ES2667798T3 - Compuesto heterocíclico sustituido con halógeno - Google Patents

Compuesto heterocíclico sustituido con halógeno Download PDF

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thiophene
ethoxy
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Noriaki Iwase
Hiroshi Nishida
Makoto Okudo
Masaaki Ito
Shigeyuki Kono
Masaaki MATOYAMA
Shigeru Ushiyama
Eiji Okanari
Hirofumi Matsunaga
Kenji Nishikawa
Tomio Kimura
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Ube Industries Ltd
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula general (I): [Fórmula química 320]**Fórmula** en donde A representa, un anillo de fenilo, un anillo de tiofeno o un anillo de isotiazol; R1 es el mismo o diferente, y representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo de C1-C3; R2 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6; p representa un entero de 0 a 5; V representa CR3 en donde R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un grupo nitro o un grupo alcoxi de C1-C3, o V representa un átomo de nitrógeno; X representa un átomo de halógeno, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.

Description

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Documento de Patente 1: WO 2002/062389 Documento de patente 2: WO 2010/077882 Documento de patente 3: WO 2010/077883 Documento de patente 4: WO 2010/141761 Documento de patente 5: WO 2010/141768 Documento de patente 6: WO 2011/017350 Documento de patente 7: WO 2011/041461 Documento de patente 8: WO 2011/041462 Documento de patente 9: WO 2011/041694 Documento de patente 10: WO 2011/041729 Documento de patente 11: WO 2011/091167 Documento de patente 12: WO 2011/159632 Documento de patente 13: WO 2011/159633 Documento de patente 14: WO 2011/159635 Documento de patente 15: WO 2012/078593 Documento de patente 16: WO 2012/078805 Documento de patente 17: WO 2012/138648 Documento de patente 18: WO 2012/138797 Documento de patente 19: WO 2013/025733 Documentos no de patente
Documento no de patente 1: Biochemical and Biophysical Research Communications, 248 (1998) 436-440
Documento no de patente 2: Biochemical and Biophysical Research Communications, 277 (2000) 72-78
Documento no de patente 3: Journal of Biomedical Science, 10 (2003) 352-358
Documento no de patente 4: Journal of the American Society of Nephrology, 18 (2007) 3110-3118
Documento no de patente 5: The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 336 (2011) 693-700
Documento no de patente 6: Nature Medicine, 14 (2008) 45-54
Documento no de patente 7: British Journal of Pharmacology, 160 (2010) 1699-1713
Documento no de patente 8: Arthritis & Rheumatism, 63 (2011) 1405-1415
Documento no de patente 9: Journal of Biological Chemistry, 270 (1995) 25549-25556
Documento no de patente 10: Biochimica et Biophysica Acta, 1582 (2002) 168-174
Documento no de patente 11: Molecular Pharmacology, 73 (2008) 587-600
Documento no de patente 12: Nature Medicine, 10 (2004) 712-718
Documento no de patente 13: Biochemical and Biophysical Research Communications, 193 (1993) 497-503
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Documento no de patente 14: Biochemical Journal, 309 (1995) 933-940 Documento no de patente 15: The Journal of Urology, 163 (2000) 1027-1032
Documento no de patente 16: The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 336 (2011) 693-700
Documento no de patente 17: Journal of Medicinal Chemistry, 55 (2012) 7920-7939
Breve descripción de la invención
Problemas a resolverse por medio de la invención
Los inventores actuales llevaron a cabo una investigación sobre varios compuestos heterocíclicos sustituidos con halógeno para desarrollar un excelente medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad que acompaña la fibrosis, una enfermedad inmunológica o inflamatoria, una enfermedad del sistema nervioso periférico o central, una enfermedad urológica, una enfermedad relacionada con el cáncer, etc. y descubrieron que un compuesto de tiofeno sustituido con halógeno novedoso que tiene una estructura específica tiene una excelente acción de antagonista del receptor de LPA y es útil como un medicamento (especialmente para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad que acompaña la fibrosis, una enfermedad inmunológica o inflamatoria, una enfermedad del sistema nervioso central o periférico, una enfermedad urológica, una enfermedad relacionada con el cáncer) para llevar a cabo la presente invención.
La presente invención proporciona un compuesto de tiofeno sustituido con halógeno-a novedoso o una sal farmacológicamente aceptable del mismo que tiene una potente acción de antagonista del receptor de LPA y es útil como un medicamento para el tratamiento y/o prevención (preferiblemente, un medicamento para el tratamiento) de, en particular, una enfermedad que acompaña la fibrosis, una enfermedad inmunológica o inflamatoria, una enfermedad del sistema nervioso periférico o central, una enfermedad urológica o una enfermedad relacionada con el cáncer.
Medios para resolver los problemas
La presente invención proporciona:
(1) Un compuesto representado por la fórmula general (I):
[Fórmula química 1]
imagen1
en donde
A representa, un anillo de fenilo, un anillo de tiofeno o un anillo de isotiazol;
R es el mismo o diferente, y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C3;
R representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6; p representa un entero de 0 a 5;
V representa CR3 en donde R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un grupo nitro o un grupo alcoxi de C1-C3, o V representa un átomo de nitrógeno;
X representa un átomo de halógeno,
o, una sal farmacológicamente aceptable del mismo;
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(2) El compuesto de acuerdo con (1) que está representado por la fórmula general (la): [Fórmula química 2]
imagen2
en donde
R1 es el mismo o diferente, y representa un átomo de halógeno, o un grupo alquilo de C1-C3, R2 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6; p representa un entero de 0 a 5;
V representa CH o un átomo de nitrógeno;
X representa un átomo de halógeno,
o, una sal farmacológicamente aceptable del mismo;
(3) El compuesto de acuerdo con (2) en donde, en la fórmula general (Ia), el grupo:
[Fórmula química 3]
se selecciona de un grupo que consiste en [Fórmula química 4]
imagen3
los grupos:
imagen4
o, una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
(4) El compuesto de acuerdo con (2) en donde, en la fórmula general (Ia), el grupo: [Fórmula química 5]
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imagen5
se selecciona de un grupo que consiste en los grupos: [Fórmula química 6]
imagen6
o, una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
(5) El compuesto de acuerdo con (2) que se seleccionó de un grupo que consiste en:
ácido (RS)-1-{4'-[5-bromo-3-({[1-(2-clorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (RS)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(2-clorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(2-clorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen2-il]-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (R)-1-[4'-(5-cloro-3-{[(1-feniletoxi)carbonil]amino}tiofen-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il]ciclopropanocarboxílico,
ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(2-fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen2-il]-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(3-fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen2-il]-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(4-fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen2-il]-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(4-clorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen2-il]-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(o-tolil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il][1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(2,4-difluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(2,5-difluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(3,4-difluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(2-cloro-4-fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (R)-1-{4-[5-(5-cloro-3-{[(1-feniletoxi)carbonil]amino}tiofen-2-il)piridin-2-il]fenil}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-[4'-(5-fluoro-3-{[(1-feniletoxi)carbonil]amino}tiofen-2-il)[1,1'bifenil]-4-il]ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(2-fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen2-il]-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(4-fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen2-il]-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'-[3-({[1-(2-clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-5-fluorotiofen2-il]-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'-[3-({[1-(4-clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-5-fluorotiofen2-il]-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(o-tolil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il][1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'-[3-({[1-(3,4-difluorofenil)etoxi]carbonil}amino)-5-fluorotiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-
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il}cidopropanocarboxílico,
ácido (R)-1-{4'-[3-({[1-(2-doro-4-fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)-5-fluorotiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-cloro-2-fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)-5fluorotiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (RS)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(2,4,5-trifluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico,
o, una sal farmacológicamente aceptable de los mismos.
(6) el compuesto de acuerdo a (1) en donde en la fórmula general (I), V representa CR3 en donde R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un grupo nitro o un grupo alcoxi de C1-C3, o V representa un átomo de nitrógeno con la condición de que en un caso donde A representa un anillo fenilo, V no sea CH o un átomo de nitrógeno,
o, una sal farmacológicamente aceptable de los mismos.
(7) el compuesto de acuerdo a (6) que está representado por la fórmula general (Ib):
[Fórmula química 7]
imagen7
R1 es el mismo o diferente, y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C3; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6; p representa un entero de 0 a 5;
X representa un átomo de halógeno,
o, una sal farmacológicamente aceptable de los mismos.
(8) El compuesto de acuerdo con (7) en donde, en la fórmula general (Ib), el grupo:
[Fórmula química 8]
imagen8
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[Fórmula química 9]
imagen9
o, una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
(9) El compuesto de acuerdo con (7) en donde, en la fórmula general (Ib), el grupo: [Fórmula química 10]
imagen10
[Fórmula química 11]
imagen11
o, una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
(10) El compuesto de acuerdo con (7) que se seleccionó de un grupo que consiste en:
ácido (R)-1-[4'-(5-cloro-3-{[(1-feniletoxi)carbonil]amino}tiofen-2-il)-2'metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il]ciclopropanocarboxílico,
ácido (R)-1-{4-[5-cloro-3-({[1-(2-fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen2-il]-2-metoxi-[1,1-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (R)-1-{4-[5-cloro-3-({[1-(3-fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen2-il]-2-metoxi-[1,1-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (R)-1-{4-[5-cloro-3-({[1-(4-fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen2-il]-2-metoxi-[1,1-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(2-clorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(4-clorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(o-tolil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (R)-1-{4-[5-cloro-3-({[1-(3,4-difluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2-metoxi-[1,1-bifenil]-4-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
il}cidopropanocarboxílico,
ácido (R)-1-{4'-[5-doro-3-({[1-(2,4-difluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-
il}cidopropanocarboxílico,
ácido (RS)-1-(4-[5-doro-3-({[1-(2-doro-5-fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2-metoxi-[1,1-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(2-doro-4-fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (RS)-1-(4-[5-doro-3-({[1-(5-fluoro-2-metNfenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2-metoxi-[1,1-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (RS)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(4-fluoro-2-metilfenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (R)-1-[4'-(5-fluoro-3-{[(1-feniletoxi)carbonil]amino}tiofen-2-il)-2'metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il]ciclopropanocarboxílico,
ácido (R)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(2-fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (R)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(3-fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (R)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(4-fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (R)-1-{4'-[3-({[1-(2-clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-5-fluorotiofen2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (R)-1-{4'-[3-({[1-(4-clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-5-fluorotiofen2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (R)-1-(4-[5-fluoro-3-({[1-(o-tolN)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2'metoxi-[1,1-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (R)-1-{4'-[3-({[1-(3,4-difluorofenil)etoxi]carbonil}amino)-5-fluorotiofen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (R)-1-{4'-[3-({[1-(2,5-difluorofenil)etoxi]carbonil}amino)-5-fluorotiofen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (R)-1-{4'-[3-({[1-(2,4-difluorofenil)etoxi]carbonil}amino)-5-fluorotiofen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (RS)-1-{4'-[3-({[1-(2-cloro-5-fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)-5fluorotiofen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (R)-1-{4'-[3-({[1-(2-cloro-4-fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)-5-fluorotiofen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (RS)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(5-fluoro-2-metilfenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico, y
ácido (RS)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(4-fluoro-2-metilfenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico,
o, una sal farmacológicamente aceptable de los mismos.
