CN107698555B - 卤素取代杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及卤素取代杂环化合物，提供具有强LPA受体拮抗作用，可用于医药的新型α位卤素取代噻吩化合物或其药学上可接受的盐。一种通式(I)所表示的化合物或其盐，[式中，A表示苯环、噻吩环或异噻唑环；R1相同或不同，表示卤素原子或C1‑C3烷基；R2表示氢原子或C1‑C6烷基；p表示0～5的整数；V表示CR3(式中，R3表示氢原子、氨基、硝基或C1‑C3烷氧基)或氮原子；X表示卤素原子。]。

Description

卤素取代杂环化合物
本申请是申请号为201380068911.1、申请日为2013年12月27日、发明名称为“卤素取代杂环化合物”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及可用于医药的新型α位卤素取代噻吩化合物或其药学上可接受的盐。本发明的α位卤素取代噻吩化合物由于具有溶血磷脂酸(LPA)受体拮抗作用，可用于由LPA引起的疾病的预防和/或治疗。
背景技术
溶血磷脂酸(LPA)是存在于生体内的生理活性磷脂。LPA与特异性的G蛋白偶联受体(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6)结合向细胞内传递信号，对细胞的增殖、分化、生存、迁移、粘着、浸润、形态发生进行调节。此外，LPA已知与各种内脏器官伴随纤维化的疾病有关。
有报告称，在肝脏中，LPA会促进在肝纤维化的过程中显示重要作用的星状细胞的增殖、收缩、肌纤维母细胞的迁移(参见非专利文献1、2、3)。
有报告称，在肾脏中，在作为肾脏纤维化动物模型的单侧输尿管结扎小鼠中LPA的产生、LPA1的表现亢进，通过LPA1缺陷或者LPA受体拮抗剂给药可抑制肾脏纤维化(参见非专利文献4、5)。
有报告称，在肺中，特发性肺纤维化患者的肺泡洗液中的LPA浓度上升，在肺纤维化的过程中具有重要作用的成纤维细胞中LPA1出现最多，LPA使成纤维细胞迁移。此外，作为肺纤维化动物模型的博莱霉素气管内给药小鼠通过LPA1缺陷或者LPA受体拮抗剂给药可抑制纤维化(参见非专利文献6、7)。
有报告称，在皮肤中，作为硬皮病模型的博莱霉素皮下给药小鼠通过LPA1缺陷或者LPA受体拮抗剂给药可抑制皮肤纤维化(参见非专利文献8)。
此外，还已知LPA与免疫炎症性疾病有关。有报告称，LPA使人单核细胞的迁移亢进，与T细胞的增殖、浸润有关。还有报告称，风湿病患者的滑膜细胞发现LPA受体，通过LPA刺激而迁移或者产生IL-6、IL-8，这些作用因LPA受体拮抗剂而受阻碍(参见非专利文献9、10、11)。
此外，还有报告称，LPA和LPA1与神经性疼痛的表现有关(参见专利文献12)，LPA通过使尿道切除标本和前列腺标本收缩、使尿道内压上升而参与泌尿系统疾病(参见专利文献1)，LPA通过促进癌细胞的浸润、促进卵巢癌细胞的增殖或促进前立腺癌细胞的增殖而参与癌症相关疾病(参见非专利文献13、14、15)。
由此可认为，拮抗LPA受体(特别是LPA1受体)的药剂可用于预防和/或治疗伴随纤维化的疾病、免疫·炎症性疾病、中枢·末梢神经系统疾病、泌尿系统疾病、癌症相关疾病等。
而作为具有LPA受体拮抗作用的化合物，专利文献2～19、非专利文献7、8、16和17中公开了([1,1’-联苯基]-4-基)乙酸衍生物，此外，专利文献17中公开了(2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)乙酸衍生物，专利文献19中公开了3-氯异噻唑衍生物，然而本发明化合物并未被公开。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2002/062389号公报
专利文献2：WO2010/077882号公报
专利文献3：WO2010/077883号公报
专利文献4：WO2010/141761号公报
专利文献5：WO2010/141768号公报
专利文献6：WO2011/017350号公报
专利文献7：WO2011/041461号公报
专利文献8：WO2011/041462号公报
专利文献9：WO2011/041694号公报
专利文献10：WO2011/041729号公报
专利文献11：WO2011/091167号公报
专利文献12：WO2011/159632号公报
专利文献13：WO2011/159633号公报
专利文献14：WO2011/159635号公报
专利文献15：WO2012/078593号公报
专利文献16：WO2012/078805号公报
专利文献17：WO2012/138648号公报
专利文献18：WO2012/138797号公报
专利文献19：WO2013/025733号公报
非专利文献
非专利文献1：Biochemical and Biophysical Research Communications,248(1998)436-440
非专利文献2：Biochemical and Biophysical Research Communications,277(2000)72-78
非专利文献3：Journal of Biomedical Science,10(2003)352-358
非专利文献4：Journal of the American Society of Nephrology,18(2007)3110-3118
非专利文献5：The Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics,336(2011)693-700
非专利文献6：Nature Medicine,14(2008)45-54
非专利文献7：British Journal of Pharmacology,160(2010)1699-1713
非专利文献8：Arthritis&Rheumatism,63(2011)1405-1415
非专利文献9：Journal of Biological Chemistry,270(1995)25549-25556
非专利文献10：Biochimica et Biophysica Acta,1582(2002)168-174
非专利文献11：Molecular Pharmacology,73(2008)587-600
非专利文献12：Nature Medicine,10(2004)712-718
非专利文献13：Biochemical and Biophysical Research Communications,193(1993)497-503
非专利文献14：Biochemical Journal,309(1995)933-940
非专利文献15：The Journal of Urology,163(2000)1027-1032
非专利文献16：The Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics,336(2011)693-700
非专利文献17：Journal of Medicinal Chemistry,55(2012)7920-7939
发明内容
发明要解决的问题
本发明人等以开发伴随纤维化的疾病、免疫·炎症性疾病、中枢·末梢神经系统疾病、泌尿系统疾病、癌症相关疾病等的优异的治疗药物或预防药物为目标，针对各种卤素取代杂环化合物进行了研究，发现具有特定结构的新型α位卤素取代噻吩化合物具有优异的LPA受体拮抗作用，可用于医药(特别是伴随纤维化的疾病、免疫·炎症性疾病、中枢·末梢神经系统疾病、泌尿系统疾病、癌症相关疾病的预防和/或治疗)，从而完成了本发明。
本发明提供具有强LPA受体拮抗作用，可用于特别是伴随纤维化的疾病、免疫·炎症性疾病、中枢·末梢神经系统疾病、泌尿系统疾病、癌症相关疾病的治疗和/或预防药物(优选为治疗药物)的新型α位卤素取代噻吩化合物或其药学上可接受的盐。
用于解决问题的方案
本发明提供以下技术方案。
(1)一种化合物或其药学上可接受的盐，其为通式(I)所示的化合物：
[化学式1]
Figure BDA0001432477540000051
(式中，
A表示苯环、噻吩环或异噻唑环，
R1相同或不同，表示卤素原子或C1-C3烷基，
R2表示氢原子或C1-C6烷基，
p表示0～5的整数，
V表示CR3(式中，R3表示氢原子、氨基、硝基或C1-C3烷氧基)或氮原子，
X表示卤素原子。)。
(2)根据(1)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为通式(Ia)所示的化合物：
[化学式2]
Figure BDA0001432477540000061
(式中，
R1相同或不同，表示卤素原子或C1-C3烷基，
R2表示氢原子或C1-C6烷基，
p表示0～5的整数，
V表示CH或氮原子，
X表示卤素原子。)。
(3)根据(2)所述的化合物或其药学上可接受的盐，在通式(Ia)中，基团：
[化学式3]
Figure BDA0001432477540000062
选自由以下基团组成的组中：
[化学式4]
Figure BDA0001432477540000071
(4)根据(2)所述的化合物或其药学上可接受的盐，在通式(Ia)中，
基团：
[化学式5]
Figure BDA0001432477540000072
选自由以下基团组成的组中：
[化学式6]
Figure BDA0001432477540000073
(5)根据(2)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由下述物质组成的组中：
(RS)-1-{4’-[5-溴-3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-[4’-(5-氯-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(3-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(邻甲苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2,5-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(3,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯-4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-{4-[5-(5-氯-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)吡啶-2-基]苯基}环丙烷羧酸、
(R)-1-[4’-(5-氟-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(2-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[3-({[1-(4-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(邻甲苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[3-({[1-(3,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[3-({[1-(2,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯-4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(RS)-1-{4’-[3-({[1-(4-氯-2-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(RS)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(2,4,5-三氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸。
(6)根据(1)所述的化合物或其药学上可接受的盐，在通式(I)中，
V表示CR3(式中，R3表示氢原子、氨基、硝基或C1-C3烷氧基)或氮原子(其中，A表示苯环时，V不为CH或氮原子)。
(7)根据(6)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为通式(Ib)所示的化合物：
[化学式7]
Figure BDA0001432477540000101
(式中，
R1相同或不同，表示卤素原子或C1-C3烷基，
R2表示氢原子或C1-C6烷基，
p表示0～5的整数，
X表示卤素原子。)。
(8)根据(7)所述的化合物或其药学上可接受的盐，在通式(Ib)中，基团：
[化学式8]
Figure BDA0001432477540000102
选自由以下基团组成的组中：
[化学式9]
Figure BDA0001432477540000103
(9)根据(7)所述的化合物或其药学上可接受的盐，在通式(Ib)中，
基团：
[化学式10]
Figure BDA0001432477540000111
选自由以下基团组成的组中：
[化学式11]
Figure BDA0001432477540000112
(10)根据(7)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由下述物质组成的组中：
(R)-1-[4’-(5-氯-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(3-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(邻甲苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(3,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2,5-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯-5-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯-4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(5-氟-2-甲基苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-氟-2-甲基苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-[4’-(5-氟-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(2-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(3-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[3-({[1-(4-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(邻甲苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[3-({[1-(3,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[3-({[1-(2,5-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[3-({[1-(2,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(RS)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯-5-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯-4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(RS)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(5-氟-2-甲基苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(RS)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-氟-2-甲基苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸。
(11)根据(6)所述的化合物或其药学上可接受的盐，在通式(I)中，
V表示CR3(式中，R3表示氢原子或甲氧基)或氮原子，
基团：
[化学式12]
Figure BDA0001432477540000131
选自由以下基团组成的组中：
[化学式13]
Figure BDA0001432477540000141
(12)根据(6)所述的化合物或其药学上可接受的盐，在通式(I)中，
基团：
[化学式14]
Figure BDA0001432477540000142
选自由以下基团组成的组中：
[化学式15]
Figure BDA0001432477540000143
(13)根据(11)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由下述物质组成的组中：
(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-氯噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[(1-(异噻唑-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(异噻唑-4-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(RS)-1-(4-{5-[5-氯-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]吡啶-2-基}苯基)环丙烷羧酸、
(RS)-1-(4-{5-[5-氯-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]吡啶-2-基}苯基)环丙烷羧酸、
(RS)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(RS)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(RS)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(RS)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(2-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(RS)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(RS)-1-{4’-[3-({[1-(4-氯噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(RS)-1-{4’-[3-({[1-(4-氯噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(噻吩-2-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(噻吩-2-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(噻吩-2-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸、
(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(噻吩-2-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸。
(14)(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸或其药学上可接受的盐。
(15)(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(3-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸或其药学上可接受的盐。
(16)(R)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸或其药学上可接受的盐。
(17)(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(邻甲苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸或其药学上可接受的盐。
(18)(R)-1-[4’-(5-氯-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸或其药学上可接受的盐。
(19)(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2,5-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸或其药学上可接受的盐。
(20)(R)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸或其药学上可接受的盐。
(21)(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸或其药学上可接受的盐。
(22)(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸或其药学上可接受的盐。
(23)(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸或其药学上可接受的盐。
(24)(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸或其药学上可接受的盐。
(25)(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸或其药学上可接受的盐。
(26)一种LPA受体拮抗剂，其含有(1)～(25)中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
(27)一种医药组合物，其含有(1)～(25)中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
(28)根据(27)所述的医药组合物，其用于伴有纤维化的疾病、免疫·炎症性疾病、中枢·末梢神经系统疾病、泌尿系统疾病、癌症相关疾病的治疗或预防。
作为本发明的通式(I)所表示的化合物的具体例子，例如可列举出如下述表1～3所表示的化合物。需要说明的是，下述表1～3中，Me表示甲基，Et表示乙基，n-Pr表示正丙基，iso-Pr表示异丙基，“外消旋”和“(R)-”表示下述通式(I)中标“*”的碳原子的构型：
[化学式16]
Figure BDA0001432477540000181
[表1]
Figure BDA0001432477540000191
Figure BDA0001432477540000201
Figure BDA0001432477540000211
Figure BDA0001432477540000221
Figure BDA0001432477540000231
Figure BDA0001432477540000241
Figure BDA0001432477540000251
Figure BDA0001432477540000261
Figure BDA0001432477540000271
Figure BDA0001432477540000281
Figure BDA0001432477540000291
[表2]
Figure BDA0001432477540000301
Figure BDA0001432477540000311
Figure BDA0001432477540000321
Figure BDA0001432477540000331
Figure BDA0001432477540000341
Figure BDA0001432477540000351
Figure BDA0001432477540000361
Figure BDA0001432477540000371
[表3]
Figure BDA0001432477540000381
Figure BDA0001432477540000391
Figure BDA0001432477540000401
Figure BDA0001432477540000411
Figure BDA0001432477540000421
Figure BDA0001432477540000431
Figure BDA0001432477540000441
Figure BDA0001432477540000451
Figure BDA0001432477540000461
Figure BDA0001432477540000471
Figure BDA0001432477540000481
发明的效果
本发明的通式(I)所表示的α位卤素取代噻吩化合物及其药学上可接受的盐通过具有强的LPA受体拮抗作用而可作为医药用作伴随纤维化的疾病、免疫·炎症性疾病、中枢·末梢神经系统疾病、泌尿系统疾病、癌症相关疾病的治疗药物和/或预防药物。
具体实施方式
以下示出在前述通式(I)、(Ia)和(Ib)所表示的化合物中各取代基团的优选的形态。
R1所表示的“卤素原子”、X所表示的“卤素原子”均具有相同意思，例如为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
作为X所表示的“卤素原子”，优选为氟原子、氯原子或溴原子，更优选为氟原子或氯原子。
作为R1所表示的“卤素原子”，优选为氟原子或氯原子。
对于R1所表示的“C1-C3烷基”，例如可列举出甲基、乙基、丙基或异丙基这样直链或支链的C1-C3烷基。
作为R1所表示的“C1-C3烷基”，优选为甲基或乙基，更优选为甲基。
R1优选为氟原子、氯原子或甲基。
对于R2所表示的“C1-C6烷基”，例如可列举出：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基或1,2,2-三甲基丙基等直链或支链的C1-C6烷基。
作为R2所表示的“C1-C6烷基”，优选为C1-C3烷基，更优选为乙基。
R2优选为氢原子或乙基，更优选为氢原子。
对于R3所表示的“C1-C3烷氧基”，例如可列举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基这样直链或支链的C1-C3烷氧基。
作为R3所表示的“C1-C3烷氧基”，优选为甲氧基或乙氧基，更优选为甲氧基。
V优选为CR3(R3表示氢原子、氨基、硝基或甲氧基)或氮原子，更优选为CR3(R3表示氢原子或甲氧基)或氮原子，特别优选为CR3(R3表示氢原子或甲氧基)。
p优选为0～3，更优选为0～2。
A优选选自以下基团：
[化学式17]
Figure BDA0001432477540000491
更优选选自以下基团：
[化学式18]
Figure BDA0001432477540000501
关于A所表示的“苯环”，其与p和取代基团R1组合在一起例如可列举出以下基团；
[化学式19]
Figure BDA0001432477540000502
(其中，Me表示甲基。)，
可优选列举出以下基团：
[化学式20]
Figure BDA0001432477540000511
(其中，Me表示甲基。)，
更优选列举出以下基团：
[化学式21]
Figure BDA0001432477540000512
(其中，Me表示甲基。)。
关于A所表示的“噻吩环”或“异噻唑环”，其与p和取代基团R1组合在一起例如可列举出以下基团：
[化学式22]
Figure BDA0001432477540000513
(其中，Me表示甲基。)，
可优选列举出以下基团：
[化学式23]
Figure BDA0001432477540000521
(其中，Me表示甲基。)，
更优选列举出以下基团：
[化学式24]
Figure BDA0001432477540000522
(其中，Me表示甲基。)。
本发明的通式(I)、(Ia)和(Ib)所表示的化合物存在光学异构体、几何异构体或旋转异构体时，这些异构体也落在本发明的范围内，此外，存在质子互变异构时，这些互变异构体也落在本发明的范围内。
通式(I)中，基团：
[化学式25]
Figure BDA0001432477540000523
优选为以下基团：
[化学式26]
Figure BDA0001432477540000524
通式(Ia)和(Ib)中，基团：
[化学式27]
Figure BDA0001432477540000525
优选为以下基团：
[化学式28]
Figure BDA0001432477540000531
本发明的通式(I)、(Ia)和(Ib)所表示的化合物各自的R2为氢原子时，可以用碱处理制成药学上可接受的碱性盐。作为这种盐，例如可列举出：钠盐、钾盐、钙盐或镁盐等金属盐；铵盐等无机盐；或者三乙胺盐或胍盐等有机胺盐等。
此外，R3为氨基或V为氮原子时，可以用酸处理制成药学上可接受的酸性盐。作为这种盐，例如可列举出：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或磷酸盐等无机酸盐；或乙酸盐、三氟乙酸盐、苯甲酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、谷氨酸盐或天冬氨酸盐等有机酸盐等。
进而，本发明的通式(I)、(Ia)和(Ib)所表示的化合物或其药学上可接受的盐可以以水合物或溶剂化物的形式存在，它们也包括在本发明中。
本发明的式(I)所表示的化合物有时包括构成原子的1个或多个为非天然的比率的原子同位素。作为原子同位素，例如可列举出：氘(2H)、氚(3H)、碳-14(14C)、氟-18(18F)、硫-35(35S)或碘-125(125I)等。这些化合物可用作治疗或预防剂、研究试剂，例如检测试剂和诊断试剂，例如体内图像诊断试剂。本发明的式(I)所表示的化合物的所有同位素变化无论是否为放射性均包括在本发明中。
以下示出本发明化合物的常规制造方法。需要说明的是，在以下所示的制造方法中，化合物中存在会阻碍所期望的反应或者发生副反应的局部结构(例如羟基、氨基、羰基、羧基、酰胺基或硫醇基等)时，通过向这些局部结构引入保护基团进行所期望的反应，然后去除该保护基团，可以得到目标产物。这些保护基团的引入反应和去除反应可以按照有机合成化学中常用的方法(例如Protective Groups in Organic Synthesis第4版,T.W.Greene,P.G.M.Wuts著,John Wiley&Sons Inc.(2006年)等记载的方法)实施。此外，对于本发明化合物的各自的具体制造方法，在后述实施例中详细说明。
[化学式29]
工序1
Figure BDA0001432477540000541
[化学式30]
工序2
Figure BDA0001432477540000542
[化学式31]
工序3
Figure BDA0001432477540000543
[化学式32]
工序4
Figure BDA0001432477540000551
[化学式33]
工序5
Figure BDA0001432477540000552
[化学式34]
工序6
Figure BDA0001432477540000553
[化学式35]
工序7
Figure BDA0001432477540000554
[化学式36]
工序8
Figure BDA0001432477540000561
(式中，A、R1、R2、V、X、p表示与前述同义。Xa表示氯原子、溴原子或碘原子。L和M表示偶联反应所需的取代基团，例如L表示氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酰氧基等时，M表示硼酸、硼酸酯、三烷基锡等，L表示硼酸、硼酸酯、三烷基锡等时，M表示氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酰氧基等。Z表示卤素基团或4-硝基苯氧基等离去基团。)
合成途径的选择因X的种类而受到限制，但通常可以通过上述工序1～8之一合成本发明的通式(I)的化合物。
工序1和工序2：使化合物(1)与化合物(2)，或者化合物(3)与化合物(4)，例如根据Tetrahedron,58(2002)9633-9695页等记载的方法，通过在反应溶剂中，在偶联催化剂、配体和/或碱存在下分别反应，可以合成通式(I)的化合物。
反应溶剂只要不阻碍反应就没有特别限定，例如可列举出：1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷或四氢呋喃等醚类；甲醇或乙醇等醇类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；甲苯或二甲苯等芳香族烃类；二甲基亚砜等亚砜类；水；或它们的混合溶剂。优选为1,4-二噁烷/水的混合溶剂。
作为偶联催化剂，可列举出：四(三苯基膦)钯(0)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或乙酸钯(II)等钯催化剂；双(三苯基膦)二氯化镍(II)等镍催化剂。
作为配体，也有含有在偶联催化剂自身中的情况，可列举出：三苯基膦、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]、二亚苄基丙酮、三苯基胂、三(邻甲苯基)膦、三叔丁基膦或三环己基膦等。
作为碱，可列举出：氟化钾或氟化铯等氟化物盐；碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸铊等碳酸盐；氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡或氢氧化铊等金属氢氧化物；磷酸钾等磷酸盐；三乙胺或二异丙基乙胺等有机碱。优选为碳酸钠。
工序3：通式(I)的R2为C1-C6烷基的化合物的情况下，通过使通式(I)的化合物在反应溶剂中，在酸或碱存在下进行水解反应，可以合成通式(I’)的化合物。
反应溶剂只要不阻碍反应就没有特别限定，例如可列举出：甲醇、乙醇或异丙醇等醇类；四氢呋喃、1,4-二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷等醚类；水；或它们的混合溶剂。优选为异丙醇/水或异丙醇/四氢呋喃/水的混合溶剂。
作为酸或碱，可列举出：盐酸、硫酸等无机酸；乙酸、三氟乙酸等有机酸；甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸等磺酸；氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾等碱金属氢氧化物；碳酸钾或碳酸钠等碱金属碳酸盐，优选为碱，更优选为氢氧化锂或氢氧化钠。
工序4：例如根据Journal of the American Chemical Society,94(1972)6203-6205页等记载的方法、在反应溶剂中或无溶剂下使用化合物(6)、二苯基磷酰基叠氮化物和碱使化合物(5)进行Curtius重排反应，可以合成通式(I)的化合物。
反应溶剂只要不阻碍反应就没有特别限定，例如可列举出：甲苯或二甲苯等芳香族烃类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类。优选为甲苯。
作为碱，可列举出：三乙胺或二异丙基乙胺等有机胺类，优选为三乙胺。
工序5：例如根据Organic Synthesis,66(1988)132-137页等记载的方法，在反应溶剂中或无溶剂、碱的存在或非存在下使用化合物(6)和/或氧化剂使化合物(7)进行霍夫曼重排反应，可以合成通式(I)的化合物。
反应溶剂只要不阻碍反应就没有特别限定，例如可列举出：甲苯或二甲苯等芳香族烃类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；二氯甲烷或1,2-二氯乙烷等卤代烷基类；氯苯或1,2-二氯苯等卤代芳香族烃类；乙腈或丙腈等腈类。优选为甲苯。
作为碱，可列举出：三乙胺或二异丙基乙胺等有机胺类；吡啶、2,6-卢剔啶或4-甲基吡啶等吡啶类。优选为吡啶。
作为氧化剂，可列举出：[双(乙酰氧基)碘]苯、[双(三氟乙酰氧基)碘]苯或亚碘酰基苯等高原子价碘化合物，优选为[双(三氟乙酰氧基)碘]苯。
工序6：对于化合物(8)，例如根据Tetrahedron,64(2008)9733-9737页或Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,21(2011)528-530页等记载的方法，通过在反应溶剂中，使用卤化剂进行卤化，可以合成通式(I)的化合物。
反应溶剂只要不阻碍反应就没有特别限定，例如可列举出：二氯甲烷或1,2-二氯乙烷等卤代烷基类；1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷或四氢呋喃等醚类；甲醇或乙醇等醇类；乙腈或丙腈等腈类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；甲苯或二甲苯等芳香族烃类；己烷、环己烷或庚烷等烃类；乙酸或三氟乙酸等有机酸类；水；或它们的混合溶剂。优选为N,N-二甲基甲酰胺。
作为卤化剂，可列举出：碘、N-碘琥珀酰亚胺、溴、N-溴琥珀酰亚胺、1,2-二溴乙烷、1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷、氯、N-氯琥珀酰亚胺、二氟化氙、N-氟二苯磺酰胺或N-氟-N’-(氯甲基)三亚乙基二胺双(四氟硼酸盐)等。
此外，对于化合物(8)，例如根据Tetrahedron Letters,51(2010)4526-4529页或Journal of Medicinal Chemistry,54(2011)2687-2700页等记载的方法，在反应溶剂中，使用碱形成阴离子之后，用卤化剂处理，可以合成通式(I)的化合物。
反应溶剂只要不阻碍反应则没有特别限定，例如可列举出：四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚或1,2-二甲氧基乙烷等醚类；己烷、环己烷或庚烷等烃类；或它们的混合溶剂。
作为碱，可列举出：正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂等烷基锂类；二异丙基酰胺锂或2,2,6,6-四甲基哌啶锂等酰胺锂类；乙基溴化镁、乙基氯化镁、异丙基氯化镁和苯基氯化镁等格氏试剂类；二异丙基酰胺氯化镁、2,2,6,6-四甲基哌啶氯化镁等酰胺镁类；1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷锂盐、1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷钾盐等二硅氮烷盐类。
作为卤化剂，可列举出：碘、N-碘琥珀酰亚胺、溴、N-溴琥珀酰亚胺、四溴化碳、1,2-二溴乙烷、1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷、氯、N-氯琥珀酰亚胺、四氯化碳、二氟化氙、N-氟二苯磺酰胺或N-氟-N’-(氯甲基)三亚乙基二胺双(四氟硼酸盐)等。
工序7：对于通式(I”)的化合物，例如根据Angewandte Chemie-InternationalEdition,49(2010)2215-2218页等记载的方法，通过使卤素基团Xa在反应溶剂中进行卤素-金属交换之后，用卤化剂处理，可以合成通式(I)的化合物。
反应溶剂只要不阻碍反应就没有特别限定，例如可列举出：四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚或1,2-二甲氧基乙烷等醚类；正己烷或环己烷等烃类；二氯甲烷等卤代烷基类；或它们的混合溶剂。
作为碱，可列举出：正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂等烷基锂类；乙基溴化镁、乙基氯化镁、异丙基氯化镁和苯基氯化镁等格氏试剂类。
作为卤化剂，可列举出：碘、N-碘琥珀酰亚胺、溴、N-溴琥珀酰亚胺、四溴化碳、1,2-二溴乙烷、1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷、氯、N-氯琥珀酰亚胺、四氯化碳、二氟化氙、N-氟二苯磺酰胺或N-氟-N’-(氯甲基)三亚乙基二胺双(四氟硼酸盐)等。
工序8：例如根据Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,11(2001)9-12页等记载的方法，通过在反应溶剂中，在碱存在或非存在下使化合物(9)与化合物(10)进行反应，可以合成通式(I)的化合物。
反应溶剂只要不阻碍反应就没有特别限定，例如可列举出：乙酸乙酯或乙酸异丙酯等乙酸酯类；二氯甲烷或1,2-二氯乙烷等卤代烃类；1,4-二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷等醚类；丙酮、甲乙酮或甲基异丁基酮等酮类；甲苯或二甲苯等芳香族烃类；乙腈或丙腈等腈类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；甲醇、乙醇或异丙醇等醇类；水；或它们的混合溶剂。
作为碱，可列举出：三乙胺或二异丙基乙胺等有机碱类；吡啶、4-甲基吡啶或2,6-卢剔啶等吡啶类；氢氧化钠或氢氧化钾等碱金属氢氧化物；碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾等碱金属碳酸盐类。
以下示出本发明化合物的合成中间体的常规制造方法。需要说明的是，在以下所示的制造方法中，化合物中存在会阻碍所期望的反应或者发生副反应的局部结构(例如羟基、氨基、羰基、羧基、酰胺基或硫醇基等)时，通过向这些局部结构引入保护基团进行所期望的反应，然后去除该保护基团，可以得到目标产物。这些保护基团的引入反应和去除反应可以按照有机合成化学中常用的方法(例如Protective Groups in Organic Synthesis第4版,T.W.Greene,P.G.M.Wuts著,John Wiley&Sons Inc.(2006年)等记载的方法)实施。此外，对于本发明化合物的各自的具体制造方法，在后述实施例中详细说明。
此外，以下的合成途径中的A、R1、R2、V、X、Xa、p、L、M、Z表示与前述同义。La表示与L同义。
[化学式37]
工序9
Figure BDA0001432477540000611
工序9：通过使化合物(3)与化合物(11)和工序1同样进行反应，可以合成化合物(1)。
[化学式38]
工序10
Figure BDA0001432477540000612
合工序10：通过使化合物(12)与化合物(6)和工序4同样进行反应，可以合成化合物(3)。
[化学式39]
工序11
Figure BDA0001432477540000613
工序11：对于化合物(12)，和工序6同样进行，可以合成化合物(13)。
[化学式40]
工序12
Figure BDA0001432477540000621
工序12：对于化合物(13a)，和工序7同样进行，可以合成化合物(13)。
[化学式41]
工序13
Figure BDA0001432477540000622
工序13：通过使化合物(14)与化合物(6)和工序5同样进行反应，可以合成化合物(3)。
[化学式42]
工序14
Figure BDA0001432477540000623
工序14：对于化合物(15)，和工序6同样进行，可以合成化合物(14)。
[化学式43]
工序15
Figure BDA0001432477540000624
工序15：对于化合物(14a)，和工序7同样进行，可以合成化合物(14)。
[化学式44]
工序16
Figure BDA0001432477540000631
工序16：通过使化合物(16)与化合物(10)和工序8同样进行反应，可以合成化合物(3)。
[化学式45]
工序17
Figure BDA0001432477540000632
工序17：对于化合物(17)，和工序6同样进行，可以合成化合物(16)。
[化学式46]
工序18
Figure BDA0001432477540000633
工序18：对于化合物(16a)，和工序7同样进行，可以合成化合物(16)。
[化学式47]
工序19
Figure BDA0001432477540000634
工序19：对于化合物(18)，和工序6同样进行，可以合成化合物(3)。
[化学式48]
工序20
Figure BDA0001432477540000641
工序20：对于化合物(3a)，和工序7同样进行，可以合成化合物(3)。
[化学式49]
工序21
Figure BDA0001432477540000642
工序21：通过使化合物(13)与化合物(6)和工序4同样进行反应，可以合成化合物(18)。
[化学式50]
工序22
Figure BDA0001432477540000643
工序22：通过使化合物(15)与化合物(6)和工序5同样进行反应，可以合成化合物(18)。
[化学式51]
工序23
Figure BDA0001432477540000644
工序23：通过使化合物(17)与化合物(10)和工序8同样进行反应，可以合成化合物(18)。
[化学式52]
工序24
Figure BDA0001432477540000651
工序24：通过使化合物(19)与化合物(6)和工序4同样进行反应，可以合成化合物(1)。
[化学式53]
工序25
Figure BDA0001432477540000652
工序25：通过使化合物(12)与化合物(11)和工序1同样进行反应，可以合成化合物(19)。
[化学式54]
工序26
Figure BDA0001432477540000653
工序26：对于化合物(20)，和工序6同样进行，可以合成化合物(19)。
[化学式55]
工序27
Figure BDA0001432477540000654
工序27：对于化合物(19a)，和工序7同样进行，可以合成化合物(19)。
[化学式56]
工序28
Figure BDA0001432477540000661
工序28：通过使化合物(13)与化合物(11)和工序1同样进行反应，可以合成化合物(20)。
[化学式57]
工序29
Figure BDA0001432477540000662
工序29：通过使化合物(21)与化合物(6)和工序5同样进行反应，可以合成化合物(1)。
[化学式58]
工序30
Figure BDA0001432477540000663
工序30：通过使化合物(14)与化合物(11)和工序1同样进行反应，可以合成化合物(21)。
[化学式59]
工序31
Figure BDA0001432477540000671
工序31：对于化合物(22)，和工序6同样进行，可以合成化合物(21)。
[化学式60]
工序32
Figure BDA0001432477540000672
工序32：对于化合物(21a)，和工序7同样进行，可以合成化合物(21)。
[化学式61]
工序33
Figure BDA0001432477540000673
工序33：通过使化合物(15)与化合物(11)和工序1同样进行反应，可以合成化合物(22)。
[化学式62]
工序34
Figure BDA0001432477540000674
工序34：通过使化合物(23)与化合物(10)和工序8同样进行反应，可以合成化合物(1)。
[化学式63]
工序35
Figure BDA0001432477540000681
工序35：通过使化合物(16)与化合物(11)和工序1同样进行反应，可以合成化合物(23)。
[化学式64]
工序36
Figure BDA0001432477540000682
工序36：对于化合物(24)，和工序6同样进行，可以合成化合物(23)。
[化学式65]
工序37
Figure BDA0001432477540000683
工序37：对于化合物(23a)，和工序7同样进行，可以合成化合物(23)。
[化学式66]
工序38
Figure BDA0001432477540000684
工序38：通过使化合物(17)与化合物(11)和工序1同样进行反应，可以合成化合物(24)。
[化学式67]
工序39
Figure BDA0001432477540000691
工序39：对于化合物(25)，和工序6同样进行，可以合成化合物(1)。
[化学式68]
工序40
Figure BDA0001432477540000692
工序40：对于化合物(1a)，和工序7同样进行，可以合成化合物(1)。
[化学式69]
工序41
Figure BDA0001432477540000693
工序41：通过使化合物(26)与化合物(11)和工序1同样进行反应，可以合成化合物(25)。
[化学式70]
工序42
Figure BDA0001432477540000701
工序42：通过使化合物(13)与化合物(6)和工序4同样进行反应，可以合成化合物(26)。
[化学式71]
工序43
Figure BDA0001432477540000702
工序43：通过使化合物(15)与化合物(6)和工序5同样进行反应，可以合成化合物(26)。
[化学式72]
工序44
Figure BDA0001432477540000703
工序44：通过使化合物(17)与化合物(10)和工序8同样进行反应，可以合成化合物(26)。
[化学式73]
工序45
Figure BDA0001432477540000711
工序45：通过使化合物(20)与化合物(6)和工序4同样进行反应，可以合成化合物(25)。
[化学式74]
工序46
Figure BDA0001432477540000712
工序46：通过使化合物(22)与化合物(6)和工序5同样进行反应，可以合成化合物(25)。
[化学式75]
工序47
Figure BDA0001432477540000713
工序47：通过使化合物(24)与化合物(10)和工序8同样进行反应，可以合成化合物(25)。
[化学式76]
工序48
Figure BDA0001432477540000721
工序48：例如根据Journal of the American Chemical Society,129(2007)、4595-4605页等记载的方法，通过在反应溶剂中，在钯催化剂、配体、硼酸试剂和/或碱存在下使化合物(28)进行反应，可以合成化合物(4)。Lb表示氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酰氧基等，Ma表示硼酸、硼酸酯等。
反应溶剂只要不阻碍反应就没有特别限定，例如可列举出：1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷或四氢呋喃等醚类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；甲苯或二甲苯等芳香族烃类；二甲基亚砜等亚砜类；水；或它们的混合溶剂。优选为1,4-二噁烷。
作为钯催化剂，可列举出：四(三苯基膦)钯(0)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或乙酸钯(II)等。优选为[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物。
作为配体，也有含有在偶联催化剂自身中的情况，可列举出：三苯基膦、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]、二亚苄基丙酮、三苯基胂、三(邻甲苯基)膦、三叔丁基膦或三环己基膦等。
作为硼酸试剂，可列举出：4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂戊硼烷)、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷等。
作为碱，可列举出：乙酸钾、乙酸钠等。
此外，对于Lb表示氯原子、溴原子或碘原子的化合物(28)，例如根据AngewandteChemie-International Edition，45(2006)1404-1408页等记载的方法，在反应溶剂中，使用碱对卤素基团Lb进行卤素-金属交换之后，用硼酸试剂处理，可以合成化合物(4)。
反应溶剂只要不阻碍反应就没有特别限定，例如可列举出：四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚或1,2-二甲氧基乙烷等醚类；己烷、环己烷或庚烷等烃类；或它们的混合溶剂。
作为碱，可列举出：正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂等烷基锂类；乙基溴化镁、乙基氯化镁、异丙基氯化镁和苯基氯化镁等格氏试剂类。
作为硼酸试剂，可列举出：硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯、硼酸三(十六烷酯)或2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷等。
[化学式77]
工序49
Figure BDA0001432477540000731
工序49：使化合物(2)与化合物(27)和工序1同样进行反应，可以合成化合物(28)。
[化学式78]
工序50
Figure BDA0001432477540000732
工序50：通过使化合物(19)与化合物(2)和工序1同样进行反应，可以合成化合物(5)。
[化学式79]
工序51
Figure BDA0001432477540000741
工序51：通过使化合物(12)与化合物(4)和工序1同样进行反应，可以合成化合物(5)。
[化学式80]
工序52
Figure BDA0001432477540000742
工序52：对于化合物(29)，和工序6同样进行，可以合成化合物(5)。
[化学式81]
工序53
Figure BDA0001432477540000743
工序53：对于化合物(5a)，和工序7同样进行，可以合成化合物(5)。
[化学式82]
工序54
Figure BDA0001432477540000751
工序54：通过使化合物(20)与化合物(2)和工序1同样进行反应，可以合成化合物(29)。
[化学式83]
工序55
Figure BDA0001432477540000752
工序55：通过使化合物(13)与化合物(4)和工序1同样进行反应，可以合成化合物(29)。
[化学式84]
工序56
Figure BDA0001432477540000753
工序56：通过使化合物(21)与化合物(2)和工序1同样进行反应，可以合成化合物(7)。
[化学式85]
工序57
Figure BDA0001432477540000761
工序57：通过使化合物(14)与化合物(4)和工序1同样进行反应，可以合成化合物(7)。
[化学式86]
工序58
Figure BDA0001432477540000762
工序58：对于化合物(30)，和工序6同样进行，可以合成化合物(7)。
[化学式87]
工序59
Figure BDA0001432477540000763
工序59：对于化合物(7a)，和工序7同样进行，可以合成化合物(7)。
[化学式88]
工序60
Figure BDA0001432477540000771
工序60：通过使化合物(22)与化合物(2)和工序1同样进行反应，可以合成化合物(30)。
[化学式89]
工序61
Figure BDA0001432477540000772
工序61：通过使化合物(15)与化合物(4)和工序1同样进行反应，可以合成化合物(30)。
[化学式90]
工序62
Figure BDA0001432477540000773
工序62：通过使化合物(25)与化合物(2)和工序1同样进行反应，可以合成化合物(8)。
[化学式91]
工序63
Figure BDA0001432477540000781
工序63：通过使化合物(26)与化合物(4)和工序1同样进行反应，可以合成化合物(8)。
[化学式92]
工序64
Figure BDA0001432477540000782
工序64：通过使化合物(29)与化合物(6)和工序4同样进行反应，可以合成化合物(8)。
[化学式93]
工序65
Figure BDA0001432477540000783
工序65：通过使化合物(30)与化合物(6)和工序5同样进行反应，可以合成化合物(8)。
[化学式94]
工序66
Figure BDA0001432477540000791
工序66：通过使化合物(31)与化合物(10)和工序8同样进行反应，可以合成化合物(8)。
[化学式95]
工序67
Figure BDA0001432477540000792
工序67：通过使化合物(24)与化合物(2)和工序1同样进行反应，可以合成化合物(31)。
[化学式96]
工序68
Figure BDA0001432477540000793
工序68：通过使化合物(17)与化合物(4)和工序1同样进行反应，可以合成化合物(31)。
[化学式97]
工序69
Figure BDA0001432477540000801
工序69：通过使化合物(23)与化合物(2)和工序1同样进行反应，可以合成化合物(9)。
[化学式98]
工序70
Figure BDA0001432477540000802
工序70：通过使化合物(14)与化合物(4)和工序1同样进行反应，可以合成化合物(9)。
[化学式99]
工序71
Figure BDA0001432477540000803
工序71：对于化合物(31)，和工序6同样进行，可以合成化合物(9)。
[化学式100]
工序72
Figure BDA0001432477540000811
工序72：对于化合物(9a)，和工序7同样进行，可以合成化合物(9)。
[化学式101]
工序73
Figure BDA0001432477540000812
工序73：例如根据Journal of Medicinal Chemistry,42(1999)941-946页或Journal of Organic Chemistry,60(1995)730-734页等记载的方法，在反应溶剂中，在碱的存在或非存在下，使化合物(6)与羰基化合物反应，可以合成化合物(10)。
反应溶剂只要不阻碍反应就没有特别限定，例如可列举出：甲苯或二甲苯等芳香族烃类；二氯甲烷或1,2-二氯乙烷等卤代烃类；四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚或1,2-二甲氧基乙烷等醚类；正己烷或环己烷等烃类；乙腈或丙腈等腈类。
作为碱，可列举出：三乙胺或二异丙基乙胺等有机胺；吡啶、2,6-卢剔啶或4-甲基吡啶等吡啶类。
作为羰基化合物，可列举出：光气、双光气、三光气、溴甲酸溴化物、羰基二咪唑或氯甲酸-4-硝基苯酯等。
[化学式102]
工序74
Figure BDA0001432477540000821
工序74：例如根据Tetrahedron Letters,47(2006)5261-5264页等记载的方法，在反应溶剂中，用还原剂还原使化合物(32)，由此可以合成化合物(6)。
反应溶剂只要不阻碍反应就没有特别限定，例如可列举出：甲苯或二甲苯等芳香族烃类；四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚或1,2-二甲氧基乙烷等醚类；正己烷或环己烷等烃类；甲醇、乙醇或异丙醇等醇类；水；或它们的混合溶剂。
作为还原剂，可列举出：硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾或三甲氧基硼氢化钠等硼氢化物类；氢化锂铝、氢化钠铝、氢化二异丁基铝或三甲氧基氢化锂铝等氢化铝类。
此外，例如根据Journal of OrganicChemstry,56(1991)763-769页等记载的方法，通过使用(R)-或(S)-5,5-二苯基-2-甲基-3,4-丙醇-1,3,2-噁唑硼烷等，可以合成光学活性的化合物(6)。
[化学式103]
工序75
Figure BDA0001432477540000822
工序75：例如根据Journal of Medicinal Chemistry,51(2008)282-297页等记载的方法，在反应溶剂中，用甲基化剂使化合物(33)甲基化，由此可以合成化合物(6)。
反应溶剂只要不阻碍反应就没有特别限定，例如可列举出：甲苯或二甲苯等芳香族烃类；四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚或1,2-二甲氧基乙烷等醚类；正己烷或环己烷等烃类；或它们的混合溶剂。
作为甲基化剂，可列举出：甲基氯化镁、甲基溴化镁或甲基碘化镁等甲基格氏试剂类；甲基锂、二甲基锌或三甲基铝等。
此外，例如根据Tetrahedron,55(1999),3605-3614页或Journal of theAmerican Chemical Society,128(2006)4940-4941页等记载的方法，通过使用(2R)-或(2S)-3-外-(二甲氨基)异降冰片烯醇(sionorbornenol)或(R,R)-或(S,S)-6,6’-{(1E,1’E)-[环己烷-1,2-二基双(氨基亚基azanylylidene)]双(甲基亚基methanylylidene)}双(2,4-二叔丁基苯酚)与氯化铬(I)的复合体等，可以合成光学活性的化合物(6)。
[化学式104]
工序76
Figure BDA0001432477540000831
工序76：例如根据Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,17(2007)4363-4368页等记载的方法，在反应溶剂中，使用二苯基磷酰基叠氮化物和碱使化合物(34)进行Curtius重排反应，由此可以合成化合物(7a)。
反应溶剂只要不阻碍反应就没有特别限定，例如可列举出：甲苯或二甲苯等芳香族烃类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类。或者，使用甲醇、乙醇、叔丁醇、烯丙醇、苄醇或2-三甲基甲硅烷基乙醇等醇类作为溶剂，或与溶剂混合，可以合成化合物(7a)的氨基受保护的化合物。
作为碱，可列举出：三乙胺或二异丙基乙胺等有机胺类，优选为三乙胺。
[化学式105]
工序77
Figure BDA0001432477540000841
工序77：对于化合物(35)，和工序6同样进行，可以合成化合物(34)。
[化学式106]
工序78
Figure BDA0001432477540000842
工序78：对于化合物(34a)，和工序7同样进行，可以合成化合物(34)。
[化学式107]
工序79
Figure BDA0001432477540000843
工序79：通过使化合物(36)与化合物(15)和工序1同样进行反应，可以合成化合物(35)。
[化学式108]
工序80
Figure BDA0001432477540000844
工序80：对于化合物(36)，和工序48同样进行，可以合成化合物(35)。
[化学式109]
工序81
Figure BDA0001432477540000851
工序81：通过使化合物(38)与化合物(2)和工序1同样进行反应，可以合成化合物(37)。
在各反应中生成的目标化合物可以按照常法由反应混合物得到。例如可通过如下方式得到：将反应混合物适当中和，此外，存在不溶物时，通过过滤去除之后，加入不与水混溶的乙酸乙酯等有机溶剂，水洗后，分离含有目标化合物的有机层，用无水硫酸镁或无水硫酸钠等干燥剂干燥后，蒸馏去除溶剂，从而得到。
