NO180588B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med platina - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med platina Download PDF

Info

Publication number
NO180588B
NO180588B NO912732A NO912732A NO180588B NO 180588 B NO180588 B NO 180588B NO 912732 A NO912732 A NO 912732A NO 912732 A NO912732 A NO 912732A NO 180588 B NO180588 B NO 180588B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
platinum
preparation
starting materials
formula
Prior art date
Application number
NO912732A
Other languages
English (en)
Other versions
NO912732L (no
NO912732D0 (no
NO180588C (no
Inventor
Abdolhossen Talebian
Dianna C Green
Philip S Schein
Original Assignee
Univ Georgetown
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Georgetown filed Critical Univ Georgetown
Publication of NO912732L publication Critical patent/NO912732L/no
Publication of NO912732D0 publication Critical patent/NO912732D0/no
Publication of NO180588B publication Critical patent/NO180588B/no
Publication of NO180588C publication Critical patent/NO180588C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med platina.
Platina anti-cancermidler er omtalt i patent- og fag-litteraturen. En av de mest omtalte platina-anticancer-midlene er cis-diamindiklorplatina (II), også kjent som cis-DDP og cisplatin. En diskusjon angående cisplatin og behandling av forskjellige cancertyper så som testikulær karsinom, blærecancer, ovariecancer og hode- og halscancer finnes i Zwelling, Cancer Chemotherapy, s. 105-112 (1985).
Problemer oppstår når slike platinamidler blir anvendt ved cancerbehandling. Toksisisteten av platina overfor benmarg og nyrer utelukker store doseringer som kan gjøre en slik behandling ineffektiv. Ønskeligheten av og tiltroen innen kjemoterapi basert på kjente platina-aktive ingredienser, er redusert på grunn av de drastiske konsekvensene på benmarg og nyrer ved anvendelse av toksiske platinanivåer.
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot analogifremgangsmåte for fremstilling av platina-anticancermidler som har øket oppløselighet i vann. En slik økning i oppløselighet i vann gjør at kroppen kan transportere platina ut av systemet, og dermed bevare frisk benmarg og nyrer. Vannoppløseligheten til platina-antimidlene blir forsterket ved tilstedeværelse av en mono- eller disakkaridgruppe på den platina-aktive ingred-iensforbindelsen.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv forbindelse med generell formel (I)
hvor n er 0, 1 eller 2, % er H eller Cj-C^j-alkyl, R er monosakkaridglukonyl, pentalacetylglukonyl, hydrogen eller lavere alkyl, og R^ og R^ er hydrogen, eller danner sammen 1,2-cyklobutyl, 1,1-cyklopentyl, 1,2-cykloheksyl forgrenet C<4->C^-alkylen eller en usubstituert C±- C$ alkylenkjede eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kjennetegnet ved at en forbindelse med formelen omsettes med en forbindelse med formelen
hvorved det oppnås en forbindelse med formel I, hvori de ovenfor angitte forbindelsene hvor X betyr et jordalkali-metall og de øvrige substituentene har betydningene angitt ved formel I,
hvoretter forbindelsen eventuelt omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt.
En annen foretrukket utførelsesform involverer en forbindelse med formel:
og R^ er valgt fra gruppen bestående av glukose, mannose, galaktose, glukosamln, galaktosamin og derivater derav.
Ytterligere foretrukket i et første aspekt av foreliggende oppfinnelse, er en forbindelse der forbindelsen har formel: 0
II
\y\c.0/x»v^
ti
0
og R^ er valgt fra gruppen bestående av glukose, mannose, galaktose, glukosamin, galaktosamin og derivater derav.
Ytterligere foretrukket i det første aspekt av foreliggende oppfinnelse er en forbindelse der forbindelsen har formelen: 0
li
\ / \ / NH3
II
0
og Ri er valgt fra gruppen bestående av glukose, mannose, galaktose, glukose, galaktosamin og derivater derav.
En annen foretrukket utførelsesform av det første aspektet av oppfinnelsen er en forbindelse der forbindelsen har formelen: 0
II
og R-L er valgt fra gruppen bestående av glukose, mannose, galaktose, glukosamln, galaktosamin og derivater derav.
Et annet aspekt av forelgigende oppfinnelse innbefatter en forbindelse med formelen:
O
II
../ C-0N y NH
R.-NH-C-M Pt VI
\ C-0^ ^NHRj
I!
o
der Ri er et mono- eller disakkarid eller et derivat derav, R2 og R3 velges fra gruppen bestående av hydrogen, Ci_4<a>lkyl eller Rg og R3 eller R2 og R3 er sammen koblet til ved siden av liggende karbonatomer på en fem- eller seksleddet ringstruktur,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Som et mono- eller disakkarid beskrevet heri kommer et hvilket som helst mono- eller disakkarid i betraktning. Sakkaridene kan være i pyranosyl eller furanosylform. Foretrukket form av sakkarider ifølge foreliggende oppfinnelse er pyranosylformen. Eksempler på monosakkarider er glukose, mannose, galaktose, sedoheptolose, sorbose, fruktose, ribulose og xylulose. Eksempler på disakkarider er sukrose, laktose, cellobiose, maltose og isomaltose.
Som nevnte derivat av mono- eller disakkaridene kan sukkeral-koholer, deoksysukkerforbindelser, glykonsyrer, glykuron-syrer, glykosider, acetylsubstituerte, aminosubstituerte, N-acetylaminosubstituerte o.l. Kombinasjoner av de forskjellige ovennevnte substituentene på et sakkarid er også betraktet. For eksempel er en 2-(N-acetylamino)-3,4,6-tri-0-acetyl-2-deoksyglukopyranosyl-sakkarid-del betraktet ifølge foreliggende oppfinnelse.