(11) El compuesto de acuerdo con (6) en donde, en la fórmula general (I), V representa CR3 en donde R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metoxi, o V representa un átomo de nitrógeno; y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
el grupo:
[Fórmula química 12]
imagen12
[Fórmula química 13]
imagen13
o, una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
(12) El compuesto de acuerdo con (6) en donde, en la fórmula general (I), el grupo: [Fórmula química 14]
imagen14
se selecciona de un grupo que consiste en los grupos: [Fórmula química 15]
imagen15
o, una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
(13) El compuesto de acuerdo con (11) que se seleccionó de un grupo que consiste en:
ácido (RS)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(tiofen-3-il)etoxi]carbonil}amino)tiofen2-il]-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(tiofen-3-il)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (RS)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(tiofen-3-il)etoxi]carbonil}amino)tiofen2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(tiofen-3-il)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (RS)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(4-metiltiofen-3-il)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(4-metiltiofen-3-il)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (RS)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(4-metiltiofen-3-il)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (RS)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(4-clorotiofen-3-il)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
ácido (RS)-1-{4'-[5-doro-3-({[1-(isotiazol-4-il)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-il}cidopropanocarboxílico,
ácido (RS)-1-(4-{5-[5-cloro-3-({[1-(tiofen-3-il)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]piridin-2-il}fenil)cidopropanocarboxílico,
ácido (RS)-1-(4-{5-[5-cloro-3-({[1-(4-metiltiofen-3-il)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]piridin-2-
il}fenil)ciclopropanocarboxílico,
ácido (RS)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(tiofen-3-il)etoxi]carbonil}amino)tiofen2-il]-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (R)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(tiofen-3-il)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (RS)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(tiofen-3-il)etoxi]carbonil}amino)tiofen2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (RS)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(4-metiltiofen-3-il)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (R)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(4-metiltiofen-3-il)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (RS)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(2-metiltiofen-3-il)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (RS)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(4-metiltiofen-3-il)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-clorotiofen-3-il)etoxi]carbonil}amino)-5-fluorotiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-clorotiofen-3-il)etoxi]carbonil}amino)-5-fluorotiofen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(tiofen-2-il)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-il}cidopropanocarboxílico,
ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(tiofen-2-il)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico,
ácido (R)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(tiofen-2-il)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, y
ácido (R)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(tiofen-2-il)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico,
o, una sal farmacológicamente aceptable de los mismos.
(14) ácido (R)-1-{4-[5-cloro-3-({[1-(2-clorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-ilH1,1Lbifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico, o, una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
(15) ácido (R)-1-{4-[5-cloro-3-({[1-(3-fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-ilH1,1-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico, o, una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
(16) ácido (R)-1-{4'-[3-({[1-(2-clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-5fluorotiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico, o, una sal farmacológicamente aceptable del mismo
(17) ácido (R)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(o-tolil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]- [1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, o, una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
(18) ácido (R)-1-[4'-(5-cloro-3-([(1-feniletoxi)carbonil]amino}tiofen-2-il)2-metoxi-[1,1-bifenil]-4-
il]ciclopropanocarboxílico, o, una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
(19) ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(2,5-difluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4- il}ciclopropanocarboxílico, o, una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
(20) ácido (R)-1-{4'-[3-({[1-(2-clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-5fluorotiofen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico, o, una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
5
10
15
20
25
30
35
(21) ácido (R)-1-{4'-[5-doro-3-({[1-(tiofen-3-il)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-il}cidopropanocarboxílico, o, una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
(22) ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(tiofen-3-il)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico, o, una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
(23) ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(4-metiltiofen-3-il)etoxi]carbonil}amino) tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico, o, una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
(24) ácido (R)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(tiofen-3-il)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-ilH1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico, o, una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
(25) ácido (R)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(4-metiltiofen-3-il)etoxi]carbonil}amino) tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico, o, una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
(26) Un antagonista del receptor de LPA que comprende el compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de (1) a (25) como un ingrediente activo.
(27) Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de (1) a (25) como un ingrediente activo.
(28) La composición farmacéutica de acuerdo a (27) para el tratamiento o prevención de una enfermedad que acompaña a la fibrosis, una enfermedad inmunológica o inflamatoria, una enfermedad del sistema nervioso periférico o central, una enfermedad urológica o una enfermedad relacionada con el cáncer.
Ejemplos concretos del compuesto representado por la fórmula general (I) de la presente invención pueden incluir, por ejemplo, los compuestos tal como se muestra en los siguientes cuadros 1 a 3. Además, en los siguientes cuadros 1 a 3, Me representa un grupo metilo; Et representa un grupo etilo; n-Pr representa a un grupo n-propilo, iso-Pr representa un grupo isopropilo; “racémico” y “(R)-” representan la configuración del átomo de carbono marcado con “*” en la fórmula general (I) como se muestra a continuación.
[Fórmula química 16]
imagen16
No. de compuesto
V X (R1)p-A- R2 Configuración
I-1
CH Br fenilo Et racémico
I-2
CH Br fenilo Et (R)-
I-3
CH Br fenilo H racémico
I-4
CH Br fenilo H (R)-
I-5
CH Br 3-fluorofenilo Et racémico
I-6
CH Br 3-fluorofenilo Et (R)-
I-7
CH Br 3-fluorofenilo H racémico