所得目标化合物如需要，可以适当组合常法，例如再结晶；再沉淀；或者通常有机化合物的分离纯化所惯用的方法(例如使用硅胶、氧化铝等载体的吸附柱层析法；离子交换色谱法；或者利用硅胶或烷基化硅胶的正相和反相柱层析(适宜为高效液相色谱)；使用将光学活性的分子固定化或涂布于硅胶的填充材料的正相和反相柱层析(适宜为高效液相色谱))，进行分离、纯化。
使用本发明的通式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐作为医药时，可以将其自身(以原粉的状态)给药，或者可以以与适当的药学上可接受的赋形剂、稀释剂等混合制造的片剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂、颗粒剂、细粒剂、丸剂、悬浮剂、乳剂、经皮吸收剂、栓剂、软膏剂、涂剂、吸入剂或注射剂等的形态，通过经口或非经口(静脈给药、肌肉给药、腹腔给药、经皮给药、经气管给药、皮内给药或皮下给药等)给药。
这些制剂使用赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、乳化剂、稳定剂、矫味剂或稀释剂等的添加剂用周知的方法制造。
对于赋形剂，例如可列举出有机类赋形剂或无机类赋形剂。对于有机类赋形剂，例如可列举出：乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇或山梨糖醇等糖衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉或糊精等淀粉衍生物；晶体纤维素等纤维素衍生物；阿拉伯胶；葡聚糖；或普鲁兰多糖等。对于无机类赋形剂，例如可列举出：轻质无水硅酸；或硫酸钙等硫酸盐等。
对于润滑剂，例如可列举出：硬脂酸；硬脂酸钙或硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；滑石；胶态二氧化硅；蜂蜡或鲸蜡等蜡类；硼酸；己二酸；硫酸钠等硫酸盐；乙二醇；富马酸；苯甲酸钠；D,L-亮氨酸；月桂基硫酸钠；无水硅酸或硅酸水合物等硅酸类；或上述赋形剂中的淀粉衍生物等。
对于粘合剂，例如可列举出：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇或上述赋形剂中示出的化合物等。
对于崩解剂，例如可列举出：低取代度羟丙基纤维素、羧基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钙或内部交联羧基甲基纤维素钙等纤维素衍生物；交联聚乙烯吡咯烷酮；或羧甲基淀粉或羧甲基淀粉钠等化学修饰的淀粉或纤维素衍生物。
对于乳化剂，例如可列举出：膨润土或VEEGUM等胶体性粘土；月桂基硫酸钠等阴离子表面活性剂；苯扎氯铵等阳离子表面活性剂；或聚氧亚乙基烷基醚、聚氧亚乙基山梨糖醇酐脂肪酸酯或蔗糖脂肪酸酯等非离子表面活性剂等。
对于稳定剂，例如可列举出：羟苯甲酯或羟苯丙酯等对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苄醇或苯乙醇等醇类；苯扎氯铵；苯酚或甲酚等酚类；硫柳汞；无水乙酸；或山梨酸。
对于矫味剂，例如可列举出：糖精钠或阿斯巴甜等甜味剂；柠檬酸、苹果酸或酒石酸等酸味剂；或薄荷醇、柠檬提取物或柑橘提取物等香料等。
稀释剂是通常用作稀释剂的化合物，例如可列举出：乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、蔗糖、硫酸钙、羟丙基纤维素、微结晶性纤维素、水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或它们的混合物等。
本发明的通式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐的给药量可根据患者的症状、年龄、体重等条件而变化，对于成人，可以根据症状而每日给药1～6次，在经口给药时，每次下限0.001mg/Kg(优选为0.01mg/Kg)、上限20mg/Kg(优选为10mg/Kg)，在非经口给药时，每次下限0.0001mg/Kg(优选为0.0005mg/Kg)、上限10mg/Kg(优选为5mg/Kg)。
实施例
以下给出实施例(实施例1～154)、参考例(参考例1～56)和试验例(试验例1～7)进一步对本发明进行详细说明，这些例示仅用于更好地理解本发明，并不限定本发明的范围。
实施例和参考例的物性中的Rf值是使用薄层色谱(Merck公司制造、TLC硅胶板60F254(商品名))测定的值，括弧内的记载表示展开溶剂(容量比)。
硅胶柱色谱中的COOH柱表示Fuji Silysia Chemical Ltd.制造的Chromatorex(注册商标)Q-PACK COOH硅胶预填充柱。
由于同位素的存在而观测到多个质谱的值时，仅记载m/z最小的值。质谱的离子化模式的DUIS是指ESI与APCI的混合模式。
此外，在没有特别记载的情况下，化学结构式中的Me表示甲基，Et表示乙基，tBu表示叔丁基，Bn表示苄基，Boc表示叔丁氧基羰基。
(实施例1)
(RS)-1-{4’-[5-溴-3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-9)
[化学式110]
Figure BDA0001432477540000881
向与参考例14同样方式合成的(RS)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯0.50g(0.91mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，在氩气气氛下，在80℃下少量多次添加N-溴琥珀酰亚胺0.59g(3.3mmol)，在该温度下加热搅拌6小时。反应结束后，将加入甲苯的混合溶液注入到饱和碳酸氢钠水溶液中，用甲苯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝90:10～70:30(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩、减压干燥，从而以浅黄色油状物(部分固化)的形式得到标题化合物0.31g(0.49mmol、收率54％)。
质谱(CI，m/z)：623[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6，75℃)δ：9.18(1H,brs),7.71-7.67(2H,m),7.64-7.60(2H,m),7.56-7.52(2H,m),7.50-7.39(4H,m),7.38-7.34(1H,m),7.30(1H,td,J＝7.6,1.8Hz),7.22(1H,s),5.99(1H,q,J＝6.4Hz),4.06(2H,q,J＝7.0Hz),1.52(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.46(3H,d,J＝6.6Hz),1.22(2H,dd,J＝7.1,4.1Hz),1.12(3H,t,J＝7.1Hz)。
此外，标题化合物还如下进行了合成。
在氩气气氛下，向与参考例31同样地进行而合成的5-溴-2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1,1’-联苯基]-4-基}噻吩-3-羧酸6.5mg(0.014mmol)的脱水甲苯(1ml)溶液中加入三乙胺0.0030ml(0.022mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物0.0035ml(0.016mmol)，在室温下搅拌5分钟。接着，加入(RS)-1-(2-氯苯基)乙醇(东京化成株式会社制造)0.090ml(0.73mmol)，在加热回流条件下搅拌1.5小时。反应结束后，将反应混合液冷却，加入水和乙酸乙酯进行分液。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝98:2～69:31(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以黄色固体的形式得到标题化合物10.2mg(0.095mmol(纯度57重量％)、收率69％)。
(实施例2)
(RS)-1-{4’-[5-溴-3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-11)
[化学式111]
Figure BDA0001432477540000891
向与实施例1同样地进行而合成的(RS)-(1-{4’-[5-溴-3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯22.5mg(0.036mmol)的异丙醇(1.8ml)溶液中，加入6N氢氧化钠水溶液0.030ml(0.18mmol)，在氮气气氛下，在室温下搅拌22小时。反应结束后，加入1N盐酸0.18ml(0.18mmol)进行减压浓缩。对所得残渣使用Xbridge Prep C18OBD(商品名、Nihon Waters K.K.制造)5.0μm 19×150mm的柱进行HPLC分取纯化(洗脱溶剂：0.1容量％甲酸水溶液(A液)-0.1容量％甲酸的乙腈溶液(B液)、梯度(B液容量％)：80％(0.00min.)-80％(0.80min.)-95％(7.00min.)-95％(12.00min.))。向含有目标产物的级分中加入水进行冷冻干燥，从而以白色固体的形式得到标题化合物7.1mg(0.012mmol、收率33％)。
质谱(CI，m/z)：595[M]+。
1H-NMR谱(500MHz，DMSO-d6，75℃)δ：12.54(1H,brs),9.19(1H,brs),7.70-7.65(2H,m),7.60-7.56(2H,m),7.55-7.52(2H,m),7.51-7.44(1H,m),7.43-7.39(3H,m),7.39-7.34(1H,m),7.31(1H,td,J＝7.6,1.7Hz),7.22(1H,s),5.99(1H,q,J＝6.5Hz),1.46(3H,d,J＝6.6Hz),1.44(2H,dd,J＝6.6,3.6Hz),1.08(2H,dd,J＝6.5,3.6Hz)。
(实施例3)
(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-47)
[化学式112]
Figure BDA0001432477540000901
在氩气气氛下，在80℃下向与参考例14同样地进行而合成的(RS)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯0.11g(0.20mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液中少量多次添加N-氯琥珀酰亚胺0.030g(0.25mmol)，在该温度下加热搅拌1小时。反应结束后，向反应混合液中加入甲苯和水，用甲苯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝88:12～61:39(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩、减压干燥，从而以浅黄色油状物的形式得到标题化合物0.11g(0.18mmol、收率93％)。
质谱(CI，m/z)：579[M]+。
1H-NMR谱(500MHz，DMSO-d6，75℃)δ：9.19(1H,brs),7.71-7.67(2H,m),7.64-7.60(2H,m),7.57-7.53(2H,m),7.50-7.40(4H,m),7.38-7.34(1H,m),7.30(1H,td,J＝7.6,1.7Hz),7.13(1H,s),5.99(1H,q,J＝6.5Hz),4.06(2H,q,J＝7.0Hz),1.52(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.46(3H,d,J＝6.5Hz),1.22(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.13(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例4)
(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-51)
[化学式113]
Figure BDA0001432477540000911
向与实施例3同样地进行而合成的(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯105.1mg(0.181mmol)的异丙醇(4ml)溶液中，加入6N氢氧化钠水溶液0.15ml(0.90mmol)，在氮气气氛下，在室温下搅拌17小时。反应结束后，加入1N盐酸0.90ml(0.90mmol)进行减压浓缩。对向所得残渣中加入水所产生的固体进行3次水洗后，加入乙腈进行超声波处理，然后滤取固体，减压干燥，从而以白色固体的形式得到标题化合物60.3mg(0.11mmol、收率60％)。
质谱(EI，m/z)：551[M]+。
1H-NMR谱(500MHz，DMSO-d6，75℃)δ：12.08(1H,brs),9.22(1H,brs),7.73-7.68(2H,m),7.65-7.60(2H,m),7.59-7.54(2H,m),7.53-7.42(4H,m),7.42-7.36(1H,m),7.33(1H,td,J＝7.6,1.7Hz),7.15(1H,s),6.02(1H,q,J＝6.5Hz),1.56-1.44(5H,m),1.18(2H,dd,J＝6.9,4.0Hz)。
(实施例5)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-48)
[化学式114]
Figure BDA0001432477540000921
在氩气气氛下，向与参考例32同样地进行而合成的5-氯-2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1,1’-联苯基]-4-基}噻吩-3-羧酸65.5mg(0.153mmol)的脱水甲苯(1ml)溶液中加入三乙胺0.0030ml(0.022mmol)，在室温下搅拌5分钟。接着，加入二苯基磷酰基叠氮化物0.039ml(0.18mmol)和(R)-1-(2-氯苯基)乙醇(Shanghai AoBo Bio-pharm公司制造)0.030ml(0.21mmol)，在80℃下加热搅拌1小时。反应结束后，将反应混合液冷却，加入水和乙酸乙酯进行分液。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝100:0～69:31(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而得到含有标题化合物的无色油状物88.3mg。将其再次装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝93:7～72:28(V/V))，以无色泡沫状物的形式得到标题化合物870mg(0.10mmol(纯度87重量％)、收率68％)。
质谱(CI，m/z)：579[M]+。
1H-NMR谱(500MHz，DMSO-d6，75℃)δ：9.19(1H,brs),7.71-7.67(2H,m),7.64-7.59(2H,m),7.58-7.53(2H,m),7.51-7.40(4H,m),7.39-7.34(1H,m),7.30(1H,td,J＝7.6,1.7Hz),7.14(1H,s),5.99(1H,q,J＝6.6Hz),4.06(2H,q,J＝7.1Hz),1.52(2H,dd,J＝6.9,4.1Hz),1.46(3H,d,J＝6.5Hz),1.22(2H,dd,J＝7.1,4.1Hz),1.13(3H,t,J＝7.0Hz)。
此外，标题化合物还如下进行了合成。
在氮气气氛下，在室温下向与参考例24同样地进行而合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯81mg(0.19mmol)、(R)-1-(2-氯苯基)乙醇(Shanghai AoBo Bio-pharm公司制造)60mg(0.38mmol)和吡啶0.050ml(0.62mmol)的甲苯(3ml)溶液中加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯104mg(0.24mmol)，在80℃下加热搅拌1小时。反应结束后，将反应混合液自然冷却，加入水并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱，对Rf＝0.2(展开溶剂：己烷:乙酸乙酯＝90:10(V/V))的级分进行减压浓缩，从而以淡橙色油状物的形式得到标题化合物0.13g(0.16mmol(纯度69重量％)、收率84％)。
(实施例6)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-52)
[化学式115]
Figure BDA0001432477540000931
向实施例5中合成的(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯0.13g(0.16mmol(纯度69重量％))的异丙醇(2ml)溶液中，加入4N氢氧化钠水溶液0.20ml(0.80mmol)，在室温下搅拌64小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝75:25～0:100(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以浅黄色固体的形式得到标题化合物48mg(0.088mmol、收率55％)。
质谱(EI，m/z)：551[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.38(1H,brs),9.53(1H,brs),7.74-7.69(2H,m),7.65-7.60(2H,m),7.58-7.53(2H,m),7.49-7.29(6H,m),7.17(1H,s),5.97(1H,q,J＝6.4Hz),1.54-1.42(5H,m),1.18(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz)。
(实施例7)
(R)-1-[4’-(5-氯-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-22)
[化学式116]
Figure BDA0001432477540000941
在氮气气氛下，在室温下向与参考例24同样地进行而合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯200mg(0.47mmol)、(R)-1-苯乙醇(东京化成株式会社制造)0.090ml(0.75mmol)和吡啶0.10ml(1.2mmol)的甲苯(5ml)溶液中加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯230mg(0.54mmol)，在80℃下加热搅拌1小时。反应结束后，对反应混合液进行减压浓缩，将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝87:13～66:34(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以浅黄色泡沫状物的形式得到标题化合物0.20g(0.36mmol、收率78％)。
质谱(EI，m/z)：545[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.40(1H,brs),7.74-7.68(2H,m),7.66-7.62(2H,m),7.57-7.52(2H,m),7.46-7.41(2H,m),7.41-7.25(5H,m),7.17(1H,s),5.73(1H,q,J＝6.4Hz),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),1.56-1.39(5H,m),1.24(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.11(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例8)
(R)-1-[4’-(5-氯-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸(化合物编号I-24)
[化学式117]
Figure BDA0001432477540000951
向与实施例7同样地进行而合成的(R)-1-[4’-(5-氯-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯199mg(0.364mmol)的异丙醇(5ml)溶液中，加入4N氢氧化钠水溶液0.50ml(2.0mmol)，在室温下搅拌67小时。反应结束后，向反应混合液加入4N盐酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝50:50～0:100(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以白色固体的形式得到标题化合物120mg(0.23mmol、收率64％)。
质谱(CI，m/z)：517[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.37(1H,brs),9.40(1H,brs),7.72-7.67(2H,m),7.64-7.60(2H,m),7.57-7.52(2H,m),7.45-7.41(2H,m),7.41-7.26(5H,m),7.17(1H,s),5.73(1H,q,J＝6.4Hz),1.56-1.40(5H,m),1.18(2H,dd,J＝7.1,2.9Hz)。
(实施例9)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-26)
[化学式118]
Figure BDA0001432477540000961
在氮气气氛下，在室温下向与参考例24同样地进行而合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯160mg(0.38mmol)、(R)-1-(2-氟苯基)乙醇(Apollo公司制造)72mg(0.51mmol)和吡啶0.10ml(1.2mmol)的甲苯(3ml)溶液中[双(三氟乙酰氧基)碘]苯199mg(0.46mmol)加入，在80℃下加热搅拌1小时。反应结束后，对反应混合液进行减压浓缩，将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝87:13～66:34(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以茶色油状物的形式得到标题化合物195mg(0.30mmol(纯度87重量％)、收率80％)。
质谱(CI，m/z)：563[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.47(1H,brs),7.74-7.69(2H,m),7.66-7.62(2H,m),7.59-7.32(6H,m),7.31-7.15(3H,m),5.93(1H,q,J＝6.1Hz),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),1.56-1.43(5H,m),1.24(2H,dd,J＝7.1,4.1Hz),1.12(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例10)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-28)
[化学式119]
Figure BDA0001432477540000971
向实施例9中合成的(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯195mg(0.30mmol(纯度87重量％))的异丙醇(5ml)溶液中，加入4N氢氧化钠水溶液1.0ml(4.0mmol)，在室温下搅拌44小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝70:30～0:100(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。将所得残渣溶解于少量的乙醇，加入水使固体析出并滤取，水洗后，减压干燥，从而以白色固体的形式得到标题化合物101mg(0.19mmol、收率63％)。
质谱(EI，m/z)：535[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.39(1H,brs),9.48(1H,brs),7.73-7.67(2H,m),7.64-7.59(2H,m),7.57-7.33(6H,m),7.29-7.14(3H,m),5.93(1H,q,J＝6.1Hz),1.55-1.44(5H,m),1.17(2H,dd,J＝6.5,3.9Hz)。
(实施例11)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(3-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-34)
[化学式120]
Figure BDA0001432477540000981
在氮气气氛下，在室温下向与参考例24同样地进行而合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯160mg(0.38mmol)、(R)-1-(3-氟苯基)乙醇(Apollo公司制造)89mg(0.64mmol)和吡啶0.10ml(1.2mmol)的甲苯(3ml)溶液中加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯195mg(0.45mmol)，在80℃下加热搅拌1小时。反应结束后，对反应混合液进行减压浓缩，将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝87:13～66:34(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以茶色泡沫状物的形式得到标题化合物180mg(0.32mmol、收率85％)。
质谱(EI，m/z)：563[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.46(1H,brs),7.74-7.69(2H,m),7.66-7.61(2H,m),7.58-7.52(2H,m),7.46-7.35(3H,m),7.28-7.08(4H,m),5.74(1H,q,J＝6.1Hz),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),1.55-1.41(5H,m),1.24(2H,dd,J＝7.1,4.1Hz),1.12(3H,t,J＝7.0Hz)。
(实施例12)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(3-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-38)
[化学式121]
Figure BDA0001432477540000991
向与实施例11同样合成的(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(3-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯180mg(0.32mmol)的异丙醇(5ml)溶液中，加入4N氢氧化钠水溶液1.0ml(4.0mmol)，在室温下搅拌42小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝70:30～0:100(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以浅黄色固体的形式得到标题化合物115mg(0.21mmol、收率67％)。
质谱(EI，m/z)：535[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.37(1H,brs),9.47(1H,brs),7.74-7.67(2H,m),7.65-7.59(2H,m),7.58-7.52(2H,m),7.48-7.35(3H,m),7.29-7.08(4H,m),5.74(1H,q,J＝6.4Hz),1.54-1.41(5H,m),1.18(2H,dd,J＝6.8,3.9Hz)。
(实施例13)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-40)
[化学式122]
Figure BDA0001432477540001001
在氮气气氛下，在室温下向与参考例24同样地进行而合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯162mg(0.38mmol)、(R)-1-(4-氟苯基)乙醇(Acros Organics公司制造)68mg(0.49mmol)和吡啶0.10ml(1.2mmol)的甲苯(3ml)溶液中加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯210mg(0.49mmol)，在80℃下加热搅拌1小时。反应结束后，对反应混合液进行减压浓缩，将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝87:13～66:34(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以橙色泡沫状物的形式得到标题化合物187mg(0.33mmol、收率87％)。
质谱(EI，m/z)：563[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.40(1H,brs),7.74-7.68(2H,m),7.66-7.62(2H,m),7.56-7.52(2H,m),7.46-7.34(4H,m),7.24-7.14(3H,m),5.73(1H,q,J＝6.4Hz),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),1.55-1.40(5H,m),1.24(2H,dd,J＝7.0,4.1Hz),1.11(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例14)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-42)
[化学式123]
Figure BDA0001432477540001011
向与实施例13同样地进行而合成的(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯167mg(0.30mmol)的异丙醇(5ml)溶液中，加入4N氢氧化钠水溶液0.5ml(2.0mmol)，在室温下搅拌24小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝50:50～0:100(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。将所得残渣溶解于少量的乙醇，加入水使固体析出并滤取，水洗后，减压干燥，从而以浅黄色固体的形式得到标题化合物93mg(0.17mmol、收率59％)。
质谱(EI，m/z)：535[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.38(1H,brs),9.41(1H,brs),7.72-7.68(2H,m),7.64-7.59(2H,m),7.56-7.51(2H,m),7.47-7.35(4H,m),7.25-7.14(3H,m),5.73(1H,q,J＝6.4Hz),1.55-1.40(5H,m),1.17(2H,dd,J＝6.8,4.0Hz)。
(实施例15)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-54)
[化学式124]
Figure BDA0001432477540001021
在氮气气氛下，在室温下向与参考例24同样地进行而合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯160mg(0.38mmol)、(R)-1-(4-氯苯基)乙醇(Aldrich公司制造)76mg(0.49mmol)和吡啶0.10ml(1.2mmol)的甲苯(3ml)溶液中加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯200mg(0.47mmol)，在80℃下加热搅拌1小时。反应结束后，对反应混合液进行减压浓缩，将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝90:10～66:34(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以橙色泡沫状物的形式得到标题化合物178mg(0.31mmol、收率82％)。
质谱(EI，m/z)：579[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.44(1H,brs),7.74-7.68(2H,m),7.66-7.61(2H,m),7.57-7.51(2H,m),7.50-7.30(6H,m),7.16(1H,s),5.72(1H,q,J＝6.1Hz),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),1.54-1.40(5H,m),1.24(2H,dd,J＝7.1,4.1Hz),1.11(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例16)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-56)
[化学式125]
Figure BDA0001432477540001031
向与实施例15同样地进行而合成的(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯178mg(0.31mmol)的异丙醇(4ml)溶液中，加入4N氢氧化钠水溶液1.0ml(4.0mmol)，在室温下搅拌40小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝70:30～0:100(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。将所得残渣溶解于少量的乙醇，加入水使固体析出并滤取，水洗后，减压干燥，从而以浅黄色固体的形式得到标题化合物117mg(0.21mmol、收率69％)。
质谱(EI，m/z)：551[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.37(1H,brs),9.43(1H,brs),7.72-7.67(2H,m),7.64-7.60(2H,m),7.56-7.50(2H,m),7.47-7.31(6H,m),7.17(1H,s),5.72(1H,q,J＝6.1Hz),1.56-1.37(5H,m),1.17(2H,dd,J＝6.6,4.0Hz)。
(实施例17)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(邻甲苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-58)
[化学式126]
Figure BDA0001432477540001041
在氮气气氛下，在室温下向与参考例24同样地进行而合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯160mg(0.38mmol)、(R)-1-(邻甲苯基)乙醇(Enamine公司制造)91mg(0.67mmol)和吡啶0.10ml(1.2mmol)的甲苯(3ml)溶液加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯195mg(0.45mmol)，在80℃下加热搅拌1小时。反应结束后，对反应混合液进行减压浓缩，将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝87:13～66:34(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以浅茶色泡沫状物的形式得到标题化合物177mg(0.32mmol、收率84％)。
质谱(EI，m/z)：559[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.40(1H,brs),7.73-7.68(2H,m),7.67-7.61(2H,m),7.56-7.50(2H,m),7.47-7.33(3H,m),7.28-7.12(4H,m),5.87(1H,q,J＝6.4Hz),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),2.31(3H,s),1.52(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.50-1.39(3H,m),1.24(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.12(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例18)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(邻甲苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-60)
[化学式127]
Figure BDA0001432477540001051
向与实施例17同样地进行而合成的(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(邻甲苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯177mg(0.32mmol)的异丙醇(5ml)溶液中，加入4N氢氧化钠水溶液1.0ml(4.0mmol)，在室温下搅拌44小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝70:30～0:100(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。将所得残渣溶解于少量的乙醇，加入水使固体析出并滤取，水洗后，减压干燥，从而以白色固体的形式得到标题化合物119mg(0.22mmol、收率71％)。
质谱(EI，m/z)：531[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.35(1H,brs),9.41(1H,brs),7.73-7.66(2H,m),7.65-7.59(2H,m),7.56-7.51(2H,m),7.46-7.33(3H,m),7.28-7.13(4H,m),5.87(1H,q,J＝6.2Hz),2.31(3H,s),1.51-1.39(5H,m),1.18(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz)。
(实施例19)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-62)
[化学式128]
Figure BDA0001432477540001061
在氩气气氛下，在室温下向与参考例24同样地进行而合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯160mg(0.38mmol)的甲苯(2ml)溶液中加入吡啶0.10ml(1.2mmol)和[双(三氟乙酰氧基)碘]苯204mg(0.47mmol)，在80℃下加热搅拌至溶解。接着，在80℃下边搅拌边加入(R)-1-(2,4-二氟苯基)乙醇(Enamine公司制造)89mg(0.56mmol)，在该温度下加热搅拌3小时。反应结束后，向反应混合液中加入乙酸乙酯，用0.5N盐酸洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝70:30～50:50(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以茶色泡沫状物的形式得到标题化合物210mg(0.34mmol(纯度94重量％)、收率90％)。
质谱(EI，m/z)：581[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.47(1H,brs),7.75-7.69(2H,m),7.67-7.61(2H,m),7.58-7.40(5H,m),7.30-7.22(1H,m),7.20-7.03(2H,m),5.89(1H,q,J＝6.3Hz),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),1.60-1.42(5H,m),1.24(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.11(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例20)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-64)
[化学式129]
Figure BDA0001432477540001071
向实施例19中合成的(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯210mg(0.34mmol(纯度94重量％))的异丙醇(5ml)溶液中，加入4N氢氧化钠水溶液0.90ml(3.6mmol)，在室温下搅拌48小时。反应结束后，向反应混合液中加入乙酸乙酯，用0.5N盐酸洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝70:30～50:50(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以白色固体的形式得到标题化合物147mg(0.27mmol、收率79％)。
质谱(EI，m/z)：553[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6，75℃)δ：11.93(1H,brs),9.08(1H,s),7.70-7.64(2H,m),7.62-7.57(2H,m),7.55-7.50(2H,m),7.49-7.38(3H,m),7.17-7.10(2H,m),7.08-7.02(1H,m),5.90(1H,q,J＝6.6Hz),1.53-1.45(5H,m),1.16(2H,dd,J＝7.0,3.6Hz)。
(实施例21)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2,5-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-66)
[化学式130]
Figure BDA0001432477540001081
在氩气气氛下，在室温下向与参考例24同样地进行而合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯160mg(0.38mmol)的甲苯(2ml)溶液中加入吡啶0.10ml(1.2mmol)和[双(三氟乙酰氧基)碘]苯202mg(0.47mmol)，在80℃下加热搅拌至溶解。接着，在80℃下边搅拌边加入(R)-1-(2,5-二氟苯基)乙醇(Enamine公司制造)92mg(0.58mmol)，在该温度下加热搅拌3小时。反应结束后，向反应混合液中加入乙酸乙酯，用0.5N盐酸洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝70:30～50:50(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以茶色油状物的形式得到标题化合物220mg(0.31mmol(纯度83重量％)、收率83％)。
质谱(EI，m/z)：581[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.51(1H,brs),7.74-7.68(2H,m),7.66-7.61(2H,m),7.58-7.52(2H,m),7.46-7.41(2H,m),7.36-7.06(4H,m),5.88(1H,q,J＝6.4Hz),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),1.57-1.44(5H,m),1.24(2H,dd,J＝7.1,4.1Hz),1.12(3H,t,J＝7.0Hz)。
(实施例22)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2,5-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-68)
[化学式131]
Figure BDA0001432477540001091
向实施例21中合成的(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2,5-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯220mg(0.31mmol(纯度83重量％))的异丙醇(5ml)溶液中，加入4N氢氧化钠水溶液0.95ml(3.8mmol)，在室温下搅拌48小时。反应结束后，向反应混合液中加入乙酸乙酯，用0.5N盐酸洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝70:30～50:50(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以白色固体的形式得到标题化合物107mg(0.19mmol、收率62％)。
质谱(EI，m/z)：553[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6，75℃)δ：11.97(1H,brs),9.15(1H,s),7.70-7.64(2H,m),7.62-7.57(2H,m),7.56-7.50(2H,m),7.45-7.39(2H,m),7.26-7.11(4H,m),5.89(1H,q,J＝6.6Hz),1.52-1.45(5H,m),1.17(2H,dd,J＝6.8,4.0Hz)。
(实施例23)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(3,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-70)
[化学式132]
Figure BDA0001432477540001101
在氩气气氛下，在室温下向与参考例24同样地进行而合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯160mg(0.38mmol)的甲苯(2ml)溶液中加入吡啶0.10ml(1.2mmol)和[双(三氟乙酰氧基)碘]苯198mg(0.46mmol)，在80℃下加热搅拌至溶解。接着，在80℃下边搅拌边加入(R)-1-(3,4-二氟苯基)乙醇(Enamine公司制造)89mg(0.56mmol)，在该温度下加热搅拌3小时。反应结束后，向反应混合液中加入乙酸乙酯，将混合溶液用0.5N盐酸洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝70:30～50:50(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以茶色油状物的形式得到标题化合物168mg(0.29mmol、收率77％)。
质谱(EI，m/z)：581[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.45(1H,brs),7.74-7.69(2H,m),7.66-7.61(2H,m),7.57-7.52(2H,m),7.51-7.37(4H,m),7.30-7.15(2H,m),5.72(1H,q,J＝6.3Hz),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),1.55-1.40(5H,m),1.24(2H,dd,J＝7.0,4.1Hz),1.11(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例24)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(3,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-72)
[化学式133]
Figure BDA0001432477540001111
向与实施例23同样地进行而合成的(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(3,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯168mg(0.29mmol)的异丙醇(4ml)溶液中，加入4N氢氧化钠水溶液0.725ml(2.9mmol)，在室温下搅拌48小时。反应结束后，向反应混合液中加入乙酸乙酯，用0.5N盐酸洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝70:30～50:50(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以白色固体的形式得到标题化合物113mg(0.20mmol、收率71％)。
质谱(EI，m/z)：553[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6，75℃)δ：11.98(1H,brs),9.08(1H,s),7.70-7.65(2H,m),7.62-7.57(2H,m),7.55-7.51(2H,m),7.44-7.40(2H,m),7.40-7.31(2H,m),7.21-7.16(1H,m),7.14(1H,s),5.72(1H,q,J＝6.6Hz),1.49(2H,dd,J＝6.8,3.9Hz),1.45(3H,d,J＝6.5Hz),1.17(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz)。
(实施例25)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯-4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-74)
[化学式134]
Figure BDA0001432477540001121
在氮气气氛下，在室温下向与参考例24同样地进行而合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯160mg(0.38mmol)、(R)-1-(2-氯-4-氟苯基)乙醇(Enamine公司制造)103mg(0.59mmol)、吡啶0.10ml(1.2mmol)的甲苯(3ml)溶液中加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯195mg(0.45mmol)，在80℃下加热搅拌1小时。反应结束后，对反应混合液进行减压浓缩，将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝90:10～69:31(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以茶色泡沫状物的形式得到标题化合物206mg(0.34mmol、收率92％)。
质谱(EI，m/z)：597[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.53(1H,brs),7.76-7.70(2H,m),7.67-7.62(2H,m),7.61-7.52(3H,m),7.49-7.40(3H,m),7.38-7.26(1H,m),7.17(1H,s),5.94(1H,q,J＝6.8Hz),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),1.52(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.50-1.43(3H,m),1.24(2H,dd,J＝7.1,4.1Hz),1.12(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例26)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯-4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-76)
[化学式135]
Figure BDA0001432477540001131
向与实施例25同样地进行而合成的(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯-4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯206mg(0.34mmol)的异丙醇(5ml)溶液中，加入4N氢氧化钠水溶液1.0ml(4.0mmol)，在室温下搅拌64小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝70:30～0:100(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。将所得残渣溶解于少量的乙醇，加入水使固体析出并滤取，水洗后，减压干燥，从而以浅黄色固体的形式得到标题化合物129mg(0.23mmol、收率66％)。
质谱(EI，m/z)：569[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.37(1H,brs),9.53(1H,brs),7.75-7.68(2H,m),7.66-7.51(5H,m),7.50-7.40(3H,m),7.37-7.25(1H,m),7.17(1H,s),5.94(1H,q,J＝6.8Hz),1.53-1.43(5H,m),1.18(2H,dd,J＝6.8,4.0Hz)。
(实施例27)
(R)-1-{4-[5-(5-氯-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)吡啶-2-基]苯基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-194)
[化学式136]
Figure BDA0001432477540001141
向与参考例29同样地进行而合成的1-{4-[5-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)吡啶-2-基]苯基}环丙烷羧酸乙酯202.5mg(0.474mmol)加入脱水甲苯(2ml)，进行共沸脱水处理后，在氩气气氛下进行取代。接着，依次加入脱水甲苯4ml、脱水吡啶0.80ml(9.9mmol)和[双(三氟乙酰氧基)碘]苯249.0mg(0.579mmol)，在室温下搅拌10分钟后，加入(R)-1-苯乙醇(东京化成株式会社制造)0.086ml(0.71mmol)，在70℃下加热搅拌3小时。反应结束后，将反应混合液冷却，加入乙酸乙酯和水进行分液。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝96:4～75:25(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以橙色油状物的形式得到标题化合物252.0mg(0.368mmol(纯度80重量％)、收率78％)。
质谱(EI，m/z)：546[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.56(1H,brs),8.75(1H,dd,J＝2.4,0.6Hz),8.08-8.04(2H,m),8.00(1H,dd,J＝8.3,0.6Hz),7.91(1H,dd,J＝8.4,2.4Hz),7.49-7.44(2H,m),7.40-7.17(6H,m),5.73(1H,q,J＝6.7Hz),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),1.53-1.42(3H,m),1.53(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.26(2H,dd,J＝7.1,4.1Hz),1.11(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例28)
(R)-1-{4-[5-(5-氯-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)吡啶-2-基]苯基}环丙烷羧酸(化合物编号I-196)
[化学式137]
Figure BDA0001432477540001151
向实施例27中合成的(R)-1-{4-[5-(5-氯-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)吡啶-2-基]苯基}环丙烷羧酸乙酯121.4mg(0.177mmol(纯度80重量％))的乙醇(2.5ml)溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液1.0ml(2.0mmol)，在室温下搅拌12小时。反应结束后，向反应混合液中加入1N盐酸2.0ml进行中和后，加入乙酸乙酯和水进行分液。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。对所得残渣使用Xbridge Prep C18OBD(商品名、NihonWaters K.K.制造)5.0μm 19×150mm的柱进行HPLC分取纯化(洗脱溶剂：0.1容量％甲酸水溶液(A液)-0.1容量％甲酸的乙腈溶液(B液)、梯度(B液容量％)：70％(0.00min.)-70％(0.80min.)-90％(7.00min.)-90％(12.00min.))。向含有目标产物的级分中加入水进行冷冻干燥，从而以浅黄色泡沫状物的形式得到标题化合物70.7mg(0.136mmol、收率77％)。
质谱(ESI+，m/z)：519[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.38(1H,brs),9.56(1H,brs),8.74(1H,dd,J＝2.4,0.6Hz),8.06-8.02(2H,m),7.99(1H,dd,J＝8.3,0.6Hz),7.90(1H,dd,J＝8.4,2.4Hz),7.48-7.43(2H,m),7.41-7.27(5H,m),7.25(1H,s),5.73(1H,q,J＝6.5Hz),1.51-1.43(3H,m),1.48(2H,dd,J＝6.7,3.8Hz),1.19(2H,dd,J＝6.8,4.0Hz)。
(实施例29)
(R)-1-[4’-(5-氟-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-98)
[化学式138]
Figure BDA0001432477540001161
加入与参考例33同样地进行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1,1’-联苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸200.3mg(0.488mmol)，加入脱水甲苯(2ml)，进行共沸脱水处理后，在氩气气氛下进行取代。接着，加入脱水甲苯4ml、三乙胺0.082ml(0.59mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物0.127ml(0.590mmol)，在室温下搅拌1小时。接着，加入(R)-1-苯乙醇(东京化成株式会社制造)0.090ml(0.73mmol)，在70℃下加热搅拌2小时。反应结束后，将反应混合液冷却，加入水和乙酸乙酯进行分液。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝100:0～80:20(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以无色油状物的形式得到标题化合物228.5mg(0.431mmol、收率88％)。
质谱(EI，m/z)：529[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6，75℃)δ：8.99(1H,brs),7.68-7.64(2H,m),7.63-7.59(2H,m),7.55-7.50(2H,m),7.43-7.39(2H,m),7.36-7.31(4H,m),7.31-7.24(1H,m),6.76(1H,d,J＝2.8Hz),5.74(1H,q,J＝6.6Hz),4.06(2H,q,J＝7.1Hz),1.52(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.47(3H,d,J＝6.7Hz),1.21(2H,dd,J＝7.1,4.1Hz),1.13(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例30)
(R)-1-[4’-(5-氟-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸(化合物编号I-100)
[化学式139]
Figure BDA0001432477540001171
向与实施例29同样地进行而合成的(R)-1-[4’-(5-氟-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯225.0mg(0.425mmol)的异丙醇(6ml)溶液中，边搅拌边加入4N氢氧化钠水溶液2.2ml(8.8mmol)，在室温下搅拌2天后，进一步在40℃下加热搅拌8小时。反应结束后，在冰冷下加入2N盐酸4.4ml进行中和后，滤取析出的固体。向所得固体中加入乙酸乙酯和二氯甲烷，将不溶物滤去进行减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝53:47～0:100(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。向残渣中加入乙醇-水进行超声波处理后，滤取析出的固体，干燥，从而以白色固体的形式得到标题化合物83.7mg(0.167mmol、收率39％)。
