0,429 г, 1 ммоль) и амина (0,160 г, 1 ммоль) в абсолютном этаноле (15 мл) в течение ночи в присутствии каталитического количества трифторуксусной кислоты. Нужный продукт выпадает в осадок после охлаждения реакционной смеси, и затем его извлекают фильтрацией и промывают холодным этанолом. Выход 0,4 г, 70%.
[00408] При комнатной температуре в инертной атмосфере борогидрид натрия (0,875 г, 23,12 ммоль) добавляют по частям к раствору комплекса холестерина с хинолином (0,617 г, 1,08 ммоль) в смеси C 2 H 5 OH:ТГФ (1:1). После 6-часового перемешивания при комнатной температуре растворитель выпаривают, остаток промывают крепким рассолом и экстрагируют DCM, и получают светло-желтое кристаллическое твердое вещество. Выход 384 мг (62%).
[00409] В 100-мл одногорлой RBF комплекс холестерина с хинолином (0,151 г, 0,263 ммоль) растворяют в 3 мл ТГФ и охлаждают до 0°C на ледяной бане. К такому охлажденному на льду раствору добавляют LiOH (11 мг, 0,263 ммоль) в 1 мл H2O, смесь перемешивают при rt в течение 2 час, и проводят контроль методом ТСХ. По завершении реакции ТГФ удаляют на роторном испарителе. К реакционной смеси добавляют хлороформ. Соединение экстрагируют водой. Затем всю реакционную смесь используют в следующей реакции после обработки на роторном испарителе.
[00410] В 50-мл одногорлой RBF DACH-платина (100 мг, 0,263 ммоль) растворяют в 10 мл воды для ВЭЖХ. К полученному выше раствору добавляют нитрат серебра (89 мг, 0,526 ммоль). Полученный раствор перемешивают при rt, защищая от света. Через 24 часа отфильтровывают выпавший в осадок AgCl. Фильтрат используют на следующей стадии.
[00411] В 100-мл одногорлой RBF литиевую соль комплекса холестерина с хинолином (161 мг, 0,263 ммоль) растворяют в 20 мл воды для ВЭЖХ, полученный раствор перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре, к полученному раствору добавляют DACH(OH2)2-платина, и смесь перемешивают при rt, защищая от света, в течение 24 час. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают на бумажном фильтре и совместно промывают водой для ВЭЖХ, метанолом для ВЭЖХ и ацетоном для ВЭЖХ и сушат. (Выход 60%).
Синтез соединений IO-185_01, IO-186_01, IO-187_01, IO-188_01, IO-189_01, IO-183_03, IO-183_04, IO-180_04
[00412] Синтез акватированного цисплатина (B). В 25-мл RB загружают 0,17 ммоль дихлорида диаминплатины (A), 0,34 ммоль нитрата серебра, добавляют 7 мл воды и перемешивают в течение 48 час при комнатной темп. Раствор центрифугируют (4000 об/мин; 10 мин), и выпавшее в осадок белое вещество отфильтровывают в шприце с фильтром (25 мм/0,20 мкм). Белое вещество промывают 2 мл воды. Фильтрат используют в следующей реакции.
[00413] Синтез IO-185. Процедура схожа с процедурой, описанной для соединения 25.
[00414] Синтез IO-186. Процедура схожа с процедурой, описанной для соединения 26.
[00415] Синтез IO-187. Процедура схожа с процедурой, описанной для соединения 27.
[00416] Синтез IO-188. Процедура схожа с процедурой, описанной для соединения 28.
[00417] Синтез IO-189. Процедура схожа с процедурой, описанной для соединения IO-131.
[00418] Синтез IO-183_03. Процедура схожа с процедурой, описанной для соединения IO-183_01.
[00419] Синтез IO-183_04. Процедура схожа с процедурой, описанной для соединения IO-183_02.
[00420] Синтез IO-180_04. Процедура схожа с процедурой, описанной для соединения IO-180_01.