I-8
CH Br 3-fluorofenilo H (R)-
I-9
CH Br 2-clorofenilo Et racémico
I-10
CH Br 2-clorofenilo Et (R)-
I-11
CH Br 2-clorofenilo H racémico
I-12
CH Br 2-clorofenilo H (R)-
I-13
CH Br o-tolilo Et racémico
I-14
CH Br o-tolilo Et (R)-
I-15
CH Br o-tolilo H racémico
I-16
CH Br o-tolilo H (R)-
I-17
CH Br 2,5-difluorofenilo Et racémico
I-18
CH Br 2,5-difluorofenilo Et (R)-
I-19
CH Br 2,5-difluorofenilo H racémico
I-20
CH Br 2,5-difluorofenilo H (R)-
I-21
CH Cl fenilo Et racémico
I-22
CH Cl fenilo Et (R)-
I-23
CH Cl fenilo H racémico
I-24
CH Cl fenilo H (R)-
I-25
CH Cl 2-fluorofenilo Et racémico
I-26
CH Cl 2-fluorofenilo Et (R)-
I-27
CH Cl 2-fluorofenilo H racémico
I-28
CH Cl 2-fluorofenilo H (R)-
I-29
CH Cl 3-fluorofenilo iso-Pr racémico
I-30
CH Cl 3-fluorofenilo iso-Pr (R)-
I-31
CH Cl 3-fluorofenilo n-Pr racémico
I-32
CH Cl 3-fluorofenilo n-Pr (R)-
I-33
CH Cl 3-fluorofenilo Et racémico
I-34
CH Cl 3-fluorofenilo Et (R)-
I-35
CH Cl 3-fluorofenilo Me racémico
I-36
CH Cl 3-fluorofenilo Me (R)-
I-37
CH Cl 3-fluorofenilo H racémico
I-38
CH Cl 3-fluorofenilo H (R)-
I-39
CH Cl 4-fluorofenilo Et racémico
I-40
CH Cl 4-fluorofenilo Et (R)-
I-41
CH Cl 4-fluorofenilo H racémico
I-42
CH Cl 4-fluorofenilo H (R)-
I-43
CH Cl 2-clorofenilo iso-Pr racémico
I-44
CH Cl 2-clorofenilo iso-Pr (R)-
I-45
CH Cl 2-clorofenilo n-Pr racémico
I-46
CH Cl 2-clorofenilo n-Pr (R)-
I-47
CH Cl 2-clorofenilo Et racémico
I-48
CH Cl 2-clorofenilo Et (R)-
I-49
CH Cl 2-clorofenilo Me racémico
I-50
CH Cl 2-clorofenilo Me (R)-
I-51
CH Cl 2-clorofenilo H racémico
I-52
CH Cl 2-clorofenilo H (R)-
I-53
CH Cl 4-clorofenilo Et racémico
I-54
CH Cl 4-clorofenilo Et (R)-
I-55
CH Cl 4-clorofenilo H racémico
I-56
CH Cl 4-clorofenilo H (R)-
I-57
CH Cl o-tolilo Et racémico
I-58
CH Cl o-tolilo Et (R)-
I-59
CH Cl o-tolilo H racémico
I-60
CH Cl o-tolilo H (R)-
I-61
CH Cl 2,4-difluorofenilo Et racémico
I-62
CH Cl 2,4-difluorofenilo Et (R)-
I-63
CH Cl 2,4-difluorofenilo H racémico
I-64
CH Cl 2,4-difluorofenilo H (R)-
I-65
CH Cl 2,5-difluorofenilo Et racémico
I-66
CH Cl 2,5-difluorofenilo Et (R)-
I-67
CH Cl 2,5-difluorofenilo H racémico
I-68
CH Cl 2,5-difluorofenilo H (R)-
I-69
CH Cl 3,4-difluorofenilo Et racémico
I-70
CH Cl 3,4-difluorofenilo Et (R)-
I-71
CH Cl 3,4-difluorofenilo H racémico
I-72
CH Cl 3,4-difluorofenilo H (R)-
I-73
CH Cl 2-cloro-4-fluorofenilo Et racémico
I-74
CH Cl 2-cloro-4-fluorofenilo Et (R)-
I-75
CH Cl 2-cloro-4-fluorofenilo H racémico
I-76
CH Cl 2-cloro-4-fluorofenilo H (R)-
I-77
CH Cl 2-cloro-5-fluorofenilo Et racémico
I-78
CH Cl 2-cloro-5-fluorofenilo Et (R)-
I-79
CH Cl 2-cloro-5-fluorofenilo H racémico
I-80
CH Cl 2-cloro-5-fluorofenilo H (R)-
I-81
CH Cl 4-cloro-2-fluorofenilo Et racémico
I-82
CH Cl 4-cloro-2-fluorofenilo Et (R)-
I-83
CH Cl 4-cloro-2-fluorofenilo H racémico
I-84
CH Cl 4-cloro-2-fluorofenilo H (R)-
I-85
CH Cl 4-fluoro-2-metilfenilo Et racémico
I-86
CH Cl 4-fluoro-2-metilfenilo Et (R)-
I-87
CH Cl 4-fluoro-2-metilfenilo H racémico
I-88
CH Cl 4-fluoro-2-metilfenilo H (R)-
I-89
CH Cl 5-fluoro-2-metilfenilo Et racémico
I-90
CH Cl 5-fluoro-2-metilfenilo Et (R)-
I-91
CH Cl 5-fluoro-2-metilfenilo H racémico
I-92
CH Cl 5-fluoro-2-metilfenilo H (R)-
I-93
CH Cl 2,4,5-trifluorofenilo Et racémico
I-94
CH Cl 2,4,5-trifluorofenilo Et (R)-
I-95
CH Cl 2,4,5-trifluorofenilo H racémico
I-96
CH Cl 2,4,5-trifluorofenilo H (R)-
I-97
CH F fenilo Et racémico
I-98
CH F fenilo Et (R)-
I-99
CH F fenilo H racémico
I-100
CH F fenilo H (R)-
I-101
CH F 2-fluorofenilo Et racémico
I-102
CH F 2-fluorofenilo Et (R)-
I-103
CH F 2-fluorofenilo H racémico
I-104
CH F 2-fluorofenilo H (R)-
I-105
CH F 3-fluorofenilo Et racémico
I-106
CH F 3-fluorofenilo Et (R)-
I-107
CH F 3-fluorofenilo H racémico
I-108
CH F 3-fluorofenilo H (R)-
I-109
CH F 4-fluorofenilo Et racémico
I-110
CH F 4-fluorofenilo Et (R)-
I-111
CH F 4-fluorofenilo H racémico
I-112
CH F 4-fluorofenilo H (R)-
I-113
CH F 2-clorofenilo iso-Pr racémico
I-114
CH F 2-clorofenilo iso-Pr (R)-
I-115
CH F 2-clorofenilo n-Pr racémico
I-116
CH F 2-clorofenilo n-Pr (R)-
I-117
CH F 2-clorofenilo Et racémico
I-118
CH F 2-clorofenilo Et (R)-
I-119
CH F 2-clorofenilo Me racémico
I-120
CH F 2-clorofenilo Me (R)-
I-121
CH F 2-clorofenilo H racémico
I-122
CH F 2-clorofenilo H (R)-
I-123
CH F 4-clorofenilo Et racémico
I-124
CH F 4-clorofenilo Et (R)-
I-125
CH F 4-clorofenilo H racémico
I-126
CH F 4-clorofenilo H (R)-
I-127
CH F o-tolilo iso-Pr racémico
I-128
CH F o-tolilo iso-Pr (R)-
I-129
CH F o-tolilo n-Pr racémico
I-130
CH F o-tolilo n-Pr (R)-
I-131
CH F o-tolilo Et racémico
I-132
CH F o-tolilo Et (R)-
I-133
CH F o-tolilo Me racémico
I-134
CH F o-tolilo Me (R)-
I-135
CH F o-tolilo H racémico
I-136
CH F o-tolilo H (R)-
I-137
CH F 2,4-difluorofenilo Et racémico
I-138
CH F 2,4-difluorofenilo Et (R)-
I-139
CH F 2,4-difluorofenilo H racémico
I-140
CH F 2,4-difluorofenilo H (R)-
I-141
CH F 2,5-difluorofenilo Et racémico
I-142
CH F 2,5-difluorofenilo Et (R)-
I-143
CH F 2,5-difluorofenilo H racémico
I-144
CH F 2,5-difluorofenilo H (R)-
I-145
CH F 3,4-difluorofenilo Et racémico
I-146
CH F 3,4-difluorofenilo Et (R)-
I-147
CH F 3,4-difluorofenilo H racémico
I-148
CH F 3,4-difluorofenilo H (R)-
I-149
CH F 2-cloro-4-fluorofenilo Et racémico
I-150
CH F 2-cloro-4-fluorofenilo Et (R)-
I-151
CH F 2-cloro-4-fluorofenilo H racémico
I-152
CH F 2-cloro-4-fluorofenilo H (R)-
I-153
CH F 2-cloro-5-fluorofenilo Et racémico
I-154
CH F 2-cloro-5-fluorofenilo Et (R)-
I-155
CH F 2-cloro-5-fluorofenilo H racémico
I-156
CH F 2-cloro-5-fluorofenilo H (R)-
I-157
CH F 4-cloro-2-fluorofenilo Et racémico
I-158
CH F 4-cloro-2-fluorofenilo Et (R)-
I-159
CH F 4-cloro-2-fluorofenilo H racémico
I-160
CH F 4-cloro-2-fluorofenilo H (R)-
I-161
CH F 4-fluoro-2-metilfenilo Et racémico
I-162
CH F 4-fluoro-2-metilfenilo Et (R)-
I-163
CH F 4-fluoro-2-metilfenilo H racémico
I-164
CH F 4-fluoro-2-metilfenilo H (R)-
I-165
CH F 5-fluoro-2-metilfenilo Et racémico
I-166
CH F 5-fluoro-2-metilfenilo Et (R)-
I-167
CH F 5-fluoro-2-metilfenilo H racémico
I-168
CH F 5-fluoro-2-metilfenilo H (R)-
I-169
CH F 2,4,5-trifluorofenilo Et racémico
I-170
CH F 2,4,5-trifluorofenilo Et (R)-
I-171
CH F 2,4,5-trifluorofenilo H racémico
I-172
CH F 2,4,5-trifluorofenilo H (R)-
I-173
N Br fenilo Et racémico
I-174
N Br fenilo Et (R)-
I-175
N Br fenilo H racémico
I-176
N Br fenilo H (R)-
I-177
N Br 3-fluorofenilo Et racémico
I-178
N Br 3-fluorofenilo Et (R)-
I-179
N Br 3-fluorofenilo H racémico
I-180
N Br 3-fluorofenilo H (R)-
I-181
N Br 2-clorofenilo Et racémico
I-182
N Br 2-clorofenilo Et (R)-
I-183
N Br 2-clorofenilo H racémico
I-184
N Br 2-clorofenilo H (R)-
I-185
N Br o-tolilo Et racémico
I-186
N Br o-tolilo Et (R)-
I-187
N Br o-tolilo H racémico
I-188
N Br o-tolilo H (R)-
I-189
N Br 2,5-difluorofenilo Et racémico
I-190
N Br 2,5-difluorofenilo Et (R)-
I-191
N Br 2,5-difluorofenilo H racémico
I-192
N Br 2,5-difluorofenilo H (R)-
I-193
N Cl fenilo Et racémico
I-194
N Cl fenilo Et (R)-
I-195
N Cl fenilo H racémico
I-196
N Cl fenilo H (R)-
I-197
N Cl 2-fluorofenilo Et racémico
I-198
N Cl 2-fluorofenilo Et (R)-
I-199
N Cl 2-fluorofenilo H racémico
I-200
N Cl 2-fluorofenilo H (R)-
I-201
N Cl 3-fluorofenilo Et racémico
I-202
N Cl 3-fluorofenilo Et (R)-
I-203
N Cl 3-fluorofenilo H racémico
I-204
N Cl 3-fluorofenilo H (R)-
I-205
N Cl 4-fluorofenilo Et racémico
I-206
N Cl 4-fluorofenilo Et (R)-
I-207
N Cl 4-fluorofenilo H racémico
I-208
N Cl 4-fluorofenilo H (R)-
I-209
N Cl 2-clorofenilo Et racémico
I-210
N Cl 2-clorofenilo Et (R)-
I-211
N Cl 2-clorofenilo H racémico
I-212
N Cl 2-clorofenilo H (R)-
I-213
N Cl 4-clorofenilo Et racémico
I-214
N Cl 4-clorofenilo Et (R)-
I-215
N Cl 4-clorofenilo H racémico
I-216
N Cl 4-clorofenilo H (R)-
I-217
N Cl o-tolilo Et racémico
I-218
N Cl o-tolilo Et (R)-
I-219