质谱(EI，m/z)：501[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6，75℃)δ：12.05(1H,brs),9.00(1H,brs),7.68-7.63(2H,m),7.61-7.57(2H,m),7.54-7.50(2H,m),7.44-7.39(2H,m),7.36-7.32(4H,m),7.31-7.24(1H,m),6.76(1H,d,J＝2.8Hz),5.74(1H,q,J＝6.6Hz),1.48(2H,dd,J＝6.8,3.7Hz),1.47(3H,d,J＝6.7Hz),1.16(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz)。
(实施例31)
(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(2-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-102)
[化学式140]
Figure BDA0001432477540001181
加入与参考例33同样地进行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1,1’-联苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸201.9mg(0.492mmol)，加入脱水甲苯(2ml)，进行共沸脱水处理后，在氩气气氛下进行取代。接着，加入脱水甲苯4ml、三乙胺0.083ml(0.60mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物0.127ml(0.590mmol)，在室温下搅拌1小时。接着，加入(R)-1-(2-氟苯基)乙醇(Apollo公司制造)103.5mg(0.738mmol)，在70℃下加热搅拌2小时。反应结束后，将反应混合液冷却，加入水和乙酸乙酯进行分液。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝100:0～76:24(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以无色泡沫状物的形式得到标题化合物271.7mg(0.413mmol(纯度83重量％)、收率84％)。
质谱(EI，m/z)：547[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6，75℃)δ：9.06(1H,brs),7.69-7.64(2H,m),7.63-7.59(2H,m),7.55-7.51(2H,m),7.45-7.39(3H,m),7.37-7.30(1H,m),7.23-7.11(2H,m),6.75(1H,d,J＝2.8Hz),5.94(1H,q,J＝6.6Hz),4.06(2H,q,J＝7.1Hz),1.52(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.49(3H,d,J＝6.7Hz),1.22(2H,dd,J＝7.0,4.1Hz),1.13(3H,t,J＝7.0Hz)。
(实施例32)
(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(2-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-104)
[化学式141]
Figure BDA0001432477540001191
向实施例31中合成的(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(2-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯253.9mg(0.386mmol(纯度83重量％))的异丙醇(4ml)溶液中，边搅拌边加入4N氢氧化钠水溶液2.0ml(8.0mmol)，在室温下搅拌37小时。反应结束后，在冰冷下加入2N盐酸4.0ml进行中和后，加入乙酸乙酯进行分液。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝60:40～0:100(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。向残渣中加入乙醇-水进行超声波处理后，滤取析出的固体，干燥，从而以白色固体的形式得到标题化合物102.1mg(0.197mmol、收率51％)。
质谱(EI，m/z)：519[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6，75℃)δ：11.99(1H,brs),9.06(1H,brs),7.68-7.63(2H,m),7.62-7.57(2H,m),7.54-7.49(2H,m),7.46-7.39(3H,m),7.37-7.30(1H,m),7.23-7.11(2H,m),6.75(1H,d,J＝2.6Hz),5.94(1H,q,J＝6.6Hz),1.49(3H,d,J＝6.5Hz),1.49(2H,dd,J＝6.9,3.8Hz),1.16(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz)。
(实施例33)
(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-110)
[化学式142]
Figure BDA0001432477540001201
向与参考例33同样地进行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1,1’-联苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸197.9mg(0.482mmol)中加入脱水甲苯(2ml)进行共沸脱水处理后，在氩气气氛下进行取代。接着，依次加入脱水甲苯4ml、三乙胺0.082ml(0.59mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物0.126ml(0.585mmol)，在室温下搅拌1小时。接着，加入(R)-1-(4-氟苯基)乙醇(Acros Organics公司制造)104.5mg(0.708mmol(纯度95重量％))，在70℃下加热搅拌2小时。反应结束后，将反应混合液冷却，加入水和乙酸乙酯进行分液。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝100:0～84:16(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以无色泡沫状物的形式得到标题化合物199.3mg(0.364mmol、收率75％)。
质谱(EI，m/z)：547[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6，75℃)δ：9.00(1H,brs),7.69-7.65(2H,m),7.63-7.58(2H,m),7.54-7.49(2H,m),7.44-7.34(4H,m),7.17-7.09(2H,m),6.76(1H,d,J＝2.6Hz),5.73(1H,q,J＝6.6Hz),4.06(2H,q,J＝7.1Hz),1.52(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.46(3H,d,J＝6.5Hz),1.21(2H,dd,J＝7.0,4.1Hz),1.12(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例34)
(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-112)
[化学式143]
Figure BDA0001432477540001211
向与实施例33同样地进行而合成的(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯195.7mg(0.357mmol)的异丙醇(4ml)溶液中，边搅拌边加入4N氢氧化钠水溶液2.0ml(8.0mmol)和异丙醇2ml，在室温下搅拌12小时。接着，加入四氢呋喃0.5ml，在室温下搅拌32小时。反应结束后，在冰冷下加入2N盐酸4.0ml进行中和后，加入水和乙酸乙酯进行分液。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝50:50～0:100(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。向残渣中加入乙醇-水进行超声波处理后，滤取析出的固体，干燥，从而以白色固体的形式得到标题化合物138mg(0.27mmol、收率76％)。
质谱(EI，m/z)：519[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.36(1H,brs),9.39(1H,brs),7.73-7.67(2H,m),7.64-7.59(2H,m),7.55-7.50(2H,m),7.49-7.31(4H,m),7.24-7.15(2H,m),6.81(1H,d,J＝1.9Hz),5.73(1H,q,J＝6.3Hz),1.54-1.39(3H,m),1.48(2H,dd,J＝6.7,3.8Hz),1.18(2H,dd,J＝6.8,3.9Hz)。
(实施例35)
(R)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-118)
[化学式144]
Figure BDA0001432477540001221
向与参考例33同样地进行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1,1’-联苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸480.5mg(1.171mmol)中加入脱水甲苯(4ml)，进行共沸脱水处理后，在氩气气氛下进行取代。接着，加入脱水甲苯8ml、三乙胺0.196ml(1.41mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物0.302ml(1.40mmol)，在室温下搅拌1小时。接着，加入(R)-1-(2-氯苯基)乙醇(Shanghai AoBo Bio-pharm公司制造)0.233ml(1.75mmol)，在70℃下加热搅拌2小时。反应结束后，将反应混合液冷却，加入水和乙酸乙酯进行分液。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝99:1～74:26(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以无色泡沫状物的形式得到标题化合物584mg(0.873mmol(纯度84重量％)、收率75％)。
质谱(EI，m/z)：563[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6，75℃)δ：9.10(1H,brs),7.70-7.27(12H,m),6.76(1H,d,J＝2.6Hz),6.00(1H,q,J＝6.5Hz),4.06(2H,q,J＝7.1Hz),1.52(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.47(3H,d,J＝6.7Hz),1.22(2H,dd,J＝7.0,4.1Hz),1.13(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例36)
(R)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-122)
[化学式145]
Figure BDA0001432477540001231
向实施例35中合成的(R)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯580.0mg(0.867mmol(纯度84重量％))的异丙醇(6ml)溶液中，边搅拌边加入4N氢氧化钠水溶液3.0ml(12mmol)，在室温下搅拌7小时。由于变化为悬浊液，因此再加入异丙醇(4ml)和4N氢氧化钠水溶液2.0ml(8.0mmol)，在40℃下加热搅拌9小时。反应结束后，在冰冷下用2N盐酸(10.0ml)进行中和后，滤取析出的固体。向所得固体中加入乙酸乙酯和二氯甲烷，将不溶物滤去后，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝53:47～0:100(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。向残渣中加入乙醇-水进行超声波处理后，滤取析出的固体，干燥，从而以白色固体的形式得到标题化合物365mg(0.682mmol、收率79％)。
质谱(EI，m/z)：535[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6，75℃)δ：12.35(1H,brs),9.50(1H,brs),7.74-7.30(12H,m),6.82(1H,d,J＝2.5Hz),5.98(1H,q,J＝6.7Hz),1.58-1.38(5H,m),1.17(2H,dd,J＝6.6,3.8Hz)。
(实施例37)
(R)-1-{4’-[3-({[1-(4-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-124)
[化学式146]
Figure BDA0001432477540001241
向与参考例33同样地进行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1,1’-联苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸202.5mg(0.493mmol)中加入脱水甲苯，进行共沸脱水处理后，在氩气气氛下进行取代。接着，加入脱水甲苯4ml和三乙胺0.10ml(0.72mmol)，在室温下搅拌5分钟。接着，加入二苯基磷酰基叠氮化物0.12ml(0.56mmol)，在室温下搅拌1小时。接着，加入(R)-1-(4-氯苯基)乙醇(Aldrich公司制造)0.080ml(0.59mmol)，在70℃下加热搅拌1小时。反应结束后，冷却并注入到饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝86:14～59:41(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以无色泡沫状物的形式得到标题化合物584mg(0.873mmol(纯度84重量％)、收率75％)。
质谱(EI，m/z)：563[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.42(1H,brs),7.71-7.68(2H,m),7.65-7.62(2H,m),7.53-7.50(2H,m),7.49-7.26(6H,m),6.81(1H,d,J＝2.3Hz),5.71(1H,m),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),1.56-1.35(5H,m),1.24(2H,dd,J＝7.0,4.1Hz),1.11(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例38)
(R)-1-{4’-[3-({[1-(4-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-126)
[化学式147]
Figure BDA0001432477540001251
向实施例37中合成的(R)-1-{4’-[3-({[1-(4-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯215.4mg(0.322mmol(纯度84重量％))的异丙醇(4ml)-四氢呋喃(0.9ml)混合溶液中，边搅拌边加入4N氢氧化钠水溶液2.0ml(8.0mmol)，在室温下搅拌14.5小时。反应结束后，加入1N盐酸8.0ml进行中和后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝60:40～0:100(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。向残渣中加入乙醇-水进行超声波处理后，滤取析出的固体，干燥，从而以浅红色固体的形式得到标题化合物133mg(0.25mmol、收率78％)。
质谱(CI，m/z)：535[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6，75℃)δ：12.01(1H,brs),9.03(1H,brs),7.68-7.63(2H,m),7.61-7.57(2H,m),7.53-7.49(2H,m),7.44-7.32(6H,m),6.76(1H,d,J＝2.6Hz),5.72(1H,q,J＝6.6Hz),1.48(2H,dd,J＝6.8,3.8Hz),1.45(3H,d,J＝6.5Hz),1.15(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz)。
(实施例39)
(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(邻甲苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-132)
[化学式148]
Figure BDA0001432477540001261
在氮气气氛下，在室温下向与参考例33同样地进行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1,1’-联苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸204mg(0.50mmol)的甲苯(4ml)溶液中依次加入三乙胺0.10ml(0.72mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物0.13ml(0.62mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，加入(R)-1-(邻甲苯基)乙醇(Enamine公司制造)80mg(0.59mmol)，在70℃下加热搅拌2小时。反应结束后，向反应混合液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝100:0～80:20(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以白色泡沫状物的形式得到标题化合物194mg(0.36mmol、收率72％)。
质谱(EI，m/z)：543[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6，75℃)δ：9.38(1H,brs),7.73-7.67(2H,m),7.66-7.61(2H,m),7.55-7.50(2H,m),7.47-7.30(3H,m),7.28-7.13(3H,m),6.80(1H,d,J＝2.4Hz),5.87(1H,q,J＝6.5Hz),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),2.31(3H,s),1.52(2H,dd,J＝6.8,4.1Hz),1.50-1.40(3H,m),1.24(2H,dd,J＝6.9,4.1Hz),1.12(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例40)
(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(邻甲苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-136)
[化学式149]
Figure BDA0001432477540001271
向与实施例39同样地进行而合成的(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(邻甲苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯194mg(0.36mmol)的异丙醇(4ml)溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液1.5ml(3.0mmol)，在室温下搅拌24小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝70:30～0:100(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。将所得残渣溶解于少量的乙醇，加入水使固体析出并滤取，水洗后，减压干燥，从而以白色固体的形式得到标题化合物146mg(0.28mmol、收率79％)。
质谱(EI，m/z)：515[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.36(1H,brs),9.38(1H,brs),7.72-7.66(2H,m),7.65-7.59(2H,m),7.56-7.49(2H,m),7.46-7.32(3H,m),7.29-7.13(3H,m),6.80(1H,d,J＝2.4Hz),5.87(1H,q,J＝6.6Hz),2.31(3H,s),1.50-1.40(5H,m),1.18(2H,dd,J＝6.8,4.0Hz)。
(实施例41)
(R)-1-{4’-[3-({[1-(3,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-146)
[化学式150]
Figure BDA0001432477540001281
向与参考例33同样地进行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1,1’-联苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸203.7mg(0.496mmol)中加入脱水甲苯，进行共沸脱水处理后，在氩气气氛下进行取代。接着，加入脱水甲苯4ml和三乙胺0.110ml(0.79mmol)，在室温下搅拌5分钟。接着，加入二苯基磷酰基叠氮化物0.13ml(0.61mmol)，在室温下搅拌1小时。接着，加入(R)-1-(3,4-二氟苯基)乙醇(Enamine公司制造)99.3mg(0.628mmol)，在70℃下加热搅拌1小时。反应结束后，将反应混合液冷却，注入到饱和氯化铵水溶液中用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝95:5～61：39(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以白色泡沫状物的形式得到标题化合物202mg(0.36mmol、收率72％)。
质谱(EI，m/z)：565[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6，75℃)δ：9.06(1H,brs),7.69-7.64(2H,m),7.62-7.58(2H,m),7.55-7.50(2H,m),7.44-7.31(4H,m),7.21-7.15(1H,m),6.77(1H,d,J＝2.8Hz),5.72(1H,q,J＝6.6Hz),4.06(2H,q,J＝7.1Hz),1.52(2H,dd,J＝6.8,4.0Hz),1.46(3H,d,J＝6.7Hz),1.21(2H,dd,J＝7.0,4.1Hz),1.12(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例42)
(R)-1-{4’-[3-({[1-(3,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-148)
[化学式151]
Figure BDA0001432477540001291
向与实施例41同样地进行而合成的(R)-1-{4’-[3-({[1-(3,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯198.5mg(0.351mmol)的异丙醇(3ml)溶液中，加入4N氢氧化钠水溶液1.8ml(7.2mmol)，在室温下搅拌16小时。反应结束后，向反应混合液中加入1N盐酸7.2ml进行中和，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝60:40～0:100(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。将所得残渣溶解于少量的乙醇，加入水使固体析出并滤取，水洗后，减压干燥，从而以白色固体的形式得到标题化合物122.5mg(0.23mmol、收率65％)。
质谱(EI，m/z)：537[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6，75℃)δ：9.06(1H,brs),7.68-7.63(2H,m),7.61-7.56(2H,m),7.54-7.49(2H,m),7.44-7.31(4H,m),7.22-7.15(1H,m),6.77(1H,d,J＝2.8Hz),5.72(1H,q,J＝6.5Hz),1.51-1.42(5H,m),1.15(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz)。
(实施例43)
(R)-1-{4’-[3-({[1-(2,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-138)
[化学式152]
Figure BDA0001432477540001301
向与参考例33同样地进行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1,1’-联苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸203.1mg(0.496mmol)中加入脱水甲苯，进行共沸脱水处理后，在氩气气氛下进行取代。接着，加入脱水甲苯4ml和三乙胺0.11ml(0.79mmol)，在室温下搅拌5分钟。接着，加入二苯基磷酰基叠氮化物0.13ml(0.61mmol)，在室温下搅拌1小时。接着，加入(R)-1-(2,4-二氟苯基)乙醇(Enamine公司制造)98.7mg(0.624mmol)，在70℃下加热搅拌1小时。反应结束后，将反应混合液冷却，注入到饱和氯化铵水溶液中用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝84:16～63:37(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以白色泡沫状物的形式得到标题化合物271mg(0.41mmol(纯度86重量％)、收率83％)。
质谱(EI，m/z)：565[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.45(1H,brs),7.74-7.68(2H,m),7.66-7.61(2H,m),7.57-7.40(4H,m),7.37-7.31(1H,m),7.30-7.22(1H,m),7.18-7.10(1H,m),6.81(1H,d,J＝2.3Hz),5.89(1H,q,J＝6.4Hz),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),1.58-1.43(5H,m),1.24(2H,dd,J＝7.1,4.1Hz),1.11(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例44)
(R)-1-{4’-[3-({[1-(2,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-140)
[化学式153]
Figure BDA0001432477540001311
向实施例43中合成的(R)-1-{4’-[3-({[1-(2,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯268.2mg(0.405mmol(纯度86重量％))的异丙醇(3ml)溶液中，加入4N氢氧化钠水溶液2.37ml(9.48mmol)，在室温下搅拌68小时。反应结束后，向反应混合液中加入1N盐酸(9.5ml)进行中和，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝60:40～0:100(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。将所得残渣溶解于少量的乙醇，加入水使固体析出并滤取，减压干燥，从而以白色固体的形式得到标题化合物148mg(0.28mmol、收率69％)。
质谱(EI，m/z)：537[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6，75℃)δ：11.91(1H,brs),9.08(1H,brs),7.70-7.64(2H,m),7.62-7.57(2H,m),7.57-7.52(2H,m),7.45-7.40(2H,m),7.36-7.23(4H,m),5.73(1H,q,J＝6.6Hz),1.52-1.43(5H,m),1.16(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz)。
(实施例45)
(R)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯-4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-150)
[化学式154]
Figure BDA0001432477540001321
向与参考例33同样地进行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1,1’-联苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸201.9mg(0.492mmol)中加入脱水甲苯(2ml)，进行共沸脱水处理后，在氩气气氛下进行取代。接着，加入脱水甲苯4ml、三乙胺0.082ml(0.59mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物0.127ml(0.590mmol)，在室温下搅拌1小时。接着，加入(R)-1-(2-氯-4-氟苯基)乙醇(Enamine公司制造)137.3mg(0.747mmol)，在70℃下加热搅拌2小时。反应结束后，将反应混合液冷却，加入水和乙酸乙酯进行分液。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝100:0～76:24(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以无色泡沫状物的形式得到标题化合物234mg(0.402mmol、收率82％)。
质谱(EI，m/z)：581[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6，75℃)δ：9.10(1H,brs),7.70-7.66(2H,m),7.63-7.59(2H,m),7.55-7.48(3H,m),7.44-7.39(2H,m),7.35(1H,dd,J＝8.8,2.6Hz),7.22(1H,td,J＝8.6,2.6Hz),6.76(1H,d,J＝2.6Hz),5.96(1H,q,J＝6.5Hz),4.06(2H,q,J＝7.1Hz),1.52(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.46(3H,d,J＝6.5Hz),1.21(2H,dd,J＝7.1,4.1Hz),1.13(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例46)
(R)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯-4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-152)
[化学式155]
Figure BDA0001432477540001331
向与实施例45同样地进行而合成的(R)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯-4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯230.4mg(0.396mmol)的异丙醇(4ml)溶液中，边搅拌边加入4N氢氧化钠水溶液2.0ml(8.0mmol)，在室温下搅拌3天。反应结束后，在冰冷下加入2N盐酸4.0ml进行中和后，再加入水，滤取析出的固体，减压干燥后，溶解于乙酸乙酯再次进行减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝68:32～0:100(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。向所得残渣中加入乙醇-水进行超声波处理后，滤取析出的固体，干燥，从而以白色固体的形式得到标题化合物131mg(0.236mmol、收率60％)。
质谱(EI，m/z)：553[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6，75℃)δ：11.98(1H,brs),9.11(1H,brs),7.69-7.64(2H,m),7.62-7.57(2H,m),7.55-7.48(3H,m),7.44-7.39(2H,m),7.35(1H,dd,J＝8.8,2.6Hz),7.22(1H,td,J＝8.5,2.6Hz),6.76(1H,d,J＝2.8Hz),5.96(1H,q,J＝6.5Hz),1.49(2H,dd,J＝6.8,3.9Hz),1.46(3H,d,J＝6.5Hz),1.16(2H,dd,J＝6.9,4.0Hz)。
(实施例47)
(RS)-1-{4’-[3-({[1-(4-氯-2-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-157)
[化学式156]
Figure BDA0001432477540001341
在氮气气氛下，在室温下向与参考例33同样地进行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1,1’-联苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸200mg(0.49mmol)的甲苯(4ml)溶液中依次加入三乙胺0.10ml(0.72mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物0.13ml(0.61mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，加入(RS)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙醇100mg(0.57mmol)，在70℃下加热搅拌3小时。反应结束后，向反应混合液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝100:0～80:20(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以无色油状物的形式得到标题化合物206mg(0.35mmol、收率72％)。
质谱(CI，m/z)：581[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.69-7.64(2H,m),7.58-7.54(2H,m),7.47-7.42(4H,m),7.42-7.07(4H,m),6.80(1H,brs),6.06(1H,q,J＝6.7Hz),4.13(2H,q,J＝7.1Hz),1.65(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.57(3H,d,J＝6.7Hz),1.23(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.20(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例48)
(RS)-1-{4’-[3-({[1-(4-氯-2-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-159)
[化学式157]
Figure BDA0001432477540001351
向与实施例47同样地进行而合成的(RS)-1-{4’-[3-({[1-(4-氯-2-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯206mg(0.35mmol)的异丙醇(4ml)溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液2.0ml(4.0mmol)，在室温下搅拌26小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20～0:100(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。将所得残渣溶解于少量的乙醇，加入水使固体析出并滤取，水洗后，减压干燥，从而以白色固体的形式得到标题化合物109mg(0.20mmol、收率56％)。
质谱(CI，m/z)：553[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.40(1H,brs),9.50(1H,brs),7.72-7.66(2H,m),7.64-7.59(2H,m),7.55-7.30(7H,m),6.81(1H,d,J＝2.4Hz),5.88(1H,q,J＝6.5Hz),1.53-1.44(5H,m),1.16(2H,dd,J＝6.6,3.8Hz)。
(实施例49)
(RS)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(2,4,5-三氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-169)
[化学式158]
Figure BDA0001432477540001361
在氮气气氛下，在室温下向与参考例33同样地进行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1,1’-联苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸208mg(0.51mmol)的甲苯(4ml)溶液中依次加入三乙胺0.11ml(0.75mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物0.13ml(0.61mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，加入与参考例47同样地进行而合成的(RS)-1-(2,4,5-三氟苯基)乙醇110mg(0.63mmol)，在70℃下加热搅拌2小时。反应结束后，向反应混合液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝93:7～72:28(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以无色油状物的形式得到标题化合物277mg(0.39mmol(纯度83重量％)、收率77％)。
质谱(EI，m/z)：583[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.71-7.65(2H,m),7.59-7.54(2H,m),7.49-7.42(4H,m),7.23-7.08(2H,m),6.93(1H,td,J＝9.9,6.7Hz),6.81(1H,brs),6.04(1H,q,J＝6.6Hz),4.13(2H,q,J＝7.1Hz),1.65(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.55(3H,d,J＝6.7Hz),1.23(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.20(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例50)
(RS)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(2,4,5-三氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-171)
[化学式159]
Figure BDA0001432477540001371
向实施例49中合成的(RS)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(2,4,5-三氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯277mg(0.39mmol(纯度83重量％))的异丙醇(4ml)溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液2.0ml(4.0mmol)，在室温下搅拌67小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20～0:100(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。将所得残渣溶解于少量的乙醇，加入水使固体析出并滤取，水洗后，减压干燥，从而以白色固体的形式得到标题化合物43mg(0.077mmol、收率20％)。
质谱(EI，m/z)：555[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.41(1H,brs),9.47(1H,brs),7.72-7.66(2H,m),7.64-7.50(6H,m),7.45-7.39(2H,m),6.84(1H,d,J＝2.3Hz),5.87(1H,q,J＝6.2Hz),1.56-1.40(5H,m),1.16-1.10(2H,m)。
(实施例51)
(R)-1-[4’-(5-氯-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-346)
[化学式160]
Figure BDA0001432477540001381
在氮气气氛下，在室温下向与参考例30同样地进行而合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯2.0g(4.4mmol)、(R)-1-苯乙醇(东京化成株式会社制造)0.80g(6.6mmol)和吡啶1.2ml(15mmol)的甲苯(20ml)溶液中加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯2.4g(5.6mmol)，在60℃下加热搅拌1.5小时。反应结束后，对反应混合液进行减压浓缩，将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝99:1～80:20(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以橙色油状物的形式得到标题化合物1.46g(4.0mmol(纯度72重量％)、收率42％)。
质谱(CI，m/z)：575[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.39(1H,brs),7.40-7.26(10H,m),7.23-7.16(2H,m),7.10(1H,dd,J＝7.8,1.6Hz),5.75(1H,q,J＝6.4Hz),4.06(2H,q,J＝7.1Hz),3.73(3H,s),1.56-1.41(5H,m),1.23(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.13(3H,t,J＝7.0Hz)。
(实施例52)
(R)-1-[4’-(5-氯-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸(化合物编号I-350)
[化学式161]
Figure BDA0001432477540001391
向实施例51中合成的(R)-1-[4’-(5-氯-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯1.46g(4.0mmol(纯度72重量％))的异丙醇(30ml)溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液8.0ml(16.0mmol)，在室温下搅拌110小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20～0:100(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。将所得残渣溶解于少量的乙醇，加入水使固体析出并滤取，水洗后，减压干燥，从而以浅红色固体的形式得到标题化合物588mg(1.07mmol、收率58％)。
质谱(DUIS-，m/z)：546[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.34(1H,brs),9.40(1H,brs),7.45-7.25(10H,m),7.21-7.16(2H,m),7.09(1H,dd,J＝7.9,1.6Hz),5.75(1H,q,J＝6.4Hz),3.73(3H,s),1.54-1.41(5H,m),1.18-1.12(2H,m)。
(实施例53)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-352)
[化学式162]
Figure BDA0001432477540001401
在氮气气氛下，在室温下向与参考例30同样地进行而合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯103mg(0.23mmol)、(R)-1-(2-氟苯基)乙醇(Apollo公司制造)41mg(0.29mmol)和吡啶0.080ml(0.99mmol)的甲苯(4ml)溶液中加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯120mg(0.28mmol)，在80℃下加热搅拌1.5小时。反应结束后，对反应混合液进行减压浓缩，将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝99:1～80:20(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以橙色泡沫状物的形式得到标题化合物98mg(0.16mmol、收率73％)。
质谱(EI，m/z)：593[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.47(1H,brs),7.48-7.31(7H,m),7.24-7.16(4H,m),7.13-7.07(1H,m),5.95(1H,q,J＝6.4Hz),4.06(2H,q,J＝7.1Hz),3.75(3H,s),1.54-1.43(5H,m),1.23(2H,dd,J＝7.0,4.1Hz),1.13(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例54)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-354)
[化学式163]
Figure BDA0001432477540001411
向与实施例53同样地进行而合成的(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯98mg(0.16mmol)的异丙醇(4ml)溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液0.80ml(1.6mmol)，在室温下搅拌66小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20～0:100(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。将所得残渣溶解于少量的乙醇，加入水使固体析出并滤取，水洗后，减压干燥，从而以白色固体的形式得到标题化合物53mg(0.093mmol、收率57％)。
质谱(EI，m/z)：565[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.38(1H,brs),9.47(1H,brs),7.52-7.30(7H,m),7.25-7.15(4H,m),7.09(1H,dd,J＝7.8,1.6Hz),5.95(1H,q,J＝6.5Hz),3.75(3H,s),1.58-1.41(5H,m),1.17-1.09(2H,m)。
(实施例55)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(3-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-356)
[化学式164]
Figure BDA0001432477540001421
在氩气气氛下，向与参考例30同样地进行而合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯100mg(0.22mmol)、吡啶0.18ml(2.2mmol)的甲苯(2ml)溶液中加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯113mg(0.26mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，在氩气气氛下，在室温下加入(R)-1-(3-氟苯基)乙醇(Enamine公司制造)37mg(0.26mmol)，在70℃下加热搅拌3小时。反应结束后，向反应混合液中加入乙酸乙酯和水进行分液。将所得有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20～30:70(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以浅黄色油状物的形式得到标题化合物91mg(0.15mmol、收率70％)。
质谱(EI，m/z)：593[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.57-7.46(3H,m),7.44-7.38(3H,m),7.31(1H,td,J＝8.0,5.9Hz),7.16-7.10(1H,m),7.09-6.93(4H,m),6.81(1H,brs),5.86(1H,q,J＝6.6Hz),4.13(2H,q,J＝7.1Hz),3.80(3H,s),1.63(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.56(3H,d,J＝6.8Hz),1.24(2H,dd,J＝7.1,4.1Hz),1.20(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例56)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(3-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-358)
[化学式165]
Figure BDA0001432477540001431
向与实施例55同样地进行而合成的(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(3-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯86mg(0.15mmol)的异丙醇(2ml)-四氢呋喃(0.3ml)混合溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液1.0ml(2.0mmol)，在室温下搅拌16小时。再加入2N氢氧化钠水溶液1.0ml(2.0mmol)，在室温下搅拌6小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20～20:80(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以白色固体的形式得到标题化合物52mg(0.092mmol、收率64％)。
质谱(DUIS-，m/z)：564[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.33(1H,brs),9.47(1H,brs),7.59-7.44(1H,m),7.44-7.39(1H,m),7.39-7.31(5H,m),7.33(1H,d,J＝7.8Hz),7.30-7.21(1H,m),7.20-7.15(1H,m),7.15-7.06(1H,m),7.09(1H,dd,J＝7.8,1.6Hz),5.91(1H,q,J＝6.6Hz),3.75(3H,s),1.55-1.42(3H,m),1.47(2H,dd,J＝6.7,3.8Hz),1.21-1.13(2H,m)。
(实施例57)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-360)
[化学式166]
Figure BDA0001432477540001441
在氩气气氛下，向与参考例30同样地进行而合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯150mg(0.33mmol)和吡啶0.30ml(3.7mmol)的甲苯(2ml)溶液中加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯187mg(0.44mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，在氩气气氛下，在室温下加入(R)-1-(4-氟苯基)乙醇(AcrosOrganics公司制造)55mg(0.39mmol)，在70℃下加热搅拌2小时。反应结束后，向反应混合液中加入乙酸乙酯和水将有机层分离。将所得有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20～30:70(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以浅黄色油状物的形式得到标题化合物74mg(0.12mmol、收率38％)。
质谱(EI，m/z)：593[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.56-7.46(3H,m),7.43-7.38(3H,m),7.37-7.31(2H,m),7.08-6.98(3H,m),6.94(1H,d,J＝1.6Hz),6.77(1H,s),5.86(1H,q,J＝6.7Hz),4.13(2H,q,J＝7.1Hz),3.79(3H,s),1.63(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.57(3H,d,J＝6.7Hz),1.24(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.20(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例58)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-362)
[化学式167]
Figure BDA0001432477540001451
向与实施例57同样地进行而合成的(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯70mg(0.12mmol)的异丙醇(2.0ml)溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液0.60ml(1.2mmol)，在室温下搅拌18小时。接着，加入四氢呋喃2ml和2N氢氧化钠水溶液1.0ml(2.0mmol)，再在室温下搅拌47小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20～20:80(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以白色固体的形式得到标题化合物34mg(0.060mmol、收率51％)。
质谱(DUIS-，m/z)：564[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.33(1H,brs),9.41(1H,brs),7.45-7.30(7H,m),7.23-7.14(4H,m),7.09(1H,dd,J＝7.8,1.5Hz),5.75(1H,q,J＝6.5Hz),3.74(3H,s),1.50-1.41(5H,m),1.20-1.12(2H,m)。
(实施例59)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-364)
[化学式168]
Figure BDA0001432477540001461
在氮气气氛下，在室温下向与参考例30同样地进行而合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯50mg(0.11mmol)、(R)-1-(2-氯苯基)乙醇(Shanghai AoBo Bio-pharm公司制造)26mg(0.17mmol)和吡啶0.050ml(0.62mmol)的甲苯(2ml)溶液中加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯70mg(0.16mmol)，在80℃下加热搅拌1小时。反应结束后，对反应混合液进行减压浓缩，将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝99:1～80:20(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以橙色油状物的形式得到标题化合物43mg(0.046mmol(纯度66重量％)、收率42％)。
质谱(EI，m/z)：609[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.53(1H,brs),7.57-7.29(9H,m),7.21-7.18(2H,m),7.11(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),6.00(1H,q,J＝6.4Hz),4.06(2H,q,J＝7.1Hz),3.77(3H,s),1.54-1.42(5H,m),1.23(2H,dd,J＝7.0,4.1Hz),1.13(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例60)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-366)
[化学式169]
Figure BDA0001432477540001471
向实施例59中合成的(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯43mg(0.043mmol(纯度66重量％))的异丙醇(2ml)溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液0.30ml(0.60mmol)，在室温下搅拌66小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20～0:100(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以浅黄色固体的形式得到标题化合物8.5mg(0.015mmol、收率35％)。
质谱(EI，m/z)：581[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.35(1H,brs),9.53(1H,brs),7.56-7.30(9H,m),7.20-7.17(2H,m),7.11(1H,dd,J＝7.8,1.6Hz),6.00(1H,q,J＝6.2Hz),3.77(3H,s),1.57-1.41(5H,m),1.20-1.12(2H,m)。
(实施例61)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-368)
[化学式170]
Figure BDA0001432477540001481
在氮气气氛下，在室温下向与参考例30同样地进行而合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯50mg(0.11mmol)、(R)-1-(4-氯苯基)乙醇(Aldrich公司制造)25mg(0.16mmol)和吡啶0.050ml(0.62mmol)的甲苯(2ml)溶液中加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯70mg(0.16mmol)，在80℃下加热搅拌1小时。反应结束后，对反应混合液进行减压浓缩，将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝99:1～80:20(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以橙色油状物的形式得到标题化合物52mg(0.084mmol、收率77％)。
质谱(EI，m/z)：609[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.43(1H,brs),7.46-7.31(9H,m),7.20-7.16(2H,m),7.10(1H,dd,J＝7.8,1.6Hz),5.74(1H,q,J＝6.3Hz),4.06(2H,q,J＝7.1Hz),3.74(3H,s),1.51(2H,dd,J＝6.8,4.0Hz),1.49-1.39(3H,m),1.23(2H,dd,J＝7.1,4.1Hz),1.13(3H,t,J＝7.0Hz)。
(实施例62)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-370)
[化学式171]
Figure BDA0001432477540001491