Пример 8. Получение наночастиц на основе липидов
[00421] В качестве солипидов выбирают соевый фосфатидилхолин (полностью гидрированный, HSPC), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-[метокси(полиэтиленгликоль)-2000] (аммониевая соль) (DSPE-PEG-OMe) и холестерин. Липосомные наночастицы получают путем растворения соединений холестерин-оксалиплатин-липид на основе платины по настоящему раскрытию (как полученных в примерах 1 и 2) и солипидов (HSPC, DSPE-PEG-OMe и холестерина) в молярных соотношениях 1:2:0,05:0,5, соответственно, в смеси дихлорметана и метанола в стеклянном сосуде. Органический растворитель удаляют в слабом токе не содержащего влаги азота, и затем оставшуюся сухую пленку липида выдерживают в высоком вакууме в течение примерно 8 часов. К высушенной в вакууме липидной пленке добавляют буфер 300 мосм (сахароза и динатрийгидрофосфат), и смесь оставляют для гидратации при 60°C на 1 час. Сосуд встряхивают с течение примерно 2-3 минут при комнатной температуре и иногда встряхивают в водяной бане при 45°C для получения мультиламеллярных везикул (МLV). Небольшие униламеллярные везикулы (SUV) получают, пропуская МLV через экструдер последовательно через мембрану 400 мкм, 200 мкм 100 мкм. Размер полученных наночастиц измеряют прибором DLS (Malvern).
Пример 9. Культивирование клеток in vitro и анализы жизнеспособности клеток
[00422] Для исследования в анализах жизнеспособности клеток используют клеточную линию рака молочной железы (4T1), клеточную линию цервикального рака (HeLa) и клеточную линию рака легких Льюиса (LLC). Клетки 4T1 культивируют в среде RPMI1640 с добавлением 10% FBS, 50 единица.мл−1 пенициллина и 50 единица.мл−1 стрептомицина-пенициллина. Клетки HeLa и LLC культивируют в среде DMEM с добавлением 10% FBS, 50 единица.мл−1 пенициллина и 50 единица.мл−1 стрептомицина-пенициллина. Трипсинизированные культивированные раковые клетки высевают в 96-луночные планшеты с плоскодонными лунками при плотности 3000 клеток на лунку за день до обработки лекарственными средствами. На другой день клетки в планшетах обрабатывают различными концентрациями препаратов наночастиц (полученных так, как в примере 3) с оксалиплатином в качестве контроля. Затем планшеты инкубируют в течение примерно 48 час в атмосфере с 5% CO2 при примерно 37°C. Добавляют примерно 10 мкл реагента MTT (10 мг/мл), и проводят инкубацию в течение 2 часов. Среду удаляют, и преципитат растворяют в примерно 100 мкл смеси ДМСО-метанол 1:1. Поглощение образца растворенного преципитата измеряют на ридере BioRad Elisa при 550 нм. Затем из полученных данных по поглощению вычисляют относительную жизнеспособность клеток.
[00423] Композиции наночастиц по настоящему раскрытию показывают существенную эффективность лизиса раковых клеток (фигура 6). Указанные наночастицы испытывают на различных линиях раковых клеток, описанных выше, и наблюдают, что соединения с координацией шестичленного цикла с платиной (соединение 2, соединение 5) имеют схожую эффективность лизиса при сравнении с оксалиплатином (котроль). Другие соединения (соединение 1, соединение 6, соединение 3 и соединение 4) с координаций с платиной пяти- или семичленного цикла имеют бóльшую эффективность лизиса, чем оксалиплатин. Наиболее важно, что среди таких четырех соединений соединение 4 показывает существенно лучшую эффективность лизиса раковых клеток, чем контрольный оксалиплатин.
[00424] В заключение, настоящее раскрытие относится к различным амфифильным соединениям на основе платины, раскрытым выше. Указанные соединения имеют общую главную цепь платина-линкер-липид. Кроме того, раскрытие также относится к карбенам, и конкретнее, содержащим платину карбенам, при этом указанные содержащие платину карбены также используются как платиновая часть в амфифильных соединениях на основе платины. Различные амфифильные соединения на основе платины по настоящему раскрытию демонстрируют существенно улучшенную эффективность при лечении рака и поэтому могут использоваться в качестве успешных альтернатив при лечении рака.
Пример 10. Биоанализы
[00425] Культивирование клеток. Клетки млекопитающих выращивают в специфических культуральных средах с добавлением 10% сыворотки плода коровы (FBS) и антибиотиков в увлажненной атмосфере, содержащей 5% CO2, при 37°C.