N Cl o-tolilo H racémico
I-220
N Cl o-tolilo H (R)-
I-221
N Cl 2,4-difluorofenilo Et racémico
I-222
N Cl 2,4-difluorofenilo Et (R)-
I-223
N Cl 2,4-difluorofenilo H racémico
I-224
N Cl 2,4-difluorofenilo H (R)-
I-225
N Cl 2,5-difluorofenilo Et racémico
I-226
N Cl 2,5-difluorofenilo Et (R)-
I-227
N Cl 2,5-difluorofenilo H racémico
I-228
N Cl 2,5-difluorofenilo H (R)-
I-229
N Cl 3,4-difluorofenilo Et racémico
I-230
N Cl 3,4-difluorofenilo Et (R)-
I-231
N Cl 3,4-difluorofenilo H racémico
I-232
N Cl 3,4-difluorofenilo H (R)-
I-233
N Cl 2-cloro-4-fluorofenilo Et racémico
I-234
N Cl 2-cloro-4-fluorofenilo Et (R)-
I-235
N Cl 2-cloro-4-fluorofenilo H racémico
I-236
N Cl 2-cloro-4-fluorofenilo H (R)-
I-237
N Cl 2-cloro-5-fluorofenilo Et racémico
I-238
N Cl 2-cloro-5-fluorofenilo Et (R)-
I-239
N Cl 2-cloro-5-fluorofenilo H racémico
I-240
N Cl 2-cloro-5-fluorofenilo H (R)-
I-241
N Cl 4-cloro-2-fluorofenilo Et racémico
I-242
N Cl 4-cloro-2-fluorofenilo Et (R)-
I-243
N Cl 4-cloro-2-fluorofenilo H racémico
I-244
N Cl 4-cloro-2-fluorofenilo H (R)-
I-245
N Cl 4-fluoro-2-metilfenilo Et racémico
I-246
N Cl 4-fluoro-2-metilfenilo Et (R)-
I-247
N Cl 4-fluoro-2-metilfenilo H racémico
I-248
N Cl 4-fluoro-2-metilfenilo H (R)-
I-249
N Cl 5-fluoro-2-metilfenilo Et racémico
I-250
N Cl 5-fluoro-2-metilfenilo Et (R)-
I-251
N Cl 5-fluoro-2-metilfenilo H racémico
I-252
N Cl 5-fluoro-2-metilfenilo H (R)-
I-253
N Cl 2,4,5-trifluorofenilo Et racémico
I-254
N Cl 2,4,5-trifluorofenilo Et (R)-
I-255
N Cl 2,4,5-trifluorofenilo H racémico
I-256
N Cl 2,4,5-trifluorofenilo H (R)-
I-257
N F fenilo Et racémico
I-258
N F fenilo Et (R)-
I-259
N F fenilo H racémico
I-260
N F fenilo H (R)-
I-261
N F 2-fluorofenilo Et racémico
I-262
N F 2-fluorofenilo Et (R)-
I-263
N F 2-fluorofenilo H racémico
I-264
N F 2-fluorofenilo H (R)-
I-265
N F 3-fluorofenilo Et racémico
I-266
N F 3-fluorofenilo Et (R)-
I-267
N F 3-fluorofenilo H racémico
I-268
N F 3-fluorofenilo H (R)-
I-269
N F 4-fluorofenilo Et racémico
I-270
N F 4-fluorofenilo Et (R)-
I-271
N F 4-fluorofenilo H racémico
I-272
N F 4-fluorofenilo H (R)-
I-273
N F 2-clorofenilo Et racémico
I-274
N F 2-clorofenilo Et (R)-
I-275
N F 2-clorofenilo H racémico
I-276
N F 2-clorofenilo H (R)-
I-277
N F 4-clorofenilo Et racémico
I-278
N F 4-clorofenilo Et (R)-
I-279
N F 4-clorofenilo H racémico
I-280
N F 4-clorofenilo H (R)-
I-281
N F o-tolilo Et racémico
I-282
N F o-tolilo Et (R)-
I-283
N F o-tolilo H racémico
I-284
N F o-tolilo H (R)-
I-285
N F 3,4-difluorofenilo Et racémico
I-286
N F 3,4-difluorofenilo Et (R)-
I-287
N F 3,4-difluorofenilo H racémico
I-288
N F 3,4-difluorofenilo H (R)-
I-289
N F 2,4-difluorofenilo Et racémico
I-290
N F 2,4-difluorofenilo Et (R)-
I-291
N F 2,4-difluorofenilo H racémico
I-292
N F 2,4-difluorofenilo H (R)-
I-293
N F 2,5-difluorofenilo Et racémico
I-294
N F 2,5-difluorofenilo Et (R)-
I-295
N F 2,5-difluorofenilo H racémico
I-296
N F 2,5-difluorofenilo H (R)-
I-297
N F 2-cloro-4-fluorofenilo Et racémico
I-298
N F 2-cloro-4-fluorofenilo Et (R)-
I-299
N F 2-cloro-4-fluorofenilo H racémico
I-300
N F 2-cloro-4-fluorofenilo H (R)-
I-301
N F 2-cloro-5-fluorofenilo Et racémico
I-302
N F 2-cloro-5-fluorofenilo Et (R)-
I-303
N F 2-cloro-5-fluorofenilo H racémico
I-304
N F 2-cloro-5-fluorofenilo H (R)-
I-305
N F 4-cloro-2-fluorofenilo Et racémico
I-306
N F 4-cloro-2-fluorofenilo Et (R)-
I-307
N F 4-cloro-2-fluorofenilo H racémico
I-308
N F 4-cloro-2-fluorofenilo H (R)-
I-309
N F 4-fluoro-2-metilfenilo Et racémico
I-310
N F 4-fluoro-2-metilfenilo Et (R)-
I-311
N F 4-fluoro-2-metilfenilo H racémico
I-312
N F 4-fluoro-2-metilfenilo H (R)-
I-313
N F 5-fluoro-2-metilfenilo Et racémico
I-314
N F 5-fluoro-2-metilfenilo Et (R)-
I-315
N F 5-fluoro-2-metilfenilo H racémico
I-316
N F 5-fluoro-2-metilfenilo H (R)-
I-317
N F 2,4,5-trifluorofenilo Et racémico
I-318
N F 2,4,5-trifluorofenilo Et (R)-
I-319
N F 2,4,5-trifluorofenilo H racémico
I-320
N F 2,4,5-trifluorofenilo H (R)-
CUADRO 2
No. de compuesto
V X (R1)p-A- R2 Configuración
I-321
C-OMe Br fenilo Et racémico
I-322
C-OMe Br fenilo Et (R)-
I-323
C-OMe Br fenilo H racémico
I-324
C-OMe Br fenilo H (R)-
I-325
C-OMe Br 3-fluorofenilo Et racémico
I-326
C-OMe Br 3-fluorofenilo Et (R)-
I-327
C-OMe Br 3-fluorofenilo H racémico
I-328
C-OMe Br 3-fluorofenilo H (R)-
I-329
C-OMe Br 2-clorofenilo Et racémico
I-330
C-OMe Br 2-clorofenilo Et (R)-
I-331
C-OMe Br 2-clorofenilo H racémico
I-332
C-OMe Br 2-clorofenilo H (R)-
I-333
C-OMe Br o-tolilo Et racémico
I-334
C-OMe Br o-tolilo Et (R)-
I-335
C-OMe Br o-tolilo H racémico
I-336
C-OMe Br o-tolilo H (R)-
I-337
C-OMe Br 2,5-difluorofenilo Et racémico
I-338
C-OMe Br 2,5-difluorofenilo Et (R)-
I-339
C-OMe Br 2,5-difluorofenilo H racémico
I-340
C-OMe Br 2,5-difluorofenilo H (R)-
I-341
C-OMe Cl fenilo iso-Pr racémico
I-342
C-OMe Cl fenilo iso-Pr (R)-
I-343
C-OMe Cl fenilo n-Pr racémico
I-344
C-OMe Cl fenilo n-Pr (R)-
I-345
C-OMe Cl fenilo Et racémico
I-346
C-OMe Cl fenilo Et (R)-
I-347
C-OMe Cl fenilo Me racémico
I-348
C-OMe Cl fenilo Me (R)-
I-349
C-OMe Cl fenilo H racémico
I-350
C-OMe Cl fenilo H (R)-
I-351
C-OMe Cl 2-fluorofenilo Et racémico
I-352
C-OMe Cl 2-fluorofenilo Et (R)-
I-353
C-OMe Cl 2-fluorofenilo H racémico
I-354
C-OMe Cl 2-fluorofenilo H (R)-
I-355
C-OMe Cl 3-fluorofenilo Et racémico
I-356
C-OMe Cl 3-fluorofenilo Et (R)-
I-357
C-OMe Cl 3-fluorofenilo H racémico
I-358
C-OMe Cl 3-fluorofenilo H (R)-
I-359
C-OMe Cl 4-fluorofenilo Et racémico
I-360
C-OMe Cl 4-fluorofenilo Et (R)-
I-361
C-OMe Cl 4-fluorofenilo H racémico
I-362
C-OMe Cl 4-fluorofenilo H (R)-
I-363
C-OMe Cl 2-clorofenilo Et racémico
I-364
C-OMe Cl 2-clorofenilo Et (R)-
I-365
C-OMe Cl 2-clorofenilo H racémico
I-366
C-OMe Cl 2-clorofenilo H (R)-
I-367
C-OMe Cl 4-clorofenilo Et racémico
I-368
C-OMe Cl 4-clorofenilo Et (R)-
I-369
C-OMe Cl 4-clorofenilo H racémico
I-370
C-OMe Cl 4-clorofenilo H (R)-
I-371
C-OMe Cl o-tolilo Et racémico
I-372
C-OMe Cl o-tolilo Et (R)-
I-373
C-OMe Cl o-tolilo H racémico
I-374
C-OMe Cl o-tolilo H (R)-
I-375
C-OMe Cl 2,4-difluorofenilo Et racémico
I-376
C-OMe Cl 2,4-difluorofenilo Et (R)-
I-377
C-OMe Cl 2,4-difluorofenilo H racémico
I-378
C-OMe Cl 2,4-difluorofenilo H (R)-
I-379
C-OMe Cl 2,5-difluorofenilo iso-Pr racémico
I-380
C-OMe Cl 2,5-difluorofenilo iso-Pr (R)-
I-381
C-OMe Cl 2,5-difluorofenilo n-Pr racémico
I-382
C-OMe Cl 2,5-difluorofenilo n-Pr (R)-
I-383
C-OMe Cl 2,5-difluorofenilo Et racémico
I-384
C-OMe Cl 2,5-difluorofenilo Et (R)-
I-385
C-OMe Cl 2,5-difluorofenilo Me racémico
I-386
C-OMe Cl 2,5-difluorofenilo Me (R)-
I-387
C-OMe Cl 2,5-difluorofenilo H racémico
I-388
C-OMe Cl 2,5-difluorofenilo H (R)-
I-389
C-OMe Cl 3,4-difluorofenilo Et racémico
I-390
C-OMe Cl 3,4-difluorofenilo Et (R)-
I-391
C-OMe Cl 3,4-difluorofenilo H racémico
I-392
C-OMe Cl 3,4-difluorofenilo H (R)-
I-393
C-OMe Cl 2-cloro-4-fluorofenilo Et racémico
I-394
C-OMe Cl 2-cloro-4-fluorofenilo Et (R)-
I-395
C-OMe Cl 2-cloro-4-fluorofenilo H racémico
I-396
C-OMe Cl 2-cloro-4-fluorofenilo H (R)-
I-397
C-OMe Cl 2-cloro-5-fluorofenilo Et racémico
I-398
C-OMe Cl 2-cloro-5-fluorofenilo Et (R)-
I-399
C-OMe Cl 2-cloro-5-fluorofenilo H racémico
I-400
C-OMe Cl 2-cloro-5-fluorofenilo H (R)-
I-401
C-OMe Cl 4-cloro-2-fluorofenilo Et racémico
I-402
C-OMe Cl 4-cloro-2-fluoro fenilo Et (R)-
I-403
C-OMe Cl 4-cloro-2-fluorofenilo H racémico
I-404
C-OMe Cl 4-cloro-2-fluorofenilo H (R)-
I-405
C-OMe Cl 4-fluoro-2-metilfenilo Et racémico
I-406
C-OMe Cl 4-fluoro-2-metilfenilo Et (R)-
I-407
C-OMe Cl 4-fluoro-2-metilfenilo H racémico
I-408
C-OMe Cl 4-fluoro-2-metilfenilo H (R)-
I-409
C-OMe Cl 5-fluoro-2-metilfenilo Et racémico
I-410
C-OMe Cl 5-fluoro-2-metilfenilo Et (R)-
I-411
C-OMe Cl 5-fluoro-2-metilfenilo H racémico
I-412
C-OMe Cl 5-fluoro-2-metilfenilo H (R)-
I-413