向与实施例61同样地进行而合成的(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯51mg(0.084mmol)的异丙醇(2ml)溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液0.30ml(0.60mmol)，再加入四氢呋喃1ml在室温下搅拌66小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20～0:100(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以浅红色固体的形式得到标题化合物9.6mg(0.016mmol、收率20％)。
质谱(EI，m/z)：581[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.35(1H,brs),9.43(1H,brs),7.45-7.30(9H,m),7.20-7.15(2H,m),7.09(1H,dd,J＝7.8,1.6Hz),5.74(1H,q,J＝6.3Hz),3.74(3H,s),1.53-1.36(5H,m),1.17-1.00(2H,m)。
(实施例63)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(邻甲苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-372)
[化学式172]
Figure BDA0001432477540001501
在氮气气氛下，在室温下向与参考例30同样地进行而合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯100mg(0.22mmol)、(R)-1-(邻甲苯基)乙醇(Enamine公司制造)40mg(0.29mmol)和吡啶0.080ml(0.99mmol)的甲苯(4ml)溶液中加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯120mg(0.28mmol)，在80℃下加热搅拌1.5小时。反应结束后，对反应混合液进行减压浓缩，将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝99:1～80:20(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以橙色泡沫状物的形式得到标题化合物73mg(0.12mmol、收率56％)。
质谱(EI，m/z)：589[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.40(1H,brs),7.46-7.42(2H,m),7.41-7.30(4H,m),7.23-7.13(5H,m),7.09(1H,dd,J＝7.9,1.6Hz),5.89(1H,q,J＝6.3Hz),4.06(2H,q,J＝7.1Hz),3.74(3H,s),2.31(3H,s),1.51(2H,dd,J＝6.9,4.0Hz),1.44(3H,m),1.23(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.13(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例64)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(邻甲苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-374)
[化学式173]
Figure BDA0001432477540001511
向与实施例63同样地进行而合成的(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(邻甲苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯73mg(0.12mmol)的异丙醇(4ml)溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液0.60ml(1.2mmol)，在室温下搅拌66小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20～0:100(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。将所得残渣溶解于少量的乙醇，加入水使固体析出并滤取，水洗后，减压干燥，从而以白色固体的形式得到标题化合物51mg(0.091mmol、收率74％)。
质谱(EI，m/z)：561[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.33(1H,brs),9.41(1H,brs),7.44-7.29(6H,m),7.23-7.13(5H,m),7.08(1H,dd,J＝7.8,1.6Hz),5.89(1H,q,J＝6.4Hz),3.74(3H,s),2.31(3H,s),1.51-1.37(5H,m),1.16-1.06(2H,m)。
(实施例65)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(3,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-390)
[化学式174]
Figure BDA0001432477540001521
在氮气气氛下，在室温下向与参考例30同样地进行而合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯100mg(0.22mmol)、(R)-1-(3,4-二氟苯基)乙醇(Enamine公司制造)67mg(0.42mmol)和吡啶0.10ml(1.2mmol)的甲苯(4ml)溶液中加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯120mg(0.28mmol)，在80℃下加热搅拌1.5小时。反应结束后，对反应混合液进行减压浓缩，将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝99:1～80:20(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以茶色泡沫状物的形式得到标题化合物69mg(0.11mmol、收率51％)。
质谱(CI，m/z)：611[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.45(1H,brs),7.50-7.31(7H,m),7.27-7.16(3H,m),7.10(1H,dd,J＝7.9,1.6Hz),5.74(1H,q,J＝6.3Hz),4.06(2H,q,J＝7.1Hz),3.75(3H,s),1.54-1.41(5H,m),1.23(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.13(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例66)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(3,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-392)
[化学式175]
Figure BDA0001432477540001531
向与实施例65同样地进行而合成的(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(3,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯69mg(0.11mmol)的异丙醇(4ml)溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液0.60ml(1.2mmol)，在室温下搅拌22小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20～0:100(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。将所得残渣溶解于少量的乙醇，加入水使固体析出并滤取，水洗后，减压干燥，从而以白色固体的形式得到标题化合物22mg(0.037mmol、收率33％)。
质谱(EI，m/z)：583[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.31(1H,brs),9.45(1H,brs),7.50-7.30(7H,m),7.27-7.16(3H,m),7.09(1H,dd,J＝7.8,1.6Hz),5.74(1H,q,J＝6.3Hz),3.75(3H,s),1.56-1.36(5H,m),1.15-1.04(2H,m)。
(实施例67)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2,5-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-384)
[化学式176]
Figure BDA0001432477540001541
在氩气气氛下，向与参考例30同样地进行而合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯100mg(0.219mmol)和吡啶0.18ml(2.2mmol)的甲苯(2ml)溶液中加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯113mg(0.263mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，在氩气气氛下，在室温下加入(R)-1-(2,5-二氟苯基)乙醇(Enamine公司制造)42mg(0.27mmol)，在70℃下加热搅拌3小时。反应结束后，向反应混合液中加入乙酸乙酯和水将有机层分离。将所得有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20～30:70(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以浅黄色油状物的形式得到标题化合物84mg(0.14mmol(纯度65重量％)、收率63％)。
质谱(EI，m/z)：611[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.54-7.47(3H,m),7.45-7.37(3H,m),7.07-6.88(6H,m),6.09(1H,q,J＝6.6Hz),4.13(2H,q,J＝7.1Hz),3.83(3H,s),1.63(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.57(3H,d,J＝6.7Hz),1.24(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.20(3H,t,J＝7.2Hz)。
(实施例68)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2,5-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-388)
[化学式177]
Figure BDA0001432477540001551
向实施例67中合成的(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2,5-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯82mg(0.13mmol(纯度65重量％))的异丙醇(2ml)-四氢呋喃(0.3ml)混合溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液1.0ml(2.0mmol)，在室温下搅拌16.5小时。再加入2N氢氧化钠水溶液1.0ml(2.0mmol)，在室温下搅拌4小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20～20:80(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以浅黄色固体的形式得到标题化合物18mg(0.031mmol、收率24％)。
质谱(DUIS-，m/z)：582[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.34(1H,brs),9.54(1H,brs),7.44-7.39(2H,m),7.39-7.34(2H,m),7.33(1H,d,J＝7.9Hz),7.32-7.21(3H,m),7.21(1H,s),7.18(1H,d,J＝1.5Hz),7.10(1H,dd,J＝7.8,1.6Hz),5.91(1H,q,J＝6.4Hz),3.76(3H,s),1.54-1.45(3H,m),1.47(2H,dd,J＝6.5,3.8Hz),1.17(2H,dd,J＝6.8,3.9Hz)。
(实施例69)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-376)
[化学式178]
Figure BDA0001432477540001561
在氩气气氛下，向与参考例30同样地进行而合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯124mg(0.272mmol)和吡啶0.25ml(3.1mmol)的甲苯(2ml)溶液中加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯145mg(0.337mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，在氩气气氛下，在室温下加入(R)-1-(2,4-二氟苯基)乙醇(Enamine公司制造)52mg(0.33mmol)，在70℃下加热搅拌2小时。反应结束后，向反应混合液中加入乙酸乙酯和水将有机层分离。将所得有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20～30:70(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以浅黄色油状物的形式得到标题化合物103mg(0.17mmol、收率62％)。
质谱(EI，m/z)：611[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.60-7.47(3H,m),7.44-7.38(3H,m),7.37-7.30(1H,m),7.05(1H,dd,J＝7.8,1.6Hz),6.96(1H,d,J＝1.5Hz),6.90-6.74(3H,m),6.07(1H,q,J＝6.7Hz),4.13(2H,q,J＝7.1Hz),3.81(3H,s),1.63(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.58(3H,d,J＝6.7Hz),1.24(2H,dd,J＝7.1,4.1Hz),1.20(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例70)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-378)
[化学式179]
Figure BDA0001432477540001571
向与实施例69同样地进行而合成的(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯100mg(0.163mmol)的异丙醇(2ml)溶液中，2加入N氢氧化钠水溶液1.0ml(2.0mmol)，在室温下搅拌18小时，加入四氢呋喃0.5ml，在室温下进一步搅拌43小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20～20:80(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。将所得残渣再次装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝90:10～40:60(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以白色固体的形式得到标题化合物16mg(0.027mmol、收率16％)。
质谱(DUIS-，m/z)：582[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.35(1H,brs),9.47(1H,brs),7.60-7.44(1H,m),7.44-7.39(2H,m),7.38-7.34(2H,m),7.33(1H,d,J＝7.8Hz),7.30-7.21(1H,m),7.18(1H,s),7.17(1H,d,J＝1.6Hz),7.15-7.06(1H,m),7.09(1H,dd,J＝7.8,1.6Hz),5.91(1H,q,J＝6.5Hz),3.75(3H,s),1.54-1.43(3H,m),1.46(2H,dd,J＝6.6,3.8Hz),1.21-1.13(2H,m)。
(实施例71)
(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯-5-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-397)
[化学式180]
Figure BDA0001432477540001581
在氩气气氛下，向与参考例30同样地进行而合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯150mg(0.329mmol)和吡啶0.27ml(3.3mmol)的甲苯(2ml)溶液中加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯170mg(0.395mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，在氩气气氛下，在室温下加入(RS)-1-(2-氯-5-氟苯基)乙醇(根据Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,23(2013),4381-4387页记载的方法合成)70mg(0.40mmol)，在70℃下加热搅拌2小时。反应结束后，向反应混合液中加入乙酸乙酯和水将有机层分离。将所得有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝95:5～70:30(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以浅黄色油状物的形式得到标题化合物182mg(0.30mmol、收率88％)。
质谱(EI，m/z)：627[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.58-7.48(3H,m),7.45-7.38(3H,m),7.36-7.27(1H,m),7.14-7.04(2H,m),6.99-6.83(3H,m),6.16(1H,q,J＝6.5Hz),4.13(2H,q,J＝7.1Hz),3.83(3H,s),1.63(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.54(3H,d,J＝6.7Hz),1.24(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.20(3H,t,J＝7.2Hz)。
(实施例72)
(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯-5-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-399)
[化学式181]
Figure BDA0001432477540001591
向与实施例71同样地进行而合成的(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯-5-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯180mg(0.286mmol)的异丙醇(3ml)溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液2.0ml(4.0mmol)，在室温下搅拌89小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。向所得残渣中加入异丙醇3ml、2N氢氧化钠水溶液2.0ml(4.0mmol)，再加入四氢呋喃直至溶液变均匀，在室温下搅拌67小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(COOH柱、洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20～50:50(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。加入己烷并进行减压浓缩，从而以浅黄色固体的形式得到标题化合物35mg(0.058mmol、收率20％)。
质谱(DUIS-，m/z)：598[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.36(1H,brs),9.60(1H,brs),7.53(1H,dd,J＝8.7,5.3Hz),7.45-7.29(6H,m),7.27-7.15(3H,m),7.11(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),5.99-5.91(1H,m),3.77(3H,s),1.54-1.37(5H,m),1.22-1.05(2H,m)。
(实施例73)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯-4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-394)
[化学式182]
Figure BDA0001432477540001601
在氩气气氛下，向与参考例30同样地进行而合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯150mg(0.329mmol)和吡啶0.30ml(3.7mmol)的甲苯(2ml)溶液中加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯170mg(0.395mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，在氩气气氛下，在室温下加入(R)-1-(2-氯-4-氟苯基)乙醇(Enamine公司制造)69mg(0.344mmol)，在70℃下加热搅拌2小时。反应结束后，向反应混合液中加入乙酸乙酯和水将有机层分离。将所得有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝95:5～30:70(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以浅黄色油状物的形式得到标题化合物178mg(0.22mmol(纯度76重量％)、收率86％)。
质谱(CI，m/z)：627[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.62-7.47(3H,m),7.45-7.35(4H,m),7.15-6.93(4H,m),6.84(1H,brs),6.18(1H,q,J＝6.6Hz),4.13(2H,q,J＝7.1Hz),3.82(3H,s),1.63(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.55(3H,d,J＝6.4Hz),1.24(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.20(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例74)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯-4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-396)
[化学式183]
Figure BDA0001432477540001611
向实施例73中合成的(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯-4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯177mg(0.215mmol(纯度76重量％))的异丙醇(3.0ml)溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液2.0ml(4.0mmol)，在室温下搅拌41小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20～20:80(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。加入己烷并进行减压浓缩，从而以白色固体的形式得到标题化合物40mg(0.067mmol、收率26％)。
质谱(DUIS-，m/z)：598[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.36(1H,brs),9.54(1H,brs),7.63-7.50(1H,m),7.46(1H,dd,J＝8.8,2.1Hz),7.44-7.39(2H,m),7.38-7.34(2H,m),7.34(1H,d,J＝7.8Hz),7.32-7.23(1H,m),7.19(1H,s),7.18(1H,d,J＝1.6Hz),7.10(1H,dd,J＝7.8,1.6Hz),5.97(1H,q,J＝6.3Hz),3.77(3H,s),1.51-1.43(5H,m),1.20-1.12(2H,m)。
(实施例75)
(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(5-氟-2-甲基苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-411)
[化学式184]
Figure BDA0001432477540001621
在氮气气氛下，在室温下向与参考例30同样地进行而合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯120mg(0.26mmol)、与参考例48同样地进行而合成的(RS)-1-(5-氟-2-甲基苯基)乙醇70mg(0.45mmol)和吡啶0.10ml(1.2mmol)的甲苯(5ml)溶液中加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯140mg(0.33mmol)，在80℃下加热搅拌1小时。反应结束后，对反应混合液进行减压浓缩，将所得残渣装入硅胶柱色谱，对Rf＝0.2(展开溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20(V/V))附近的级分进行减压浓缩，从而得到茶色油状物57mg。将其溶解于异丙醇(3ml)，加入2N氢氧化钠水溶液0.50ml(1.0mmol)，在室温下搅拌44小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20～0:100(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以浅红色固体的形式得到标题化合物32mg(0.055mmol、收率21％)。
质谱(EI，m/z)：579[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.32(1H,brs),9.49(1H,brs),7.43-7.39(2H,m),7.38-7.34(2H,m),7.34-7.30(1H,m),7.24-7.11(4H,m),7.09(1H,dd,J＝7.9,1.6Hz),7.02(1H,td,J＝8.5,2.7Hz),5.85(1H,q,J＝6.1Hz),3.75(3H,s),2.27(3H,s),1.52-1.38(5H,m),1.20-1.13(2H,m)。
(实施例76)
(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-氟-2-甲基苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-407)
[化学式185]
Figure BDA0001432477540001631
在氮气气氛下，在室温下向与参考例30同样地进行而合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯120mg(0.26mmol)、与参考例49同样地进行而合成的(RS)-1-(4-氟-2-甲基苯基)乙醇70mg(0.45mmol)和吡啶0.10ml(1.2mmol)的甲苯(5ml)溶液中加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯140mg(0.33mmol)，在80℃下加热搅拌1小时。反应结束后，对反应混合液进行减压浓缩，将所得残渣装入硅胶柱色谱，对Rf＝0.2(展开溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20(V/V))附近的级分进行减压浓缩，从而得到茶色油状物56mg。将其溶解于异丙醇(3ml)，加入2N氢氧化钠水溶液0.5ml(1.0mmol)，在室温下搅拌44小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20～0:100(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以浅红色固体的形式得到标题化合物26mg(0.044mmol、收率17％)。
质谱(EI，m/z)：579[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.34(1H,brs),9.42(1H,brs),7.44-7.30(6H,m),7.20-7.14(2H,m),7.08(1H,dd,J＝7.9,1.6Hz),7.06-6.98(2H,m),5.86(1H,q,J＝6.3Hz),3.75(3H,s),2.32(3H,s),1.52-1.38(5H,m),1.20-1.12(2H,m)。
(实施例77)
(R)-1-[4’-(5-氯-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-2’-硝基-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-488)
[化学式186]
Figure BDA0001432477540001641
向与参考例25同样地进行而合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-2’-硝基-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯155mg(0.329mmol)中加入甲苯(3ml)进行共沸脱水处理，减压干燥后在氩气气氛下依次加入甲苯3ml、吡啶0.080ml(0.99mmol)和[双(三氟乙酰氧基)碘]苯178mg(0.414mmol)。接着，加入(R)-1-苯乙醇(东京化成株式会社制造)82mg(0.67mmol)，在80℃下加热搅拌2小时。反应结束后，将反应混合液自然冷却并装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝88:12～45:55(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以黄色泡沫状物的形式得到标题化合物146mg(0.247mmol、收率75％)。
质谱(CI，m/z)：590[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CD2Cl2)δ：7.88(1H,d,J＝1.8Hz),7.66(1H,dd,J＝8.0,1.9Hz),7.54(1H,d,J＝7.9Hz),7.48-7.23(10H,m),6.72(1H,brs),5.84(1H,q,J＝6.7Hz),4.10(2H,q,J＝7.1Hz),1.62(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.57(3H,d,J＝6.5Hz),1.24(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.19(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例78)
(R)-1-[4’-(5-氯-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-2’-硝基-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸(化合物编号I-490)
[化学式187]
Figure BDA0001432477540001651
向与实施例77同样地进行而合成的(R)-1-[4’-(5-氯-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-2’-硝基-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯140mg(0.238mmol)的异丙醇(4ml)溶液中，加入4N氢氧化钠水溶液2ml(8mmol)，在室温下搅拌93小时。反应结束后，向反应混合液中加入1N盐酸使之呈酸性并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝72:28～25:75(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以黄色固体的形式得到标题化合物67.6mg(0.120mmol、收率51％)。
1H-NMR谱(400MHz，CD2Cl2)δ：7.88(1H,d,J＝1.9Hz),7.66(1H,dd,J＝8.0,1.9Hz),7.52(1H,d,J＝7.9Hz),7.49-7.27(10H,m),6.76(1H,brs),5.84(1H,q,J＝6.6Hz),1.71(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.56(3H,d,J＝6.7Hz),1.35(2H,dd,J＝7.3,4.1Hz)。
(实施例79)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-硝基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-496)
[化学式188]
Figure BDA0001432477540001661
向与参考例25同样地进行而合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-2’-硝基-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯100mg(0.212mmol)中加入甲苯(2ml)进行共沸脱水处理，减压干燥后在氩气气氛下加入甲苯2ml、吡啶0.055ml(0.68mmol)和[双(三氟乙酰氧基)碘]苯124mg(0.288mmol)。接着，加入(R)-1-(4-氟苯基)乙醇(Acros Organics公司制造)59mg(0.42mmol)，在80℃下加热搅拌3.5小时。反应结束后，将反应混合液自然冷却并装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝88:12～45:55(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以黄色泡沫状物的形式得到标题化合物71.3mg(0.064mmol(纯度55重量％)、收率30％)。
质谱(CI，m/z)：608[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CD2Cl2)δ：7.88(1H,d,J＝1.8Hz),7.66(1H,dd,J＝8.0,1.9Hz),7.54(1H,d,J＝8.0Hz),7.46-7.27(7H,m),7.09-7.00(2H,m),6.71(1H,brs),5.83(1H,q,J＝6.7Hz),4.10(2H,q,J＝7.2Hz),1.62(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.56(3H,d,J＝6.7Hz),1.24(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.19(3H,t,J＝7.2Hz)。
(实施例80)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-硝基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-498)
[化学式189]
Figure BDA0001432477540001671
向实施例79中合成的(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-硝基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯70mg(0.063mmol(纯度55重量％))的异丙醇(2ml)溶液中，加入4N氢氧化钠水溶液1ml(4mmol)，在室温下搅拌94小时。反应结束后，向反应混合液中加入1N盐酸使之呈酸性并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，减压浓缩。对所得残渣使用Xbridge Prep C18OBD(商品名、Nihon WatersK.K.制造)5.0μm19×150mm的柱进行HPLC分取纯化(洗脱溶剂：0.1容量％甲酸水溶液(A液)-0.1容量％甲酸的乙腈溶液(B液)、梯度(B液容量％)：70％(0.00min.)-90％(6.00min.))。向含有目标产物的级分中加入水进行冷冻干燥，从而以黄色固体的形式得到标题化合物37mg(0.063mmol、收率定量)。
质谱(DUIS-，m/z)：579[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.48(1H,brs),9.63(1H,brs),8.01(1H,d,J＝1.9Hz),7.76(1H,dd,J＝8.0,1.9Hz),7.61(1H,d,J＝8.2Hz),7.47-7.37(4H,m),7.30-7.23(3H,m),7.22-7.14(2H,m),5.74(1H,q,J＝6.5Hz),1.55-1.42(5H,m),1.19-1.12(2H,m)。
(实施例81)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-硝基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-500)
[化学式190]
Figure BDA0001432477540001681
向与参考例25同样地进行而合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-2’-硝基-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯100mg(0.212mmol)中加入甲苯(2ml)进行共沸脱水处理，减压干燥后在氩气气氛下加入甲苯(2ml)、吡啶0.055ml(0.68mmol)和[双(三氟乙酰氧基)碘]苯124mg(0.288mmol)。接着，加入(R)-1-(2-氯苯基)乙醇(Shanghai AoBoBio-pharm公司制造)66mg(0.42mmol)，在80℃下加热搅拌2小时。反应结束后，将反应混合液自然冷却并装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝88:12～45:55(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以黄色油状物的形式得到标题化合物65.4mg(0.100mmol(纯度95重量％)、收率47％)。
质谱(CI，m/z)：624[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CD2Cl2)δ：7.90(1H,d,J＝1.8Hz),7.68(1H,dd,J＝8.0,1.8Hz),7.56(1H,d,J＝8.0Hz),7.51-7.41(4H,m),7.38(1H,dd,J＝7.8,1.4Hz),7.35-7.23(4H,m),6.78(1H,brs),6.17(1H,q,J＝6.6Hz),4.10(2H,q,J＝7.1Hz),1.63(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.56(3H,d,J＝6.5Hz),1.24(2H,dd,J＝7.1,4.1Hz),1.19(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例82)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-硝基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-502)
[化学式191]
Figure BDA0001432477540001691
向实施例81中合成的(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-硝基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯62.2mg(0.0947mmol(纯度95重量％))的异丙醇(2ml)溶液中，加入4N氢氧化钠水溶液1ml(4mmol)，在室温下搅拌95小时。反应结束后，向反应混合液中加入1N盐酸使之呈酸性并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，减压浓缩。对所得残渣使用Xbridge Prep C18OBD(商品名、Nihon WatersK.K.制造)5.0μm 19×150mm的柱进行HPLC分取纯化(洗脱溶剂：0.1容量％甲酸水溶液(A液)-0.1容量％甲酸的乙腈溶液(B液)、梯度(B液容量％)：70％(0.00min.)-90％(6.00min.))。向含有目标产物的级分中加入水进行冷冻干燥，从而以黄色固体的形式得到标题化合物28.6mg(0.048mmol、收率51％)。
质谱(DUIS-，m/z)：595[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.49(1H,brs),9.75(1H,brs),8.03(1H,d,J＝1.9Hz),7.78(1H,dd,J＝8.1,1.8Hz),7.62(1H,d,J＝8.2Hz),7.57-7.24(9H,m),5.98(1H,q,J＝6.6Hz),1.56-1.40(5H,m),1.19-1.13(2H,m)。
(实施例83)
(R)-1-{2’-氨基-4’-(5-氯-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-534)
[化学式192]
Figure BDA0001432477540001701
向与参考例56同样地进行而合成的(R)-1-{2’-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4’-(5-氯-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸39.8mg(0.0629mmol)的异丙醇(2ml)溶液中，加入4N氯化氢/1,4-二噁烷溶液0.40ml(1.6mmol)，在室温下搅拌16.5小时。反应结束后，向反应混合液中加入水1ml进行减压浓缩。对所得残渣使用Xbridge Prep C18OBD(商品名、Nihon Waters K.K.制造)5.0μm 19×150mm的柱进行HPLC分取纯化(洗脱溶剂：0.1容量％甲酸水溶液(A液)-0.1容量％甲酸的乙腈溶液(B液)、梯度(B液容量％)：70％(0.00-4.50min.)-90％(4.50-5.00min.))。对含有目标产物的级分进行冷冻干燥，从而以白色固体的形式得到标题化合物17.8mg(0.033mmol、收率53％)。
质谱(CI，m/z)：533[M+1]+。
1H-NMR谱(500MHz，DMSO-d6，75℃)δ：11.86(1H,brs),8.92(1H,s),7.44-7.24(9H,m),7.11(1H,s),7.02(1H,d,J＝7.9Hz),6.86(1H,d,J＝1.7Hz),6.77(1H,dd,J＝7.8,1.8Hz),5.75(1H,q,J＝6.6Hz),4.75(2H,br s),1.50-1.45(5H,m),1.15-1.12(2H,m)。
(实施例84)
(R)-1-[4’-(5-氟-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-418)
[化学式193]
Figure BDA0001432477540001711
在氩气气氛下，向与参考例34同样地进行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-2-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸105mg(0.238mmol)的甲苯(4ml)溶液中加入三乙胺0.050ml(0.36mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物0.060ml(0.28mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，加入(R)-1-苯乙醇(东京化成株式会社制造)33mg(0.27mmol)，在70℃下加热搅拌2小时。反应结束后，向反应混合液中加入乙酸乙酯和水将有机层分离。将所得有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝93:7～72:28(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以无色油状物的形式得到标题化合物98mg(0.18mmol、收率73％)。
质谱(EI，m/z)：559[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.53-7.45(2H,m),7.43-7.24(8H,m),7.15(1H,brs),7.04(1H,dd,J＝7.8,1.8Hz),6.95(1H,d,J＝1.6Hz),6.81(1H,brs),5.88(1H,q,J＝6.7Hz),4.13(2H,q,J＝7.1Hz),3.79(3H,s),1.62(2H,dd,J＝6.9,4.0Hz),1.58(3H,d,J＝6.7Hz),1.24(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.20(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例85)
(R)-1-[4’-(5-氟-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸(化合物编号I-420)
[化学式194]
Figure BDA0001432477540001721
向与实施例84同样地进行而合成的(R)-1-[4’-(5-氟-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯98mg(0.17mmol)的异丙醇(3.0ml)-四氢呋喃(0.5ml)混合溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液1.5ml(3.0mmol)，在室温下搅拌42.5小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(COOH柱、洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20～20:80(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以白色固体的形式得到标题化合物69mg(0.13mmol、收率75％)。
质谱(DUIS-，m/z)：530[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.37(1H,brs),9.39(1H,brs),7.45-7.24(10H,m),7.18(1H,d,J＝1.4Hz),7.07(1H,dd,J＝7.8,1.4Hz),6.83(1H,d,J＝2.1Hz),5.75(1H,q,J＝6.5Hz),3.73(3H,s),1.50-1.44(5H,m),1.17(2H,dd,J＝6.5,3.8Hz)。
(实施例86)
(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(2-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-422)
[化学式195]
Figure BDA0001432477540001731
在氩气气氛下，向与参考例34同样地进行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-2-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸72mg(0.16mmol)的甲苯(4ml)溶液中加入三乙胺0.045ml(0.32mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物0.045ml(0.21mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，加入(R)-1-(2-氟苯基)乙醇(Apollo公司制造)35mg(0.25mmol)，在70℃下加热搅拌2小时。反应结束后，向反应混合液中加入乙酸乙酯和水将有机层分离。将所得有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝93:7～72:28(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以无色油状物的形式得到标题化合物67mg(0.081mmol(纯度73重量％、收率52％)。
质谱(EI，m/z)：577[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.53-7.46(2H,m),7.43-7.33(4H,m),7.31-7.26(1H,m),7.18-7.10(2H,m),7.08-6.98(2H,m),6.97(1H,d,J＝1.6Hz),6.84(1H,brs),6.13(1H,q,J＝6.7Hz),4.13(2H,q,J＝7.1Hz),3.81(3H,s),1.62(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.60(3H,d,J＝6.7Hz),1.24(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.20(3H,t,J＝7.2Hz)。
(实施例87)
(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(2-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-424)
[化学式196]
Figure BDA0001432477540001741
向实施例86中合成的(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(2-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯64mg(0.081mmol(纯度73重量％))的异丙醇(3ml)溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液1.5ml(3.0mmol)，在室温下搅拌18.5小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(COOH柱、洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20～20:80(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以白色固体的形式得到标题化合物28mg(0.051mmol、收率62％)。
质谱(DUIS-，m/z)：548[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.38(1H,brs),9.47(1H,brs),7.53-7.28(7H,m),7.26-7.14(3H,m),7.07(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),6.83(1H,d,J＝2.3Hz),5.95(1H,q,J＝6.5Hz),3.75(3H,s),1.55-1.44(3H,m),1.47(2H,dd,J＝6.7,3.8Hz),1.17(2H,dd,J＝6.7,3.8Hz)。
(实施例88)
(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(3-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-426)
[化学式197]
Figure BDA0001432477540001751
在氩气气氛下，向与参考例34同样地进行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-2-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸72mg(0.16mmol)的甲苯(4ml)溶液中加入三乙胺0.040ml(0.29mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物0.045ml(0.21mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，加入(R)-1-(3-氟苯基)乙醇(Apollo公司制造)35mg(0.25mmol)，在70℃下加热搅拌2小时。反应结束后，向反应混合液中加入乙酸乙酯和水将有机层分离。将所得有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝93:7～72:28(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以无色油状物的形式得到标题化合物59mg(0.10mmol、收率62％)。
质谱(EI，m/z)：577[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.53-7.47(2H,m),7.43-7.37(3H,m),7.35-7.27(1H,m),7.16-6.94(6H,m),6.83(1H,brs),5.86(1H,q,J＝6.6Hz),4.13(2H,q,J＝7.1Hz),3.81(3H,s),1.62(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.56(3H,d,J＝6.7Hz),1.24(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.20(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例89)
(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(3-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-428)
[化学式198]
Figure BDA0001432477540001761
向与实施例88同样地进行而合成的(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(3-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯56mg(0.097mmol)的异丙醇(3ml)溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液1.5ml(3.0mmol)，在室温下搅拌20.5小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(COOH柱、洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20～20:80(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以白色固体的形式得到标题化合物29mg(0.053mmol、收率54％)。
质谱(DUIS-，m/z)：548[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.38(1H,brs),9.46(1H,brs),7.45-7.34(5H,m),7.32(1H,d,J＝7.8Hz),7.24-7.16(2H,m),7.18(1H,d,J＝1.6Hz),7.15-7.08(1H,m),7.08(1H,dd,J＝7.9,1.6Hz),6.85(1H,d,J＝2.4Hz),5.76(1H,q,J＝6.4Hz),3.75(3H,s),1.52-1.41(3H,m),1.47(2H,dd,J＝6.5,3.6Hz),1.17(2H,dd,J＝6.8,3.9Hz)。
(实施例90)
(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-430)
[化学式199]
Figure BDA0001432477540001771
在氩气气氛下，向与参考例34同样地进行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-2-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸72mg(0.16mmol)的甲苯(4.0ml)溶液中加入三乙胺0.040ml(0.29mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物0.045ml(0.21mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，加入(R)-1-(4-氟苯基)乙醇(Acros Organics公司制造)35mg(0.25mmol)，在70℃下加热搅拌2小时。反应结束后，向反应混合液中加入乙酸乙酯和水将有机层分离。将所得有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝93:7～72:28(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以无色油状物的形式得到标题化合物58mg(0.10mmol、收率71％)。
质谱(CI，m/z)：577[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.52-7.47(2H,m),7.43-7.37(3H,m),7.37-7.31(2H,m),7.14(1H,brs),7.06-7.00(3H,m),6.94(1H,d,J＝1.6Hz),6.79(1H,brs),5.86(1H,q,J＝6.7Hz),4.13(2H,q,J＝7.1Hz),3.79(3H,s),1.62(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.56(3H,d,J＝6.7Hz),1.24(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.20(3H,t,J＝7.2Hz)。
(实施例91)
(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-432)
[化学式200]
Figure BDA0001432477540001781
向与实施例90同样地进行而合成的(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯56mg(0.097mmol)的异丙醇(3.0ml)溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液1.5ml(3.0mmol)，在室温下搅拌20.5小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取，将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(COOH柱、洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20～20:80(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以白色固体的形式得到标题化合物34mg(0.062mmol、收率63％)。
质谱(DUIS-，m/z)：548[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)12.37(1H,brs),9.39(1H,brs),7.46-7.33(6H,m),7.32(1H,d,J＝7.9Hz),7.23-7.14(3H,m),7.07(1H,dd,J＝7.8,1.6Hz),6.83(1H,d,J＝2.4Hz),5.75(1H,q,J＝6.3Hz),3.73(3H,s),1.55-1.37(5H,m),1.21-1.13(2H,m)。
(实施例92)
(R)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-438)
[化学式201]
Figure BDA0001432477540001791