Som en fem- eller seksleddet ringstruktur er et substituert eller usubstituert cykloheksyl eller cyklopentylringsystem betraktet. Substituentene derpå er slik at de ikke interfererer med anti-canceraktiviteten til forbindelsen. Eksempler på slike substituenter er Ci_4alkyl, hydroksy o.l.
Også betraktet er heterocykliske fem- eller seksleddete ringer med en eller flere av enten nitrogen, oksygen eller svovel eller en kombinasjon derav. Eksempler på slike ringer er furan, pyran, piperidin o.l.
Som et farmasøytisk akseptabelt salt kommer et hvilket som helst salt som er trygt for fordøyning eller injeksjon og som er biologisk inert, i betraktning, og som dermed ikke interferer med det aktive ingredienset. Som slike farmasytisk akseptable salter kan nevnes sulfater, fosfater o.l.
En annen foretrukket utførelsesform involverer en forbindelse der R^ er et mono- eller disakkarid eller derivat derav, valgt fra gruppen bestående av glukose, galaktose, mannose, glukosamin og galaktoseamin og derivater derav.
En annen foretrukket utførelsesform involverer en forbindelse der R2 og R 3 er hydrogen.
En ytterligere annen foretrukket utførelsesform involverer en forbindelse der R2 og R3 sammen er koblet til ved siden av liggende karbonatomer på en fem- eller seksleddet ringstruktur.
Videre foretrukket er en forbindelse der forbindelsen har formelen:
og Ri er valgt fra gruppen bestående av glukose, mannose, galaktose, glukosamin, galaktosamin og derivater derav.
Ytterligere foretrukket er en forbindelse der forbindelsen har formelen:
og Ri er valgt fra gruppen bestående av glukose, mannose, galaktose, glukosamin, galaktosamin og derivater derav.
Også foretrukket er en forbindelse med formelen:
der I?2 og R3 er som definert ovenfor.
Det er videre beskrevet en forbindelse med formel:
der n er 1 eller 2; R^ er et mono- eller disakkarid eller derivat derav; hver av R2 og R3 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen eller C-j^alkyl, eller R2 og R3 er sammen koblet til ved siden av liggende karbonatomer på en fem- eller seksleddet ringstruktur eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Sakkaridene kan være i pyranosyl eller furanosylform. Foretrukket for sakkarider som kan fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse er pyranosylformen. Eksempelvise monosakkarider er glukose, mannose, galaktose, sedoheptulose, sorbose, fruktose, ribulose og xylulose. Eksempler på disakkarider er sukrose, laktose, cellobiose, maltose og isomaltose.
Som nevnte derivat av mono- eller disakkarider kan sukkeral-koholer, deoksysukkerforbindelser, glykonsyrer, glykuron-syrer, glykosider, acetylsubstituerte, aminosubstituerte, N-acetylaminosubstituerte o.l. nevnes. Kombinasjoner av de forskjellige ovennevnte substituentene på en sakkarid kommer også i betraktning. For eksempel kan en 2-(N-acetylamino)-3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoksyglukopyranosylsakkarid-del nevnes.
Som en fem- eller seksleddet ringstruktur er det betraktet et interfererer med anti-canceraktiviteten til forbindelsen. Eksempler på slike substituenter er C-j^alkyl, hydroksy o.l.
Heterocykliske fem- eller seks-leddete ringer med en eller flere av enten nitrogen, oksygen eller svovel eller en kombinasjon derav, kommer også i betraktning. Eksempler på slike ringer er furan, pyran, piperidin o.l.
Som et farmasøytisk akseptabelt salt kommer et hvilket som helst salt i betraktning som er trygt når det gjelder fordøyning eller injeksjon og som er biologisk enert, og som dermed ikke interfererer med det aktive ingredienset. Slike farmasøytisk akseptable salter innbefatter sulfater, fosfater o.l.
Det er videre nevnt forbindelse har formel:
Der Ri er valgt fra gruppen bestående av glukose, mannose, galaktose, glukosamin, galaktosamin og derivater derav.
En ytterligere foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen innbefatter en forbindelse der nevnte forbindelse har formel:
og Ri er valgt fra gruppen bestående av glukose, mannose, galaktose, glukosamin og derivater derav.
Det er videre tilveiebragt en forbindelse med formel:
der n er 0 eller 1, R^ er valgt fra gruppen beståendeav hydrogen, et mono- eller disakkarid eller et derivat derav koblet til nitrogenatomet med en -NHCO- amid-del, en -NHCS-tioamid-del eller en -CO- karbonyldel, R' er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og Ci_4alkyl, og R2 og R3 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C-j^alkyl eller R2 og R3 eller R2 og R3 sammen er koblet til ved siden av liggende karbonatomer på en fire-, fem- eller seksleddet ringstruktur, eller R2 og R3 sammen danner en kondensert eller bicyklisk ring med ved siden av liggende karbonatomer; forutsatt at R' og R^
ikke begge kan være hydrogen når n=0,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Som nevnte derivat av mono eller disakkarider, kan sukkeral-koholer, deoksysukkerforbindelser, glykonsyrer, glukuron-syrer, glykosider, acetylsubstituerte, aminosubstituerte, N-acetylaminosubstituerte o.l. komme i betraktning. Kombinasjoner av forskjellige ovennevnte substituenter på et sakkarid er også betraktet.
Som en fem- eller seksleddet ringstruktur kommer et substituert eller usubstituert cykloheksyl eller cyklopentylringsystem i betraktning. Substituentene derpå er slike at de ikke interfererer med anti-canceraktiviteten til forbindelsen. Eksempler på slike substituenter er C-j^alkyl, hydroksy o.l.
Også betraktet er heterocykliske fem- eller seksleddete ringer med en eller flere av enten hydrogen, oksygen eller svovel eller en kombinasjon derav. Eksempler på slike ringer er furan, pyran, piperidin o.l.
Som en kondensert eller polycyklisk ring, kommer ringer med følgende formler i betraktning:
der ni er valgt fra 1, 2, 3, 4, 5 eller 6.