C-OMe Cl 2,4,5-trifluorofenilo Et racémico
I-414
C-OMe Cl 2,4,5-trifluorofenilo Et (R)-
I-415
C-OMe Cl 2,4,5-trifluorofenilo H racémico
I-416
C-OMe Cl 2,4,5-trifluorofenilo H (R)-
I-417
C-OMe F fenilo Et racémico
I-418
C-OMe F fenilo Et (R)-
I-419
C-OMe F fenilo H racémico
I-420
C-OMe F fenilo H (R)-
I-421
C-OMe F 2-fluorofenilo Et racémico
I-422
C-OMe F 2-fluorofenilo Et (R)-
I-423
C-OMe F 2-fluorofenilo H racémico
I-424
C-OMe F 2-fluorofenilo H (R)-
I-425
C-OMe F 3-fluorofenilo Et racémico
I-426
C-OMe F 3-fluorofenilo Et (R)-
I-427
C-OMe F 3-fluorofenilo H racémico
I-428
C-OMe F 3-fluorofenilo H (R)-
I-429
C-OMe F 4-fluorofenilo Et racémico
I-430
C-OMe F 4-fluorofenilo Et (R)-
I-431
C-OMe F 4-fluorofenilo H racémico
I-432
C-OMe F 4-fluorofenilo H (R)-
I-433
C-OMe F 2-clorofenilo iso-Pr racémico
I-434
C-OMe F 2-clorofenilo iso-Pr (R)-
I-435
C-OMe F 2-clorofenilo n-Pr racémico
I-436
C-OMe F 2-clorofenilo n-Pr (R)-
I-437
C-OMe F 2-clorofenilo Et racémico
I-438
C-OMe F 2-clorofenilo Et (R)-
I-439
C-OMe F 2-clorofenilo Me racémico
I-440
C-OMe F 2-clorofenilo Me (R)-
I-441
C-OMe F 2-clorofenilo H racémico
I-442
C-OMe F 2-clorofenilo H (R)-
I-443
C-OMe F 4-clorofenilo Et racémico
I-444
C-OMe F 4-clorofenilo Et (R)-
I-445
C-OMe F 4-clorofenilo H racémico
I-446
C-OMe F 4-clorofenilo H (R)-
I-447
C-OMe F o-tolilo Et racémico
I-448
C-OMe F o-tolilo Et (R)-
I-449
C-OMe F o-tolilo H racémico
I-450
C-OMe F o-tolilo H (R)-
I-451
C-OMe F 2,4-difluorofenilo Et racémico
I-452
C-OMe F 2,4-difluorofenilo Et (R)-
I-453
C-OMe F 2,4-difluorofenilo H racémico
I-454
C-OMe F 2,4-difluorofenilo H (R)-
I-455
C-OMe F 2,5-difluorofenilo Et racémico
I-456
C-OMe F 2,5-difluorofenilo Et (R)-
I-457
C-OMe F 2,5-difluorofenilo H racémico
I-458
C-OMe F 2,5-difluorofenilo H (R)-
I-459
C-OMe F 3,4-difluorofenilo Et racémico
I-460
C-OMe F 3,4-difluorofenilo Et (R)-
I-461
C-OMe F 3,4-difluorofenilo H racémico
I-462
C-OMe F 3,4-difluorofenilo H (R)-
I-463
C-OMe F 2-cloro-4-fluorofenilo Et racémico
I-464
C-OMe F 2-cloro-4-fluorofenilo Et (R)-
I-465
C-OMe F 2-cloro-4-fluorofenilo H racémico
I-466
C-OMe F 2-cloro-4-fluorofenilo H (R)-
I-467
C-OMe F 2-cloro-5-fluorofenilo Et racémico
I-468
C-OMe F 2-cloro-5-fluorofenilo Et (R)-
I-469
C-OMe F 2-cloro-5-fluorofenilo H racémico
I-470
C-OMe F 2-cloro-5-fluorofenilo H (R)-
I-471
C-OMe F 4-cloro-2-fluorofenilo Et racémico
I-472
C-OMe F 4-cloro-2-fluorofenilo Et (R)-
I-473
C-OMe F 4-cloro-2-fluorofenilo H racémico
I-474
C-OMe F 4-cloro-2-fluorofenilo H (R)-
I-475
C-OMe F 4-fluoro-2-metilfenilo Et racémico
I-476
C-OMe F 4-fluoro-2-metilfenilo Et (R)-
I-477
C-OMe F 4-fluoro-2-metilfenilo H racémico
I-478
C-OMe F 4-fluoro-2-metilfenilo H (R)-
I-479
C-OMe F 5-fluoro-2-metilfenilo Et racémico
I-480
C-OMe F 5-fluoro-2-metilfenilo Et (R)-
I-481
C-OMe F 5-fluoro-2-metilfenilo H racémico
I-482
C-OMe F 5-fluoro-2-metilfenilo H (R)-
I-483
C-OMe F 2,4,5-trifluorofenilo Et racémico
I-484
C-OMe F 2,4,5-trifluorofenilo Et (R)-
I-485
C-OMe F 2,4,5-trifluorofenilo H racémico
I-486
C-OMe F 2,4,5-trifluorofenilo H (R)-
I-487
C-NO2 Cl fenilo Et racémico
I-488
C-NO2 Cl fenilo Et (R)-
I-489
C-NO2 Cl fenilo H racémico
I-490
C-NO2 Cl fenilo H (R)-
I-491
C-NO2 Cl 3-fluorofenilo Et racémico
I-492
C-NO2 Cl 3-fluorofenilo Et (R)-
I-493
C-NO2 Cl 3-fluorofenilo H racémico
I-494
C-NO2 Cl 3-fluorofenilo H (R)-
I-495
C-NO2 Cl 4-fluorofenilo Et racémico
I-496
C-NO2 Cl 4-fluorofenilo Et (R)-
I-497
C-NO2 Cl 4-fluorofenilo H racémico
I-498
C-NO2 Cl 4-fluorofenilo H (R)-
I-499
C-NO2 Cl 2-clorofenilo Et racémico
I-500
C-NO2 Cl 2-clorofenilo Et (R)-
I-501
C-NO2 Cl 2-clorofenilo H racémico
I-502
C-NO2 Cl 2-clorofenilo H (R)-
I-503
C-NO2 Cl o-tolilo Et racémico
I-504
C-NO2 Cl o-tolilo Et (R)-
I-505
C-NO2 Cl o-tolilo H racémico
I-506
C-NO2 Cl o-tolilo H (R)-
I-507
C-NO2 Cl 2,5-difluorofenilo Et racémico
I-508
C-NO2 Cl 2,5-difluorofenilo Et (R)-
I-509
C-NO2 Cl 2,5-difluorofenilo H racémico
I-510
C-NO2 Cl 2,5-difluorofenilo H (R)-
I-511
C-NO2 F fenilo Et racémico
I-512
C-NO2 F fenilo Et (R)-
I-513
C-NO2 F fenilo H racémico
I-514
C-NO2 F fenilo H (R)-
I-515
C-NO2 F 3-fluorofenilo Et racémico
I-516
C-NO2 F 3-fluorofenilo Et (R)-
I-517
C-NO2 F 3-fluorofenilo H racémico
I-518
C-NO2 F 3-fluorofenilo H (R)-
I-519
C-NO2 F 2-clorofenilo Et racémico
I-520
C-NO2 F 2-clorofenilo Et (R)-
I-521
C-NO2 F 2-clorofenilo H racémico
I-522
C-NO2 F 2-clorofenilo H (R)-
I-523
C-NO2 F o-tolilo Et racémico
I-524
C-NO2 F o-tolilo Et (R)-
I-525
C-NO2 F o-tolilo H racémico
I-526
C-NO2 F o-tolilo H (R)-
I-527
C-NO2 F 2,5-difluorofenilo Et racémico
I-528
C-NO2 F 2,5-difluorofenilo Et (R)-
I-529
C-NO2 F 2,5-difluorofenilo H racémico
I-530
C-NO2 F 2,5-difluorofenilo H (R)-
I-531
C-NH2 Cl fenilo Et racémico
I-532
C-NH2 Cl fenilo Et (R)-
I-533
C-NH2 Cl fenilo H racémico
I-534
C-NH2 Cl fenilo H (R)-
I-535
C-NH2 Cl 3-fluorofenilo Et racémico
I-536
C-NH2 Cl 3-fluorofenilo Et (R)-
I-537
C-NH2 Cl 3-fluorofenilo H racémico
I-538
C-NH2 Cl 3-fluorofenilo H (R)-
I-539
C-NH2 Cl 2-clorofenilo Et racémico
I-540
C-NH2 Cl 2-clorofenilo Et (R)-
I-541
C-NH2 Cl 2-clorofenilo H racémico
I-542
C-NH2 Cl 2-clorofenilo H (R)-
I-543
C-NH2 Cl o-tolilo Et racémico
I-544
C-NH2 Cl o-tolilo Et (R)-
I-545
C-NH2 Cl o-tolilo H racémico
I-546
C-NH2 Cl o-tolilo H (R)-
I-547
C-NH2 Cl 2,5-difluorofenilo Et racémico
I-548
C-NH2 Cl 2,5-difluorofenilo Et (R)-
I-549
C-NH2 Cl 2,5-difluorofenilo H racémico
I-550
C-NH2 Cl 2,5-difluorofenilo H (R)-
I-551
C-NH2 F fenilo Et racémico
I-552
C-NH2 F fenilo Et (R)-
I-553
C-NH2 F fenilo H racémico
I-554
C-NH2 F fenilo H (R)-
I-555
C-NH2 F 3-fluorofenilo Et racémico
I-556
C-NH2 F 3-fluorofenilo Et (R)-
I-557
C-NH2 F 3-fluorofenilo H racémico
I-558
C-NH2 F 3-fluorofenilo H (R)-
I-559
C-NH2 F 2-clorofenilo Et racémico
I-560
C-NH2 F 2-clorofenilo Et (R)-
I-561
C-NH2 F 2-clorofenilo H racémico
I-562
C-NH2 F 2-clorofenilo H (R)-
I-563
C-NH2 F o-tolilo Et racémico
I-564
C-NH2 F o-tolilo Et (R)-
I-565
C-NH2 F o-tolilo H racémico
I-566
C-NH2 F o-tolilo H (R)-
I-567
C-NH2 F 2,5-difluorofenilo Et racémico
I-568
C-NH2 F 2,5-difluorofenilo Et (R)-
I-569
C-NH2 F 2,5-difluorofenilo H racémico
I-570
C-NH2 F 2,5-difluorofenilo H (R)-
CUADRO 3
No. de compuesto
V X (R1)p-A- R2 Configuración
I-571
CH Br tiofen-3-ilo Et racémico
I-572
CH Br tiofen-3-ilo Et (R)-
I-573
CH Br tiofen-3-ilo H racémico
I-574
CH Br tiofen-3-ilo H (R)-
I-575
CH Br 4-metiltiofen-3-ilo Et racémico
I-576
CH Br 4-metiltiofen-3-ilo Et (R)-
I-577
CH Br 4-metiltiofen-3-ilo H racémico
I-578
CH Br 4-metiltiofen-3-ilo H (R)-
I-579
CH Br 4-fluorotiofen-3-ilo Et racémico
I-580
CH Br 4-fluorotiofen-3-ilo Et (R)-
I-581
CH Br 4-fluorotiofen-3-ilo H racémico
I-582
CH Br 4-fluorotiofen-3-ilo H (R)-
I-583
CH Br tiofen-2-ilo Et racémico
I-584
CH Br tiofen-2-ilo Et (R)-
I-585
CH Br tiofen-2-ilo H racémico
I-586
CH Br tiofen-2-ilo H (R)-
I-587
CH Cl tiofen-3-ilo iso-Pr racémico
I-588
CH Cl tiofen-3-ilo iso-Pr (R)-
I-589
CH Cl tiofen-3-ilo n-Pr racémico
I-590
CH Cl tiofen-3-ilo n-Pr (R)-
I-591
CH Cl tiofen-3-ilo Et racémico
I-592
CH Cl tiofen-3-ilo Et (R)-
I-593
CH Cl tiofen-3-ilo Me racémico
I-594
CH Cl tiofen-3-ilo Me (R)-
I-595
CH Cl tiofen-3-ilo H racémico
I-596
CH Cl tiofen-3-ilo H (R)-
I-597
CH Cl 4-metiltiofen-3-ilo iso-Pr racémico
I-598
CH Cl 4-metiltiofen-3-ilo iso-Pr (R)-
I-599
CH Cl 4-metiltiofen-3-ilo n-Pr racémico
I-600
CH Cl 4-metiltiofen-3-ilo n-Pr (R)-
I-601
CH Cl 4-metiltiofen-3-ilo Et racémico
I-602
CH Cl 4-metiltiofen-3-ilo Et (R)-
I-603
CH Cl 4-metiltiofen-3-ilo Me racémico
I-604
CH Cl 4-metiltiofen-3-ilo Me (R)-
I-605
CH Cl 4-metiltiofen-3-ilo H racémico
I-606
CH Cl 4-metiltiofen-3-ilo H (R)-
I-607
CH Cl 4-fluorotiofen-3-ilo Et racémico
I-608
CH Cl 4-fluorotiofen-3-ilo Et (R)-
I-609
CH Cl 4-fluorotiofen-3-ilo H racémico
I-610