在氩气气氛下，向与参考例34同样地进行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-2-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸72mg(0.16mmol)的甲苯(4.0ml)溶液中加入三乙胺0.040ml(0.29mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物0.045ml(0.21mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，加入(R)-1-(2-氯苯基)乙醇(Shanghai AoBo Bio-pharm公司制造)35mg(0.22mmol)，在70℃下加热搅拌2小时。反应结束后，向反应混合液中加入乙酸乙酯和水将有机层分离。将所得有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝93:7～72:28(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以无色油状物的形式得到标题化合物84mg(0.061mmol(纯度43重量％)、收率37％)。
质谱(EI，m/z)：593[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.52-7.48(2H,m),7.43-7.17(9H,m),7.06(1H,dd,J＝7.8,1.6Hz),6.97(1H,d,J＝1.6Hz),6.23(1H,q,J＝6.7Hz),4.13(2H,q,J＝7.1Hz),3.82(3H,s),1.63(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.57(3H,d,J＝6.7Hz),1.24(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.20(3H,t,J＝7.2Hz)。
(实施例93)
(R)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-442)
[化学式202]
Figure BDA0001432477540001801
向实施例92中合成的(R)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯80mg(0.058mmol(纯度43重量％))的异丙醇(3.0ml)溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液1.5ml(3.0mmol)，在室温下搅拌23小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。将所得有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(COOH柱、洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20～20:80(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以白色固体的形式得到标题化合物13mg(0.023mmol、收率40％)。
质谱(DUIS-，m/z)：564[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.35(1H,brs),9.55(1H,brs),7.60-7.28(9H,m),7.18(1H,d,J＝1.5Hz),7.09(1H,dd,J＝7.8,1.4Hz),6.84(1H,d,J＝2.5Hz),6.00(1H,q,J＝6.1Hz),3.77(3H,s),1.55-1.39(5H,m),1.21-1.10(2H,m)。
(实施例94)
(R)-1-{4’-[3-({[1-(4-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-444)
[化学式203]
Figure BDA0001432477540001811
在氩气气氛下，向与参考例34同样地进行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-2-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸106mg(0.241mmol)的甲苯(3.0ml)溶液中加入三乙胺0.050ml(0.36mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物0.060ml(0.28mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，加入(R)-1-(4-氯苯基)乙醇(Aldrich公司制造)55mg(0.35mmol)，在70℃下加热搅拌2小时。反应结束后，向反应混合液中加入乙酸乙酯和水将有机层分离。将所得有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝93:7～70:30(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以无色油状物的形式得到标题化合物116mg(0.20mmol、收率81％)。
质谱(DUIS-，m/z)：592[M-1]-。
H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.51-7.47(2H,m),7.42-7.38(3H,m),7.36-7.27(4H,m),7.13(1H,brs),7.04(1H,dd,J＝7.8,1.6Hz),6.94(1H,d,J＝1.6Hz),6.80(1H,brs),5.84(1H,q,J＝6.6Hz),4.13(2H,q,J＝7.1Hz),3.79(3H,s),1.63(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.56(3H,d,J＝6.7Hz),1.24(2H,dd,J＝7.0,4.2Hz),1.20(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例95)
(R)-1-{4’-[3-({[1-(4-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-446)
[化学式204]
Figure BDA0001432477540001821
向与实施例94同样地进行而合成的(R)-1-{4’-[3-({[1-(4-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯114mg(0.192mmol)的异丙醇(2.0ml)溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液1.0ml(2.0mmol)，在室温下搅拌15.5小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20～30:70(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。向所得残渣中加入己烷进行超声波洗涤后，减压浓缩，从而以白色固体的形式得到标题化合物62mg(0.11mmol、收率57％)。
质谱(DUIS-，m/z)：564[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.35(1H,brs),9.43(1H,brs),7.46-7.29(9H,m),7.16(1H,d,J＝1.6Hz),7.07(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),6.83(1H,d,J＝2.4Hz),5.74(1H,q,J＝6.6Hz),3.74(3H,s),1.52-1.39(5H,m),1.19-1.12(2H,m)。
(实施例96)
(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(邻甲苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-448)
[化学式205]
Figure BDA0001432477540001831
在氩气气氛下，向与参考例34同样地进行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-2-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸80mg(0.18mmol)的甲苯(4.0ml)溶液中加入三乙胺0.040ml(0.29mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物0.050ml(0.23mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，加入(R)-1-(邻甲苯基)乙醇(Enamine公司制造)30mg(0.22mmol)，在70℃下加热搅拌2小时。反应结束后，向反应混合液中加入乙酸乙酯和水将有机层分离。将所得有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝93:7～72:28(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以无色油状物的形式得到标题化合物81mg(0.13mmol(纯度92重量％)、收率71％)。
质谱(EI，m/z)：573[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.54-7.46(2H,m),7.43-7.33(5H,m),7.29-7.11(3H,m),7.04(1H,dd,J＝7.8,1.6Hz),6.95(1H,d,J＝1.6Hz),6.82(1H,brs),6.09(1H,q,J＝6.6Hz),4.13(2H,q,J＝7.1Hz),3.80(3H,s),2.40(3H,s),1.62(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.55-1.54(3H,m),1.24(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.20(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例97)
(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(邻甲苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-450)
[化学式206]
Figure BDA0001432477540001841
向实施例96中合成的(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(邻甲苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯79mg(0.13mmol(纯度92重量％))的异丙醇(3ml)-四氢呋喃(0.5ml)混合溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液1.5ml(3.0mmol)，在室温下搅拌66小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(COOH柱、洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20～30:70(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。向所得残渣中加入己烷并进行减压浓缩，从而以白色固体的形式得到标题化合物41mg(0.075mmol、收率60％)。
质谱(DUIS-，m/z)：544[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.33(1H,brs),9.40(1H,brs),7.44-7.34(5H,m),7.31(1H,d,J＝7.9Hz),7.22-7.13(4H,m),7.07(1H,dd,J＝7.8,1.6Hz),6.82(1H,d,J＝2.4Hz),5.90(1H,q,J＝6.5Hz),3.74(3H,s),2.31(3H,s),1.50-1.40(3H,m),1.47(2H,dd,J＝6.8,3.8Hz),1.17(2H,dd,J＝6.8,3.9Hz)。
(实施例98)
(R)-1-{4’-[3-({[1-(3,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-462)
[化学式207]
Figure BDA0001432477540001851
在氩气气氛下，向与参考例34同样地进行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-2-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸73mg(0.17mmol)的甲苯(4.0ml)溶液中加入三乙胺0.040ml(0.29mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物0.045ml(0.21mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，加入(R)-1-(3,4-二氟苯基)乙醇(Enamine公司制造)35mg(0.22mmol)，在70℃下加热搅拌2小时。反应结束后，向反应混合液中加入乙酸乙酯和水将有机层分离。将所得有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝93:7～72:28(V/V))，对Rf＝0.3(展开溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20(V/V))附近的级分进行减压浓缩，从而得到无色油状物66mg。将其溶解于异丙醇(3.0ml)，加入2N氢氧化钠水溶液1.5ml(3.0mmol)，在室温下搅拌21小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(COOH柱、洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20～30:70(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。向所得残渣中加入己烷并进行减压浓缩，从而以白色固体的形式得到标题化合物32mg(0.056mmol、收率52％)。
质谱(DUIS-，m/z)：566[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.35(1H,brs),9.46(1H,brs),7.50-7.30(7H,m),7.27-7.15(2H,m),7.08(1H,dd,J＝7.8,1.6Hz),6.85(1H,d,J＝2.3Hz),5.74(1H,q,J＝6.3Hz),3.75(3H,s),1.52-1.40(5H,m),1.20-1.11(2H,m)。
(实施例99)
(R)-1-{4’-[3-({[1-(2,5-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-456)
[化学式208]
Figure BDA0001432477540001861
在氩气气氛下，向与参考例34同样地进行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-2-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸100mg(0.227mmol)的甲苯(4ml)溶液中加入三乙胺0.050ml(0.36mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物0.060ml(0.28mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，加入(R)-1-(2,5-二氟苯基)乙醇(Enamine公司制造)43mg(0.27mmol)，在70℃下加热搅拌2小时。反应结束后，向反应混合液中加入乙酸乙酯和水将有机层分离。将所得有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝93:7～72:28(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以无色油状物的形式得到标题化合物101mg(0.12mmol(纯度71重量％)、收率53％)。
质谱(EI，m/z)：595[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.52-7.47(2H,m),7.43-7.35(3H,m),7.25-6.76(7H,m),6.09(1H,q,J＝6.6Hz),4.13(2H,q,J＝7.1Hz),3.83(3H,s),1.62(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.57(3H,d,J＝6.7Hz),1.24(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.20(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例100)
(R)-1-{4’-[3-({[1-(2,5-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-458)
[化学式209]
Figure BDA0001432477540001871
向实施例99中合成的(R)-1-{4’-[3-({[1-(2,5-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯99mg(0.12mmol(纯度71重量％))的异丙醇(3.0ml)溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液1.5ml(3.0mmol)，在室温下搅拌21.5小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(COOH柱、洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20～60:40(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。将残渣再次装入硅胶柱色谱(COOH柱、洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20～30:70(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。向所得残渣中加入己烷和乙酸乙酯，对析出的固体进行过滤，从而以白色固体的形式得到标题化合物15mg(0.026mmol、收率22％)。
质谱(DUIS-，m/z)：566[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.35(1H,brs),9.51(1H,brs),7.44-7.38(2H,m),7.38-7.34(2H,m),7.32(1H,d,J＝7.8Hz),7.30-7.18(3H,m),7.18(1H,d,J＝1.6Hz),7.07(1H,dd,J＝7.9,1.6Hz),6.85(1H,d,J＝2.3Hz),5.91(1H,q,J＝6.4Hz),3.76(3H,s),1.55-1.40(5H,m),1.20-1.08(2H,m)。
(实施例101)
(R)-1-{4’-[3-({[1-(2,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-454)
[化学式210]
Figure BDA0001432477540001881
在氩气气氛下，向与参考例34同样地进行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-2-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸100mg(0.227mmol)的甲苯(3.0ml)溶液中加入三乙胺0.050ml(0.36mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物0.060ml(0.28mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，加入(R)-1-(2,4-二氟苯基)乙醇(Enamine公司制造)55mg(0.34mmol)，在70℃下加热搅拌2小时。反应结束后，向反应混合液中加入乙酸乙酯和水将有机层分离。将所得有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝93:7～72:28(V/V))，对Rf＝0.3(展开溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20(V/V))附近的级分进行减压浓缩，从而得到无色油状物148mg。将其溶解于异丙醇(2.0ml)，加入2N氢氧化钠水溶液1.0ml(2.0mmol)，在室温下搅拌40.5小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(COOH柱、洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20～30:70(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。向所得残渣中加入己烷并进行减压浓缩，从而以白色固体的形式得到标题化合物59mg(0.11mmol、收率44％)。
质谱(DUIS-，m/z)：566[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.37(1H,brs),9.47(1H,brs),7.51(1H,brs),7.43-7.37(2H,m),7.37-7.33(2H,m),7.32(1H,d,J＝7.8Hz),7.29-7.21(1H,m),7.16(1H,d,J＝1.5Hz),7.15-7.08(1H,m),7.07(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),6.83(1H,d,J＝2.3Hz),5.91(1H,d,J＝6.3Hz),3.75(3H,s),1.57-1.38(5H,m),1.20-1.03(2H,m)。
(实施例102)
(RS)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯-5-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-467)
[化学式211]
Figure BDA0001432477540001891
在氩气气氛下，向与参考例34同样地进行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-2-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸100mg(0.227mmol)的甲苯(2.0ml)溶液中加入三乙胺0.050ml(0.36mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物0.073ml(0.34mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，加入经分子筛4A(粉末)(商品名、Nacalai Tesque,Inc.制造)(0.1g)干燥的(RS)-1-(2-氯-5-氟苯基)乙醇(根据Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters,23(2013)4381-4387页记载的方法合成)50mg(0.29mmol)的甲苯(1.0ml)溶液，在70℃下加热搅拌3小时。反应结束后，向反应混合液中加入乙酸乙酯和水将有机层分离。将所得有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝93:5～70:30(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以无色油状物的形式得到标题化合物106mg(0.14mmol(纯度75重量％)、收率60％)。
质谱(DUIS-，m/z)：610[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)7.54-7.48(2H,m),7.45-7.36(4H,m),7.36-7.28(1H,m),7.19-7.04(2H,m),7.00-6.85(3H,m),6.16(1H,q,J＝6.8Hz),4.13(2H,q,J＝7.1Hz),3.84(3H,s),1.63(2H,dd,J＝6.9,4.0Hz),1.54(3H,d,J＝6.8Hz),1.24(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.20(3H,t,J＝7.2Hz)。
(实施例103)
(RS)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯-5-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-469)
[化学式212]
Figure BDA0001432477540001901
向实施例102中合成的(RS)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯-5-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯104mg(0.127mmol(纯度75重量％))的异丙醇(3.0ml)溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液2.0ml(4.0mmol)。接着，加入四氢呋喃直至反应混合液变均匀，在室温下搅拌15.5小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20～30:70(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。向所得残渣中加入己烷，减压浓缩，从而以白色固体的形式得到标题化合物13mg(0.022mmol、收率17％)。
质谱(DUIS-，m/z)：582[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.41(1H,brs),9.59(1H,brs),7.52(1H,dd,J＝8.8,5.1Hz),7.45-7.38(2H,m),7.38-7.30(4H,m),7.23(1H,td,J＝8.5,3.1Hz),7.18(1H,d,J＝1.6Hz),7.09(1H,dd,J＝7.8,1.6Hz),6.87(1H,d,J＝2.6Hz),5.95(1H,q,J＝6.4Hz),3.77(3H,s),1.52-1.42(5H,m),1.20-1.12(2H,m)。
(实施例104)
(R)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯-4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-466)
[化学式213]
Figure BDA0001432477540001911
在氩气气氛下，向与参考例34同样地进行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-2-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸100mg(0.227mmol)的甲苯(2.0ml)溶液中加入三乙胺0.050ml(0.36mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物0.073ml(0.34mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，加入经分子筛4A(粉末)(商品名、Nacalai Tesque,Inc.制造)(0.1g)干燥的(R)-1-(2-氯-4-氟苯基)乙醇(Enamine公司制造)50mg(0.29mmol)的甲苯(1.0ml)溶液，在70℃下加热搅拌3小时。反应结束后，向反应混合液中加入乙酸乙酯和水将有机层分离。将所得有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝95:5～72：30(V/V))，对Rf＝0.3(展开溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20(V/V))附近的级分进行减压浓缩，从而得到无色油状物178mg。将其溶解于异丙醇(2.0ml)，加入2N氢氧化钠水溶液2.0ml(4.0mmol)，在室温下搅拌41小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20～30:70(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。向所得残渣中加入己烷并进行减压浓缩，从而以白色固体的形式得到标题化合物40mg(0.068mmol、收率31％)。
质谱(DUIS-，m/z)：582[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.41(1H,brs),9.54(1H,brs),7.55(1H,brs),7.47(1H,dd,J＝8.8,2.4Hz),7.44-7.39(2H,m),7.38-7.34(2H,m),7.33(1H,d,J＝7.9Hz),7.31-7.23(1H,m),7.17(1H,d,J＝1.6Hz),7.08(1H,dd,J＝7.8,1.4Hz),6.84(1H,d,J＝2.4Hz),5.97(1H,q,J＝6.2Hz),3.77(3H,s),1.54-1.41(5H,m),1.20-1.11(2H,m)。
(实施例105)
(RS)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(5-氟-2-甲基苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-479)
[化学式214]
Figure BDA0001432477540001921
在氩气气氛下，向与参考例34同样地进行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-2-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸100mg(0.227mmol)的甲苯(3.0ml)溶液中加入三乙胺0.050ml(0.36mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物0.060ml(0.28mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，加入与参考例48同样地进行而合成的(RS)-1-(5-氟-2-甲基苯基)乙醇55mg(0.36mmol)，在70℃下加热搅拌4小时。反应结束后，向反应混合液中加入乙酸乙酯和水将有机层分离。将所得有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝95:5～70:30(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以无色油状物的形式得到标题化合物134mg(0.20mmol(纯度90重量％)、收率90％)。
质谱(CI，m/z)：591[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.53-7.48(2H,m),7.44-7.37(3H,m),7.14-7.02(4H,m),6.96(1H,d,J＝1.6Hz),6.92-6.79(2H,m),6.06-5.97(1H,m),4.13(2H,q,J＝7.1Hz),3.82(3H,s),2.35(3H,s),1.62(2H,dd,J＝6.9,4.0Hz),1.51(3H,d,J＝6.7Hz),1.24(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.20(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例106)
(RS)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(5-氟-2-甲基苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-481)
[化学式215]
Figure BDA0001432477540001931
向实施例105中合成的(RS)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(5-氟-2-甲基苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯114mg(0.173mmol(纯度90重量％))的异丙醇(2.0ml)溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液1.1ml(2.2mmol)，在室温下搅拌41.5小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(COOH柱、洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20～30:70(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。向所得残渣中加入己烷并进行减压浓缩，从而以白色固体的形式得到标题化合物46mg(0.082mmol、收率47％)。
质谱(DUIS-，m/z)：562[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.35(1H,brs),9.49(1H,brs),7.43-7.38(2H,m),7.38-7.33(2H,m),7.31(1H,d,J＝7.9Hz),7.24-7.11(3H,m),7.07(1H,dd,J＝7.8,1.6Hz),7.02(1H,td,J＝8.5,2.8Hz),6.84(1H,d,J＝2.4Hz),5.85(1H,q,J＝6.5Hz),3.75(3H,s),2.28(3H,s),1.50-1.38(5H,m),1.18-1.09(2H,m)。
(实施例107)
(RS)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-氟-2-甲基苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-475)
[化学式216]
Figure BDA0001432477540001941
在氩气气氛下，向与参考例34同样地进行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-2-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸100mg(0.227mmol)的甲苯(3.0ml)溶液中加入三乙胺0.050ml(0.36mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物0.060ml(0.28mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，加入与参考例49同样地进行而合成的(RS)-1-(4-氟-2-甲基苯基)乙醇55mg(0.36mmol)，在70℃下加热搅拌3小时。反应结束后，向反应混合液中加入乙酸乙酯和水将有机层分离。将所得有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝95:5～70:30(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以无色油状物的形式得到标题化合物124mg(0.21mmol、收率92％)。
质谱(CI，m/z)：591[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.52-7.47(2H,m),7.42-7.37(3H,m),7.32(1H,dd,J＝8.4,5.9Hz),7.13(1H,brs),7.04(1H,dd,J＝7.8,1.6Hz),6.95(1H,d,J＝1.5Hz),6.92-6.71(3H,m),6.03(1H,q,J＝6.6Hz),4.13(2H,q,J＝7.1Hz),3.80(3H,s),2.40(3H,s),1.63(2H,dd,J＝6.9,4.0Hz),1.53(3H,d,J＝6.5Hz),1.24(2H,dd,J＝7.1,4.1Hz),1.20(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例108)
(RS)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-氟-2-甲基苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-477)
[化学式217]
Figure BDA0001432477540001951
向与实施例107同样地进行而合成的(RS)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-氟-2-甲基苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯114mg(0.193mmol)的异丙醇(2.0ml)溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液1.0ml(2.0mmol)，在室温下搅拌42.5小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20～30:70(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。向所得残渣中加入己烷，进行超声波洗涤后进行减压浓缩，从而以白色固体的形式得到标题化合物58mg(0.10mmol、收率53％)。
质谱(DUIS-，m/z)：562[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.39(1H,brs),9.40(1H,brs),7.43-7.34(5H,m),7.31(1H,d,J＝7.9Hz),7.16(1H,d,J＝1.6Hz),7.09-6.98(3H,m),6.82(1H,d,J＝2.3Hz),5.86(1H,q,J＝6.4Hz),3.75(3H,s),2.32(3H,s),1.49-1.39(5H,m),1.18-1.12(2H,m)。
(实施例109)
(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-591)
[化学式218]
Figure BDA0001432477540001961
向与参考例24同样地进行而合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯198.7mg(0.467mmol)中加入脱水甲苯(2ml)，进行共沸脱水处理后，在氩气气氛下进行取代。接着，加入脱水甲苯3ml、脱水吡啶0.115ml(1.43mmol)和[双(三氟乙酰氧基)碘]苯245.0mg(0.570mmol)，在室温下搅拌5分钟。接着，加入经分子筛4A(粉末)(商品名、Nacalai Tesque,Inc.制造)(50mg)干燥的、与参考例50同样地进行而合成的(RS)-1-(噻吩-3-基)乙醇94.1mg(0.734mmol)的脱水甲苯(1ml)溶液，用脱水甲苯(1ml)充分洗涤后，在70℃下加热搅拌3小时。反应结束后，将反应混合液冷却，将不溶物滤去后，加入乙酸乙酯和水进行分液。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝99:1～88:12(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以茶色泡沫状物的形式得到标题化合物216.1mg(0.391mmol、收率84％)。
质谱(ESI-，m/z)：550[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.33(1H,brs),7.76-7.70(2H,m),7.67-7.62(2H,m),7.59-7.50(3H,m),7.48-7.40(3H,m),7.19(1H,s),7.12(1H,brs),5.82(1H,q,J＝6.5Hz),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),1.59-1.42(3H,m),1.51(2H,dd,J＝6.8,4.0Hz),1.24(2H,dd,J＝7.1,4.1Hz),1.11(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例110)
(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-595)
[化学式219]
Figure BDA0001432477540001971
在室温下，向与实施例109同样地进行而合成的(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯214.1mg(0.388mmol)的四氢呋喃(2ml)-异丙醇(2ml)混合溶液中加入2N氢氧化钠水溶液2.0ml(4.0mmol)，在室温下搅拌4天。反应结束后，加入1N盐酸(4ml)进行中和后，加入乙酸乙酯和水进行分液。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(COOH柱、洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝62:38～10:90(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。向所得残渣中加入己烷进行超声波处理，浓缩干燥，从而以白色固体的形式得到标题化合物145.6mg(0.278mmol、收率72％)。
质谱(ESI-，m/z)：522[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.40(1H,brs),9.33(1H,brs),7.75-7.68(2H,m),7.65-7.60(2H,m),7.58-7.51(3H,m),7.48-7.39(3H,m),7.19(1H,s),7.12(1H,brs),5.82(1H,q,J＝6.5Hz),1.57-1.43(3H,m),1.47(2H,dd,J＝6.8,3.8Hz),1.17(2H,dd,J＝6.8,3.9Hz)。
(实施例111)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-592)
[化学式220]
Figure BDA0001432477540001981
在氩气气氛下，向与参考例24同样地进行而合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯300mg(0.704mmol)和吡啶0.53ml(6.6mmol)的甲苯(6ml)溶液中加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯340mg(0.791mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，在氮气气氛下，在室温下加入与参考例53同样地进行而合成的(R)-1-(噻吩-3-基)乙醇105mg(0.819mmol)，在70℃下加热搅拌2小时。反应结束后，向反应混合液中加入乙酸乙酯和水将有机层分离。将所得有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20～30:70(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以茶色油状物的形式得到标题化合物306mg(0.55mmol、收率79％)。
质谱(DUIS-，m/z)：550[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.69-7.63(2H,m),7.63-7.51(3H,m),7.48-7.40(4H,m),7.31(1H,dd,J＝5.0,2.9Hz),7.28-7.26(1H,m),7.11(1H,dd,J＝5.0,1.3Hz),6.72(1H,s),5.99(1H,q,J＝6.6Hz),4.13(2H,q,J＝7.1Hz),1.64(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.62(3H,d,J＝6.5Hz),1.23(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.19(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例112)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-596)
[化学式221]
Figure BDA0001432477540001991
向与实施例111同样地进行而合成的(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯304mg(0.551mmol)的异丙醇(4ml)溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液2.0ml(4.0mmol)，在室温下搅拌42.5小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(COOH柱、洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝70:30～10:90(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。向所得残渣中加入己烷(10ml)和乙酸乙酯(3ml)，对析出的白色固体进行过滤，用己烷-乙酸乙酯(3:1(V/V))混合溶液洗涤。对母液和洗涤液进行减压浓缩，从而以白色固体的形式得到标题化合物65mg(0.55mmol、收率23％、光学纯度92％ee)。
光学纯度分析条件
柱：CHIRALCEL OJ-H(商品名、Daicel Chemical Industries,Ltd.制造)
尺寸：0.46cmI.D.×25cmL.
流动相：甲醇/乙腈/乙酸＝90/10/0.1(V/V/V)
流速：1.0mL/min.
温度：40℃
波长：254nm
质谱(DUIS-，m/z)：522[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.37(1H,brs),9.33(1H,brs),7.74-7.68(2H,m),7.65-7.60(2H,m),7.58-7.50(3H,m),7.48-7.37(3H,m),7.25-7.07(2H,m),5.82(1H,q,J＝6.4Hz),1.56-1.44(3H,m),1.48(2H,dd,J＝6.7,3.8Hz),1.19-1.16(2H,m)。
(实施例113)
(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-779)
[化学式222]
Figure BDA0001432477540002011
在氩气气氛下，向与参考例30同样地进行而合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯300mg(0.658mmol)和吡啶0.532ml(6.58mmol)的甲苯(6.0ml)溶液中加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯340mg(0.791mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，加入与参考例50同样地进行而合成的(RS)-1-(噻吩-3-基)乙醇105mg(0.819mmol)，在70℃下加热搅拌3小时。反应结束后，向反应混合液中加入乙酸乙酯和水将有机层分离。将所得有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20～30:70(V/V))，对Rf＝0.3(展开溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20(V/V))附近的级分进行减压浓缩，从而得到浅黄色油状物199mg。向其中加入异丙醇(4.0ml)和2N氢氧化钠水溶液1.0ml(2.0mmol)，再加入四氢呋喃直至反应混合液变均匀，在室温下搅拌47小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(COOH柱、洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20～20:80(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。向所得残渣中加入己烷并进行减压浓缩，从而以白色固体的形式得到标题化合物66mg(0.12mmol、收率35％)。
质谱(DUIS-，m/z)：552[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.41(1H,brs),9.35(1H,brs),7.52(1H,dd,J＝4.8,2.9Hz),7.45-7.39(3H,m),7.38-7.34(2H,m),7.33(1H,d,J＝7.9Hz),7.20(1H,brs),7.18(1H,d,J＝1.6Hz),7.14-7.10(1H,m),7.10(1H,dd,J＝7.8,1.7Hz),5.83(1H,q,J＝6.4Hz),3.74(3H,s),1.55-1.46(3H,m),1.46(2H,dd,J＝6.7,3.8Hz),1.17(2H,dd,J＝6.7,3.9Hz)。
(实施例114)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-776)
[化学式223]
Figure BDA0001432477540002021
向与参考例30同样地进行而合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯499.7mg(1.096mmol)中加入脱水甲苯(5ml)，进行共沸脱水处理后，在氩气气氛下进行取代。接着，依次加入脱水甲苯10ml、脱水吡啶0.442ml(5.49mmol)和[双(三氟乙酰氧基)碘]苯577.0mg(1.342mmol)，在室温下5分钟搅拌后，加入与参考例53同样地进行而合成的(R)-1-(噻吩-3-基)乙醇222.0mg(1.732mmol)，在70℃下加热搅拌3小时。反应结束后，将反应混合液冷却，加入乙酸乙酯和水进行分液。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝98：2～78：22(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以浅黄色泡沫状物的形式得到标题化合物438.9mg(0.754mmol、收率69％)。
质谱(DUIS-，m/z)：580[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.36(1H,brs),7.52(1H,dd,J＝4.8,2.9Hz),7.47-7.42(3H,m),7.39-7.35(2H,m),7.35(1H,d,J＝7.8Hz),7.20(1H,brs),7.18(1H,d,J＝1.6Hz),7.14-7.09(1H,m),7.11(1H,dd,J＝7.8,1.7Hz),5.83(1H,q,J＝6.3Hz),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),3.74(3H,s),1.55-1.45(3H,m),1.51(2H,dd,J＝6.8,3.9Hz),1.23(2H,dd,J＝7.0,4.1Hz),1.12(3H,t,J＝7.0Hz)。
(实施例115)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-780)
[化学式224]
Figure BDA0001432477540002031
向与实施例114同样地进行而合成的(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯435.9mg(0.749mmol)的四氢呋喃(4ml)-异丙醇(5ml)混合溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液4.0ml(8.0mmol)，在室温下搅拌1小时。接着，追加四氢呋喃(2ml)，在室温下搅拌24小时。再追加2N氢氧化钠水溶液2.0ml(4.0mmol)和异丙醇(2ml)，在室温下24小时搅拌后，在40℃下加热搅拌2小时。反应结束后，在冰冷下加入1N盐酸12ml进行中和后，加入乙酸乙酯和水进行分液。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝72:28～10:90(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。向所得残渣中加入己烷进行超声波处理，滤取析出的固体，用己烷洗涤，干燥，从而以白色固体的形式得到标题化合物280.9mg(0.507mmol、收率68％、光学纯度85.2％ee)。
光学纯度分析条件
柱：CHIRALCEL OJ-H(商品名、Daicel Chemical Industries,Ltd.制造)
尺寸：0.46cmI.D.×25cmL.
流动相：甲醇/乙腈/乙酸＝90/10/0.1(V/V/V)
流速：1.0mL/min.
温度：40℃
波长：254nm
质谱(DUIS-，m/z)：552[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.35(1H,brs),9.35(1H,brs),7.52(1H,dd,J＝4.8,2.9Hz),7.47-7.40(3H,m),7.38-7.34(2H,m),7.33(1H,d,J＝7.9Hz),7.20(1H,brs),7.18(1H,d,J＝1.6Hz),7.14-7.08(1H,m),7.10(1H,dd,J＝7.9,1.6Hz),5.83(1H,q,J＝6.4Hz),3.74(3H,s),1.56-1.44(3H,m),1.47(2H,dd,J＝6.7,3.8Hz),1.17(2H,dd,J＝6.8,4.0Hz)。
(实施例116)
(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-601)
[化学式225]
Figure BDA0001432477540002041
向与参考例24同样地进行而合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯200.0mg(0.470mmol)中加入脱水甲苯(2ml)，进行共沸脱水处理后，在氩气气氛下进行取代。接着，加入脱水甲苯3ml、脱水吡啶0.115ml(1.43mmol)和[双(三氟乙酰氧基)碘]苯242.0mg(0.563mmol)，在室温下5分钟搅拌后，加入经分子筛4A(粉末)(商品名、Nacalai Tesque,Inc.制造)(100mg)干燥的、与参考例39同样地进行而合成的(RS)-1-(4-甲基噻吩-3-基)乙醇100.4mg(0.706mmol)的脱水甲苯(1ml)溶液，用脱水甲苯(1ml)充分洗涤后，在70℃下加热搅拌3小时。反应结束后，冷却，将不溶物滤去后，加入乙酸乙酯和水进行分液。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝99:1～88:12(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以茶色泡沫状物的形式得到标题化合物229.7mg(0.406mmol、收率86％)。
质谱(ESI-，m/z)：564[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.34(1H,brs),7.75-7.69(2H,m),7.67-7.61(2H,m),7.58-7.52(2H,m),7.49-7.39(3H,m),7.18(1H,s),7.15(1H,d,J＝1.8Hz),5.74(1H,q,J＝6.5Hz),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),2.17(3H,s),1.58-1.46(3H,m),1.52(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.24(2H,dd,J＝7.0,4.1Hz),1.11(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例117)
(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-605)
[化学式226]
Figure BDA0001432477540002061
在室温下，向与实施例116同样地进行而合成的(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯226.7mg(0.400mmol)的四氢呋喃(2ml)-异丙醇(2ml)混合溶液中加入2N氢氧化钠水溶液2.0ml(4.0mmol)，在室温下搅拌4天。反应结束后，加入1N盐酸4ml进行中和后，加入乙酸乙酯和水进行分液。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(COOH柱、洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝62:38～10:90(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以浅红色固体的形式得到标题化合物154.1mg(0.286mmol、收率72％)。
质谱(ESI-，m/z)：536[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.44(1H,brs),9.34(1H,brs),7.74-7.68(2H,m),7.65-7.60(2H,m),7.57-7.52(2H,m),7.48-7.39(3H,m),7.18(1H,brs),7.17-7.14(1H,m),5.74(1H,q,J＝6.5Hz),2.17(3H,s),1.58-1.45(3H,m),1.48(2H,dd,J＝6.7,3.8Hz),1.17(2H,dd,J＝6.8,4.0Hz)。
(实施例118)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-602)
[化学式227]
Figure BDA0001432477540002071
在氩气气氛下，向与参考例24同样地进行而合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯550mg(1.29mmol)、吡啶0.55ml(6.8mmol)的甲苯(10ml)溶液中加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯670mg(1.56mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，加入经分子筛4A(粉末)(商品名、Nacalai Tesque,Inc.制造)(0.3g)干燥的、与参考例54同样地进行而合成的(R)-1-(4-甲基噻吩-3-基)乙醇220mg(1.55mmol)的甲苯溶液(1ml)，在70℃下加热搅拌2.5小时。反应结束后，向反应混合液中加入乙酸乙酯和2N盐酸将有机层分离。将所得有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以橙色泡沫状物的形式得到标题化合物644mg(1.14mmol、收率88％)。
质谱(DUIS-，m/z)：564[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.34(1H,brs),7.75-7.69(2H,m),7.67-7.62(2H,m),7.58-7.52(2H,m),7.49-7.40(3H,m),7.21-7.12(2H,m),5.74(1H,q,J＝6.5Hz),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),2.17(3H,s),1.61-1.42(3H,m),1.52(2H,dd,J＝6.8,4.0Hz),1.24(2H,dd,J＝7.1,4.1Hz),1.11(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例119)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-606)
[化学式228]
Figure BDA0001432477540002081
向与实施例118同样地进行而合成的(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯644mg(1.14mmol)的异丙醇(10ml)溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液5.0ml(10mmol)，在室温下搅拌18小时。接着，在40℃下搅拌8小时，再在室温下搅拌15小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(COOH柱、洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝50:50(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。向所得残渣中加入己烷10ml和乙酸乙酯6ml，对析出的固体进行过滤，用己烷-乙酸乙酯(5:3(V/V))混合溶液洗涤。向对母液和洗涤液进行减压浓缩所得的残渣中加入乙腈8ml、水4ml和四氢呋喃3ml，进行冷冻干燥，从而以白色泡沫状物的形式得到标题化合物125mg(0.23mmol、收率20％、光学纯度87％ee)。
光学纯度分析条件
柱：CHIRALCEL OJ-H(商品名、Daicel Chemical Industries,Ltd.制造)
尺寸：0.46cmI.D.×25cmL.
流动相：甲醇/乙腈/乙酸＝90/10/0.1(V/V/V)
流速：1.0mL/min.