Som et farmasøytisk akseptabelt salt kommer et hvilket som helst salt i betraktning som er trygt når det gjelder fordøyning eller injeksjon, og som er biologisk inert, og som dermed ikke interfererer med det aktive ingredienset. Som slike farmasøytisk akseptable salter kommer sulfater, fosfater o.l. i betraktning.
En annen foretrukket utførelsesform innbefatter en forbindelse der R2 og R3 sammen er koblet til ved siden av liggende karbonatomer på en fem- eller seksleddet ringstruktur .
Ytterligere foretrukket i dette aspektet er en forbindelse, der forbindelsen har formelen:
Også innbefattet i dette aspektet av foreliggende oppfinnelse er en forbindelse, der forbindelsen har formelen:
der n' er 1, 2 eller 3.
En ytterligere foretrukket utførelsesform av det fjerde aspektet av oppfinnelsen innbefatter forbindelsen med formel:
der n=l, R^ er H eller Ci-C4alkyl
R er ikke substituert høyere alkyl (C-lo~C2o) eller mono-eller disakkarid (inkludert derivater så som sukkeralkohol, deoksysukker, glykonsyre, glykuronsyre, glykosid, acetyl substituert, amino substituert og N-acetylsubstituerte derivater o.l.) og der N=0, R^ er H eller Ci~C4alkyl
R er H, halogen, ikke-substituert alkyl (C^-Cgo) aryl, aralkyloksy og mono- eller disakkarid, inkludert derivatene beskrevet ovenfor. I hvert tilfelle er R2 og R3 som definert i formel XIII, eller er koblet sammen for å danne en C^_5 substituert eller ikke-substituert alkylengruppe, for derved å danne en 4- til 8-leddet ring med platina og nitrogener. Eksempler på egnede substituenter innbefatter en eller flere av halogen, aryl og Ci-2oalkyl. En eller flere av karbonene til Ci_5gruppen kan være substituert.
Forbindelsene med formel XVI, der R er høyerealkyl (C^o-20)» har øket lipidoppløselighet. Slike forbindelser er derfor nyttige for behandling av cancer i fettvev, f.eks. brystcancer. Disse forbindelsene blir også lett inkorporert i liposomer, og muliggjør derfor et liposom innbefattende platina.
En annen utførelsesform av dette aspektet ifølge foreliggende oppfinnelse, betrakter en forbindelse der R2 og R3 sammen danner en kondensert eller bicyklisk ring med ved siden av liggende karbonatomer.
En foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse innbefatter en forbindnelse, hvor nevnte forbindelse er (L-aspartato-O-0')-(1,2-cykloheksandiamin-N,N')-platina(II).
En ytterligere utførelsesform innbefatter en forbindelse, der nevnte forbindelse er diamin-2-[[[[3,4,6-tri-0-acetyl-2-(N-acetyl amino )-2-deoksy-alf a-D-glukopyranosyl] amino] t iokso-metyl]amino]butandioat-0-0']-platina(II).
En ytterligere utførelsesform av foreliggende oppfinnelse innbefatter en forbindelse der nevnte forbindelse er 2-[[[3,4,6-tri-0-acetyl-2-(N-acetylamino)-2-deoksy-alfa-D-glukopyranosyamino]tioksometyl]-amino]butandioat-0, 0' ] - (1,2, - cykloheksandiamin-N,N')-platina(II).
Ytterligere spesifikke forbindelser innenfor formel XVI innbefatter cis R,R-(acetamidomalonat-0,0')(1,2-cykloheksandiamin-N.N')platina(II) ("AMP"), cis R,R-(formamidomalonato-0,0')(1,2-cykloheksandiamin-N,N')platina(II) ("FMP"), diamin-(acetamidomalonato-0,0')platina(II) og (acetamidomalonato-0,0')platina(II) og (acetamidomalonato-0.0')(2,2-dimetyl-l,3-propandiamin-N ,N ' )platina( II ) . For at spesifikke isomerer er blitt innbefattet, f.eks. R,R-formen, kommer andre isomerer i betraktning, samt blandinger av isomerer.
Det aktive ingredienset blir blandet sammen med et farmasøy-tisk akseptablet faststoff eller flytende bærer for å muliggjøre oral, parenteral, intramuskulær eller intravenøs administrasjon av effektive mengder av legemidlet.
Som en doseringsform for oral levering, kommer en hvilken som helst doseringsform som kan bli levert oralt, i betraktning.
Som farmasøytiske akseptable inerte ingredienser, kommer legemidler, bærere, eksipienter, fyllstoffer osv. som ikke interfererer med anti-canceraktiviteten til nevnte forbindelse, i betraktning.
Fyllstoffer så som leire eller kieselholdig jord, kan bli anvendt for om ønskelig å justere størrelsen på doseringsformen. Ytterligere ingredienser så som eksipienter og bærere kan være nødvendig for å oppnå de ønskede fysiske egenskapene til doseringsformen. Slike fysiske egenskaper innbefatter for eksempel frigjøringsrate, stofflighet og størrelsen på så som metylcellulose, etylcellulose, karboksymetylcellulose, celluloseacetatftalat, hydroksypropylcellulose og hydroksy-propylmetylcellulose, polyvinylklorid, polyvinylpyrrolidon, stearylalkohol, glyserinmonostearat, metakrylatforbindelser så som polymetakrylat, metylmetakrylat og etylenglykoldimet-akrylat, polyetylenglykol og hydrofile gummier.
Som en intraperitoneal, intramuskulær eller intravenøs doseringsform, kommer en hvilken som helst doseringsform som er trygg når det gjelder injeksjon og som kan levere den aktive platinainneholdende forbindelsen til en pasient som lider av lidelser bestående av testikulær cancer, ovariecancer, hode- og halscancer, cancer i blære og cancer i tarm, i betraktning. Eksempler på en slik oppløsning er en isotonisk oppløsning. En isotinisk oppløsning ifølge oppfinnelsen kan inneholde, i tillegg til nevnte forbindelse, vann og salt, også konvensjonelle ingredienser så som glukose.