CH Cl 4-fluorotiofen-3-ilo H (R)-
I-611
CH Cl 4-clorotiofen-3-ilo Et racémico
I-612
CH Cl 4-clorotiofen-3-ilo Et (R)-
I-613
CH Cl 4-clorotiofen-3-ilo H racémico
No. de compuesto
V X (R1)p-A- R2 Configuración
I-614
CH Cl 4-clorotiofen-3-ilo H (R)-
I-615
CH Cl 2-metiltiofen-3-ilo Et racémico
I-616
CH Cl 2-metiltiofen-3-ilo Et (R)-
I-617
CH Cl 2-metiltiofen-3-ilo H racémico
I-618
CH Cl 2-metiltiofen-3-ilo H (R)-
I-619
CH Cl isotiazol-3-ilo Et racémico
I-620
CH Cl isotiazol-3-ilo Et (R)-
I-621
CH Cl isotiazol-3-ilo H racémico
I-622
CH Cl isotiazol-3-ilo H (R)-
I-623
CH Cl isotiazol-4-ilo Et racémico
I-624
CH Cl isotiazol-4-ilo Et (R)-
I-625
CH Cl isotiazol-4-ilo H racémico
I-626
CH Cl isotiazol-4-ilo H (R)-
I-627
CH Cl tiofen-2-ilo Et racémico
I-628
CH Cl tiofen-2-ilo Et (R)-
I-629
CH Cl tiofen-2-ilo H racémico
I-630
CH Cl tiofen-2-ilo H (R)-
I-631
CH F tiofen-3-ilo iso-Pr racémico
I-632
CH F tiofen-3-ilo iso-Pr (R)-
I-633
CH F tiofen-3-ilo n-Pr racémico
I-634
CH F tiofen-3-ilo n-Pr (R)-
I-635
CH F tiofen-3-ilo Et racémico
I-636
CH F tiofen-3-ilo Et (R)-
I-637
CH F tiofen-3-ilo Me racémico
I-638
CH F tiofen-3-ilo Me (R)-
I-639
CH F tiofen-3-ilo H racémico
I-640
CH F tiofen-3-ilo H (R)-
I-641
CH F 4-metiltiofen-3-ilo iso-Pr racémico
I-642
CH F 4-metiltiofen-3-ilo iso-Pr (R)-
I-643
CH F 4-metiltiofen-3-ilo n-Pr racémico
I-644
CH F 4-metiltiofen-3-ilo n-Pr (R)-
I-645
CH F 4-metiltiofen-3-ilo Et racémico
I-646
CH F 4-metiltiofen-3-ilo Et (R)-
I-647
CH F 4-metiltiofen-3-ilo Me racémico
I-648
CH F 4-metiltiofen-3-ilo Me (R)-
I-649
CH F 4-metiltiofen-3-ilo H racémico
I-650
CH F 4-metiltiofen-3-ilo H (R)-
I-651
CH F 4-fluorotiofen-3-ilo Et racémico
I-652
CH F 4-fluorotiofen-3-ilo Et (R)-
I-653
CH F 4-fluorotiofen-3-ilo H racémico
I-654
CH F 4-fluorotiofen-3-ilo H (R)-
I-655
CH F 4-clorotiofen-3-ilo Et racémico
I-656
CH F 4-clorotiofen-3-ilo Et (R)-
I-657
CH F 4-clorotiofen-3-ilo H racémico
I-658
CH F 4-clorotiofen-3-ilo H (R)-
I-659
CH F 2-metiltiofen-3-ilo Et racémico
I-660
CH F 2-metiltiofen-3-ilo Et (R)-
No. de compuesto
V X (R1)p-A- R2 Configuración
I-661
CH F 2-metiltiofen-3-ilo H racémico
I-662
CH F 2-metiltiofen-3-ilo H (R)-
I-663
CH F isotiazol-3-ilo Et racémico
I-664
CH F isotiazol-3-ilo Et (R)-
I-665
CH F isotiazol-3-ilo H racémico
I-666
CH F isotiazol-3-ilo H (R)-
I-667
CH F isotiazol-4-ilo Et racémico
I-668
CH F isotiazol-4-ilo Et (R)-
I-669
CH F isotiazol-4-ilo H racémico
I-670
CH F isotiazol-4-ilo H (R)-
I-671
CH F tiofen-2-ilo Et racémico
I-672
CH F tiofen-2-ilo Et (R)-
I-673
CH F tiofen-2-ilo H racémico
I-674
CH F tiofen-2-ilo H (R)-
I-675
N Br tiofen-3-ilo Et racémico
I-676
N Br tiofen-3-ilo Et (R)-
I-677
N Br tiofen-3-ilo H racémico
I-678
N Br tiofen-3-ilo H (R)-
I-679
N Br 4-metiltiofen-3-ilo Et racémico
I-680
N Br 4-metiltiofen-3-ilo Et (R)-
I-681
N Br 4-metiltiofen-3-ilo H racémico
I-682
N Br 4-metiltiofen-3-ilo H (R)-
I-683
N Br 4-fluorotiofen-3-ilo Et racémico
I-684
N Br 4-fluorotiofen-3-ilo Et (R)-
I-685
N Br 4-fluorotiofen-3-ilo H racémico
I-686
N Br 4-fluorotiofen-3-ilo H (R)-
I-687
N Br tiofen-2-ilo Et racémico
I-688
N Br tiofen-2-ilo Et (R)-
I-689
N Br tiofen-2-ilo H racémico
I-690
N Br tiofen-2-ilo H (R)-
I-691
N Cl tiofen-3-ilo Et racémico
I-692
N Cl tiofen-3-ilo Et (R)-
I-693
N Cl tiofen-3-ilo H racémico
I-694
N Cl tiofen-3-ilo H (R)-
I-695
N Cl 4-metiltiofen-3-ilo Et racémico
I-696
N Cl 4-metiltiofen-3-ilo Et (R)-
I-697
N Cl 4-metiltiofen-3-ilo H racémico
I-698
N Cl 4-metiltiofen-3-ilo H (R)-
I-699
N Cl 4-fluorotiofen-3-ilo Et racémico
I-700
N Cl 4-fluorotiofen-3-ilo Et (R)-
I-701
N Cl 4-fluorotiofen-3-ilo H racémico
I-702
N Cl 4-fluorotiofen-3-ilo H (R)-
I-703
N Cl 4-clorotiofen-3-ilo Et racémico
I-704
N Cl 4-clorotiofen-3-ilo Et (R)-
I-705
N Cl 4-clorotiofen-3-ilo H racémico
I-706
N Cl 4-clorotiofen-3-ilo H (R)-
I-707
N Cl 2-metiltiofen-3-ilo Et racémico
No. de compuesto
V X (R1)p-A- R2 Configuración
I-708
N Cl 2-metiltiofen-3-ilo Et (R)-
I-709
N Cl 2-metiltiofen-3-ilo H racémico
I-710
N Cl 2-metiltiofen-3-ilo H (R)-
I-711
N Cl isotiazol-3-ilo Et racémico
I-712
N Cl isotiazol-3-ilo Et (R)-
I-713
N Cl isotiazol-3-ilo H racémico
I-714
N Cl isotiazol-3-ilo H (R)-
I-715
N Cl isotiazol-4-ilo Et racémico
I-716
N Cl isotiazol-4-ilo Et (R)-
I-717
N Cl isotiazol-4-ilo H racémico
I-718
N Cl isotiazol-4-ilo H (R)-
I-719
N Cl tiofen-2-ilo Et racémico
I-720
N Cl tiofen-2-ilo Et (R)-
I-721
N Cl tiofen-2-ilo H racémico
I-722
N Cl tiofen-2-ilo H (R)-
I-723
N F tiofen-3-ilo Et racémico
I-724
N F tiofen-3-ilo Et (R)-
I-725
N F tiofen-3-ilo H racémico
I-726
N F tiofen-3-ilo H (R)-
I-727
N F 4-metiltiofen-3-ilo Et racémico
I-728
N F 4-metiltiofen-3-ilo Et (R)-
I-729
N F 4-metiltiofen-3-ilo H racémico
I-730
N F 4-metiltiofen-3-ilo H (R)-
I-731
N F 4-fluorotiofen-3-ilo Et racémico
I-732
N F 4-fluorotiofen-3-ilo Et (R)-
I-733
N F 4-fluorotiofen-3-ilo H racémico
I-734
N F 4-fluorotiofen-3-ilo H (R)-
I-735
N F 4-clorotiofen-3-ilo Et racémico
I-736
N F 4-clorotiofen-3-ilo Et (R)-
I-737
N F 4-clorotiofen-3-ilo H racémico
I-738
N F 4-clorotiofen-3-ilo H (R)-
I-739
N F 2-metiltiofen-3-ilo Et racémico
I-740
N F 2-metiltiofen-3-ilo Et (R)-
I-741
N F 2-metiltiofen-3-ilo H racémico
I-742
N F 2-metiltiofen-3-ilo H (R)-
I-743
N F isotiazol-3-ilo Et racémico
I-744
N F isotiazol-3-ilo Et (R)-
I-745
N F isotiazol-3-ilo H racémico
I-746
N F isotiazol-3-ilo H (R)-
I-747
N F isotiazol-4-ilo Et racémico
I-748
N F isotiazol-4-ilo Et (R)-
I-749
N F isotiazol-4-ilo H racémico
I-750
N F isotiazol-4-ilo H (R)-
I-751
N F tiofen-2-ilo Et racémico
I-752
N F tiofen-2-ilo Et (R)-
I-753
N F tiofen-2-ilo H racémico
I-754
N F tiofen-2-ilo H (R)-
No. de compuesto
V X (R1)p-A- R2 Configuración
I-755
C-OMe Br tiofen-3-ilo Et racémico
I-756
C-OMe Br tiofen-3-ilo Et (R)-
I-757
C-OMe Br tiofen-3-ilo H racémico
I-758
C-OMe Br tiofen-3-ilo H (R)-
I-759
C-OMe Br 4-metiltiofen-3-ilo Et racémico
I-760
C-OMe Br 4-metiltiofen-3-ilo Et (R)-
I-761
C-OMe Br 4-metiltiofen-3-ilo H racémico
I-762
C-OMe Br 4-metiltiofen-3-ilo H (R)-
I-763
C-OMe Br 4-fluorotiofen-3-ilo Et racémico
I-764
C-OMe Br 4-fluorotiofen-3-ilo Et (R)-
I-765
C-OMe Br 4-fluorotiofen-3-ilo H racémico
I-766
C-OMe Br 4-fluorotiofen-3-ilo H (R)-
I-767
C-OMe Br tiofen-2-ilo Et racémico
I-768
C-OMe Br tiofen-2-ilo Et (R)-
I-769
C-OMe Br tiofen-2-ilo H racémico
I-770
C-OMe Br tiofen-2-ilo H (R)-
I-771
C-OMe Cl tiofen-3-ilo iso-Pr racémico
I-772
C-OMe Cl tiofen-3-ilo iso-Pr (R)-
I-773
C-OMe Cl tiofen-3-ilo n-Pr racémico
I-774
C-OMe Cl tiofen-3-ilo n-Pr (R)-
I-775
C-OMe Cl tiofen-3-ilo Et racémico
I-776
C-OMe Cl tiofen-3-ilo Et (R)-
I-777
C-OMe Cl tiofen-3-ilo Me racémico
I-778
C-OMe Cl tiofen-3-ilo Me (R)-
I-779
C-OMe Cl tiofen-3-ilo H racémico
I-780
C-OMe Cl tiofen-3-ilo H (R)-
I-781
C-OMe Cl 4-metiltiofen-3-ilo Et racémico
I-782
C-OMe Cl 4-metiltiofen-3-ilo Et (R)-
I-783
C-OMe Cl 4-metiltiofen-3-ilo H racémico
I-784
C-OMe Cl 4-metiltiofen-3-ilo H (R)-
I-785
C-OMe Cl 4-fluorotiofen-3-ilo Et racémico
I-786
C-OMe Cl 4-fluorotiofen-3-ilo Et (R)-
I-787
C-OMe Cl 4-fluorotiofen-3-ilo H racémico
I-788
C-OMe Cl 4-fluorotiofen-3-ilo H (R)-
I-789
C-OMe Cl 4-clorotiofen-3-ilo Et racémico
I-790
C-OMe Cl 4-clorotiofen-3-ilo Et (R)-
I-791
C-OMe Cl 4-clorotiofen-3-ilo H racémico
I-792
C-OMe Cl 4-clorotiofen-3-ilo H (R)-
I-793
C-OMe Cl 2-metiltiofen-3-ilo Et racémico
I-794
C-OMe Cl 2-metiltiofen-3-ilo Et (R)-
I-795
C-OMe Cl 2-metiltiofen-3-ilo H racémico
I-796
C-OMe Cl 2-metiltiofen-3-ilo H (R)-
I-797
C-OMe Cl isotiazol-3-ilo Et racémico
I-798
C-OMe Cl isotiazol-3-ilo Et (R)-
I-799
C-OMe Cl isotiazol-3-ilo H racémico
I-800
C-OMe Cl isotiazol-3-ilo H (R)-
I-801
C-OMe Cl isotiazol-4-ilo Et racémico
No. de compuesto
V X (R1)p-A- R2 Configuración
I-802
C-OMe Cl isotiazol-4-ilo Et (R)-
I-803
C-OMe Cl isotiazol-4-ilo H racémico