温度：40℃
波长：254nm
质谱(DUIS-，m/z)：536[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.37(1H,brs),9.34(1H,brs),7.74-7.68(2H,m),7.66-7.60(2H,m),7.58-7.51(2H,m),7.48-7.38(3H,m),7.22-7.11(2H,m),5.74(1H,q,J＝6.5Hz),2.17(3H,s),1.61-1.46(3H,m),1.48(2H,dd,J＝6.7,3.8Hz),1.18(2H,dd,J＝6.8,3.9Hz)。
(实施例120)
(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-781)
[化学式229]
Figure BDA0001432477540002091
向与参考例30同样地进行而合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯101.8mg(0.223mmol)中加入脱水甲苯(1ml)，进行共沸脱水处理后，在氩气气氛下进行取代。接着，依次加入脱水甲苯1ml、脱水吡啶0.090ml(1.1mmol)和[双(三氟乙酰氧基)碘]苯117.0mg(0.272mmol)，在室温下5分钟搅拌后，加入经分子筛4A(粉末)(商品名、Nacalai Tesque,Inc.制造)(50mg)干燥的、与参考例39同样地进行而合成的(RS)-1-(4-甲基噻吩-3-基)乙醇49.0mg(0.35mmol)的脱水甲苯(1ml)溶液，用脱水甲苯(1ml)充分洗涤后，在70℃下加热搅拌3小时。反应结束后，将反应混合液冷却，将不溶物滤去后，加入乙酸乙酯和水进行分液。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝99:1～84:16(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以浅黄色泡沫状物的形式得到标题化合物57.2mg(0.096mmol、收率43％)。
质谱(ESI-，m/z)：594[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.35(1H,brs),7.47-7.41(3H,m),7.39-7.35(2H,m),7.34(1H,d,J＝7.9Hz),7.19(1H,brs),7.18(1H,d,J＝1.6Hz),7.14(1H,d,J＝2.3Hz),7.11(1H,dd,J＝7.9,1.6Hz),5.76(1H,q,J＝6.5Hz),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),3.75(3H,s),2.16(3H,brs),1.62-1.40(3H,m),1.51(2H,dd,J＝6.8,4.0Hz),1.23(2H,dd,J＝7.0,4.1Hz),1.12(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例121)
(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-783)
[化学式230]
Figure BDA0001432477540002101
向与实施例120同样地进行而合成的(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯55.8mg(0.400mmol)的四氢呋喃(2ml)-异丙醇(2ml)混合溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液1.0ml(2.0mmol)，在室温下搅拌3天。反应结束后，加入1N盐酸2ml进行中和后，加入乙酸乙酯和水进行分液。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。对所得残渣使用Xbridge PrepC18OBD(商品名、Nihon Waters K.K.制造)5.0μm 19×150mm的柱进行HPLC分取纯化(洗脱溶剂：0.1容量％甲酸水溶液(A液)-0.1容量％甲酸的乙腈溶液(B液)、梯度(B液容量％)：80％(0.00min.)-80％(0.80min.)-90％(7.00min.)-90％(12.00min.))。向含有目标产物的级分中加入水进行冷冻干燥，从而以白色泡沫状物的形式得到标题化合物36.9mg(0.065mmol、收率69％)。
质谱(ESI-，m/z)：566[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.44(1H,brs),9.36(1H,brs),7.47-7.39(3H,m),7.38-7.34(2H,m),7.33(1H,d,J＝7.9Hz),7.19(1H,s),7.17(1H,d,J＝1.5Hz),7.15(1H,d,J＝2.4Hz),7.10(1H,dd,J＝7.8,1.6Hz),5.76(1H,q,J＝6.5Hz),3.75(3H,s),2.16(3H,brs),1.57-1.43(3H,m),1.45(2H,dd,J＝6.5,3.8Hz),1.15(2H,dd,J＝6.0,3.8Hz)。
(实施例122)
(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-氯噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-789)
[化学式231]
Figure BDA0001432477540002111
在氩气气氛下，向与参考例30同样地进行而合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯150mg(0.22mmol)、吡啶0.27ml(3.34mmol)的甲苯(2ml)溶液中加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯170mg(0.40mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，加入经分子筛4A(粉末)(商品名、Nacalai Tesque,Inc.制造)(0.1g)干燥的、与参考例40同样地进行而合成的(RS)-1-(4-氯噻吩-3-基)乙醇54mg(0.33mmol)的甲苯溶液(1ml)，在70℃下加热搅拌2小时。反应结束后，向反应混合液中加入乙酸乙酯和水将有机层分离。将所得有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝95:5～70:30(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以浅黄色油状物的形式得到标题化合物186mg(0.26mmol(纯度86重量％)、收率79％)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.58(1H,brs),7.52-7.46(2H,m),7.42-7.37(3H,m),7.28-7.25(1H,m),7.17-7.14(1H,m),7.05(1H,dd,J＝7.7,1.7Hz),6.96(1H,d,J＝1.6Hz),6.80(1H,brs),5.98(1H,q,J＝6.6Hz),4.13(2H,q,J＝7.1Hz),3.81(3H,s),1.66-1.60(5H,m),1.23(2H,dd,J＝6.8,3.8Hz),1.20(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例123)
(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-氯噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-791)
[化学式232]
Figure BDA0001432477540002121
向实施例122中合成的(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-氯噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯182mg(0.25mmol(纯度86重量％))的异丙醇(3ml)溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液2.0ml(4.0mmol)，再加入四氢呋喃直至反应混合液变均匀后，在室温下搅拌67小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(COOH柱、洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20～20:80(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。向所得残渣中加入己烷并进行减压浓缩，从而以白色固体的形式得到标题化合物22mg(0.037mmol、收率15％)。
质谱(DUIS-，m/z)：586[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.42(1H,brs),9.41(1H,brs),7.75-7.56(2H,m),7.46-7.39(2H,m),7.38-7.33(2H,m),7.33(1H,d,J＝8.0Hz),7.24-7.15(1H,m),7.18(1H,d,J＝1.6Hz),7.11(1H,dd,J＝7.8,1.6Hz),5.76(1H,q,J＝6.4Hz),3.77(3H,s),1.62-1.38(5H,m),1.20-1.07(2H,m)。
(实施例124)
(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[(1-(异噻唑-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-621)
[化学式233]
Figure BDA0001432477540002131
在氩气气氛下，向与参考例37同样地进行而合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸89mg(0.22mmol)和吡啶0.18ml(2.2mmol)的甲苯(2ml)溶液中加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯115mg(0.267mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，加入与参考例51同样地进行而合成的(RS)-1-(异噻唑-3-基)乙醇29mg(0.22mmol)，在70℃下加热搅拌2.0小时。反应结束后，向反应混合液中加入乙酸乙酯和2N盐酸将有机层分离。将所得有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20～30:70(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。将残渣溶解于乙醇后，加入水滤取析出的固体，水洗后，减压干燥，从而以白色固体的形式得到标题化合物6.7mg(0.013mmol、收率5.7％)。
质谱(DUIS-，m/z)：523[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.33(1H,brs),9.45(1H,brs),9.06(1H,d,J＝4.6Hz),7.75-7.69(2H,m),7.67-7.60(2H,m),7.60-7.54(2H,m),7.47-7.40(2H,m),7.35(1H,brs),7.20(1H,s),5.88(1H,q,J＝6.6Hz),1.62-1.51(3H,m),1.48(2H,dd,J＝6.7,3.8Hz),1.18(2H,dd,J＝6.7,4.0Hz)。
(实施例125)
(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(异噻唑-4-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-625)
[化学式234]
Figure BDA0001432477540002141
对与参考例37同样地进行而合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸105mg(0.27mmol)用脱水甲苯进行共沸脱水处理后，在氩气气氛下进行取代。接着，加入吡啶0.22ml(2.7mmol)和甲苯5ml后，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯137.5mg(0.32mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，加入与参考例41同样地进行而合成的(RS)-1-(异噻唑-4-基)乙醇45.1mg(0.35mmol)，在70℃下加热搅拌2小时。反应结束后，对反应混合液进行减压浓缩，将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝90:10～0:100(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。将所得残渣再次装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝75:25～0:100(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。将所得残渣溶解于四氢呋喃，将不溶物滤去后，加入二乙醚，滤取析出的固体，减压干燥，从而以白色固体的形式得到标题化合物40mg(0.076mmol、收率29％)。
质谱(CI，m/z)：525[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.38(1H,brs),9.41(1H,brs),8.97(1H,brs),8.60(1H,brs),7.73-7.68(2H,m),7.65-7.60(2H,m),7.56-7.51(2H,m),7.45-7.39(2H,m),7.20(1H,s),5.94(1H,q,J＝5.9Hz),1.66-1.50(3H,m),1.47(2H,dd,J＝6.6,3.8Hz),1.17(2H,dd,J＝6.6,3.8Hz)。
(实施例126)
(RS)-1-(4-{5-[5-氯-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]吡啶-2-基}苯基)环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-691)
[化学式235]
Figure BDA0001432477540002151
向与参考例29同样地进行而合成的1-{4-[5-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)吡啶-2-基]苯基}环丙烷羧酸乙酯202.5mg(0.474mmol)中加入脱水甲苯(2ml)，进行共沸脱水处理后，在氩气气氛下进行取代。接着，依次加入脱水甲苯3ml、脱水吡啶0.38ml(4.7mmol)和[双(三氟乙酰氧基)碘]苯255.0mg(0.593mmol)，在室温下20分钟搅拌后，加入经分子筛4A(粉末)(商品名、Nacalai Tesque,Inc.制造)(100mg)干燥的、与参考例50同样地进行而合成的(RS)-1-(噻吩-3-基)乙醇91.0mg(0.71mmol)的脱水甲苯(1ml)溶液，用脱水甲苯(1ml)充分洗涤后，在70℃下加热搅拌4小时。反应结束后，将反应混合液冷却，加入乙酸乙酯和水进行分液。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝99:1～80:20(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以橙色油状物的形式得到标题化合物223.4mg(0.366mmol(纯度91重量％)、收率77％)。
质谱(ESI-，m/z)：551[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.52(1H,brs),8.75(1H,dd,J＝2.4,0.8Hz),8.09-8.04(2H,m),8.02(1H,dd,J＝8.4,0.6Hz),7.92(1H,dd,J＝8.3,2.4Hz),7.52(1H,dd,J＝4.8,3.0Hz),7.49-7.43(3H,m),7.27(1H,brs),7.16-7.08(1H,m),5.82(1H,q,J＝6.4Hz),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),1.57-1.46(3H,m),1.52(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.25(2H,dd,J＝7.1,4.1Hz),1.11(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例127)
(RS)-1-(4-{5-[5-氯-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]吡啶-2-基}苯基)环丙烷羧酸(化合物编号I-693)
[化学式236]
Figure BDA0001432477540002161
向实施例126中合成的(RS)-1-(4-{5-[5-氯-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]吡啶-2-基}苯基)环丙烷羧酸乙酯218.8mg(0.359mmol(纯度91重量％))的异丙醇(4.0ml)-四氢呋喃(4.0ml)混合溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液2.0ml(4.0mmol)，在室温下3天搅拌后，在35℃下加热搅拌6小时。反应结束后，加入1N盐酸(4.0ml)中和后，加入乙酸乙酯和水进行分液。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。对所得残渣使用Xbridge Prep C18OBD(商品名、Nihon Waters K.K.制造)5.0μm 19×150mm的柱进行HPLC分取纯化(洗脱溶剂：0.1容量％甲酸水溶液(A液)-0.1容量％甲酸的乙腈溶液(B液)梯度(B液容量％)：70％(0.00min.)-70％(0.80min.)-90％(7.00min.)-90％(12.00min.))。向含有目标产物的级分中加入水进行冷冻干燥，从而以白色泡沫状物的形式得到标题化合物132.4mg(0.252mmol、收率70％)。
质谱(ESI+，m/z)：525[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.44(1H,brs),9.50(1H,brs),8.75(1H,dd,J＝2.4,0.8Hz),8.06-8.02(2H,m),8.00(1H,dd,J＝8.4,0.8Hz),7.91(1H,dd,J＝8.4,2.4Hz),7.52(1H,dd,J＝4.9,3.0Hz),7.48-7.41(3H,m),7.27(1H,brs),7.12(1H,d,J＝3.1Hz),5.82(1H,q,J＝6.5Hz),1.59-1.44(3H,m),1.47(2H,dd,J＝6.7,3.8Hz),1.17(2H,dd,J＝6.5,3.9Hz)。
(实施例128)
(RS)-1-(4-{5-[5-氯-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]吡啶-2-基}苯基)环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-695)
[化学式237]
Figure BDA0001432477540002171
向与参考例29同样地进行而合成的1-{4-[5-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)吡啶-2-基]苯基}环丙烷羧酸乙酯200.8mg(0.470mmol)加入脱水甲苯(2ml)，进行共沸脱水处理后，在氩气气氛下进行取代。接着，加入脱水甲苯6ml、脱水吡啶0.38ml(4.7mmol)和[双(三氟乙酰氧基)碘]苯265.0mg(0.616mmol)，在室温下搅拌10分钟后，加入经分子筛4A(粉末)(商品名、Nacalai Tesque,Inc.制造)(100mg)干燥的、与参考例39同样地进行而合成的(RS)-1-(4-甲基噻吩-3-基)乙醇100.0mg(0.703mmol)的脱水甲苯(1ml)溶液，用脱水甲苯(1ml)充分洗涤后，在70℃下加热搅拌4小时。反应结束后，将反应混合液冷却，加入乙酸乙酯和水进行分液。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝99:1～80:20(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以橙色油状物的形式得到标题化合物234.9mg(0.358mmol(纯度86重量％)、收率76％)。
质谱(ESI-，m/z)：565[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.52(1H,brs),8.74(1H,dd,J＝2.4,0.8Hz),8.08-8.04(2H,m),8.02(1H,dd,J＝8.4,0.6Hz),7.91(1H,dd,J＝8.4,2.4Hz),7.50-7.41(3H,m),7.27(1H,brs),7.15(1H,d,J＝2.1Hz),5.74(1H,q,J＝6.5Hz),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),2.18-2.13(3H,m),1.59-1.44(3H,m),1.52(2H,dd,J＝6.8,4.0Hz),1.25(2H,dd,J＝7.1,4.1Hz),1.11(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例129)
(RS)-1-(4-{5-[5-氯-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]吡啶-2-基}苯基)环丙烷羧酸(化合物编号I-697)
[化学式238]
Figure BDA0001432477540002191
向实施例128中合成的(RS)-1-(4-{5-[5-氯-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]吡啶-2-基}苯基)环丙烷羧酸乙酯230.3mg(0.351mmol(纯度86重量％))的四氢呋喃(2.0ml)溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液2.0ml(4.0mmol)和异丙醇(4.0ml)，在室温下搅拌2天。反应结束后，加入1N盐酸4.0ml进行中和后，加入乙酸乙酯和水进行分液。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。对所得残渣使用Xbridge Prep C18OBD(商品名、Nihon Waters K.K.制造)5.0μm 19×150mm的柱进行HPLC分取纯化(洗脱溶剂：0.1容量％甲酸水溶液(A液)-0.1容量％甲酸的乙腈溶液(B液)、梯度(B液容量％)：70％(0.00min.)-70％(0.80min.)-90％(7.00min.)-90％(12.00min.))。向含有目标产物的级分中加入水进行冷冻干燥，从而以白色泡沫状物的形式得到标题化合物151.5mg(0.281mmol、收率80％)。
质谱(ESI+，m/z)：539[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.42(1H,brs),9.51(1H,brs),8.74(1H,dd,J＝2.4,0.6Hz),8.06-8.02(2H,m),8.00(1H,dd,J＝8.4,0.6Hz),7.90(1H,dd,J＝8.3,2.4Hz),7.48-7.42(3H,m),7.26(1H,s),7.15(1H,d,J＝2.1Hz),5.74(1H,q,J＝6.4Hz),2.16(3H,s),1.57-1.45(3H,m),1.48(2H,dd,J＝6.7,3.8Hz),1.18(2H,dd,J＝6.7,3.8Hz)。
(实施例130)
(RS)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-635)
[化学式239]
Figure BDA0001432477540002201
向与参考例33同样地进行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1,1’-联苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸201.9mg(0.492mmol)中加入脱水甲苯(2ml)进行共沸脱水处理后，在氩气气氛下进行取代。接着，依次加入脱水甲苯4ml、三乙胺0.081ml(0.58mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物0.126ml(0.590mmol)，在室温下搅拌1小时。接着，加入与参考例50同样地进行而合成的(RS)-1-(噻吩-3-基)乙醇94.0mg(0.73mmol)，在70℃下加热搅拌1.5小时。反应结束后，将反应混合液冷却，加入水和乙酸乙酯进行分液。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝95:5～74:26(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以浅黄色油状物的形式得到标题化合物155.7mg(0.291mmol、收率59％)。
质谱(ESI-，m/z)：534[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.29(1H,brs),7.73-7.69(2H,m),7.66-7.62(2H,m),7.57-7.51(3H,m),7.45-7.40(3H,m),7.15-7.09(1H,m),6.83(1H,brs),5.82(1H,q,J＝6.5Hz),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),1.53-1.47(3H,m),1.51(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.23(2H,dd,J＝7.1,4.1Hz),1.11(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例131)
(RS)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-639)
[化学式240]
Figure BDA0001432477540002211
向与实施例130同样地进行而合成的(RS)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯153.9mg(0.287mmol)的异丙醇(5.0ml)溶液中，边搅拌边加入2N氢氧化钠水溶液2.0ml(4.0mmol)，在室温下搅拌27小时。反应结束后，加入1N盐酸4.0ml进行中和后，加入乙酸乙酯和水进行分液。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝72:28～0:100(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，向所得残渣中加入少量的乙醇和水进行超声波处理，滤取析出的固体，水洗后，减压干燥，从而以白色固体的形式得到标题化合物102.7mg(0.202mmol、收率70％)。
质谱(ESI-，m/z)：506[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.36(1H,brs),9.30(1H,brs),7.74-7.67(2H,m),7.65-7.59(2H,m),7.56-7.51(3H,m),7.48-7.38(3H,m),7.17-7.07(1H,m),6.83(1H,brs),5.82(1H,q,J＝6.5Hz),1.60-1.41(5H,m),1.17(2H,dd,J＝7.0,3.8Hz)。
(实施例132)
(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-636)
[化学式241]
Figure BDA0001432477540002221
向与参考例33同样地进行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1,1’-联苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸513.9mg(1.252mmol)中加入脱水甲苯(5ml)，进行共沸脱水处理后，在氩气气氛下进行取代。接着，依次加入脱水甲苯8ml、三乙胺0.203ml(1.46mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物0.315ml(1.46mmol)，在室温下搅拌50分钟。接着，加入经分子筛4A(粉末)(商品名、Nacalai Tesque,Inc.制造)(250mg)干燥的、与参考例53同样地进行而合成的(R)-1-(噻吩-3-基)乙醇249.5mg(1.946mmol)的脱水甲苯(1ml)溶液，用脱水甲苯(1ml)充分洗涤后，在70℃下2.加热搅拌2小时。反应结束后，将反应混合液冷却，将不溶物滤去，加入水和乙酸乙酯和少量的饱和食盐水进行分液。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝95:5～74:26(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以白色油状物的形式得到标题化合物648.3mg(1.210mmol、收率97％)。
质谱(DUIS-，m/z)：534[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.31(1H,brs),7.73-7.69(2H,m),7.66-7.62(2H,m),7.57-7.51(3H,m),7.46-7.40(3H,m),7.16-7.09(1H,m),6.84(1H,brs),5.82(1H,q,J＝6.4Hz),4.05(2H,q,J＝7.2Hz),1.58-1.45(3H,m),1.51(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.23(2H,dd,J＝7.1,4.1Hz),1.11(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例133)
(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-640)
[化学式242]
Figure BDA0001432477540002231
向与实施例132同样地进行而合成的(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯645.3mg(1.205mmol)的四氢呋喃(2.0ml)溶液中，边搅拌边加入异丙醇5.0ml，接着，加入2N氢氧化钠水溶液6.0ml(12mmol)，在室温下搅拌27小时。反应结束后，加入1N盐酸12ml进行中和后，加入乙酸乙酯和水进行分液。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝72:28～10:90(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，向所得残渣中加入己烷进行超声波处理，滤取析出的固体，用己烷洗涤，干燥，从而以白色固体的形式得到标题化合物455.0mg(0.896mmol、收率74％、光学纯度86.0％ee)。
光学纯度分析条件
柱：CHIRALCEL OJ-H(商品名、Daicel Chemical Industries,Ltd.制造)
尺寸：0.46cmI.D.×25cmL.
流动相：甲醇/乙腈/乙酸＝90/10/0.1(V/V/V)
流速：1.0mL/min.
温度：40℃
波长：254nm
质谱(DUIS-，m/z)：506[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.37(1H,brs),9.32(1H,brs),7.72-7.68(2H,m),7.64-7.60(2H,m),7.56-7.51(3H,m),7.47-7.40(3H,m),7.17-7.08(1H,m),6.84(1H,brs),5.82(1H,q,J＝6.5Hz),1.54-1.46(3H,m),1.48(2H,dd,J＝6.8,3.8Hz),1.18(2H,dd,J＝6.8,3.9Hz)。
(实施例134)
(RS)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-811)
[化学式243]
Figure BDA0001432477540002241
在氩气气氛下，向与参考例34同样地进行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-2-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸74mg(0.17mmol)的甲苯(4ml)溶液中加入三乙胺0.040ml(0.29mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物0.050ml(0.28mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，加入与参考例50同样地进行而合成的(RS)-1-(噻吩-3-基)乙醇40mg(0.28mmol)，在70℃下加热搅拌2小时。反应结束后，向反应混合液中加入乙酸乙酯和水将有机层分离。将所得有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝93:7～72:28(V/V))，对Rf＝0.3(展开溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20(V/V))附近的级分进行减压浓缩，从而得到无色油状物97mg。将其溶解于异丙醇(3ml)，加入2N氢氧化钠水溶液1.0ml(2.0mmol)，在室温下搅拌66小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(COOH柱、洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20～20:80(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。向所得残渣中加入己烷对析出的固体进行过滤，用己烷洗涤，从而以白色固体的形式得到标题化合物26mg(0.048mmol、收率27％)。
质谱(DUIS+，m/z)：538[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.38(1H,brs),9.31(1H,brs),7.52(1H,dd,J＝5.0,2.9Hz),7.46-7.39(3H,m),7.38-7.34(2H,m),7.32(1H,d,J＝7.8Hz),7.17(1H,d,J＝1.6Hz),7.14-7.10(1H,m),7.08(1H,dd,J＝8.0,1.7Hz),6.84(1H,d,J＝1.4Hz),5.84(1H,q,J＝6.4Hz),3.74(3H,s),1.54-1.44(3H,m),1.46(2H,dd,J＝6.7,3.8Hz),1.17(2H,dd,J＝6.7,3.8Hz)。
(实施例135)
(RS)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-645)
[化学式244]
Figure BDA0001432477540002251
在氩气气氛下，向与参考例33同样地进行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1,1’-联苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸208mg(0.507mmol)的甲苯(4ml)溶液中加入三乙胺0.105ml(0.753mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物0.13ml(0.61mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，加入与参考例39同样地进行而合成的(RS)-1-(4-甲基噻吩-3-基)乙醇86mg(0.61mmol)，在70℃下加热搅拌2小时。反应结束后，向反应混合液中加入乙酸乙酯和水将有机层分离。将所得有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝93:7～72:28(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以无色油状物的形式得到标题化合物212mg(0.39mmol、收率76％)。
质谱(EI，m/z)：549[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.68-7.61(2H,m),7.59-7.52(2H,m),7.47-7.40(4H,m),7.29-7.11(2H,m),6.94(1H,dq,J＝3.3,0.9Hz),6.75(1H,brs),5.93(1H,q,J＝6.5Hz),4.12(2H,q,J＝7.1Hz),2.25(3H,d,J＝0.9Hz),1.64(2H,dd,J＝7.2,4.1Hz),1.62(3H,d,J＝6.5Hz),1.23(2H,dd,J＝7.2,4.2Hz),1.19(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例136)
(RS)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-649)
[化学式245]
Figure BDA0001432477540002261
向与实施例135同样地进行而合成的(RS)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯210mg(0.382mmol)的异丙醇(5ml)溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液2.0ml(4.0mmol)，在室温下搅拌62小时。反应结束后，向反应混合液中加入1N盐酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝90:10～30:70(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。对使所得残渣悬浊于乙醇并注入到水中所得的固体进行过滤，水洗后，减压干燥，从而以白色固体的形式得到标题化合物121mg(0.23mmol、收率60％)。
质谱(DUIS-，m/z)：520[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.37(1H,brs),9.33(1H,s),7.73-7.66(2H,m),7.65-7.58(2H,m),7.57-7.50(2H,m),7.49-7.37(3H,m),7.17-7.13(1H,m),6.83(1H,brs),5.74(1H,q,J＝6.5Hz),2.17(3H,brs),1.57-1.43(3H,m),1.48(2H,dd,J＝6.7,3.8Hz),1.17(2H,dd,J＝6.7,3.9Hz)。
(实施例137)
(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-646)
[化学式246]
Figure BDA0001432477540002271
在氩气气氛下，向与参考例33同样地进行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1,1’-联苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸456mg(1.11mmol)的甲苯(10ml)溶液中加入三乙胺0.24ml(1.7mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物0.29ml(1.4mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，加入经分子筛4A(粉末)(商品名、Nacalai Tesque,Inc.制造)(0.3g)干燥的、与参考例54同样地进行而合成的(R)-1-(4-甲基噻吩-3-基)乙醇190mg(1.34mmol)的甲苯(1ml)溶液，在70℃下加热搅拌2小时。反应结束后，向反应混合液中加入乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液将有机层分离。将所得有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以无色油状物的形式得到标题化合物570mg(1.04mmol、收率93％)。
质谱(DUIS-，m/z)：548[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.31(1H,brs),7.74-7.68(2H,m),7.66-7.61(2H,m),7.57-7.40(5H,m),7.17-7.13(1H,m),6.83(1H,brs),5.74(1H,q,J＝6.5Hz),4.05(2H,q,J＝7.2Hz),2.17(3H,brs),1.60-1.43(3H,m),1.51(2H,dd,J＝6.8,4.0Hz),1.23(2H,dd,J＝7.1,4.1Hz),1.11(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例138)
(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-650)
[化学式247]
Figure BDA0001432477540002281
向与实施例137同样地进行而合成的(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯565mg(1.03mmol)的异丙醇(12ml)溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液4.0ml(8.0mmol)，在室温下9搅拌1小时。反应结束后，向反应混合液中加入1N盐酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝50:50(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。接着，加入己烷6ml、乙酸乙酯12ml，在50℃下加温后，冷却并对析出的固体进行过滤，用己烷-乙酸乙酯(50:50(V/V))混合溶液洗涤。对母液和洗涤液进行减压浓缩，向所得残渣中加入乙腈8ml、水4ml和四氢呋喃3ml，进行冷冻干燥，从而以白色固体的形式得到标题化合物193mg(0.37mmol、收率36％、光学纯度87％ee)。
光学纯度分析条件
柱：CHIRALCEL OJ-H(商品名、Daicel Chemical Industries,Ltd.制造)
尺寸：0.46cmI.D.×25cmL.
流动相：甲醇/乙腈/乙酸＝90/10/0.1(V/V/V)
流速：1.0mL/min.
温度：40℃
波长：254nm
质谱(DUIS-，m/z)：520[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.38(1H,brs),9.33(1H,brs),7.73-7.67(2H,m),7.65-7.59(2H,m),7.57-7.50(2H,m),7.49-7.38(3H,m),7.19-7.12(1H,m),6.83(1H,brs),5.74(1H,q,J＝6.4Hz),2.17(3H,brs),1.59-1.44(3H,m),1.48(2H,dd,J＝6.7,3.8Hz),1.18(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz)。
此外，标题化合物还如下进行了合成。
使用与实施例136同样地进行而合成的(RS)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸94.0mg(0.180mmol)，对在下述分离条件下保持时间为7.39分钟的级分进行减压浓缩后，加入水(5ml)和乙腈(5ml)进行冷冻干燥，从而得到白色泡沫状物38.0mg(0.0729mmol、回收率81％、光学纯度100％ee)。同样，由保持时间为11.1分钟的级分得到白色泡沫状物39.1mg(0.0750mmol、回收率83％、光学纯度99.7％ee)。
通过与(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸标准品比较，鉴别出保持时间为7.39分钟的级分是R体、11.1分钟的级分是S体。
光学纯度分析条件
柱：CHIRALCEL OJ-H(商品名、Daicel Chemical Industries,Ltd.制造)
尺寸：0.46cmI.D.×25cmL.
流动相：甲醇/乙腈/乙酸＝90/10/0.1(V/V/V)
流速：1.0mL/min.
温度：40℃
波长：305nm
(实施例139)
(RS)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(2-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-659)
[化学式248]
Figure BDA0001432477540002301
在氩气气氛下，向与参考例33同样地进行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1,1’-联苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸208mg(0.507mmol)的甲苯(4ml)溶液中加入三乙胺0.105ml(0.753mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物0.130ml(0.61mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，加入与参考例52同样合成的(RS)-1-(2-甲基噻吩-3-基)乙醇86mg(0.61mmol)，在70℃下加热搅拌2小时。反应结束后，向反应混合液中加入乙酸乙酯和水将有机层分离。将所得有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝93:7～72:28(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以无色油状物的形式得到标题化合物146mg(0.27mmol、收率52％)。
质谱(EI，m/z)：549[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.69-7.61(2H,m),7.59-7.50(2H,m),7.49-7.40(4H,m),7.16(1H,brs),7.05(1H,d,J＝5.3Hz),6.99(1H,d,J＝5.4Hz),6.70(1H,brs),5.97(1H,q,J＝6.6Hz),4.13(2H,q,J＝7.1Hz),1.64(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.56(3H,d,J＝5.8Hz),1.23(2H,dd,J＝6.7,3.8Hz),1.20(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例140)
(RS)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(2-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-661)
[化学式249]
Figure BDA0001432477540002311
向与实施例139同样合成的(RS)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(2-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯142mg(0.258mmol)的异丙醇(5ml)溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液1.5ml(3.0mmol)，在室温下搅拌66小时。反应结束后，向反应混合液中加入1N盐酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝90:10～30:70(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。向所得残渣中加入二氯甲烷、甲醇，对析出的固体进行过滤，从而以白色固体的形式得到标题化合物76mg(0.15mmol、收率56％)。
质谱(DUIS-，m/z)：520[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.36(1H,brs),9.27(1H,brs),7.71-7.65(2H,m),7.65-7.59(2H,m),7.53-7.47(2H,m),7.46-7.39(2H,m),7.27(1H,d,J＝5.1Hz),7.08-6.96(1H,m),6.84-6.76(1H,m),5.80(1H,q,J＝6.6Hz),2.39(3H,s),1.53-1.39(3H,m),1.47(2H,dd,J＝6.7,3.8Hz),1.17(2H,dd,J＝6.8,3.9Hz)。
(实施例141)
(RS)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-813)
[化学式250]
Figure BDA0001432477540002321
在氩气气氛下，向与参考例34同样地进行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-2-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸74mg(0.17mmol)的甲苯(4ml)溶液中加入三乙胺0.040ml(0.29mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物0.050ml(0.28mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，加入与参考例39同样地进行而合成的(RS)-1-(4-甲基噻吩-3-基)乙醇40mg(0.28mmol)，在70℃下加热搅拌2小时。反应结束后，向反应混合液中加入乙酸乙酯和水将有机层分离。将所得有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝93:7～72:28(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以无色油状物的形式得到标题化合物97mg(0.17mmol、收率定量)。
质谱(EI，m/z)：579[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.50-7.46(2H,m),7.42-7.35(3H,m),7.25-7.12(2H,m),7.04(1H,dd,J＝7.8,1.6Hz),6.96-6.90(2H,m),6.79(1H,brs),5.93(1H,q,J＝6.6Hz),4.12(2H,q,J＝7.1Hz),3.80(3H,s),2.25(3H,d,J＝0.9Hz),1.65-1.59(5H,m),1.28-1.21(2H,m),1.20(3H,t,J＝7.2Hz)。
(实施例142)
(RS)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-815)
[化学式251]
Figure BDA0001432477540002331
向与实施例141同样地进行而合成的(RS)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯95mg(0.16mmol)的异丙醇(3ml)溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液1.5ml(3.0mmol)，在室温下搅拌24小时。接着，加入四氢呋喃直至反应混合液变均匀，再在室温下搅拌72小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(COOH柱、洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20～20:80(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以白色固体的形式得到标题化合物49mg(0.089mmol、收率54％)。
质谱(DUIS-，m/z)：550[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.35(1H,brs),9.33(1H,brs),7.44-7.39(3H,m),7.38-7.34(2H,m),7.32(1H,d,J＝7.9Hz),7.16(1H,d,J＝1.5Hz),7.16-7.13(1H,m),7.08(1H,dd,J＝7.8,1.6Hz),6.84(1H,brs),5.76(1H,q,J＝6.4Hz),3.75(3H,s),2.16(3H,brs),1.54-1.43(3H,m),1.46(2H,dd,J＝6.5,3.7Hz),1.18-1.11(2H,m)。
(实施例143)
(RS)-1-{4’-[3-({[1-(4-氯噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-655)
[化学式252]
Figure BDA0001432477540002341
向与参考例33同样地进行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1,1’-联苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸208mg(0.51mmol)的甲苯(4ml)溶液中，在氩气气氛下，加入三乙胺0.11ml(0.75mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物0.13ml(0.61mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，加入与参考例40同样地进行而合成的(RS)-1-(4-氯噻吩-3-基)乙醇86mg(0.53mmol)，在70℃下加热搅拌3小时。反应结束后，向反应混合液中加入乙酸乙酯和水将有机层分离。将所得有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝90:10～60:40(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以无色油状物的形式得到标题化合物159mg(0.18mmol、收率55％)。
质谱(EI，m/z)：569[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.69-7.61(2H,m),7.58-7.51(2H,m),7.49-7.41(4H,m),7.29-7.26(1H,m),7.22-7.12(2H,m),6.76(1H,brs),5.97(1H,q,J＝6.5Hz),4.13(2H,q,J＝7.1Hz),1.64(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.62(3H,d,J＝6.5Hz),1.23(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.19(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例144)
(RS)-1-{4’-[3-({[1-(4-氯噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-657)
[化学式253]
Figure BDA0001432477540002351
向与实施例143同样地进行而合成的(RS)-1-{4’-[3-({[1-(4-氯噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯159mg(0.28mmol)的异丙醇(5ml)溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液1.5ml(3.0mmol)，在室温下搅拌67小时。反应结束后，向反应混合液中加入1N盐酸使之呈酸性并用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝90:10～30:70(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。将向所得残渣中加入乙醇而悬浊的溶液加入水中，对析出的固体进行过滤，水洗。将所得固体装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝90:10～30:70(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。将所得残渣溶解于2N氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯洗涤。用2N盐酸使水层呈酸性之后，用二氯甲烷萃取，将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。向所得残渣中加入己烷和二氯甲烷进行超声波处理后，减压浓缩，从而以白色固体的形式得到标题化合物8mg(0.02mmol、收率6％)。
质谱(DUIS-，m/z)：540[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.33(1H,brs),9.36(1H,brs),7.73-7.68(2H,m),7.66-7.61(4H,m),7.57-7.52(2H,m),7.47-7.37(2H,m),6.82(1H,brs),5.75(1H,q,J＝6.5Hz),1.60-1.46(3H,m),1.48(2H,dd,J＝6.7,3.8Hz),1.18(2H,dd,J＝6.8,4.0Hz)。
(实施例145)
(RS)-1-{4’-[3-({[1-(4-氯噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-821)
[化学式254]
Figure BDA0001432477540002361
在氩气气氛下，向与参考例34同样地进行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-2-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸140mg(0.32mmol)的甲苯(3ml)溶液中加入三乙胺0.070ml(0.50mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物0.090ml(0.42mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，加入与参考例40同样合成的(RS)-1-(4-氯噻吩-3-基)乙醇51mg(0.31mmol)，在70℃下加热搅拌3小时。反应结束后，向反应混合液中加入乙酸乙酯和水将有机层分离。将所得有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝95:5～70:30(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以无色油状物的形式得到标题化合物181mg(0.28mmol(纯度93重量％)、收率87％)。
质谱(CI，m/z)：599[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.52-7.47(2H,m),7.42-7.35(3H,m),7.29-7.24(1H,m),7.23-7.13(2H,m),7.05(1H,dd,J＝7.8,1.6Hz),6.96(1H,d,J＝1.6Hz),6.82(1H,brs),5.98(1H,q,J＝6.5Hz),4.13(2H,q,J＝7.1Hz),3.81(3H,s),1.66-1.60(5H,m),1.23(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.20(3H,t,J＝7.2Hz)。
(实施例146)
(RS)-1-{4’-[3-({[1-(4-氯噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-823)
[化学式255]
Figure BDA0001432477540002371
向实施例145中合成的(RS)-1-{4’-[3-({[1-(4-氯噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯179mg(0.28mmol(纯度93重量％))的异丙醇(3ml)溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液2.0ml(4.0mmol)，在室温下搅拌51小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20～30:70(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。向所得残渣中加入己烷并进行减压浓缩，从而以白色固体的形式得到标题化合物70mg(0.12mmol、收率44％)。
质谱(DUIS-，m/z)：570[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.38(1H,brs),9.40(1H,brs),7.74-7.57(2H,m),7.45-7.39(2H,m),7.39-7.34(2H,m),7.32(1H,d,J＝7.9Hz),7.17(1H,d,J＝1.6Hz),7.09(1H,dd,J＝7.8,1.7Hz),6.84(1H,brs),5.77(1H,q,J＝6.4Hz),3.77(3H,s),1.61-1.44(3H,m),1.47(2H,dd,J＝6.8,3.8Hz),1.19-1.16(2H,m)。
(实施例147)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(噻吩-2-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-628)
[化学式256]
Figure BDA0001432477540002381
在氮气气氛下，在室温下向与参考例24同样地进行而合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯100mg(0.24mmol)、(R)-1-(噻吩-2-基)乙醇(Alfa Aeser公司制造)50mg(0.39mmol)和吡啶0.060ml(0.74mmol)的甲苯(2ml)溶液中加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯130mg(0.30mmol)，在70℃下加热搅拌1小时。反应结束后，对反应混合液进行减压浓缩，将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝99:1～80:20(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以茶色油状物的形式得到标题化合物106mg(0.177mmol(纯度92重量％)、收率75％)。
质谱(DUIS-，m/z)：550[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.38(1H,brs),7.74-7.68(2H,m),7.66-7.61(2H,m),7.57-7.49(3H,m),7.46-7.40(2H,m),7.22-7.07(2H,m),7.04-6.98(1H,m),6.00(1H,q,J＝6.3Hz),4.05(2H,q,J＝7.2Hz),1.66-1.53(3H,m),1.51(2H,dd,J＝6.8,4.0Hz),1.23(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.11(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例148)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(噻吩-2-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-630)
[化学式257]
Figure BDA0001432477540002391
向实施例147中合成的(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(噻吩-2-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯106mg(0.177mmol(纯度92重量％))的异丙醇(1.5ml)-四氢呋喃(0.5ml)混合溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液1.0ml(2.0mmol)，在室温下搅拌13小时，接着，在40℃下加热搅拌8小时。反应结束后，向反应混合液中加入1N盐酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(COOH柱、洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝66:34～20:80(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。向所得残渣中加入乙腈2ml、水1ml和四氢呋喃1ml使其溶解后，进行冷冻干燥，从而以白色泡沫状物的形式得到标题化合物38mg(0.073mmol、收率41％)。