[00426] Анализ клеток на жизнеспособность. Действие супрамолекулярных платиновых конъюгатов на жизнеспособность раковых клеток измеряют с использованием анализа с МТТ. Клетки в 100 мкл культуральных сред высевают в 96-луночные планшеты (3000-5000 клеток/лунка) и оставляют для прилипания на ночь в увлажненной атмосфере, содержащей 5% CO2, при 37°C. К клеткам добавляют свежие среды (100 мкл), содержащие различные концентрации соединений, и проводят инкубацию в течение 72 часов. После инкубации определяют жизнеспособность клеток с использованием анализа с МТТ. Анализом с МТТ измеряют жизнеспособность клеток через оценку активной митохондриальной дегидрогеназы, которая превращает МТТ в пурпурные кристаллы нерастворимого в воде формазана. Строят графики жизнеспособности клеток в виде кривых зависимости от дозы с использованием подбора кривых.
[00427] Оценивают in vitro действие примеров содинений (соединение 25, 26, 27, 28, 31, 48) в сравнении с оксалиплатином на клеточные линии рака молочной железы (MDA-MB-231), рака яичников (SKOV-3), цервикального рака (HeLa) и колоректального рака (SW-620 и HCT-116). Результаты показывают существенное подавление жизнеспособности клеток в интервале концентраций 0-25 мкM для всех испытываемых примеров соединений, показывая дозовую зависимость (фиг. 7A-7F). Величины IC50 для отдельных примеров соединений ниже, чем оксалиплптина, что показывает более высокую эффективность таких соединений в отношении раковых клеток человека.
[00428] Поглощение клетками соединений платины. Клетки MDA-MB-231 (1×106) высевают в 2 мл среды на лунку 6-луночного планшета и выращивают в течение 24 час. Добавляют требуемый объем соединений для достижения конечной концентрации 50 мкМ платинового эквивалента на лунку. Клетки после добавления соединений инкубируют в течение 5 час, затем дважды промывают PBS, собирают трипсинизацией, ресуспендируют в PBS и считают. Клетки центрифугируют, и осадки хранят при -80°C до дальнейшей обработки. Клеточные осадки гидролизуют 100 мкл азотной кислоты при 70°C в течение 4 часов. После гидролиза образцы разбавляют 2% HCl, и определяют количество накопленной платины с использованием атомно-абсорбционной спектроскопии (AAС). Анализ подтверждают с использованием линейной стандартной кривой, полученной из серийных разведений удостоверенного исходного платинового эталона, и поглощение клетками платины выражают в нг платины на 1×105 клеток.
[00429] Результаты показывают, что поглощение цисплатина и оксалиплатина в клетках MDA-MB-231 схожи, в то время как все испытанные примеры соединений показывают более высокое поглощение (~7-20-кратное) (фиг. 8). Такие результаты показывают, что при введении в эквивалентных концентрациях платины поглощение соединений-примеров в раковых клетках значительно выше по сравнению с цисплатином или оксалиплатином.
[00430] Измерение платины в опухолях у мышей. Клетки рака молочной железы 4T1 имплантируют подкожно мышам Balb/c в день 0. Мышей с опухолями обрабатывают оксалиплатином и соединением 27 в дозе, эквивалентной 8 мг/кг платины (n=3), на 9 день после имплантации опухоли. Взвешивают приблизительно 40 мг опухоли, измельчают в мелкий порошок пестиком в ступке с жидким азотом и гидролизуют в течение ночи в азотной кислоте при 110°C в качественных автоклавах для достижения гомогенности. После обработки кислотой каждый образец разбавляют 2% HCl и анализируют методом атомно-абсорбционной спектрофотометрии (AAС) для измерения поглощения, связанного с содержанием платины. Анализ подтверждают с использованием линейной стандартной кривой, полученной из серийных разведений удостоверенного исходного платинового эталона. Среднюю концентрацию платины приводят в нг платины на миллиграмм ткани.
[00431] Как видно на фиг. 9, имеет место более высокое накопление платины (определенное количественно на грамм ткани с использованием атомно-абсорбционной спектрофотометрии) в опухолях мышей, обработанных соединением 27, по сравнению с опухолями мышей, получивших эквивалентное количество оксалиплатина. Такие результаты предполагают, что усиленное поглощение платины, связанное с соединениями-примерами, может привести к усиленному лизису клеток в опухолях.