Det aktive ingredienset blir blandet sammen med et farmasøy-tisk akseptabelt faststoff eller flytende bærer for å muliggjøre oral, parenteral, intramuskulær eller intravenøs admininistrasjon av effektive mengder av legemidlet.
Som en doseringsform for oral levering kommer en hvilken som helst doseringsform som kan bli levert oralt, i betraktning.
Som nevnte farmasøytiske akseptable inerte ingredienser kommer legemidler, bærere, eksipienter, fyllstoffer osv. som ikke interfererer med anti-canceraktiviteten til nevnte forbindelse i betraktning.
Det aktive ingredienset blir blandet sammen med et farmasøy-tisk akseptabelt fast stoff eller en flytende bærer for å muliggjøre oral, parenteral intramuskulær eller intravenøs administrering av effektive mengder av legemidlet.
Som en doseringsform av oral levering kommer en hvilken som helst doseringsform med evne til å bli levert oralt i betraktning. Tabletter, belagte tabletter, kapsler, piller eller en hvilken som helst annen oral doseringsform er betraktet i foreliggende oppfinnelse. Som farmasøytiske akseptable inerte ingredienser kommer legemidler, bærere, eksipienter, fyllstoffer osv. som ikke interfererer med anticanceraktiviteten til nevnte forbindelse i betraktning.
Fyllstoffer så som leire eller kieselholdig jord, kan bli anvendt om ønskelig for å justere størrelsen på doseringsformen. Ytterligere ingredienser så som eksipienter og bærere kan være nødvendig for å oppnå de ønskede fysiske egenskapene til doseringsformen. Slike fysiske egenskaper omfatter for eksempel frigjøringsrate, stofflighet og størrelsen på doseringsformen. Eksempler på eksipienter og bærere nyttige i orale doseringsformer er voks så som bivoks, lakservoks, glykovoks og carnaubavoks, celluloseforbindelser så som metylcellulose, etylcellulose, karboksymetylcellulose, celluloseacetatftalat, hydroksypropylcellulose og hydroksy-propylmetylcellulose, polyvinylklorid, polyvinylpyrrolidon, stearylalkohol, glyserinmonostearat, metakrylatforbindelser så som polymetakrylat, metylmetakryalt og etylenglykoldimet-akrylat, polyetylenglykol og hydrofiliske gummier.
Som en intraperitoneal, intramuskulær eller intravenøs doseringsform kommer en hvilken som helst doseringsform som er trygg for injeksjonsformål og som kan levere den aktive platinainneholdende forbindelsen til en pasient som lider av lidelser bestående av testikulær cancer, ovariecancer, hode-og halscancer, blærecancer og tarmcancer, i betraktning. Eksempler på en slik oppløsning er en isotonisk oppløsning. En isotonisk oppløsning ifølge oppfinnelsen kan inneholde, i tillegg til nevnte forbindelse, vann og salt, også konven-Det aktive ingredienset blir blandet sammen med et farmasøy-tisk akseptabelt faststoff eller flytende bærer for å muliggjøre oral, parenteral, intramuskulær eller intravenøs administrasjon av de effektive mengdene til legemidlet.
Som en doseringsform for oral levering, kommer en hvilken som helst doseringsform som kan bli levert oralt i betraktning. Dette innbefatter tabletter, belagte tabletter, kapsler, tabletter eller en hvilken som helst annen oral doseringsform komme i betraktning ifølge foreliggende oppfinnelse.
Som nevnte farmasøytisk akseptable inerte ingredienser kommer legemidler, bærere, eksipienter, fyllstoffer osv. som ikke interfererer med anticanceraktiviteten til nevnte forbindelser, i betraktning.
Administrasjonen kan oppstå oralt, intraperitonealt, intramuskulært og intravenøst. Terapeutiske behandlingsprofiler kan bli arrangert for å administrere forbindelsene i henhold til behovet for pasienten. Pasientens behov er avhengig av vanlige faktorer så som fremsdriften av sykdommen, pasientens alder, generell helse o.l. Daglige, ukentlige eller doseringer hver andre eller tredje uke er eksempler på mulige behandlingsprotokoller. Med hensyn på intravenøs administrasjon kan forbindelsen bli administrert konstant. Perioder opp til 7 dager er eksempler på mulige intravenøse behandlingsprotokoller.
Uansett administrasjonsmåte omfatter en eksempelvis dose av den aktive forbindelsen fra omtrent 1 til omtrent 1000 mg pr. m<2> kroppsoverflateareal til en pasient. En foretrukket dosering av den aktive forbindelsen innbefatter administrering av omtrent 10 til omtrent 200 mg pr. m<2> kroppsoverflateareal til en pasient. En mere foretrukket dosering av den aktive forbindelsen innbefatter administrering av omtrent 50 til omtrent 150 mg pr. m<2> kroppsoverflateareal til en pasient.
Administreringen kan foregå oralt, intraperitonealt, intramuskulært og intravenøst. Terapeutiske behandlingsprofiler kan bli arrangert for å administrere forbindelsen ihenhold til pasientens behov. Pasientens behov er avhengig av typiske faktorer så som fremdriften til sykdommen, pasientens alder, generell helse o.l. Daglige, ukentlige eller doseringer hver andre eller tredje uke er eksempler på mulige behandlingsprotokoller. Med hensyn på intravenøs administrering kan forbindelsen bli administrert konstant. Perioder på opptil 7 dager er eksempler på mulige intravenøse behandlingsprotokoller.