质谱(DUIS-，m/z)：522[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.40(1H,brs),9.38(1H,brs),7.74-7.66(2H,m),7.66-7.58(2H,m),7.58-7.48(3H,m),7.46-7.39(2H,m),7.22-7.07(2H,m),7.05-6.97(1H,m),6.00(1H,q,J＝6.5Hz),1.71-1.52(3H,m),1.47(2H,dd,J＝6.7,3.8Hz),1.17(2H,dd,J＝6.6,3.8Hz)。
(实施例149)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(噻吩-2-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-806)
[化学式258]
Figure BDA0001432477540002401
在氮气气氛下，在室温下向与参考例30同样地进行而合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯100mg(0.22mmol)、(R)-1-(噻吩-2-基)乙醇(Alfa Aeser公司制造)50mg(0.39mmol)和吡啶0.060ml(0.74mmol)的甲苯(2ml)溶液中加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯120mg(0.28mmol)，在70℃下加热搅拌1小时。反应结束后，对反应混合液进行减压浓缩，将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝99:1～80:20(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以茶色油状物的形式得到标题化合物137mg(0.15mmol(纯度65重量％)、收率69％)。
质谱(DUIS-，m/z)：580[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.41(1H,brs),7.50(1H,dd,J＝5.0,0.9Hz),7.46-7.41(2H,m),7.39-7.31(3H,m),7.20-7.15(2H,m),7.13-7.07(2H,m),7.00(1H,dd,J＝4.9,3.6Hz),6.02(1H,q,J＝6.4Hz),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),3.72(3H,s),1.64-1.53(3H,m),1.51(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.23(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.12(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例150)
(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(噻吩-2-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-808)
[化学式259]
Figure BDA0001432477540002411
向实施例149中合成的(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(噻吩-2-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯137mg(0.15mmol(纯度65重量％))的异丙醇(1.5ml)-四氢呋喃(0.5ml)混合溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液1.00ml(2.0mmol)，在室温下搅拌13小时，接着，在40℃下加热搅拌8小时。反应结束后，向反应混合液中加入1N盐酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(COOH柱、洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝66:34～17:83(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。向所得残渣中加入乙腈2ml、水1ml和四氢呋喃1ml使其溶解后，进行冷冻干燥，从而以白色泡沫状物的形式得到标题化合物38mg(0.069mmol、收率46％)。
质谱(DUIS-，m/z)：552[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.38(1H,brs),9.41(1H,brs),7.50(1H,dd,J＝5.1,0.9Hz),7.45-7.39(2H,m),7.38-7.34(2H,m),7.32(1H,d,J＝7.9Hz),7.22-7.14(2H,m),7.13-7.07(2H,m),7.00(1H,dd,J＝5.0,3.7Hz),6.02(1H,q,J＝6.3Hz),3.72(3H,s),1.63-1.52(3H,m),1.46(2H,dd,J＝6.5,3.8Hz),1.21-1.12(2H,m)。
(实施例151)
(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(噻吩-2-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-672)
[化学式260]
Figure BDA0001432477540002421
向与参考例33同样地进行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1,1’-联苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸100mg(0.24mmol)中加入脱水甲苯(10ml)，进行共沸脱水处理后，在氩气气氛下进行取代。接着，依次加入脱水甲苯3ml、三乙胺0.050ml(0.36mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物0.060ml(0.29mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，加入经分子筛4A(粉末)(商品名、Nacalai Tesque,Inc.制造)(0.1g)干燥的(R)-1-(噻吩-2-基)乙醇(AlfaAesar公司制造)50mg(0.39mmol)的甲苯(1ml)溶液，在70℃下加热搅拌3小时。反应结束后，向反应混合液中加入乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液进行分液。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝87:13～66:34(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以无色油状物的形式得到标题化合物141mg(0.24mmol(纯度92％)、收率定量)。
质谱(DUIS-，m/z)：534[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.37(1H,brs),7.73-7.67(2H,m),7.66-7.61(2H,m),7.56-7.50(3H,m),7.46-7.40(2H,m),7.15-7.09(1H,m),7.04-6.99(1H,m),6.81(1H,brs),6.01(1H,q,J＝6.4Hz),4.05(2H,q,J＝7.2Hz),1.66-1.54(3H,m),1.51(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.23(2H,dd,J＝7.1,4.1Hz),1.11(3H,t,J＝7.1Hz)。
(实施例152)
(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(噻吩-2-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-674)
[化学式261]
Figure BDA0001432477540002431
向实施例151中合成的(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(噻吩-2-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯135mg(0.23mmol(纯度92％))的异丙醇(3ml)溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液1.0ml(2.0mmol)，在室温下搅拌41小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(COOH柱、洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝67:33～17:83(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。向所得残渣中加入乙腈2ml、水1ml和四氢呋喃0.5ml使其溶解后，进行冷冻干燥，从而以白色泡沫状物的形式得到标题化合物71mg(0.14mmol、收率60％)。
质谱(DUIS-，m/z)：506[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.40(1H,brs),9.37(1H,brs),7.73-7.65(2H,m),7.64-7.59(2H,m),7.57-7.49(3H,m),7.46-7.37(2H,m),7.16-7.09(1H,m),7.05-6.99(1H,m),6.81(1H,brs),6.01(1H,q,J＝6.4Hz),1.65-1.52(3H,m),1.48(2H,dd,J＝6.7,3.8Hz),1.17(2H,dd,J＝6.8,3.9Hz)。
(实施例153)
(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(噻吩-2-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯(化合物编号I-838)
[化学式262]
Figure BDA0001432477540002441
向与参考例34同样地进行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-2-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸102mg(0.23mmol)中加入脱水甲苯(10ml)，进行共沸脱水处理后，在氩气气氛下进行取代。接着，依次加入脱水甲苯3ml、三乙胺0.050ml(0.36mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物0.060ml(0.28mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，加入经分子筛4A(粉末)(商品名、Nacalai Tesque,Inc.制造)(0.1g)干燥的(R)-1-(噻吩-2-基)乙醇(Alfa Aesar公司制造)45mg(0.35mmol)的甲苯(1ml)溶液，在70℃下加热搅拌2小时。反应结束后，向反应混合液中加入乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液进行分液。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝95:5～75:25(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以无色油状物的形式得到标题化合物107mg(0.19mmol、收率82％)。
质谱(DUIS-，m/z)：564[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.40(1H,brs),7.50(1H,dd,J＝5.0,1.0Hz),7.46-7.41(2H,m),7.39-7.34(2H,m),7.32(1H,d,J＝7.9Hz),7.16(1H,d,J＝1.5Hz),7.14-7.09(1H,m),7.07(1H,dd,J＝7.9,1.6Hz),7.00(1H,dd,J＝5.0,3.6Hz),6.82(1H,brs),6.02(1H,q,J＝6.5Hz),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),3.72(3H,s),1.65-1.53(3H,m),1.51(2H,dd,J＝6.8,4.0Hz),1.23(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.12(3H,t,J＝7.0Hz)。
(实施例154)
(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(噻吩-2-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸(化合物编号I-840)
[化学式263]
Figure BDA0001432477540002451
向与实施例153同样地进行而合成的(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(噻吩-2-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯105mg(0.19mmol)的异丙醇(3ml)溶液中，加入2N氢氧化钠水溶液1.0ml(2.0mmol)，在室温下搅拌50小时。反应结束后，向反应混合液中加入2N盐酸使之呈酸性并用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(COOH柱、洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝67:33～17:83(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。向所得残渣中加入乙腈3ml、水1.5ml和四氢呋喃1ml使其溶解后，进行冷冻干燥，从而以白色泡沫状物的形式得到标题化合物15mg(0.028mmol、收率15％)。
质谱(DUIS-，m/z)：536[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.31(1H,brs),9.40(1H,brs),7.50(1H,dd,J＝5.1,1.1Hz),7.45-7.39(2H,m),7.39-7.33(2H,m),7.31(1H,d,J＝7.9Hz),7.16(1H,d,J＝1.6Hz),7.14-7.09(1H,m),7.07(1H,dd,J＝7.8,1.6Hz),7.00(1H,dd,J＝5.0,3.6Hz),6.82(1H,brs),6.02(1H,q,J＝6.5Hz),3.72(3H,s),1.66-1.53(3H,m),1.47(2H,dd,J＝6.8,3.8Hz),1.17(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz)。
[参考例]
(参考例1)
(2-溴噻吩-3-基)氨基甲酸(RS)-1-(2-氯苯基)乙酯
[化学式264]
Figure BDA0001432477540002461
在氩气气氛下，在室温下边搅拌边向2-溴噻吩-3-羧酸(Aldrich公司制造)4.44g(21.4mmol)的甲苯(5ml)溶液中滴加三乙胺4.61ml(33.1mmol)，在该温度下搅拌5分钟。接着，加入(RS)-1-(2-氯苯基)乙醇(东京化成株式会社制造)3.4ml(24mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物5.30ml(24.7mmol)，在加热回流条件下搅拌1小时。反应结束后，向反应混合液中加入水并用甲苯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝100:0～75:25(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以白色固体的形式得到标题化合物6.80g(18.9mmol、收率88％)。
质谱(CI，m/z)：359[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6，75℃)δ：8.97(1H,brs),7.55(1H,dd,J＝7.7,1.6Hz),7.50(1H,d,J＝5.8Hz),7.43(1H,dd,J＝7.8,1.4Hz),7.38(1H,td,J＝7.5,1.4Hz),7.32(1H,td,J＝7.6,1.8Hz),7.10(1H,d,J＝5.9Hz),6.05(1H,q,J＝6.5Hz),1.52(3H,d,J＝6.5Hz)。
(参考例2)
2-溴噻吩-3-羧酸苄酯
[化学式265]
Figure BDA0001432477540002471
在冰冷下向2-溴噻吩-3-羧酸(Aldrich公司制造)5.80g(28.0mmol)和N,N-二甲氨基吡啶-4-胺0.86g(7.0mmol)的二氯甲烷(112ml)溶液中加入苄醇4.4ml(42mmol)和三乙胺4.7ml(34mmol)，接着，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐6.45g(33.6mmol)，在室温下搅拌13小时。反应结束后，将反应混合液注入到水中，将有机层分离。将所得有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤之后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后，装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝99:1～78：22(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以无色油状物的形式得到标题化合物7.44g(25.0mmol、收率89％)。
质谱(CI，m/z)：296[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.68(1H,d,J＝5.8Hz),7.49-7.44(2H,m),7.43-7.32(4H,m),5.32(2H,s)。
(参考例3)
2-溴噻吩-3-羧酸叔丁酯
[化学式266]
Figure BDA0001432477540002481
在氮气气氛下，在室温下边搅拌边向2-溴噻吩-3-羧酸(Aldrich公司制造)15g(72mmol)、N,N-二甲基甲酰胺0.60ml(7.8mmol)的二氯甲烷(70ml)溶液中滴加草酰氯7.6ml(87mmol)，在该温度下搅拌15小时。反应结束后，对反应混合液进行减压浓缩，向所得残渣中依次加入叔丁醇(70ml)、N,N-二异丙基乙胺65ml(372mmol)和N,N-二甲氨基吡啶-4-胺0.90g(7.4mmol)，在氮气气氛下，在80℃下加热搅拌2小时。反应结束后，对反应混合液进行减压浓缩，向残渣中加入水并用甲苯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝100:0～90:10(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以浅黄色油状物的形式得到标题化合物12g(32mmol、(纯度71重量％)、收率45％)。
质谱(EI，m/z)：262[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.32(1H,d,J＝5.8Hz),7.18(1H,d,J＝5.8Hz),1.59(9H,s)。
此外，标题化合物还如下进行了合成。
在氩气气氛下，在冰冷下边搅拌边向2-溴噻吩-3-羧酸(Aldrich公司制造)1.005g(4.85mmol)的吡啶(9.6ml)溶液中少量多次添加对甲苯磺酰氯1.80g(9.70mmol)，接着，加入叔丁醇0.46ml(4.8mmol)，在冰冷下搅拌2小时。再在室温下搅拌1小时之后，加入叔丁醇0.47ml(5.0mmol)，在室温下搅拌27小时。反应结束后，对反应混合液进行减压浓缩，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液进行分液。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用饱和食盐水洗涤。进而，用5重量％硫酸氢钾水溶液洗涤，再次用饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝99:1～94:6(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以浅黄色油状物的形式得到标题化合物1.22g(4.64mmol)、收率96％)。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.63(1H,d,J＝5.8Hz),7.28(1H,d,J＝5.8Hz),1.53(9H,s)。
(参考例4)
2-(4-氯-3-硝基苯基)噻吩-3-甲酰胺
[化学式267]
Figure BDA0001432477540002491
对2-溴噻吩-3-甲酰胺(根据WO10/036497号公报合成)493mg(2.39mmol)和4-氯-3-硝基苯基硼酸645mg(3.20mmol)的1,4-二噁烷溶液(7ml)进行脱气，加入(11.9mmol)悬浮在水2ml中的碳酸钠1.26g，接着，加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物0.196g(0.240mmol)，在氩气气氛下，在95℃下加热搅拌1.5小时。反应结束后，将反应混合液自然冷却，加入水并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝63:37～42:58(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以白色固体的形式得到标题化合物382mg(1.35mmol、收率57％)。
质谱(CI，m/z)：283[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CD2Cl2)δ：8.08(1H,d,J＝2.1Hz),7.73(1H,dd,J＝8.3,2.2Hz),7.61(1H,d,J＝8.4Hz),7.43(1H,d,J＝5.3Hz),7.34(1H,d,J＝5.3Hz),5.63(2H,brs)。
(参考例5)
4-溴-1-碘-2-甲氧基苯
[化学式268]
Figure BDA0001432477540002501
在冰冷下边搅拌边以内温不超过10℃的方式向4-溴-2-甲氧基苯胺(东京化成株式会社制造)2.0g(9.0mmol)的乙酸(15ml)-濃盐酸(1ml)混合溶液中添加亚硝酸钠0.75g(11mmol)，然后在室温下搅拌30分钟。接着，在室温下边搅拌边将反应混合液滴加到碘化钾1.0g(30mmol)的48重量％氢溴酸水溶液(30ml)溶液中，在该温度下搅拌1小时。反应结束后，向碳酸钠水溶液与二氯甲烷的混合液中少量多次加入反应混合液，确认水层呈碱性后，用二氯甲烷从混合溶液中萃取。将有机层依次用10重量％亚硫酸氢钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝100:0～91:9(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以橙色固体的形式得到标题化合物2.2g(7.2mmol、收率73％)。
质谱(EI，m/z)：312[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.61(1H,d,J＝8.3Hz),6.94(1H,d,J＝2.1Hz),6.87(1H,dd,J＝8.2,2.1Hz),3.88(3H,s)。
(参考例6)
5-溴-2-碘苯甲酸叔丁酯
[化学式269]
Figure BDA0001432477540002511
在氮气气氛下，边搅拌边向5-溴-2-碘苯甲酸(Aldrich公司制造)2.0g(6.1mmol)和N,N-二甲氨基吡啶-4-胺0.10g(0.82mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯2.8ml(12mmol)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，向反应混合液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯从混合溶液中萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20～50:50(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以无色油状物的形式得到标题化合物1.5g(2.9mmol(纯度74重量％)、收率35％)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.80-7.77(2H,m),7.23(1H,dd,J＝8.4,2.4Hz),1.62(9H,s)。
(参考例7)
1-[4-(5-溴吡啶-2-基)苯基]环丙烷羧酸乙酯
[化学式270]
Figure BDA0001432477540002512
向碳酸钠2.17g(20.5mmol)的甲苯(20ml)-水(20ml)-乙醇(5ml)溶液中通氩气进行脱气处理，接着，加入5-溴-2-碘吡啶(Aldrich公司制造)4.28g(15.1mmol)和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]环丙烷羧酸乙酯(根据WO12/078593号公报记载的方法合成)4.33g(13.7mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物0.56g(0.69mmol)。暂时减压，置换成氩气气氛下后，在100℃下加热搅拌11.5小时。反应结束后，将反应混合液冷却，加入乙酸乙酯和水进行分液。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝99:1～90:10(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以白色固体的形式得到标题化合物2.58g(7.45mmol、收率54％)。
质谱(EI，m/z)：345[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.78(1H,dd,J＝2.4,0.5Hz),8.12(1H,dd,J＝8.5,2.4Hz),8.04-7.98(2H,m),7.95(1H,dd,J＝8.6,0.6Hz),7.47-7.42(2H,m),4.04(2H,q,J＝7.1Hz),1.52(2H,dd,J＝6.9,4.0Hz),1.24(2H,dd,J＝7.1,4.1Hz),1.10(3H,t,J＝7.1Hz)。
(参考例8)
1-(4’-溴-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)环丙烷羧酸乙酯
[化学式271]
Figure BDA0001432477540002521
对与参考例5同样地进行而合成的4-溴-1-碘-2-甲氧基苯1.2g(3.8mmol)、1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]环丙烷羧酸乙酯(根据WO12/078593号公报记载的方法合成)1.1g(3.5mmol)和碳酸钠1.1g(10mmol)的1,4-二噁烷(15ml)-水(10ml)溶液进行脱气并进行氮气置换。接着，加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物0.10g(0.12mmol)，在氮气气氛下，在80℃下加热搅拌1.5小时。反应结束后，向反应混合液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝94:6～75:25(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以白色固体的形式得到标题化合物0.72g(1.9mmol、收率55％)。
质谱(EI，m/z)：374[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.45-7.41(2H,m),7.39-7.35(2H,m),7.19(1H,d,J＝8.0Hz),7.15(1H,dd,J＝8.0,1.8Hz),7.10(1H,d,J＝1.8Hz),4.12(2H,q,J＝7.1Hz),3.81(3H,s),1.61(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.22(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.19(3H,t,J＝7.1Hz)。
(参考例9)
1-(4’-氯-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)环丙烷羧酸乙酯
[化学式272]
Figure BDA0001432477540002531
对1-溴-4-氯-2-甲氧基苯(东京化成株式会社制造)2.0g(9.0mmol)、1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]环丙烷羧酸乙酯(根据WO12/078593号公报记载的方法合成)2.6g(8.2mmol)和碳酸钠2.7g(25mmol)的1,4-二噁烷(20ml)-水(20ml)溶液进行脱气并进行氮气置换。接着，加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物0.21g(0.25mmol)，在氮气气氛下，在80℃下加热搅拌2小时。反应结束后，向反应混合液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱，对Rf＝0.5(展开溶剂：己烷:乙酸乙酯＝90:10(V/V))的级分进行减压浓缩，从而以白色固体的形式得到标题化合物2.46g(7.4mmol、收率90％)。
质谱(EI，m/z)：330[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.45-7.41(2H,m),7.39-7.35(2H,m),7.25(1H,d,J＝8.2Hz),7.00(1H,dd,J＝8.2,2.0Hz),6.96(1H,d,J＝2.0Hz),4.12(2H,q,J＝7.1Hz),3.81(3H,s),1.61(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.22(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.19(3H,t,J＝7.1Hz)。
(参考例10)
4-溴-4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1,1’-联苯基]-2-羧酸叔丁酯
[化学式273]
Figure BDA0001432477540002541
对参考例6中合成的5-溴-2-碘苯甲酸叔丁酯1.5g(2.9mmol(纯度74重量％))、1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]环丙烷羧酸乙酯(根据WO12/078593号公报记载的方法合成)0.85g(2.7mmol)和碳酸钠(0.85g、8.0mmol)的1,4-二噁烷(10ml)-水(5ml)溶液进行脱气并进行氮气置换。接着，加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物0.050g(0.061mmol)，在氮气气氛下，在80℃下加热搅拌2小时。反应结束后，向反应混合液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝94:6～75:25(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以白色固体的形式得到标题化合物0.89g(2.0mmol、收率69％)。
质谱(EI，m/z)：444[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.89(1H,d,J＝2.1Hz),7.59(1H,dd,J＝8.3,2.1Hz),7.38-7.34(2H,m),7.24-7.18(3H,m),4.11(2H,q,J＝7.1Hz),1.63(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.24(9H,s),1.19(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.18(3H,t,J＝7.2Hz)。
(参考例11)
1-{4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]苯基}环丙烷羧酸乙酯
[化学式274]
Figure BDA0001432477540002551
向与参考例7同样地进行而合成的1-[4-(5-溴吡啶-2-基)苯基]环丙烷羧酸乙酯2.50g(7.22mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂戊硼烷)2.2g(8.7mmol)和乙酸钾1.5g(15mmol)中加入1,4-二噁烷20ml，用干冰-丙酮浴进行冷冻脱气后，置换为氩气气氛下。接着，加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物466mg(0.571mmol)，进行减压脱气操作，置换成氩气气氛下后，在90℃下加热搅拌7小时。反应结束后，将反应混合液冷却，加入乙酸乙酯和水，用Celite 545(商品名)过滤不溶物进行分液。将所得有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，向所得残渣中加入己烷，滤取析出的固体，以茶色固体的形式得到标题化合物2.14g(7.22mmol、收率75％)。
质谱(EI，m/z)：393[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.85(1H,dd,J＝1.8,0.9Hz),8.07-8.04(2H,m),8.07(1H,dd,J＝8.0,1.8Hz),7.97(1H,dd,J＝8.0,0.9Hz),7.48-7.43(2H,m),4.04(2H,q,J＝7.1Hz),1.52(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.33(12H,s),1.24(2H,dd,J＝7.1,4.1Hz),1.10(3H,t,J＝7.0Hz)。
(参考例12)
1-[2’-甲氧基-4’-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯
[化学式275]
Figure BDA0001432477540002561
对与参考例8同样地进行而合成的1-(4’-溴-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)环丙烷羧酸乙酯0.72g(1.9mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂戊硼烷)0.60g(2.4mmol)和乙酸钾0.30g(3.1mmol)的1,4-二噁烷(10ml)溶液进行脱气并进行氮气置换。接着，加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物0.10g(0.12mmol)，在氮气气氛下，在加热回流条件下搅拌3小时。反应结束后，向反应混合液中加入水，用甲苯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝92:8～79:21(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以浅黄色固体的形式得到标题化合物0.81g(1.9mmol、收率定量)。
质谱(EI，m/z)：422[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.52-7.46(3H,m),7.40-7.33(4H,m),4.12(2H,q,J＝7.1Hz),3.86(3H,s),1.60(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.36(12H,s),1.22(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.19(3H,t,J＝7.1Hz)。
此外，标题化合物还如下进行了合成。
对与参考例9同样地进行而合成的1-(4’-氯-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)环丙烷羧酸乙酯2.46g(7.43mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂戊硼烷)2.43g(9.57mmol)和乙酸钾1.1g(11mmol)的1,4-二噁烷(30ml)溶液进行脱气并进行氮气置换。接着，加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物0.30g(0.37mmol)和三环己基膦0.30g(1.1mmol)，在氮气气氛下，在加热回流条件下搅拌24小时。接着，追加[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物0.15g(0.18mmol)和三环己基膦0.15g(0.54mmol)，在氮气气氛下，在加热回流条件下搅拌5小时。反应结束后，将反应混合液冷却至室温，加入甲苯，滤去不溶物。将滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝92:8～79:21(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，向残渣中加入己烷并滤取，将固体用己烷洗涤，从而以白色固体的形式得到标题化合物1.89g(4.5mmol、收率60％)。
(参考例13)
4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-[1,1’-联苯基]-2-羧酸叔丁酯
[化学式276]
Figure BDA0001432477540002571
对与参考例10同样地进行而合成的4-溴-4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1,1’-联苯基]-2-羧酸叔丁酯0.88g(2.0mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂戊硼烷)0.60g(2.4mmol)和乙酸钾0.30g(3.1mmol)的1,4-二噁烷(10ml)溶液进行脱气并进行氮气置换。接着，加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物0.080g(0.098mmol)，在氮气气氛下，在加热回流条件下搅拌3小时。反应结束后，向反应混合液中加入水，用甲苯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝92:8～79:21(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以浅黄色固体的形式得到标题化合物0.94g(1.9mmol、收率81％)。
质谱(EI，m/z)：492[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：8.19(1H,d,J＝0.9Hz),7.89(1H,dd,J＝7.6,1.3Hz),7.39-7.32(3H,m),7.28-7.24(2H,m),4.11(2H,q,J＝7.1Hz),1.62(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.36(12H,s),1.23(9H,s),1.21-1.15(5H,m)。
(参考例14)
(RS)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯
[化学式277]
Figure BDA0001432477540002581
一边向与参考例1同样地进行而合成的(2-溴噻吩-3-基)氨基甲酸(RS)-1-(2-氯苯基)乙酯2.5g(7.0mmol)和1-[4’-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯(根据WO12/078593号公报记载的方法合成)3.1g(8.4mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(70ml)溶液中通氮气进行脱气，一边在室温下添加碳酸钾2.90g(21.0mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物0.23g(0.28mmol)，在氩气气氛下，在加热回流条件下搅拌1小时。反应结束后，将反应混合液注入到水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后进行减压浓缩，将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝96:4～71:29(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而得到标题化合物2.0g(3.7mmol、收率52％)。
质谱(EI，m/z)：545[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6，75℃)δ：8.94(1H,brs),7.70-7.65(2H,m),7.64-7.56(4H,m),7.50-7.39(5H,m),7.35(1H,td,J＝7.5,1.4Hz),7.29(1H,td,J＝7.6,1.8Hz),7.10(1H,d,J＝5.4Hz),6.00(1H,q,J＝6.5Hz),4.06(2H,q,J＝7.1Hz),1.52(2H,dd,J＝7.0,4.1Hz),1.46(3H,d,J＝6.5Hz),1.22(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.13(3H,t,J＝7.1Hz)。
(参考例15)
2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1,1’-联苯基]-4-基}噻吩-3-羧酸苄酯
[化学式278]
Figure BDA0001432477540002591
向1-[4’-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯(根据WO12/078593号公报记载的方法合成)5.01g(12.8mmol)、与参考例2同样地进行而合成的2-溴噻吩-3-羧酸苄酯3.2g(11mmol)和碳酸钾3.7g(27mmol)的1,4-二噁烷(177ml)-水(35ml)溶液中通氩气进行脱气，接着，加入四(三苯基膦)钯(0)1.8g(1.6mmol)，在氩气气氛下，在80℃下加热搅拌1小时，接着，在100℃下加热搅拌20分钟。反应结束后，将反应混合液自然冷却，加入甲苯150ml和水50ml进行分液。将有机层用无水硫酸镁干燥进行减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝100:0～71:29(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。向所得固体中加入二氯甲烷使其溶解，加入己烷后缓慢减压浓缩，滤取析出的固体，从而以白色固体的形式得到标题化合物3.25g(6.7mmol、收率63％)。
质谱(CI，m/z)：483[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.70-7.62(5H,m),7.57-7.53(2H,m),7.52(1H,d,J＝5.4Hz),7.47-7.43(2H,m),7.33-7.21(5H,m),5.20(2H,s),4.06(2H,q,J＝7.1Hz),1.52(2H,dd,J＝7.0,4.1Hz),1.25(2H,dd,J＝7.0,4.1Hz),1.12(3H,t,J＝7.1Hz)。
(参考例16)
1-[4’-(3-氨基甲酰基噻吩-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯
[化学式279]
Figure BDA0001432477540002601
对1-[4’-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯(根据WO12/078593号公报记载的方法合成)8.0g(20mmol)、2-溴噻吩-3-甲酰胺(根据WO10/036497号公报合成)3.5g(17mmol)和碳酸钠5.4g(51mmol)的1,4-二噁烷(75ml)-水(25ml)溶液进行脱气，接着，加入四(三苯基膦)钯(0)1.0g(0.87mmol)，在氮气气氛下，在90℃下加热搅拌14.5小时。反应结束后，将反应混合液自然冷却，加入水并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝50:50～0:100(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。向所得固体中加入少量的乙酸乙酯使之呈浆料状并过滤，将固体用少量的乙酸乙酯洗涤，从而以白色固体的形式得到标题化合物4.8g(12mmol、收率72％)。
质谱(EI，m/z)：391[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.69-7.65(2H,m),7.62-7.54(4H,m),7.51(1H,d,J＝5.4Hz),7.46-7.42(2H,m),7.29(1H,d,J＝5.3Hz),5.51(2H,brs),4.12(2H,q,J＝7.1Hz),1.65(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.23(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.19(3H,t,J＝7.1Hz)。
(参考例17)
2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1,1’-联苯基]-4-基}噻吩-3-羧酸叔丁酯
[化学式280]
Figure BDA0001432477540002611
对1-[4’-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯(根据WO12/078593号公报记载的方法合成)0.80g(2.0mmol)、与参考例3同样地进行而合成的2-溴噻吩-3-羧酸叔丁酯0.50g(1.9mmol)和碳酸钠0.61g(5.8mmol)的1,4-二噁烷(15ml)-水(5ml)溶液进行脱气，接着，加入四(三苯基膦)钯(0)0.10g(0.089mmol)，在氮气气氛下，在90℃下加热搅拌14.5小时。反应结束后，将反应混合液自然冷却，加入水并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱，对Rf＝0.41(展开溶剂：己烷:乙酸乙酯＝90:10(V/V))的级分进行减压浓缩，从而以白色固体的形式得到标题化合物0.58g(1.3mmol、收率68％)。
质谱(EI，m/z)：448[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.64-7.60(2H,m),7.59-7.55(2H,m),7.55-7.51(2H,m),7.48(1H,d,J＝5.4Hz),7.45-7.41(2H,m),7.23(1H,d,J＝5.3Hz),4.13(2H,q,J＝7.1Hz),1.64(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.38(9H,s),1.23(2H,dd,J＝7.2,4.1Hz),1.20(3H,t,J＝7.2Hz)。
(参考例18)
1-[4’-(3-氨基甲酰基噻吩-2-基)-2’-硝基-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯
[化学式281]
Figure BDA0001432477540002621
对与参考例4同样地进行而合成的2-(4-氯-3-硝基苯基)噻吩-3-甲酰胺376mg(1.33mmol)和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]环丙烷羧酸乙酯(根据WO12/078593号公报记载的方法合成)632mg(2.00mmol)的1,4-二噁烷溶液(6ml)进行脱气，接着，加入乙酸钯16.0mg(0.150mmol)、三环己基膦164mg(0.585mmol)、碳酸钠705mg(6.65mmol)和水2ml，在氩气气氛下，在95℃下加热搅拌2小时。反应结束后，将反应混合液自然冷却，加入水并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝63:37～42:58(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以黄色泡沫状物的形式得到标题化合物508mg(1.16mmol、收率88％)。
质谱(CI，m/z)：437[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CD2Cl2)δ：8.03(1H,d,J＝1.8Hz),7.82(1H,dd,J＝8.0,1.9Hz),7.53(1H,d,J＝7.9Hz),7.45-7.41(3H,m),7.38(1H,d,J＝5.4Hz),7.33-7.29(2H,m),5.63(2H,br s),4.10(2H,q,J＝7.1Hz),1.62(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.24(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.19(3H,t,J＝7.2Hz)。
(参考例19)
4-(3-氨基甲酰基噻吩-2-基)-4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1,1’-联苯基]-2-羧酸叔丁酯
[化学式282]
Figure BDA0001432477540002631
对与参考例13同样地进行而合成的4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-[1,1’-联苯基]-2-羧酸叔丁酯0.94g(1.9mmol)、2-溴噻吩-3-甲酰胺(根据WO10/036497号公报合成)0.41g(2.0mmol)和碳酸钠0.63g(5.9mmol)的1,4-二噁烷(10ml)-水(5ml)溶液进行冷冻脱气，接着，加入四(三苯基膦)钯(0)0.114g(0.099mmol)，在氮气气氛下，在90℃下加热搅拌16.5小时。反应结束后，将反应混合液自然冷却，加入水并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝20:80～0:100(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以灰色泡沫状物的形式得到标题化合物0.90g(1.8mmol、收率95％)。
质谱(EI，m/z)：491[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.92(1H,d,J＝1.8Hz),7.66(1H,dd,J＝7.9,2.0Hz),7.48(1H,d,J＝5.3Hz),7.43-7.37(3H,m),7.32(1H,d,J＝5.3Hz),7.30-7.26(2H,m),5.51(2H,brs),4.12(2H,q,J＝7.1Hz),1.64(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.24(9H,s),1.23-1.16(5H,m)。
(参考例20)
2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-2-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}噻吩-3-羧酸叔丁酯
[化学式283]
Figure BDA0001432477540002641
向与参考例12同样地进行而合成的乙基1-[2’-甲氧基-4’-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯3.81g(9.02mmol)和参考例3中合成的2-溴噻吩-3-羧酸叔丁酯2.7g(7.3mmol(纯度71重量％))的1,4-二噁烷(23ml)-水(23ml)中，加入碳酸钠2.96g(27.9mmol)并进行脱气。接着，加入四(三苯基膦)钯(0)540mg(0.467mmol)，在90℃下加热搅拌7小时。反应结束后，将反应混合液自然冷却，加入水并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。向所得残渣中加入乙酸乙酯，将生成的不溶物通过过滤去除，用己烷-乙酸乙酯(1：2(V/V))混合溶液洗涤后，将母液与洗涤液合并进行减压浓缩。接着，将其溶解于乙酸乙酯，加入己烷直至溶液发生白浊，对析出的固体进行过滤，用己烷洗涤，从而以白色固体的形式得到标题化合物3.09g(5.55mmol(纯度86重量％)、收率61％)。
质谱(EI，m/z)：478[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.53-7.48(2H,m),7.47(1H,d,J＝5.4Hz),7.41-7.36(2H,m),7.34(1H,d,J＝7.8Hz),7.23(1H,d,J＝5.4Hz),7.12(1H,dd,J＝7.7,1.6Hz),7.07(1H,d,J＝1.6Hz),4.13(2H,q,J＝7.1Hz),3.83(3H,s),1.62(2H,dd,J＝6.8,4.0Hz),1.40(9H,s),1.23(2H,dd,J＝6.8,3.8Hz),1.20(3H,t,J＝7.1Hz)。
(参考例21)
2-溴-5-氯噻吩-3-甲酰胺
[化学式284]
Figure BDA0001432477540002651
在氩气气氛下，边搅拌边向2-溴噻吩-3-甲酰胺(根据WO10/036497号公报合成)4.48g(21.7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺8.70g(65.2mmol)，在60℃下加热搅拌3小时。反应结束后，在冰浴下，加入水50ml和乙酸乙酯100ml后，边搅拌边加入亚硫酸氢钠6.80g(65.3mmol)。在室温下15分钟搅拌后，加入水进行分液。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液50ml洗涤2次，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，在减压下将溶剂浓缩至一半左右。向所得悬浊液中加入己烷进行超声波处理后，滤取固体，用己烷洗涤干燥，从而以白色固体的形式得到标题化合物3.64g(15.1mmol、收率70％)。
质谱(DUIS+，m/z)：240[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.75(1H,brs),7.58(1H,brs),7.33(1H,s)。
此外，标题化合物还如下进行了合成。
在氮气气氛下，边搅拌边在室温下向2-溴噻吩-3-羧酸(Aldrich公司制造)1.0g(4.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(16ml)溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺0.90g(6.7mmol)，在80℃下加热搅拌1小时。反应结束后，将反应混合液自然冷却并加入水，再加入2N盐酸使之呈酸性并用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用亚硫酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。在氮气气氛下，在0℃下边搅拌边向所得残渣的二氯甲烷(15ml)溶液中滴加草酰氯0.80ml(9.1mmol)，升温至室温并搅拌30分钟。接着，边搅拌边在室温下滴加28重量％氨水3.7ml(48mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，向反应混合液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝69:31～48:52(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以白色固体的形式得到标题化合物0.62g(2.6mmol、收率53％)。
(参考例22)
5-溴-2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1,1’-联苯基]-4-基}噻吩-3-羧酸苄酯
[化学式285]
Figure BDA0001432477540002661
在氩气气氛下，边以80℃加热搅拌边向与参考例15同样地进行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1,1’-联苯基]-4-基}噻吩-3-羧酸苄酯1.01g(2.09mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺613mg(3.44mmol)，在该温度下加热搅拌2小时。反应结束后，将反应混合液自然冷却，注入到水中，用甲苯萃取2次。将有机层合并，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。向所得残渣中依次加入甲苯、己烷进行超声波洗涤，滤取沉淀，减压干燥，从而以白色固体的形式得到标题化合物1.04g(1.86mmol、收率89％)。
质谱(CI，m/z)：561[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.70-7.62(4H,m),7.61(1H,s),7.57-7.53(2H,m),7.47-7.43(2H,m),7.33-7.22(5H,m),5.19(2H,s),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),1.52(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.25(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.12(3H,t,J＝7.1Hz)。
(参考例23)
5-氯-2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1,1’-联苯基]-4-基}噻吩-3-羧酸苄酯
[化学式286]
Figure BDA0001432477540002671
在氩气气氛下，边以80℃加热搅拌边向与参考例15同样地进行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1,1’-联苯基]-4-基}噻吩-3-羧酸苄酯160mg(0.33mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺100mg(0.76mmol)，在该温度下加热搅拌2小时。反应结束后，将反应混合液自然冷却，注入到水中，用甲苯萃取2次。将有机层合并，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝91:9～64:36(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以白色固体的形式得到标题化合物150mg(0.29mmol、收率87％)。
质谱(CI，m/z)：517[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.70-7.66(2H,m),7.66-7.61(2H,m),7.58-7.53(2H,m),7.52(1H,s),7.47-7.43(2H,m),7.33-7.22(5H,m),5.19(2H,s),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),1.52(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.25(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.12(3H,t,J＝7.1Hz)。
(参考例24)
1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯
[化学式287]
Figure BDA0001432477540002681
在氮气气氛下，在室温下边搅拌边向与参考例16同样地进行而合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基噻吩-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯2.8g(7.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺30ml溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺1.2g(9.0mmol)，在室温下搅拌14小时，接着，在80℃下加热搅拌1小时。反应结束后，向反应混合液中加入水，用甲苯萃取。将有机层依次用10重量％亚硫酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。向残渣中加入乙酸乙酯进行滤取，从而以白色固体的形式得到标题化合物2.4g(5.6mmol、收率77％)。
质谱(EI，m/z)：425[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.69-7.65(2H,m),7.58-7.53(4H,m),7.46-7.42(2H,m),7.33(1H,s),5.44(2H,brs),4.12(2H,q,J＝7.1Hz),1.65(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.23(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.19(3H,t,J＝7.1Hz)。
此外，标题化合物还如下进行了合成。
对与参考例21同样地进行而合成的2-溴-5-氯噻吩-3-甲酰胺485.6mg(2.02mmol)、1-[4’-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯(根据WO12/078593号公报记载的方法合成)876.5mg(2.234mmol)和碳酸钠657.7mg(6.21mmol)的1,4-二噁烷(15ml)-水(5ml)溶液，用干冰-丙酮浴进行冷冻脱气，在氩气气氛下进行取代。进一步加入四(三苯基膦)钯(0)230mg(0.199mmol)，在90℃下加热搅拌3小时。反应结束后，将反应混合液冷却，加入乙酸乙酯和水进行分液。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝64:36～43:57(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。向所得残渣中加入己烷-乙酸乙酯(2:1(V/V))的溶液，滤取析出的固体，减压干燥，从而以白色固体的形式得到标题化合物705.0mg(1.655mmol、收率82％)。
(参考例25)
1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-2’-硝基-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙基羧酸乙酯
[化学式288]
Figure BDA0001432477540002691
在氩气气氛下，边以80℃加热搅拌边向与参考例18同样合成的1-[4’-(3-氨基甲酰基噻吩-2-基)-2’-硝基-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯195mg(0.447mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺56.0mg(0.419mmol)，在该温度下加热搅拌1小时。进而，追加N-氯琥珀酰亚胺29.4mg(0.220mmol)，加热搅拌1小时20分钟。反应结束后，将反应混合液自然冷却并注入到水中，用叔丁基甲基醚萃取。将有机层依次用饱和碳酸钠水溶液、饱和亚硫酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝65:35～44:56(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以黄色泡沫状物的形式得到标题化合物166mg(0.352mmol、收率79％)。
质谱(CI，m/z)：470[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CD2Cl2)δ：7.98(1H,d,J＝1.8Hz),7.77(1H,dd,J＝8.0,1.9Hz),7.54(1H,d,J＝8.0Hz),7.46-7.41(2H,m),7.32-7.28(2H,m),7.23(1H,s),5.58(2H,brs),4.09(2H,q,J＝7.1Hz),1.62(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.23(2H,dd,J＝7.1,4.1Hz),1.18(3H,t,J＝7.1Hz)。