[00432] Все патенты и другие публикации, указанные в описании, и примеры включены в данное описание только как ссылки для всех целей. Такие публикации приводятся только в случае их раскрытия до даты регистрации настоящей заявки. В этом отношении ничто не следует истолковывать как признание, что авторы изобретения не имеют права датировать задним числом такое раскрытие на основании предыдущего изобретения или по какой-либо другой причине. Все утверждения в отношении даты или представления о содержании таких документов основаны на информации, доступной для заявителей, и не составляют какое-либо допущение в отношении правильности даты или содержания таких документов.
[00433] Хотя в настоящем описании приводятся и подробно описаны предпочтительные воплощения, для специалистов в данной области техники будет очевидно, что можно осуществить различные модификации, дополнения, замены и т.п. без отхода от сущности изобретения, и поэтому рассматриваются как входящие в объем изобретения, определенный в формуле изобретения, которая следует далее. Кроме того, в степени, еще не обозначенной, специалистам в данной области техники следует иметь в виду, что любое из различных вариантов осуществления, описанных и поясненных в настоящем описании, также может быть модифицировано для включения особенностей, показанных в других вариантах осуществления, раскрытых в настоящем описании.
Claims (65)
1. Соединение формулы (VIII):
Q-линкер-липид (VIII),
где Q представляет собой:
где X представляет собой NH или N(CH2COO-); и
Z представляет собой содержащее платину соединение, при этом платина образует часть цикла;
где X представляет собой S+, C, S+=O, N+H или P=O;
X1 представляет собой –CH-, -CH2- или -CH2O-;
X2 представляет собой C=O; и
Z представляет собой содержащее платину соединение, при этом платина образует часть цикла;
где X1 представляет собой (CH2)n;
X2 представляет собой C=O;
Z представляет собой содержащее платину соединение, где платина образует часть цикла; и
n равно 0, 1 или 2;
где R1, R2 и R3 независимо представляют собой галоген, амино, алкиламино, диалкиламино, гидроксил, тиол, тиоалкил, O-ацил, -линкер-липид или их комбинацию; или
где R1, R2, R3, R4 и R5 независимо представляют собой галоген, амино, алкиламино, диалкиламино, гидроксил, тиол, тиоалкил, O-ацил, -линкер-липид или их комбинацию;
линкер представляет собой:
(i) —X-CH2-X2-X1—, где:
X представляет собой NH;
X1 представляет собой C(O)O, C(O)NH, O(CH2)-O, NH, или O;
X2 представляет собой (CH2)n или C(O); и
n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
(ii) —(CH2)nO—, —(CH2)nNHC(O)O—, —(CH2)nOC(O)NH—, —(CH2)nC(O)NH(CH2)mO—, —(CH2)nO(CH2)mO—, —(CH2)nC(O)—, —(CH2)nNHC(O)(CH2)mO— или —(CH2)nC(O)O—; где n и m независимо представляют собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
(iii) —X3-X4X5-X6—, где:
X3 представляет собой CH2 или O; и
X4, X5 и X6 независимо представляют собой —CH2O— или O; или
(iv) или комбинацию (i)-(iii);
липид представляет собой жир, воск, стерин, стероид, желчную кислоту, жирорастворимый витамин, моноглицерид, диглицерид, фосфолипид, гликолипид, сульфолипид, аминолипид, хромолипид, глицерофосфолипид, сфинголипид, преноллипид, сахаролипид, поликетид, жирную кислоту или их комбинацию.
2. Соединение по п.1, где соединение представлено формулой (II):
где:
X представляет собой NH или N-CH2C(O)O-;
X1 представляет собой -(CH2)nO-, -(CH2)nNHC(O)O-, -(CH2)nC(O)NH(CH2)nO-, -(CH2)nO(CH2)nO-, -(CH2)nC(O)-, -(CH2)nNHC(O)(CH2)nO-, or -(CH2)nC(O)O-;
Z представляет собой содержащее платину соединение, где платина образует часть цикла в формуле II; и
n равно 0, 1, или 2.
3. Способ получения соединения по п.1 или 2, включающий
(а) взаимодействие липида с линкером с образованием первого соединения;
(b) необязательно, взаимодействие первого соединения со стадии (a) с карбонильной частью с образованием второго соединения; и
(с) конъюгацию первого соединения со стадии (a) или второго соединения со стадии (b) с платиновой частью.
4. Наночастица для лечения или борьбы с развитием рака, содержащая соединение по п.1 или 2 и солипид.
5. Наночастица по п.4, где наночастица дополнительно включает стабилизатор.