I-804
C-OMe Cl isotiazol-4-ilo H (R)-
I-805
C-OMe Cl tiofen-2-ilo Et racémico
I-806
C-OMe Cl tiofen-2-ilo Et (R)-
I-807
C-OMe Cl tiofen-2-ilo H racémico
I-808
C-OMe Cl tiofen-2-ilo H (R)-
I-809
C-OMe F tiofen-3-ilo Et racémico
I-810
C-OMe F tiofen-3-ilo Et (R)-
I-811
C-OMe F tiofen-3-ilo H racémico
I-812
C-OMe F tiofen-3-ilo H (R)-
I-813
C-OMe F 4-metiltiofen-3-ilo Et racémico
I-814
C-OMe F 4-metiltiofen-3-ilo Et (R)-
I-815
C-OMe F 4-metiltiofen-3-ilo H racémico
I-816
C-OMe F 4-metiltiofen-3-ilo H (R)-
I-817
C-OMe F 4-fluorotiofen-3-ilo Et racémico
I-818
C-OMe F 4-fluorotiofen-3-ilo Et (R)-
I-819
C-OMe F 4-fluorotiofen-3-ilo H racémico
I-820
C-OMe F 4-fluorotiofen-3-ilo H (R)-
I-821
C-OMe F 4-clorotiofen-3-ilo Et racémico
I-822
C-OMe F 4-clorotiofen-3-ilo Et (R)-
I-823
C-OMe F 4-clorotiofen-3-ilo H racémico
I-824
C-OMe F 4-clorotiofen-3-ilo H (R)-
I-825
C-OMe F 2-metiltiofen-3-ilo Et racémico
I-826
C-OMe F 2-metiltiofen-3-ilo Et (R)-
I-827
C-OMe F 2-metiltiofen-3-ilo H racémico
I-828
C-OMe F 2-metiltiofen-3-ilo H (R)-
I-829
C-OMe F isotiazol-3-ilo Et racémico
I-830
C-OMe F isotiazol-3-ilo Et (R)-
I-831
C-OMe F isotiazol-3-ilo H racémico
I-832
C-OMe F isotiazol-3-ilo H (R)-
I-833
C-OMe F isotiazol-4-ilo Et racémico
I-834
C-OMe F isotiazol-4-ilo Et (R)-
I-835
C-OMe F isotiazol-4-ilo H racémico
I-836
C-OMe F isotiazol-4-ilo H (R)-
I-837
C-OMe F tiofen-2-ilo Et racémico
I-838
C-OMe F tiofen-2-ilo Et (R)-
I-839
C-OMe F tiofen-2-ilo H racémico
I-840
C-OMe F tiofen-2-ilo H (R)-
I-841
C-NO2 Cl tiofen-3-ilo Et racémico
I-842
C-NO2 Cl tiofen-3-ilo Et (R)-
I-843
C-NO2 Cl tiofen-3-ilo H racémico
I-844
C-NO2 Cl tiofen-3-ilo H (R)-
I-845
C-NO2 Cl 4-metiltiofen-3-ilo Et racémico
I-846
C-NO2 Cl 4-metiltiofen-3-ilo Et (R)-
I-847
C-NO2 Cl 4-metiltiofen-3-ilo H racémico
No. de compuesto
V X (R1)p-A- R2 Configuración
I-848
C-NO2 Cl 4-metiltiofen-3-ilo H (R)-
I-849
C-NO2 Cl 4-fluorotiofen-3-ilo Et racémico
I-850
C-NO2 Cl 4-fluorotiofen-3-ilo Et (R)-
I-851
C-NO2 Cl 4-fluorotiofen-3-ilo H racémico
I-852
C-NO2 Cl 4-fluorotiofen-3-ilo H (R)-
I-853
C-NO2 Cl tiofen-2-ilo Et racémico
I-854
C-NO2 Cl tiofen-2-ilo Et (R)-
I-855
C-NO2 Cl tiofen-2-ilo H racémico
I-856
C-NO2 Cl tiofen-2-ilo H (R)-
I-857
C-NO2 F tiofen-3-ilo Et racémico
I-858
C-NO2 F tiofen-3-ilo Et (R)-
I-859
C-NO2 F tiofen-3-ilo H racémico
I-860
C-NO2 F tiofen-3-ilo H (R)-
I-861
C-NO2 F 4-metiltiofen-3-ilo Et racémico
I-862
C-NO2 F 4-metiltiofen-3-ilo Et (R)-
I-863
C-NO2 F 4-metiltiofen-3-ilo H racémico
I-864
C-NO2 F 4-metiltiofen-3-ilo H (R)-
I-865
C-NO2 F 4-fluorotiofen-3-ilo Et racémico
I-866
C-NO2 F 4-fluorotiofen-3-ilo Et (R)-
I-867
C-NO2 F 4-fluorotiofen-3-ilo H racémico
I-868
C-NO2 F 4-fluorotiofen-3-ilo H (R)-
I-869
C-NO2 F tiofen-2-ilo Et racémico
I-870
C-NO2 F tiofen-2-ilo Et (R)-
I-871
C-NO2 F tiofen-2-ilo H racémico
I-872
C-NO2 F tiofen-2-ilo H (R)-
I-873
C-NH2 Cl tiofen-3-ilo Et racémico
I-874
C-NH2 Cl tiofen-3-ilo Et (R)-
I-875
C-NH2 Cl tiofen-3-ilo H racémico
I-876
C-NH2 Cl tiofen-3-ilo H (R)-
I-877
C-NH2 Cl 4-metiltiofen-3-ilo Et racémico
I-878
C-NH2 Cl 4-metiltiofen-3-ilo Et (R)-
I-879
C-NH2 Cl 4-metiltiofen-3-ilo H racémico
I-880
C-NH2 Cl 4-metiltiofen-3-ilo H (R)-
I-881
C-NH2 Cl 4-fluorotiofen-3-ilo Et racémico
I-882
C-NH2 Cl 4-fluorotiofen-3-ilo Et (R)-
I-883
C-NH2 Cl 4-fluorotiofen-3-ilo H racémico
I-884
C-NH2 Cl 4-fluorotiofen-3-ilo H (R)-
I-885
C-NH2 Cl tiofen-2-ilo Et racémico
I-886
C-NH2 Cl tiofen-2-ilo Et (R)-
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No. de compuesto
V X (R1)p-A- R2 Configuración
I-887
C-NH2 Cl tiofen-2-ilo H racémico
I-888
C-NH2 Cl tiofen-2-ilo H (R)-
I-889
C-NH2 F tiofen-3-ilo Et racémico
I-890
C-NH2 F tiofen-3-ilo Et (R)-
I-891
C-NH2 F tiofen-3-ilo H racémico
I-892
C-NH2 F tiofen-3-ilo H (R)-
I-893
C-NH2 F 4-metiltiofen-3-ilo Et racémico
I-894
C-NH2 F 4-metiltiofen-3-ilo Et (R)-
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C-NH2 F 4-metiltiofen-3-ilo H racémico
I-896
C-NH2 F 4-metiltiofen-3-ilo H (R)-
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C-NH2 F 4-fluorotiofen-3-ilo Et racémico
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C-NH2 F 4-fluorotiofen-3-ilo Et (R)-
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C-NH2 F 4-fluorotiofen-3-ilo H racémico
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C-NH2 F 4-fluorotiofen-3-ilo H (R)-
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C-NH2 F tiofen-2-ilo Et racémico
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C-NH2 F tiofen-2-ilo Et (R)-
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C-NH2 F tiofen-2-ilo H racémico
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C-NH2 F tiofen-2-ilo H (R)-
Efectos de la invención
El compuesto de tiofeno sustituido con halógeno-a representado por la fórmula general (I) de la presente invención, y, una sal farmacológicamente aceptable del mismo con una potente actividad antagonista del receptor de LPA y es así útil como un medicamento, como un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad que acompaña a la fibrosis, una enfermedad inmunológica o inflamatoria, una enfermedad del sistema nervioso periférico o central, una enfermedad urológica o una enfermedad relacionada con el cáncer.
Descripción detallada de la invención
En los compuestos representados por la anterior fórmula general (I), (Ia), y (Ib), a continuación se muestra una modalidad preferida de cada grupo sustituyente.
“Átomo del halógeno” representado por R1 y “átomo del halógeno” representado por X cada uno tiene el mismo significado, siendo, por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
“Átomo de halógeno” representado por X es preferentemente un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo y más preferiblemente es un átomo de flúor o un átomo de cloro.
“Átomo de halógeno” representado por R1 es preferentemente un átomo de flúor o un átomo de cloro.
“Grupo alquilo de C1-C3” representado por R1 incluye, por ejemplo, un grupo de alquilo de C1-C3, recto o ramificado, como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo isopropilo.
“Grupo alquilo de C1-C3” representado por R1 es preferentemente un grupo metilo o un grupo etilo y más preferiblemente un grupo metilo.
R1 es preferentemente un átomo de flúor, un átomo de cloro o un grupo metilo.
“Grupo alquilo de C1-C6” representado por R2 incluye, por ejemplo, un grupo alquilo de C1-C6, recto o ramificado, como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo pentilo, un grupo de isopentilo, un grupo de neopentilo, un grupo terc-pentilo, un grupo 1-metilbutilo, un grupo 2-metilbutilo, un grupo 1-etilpropilo, un grupo 1,2-dimetilpropilo, un grupo hexilo, un grupo 1 -metilpentilo, un grupo 2-metilpentilo, un grupo 3-metilpentilo, un grupo 4-metilpentilo, un
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grupo 1-etilbutilo, un grupo 2-etilbutilo, un grupo 1,1-dimetilbutilo, un grupo 1,2-dimetilbutilo, un grupo 1,3- dimetilbutilo, un grupo 2,2-dimetilbutilo, un grupo 2, 3-dimetilbutilo, un grupo 3,3-dimetilbutilo, un grupo 1 -etil-1 - metilpropilo, un grupo 1 -etil-2-metilpropilo, un grupo 1,1,2-trimetilpropilo, o un grupo 1,2,2-trimetilpropilo, etc.
“Grupo alquilo de C-i-Ca” representado por R2 es preferentemente un grupo alquilo de C1-C3 y más preferiblemente un grupo etilo.
R2 es preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo etilo y más preferiblemente un átomo de hidrógeno.
“Grupo alcoxi de C1-C3” representado por R3 incluye, por ejemplo, un grupo de alcoxi de C1-C3 recto o ramificado como un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi o un grupo isopropoxi.
“Grupo alcoxi de C1-C3” representado por R3 es preferentemente un grupo metoxi, o un grupo etoxi y más preferiblemente un grupo metoxi.