(参考例26)
4-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1,1’-联苯基]-2-羧酸叔丁酯
[化学式289]
Figure BDA0001432477540002701
在氩气气氛下，边以80℃加热搅拌边向与参考例19同样地进行而合成的4-(3-氨基甲酰基噻吩-2-基)-4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1,1’-联苯基]-2-羧酸叔丁酯0.88g(1.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺160mg(1.20mmol)，在该温度下加热搅拌40分钟，再追加N-氯琥珀酰亚胺142mg(1.06mmol)，在该温度下加热搅拌30分钟。反应结束后，将反应混合液自然冷却并注入到水中，用叔丁基甲基醚萃取。将有机层依次用饱和碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝75:25～37:63(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以黄色泡沫状物的形式得到标题化合物0.66g(1.3mmol、收率70％)。
质谱(CI，m/z)：525[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6，75℃)δ：7.77(1H,d,J＝1.8Hz),7.65(1H,dd,J＝8.0,2.0Hz),7.41-7.22(8H,m),4.06(2H,q,J＝7.1Hz),1.52(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.22(9H,s),1.19(2H,dd,J＝7.0,4.1Hz),1.12(3H,t,J＝7.1Hz)。
(参考例27)
2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1,1’-联苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸叔丁酯
[化学式290]
Figure BDA0001432477540002711
在氩气气氛下，将与参考例17同样地进行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1,1’-联苯基]-4-基}噻吩-3-羧酸叔丁酯4.50g(10.0mmol)的脱水四氢呋喃(60ml)溶液一边用干冰-丙酮浴冷却至-70℃以下，一边用5分钟滴加1.09M二异丙基酰胺锂四氢呋喃-己烷溶液(关东化学株式会社制造)11ml(12.0mmol)，在该温度下搅拌30分钟。接着，一边冷却至-65℃以下，一边用5分钟滴加N-氟二苯磺酰胺4.75g(15.1mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液，在该温度下搅拌30分钟。接着，缓慢升温，在-45℃下加入饱和氯化铵水溶液40ml停止反应，升温至室温，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。向所得残渣中加入二氯甲烷，将不溶物滤去后，减压浓缩，将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝100:0～79:21(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以白色固体的形式得到标题化合物2.23g(4.78mmol、收率48％)。
质谱(CI，m/z)：467[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.78-7.72(2H,m),7.68-7.63(2H,m),7.56-7.50(2H,m),7.46-7.41(2H,m),7.03(1H,d,J＝2.4Hz),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),1.52(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.31(9H,s),1.24(2H,dd,J＝7.1,4.1Hz),1.12(3H,t,J＝7.1Hz)。
(参考例28)
2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-2-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸叔丁酯
[化学式291]
Figure BDA0001432477540002721
在氩气气氛下，在-78℃下边搅拌边向参考例20中合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-2-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}噻吩-3-羧酸叔丁酯2.88g(5.17mmol(纯度86重量％))的四氢呋喃(37ml)溶液中滴加1.1M二异丙基酰胺锂/四氢呋喃溶液6.56ml(7.22mmol)，在该温度下搅拌30分钟。接着，滴加N-氟苯砜酰亚胺2.85g(9.04mmol)的四氢呋喃(9.5ml)溶液，在该温度下搅拌30分钟。反应结束后，向反应混合液中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，将有机层分离。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷：二氯乙烷＝100:0～30:70(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩。向所得残渣中加入己烷并加温溶解后，进行超声波处理，滤取析出的固体，进行己烷洗涤，从而以白色固体的形式得到标题化合物496mg(1.00mmol、收率20％)。
质谱(DUIS+，m/z)：497[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.52-7.46(2H,m),7.41-7.36(2H,m),7.33(1H,d,J＝7.8Hz),7.08(1H,dd,J＝7.8,1.6Hz),7.03(1H,d,J＝1.5Hz),6.84(1H,d,J＝2.3Hz),4.13(2H,q,J＝7.1Hz),3.82(3H,s),1.62(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.37(9H,s),1.23(2H,dd,J＝6.5,3.5Hz),1.20(3H,t,J＝7.2Hz)。
(参考例29)
1-{4-[5-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)吡啶-2-基]苯基}环丙烷羧酸乙酯
[化学式292]
Figure BDA0001432477540002731
对与参考例21同样地进行而合成的2-溴-5-氯噻吩-3-甲酰胺481.9mg(2.004mmol)、与参考例11同样地进行而合成的1-{4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]苯基}环丙烷羧酸乙酯866.6mg(2.203mmol)和碳酸钠656mg(6.19mmol)的1,4-二噁烷(15ml)-水(5ml)溶液，用干冰-丙酮浴进行冷冻脱气并置换为氩气气氛下。接着，加入四(三苯基膦)钯(0)230mg(0.199mmol)，在90℃下加热搅拌6小时。反应结束后，将反应混合液冷却，加入乙酸乙酯和水进行分液。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝65:35～0:100(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，将所得固体用己烷-乙酸乙酯(2:1(V/V))混合溶液洗涤，减压干燥，从而以浅黄色固体的形式得到标题化合物633.8mg(1.485mmol、收率74％)。
质谱(EI，m/z)：426[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.73(1H,dd,J＝2.3,0.8Hz),8.09-8.04(2H,m),8.02(1H,dd,J＝8.4,0.8Hz),7.95(1H,dd,J＝8.3,2.3Hz),7.82(1H,brs),7.51(1H,brs),7.48-7.45(2H,m),7.44(1H,s),4.05(2H,q,J＝7.0Hz),1.52(2H,dd,J＝6.9,4.0Hz),1.26(2H,dd,J＝7.1,4.1Hz),1.11(3H,t,J＝7.1Hz)。
(参考例30)
1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯
[化学式293]
Figure BDA0001432477540002741
对与参考例12同样地进行而合成的1-[2’-甲氧基-4’-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸乙酯2.0g(4.7mmol)、与参考例21同样地进行而合成的2-溴-5-氯噻吩-3-甲酰胺1.25g(5.2mmol)和碳酸钠1.5g(14mmol)的1,4-二噁烷(30ml)-水(10ml)溶液进行脱气，接着，加入四(三苯基膦)钯(0)0.30g(0.26mmol)，在氮气气氛下，在90℃下加热搅拌4.5小时。反应结束后，将反应混合液自然冷却，加入水并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。向所得残渣中加入乙酸乙酯，滤取固体，用少量的乙酸乙酯洗涤，从而以白色固体的形式得到标题化合物1.53g(3.4mmol、收率71％)。
质谱(EI，m/z)：455[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.73(1H,brs),7.50(1H,brs),7.48-7.43(2H,m),7.39-7.33(3H,m),7.32(1H,s),7.25(1H,d,J＝1.6Hz),7.13(1H,dd,J＝7.8,1.6Hz),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),3.79(3H,s),1.51(2H,dd,J＝6.8,4.0Hz),1.23(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.12(3H,t,J＝7.1Hz)。
(参考例31)
5-溴-2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1,1’-联苯基]-4-基}噻吩-3-羧酸
[化学式294]
Figure BDA0001432477540002751
将与参考例22同样地进行而合成的5-溴-2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1,1’-联苯基]-4-基}噻吩-3-羧酸苄酯29.5mg(0.053mmol)的二氯甲烷20ml溶液，在氩气气氛下，通过干冰-丙酮浴冷却，滴加1M三溴化硼/二氯甲烷溶液0.0060ml(0.060mmol)。滴加后，撤掉丙酮浴，边缓慢升温至室温边搅拌2小时。接着，再次通过干冰-丙酮浴冷却，滴加1M三溴化硼/二氯甲烷溶液0.025ml(0.25mmol)，将反应混合液用冰箱(4℃)保存2天。接着，在氩气气氛下，通过冰水浴冷却，滴加三溴化硼/二氯甲烷溶液0.025ml(0.25mmol)，撤掉冰水浴，边缓慢升温边搅拌15分钟。将反应混合液注入到水中，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷:乙酸乙酯＝67:33～0:100(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，将所得残渣再次装入硅胶柱色谱(展开溶剂：乙酸乙酯:甲醇＝100:0～50:50(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以白色固体的形式得到标题化合物0.018g(0.038mmol、收率73％)。
质谱(ESI+，m/z)：471[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.29(1H,brs),7.75-7.69(2H,m),7.68-7.63(2H,m),7.61-7.55(2H,m),7.50(1H,s),7.46-7.41(2H,m),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),1.51(2H,dd,J＝6.9,4.0Hz),1.24(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.11(3H,t,J＝7.1Hz)。
(参考例32)
5-氯-2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1,1’-联苯基]-4-基}噻吩-3-羧酸
[化学式295]
Figure BDA0001432477540002761
将与参考例23同样地进行而合成的5-氯-2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1,1’-联苯基]-4-基}噻吩-3-羧酸苄酯145mg(0.28mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，在氩气气氛下，通过干冰-丙酮浴冷却，滴加1M三溴化硼/二氯甲烷溶液0.38ml(0.38mmol)，搅拌1小时。然后将浴变更为冰水浴并搅拌1.5小时。反应结束后，将反应混合液注入到冰水中，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。向所得残渣中加入己烷，滤取固体，减压干燥，从而以白色固体的形式得到标题化合物0.072g(0.28mmol、收率60％)。
质谱(CI，m/z)：427[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.97(1H,brs),7.75-7.70(2H,m),7.68-7.64(2H,m),7.60-7.56(2H,m),7.46-7.41(3H,m),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),1.52(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.24(2H,dd,J＝7.1,4.1Hz),1.11(3H,t,J＝7.1Hz)。
(参考例33)
2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1,1’-联苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸
[化学式296]
Figure BDA0001432477540002762
在氩气气氛下，在冰冷下边搅拌边向与参考例27同样地进行而合成的2-{4‘-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1,1’-联苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸叔丁酯2.18g(4.67mmol)的二氯甲烷20ml溶液中加入三氟乙酸5.0ml(65mmol)。在该温度下搅拌1小时后，再在室温下搅拌2小时。反应结束后，减压浓缩，然后将残渣依次用二乙醚、己烷洗涤，从而以白色固体的形式得到标题化合物1.87g(4.56mmol、收率98％)。
质谱(CI，m/z)：411[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.92(1H,s),7.74-7.70(2H,m),7.68-7.64(2H,m),7.60-7.55(2H,m),7.46-7.41(2H,m),7.05(1H,d,J＝2.4Hz),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),1.52(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.24(2H,dd,J＝7.0,4.1Hz),1.11(3H,t,J＝7.1Hz)。
(参考例34)
2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-2-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸
[化学式297]
Figure BDA0001432477540002771
在氩气气氛下，在室温下向与参考例28同样地进行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-2-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸叔丁酯491mg(0.989mmol)的二氯甲烷(4.4ml)溶液中加入三氟乙酸1.1ml(14mmol)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，对反应混合液进行减压浓缩，加入二氯甲烷进行减压浓缩。然后加入己烷进行减压浓缩，从而以白色固体的形式得到标题化合物436mg(0.99mmol、收率定量)。
质谱(EI，m/z)：440[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.53-7.48(2H,m),7.40-7.37(2H,m),7.34(1H,d,J＝7.8Hz),7.14(1H,d,J＝1.6Hz),7.13-7.10(1H,m),6.94(1H,d,J＝2.3Hz),4.12(2H,q,J＝7.1Hz),3.82(3H,s),1.62(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.23(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.20(3H,t,J＝7.1Hz)。
(参考例35)
4-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1,1’-联苯基]-2-羧酸
[化学式298]
Figure BDA0001432477540002781
向与参考例26同样地进行而合成的4-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1,1’-联苯基]-2-羧酸叔丁酯180mg(0.342mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中，加入三氟乙酸0.5ml(6.5mmol)，在室温下搅拌3.25小时，再追加三氟乙酸0.5ml(6.5mmol)，在室温下2.2搅拌5小时。反应结束后，对反应混合液进行减压浓缩，加入己烷，滤取生成的固体，用己烷洗涤后减压干燥，从而以白色固体的形式得到标题化合物155mg(0.330mmol、收率96％)。
质谱(CI，m/z)：469[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6，75℃)δ：7.80(1H,d,J＝1.8Hz),7.65(1H,dd,J＝8.0,2.1Hz),7.41(1H,d,J＝8.0Hz),7.38-7.28(5H,m),4.06(2H,q,J＝7.1Hz),1.52(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.21(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.13(3H,t,J＝7.0Hz)。
(参考例36)
1-{2’-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯
[化学式299]
Figure BDA0001432477540002791
对与参考例35同样地进行而合成的4-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-4’-[1-(乙氧基羰基)环丙基]-[1,1’-联苯基]-2-羧酸150mg(0.319mmol)用甲苯(2ml)进行共沸脱水处理，减压干燥后，在氩气气氛下，加入叔丁醇2ml、三乙胺0.050ml(0.36mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物0.090ml(0.42mmol)，在80℃下加热搅拌3.5小时。反应结束后，将反应混合液自然冷却并装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝67:33～46:54(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以白色泡沫状物的形式得到标题化合物113mg(0.209mmol、收率65％)。
质谱(CI，m/z)：540[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6，75℃)δ：7.99(1H,brs),7.58(1H,d,J＝1.9Hz),7.41-7.24(9H,m),4.06(2H,q,J＝7.1Hz),1.51(2H,dd,J＝6.9,4.0Hz),1.29(9H,s),1.19(2H,dd,J＝7.1,4.1Hz),1.13(3H,t,J＝7.1Hz)。
(参考例37)
1-[4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基]环丙烷羧酸
[化学式300]
Figure BDA0001432477540002801
向与参考例24同样地进行而合成的1-(4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基)环丙烷羧酸乙酯150mg(0.35mmol)的乙醇(4ml)溶液中，加入4N氢氧化钠水溶液1.0ml(4.0mmol)，在50℃下加热搅拌2小时。反应结束后，将反应混合液自然冷却并用2N盐酸进行中和，滤取固体，从而以白色固体的形式得到标题化合物140mg(0.35mmol、收率定量)。
质谱(EI，m/z)：397[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.28(1H,brs),7.75(1H,brs),7.73-7.68(2H,m),7.65-7.60(2H,m),7.59-7.54(2H,m),7.47(1H,brs),7.45-7.40(2H,m),7.32(1H,s),1.48(2H,dd,J＝6.8,3.9Hz),1.18(2H,dd,J＝6.8,4.0Hz)。
(参考例38)
4-甲基噻吩-3-甲醛
[化学式301]
Figure BDA0001432477540002802
在氩气气氛下，在-78℃下向3-溴-4-甲基噻吩(东京化成株式会社制造)2.65g(15.0mmol)的二乙醚(50ml)溶液中，滴加1.6M正丁基锂/己烷溶液11ml(18mmol)，在该温度下搅拌30分钟。接着，在-30℃～-20℃下搅拌30分钟后，在-30℃～-20℃下滴加N,N-二甲基甲酰胺2.4ml(31mmol)，在室温下搅拌16小时。反应结束后，向反应混合液中加入饱和氯化铵水溶液，用二乙醚萃取。将所得有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝100:0～95:5(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以浅黄色油状物的形式得到标题化合物270mg(1.39mmol(纯度65重量％)、收率9％)。进一步对未纯化级分进行减压浓缩，将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝100:10～90:10(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以浅黄色油状物的形式得到标题化合物675mg(5.35mmol、收率36％)。
质谱(EI，m/z)：126[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：9.99(1H,d,J＝0.8Hz),8.06(1H,d,J＝3.3Hz),6.97-6.96(1H,m),2.49(3H,d,J＝1.0Hz)。
(参考例39)
(RS)-1-(4-甲基噻吩-3-基)乙醇
[化学式302]
Figure BDA0001432477540002811
在氩气气氛下，在0℃下向参考例38中合成的4-甲基噻吩-3-甲醛270mg(1.39mmol(纯度65重量％))的四氢呋喃(5ml)溶液中滴加0.99M甲基溴化镁/四氢呋喃溶液2.4ml(2.4mmol)后，在室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应混合液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。另行进行同样的反应。在氩气气氛下，在0℃下向参考例38中合成的4-甲基噻吩-3-甲醛672mg(5.33mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中滴加0.99M甲基溴化镁/四氢呋喃溶液8.0ml(7.9mmol)后，在室温下搅拌2小时,反应结束后，向反应混合液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将这两个反应中得到的将有机层合并，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝90:10～70:30(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以无色油状物的形式得到标题化合物688mg(4.84mmol、收率72％)。
质谱(EI，m/z)：142[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.22-7.20(1H,m),6.92(1H,dq,J＝3.3,0.9Hz),4.92(1H,qdd,J＝6.4,4.6,0.9Hz),2.27(3H,d,J＝0.9Hz),1.67(1H,d,J＝4.6Hz),1.53(3H,d,J＝6.4Hz)。
(参考例40)
(RS)-1-(4-氯噻吩-3-基)乙醇
[化学式303]
Figure BDA0001432477540002821
在氩气气氛下，在0℃下向4-氯噻吩-3-甲醛(Enamine公司制造)400mg(2.73mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中滴加0.99M甲基溴化镁/四氢呋喃溶液3.0ml(3.0mmol)，在室温下搅拌1.5小时。反应结束后，向反应混合液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。对有机层进行减压浓缩，将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝90:10～70:30(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以无色油状物的形式得到标题化合物340mg(2.09mmol、收率77％)。
质谱(EI，m/z)：162[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.30(1H,dd,J＝3.5,0.8Hz),7.15(1H,d,J＝3.6Hz),5.00(1H,qdd,J＝6.5,4.1,0.8Hz),2.00(1H,d,J＝4.1Hz),1.54(3H,d,J＝6.5Hz)。
(参考例41)
(RS)-1-(异噻唑-4-基)乙醇
[化学式304]
Figure BDA0001432477540002831
在氩气气氛下，边搅拌边在-78℃下向异噻唑-4-甲醛977mg(8.64mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液中滴加0.99M甲基溴化镁/四氢呋喃溶液9.6ml(9.5mmol)，升温至室温并搅拌2.5小时。反应结束后，将反应混合液注入到饱和氯化铵水溶液中，向混合溶液中加入食盐，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝63:37～37:63(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以浅黄色油状物的形式得到标题化合物1.0g(8.0mmol、收率93％)。
质谱(EI，m/z)：129[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.76(1H,d,J＝0.6Hz),8.53(1H,s),5.35(1H,d,J＝4.9Hz),4.94-4.86(1H,m),1.40(3H,d,J＝6.5Hz)。
(参考例42)
1-(4-甲基噻吩-3-基)乙酮
[化学式305]
Figure BDA0001432477540002832
在氩气气氛下，向与参考例39同样地进行而合成的(RS)-1-(4-甲基噻吩-3-基)乙醇850mg(5.98mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入氯铬酸吡啶鎓2.53g(11.7mmol)，在室温下搅拌2小时。将反应混合液使用硅胶过滤后，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝100:0～80:20(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以无色油状物的形式得到标题化合物739mg(5.27mmol、收率88％)。
质谱(CI，m/z)：141[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.99(1H,d,J＝3.1Hz),6.91(1H,dq,J＝3.1,1.0Hz),2.53(3H,s),2.46(3H,d,J＝1.0Hz)。
此外，标题化合物还如下进行了合成。
在氩气气氛下，在-78℃下向3-溴-4-甲基噻吩(东京化成株式会社制造)1.0g(5.3mmol)的二乙醚(23ml)溶液中滴加1.6M正丁基锂己烷溶液4.0ml(6.4mmol)，在-78℃下搅拌15分钟。接着，在-78℃下滴加N-甲氧基-N-甲基乙酰胺0.70ml(6.9mmol)的二乙醚(1ml)溶液，在78℃下搅拌15分钟后，在室温下搅拌23小时。反应结束后，向反应混合液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以浅黄色油状物的形式得到标题化合物552mg(3.94mmol、收率75％)。
(参考例43)
N-甲氧基-N-甲基异噻唑-3-甲酰胺
[化学式306]
Figure BDA0001432477540002841
在氩气气氛下，向异噻唑-3-羧酸(Apollo Scientific公司制造)500mg(3.87mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐415mg(4.25mmol)和1-羟基苯并三唑一水合物30mg(0.196mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入二异丙基胺2.7ml(15.46mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺1.49g(7.77mmol)，在室温下搅拌21小时。反应结束后，向反应混合液中加入水并用乙酸乙酯萃取。将所得有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝90:10～60:40(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以无色油状物的形式得到标题化合物598mg(3.47mmol、收率90％)。
质谱(EI，m/z)：172[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：8.68(1H,d,J＝4.6Hz),7.69(1H,d,J＝4.0Hz),3.81(3H,s),3.47(3H,brs)。
(参考例44)
N-甲氧基-N，2-二甲基噻吩-3-甲酰胺
[化学式307]
Figure BDA0001432477540002851
在氩气气氛下，向2-甲基噻吩-3-羧酸(根据Bioorganic and MedicinalChemistry Letters,21(2011)，5417-5422页记载的方法合成)1.67g(11.8mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐1.26g(12.9mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物90mg(0.59mmol)、二异丙基胺8.2ml(47mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺4.50g(23.5mmol)，在室温下搅拌18小时。反应结束后，向反应混合液中加入水，用二氯甲烷萃取。将所得有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝90:10～60:40(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以无色油状物的形式得到标题化合物1.85g(9.99mmol、收率85％)。
质谱(EI，m/z)：185[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.12(1H,d,J＝5.3Hz),7.02(1H,d,J＝5.4Hz),3.56(3H,s),3.32(3H,s),2.57(3H,s)。
(参考例45)
1-(异噻唑-3-基)乙酮
[化学式308]
Figure BDA0001432477540002861
在氩气气氛下，在0℃下向与参考例43同样地进行而合成的N-甲氧基-N-甲基异噻唑-3-甲酰胺598mg(3.47mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液中滴加3.0M甲基氯化镁/四氢溶液11.5ml(34.5mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，向反应混合液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将所得有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝100:0～70:30(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以黄色油状物的形式得到标题化合物86mg(0.68mmol、收率19％)。
质谱(CI，m/z)：128[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：8.66(1H,d,J＝4.8Hz),7.82(1H,d,J＝4.6Hz),2.71(3H,s)。
(参考例46)
1-(2-甲基噻吩-3-基)乙酮
[化学式309]
Figure BDA0001432477540002862
在氩气气氛下，在0℃下向与参考例44同样地进行而合成的N-甲氧基-N,2-二甲基噻吩-3-甲酰胺1.85g(9.99mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中滴加3.0M甲基氯化镁/四氢呋喃溶液5.1ml(15mmol)，在室温下搅拌22.5小时。反应结束后，向反应混合液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将所得有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝90:10～60:40(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以黄色油状物的形式得到标题化合物744mg(5.31mmol、收率53％)。
质谱(EI，m/z)：140[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.35(1H,d,J＝5.4Hz),7.01(1H,d,J＝5.4Hz),2.74(3H,s),2.51(3H,s)。
(参考例47)
(RS)-1-(2,4,5-三氟苯基)乙醇
[化学式310]
Figure BDA0001432477540002871
边搅拌边向1-(2,4,5-三氟苯基)乙酮(东京化成株式会社制造)1.0g(5.7mmol)的乙醇(25ml)溶液中加入硼氢化钠0.25g(6.6mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，对反应混合液进行减压浓缩，加入水，用乙酸乙酯从混合溶液中萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝97:3～76:24(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以无色油状物的形式得到标题化合物1.0g(5.7mmol、收率定量)。
质谱(EI，m/z)：176[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.39-7.31(1H,m),6.89(1H,td,J＝9.8,6.4Hz),5.19-5.12(1H,m),1.87(1H,d,J＝4.1Hz),1.48(3H,d,J＝6.4Hz)。
(参考例48)
(RS)-1-(5-氟-2-甲基苯基)乙醇
[化学式311]
Figure BDA0001432477540002881
边搅拌边向1-(5-氟-2-甲基苯基)乙酮(Alfa Aeser公司制造)1.0g(6.6mmol)的乙醇(25ml)溶液中加入硼氢化钠0.30g(7.9mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，对反应混合液进行减压浓缩，加入水并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱，对Rf＝0.34(展开溶剂：己烷:乙酸乙酯＝80:20(V/V))的级分进行减压浓缩，从而以无色油状物的形式得到标题化合物1.0g(6.6mmol、收率定量)。
质谱(EI，m/z)：154[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.24(1H,dd,J＝10.2,2.8Hz),7.07(1H,dd,J＝8.3,5.8Hz),6.85(1H,td,J＝8.3,2.8Hz),5.13-5.05(1H,m),2.28(3H,s),1.74(1H,d,J＝3.4Hz),1.44(3H,d,J＝6.4Hz)。
(参考例49)
(RS)-1-(4-氟-2-甲基苯基)乙醇
[化学式312]
Figure BDA0001432477540002882
边搅拌边向1-(4-氟-2-甲基苯基)乙酮(Matrix Scientific公司制造)1.0g(6.6mmol)的乙醇(25ml)溶液中加入硼氢化钠0.30g(7.9mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，对反应混合液进行减压浓缩，加入水并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝90:10～69:31(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以无色油状物的形式得到标题化合物0.96g(6.2mmol、收率95％)。
质谱(EI，m/z)：154[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.47(1H,dd,J＝8.5,6.0Hz),6.91(1H,td,J＝8.5,2.7Hz),6.84(1H,dd,J＝9.7,2.7Hz),5.10(1H,qd,J＝6.4,3.5Hz),2.34(3H,s),1.68(1H,d,J＝3.5Hz),1.45(3H,d,J＝6.4Hz)。
(参考例50)
(RS)-1-(噻吩-3-基)乙醇
[化学式313]
Figure BDA0001432477540002891
在氩气气氛下，边搅拌边向1-(噻吩-3-基)乙酮(东京化成株式会社制造)1.014g(8.04mmol)的乙醇(80ml)溶液中加入硼氢化钠353.0mg(8.58mmol)，在室温下30分钟搅拌后，追加硼氢化钠175.0mg(4.63mmol),再在室温下搅拌3.5小时。对反应混合液进行减压浓缩，向残渣中加入水和乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取2次。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝95:5～50:50(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以无色油状物的形式得到标题化合物1.025g(8.00mmol、收率99.5％)。
质谱(EI，m/z)：128[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.43(1H,dd,J＝5.0,2.9Hz),7.25(1H,ddd,J＝2.9,1.2,1.1Hz),7.08(1H,dd,J＝5.0,1.2Hz),5.11(1H,d,J＝4.6Hz),4.79-4.72(1H,m),1.34(3H,d,J＝6.4Hz)。
(参考例51)
(RS)-1-(异噻唑-3-基)乙醇
[化学式314]
Figure BDA0001432477540002901
在氩气气氛下，在0℃下向与参考例45同样地进行而合成的1-(异噻唑-3-基)乙酮86mg(0.68mmol)的乙醇(2ml)溶液中加入硼氢化钠52mg(1.4mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应混合液中加入水并用乙酸乙酯萃取。将所得有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝90:10～60:40(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以无色油状物的形式得到标题化合物30mg(0.23mmol、收率35％)。
质谱(CI，m/z)：130[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：8.65(1H,d,J＝4.6Hz),7.22(1H,d,J＝4.8Hz),5.06(1H,q,J＝6.2Hz),2.85(1H,s),1.58(3H,d,J＝6.7Hz)。
(参考例52)
(RS)-1-(2-甲基噻吩-3-基)乙醇
[化学式315]
Figure BDA0001432477540002902
在氩气气氛下，在0℃下向与参考例46同样地进行而合成的1-(2-甲基噻吩-3-基)乙酮740mg(5.28mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入硼氢化钠200mg(5.29mmol)，在室温下搅拌1小时。进而，在0℃下追加硼氢化钠200mg(5.29mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，向反应混合液中加入水并用乙酸乙酯萃取。将所得有机层依次用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝90:10～60:40(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以无色油状物的形式得到标题化合物613mg(4.31mmol、收率82％)。
质谱(EI，m/z)：142[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.05-7.04(2H,m),5.00(1H,qd,J＝6.4,3.5Hz),2.44(3H,s),1.64(1H,d,J＝3.5Hz),1.48(3H,d,J＝6.4Hz)。
(参考例53)
(R)-1-(噻吩-3-基)乙醇
[化学式316]
Figure BDA0001432477540002911
按照Journal of Organic Chemistry,72(2007)1639-1644页记载的方法，在氩气气氛下，在室温下边搅拌边向经Molecular Sieves 4A 1/16(商品名、和光纯药工业株式会社制造)干燥的1-(噻吩-3-基)乙酮(Aldrich公司制造)2.023g(16.03mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入(S)-5,5-二苯基-2-甲基-3,4-丙醇-1,3,2-噁唑硼烷(Aldrich公司制造)0.446g(1.61mmol)。接着，用干冰-乙醇浴调整至-30℃附近，边搅拌边用1小时滴加0.9M硼烷-四氢呋喃络合物(东京化成株式会社制造)19.0ml(17.1mmol)，在-30℃附近搅拌1小时。反应结束后，加入水50ml，接着，加入乙酸乙酯100ml和1N盐酸5ml进行分液。将所得有机层用饱和食盐水50ml洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝95:5～74:26(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以无色油状物的形式得到标题化合物1.81g(14.1mmol、收率88％、光学纯度82.9％ee)。
光学纯度分析条件
柱：CHIRALCEL OJ-RH(商品名、Daicel Chemical Industries,Ltd.制造)
尺寸：0.46cmI.D.×25cmL.
流动相：0.03容量％三氟乙酸水溶液/乙腈＝75/25(V/V)
流速：1.0mL/min.
温度：40℃
波长：254nm
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.44(1H,dd,J＝5.0,3.0Hz),7.25(1H,ddd,J＝3.0,1.2,0.9Hz),7.07(1H,dd,J＝5.0,1.2Hz),5.11(1H,d,J＝4.8Hz),4.80-4.71(1H,m),1.34(3H,d,J＝6.4Hz)。
(参考例54)
(R)-1-(4-甲基噻吩-3-基)乙醇
[化学式317]
Figure BDA0001432477540002921
在氩气气氛下，在-30℃～-27℃下向(S)-5,5-二苯基-2-甲基-3,4-丙醇-1,3,2-噁唑硼烷(Aldrich公司制造)78mg(0.28mmol)的四氢呋喃(1.0ml)溶液中滴加0.9M硼烷-四氢呋喃络合物3.4ml(3.1mmol)，在-30℃～-27℃下搅拌30分钟。接着，在-30℃～-27℃下滴加与参考例42同样地进行而合成的1-(4-甲基噻吩-3-基)乙酮406mg(2.90mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液，在-30℃～-27℃下搅拌1小时。反应结束后，向反应混合液中加入水、1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝95:5～70:30(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以无色油状物的形式得到标题化合物387mg(2.72mmol、收率94％)。
质谱(EI，m/z)：142[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.23-7.21(1H,m),6.92(1H,dq,J＝3.1,0.9Hz),4.92(1H,qdd,J＝6.4,4.8,0.8Hz),2.27(3H,d,J＝0.9Hz),1.63(1H,d,J＝4.6Hz),1.53(3H,d,J＝6.4Hz)。
(参考例55)
(R)-1-{2’-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4’-(5-氯-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯
[化学式318]
Figure BDA0001432477540002931
对与参考例36同样地进行而合成的1-{2’-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4’-(3-氨基甲酰基-5-氯噻吩-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯109mg(0.201mmol)用甲苯2ml进行共沸脱水处理，减压干燥。在氩气气氛下，加入甲苯2ml、吡啶0.050ml(0.62mmol)和(R)-1-苯乙醇(东京化成株式会社制造)46mg(0.38mmol)，接着，加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯110mg(0.258mmol)，在80℃下加热搅拌5小时。反应结束后，将反应混合液自然冷却并装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝67:33～55：45(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以黄色油状物的形式得到标题化合物136mg(0.173mmol(纯度84重量％)、收率86％)。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6，75℃)δ：8.95(1H,brs),7.94(1H,brs),7.60(1H,d,J＝1.8Hz),7.43-7.22(11H,m),7.12(1H,s),5.74(1H,q,J＝6.5Hz),4.06(2H,q,J＝7.1Hz),1.52(2H,dd,J＝6.9,4.0Hz),1.48(3H,d,J＝6.5Hz),1.30(9H,s),1.19(2H,dd,J＝7.1,4.1Hz),1.13(3H,t,J＝7.1Hz)。
(参考例56)
(R)-1-{2’-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4’-(5-氯-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸
[化学式319]
Figure BDA0001432477540002941
向参考例55中合成的(R)-1-{2’-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4’-(5-氯-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-[1,1’-联苯基]-4-基}环丙烷羧酸乙酯129mg(0.164mmol(纯度84重量％))的异丙醇(2ml)溶液中，加入4N氢氧化钠水溶液1ml(4mmol)，在室温下搅拌68小时。反应结束后，向反应混合液中加入1N盐酸使之呈酸性并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得残渣装入硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷:乙酸乙酯＝60:40～39:61(V/V))，对含有目标产物的级分进行减压浓缩，从而以白色固体的形式得到标题化合物70.2mg(0.111mmol、收率68％)。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6，75℃)δ：11.99(1H,brs),8.96(1H,brs),7.93(1H,brs),7.61(1H,d,J＝1.8Hz),7.42-7.37(2H,m),7.36-7.23(9H,m),7.12(1H,s),5.74(1H,q,J＝6.6Hz),1.50-1.47(2H,m),1.48(3H,d,J＝6.5Hz),1.30(9H,s),1.13(2H,dd,J＝6.8,4.0Hz)。
[试验例1]
LPA1受体GTPγS结合试验
使出现人LPA1受体的RH7777细胞的膜级分(A324、ChanTest公司制造)5μg悬浮在反应缓冲液(20mM HEPES、100mM NaCl、10mM MgCl2、10μM GDP、5μg皂素、0.2％BSA、0.1nM[35S]GTPγS(NEG030X、Perkin Elmer公司制造)、pH7.4)中后，分别加入改变浓度并溶解于DMSO的试验化合物。在30℃下预培养15分钟后，加入LPA(L7260、Sigma公司制造、终浓度100nM)在30℃下培养30分钟。使用细胞收集器(M30、Brandel公司制造)将膜级分回收至玻璃纤维滤纸(GF/B、Whatman公司制造)，用10mM磷酸缓冲液(pH7.4)洗涤。使用液体闪烁分析仪(2900TR、Packard公司制造)测定膜级分的放射活性，通过使用EXSAS(版本7.6.0、armcis-Tex Inc.制造)的非线性回归分析求出50％阻碍LPA1受体与[35S]GTPγS的结合的试验化合物浓度(IC50)。
在本试验中本发明的化合物显示出优异的活性，例如化合物编号I-11、I-24、I-28、I-38、I-42、I-51、I-52、I-56、I-60、I-76、I-100、I-104、I-112、I-122、I-126、I-140和I-152的IC50值为200nM以下。
[试验例2]
细胞迁移试验
细胞迁移试验使用Chemo-Tx(注册商标)(116-8、Neuroprobe公司制造)进行。将A2058人黑色素细胞(由European Collection of Cell Culture购得)用无血清EMEM培养基培养24小时后，使其再悬浮于含有0.1％BSA的DMEM培养基，制成细胞悬浊液。分别将改变浓度并溶解于DMSO的试验化合物加入细胞悬浊液，在37℃下培养15分钟(最终DMSO浓度0.5％)。将溶解于含有0.1％BSA的DMEM培养基的LPA(终浓度100nM)加至Chemo-Tx96孔板，将经0.001％Fibronectin两面涂布的Chemo-Tx滤膜放在板上。将所培养的细胞悬浊液(细胞数25000個)加至滤膜上表面，再在37℃下培养3小时后，去除滤膜上表面的细胞。取出滤膜并干燥后，使用DiffQuik染色液(16920、Sysmex公司制造)，将迁移至滤膜的下表面的细胞染色。测定滤膜的吸光度(570nm)，通过使用EXSAS(版本7.6.0、arm cis-Tex Inc.制造)的非线性回归分析求出50％阻碍LPA的细胞迁移活性的试验化合物浓度(IC50)。
在本试验中本发明的化合物显示出优异的活性，例如化合物编号I-24、I-28、I-38、I-42、I-51、I-52、I-56、I-60、I-64、I-68、I-72、I-76、I-100、I-104、I-112、I-122、I-126、I-136、I-140、I-148、I-152、I-171、I-196、I-350、I-354、I-358、I-362、I-366、I-370、I-374、I-378、I-388、I-396、I-420、I-424、I-428、I-432、I-442、I-446、I-450、I-454、I-458、I-466、I-469、I-477、I-481、I-490、I-498、I-502，I-534、I-595、I-596、I-605、I-606、I-621、I-625、I-630、I-639、I-640、I-649、I-650、I-657、I-674、I-779、I-780、I-783、I-791、I-808、I-811、I-815、I-823和I-840的IC50值为200nM以下。
[试验例3]
小鼠LPA诱发组胺释放试验
小鼠LPA诱发组胺释放试验根据Swaney等人的方法(The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics,336(2011)693-700页)进行。试验化合物悬浮于0.5％甲基纤维素溶液(133-14255、Wako制造)，对雄性CD1小鼠(体重30～40g、Charles River Laboratories Japan,Inc.提供)以10mL/kg的用量进行经口给药。给药4小时后从尾静脈将溶解于含有0.1％BSA的PBS的LPA(857130P、Avanti公司制造)给药(每只小鼠300μg)。立即使用异氟烷麻醉小鼠，自LPA给药起2分钟后从静脈采取血液。血液转移至含有EDTA的试验管，在4℃下以2,000×g离心分离10分钟，得到血浆。
血浆中的组胺浓度用EIA试剂盒(62HTMPEB、Cisbio Bioassays公司制造)测定。
根据给药试验化合物的小鼠的血浆中组胺浓度，针对每个个体算出对0.5％甲基纤维素溶液给药群的抑制率(％)，将显示抑制率80％以上的个体的比例表示为有效率(％)。
在本试验中本发明的化合物显示出优异的活性，10mg/kg的给药下，例如实施例I-24、I-28、I-38、I-42、I-52、I-56、I-60、I-64、I-68、I-100、I-104、I-112、I-122、I-126、I-136、I-152、I-196、I-350、I-354、I-358、I-362、I-366、I-370、I-374、I-378、I-388、I-420、I-424、I-428、I-432、I-442、I-450、I-458、I-596、I-606、I-639、I-640、I-649、I-650、I-657、I-780和I-811的有效率为50％以上。
[试验例4]
博莱霉素诱发肺纤维化模型
对小鼠给药盐酸博莱霉素(日本化药株式会社制造)制作肺纤维化模型。试验化合物自博莱霉素给药开始日起每天进行经口给药。在博莱霉素处理后第3-42天在异氟烷麻醉下取出肺泡洗液(BALF)或肺。BALF在800×g下离心分离10分钟，得到上清液。上清液使用DCprotein assay kit(500-0114、Biorad公司制造)测定蛋白质量，使用Sircol solblecollagen assay kit(S111、Biocolor公司制造)测定胶原蛋白量。进而，使用ELISA法测定上清液中与炎症、纤维化有关的生物标记物。肺测定湿重后，改变Woessner的方法(Archives of Biochemistry and Biophysics,93(1961)440-447页)测定组织中的羟基脯氨酸量。肺的一部分用10％中性缓冲福尔马林固定，观察病理组织学的变化。结果使用EXSAS(版本7.6.0、arm cis-Tex Inc.制造)进行统计学分析。
[试验例5]
单侧输尿管结扎(UUO)肾脏纤维化模型
用异氟烷麻醉小鼠后，切开腹部。用丝线对左侧输尿管进行结扎，制作UUO模型。试验化合物自UUO制作日起每天进行经口给药。UUO制作后，在第8、14或21天，取出肾脏，测定湿重。从肾脏的一部分提取RNA，用定量PCR法测定纤维化的标记基因的表达量。此外，测定肾脏组织中的羟基脯氨酸量或胶原蛋白量。结果使用EXSAS进行统计学分析。
[试验例6]
四氯化碳(CCl4)诱发肝纤维化模型
对小鼠每周2次给药稀释的CCl4(035-01273、和光纯药株式会社制造)制作肝纤维化模型。试验化合物自CCl4给药开始日起每天进行经口给药。在CCl4给药开始后第3-28天在异氟烷麻醉下取出肝脏，测定湿重。从肝脏的一部分提取RNA，用定量PCR法测定纤维化的标记基因的表达。进一步测定肝组织中的羟基脯氨酸量或胶原蛋白量。肝脏的一部分用10％中性缓冲福尔马林固定，观察病理组织学的变化。结果使用EXSAS进行统计学分析。
[试验例7]
非酒精性肝炎(NASH)模型
对大鼠负荷缺乏蛋氨酸-胆碱(MCD)饮食，制作NASH模型。使大鼠自由摄取正常饮食或MCD饮食20周。试验化合物自MCD饮食负荷开始日起每天进行经口给药。饲育20周后，在异氟烷麻醉下取出肝脏，测定湿重。从肝脏的一部分提取RNA，用定量PCR法测定纤维化的标记基因的表达。进一步测定肝组织中的羟基脯氨酸量或胶原蛋白量。肝脏的一部分用10％中性缓冲福尔马林固定，观察病理组织学的变化。结果使用EXSAS进行统计学分析。
由前述试验例1～3的结果可知，本发明的α位卤素取代噻吩化合物具有LPA受体拮抗作用，特别是可用作伴随纤维化的疾病、免疫·炎症性疾病、中枢·末梢神经系统疾病、泌尿系统疾病、癌症相关疾病的治疗和/或预防药物(优选为治疗药物)。
产业上的可利用性
本发明的通式(I)所表示的α位卤素取代噻吩化合物及其药学上可接受的盐具有强LPA受体拮抗作用，可用作医药(伴随纤维化的疾病、免疫·炎症性疾病、中枢·末梢神经系统疾病、泌尿系统疾病、癌症相关疾病的治疗药物和/或预防药物)。

Claims (9)

1.一种合成通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，
Figure FDA0002230996130000011
该方法包含如下工序：
(工序A)使化合物(2)与化合物(27)在反应溶剂中、在偶联催化剂、配体和/或碱存在下进行反应，由此合成化合物(28)的工序；
Figure FDA0002230996130000012
(工序B)使所述工序A中合成的化合物(28)在反应溶剂中、在钯催化剂、配体、硼酸试剂和/或碱存在下进行反应，或者在Lb表示氯原子、溴原子或碘原子的情况下，在反应溶剂中、使用碱对卤素基团Lb进行卤素-金属交换之后，用硼酸试剂处理，由此合成化合物(4)的工序；
Figure FDA0002230996130000021
(工序C)对化合物(15)，在反应溶剂中、使用卤化剂进行卤化，或者在反应溶剂中、使用碱形成阴离子后，用卤化剂处理，由此合成化合物(14)的工序；
Figure FDA0002230996130000022
(工序D)使所述工序B中合成的化合物(4)与所述工序C中合成的化合物(14)在反应溶剂中、在偶联催化剂、配体和/或碱存在下进行反应，由此合成化合物(7)的工序；
Figure FDA0002230996130000023
以及(工序E)在反应溶剂中或无溶剂、在碱的存在或非存在下使用化合物(6)和/或氧化剂，使所述工序D中合成的化合物(7)进行霍夫曼重排反应，合成通式(I)的化合物的工序，
Figure FDA0002230996130000031
且该方法任选包含(工序F)在所述工序E中合成的通式(I)的化合物的R2为C1-C6烷基的情况下，使该通式(I)的化合物在反应溶剂中、在酸或碱存在下进行水解反应，由此合成通式(I’)的化合物的工序，
Figure FDA0002230996130000032
式中，
A表示苯环、噻吩环、或异噻唑环，
R1相同或不同，表示卤素原子或C1-C3烷基，
R2表示氢原子或C1-C6烷基，
p表示0～5的整数，
V表示CR3或氮原子，式中，R3表示氢原子、氨基、硝基或C1-C3烷氧基，
X表示卤素原子，
L表示氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酰氧基时，M表示硼酸、硼酸酯或三烷基锡，L表示硼酸、硼酸酯或三烷基锡时，M表示氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酰氧基，
La表示与L同义，
Lb表示氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酰氧基，
Ma表示硼酸或硼酸酯。
2.一种合成通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，
Figure FDA0002230996130000041
该方法包含如下工序：
(工序D)使化合物(4)与化合物(14)在反应溶剂中、在偶联催化剂、配体和/或碱存在下进行反应，由此合成化合物(7)的工序；
Figure FDA0002230996130000042
Figure FDA0002230996130000051
以及(工序E)在反应溶剂中或无溶剂、在碱的存在或非存在下使用化合物(6)和/或氧化剂，使所述工序D中合成的化合物(7)进行霍夫曼重排反应，合成通式(I)的化合物的工序，
Figure FDA0002230996130000052
且该方法任选包含(工序F)在所述工序E中合成的通式(I)的化合物的R2为C1-C6烷基的情况下，使该通式(I)的化合物在反应溶剂中、在酸或碱存在下进行水解反应，由此合成通式(I’)的化合物的工序，
Figure FDA0002230996130000061
式中，A、R1、R2、p、V、Ma、X及L如权利要求1所定义。
3.一种合成通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，
Figure FDA0002230996130000062
该方法包含(工序E)在反应溶剂中或无溶剂、在碱的存在或非存在下使用化合物(6)和/或氧化剂，使化合物(7)进行霍夫曼重排反应，合成通式(I)的化合物的工序，
Figure FDA0002230996130000063
Figure FDA0002230996130000071
式中，A、R1、R2、p、V及X如权利要求1所定义。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，R2表示氢原子。
5.一种合成化合物(7)或其盐的方法，
Figure FDA0002230996130000072
该方法包含(工序D)使化合物(4)与化合物(14)在反应溶剂中、在偶联催化剂、配体和/或碱存在下进行反应，由此合成化合物(7)的工序，
Figure FDA0002230996130000073
Figure FDA0002230996130000081
式中，R2、V、X、L及Ma如权利要求1所定义。
6.化合物(7)或其盐，
Figure FDA0002230996130000082
式(7)中，R2、V及X如权利要求1所定义。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中，R2表示氢原子。
8.化合物(4)或其盐，
Figure FDA0002230996130000083
式(4)中，R2、V及Ma如权利要求1所定义。
9.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防非酒精性肝炎(NASH)的药物中的用途，
Figure FDA0002230996130000091
式中，
A表示苯环、噻吩环、或异噻唑环，
R1相同或不同，表示卤素原子或C1-C3烷基，
R2表示氢原子或C1-C6烷基，
p表示0～5的整数，
V表示CR3或氮原子，式中，R3表示氢原子、氨基、硝基或C1-C3烷氧基，
X表示卤素原子。
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