6. Наночастица по п.5, в которой отношение соединения к солипиду и/или стабилизатору составляет от 99:1 дo 1:99 (мас./мас.), (моль/моль) или (об./об.).
7. Наночастица по любому из пп. 4-6, где наночастица включает соевый фосфатидилхолин (полностью гидрированный) и 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-[метокси(полиэтиленгликоль)-2000] в качестве солипидов, и отношение соединения к солипидам составляет от 1:1:0,01 до 1:4:3 (мас./мас.), (моль/моль) или (об./об.).
8. Наночастица по п.4, где наночастица имеет повышенное клеточное поглощение платины в раковых клетках по сравнению с цисплатином или оксалиплатином.
9. Наночастица по п.4, где наночастица имеет большее накопление платины в опухоли по сравнению с цисплатином или оксалиплатином в дозировке, эквивалентной количеству цисплатина или оксалиплатина.
10. Фармацевтическая композиция для лечения или борьбы с развитием рака, включающая наночастицу по любому из пп. 4-9.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, в которой эксципиент представляет собой гранулирующий агент, связующее, лубрикант, диспергирующий агент, подслащивающее вещество, глидант, антиадгезив, антистатик, поверхностно-активное вещество, антиоксидант, камедь, средство для покрытия, краситель, корригент, пластификатор, консервант, суспендирующее вещество, эмульгатор, растительный целлюлозный материал, агент сферонизации или их комбинацию.
12. Фармацевтическая композиция по п.10 или 11, где композиция составлена в стандартную лекарственную форму, представляющую собой препарат для инъекций, таблетку, лиофилизованный порошок, липосомальную суспензию или их комбинацию.
13. Способ лечения или борьбы с развитием рака у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или 2, или наночастиц по любому из пп. 4-9.
14. Способ по п.13, где рак представляет собой рак молочной железы, рак головы и шеи, рак яичников, тестикулярный рак, рак предстательной железы, рак полости рта и пищевода, рак желудочно-кишечного тракта, рак печени, рак желчного пузыря, рак легких, меланому, рак кожи, саркому, рак крови, рак головного мозга, глиобластому, опухоли нейроэктодермального происхождения или их комбинацию.
15. Способ по п.13, где указанное введение осуществляют внутривенно, внутрисуставно, в панкреатодуоденальную артерию, интраперитонеально, гепатопортально, внутримышечно или их комбинацией.
16. Способ получения наночастицы по п.4, включающий взаимодействие соединения по п.1 с солипидом в присутствии растворителя, с образованием наночастицы.
17. Способ по п.16, где соединение получают способом по п.3.
18. Способ по п.16 или 17, где растворитель представляет собой хлороформ, метанол, дихлорметан, этанол или их комбинацию.
19. Способ по п.16 или 17, где солипид представляет собой соевый фосфатидилхолин (полностью гидрированный), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-[метокси(полиэтиленгликоль)-2000], диолеоилфосфатидилхолин (DOPC), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-PEG-OMe (DSPE-PEG-OMe), диолеоилфосфатидилэтаноламин (DOPE) или их комбинацию.
20. Способ по п.16, дополнительно включающий сушку, инкубацию и необязательное добавление стабилизатора.
21. Способ по п.20, где стабилизатор представляет собой DSPE-ПЭГ-OMe, DSPE-ПЭГ-NH2, ПЭГ, неорганическую соль, углевод или их комбинацию.
22. Способ по п.21, где неорганическая соль представляет собой хлорид аммония, хлорид калия, хлорид натрия, динатрийгидрофосфат, дигидрофосфат натрия или их комбинацию.
23. Способ по п.21, где углевод представляет собой глюкозу, декстрозу или их комбинацию.
24. Способ по пп.16-23, где солипид представляет собой соевый фосфатидилхолин и 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-[метокси(полиэтиленгликоль)-2000].
25. Способ по пп.16-24, где отношение соединения платины и солипидов составляет от 1:1:0,01 до 1:4:3 (мас./мас.), (моль/моль) или (об./об.).