Administrering kan foregå oralt, intraperitonealt, intramuskulært og intravenøst. Terapeutiske behandlingsprofiler kan bli arrangert for å administrere forbindelsene i henhold til pasientens behov. Pasientbehovet er avhengig av vanlige faktorer så som sykdomsfremdriften, pasientens alder, generell helse o.l. Daglige, ukentlige eller dosering hver andre eller tredje uke er eksempler på mulige behandlingsprotokoller. Når det gjelder intravenøs administrering kan forbindelsen bli administrert konstant. Perioder opp til 7 dager er eksempler på mulige intravenøse behandlingsprotokoller .
Uansett administreringsmåte utgjør et eksempel på dose av den aktive forbindelsen fra omtrent 1 til omtrent 1000 mg. pr. m<2 >kroppsoverflateareal til en pasient. Foretrukket dosering av den aktive forbindelsen innbefatter administrering av omtrent 10 til omtrent 200 mg pr. m<2> kroppsoverf lateareal til en pasient. En mere foretrukket dosering av den aktive forbindelsen innbefatter administrering av omtrent 50 til omtrent 150 mg pr. m<2> kroppsoverflateareal til en pasient.
Forbindelsene med formel (XVI) Ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli fremstilt ifølge følgende reaksjonsskjerna:
Eksempel på foreliggende oppfinnelse følger nedenfor.
EKSEMPEL I
Fremstilling av dikarboksylsyreligand.
3,4,6-tri-0-acetyl-2-(acetylamino)-2-deoksyglukopyranosyl-isotiocyanat blir tilsatt til en oppløsning av asparaginsyre og N,N-diisopropyletylamin i en blanding av vann-acetonitril. Blandingen blir omrørt ved romtemperatur i mørket, helt til tynnsjiktskromatografi (kloroformrmetanol 10:1) viste at reaksjonen var fullført. Acetonitril blir fjernet og vannlaget gjort basisk med 10$ NaHCC^. Den basiske oppløs-ningen blir ekstrahert med 2X75 ml CH2 Cl£, gjort sur med 10$ HC1 og ekstrahert med 2X100 ml etylacetat. Etylacetatlaget blir tørket over vannfri Na2SC>4 og avdampet til tørrhet for å tilveiebringe 2-[[[3,4,6-tri-0-acetyl-2-(N-acetylamino )-2-deoksy-alf a-D-glukopy r anosyl] amino] tioksome tyl] amino] but an-dioisk syre. Sm.p. 124-126.
EKSEMPEL II
Fremstilling av cis-sulfato-DACH-platina(II)
Til en nylig fremstilt oppløsning av K2PtCl4 blir det tilsatt en ekvimolar mengde 1,2-cykloheksandiamin i destillert vann. Denne blandingen blir omsatt ved romtemperatur i en nitrogenatmosfære beskyttet mot lys i 8 timer. Presipitatet blir suksessivt vasket med 10$ EC1, H2O, etanol, aceton og eter. Etter tørking i vakuum over P2O5 overnatt, blir cis-diklor-(1,2-cykloheksandiamin)-platin(II) omrørt med en ekvimolar mengde sølvsulfat i destillert, avgasset vann under nitrogenatmosfære i 36 timer i mørket. Sølvkloridpresipitatet blir fjernet og filtratet frysetørket for å tilveiebringe cis-sulfato-DACH-platina(II).
EKSEMPEL III
Fremstilling av barium-acetamidomalonsyre. Til 14,5 g (46,0 mmol) bariumhydroksid i 750 ml vann blir det tilsatt 10,0 g (46 mmol) acetamidomalonsyre-dietylester. Oppløsningen blir tilbakestrømmet i en time og sugfiltrert mens enda varm. Filtratet blir avkjølt til romtemperatur for å tilveiebringe bariumacetamidomalonat i kvantitativt utbytte som hvite krystaller. IR (KBr) 3366.8, 1654, 1640, 1599, 1578, 1530, 1427, 1344 cm-<1>. Element-analyse for BaCsH
Teoretisk C(20,25), H(l,69), N(4,72)
Funnet C(20,02), H(l,55), N(4,56)
EKSEMPEL IV
Sulfato-2,2-dimetyl-l,3-propandiamin-platina(II) blir fremstilt på samme måte som beskrevet for cis-sulfato-DACH-platina(II) i eksempel XXIII med unntagelse av at 2,2-dimetyl-1,3-propanidiamin blir anvendt i steden for 1,2-cykloheksandiamin.
EKSEMPEL V
Fremstilling av Cis-R,R-(acetamidomalonat-0,0')(1,2-cykloheksandiamin-N,N')platina(II) (AMP)-4.704 g (11,605 mmol) cis-R,R-sulfato-DACE-platina(II) (fremstilt som beskrevet i eksempel XXIII med unntagelse av at R,R-1,2-cykloheksandiamin blir anvendt) i 50 ml vann blir tilsatt til en oppløsning av 3,45 g (11,607 mmol) barium-acetamidomalonat i 250 ml vann og blandingen omrørt i mørket under en nitrogenatmosfære i 1 time. Bariumsulfatpresipitatet blir filtrert ut, og filtratet konsentrert til omtrent 20 ml. Det resulterende faste stoffet blir samlet og vasket med aceton og eter (56$ utbytte). Nedbrytningspunkt (256°C). IR (KBr): 3292, 3195, 3070, 2925, 1677, 1635, 1573, 1538, 1393 cm-<1>. Element-analyse for <c>ll<H>19<N>3°5<p>t-
Teoretisk C(28,20), H(4,08(, N(8,97), pt(41,65) Funnet C(28,26), H(4,38), N(9,03), Pt(41,53)
EKSEMPEL VI
Cis-R,R-(formamidomalonato-0,0')(l, 2-cykloheksandiamin-N ,N')platina(II) (FMP) blir fremstilt på samme måte som i eksempel XXIX med unntagelse av at barium-formamidomalonat ble anvendt. Nedbrytningspunkt (244°C). Elementanalyse for C10H17N305Pt
Teoretisk C(26,43),H(3,77), N(9,24),Pt(42,93)
Funnet C(26,21), E(3,72), N(9,03), Pt(42,09)
EKSEMPEL VII
Fremstilling av diamin (acetamidomalonato-0,0')platina(II)-3,82 g (7,92 mmol) Cis-(NH3)2PtI2 i 300 ml vann blir tilsatt til en oppløsning av 2,40 g (7,69 mmol) Ag2S04 i 200 ml avgasset destillert vann og omrørt i mørket ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 4 timer. Agl-presipitatet ble filtrert av og filtratet konsentrert til omtrent 200 ml. Til denne oppløsningen blir det tilsatt 2,28 g (7,66 mmol) barium-acetamidomalonat i 120 ml vann. Blandingen ble omrørt i mørket i en halv time, filtrert, og filtratet konsentrert på en roterende avdamper til omtrent 90 ml hvorpå et hvitt presipitat ble dannet. Produktet blir filtrert ut og vasket med etanol og eter og tørket over P205 i en vakuum-desikator (66# utbytte). Nedbrytningspunkt 235°C). IR (KBr): 3428, 3358, 3247, 1688, 1640, 1403 cm-<1>. Elementanalyse for C5<H>11N305Pt.1/2 H20.