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN1781DE2013 | 2013-06-14 | ||
IN1781/DEL/2013 | 2013-06-14 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016100741A Division RU2679896C2 (ru) | 2013-06-14 | 2014-06-13 | Соединения на основе платины и липидов и наночастицы |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019101651A RU2019101651A (ru) | 2019-05-14 |
RU2019101651A3 RU2019101651A3 (ru) | 2019-07-17 |
RU2737735C2 true RU2737735C2 (ru) | 2020-12-02 |
Family
ID=52022859
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016100741A RU2679896C2 (ru) | 2013-06-14 | 2014-06-13 | Соединения на основе платины и липидов и наночастицы |
RU2019101651A RU2737735C2 (ru) | 2013-06-14 | 2014-06-13 | Соединения на основе платины и липидов и наночастицы |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016100741A RU2679896C2 (ru) | 2013-06-14 | 2014-06-13 | Соединения на основе платины и липидов и наночастицы |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US10081648B2 (ru) |
EP (1) | EP3007709B1 (ru) |
JP (2) | JP6800748B2 (ru) |
CN (1) | CN105705152B (ru) |
AU (2) | AU2014278011B2 (ru) |
BR (1) | BR112015031278B1 (ru) |
CA (1) | CA2915357C (ru) |
MX (2) | MX2015017123A (ru) |
RU (2) | RU2679896C2 (ru) |
WO (2) | WO2014199352A2 (ru) |
ZA (1) | ZA201600099B (ru) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3007709B1 (en) | 2013-06-14 | 2021-12-08 | Akamara Therapeutics, Inc. | Lipid-based platinum compounds and nanoparticles |
KR102085190B1 (ko) * | 2015-04-13 | 2020-03-05 | 더 유니버시티 오브 홍콩 | Oled 어플리케이션용 금 착물 |
CN107847457B (zh) * | 2015-05-19 | 2022-07-05 | 阿卡马拉医疗公司 | 制备超分子铂基化合物的方法 |
CN106995465B (zh) * | 2016-01-25 | 2019-11-01 | 沈阳药科大学 | 一种化合物及其应用以及一种铂类配合物及其脂质体 |
WO2017137958A1 (en) | 2016-02-11 | 2017-08-17 | Invictus Oncology Pvt. Ltd. | Cellular signalling inhibitors, their formulations and methods thereof |
CA3024387A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | Akamara Therapeutics, Inc. | Crystalline platinum-based compounds |
CN106317124B (zh) * | 2016-07-27 | 2018-08-21 | 东南大学 | 一种自旋交叉中空纳米球及其制备方法和应用 |
EP3509603B1 (en) * | 2016-09-07 | 2024-01-03 | Alyssum Therapeutics, Inc. | Immune memory induction by platinum based compounds |
CN108689939A (zh) | 2017-04-07 | 2018-10-23 | 厦门华绰生物医药科技有限公司 | 取代咪唑盐类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用 |
CN107417752B (zh) * | 2017-07-26 | 2020-05-05 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一类具有抗癌活性的化合物及其制备方法和应用 |
US20230092662A1 (en) * | 2017-11-17 | 2023-03-23 | Sarasija Suresh | Cisplatin nanoparticle composition, method for the preparation thereof |
NL2020121B1 (en) * | 2017-12-19 | 2019-06-26 | Linxis B V | Platinum-based functional moieties for preparing cell targeting conjugates |
CN108579809B (zh) * | 2018-01-23 | 2020-10-16 | 湖州师范学院 | 一种含氮杂环卡宾钯化合物的纳米颗粒催化剂及其制备方法 |
WO2020014387A1 (en) | 2018-07-10 | 2020-01-16 | Akamara Therapeutics, Inc. | B-cell immunotherapy in cancer treatment |
US20220168261A1 (en) | 2019-02-14 | 2022-06-02 | Akamara Therapeutics, Inc. | Compounds and methods for managing cancer through immune system |
US20220168262A1 (en) * | 2019-03-18 | 2022-06-02 | Kent State University | Amphiphilic platinum (iv) prodrug and cancer treatment process |
EP4237091A1 (en) * | 2020-10-30 | 2023-09-06 | The Regents Of The University Of California | A silicasome nanocarrier for metal-based drug delivery |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4952676A (en) * | 1984-06-27 | 1990-08-28 | Johnson Matthey Plc | Monoclonal antibody-platinum co-ordination compound complex |
RU2074861C1 (ru) * | 1989-01-17 | 1997-03-10 | Джорджтаун Юниверсити | Платиновые фармацевтические средства |
US20040235712A1 (en) * | 2003-01-13 | 2004-11-25 | Lippard Stephen J. | Coordination complexes having tethered therapeutic agents and/or targeting moieties, and methods of making and using the same |