Teoretisk C(15,13), H(3,05), N(10,58), Pt(49,14) Funnet C(15,59), H(3,39), N(10,63), Pt(49,22)
EKSEMPEL VIII
(Acetamidomalonato-0f0*)(2,2-dimetyl-l, 3-propandiamin-N,N' )platina(II) blir fremstilt på samme måte som i eksempel XXIX med unntagelse av at sulf ato-2,2-dimetyl-l,3-pro-pandiamin-platina(II) blir anvendt i steden for Cis-R,R-sulfato-DACH-platina(II). Elementanalyse for C10HigN305Pt.3H20
EKSEMPEL IX
Fremstilling av cis-R,R-[2-[(pentalacetylglukonyl)imino]pro-pandioat-0,0'](lf2-cykloheksandiamin-N,N')platina(II). 11,4 g pentalacetylglukonylklorid i 5 ml acetonitril blir tilsatt til en oppløsning av 9,6 g iminomalonsyre og 33 ml N,N-diisopropyletylamin i 280 ml av en vann-acetonitrilblanding (1:1 V/V). Den resulterende blandingen blir omrørt helt til tynnsjiktskromatografi (CHCI3:metanol, 9:1) viser fullstendig fravær av glukonylklorid. Acetonitril blir fjernet under redusert trykk og vannlaget gjort basisk med mettet natrium-bikarbonat og blir deretter ekstrahert med CHCI3. Det vandige laget blir surgjort med 10% HC1 og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget blir tilbakevasket med vann og tørket over Na2S04. Produktet blir ytterligere tørket ved avdampning i vakuum for å tilveiebringe [(pentalacetylglukonyl)imino]-malonsyre i et 72% utbytte.
2,4 g av dette mellomproduktet blir blandet sammen med 1,5 g bariumhydroksid *8H20. Resten blir tilsatt til 1,9 g cis-R,R-sulfato-(cykloheksan-l,2-diamin-N,N')-platina(II) som allerede er i oppløsning med 200 ml vann. Denne blandingen blir omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Deretter blir bariumsulfatet filtrert ut, og det resulterende filtratet avdampet under redusert trykk for å tilveiebringe et cykloheksan-1,2-diamin-platina(II) salt/kompleks av [(pentalacetylglukonyl )imino]malonsyre ("R,R-AG-AMP<M>).
EKSEMPEL X
Fremstilling av cis-R,R-[2-(glukonylamino)propandioato-0,0'](1,2-cykloheksandiamin-N,N')platina(II). 4 g [(pentalacetylglukonyl )imino]malonsyre , fremstilt som i eksempel XXXIII, blir tilsatt til 35 ml av en blanding av trietylamin, metanol og vann (i et forhold på 1:2:1) og omrørt ved romtemperatur overnatt. Fjerning av oppløsningsmidlene tilveiebringer en rest som blir oppløst i vann og behandlet med AMBERLYTE IR-120 H harpiks (Aldrich Chemical). Filtrering av harpiksen og avdampning tilveiebringer det deacetylerte produktet (glukonylimino)malonsyre i et 60% utbytte. 1 g av dette mellomproduktet blir blandet sammen med 1,06 bariumhydroksid *8H20. Resten blir tilsatt til 1,36 g cis-R,R-sulfato-(cykloheksan-l,2-diamin-N,N')-platina(II) som allerede er i oppløsning med 20 ml vann. Denne blandingen blir omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Deretter blir bariumsulfatet filtrert ut og det resulterende filtratet avdampet under redusert trykk for å tilveiebringe en cykloheksan-1,2-diamin-platina(II) salt/kompleks av (glu-konylimino )malonsyre ("R.R-G-AMP").
EKSEMPEL XI
Forbindelsen ifølge eksempel XXXV blir blandet sammen med en isotonisk oppløsning for å fremstille en doseringsform egnet for intravenøs administrering. 130 mg/m<2> kroppsoverflateareal til en pasient blir administrert til nevnte pasient gjennom intravenøs administrering over en periode på 24 timer.

Claims (10)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv forbindelse med generell formel (I) hvor n er 0, 1 eller 2, R-^ er H eller C^-C^alkyl, R er monosakkaridglukonyl, pentalacetylglukonyl, hydrogen eller lavere alkyl, og R<2> og R^ er hydrogen, eller danner sammen 1,2-cyklobutyl, 1,1-cyklopentyl, 1,2-cykloheksyl forgrenet C<4->c<6->alkylen eller en usubstituert C^_C5 alkylenkjede eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at en forbindelse med formelen omsettes med en forbindelse med formelen hvorved det oppnås en forbindelse med formel I, hvori de ovenfor angitte forbindelsene hvor X betyr et jordalkali-metall og de øvrige substituentene har betydningene angitt ved formel I, hvoretter forbindelsen eventuelt omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse hvor R2 og R3 er hydrogen, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse hvor R2 og R3 sammen er koblet til ved siden av liggende karbonatomer på en fire-, fem- eller seksleddet ringstruktur, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse hvor R2 og R3 sammen danner en kondensert eller bicyklisk ring med ved siden av liggende karbonatomer, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelse hvor R2 og R3 sammen danner en gruppe med følgende formel: der n^ er valgt fra 3, 4 eller 5, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer .
6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 3 for fremstilling av forbindelse hvor R2 og R3 sammen danner en gruppe med følgende formel: der ni er valgt fra 2, 3 eller 4, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer .
7. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med generell formel (!') hvor R^ og R er som definert i krav 1, n' er 1, 2, 3, 4 eller 5 og R4 er null eller hydrogen, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer .
8. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av cis-R,R-( f ormamidomalonato-0,0')(1,2-cykloheksandiamin-N,N')platina(II), diamin(acetamidomalonato-0,0')platina(II), (acetamidomalonato-0 ,0 ' )(2 ,2-dimetyl-l, 3-propandiamin-N,N')platina(II), karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
9. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse hvor R2 og R3 sammen danner en usubstituert C^. 5-alkylenkjede, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
10. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av cis-R,R-[2 -[(pentalac etylglukony1)imino]propandioato-0,0'](1,2-cykloheksandiamin-N,N')platina(II), cis-R,R-[2-( glukocynimino )propandioato-0,0' (1 , 2-cykloheksandiamin-N,N')platina(II), karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO912732A 1989-01-17 1991-07-11 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med platina NO180588C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29736889A 1989-01-17 1989-01-17
US07/301,773 US4946954A (en) 1989-01-17 1989-01-26 Platinum pharmaceutical agents
PCT/US1990/000171 WO1990008157A1 (en) 1989-01-17 1990-01-17 Platinum pharmaceutical agents

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO912732L NO912732L (no) 1991-07-11
NO912732D0 NO912732D0 (no) 1991-07-11
NO180588B true NO180588B (no) 1997-02-03
NO180588C NO180588C (no) 1997-05-14

Family

ID=26970120

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO912732A NO180588C (no) 1989-01-17 1991-07-11 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med platina

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4946954A (no)
EP (1) EP0462980A4 (no)
JP (1) JP2771326B2 (no)
AU (2) AU5039490A (no)
CA (1) CA2045120A1 (no)
HU (1) HUT59690A (no)
IL (1) IL93090A (no)
NO (1) NO180588C (no)
NZ (1) NZ232134A (no)
PH (1) PH26424A (no)
RU (1) RU2074861C1 (no)
WO (1) WO1990008157A1 (no)
ZA (1) ZA90336B (no)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5384127A (en) * 1985-10-18 1995-01-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Stable liposomal formulations of lipophilic platinum compounds
US5041581A (en) * 1985-10-18 1991-08-20 The University Of Texas System Board Of Regents Hydrophobic cis-platinum complexes efficiently incorporated into liposomes
EP0422242A4 (en) * 1989-04-04 1992-11-04 Daikin Industries, Limited New fluorocarbon platinum complexes
US5871710A (en) * 1992-09-04 1999-02-16 The General Hospital Corporation Graft co-polymer adducts of platinum (II) compounds
WO1996000079A1 (en) * 1994-06-27 1996-01-04 The General Hospital Corporation Graft co-polymer adducts of platinum (ii) compounds
AU724320B2 (en) * 1995-05-09 2000-09-14 Kreatech Biotechnology B.V. Methods for the production of platinum-based linkers between labels and bio-organic molecules, for labelling bio-organic molecules, for detecting biological substances of interest and diagnostic test kits
US5843475A (en) * 1996-12-06 1998-12-01 Board Of Regents, The University Of Texas System Delivery and activation through liposome incorporation of diaminocyclohexane platinum (II) complexes
US6235776B1 (en) 1998-11-12 2001-05-22 Cell Pathways, Inc. Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a paclitaxel derivative
US6235782B1 (en) 1998-11-12 2001-05-22 Rifat Pamukcu Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a platinum coordination complex
WO2001024763A2 (en) 1999-10-01 2001-04-12 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
EP1254145A1 (en) 2000-01-04 2002-11-06 Access Pharmaceuticals, Inc. N,o-amidomalonate platinum complexes
AU2006222657B2 (en) * 2000-01-04 2009-01-15 Access Pharmaceuticals, Inc. N,O-amidomalonate platinum complexes
US7166733B2 (en) * 2000-01-04 2007-01-23 Access Pharmaceuticals, Inc. O,O'-Amidomalonate and N,O-Amidomalonate platinum complexes
KR20040074857A (ko) * 2003-02-19 2004-08-26 학교법인 이화학당 Ｎ-치환 아미노디카복실산의 백금(ⅱ) 착물 및 그 제조방법
KR100499340B1 (ko) * 2003-04-29 2005-07-04 학교법인 이화학당 암 조직 선택성과 생분해성을 갖는폴리포스파젠-백금(ⅱ)착물 복합체 항암제 및 그 제조방법
WO2006091790A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Xenoport, Inc. Platinum-containing compounds exhibiting cytostatic activity, synthesis and methods of use
RU2319491C1 (ru) 2006-07-12 2008-03-20 Бадулин Николай Александрович Противоопухолевая, антибактериальная и антивирусная фармацевтическая композиция (ее варианты)
US8389506B2 (en) * 2007-12-07 2013-03-05 Prana Biotechnology Ltd. Compounds for therapy and diagnosis