US20120189571A1 (en) * | 2009-02-04 | 2012-07-26 | The Brigham And Women's Hospital., Inc. | Nanoscale platinum compounds and methods of use thereof |
Family Cites Families (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3536809A (en) | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
US3598123A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
US3783049A (en) | 1971-03-31 | 1974-01-01 | Trw Inc | Method of platinum diffusion |
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
US4008719A (en) | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
US4235871A (en) | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
IE58110B1 (en) | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
US4897355A (en) | 1985-01-07 | 1990-01-30 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N[ω,(ω-1)-dialkyloxy]- and N-[ω,(ω-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor |
US5384127A (en) * | 1985-10-18 | 1995-01-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Stable liposomal formulations of lipophilic platinum compounds |
US4737323A (en) | 1986-02-13 | 1988-04-12 | Liposome Technology, Inc. | Liposome extrusion method |
US5073543A (en) | 1988-07-21 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle |
IT1229203B (it) | 1989-03-22 | 1991-07-25 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative. |
FR2645866B1 (fr) | 1989-04-17 | 1991-07-05 | Centre Nat Rech Scient | Nouvelles lipopolyamines, leur preparation et leur emploi |
US5120548A (en) | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
US5733566A (en) | 1990-05-15 | 1998-03-31 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Controlled release of antiparasitic agents in animals |
US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
US5591767A (en) | 1993-01-25 | 1997-01-07 | Pharmetrix Corporation | Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac |
US6191105B1 (en) | 1993-05-10 | 2001-02-20 | Protein Delivery, Inc. | Hydrophilic and lipophilic balanced microemulsion formulations of free-form and/or conjugation-stabilized therapeutic agents such as insulin |
IT1270594B (it) | 1994-07-07 | 1997-05-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida |
US5885613A (en) | 1994-09-30 | 1999-03-23 | The University Of British Columbia | Bilayer stabilizing components and their use in forming programmable fusogenic liposomes |
IL115849A0 (en) | 1994-11-03 | 1996-01-31 | Merz & Co Gmbh & Co | Tangential filtration preparation of liposomal drugs and liposome product thereof |
AU5799996A (en) | 1995-05-26 | 1996-12-11 | Cell Genesys, Inc. | Delivery vehicles comprising stable lipid/nucleic acid compl exes |
US5858401A (en) | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
DE19756236A1 (de) | 1997-12-17 | 1999-07-01 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue piperazinylsubstituierte Pyridylalkan-, alken- und -alkincarbonsäureamide |
US6365185B1 (en) | 1998-03-26 | 2002-04-02 | University Of Cincinnati | Self-destructing, controlled release peroral drug delivery system |
US6218367B1 (en) | 1998-09-15 | 2001-04-17 | Organomed Corporation | Paclitaxel-carbohydrate conjugates: design, synthesis and biological evaluations |
IT1318539B1 (it) | 2000-05-26 | 2003-08-27 | Italfarmaco Spa | Composizioni farmaceutiche a rilascio prolungato per lasomministrazione parenterale di sostanze idrofile biologicamente |
WO2003015698A2 (en) | 2001-08-13 | 2003-02-27 | University Of Pittsburgh | Application of lipid vehicles and use for drug delivery |
CA2560900A1 (en) | 2004-03-26 | 2005-10-06 | Cell Therapeutics Europe S.R.L. | Nanoparticle formulations of platinum compounds |
ES2327346T3 (es) * | 2004-09-01 | 2009-10-28 | Platco Technologies (Proprietary) Limited | Preparacion de complejos de platino (ii). |
WO2006091790A1 (en) * | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Xenoport, Inc. | Platinum-containing compounds exhibiting cytostatic activity, synthesis and methods of use |
KR101430774B1 (ko) * | 2006-06-26 | 2014-08-18 | 바스프 에스이 | 가교된 카르벤 리간드를 갖는 pt- 및 pd-비스- 및 테트라-카르벤 착물의 oled에서의 용도 |
AU2011284866A1 (en) | 2010-07-28 | 2013-02-21 | Basf Se | Phosphinic acid hydrazide flame retardant compositions |
CN103917227A (zh) * | 2011-06-21 | 2014-07-09 | 麻省理工学院 | 用于治疗癌症的组合物和方法 |
US20140243455A1 (en) | 2011-11-15 | 2014-08-28 | Basf Se | P-piperazine compounds as flame retardants |
EP2800586A1 (en) * | 2012-01-03 | 2014-11-12 | Invictus Oncology Pvt. Ltd. | Ligand-targeted molecules and methods thereof |
JP6427097B2 (ja) * | 2012-06-15 | 2018-11-21 | ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドThe Brigham and Women’s Hospital, Inc. | 癌を処置するための組成物および該組成物を製造するための方法 |
CN104411756B (zh) | 2012-06-28 | 2017-05-03 | 大八化学工业株式会社 | 阻燃剂、包含所述阻燃剂的阻燃性水性树脂组合物和阻燃性聚氨酯树脂组合物及其用途 |
EP3007709B1 (en) | 2013-06-14 | 2021-12-08 | Akamara Therapeutics, Inc. | Lipid-based platinum compounds and nanoparticles |
-
2014
- 2014-06-13 EP EP14810690.9A patent/EP3007709B1/en active Active
- 2014-06-13 WO PCT/IB2014/062210 patent/WO2014199352A2/en active Application Filing
- 2014-06-13 JP JP2016519684A patent/JP6800748B2/ja active Active
- 2014-06-13 CA CA2915357A patent/CA2915357C/en active Active
- 2014-06-13 US US14/898,355 patent/US10081648B2/en active Active
- 2014-06-13 RU RU2016100741A patent/RU2679896C2/ru active
- 2014-06-13 AU AU2014278011A patent/AU2014278011B2/en active Active
- 2014-06-13 WO PCT/US2014/042339 patent/WO2014201376A2/en active Application Filing
- 2014-06-13 US US14/897,565 patent/US10017531B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-06-13 CN CN201480045147.0A patent/CN105705152B/zh active Active
- 2014-06-13 RU RU2019101651A patent/RU2737735C2/ru active
- 2014-06-13 MX MX2015017123A patent/MX2015017123A/es active IP Right Grant
- 2014-06-13 BR BR112015031278-0A patent/BR112015031278B1/pt active IP Right Grant
-
2015
- 2015-12-11 MX MX2020001262A patent/MX2020001262A/es unknown
-
2016
- 2016-01-06 ZA ZA2016/00099A patent/ZA201600099B/en unknown
-
2018
- 2018-09-06 US US16/123,430 patent/US10730899B2/en active Active
-
2020
- 2020-03-27 JP JP2020059074A patent/JP2020125296A/ja active Pending
- 2020-06-18 AU AU2020204076A patent/AU2020204076A1/en not_active Abandoned
- 2020-07-30 US US16/942,891 patent/US20200354394A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4952676A (en) * | 1984-06-27 | 1990-08-28 | Johnson Matthey Plc | Monoclonal antibody-platinum co-ordination compound complex |
RU2074861C1 (ru) * | 1989-01-17 | 1997-03-10 | Джорджтаун Юниверсити | Платиновые фармацевтические средства |
US20040235712A1 (en) * | 2003-01-13 | 2004-11-25 | Lippard Stephen J. | Coordination complexes having tethered therapeutic agents and/or targeting moieties, and methods of making and using the same |
US20120189571A1 (en) * | 2009-02-04 | 2012-07-26 | The Brigham And Women's Hospital., Inc. | Nanoscale platinum compounds and methods of use thereof |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ARONOV O. et al, Folate-Targeted PEG as a Potential Carrier for Carboplatin Analogs. Synthesis and in Vitro Studies, Bioconjgate Chem., 2003, v. 14, p. 563-574. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2737735C2 (ru) | Соединения на основе платины и липидов и наночастицы | |
KR101975843B1 (ko) | 리포좀 나노입자에 사용하기 위한 변형된 약물 | |
WO2012024233A2 (en) | Zwitterionic lipids | |
US20180312534A1 (en) | Fluorescent anticancer platinum drugs | |
CN109963568A (zh) | 由铂基化合物进行免疫记忆诱导 | |
ES2918385T3 (es) | Proceso de preparacion de compuestos supramoleculares a base de platino | |
KR20160045668A (ko) | 지질-기반 백금 화합물 및 나노입자 | |
JP4972352B2 (ja) | ホウ素含有化合物およびこれを用いたリポソーム | |
WO2023225621A2 (en) | Lipids for delivery of therapeutic agents |