DK2609216T3 (en) 2010-08-24 2016-09-12 Dana Farber Cancer Inst Inc Methods to predict anti-cancer response
EP2721181B1 (en) 2011-06-17 2019-12-18 Myriad Genetics, Inc. Methods and materials for assessing allelic imbalance
CN102863474A (zh) 2011-07-09 2013-01-09 陈小平 一类治疗细胞增殖性疾病的铂化合物、其制备方法和应用
CN102993239A (zh) 2011-09-19 2013-03-27 陈小平 离去基团含氨基或烷胺基的丁二酸衍生物的铂类化合物
CN103703011B (zh) * 2011-12-07 2016-06-22 北京市丰硕维康技术开发有限责任公司 一类离去基团是含氨基或烷氨基的羟基酸衍生物的铂类化合物及其制备方法和应用
AU2012358244A1 (en) 2011-12-21 2014-06-12 Myriad Genetics, Inc. Methods and materials for assessing loss of heterozygosity
NZ628813A (en) 2012-02-23 2015-10-30 Univ Denmark Tech Dtu Methods for predicting anti-cancer response
CA3190075A1 (en) 2012-06-07 2013-12-12 Institut Curie Methods for detecting inactivation of the homologous recombination pathway (brca1/2) in human tumors
US10308986B2 (en) 2013-03-14 2019-06-04 Children's Medical Center Corporation Cancer diagnosis, treatment selection and treatment
US10017531B2 (en) 2013-06-14 2018-07-10 Invictus Oncology Pvt. Ltd. Lipid-based platinum-N-heterocyclic carbene compounds and nanoparticles
WO2014203691A1 (ja) * 2013-06-18 2014-12-24 株式会社ヤクルト本社 白金錯体を含有する新規医薬
US11149316B2 (en) 2013-12-09 2021-10-19 Institut Curie Methods for detecting inactivation of the homologous recombination pathway (BRCA1/2) in human tumors
DK3180447T3 (da) 2014-08-15 2020-06-15 Myriad Genetics Inc Fremgangsmåder og materialer til analyse af homolog rekombinationsdeficiens
KR20180008638A (ko) 2015-05-19 2018-01-24 아카마라 테라퓨틱스, 인크. 초분자 백금계 화합물의 제조 방법
WO2018175601A1 (en) * 2017-03-22 2018-09-27 The Regents Of The University Of California Modified platinum compounds and therapeutic uses thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4115418A (en) * 1976-09-02 1978-09-19 Government Of The United States Of America 1,2-diaminocyclohexane platinum (ii) complexes having antineoplastic activity
US4284579A (en) * 1979-07-17 1981-08-18 The United States Of America As Represented By The Of The Department Of Health & Human Services (N-Phosphonacetyl-L-aspartato)(1,2-diaminocyclchexane)platinum(II) or alkali metal salt
JPS57123198A (en) * 1981-01-23 1982-07-31 Shionogi & Co Ltd Novel platinum complex
JPS5921697A (ja) * 1982-06-24 1984-02-03 Yoshinori Kitani 新規な白金錯体
US4673754A (en) * 1983-10-14 1987-06-16 Inco Alloys International, Inc. Platinum and palladium complexes
IL73337A (en) * 1984-10-28 1988-09-30 Yissum Res Dev Co Antitumor steroid-platinum complexes and method for the preparation thereof
US4587331A (en) * 1984-12-17 1986-05-06 American Cyanamid Company Platinum complexes of polyhydroxylated alkylamines and 2-polyhydroxylated alkyl-1,2-diaminoethanes
US4882447A (en) * 1987-02-20 1989-11-21 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Novel organic platinum complex and process for the preparation thereof
ATE87314T1 (de) * 1987-07-17 1993-04-15 Univ Georgetown Platin-arzneimittel.

Also Published As

Publication number Publication date
IL93090A0 (en) 1990-11-05
US4946954A (en) 1990-08-07
NO912732L (no) 1991-07-11
NO912732D0 (no) 1991-07-11
AU5039490A (en) 1990-08-13
ZA90336B (en) 1990-10-31
WO1990008157A1 (en) 1990-07-26
JPH04502767A (ja) 1992-05-21
HUT59690A (en) 1992-06-29
PH26424A (en) 1992-07-15
CA2045120A1 (en) 1990-07-18
EP0462980A1 (en) 1992-01-02
IL93090A (en) 1995-10-31
NZ232134A (en) 1992-09-25
AU674185B2 (en) 1996-12-12
RU2074861C1 (ru) 1997-03-10
JP2771326B2 (ja) 1998-07-02
NO180588C (no) 1997-05-14
EP0462980A4 (en) 1992-03-11
AU5479294A (en) 1994-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO180588B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med platina
US4115418A (en) 1,2-diaminocyclohexane platinum (ii) complexes having antineoplastic activity
US5434256A (en) Diamine platinum complexes as antitumor agents
EP0376518A1 (en) Phospholipid nucleosides
CA2634355C (en) Bis-platinum complexes with antitumor activity
US5393909A (en) Diamine platinum complexes as antitumor agents
US4956459A (en) Platinum compounds suitable for use as pharmaceuticals
US4895936A (en) Platinum pharmaceuticals
EP0115929A1 (en) Novel organic platinum complex and process for the preparation thereof
EP0176005B1 (en) Novel platinum complexes
CA1330793C (en) Platinum pharmaceuticals
US6011166A (en) Trinuclear cationic platinum complexes having antitumor activity and pharmaceutial compositions containing them
US4895935A (en) Platinum pharmaceuticals
HU203246B (en) Process for producing antitumoural platinum(iv)-diamine complex and pharmaceutical compositions comprising such compound as active ingredient
US4175133A (en) 1,2-Diaminocyclohexane platinum (II) complexes having antineoplastic activity against L1210 leukemia
CN1197798A (zh) 新铂抗癌药物及合成
EP0518645B1 (en) Platinum (II) complex and antitumor agent
EP0310260A2 (en) Platinum complexes and their use as anti-tumor agents
JPH0762022B2 (ja) 白金錯体化合物
JPH04224596A (ja) 白金錯体および抗腫瘍剤
WO2010032131A1 (en) Platinum complex with antitumor activity