V es preferentemente CR3 (en donde R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un grupo nitro o un grupo metoxi), o un átomo de nitrógeno, más preferiblemente CR3 (en donde R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metoxi), o un átomo de nitrógeno y particularmente preferiblemente CR3 (en donde R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metoxi).
p es preferentemente de 0 a 3 y más preferentemente de 0 a 2.
A se selecciona preferentemente de los grupos:
[Fórmula química 17]
imagen17
y más preferiblemente se selecciona de los grupos:
[Fórmula química 18]
imagen18
“Anillo fenilo” representado por A en combinación con p y el grupo sustituyente R1 incluye, por ejemplo, los grupos: [Fórmula química 19]
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en donde Me representa un grupo metilo, 5 preferiblemente incluye los grupos: [Fórmula química 20]
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en donde Me representa un grupo metilo, y más preferiblemente incluye los grupos: 15 [Fórmula química 21]
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en donde Me representa un grupo metilo.
“Anillo tiofeno” o “anillo isotiazol” representado por A en combinación con p y el grupo sustituyente R1 incluye, por ejemplo, los grupos:
[Fórmula química 22]
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en donde Me representa un grupo metilo, preferiblemente incluye los grupos: [Fórmula química 23]
imagen23
en donde Me representa un grupo metilo, y más preferiblemente incluye los grupos: [Fórmula química 24]
imagen24
En un caso donde los compuestos representados por las fórmulas generales (I), (Ia), y (Ib) tienen un isómero óptico, un isómero geométrico o un isómero rotacional, estos isómeros son incluidos en el alcance de la presente invención, y en un caso donde esté presenta el tautomerismo de protones, estos tautómeros también están incluidos en el alcance de la presente invención.
En la fórmula general (I), el grupo:
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[Fórmula química 25]
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[Fórmula química 26]
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[Fórmula química 27]
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[Fórmula química 28]
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Los compuestos representados por las fórmulas (I), (la) y (Ib) de la presente invención, en un caso donde cada R2 es un átomo de hidrógeno, pueden ser tratados con una base para convertirlos a una sal básica farmacológicamente aceptable. Dicha sal incluye, por ejemplo, una sal de metal como una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de calcio o una sal de magnesio; una sal inorgánica tal como una sal de amonio; o una sal de amina orgánica como una sal trietilamina o una sal guanidina, etc.
Además, en un caso donde R3 es un grupo amino, o V es un átomo de nitrógeno, se pueden tratar con un ácido para convertirlos a una sal ácida farmacológicamente aceptable. Dicha sal incluye, por ejemplo, una sal de ácido inorgánico como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o fosfato; o una sal de ácido orgánico como acetato, trifluoroacetato, benzoato, oxalato, malonato, succinato, maleato, fumarato, tartrato, citrato, metanosulfonato, etanosulfonato, trifluorometanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, gulutamato, o aspartato, etc.
Además, los compuestos representados por las fórmulas generales (I), (Ia) e (Ib) de la presente invención o una sal farmacológicamente aceptable de los mismos puede estar presente como un hidrato o un solvato, y están incluidos dentro de la presente invención.
El compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención puede abarcar una relación no natural del isótopo en uno o más átomos constituyentes. El isótopo incluye, por ejemplo, el deuterio (2H), tritio (3H), carbono-14 (14C), flúor-18 (18F), azufre-35 (35S), o yodo-125 (125I) etc. Estos compuestos son útiles como un medicamento para el tratamiento o prevención, un reactivo para la investigación, por ejemplo, un reactivo de ensayo y un agente de diagnóstico, por ejemplo, un agente de diagnóstico de imagen in vivo. Cada variante isotópica del compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención está incluida dentro de la presente invención o no es radiactiva.
Un procedimiento general para la preparación de los compuestos de la presente invención se muestra a continuación. En un caso donde hay una estructura parcial que inhibe una reacción deseada o se somete a una reacción lateral en el procedimiento de preparación como se muestra a continuación (por ejemplo, un grupo
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hidroxilo, un grupo amino, un grupo carbonilo, grupo carboxilo, un grupo amida, o un grupo tiol, etc.), el compuesto deseado puede obtenerse mediante la introducción de un grupo de protección a la estructura parcial, llevando a cabo la reacción deseada y luego la separación de dicho grupo protector. Tal reacción para introducir y quitar el grupo de protección puede llevarse a cabo según un método que se utiliza generalmente en la química orgánica sintética (por ejemplo, un método según se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, la 4a edición, T.W.Greene, P.G.M.Wuts, John Wiley & Sons Inc., 2006, etc.) Además, cada procedimiento específico para la preparación de los compuestos de la presente invención se explicará en detalle en los siguientes ejemplos.
[Fórmula química 29]
Paso 1
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[Fórmula química 30] Paso 2
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[Fórmula química 31]
Paso 3
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Paso 5
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Paso 6
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Paso 7
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en donde A, R1, R2, V, X y p tienen los mismos significados a los dados antes. Xa representa un átomo de cloro, un átomo de bromo, o un átomo de yodo. L y M representan un grupo sustituyente necesario para una reacción de acoplamiento, y por ejemplo, en un caso donde L representa un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, o un grupo trifluorometanosulfoniloxi, etc., M representa un ácido borónico, un éster del ácido borónico, un trialquilestaño, etc. y en un caso donde L representa un ácido borónico, un éster de ácido borónico, un trialquilestaño, etc., M representa un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, o un grupo trifluorometanosulfoniloxi, etc. Z representa un grupo saliente como un grupo halógeno o un grupo 4-nitrofenoxi.
Aunque la elección de la ruta sintética es limitada dependiendo del tipo de X, el compuesto de la fórmula general (I) de la presente invención generalmente puede ser sintetizado a través de cualquiera de los anteriores pasos 1 a 8.
Paso 1 y paso 2: El compuesto (1) y compuesto (2), o compuesto (3) y compuesto (4) cada uno reaccionó en un solvente de la reacción en presencia de un catalizador de acoplamiento, un ligando y/o una base, por ejemplo, según un método como se describe en Tetrahedron, 58 (2002), páginas 9633-9695, etc., para sintetizar el compuesto de la fórmula general (I).
A menos que se inhiba la reacción, el solvente de la reacción no es particularmente limitado e incluye, por ejemplo, éteres como 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano o tetrahidrofurano; alcoholes como el metanol o etanol; amidas como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1 -metil-2-pirrolidona; hidrocarburos aromáticos como tolueno o xileno; sulfóxidos como dimetilsulfóxido; agua; o un solvente mezclado de los mismos. El solvente es preferentemente un solvente mezclado de 1,4-dioxano/agua.
El catalizador de acoplamiento incluyen un catalizador de paladio como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (O), aducto de cloruro de metileno dicloruro de [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]paladio (II), dicloruro de bis (trifenilfosfina)paladio (II), (dibencilidenoacetona)dipaladio (O) o acetato de paladio (II); o un catalizador de níquel como dicloruro de bis(trifenilfosfina) níquel (II).
El ligando incluye trifenilfosfina, [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno], dibencilidenoacetona, trifenilarsina, tri(o-tolil) fosfina, tri-terc-butilfosfina o triciclohexilfosfina, etc., aunque puede estar contenido en el propio catalizador de acoplamiento.
La base incluye una sal de fluoruro como fluoruro de potasio o fluoruro de cesio; un carbonato como hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio o carbonato de talio; un hidróxido de metal tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario o hidróxido de talio; un fosfato como fosfato de potasio; o una amina orgánica como la trietilamina o diisopropiletilamina. La base es preferiblemente carbonato de sodio.
Paso 3: En un caso donde un compuesto donde R2 en la formula general (I) es un grupo alquilo de C1-C6, el compuesto de la fórmula general (I) puede ser sometido a una reacción de hidrólisis en un solvente de reacción en presencia de un ácido o una base para sintetizar el compuesto de la fórmula general (I').
A menos que se inhiba la reacción, el solvente de reacción no es particularmente limitado e incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol o isopropilalcohol; éteres como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2- dimetoxietano; agua; o un solvente mezclado de los mismos. El solvente preferiblemente es un solvente mezclado de isopropilalcohol/agua o isopropilalcohol/tetrahidrofurano/agua.
El ácido o la base incluye un ácido inorgánico como el ácido clorhídrico o ácido sulfúrico; un ácido orgánico como el ácido acético o ácido trifluoroacético; un ácido sulfónico como el ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, o ácido p-toluenosulfónico; un hidróxido de metal alcalino como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio; o un carbonato de metal alcalino como carbonato de potasio o carbonato de sodio y preferiblemente es una base y más preferiblemente hidróxido de litio o hidróxido de sodio.
Paso 4: El compuesto (5) puede ser sometido a una reacción de reordenamiento de Curtius en un solvente de reacción o sin solvente mediante el compuesto (6), difenilfosforil azida y una base para sintetizar el compuesto de la
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fórmula general (I), por ejemplo, según un método según se describe en Journal of the American Chemical Society, 94 (1972), páginas 6203-6205, etc.
A menos que se inhiba la reacción, el solvente de la reacción no es particularmente limitado e incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos como el tolueno o xileno; o amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-
dimetilacetamida o 1 -metil-2-pirrolidona. Preferentemente es tolueno.
La base incluye aminas orgánicas como la trietilamina o diisopropiletilamina y preferentemente es trietilamina.
Paso 5: El compuesto (7) puede ser sometido a una reacción de reordenamiento de Hofmann en un solvente de reacción o sin solvente, en la presencia o ausencia de una base, mediante el uso del compuesto (6) y/o un agente
oxidante para sintetizar el compuesto de la fórmula general (I), por ejemplo, según un método tal como se describe
en Organic Synthesis, 66 (1988), páginas 132-137, etc.
A menos que se inhiba la reacción, el solvente de la reacción no es particularmente limitada e incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos como el tolueno o el xileno; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-
dimetilacetamida, o 1 -metil-2-pirrolidona; haluros de alquilo como cloruro de metileno o 1,2-dicloroetano; haluros de hidrocarburos aromáticos como el clorobenceno o 1,2-diclorobenceno; o nitrilos como acetonitrilo o propionitrilo. Preferentemente es tolueno.
La base incluye aminas orgánicas como la trietilamina o diisopropiletilamina; o piridinas como piridina, 2,6-lutidina o 4-picolina. Es preferentemente piridina.
El agente oxidante incluye un compuesto de yodo de alta valencia tal como [bis (acetoxi)yodo]benceno, [bis (trifluoroacetoxi)yodo]benceno o yodosilbenceno, y es preferiblemente [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno.
Paso 6: El compuesto (8) puede ser halogenado en un solvente de reacción, utilizando un agente de halogenación para sintetizar el compuesto de la fórmula general (I), por ejemplo, según un método según se describe en Tetrahedron, 64 (2008), páginas 9733-9737, o Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 21 (2011), páginas 528530, etc.
A menos que se inhiba la reacción, el solvente de la reacción no es particularmente limitado e incluye, por ejemplo, haluros de alquilo como cloruro de metileno o 1,2-dicloroetano; éteres como 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano o tetrahidrofurano; alcoholes como el metanol o etanol; nitrilos como acetonitrilo o propionitrilo; amidas como N,N- dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, o 1 -metil-2-pirrolidona; hidrocarburos aromáticos como el tolueno o el xileno; hidrocarburos tales como hexano, ciclohexano o heptano; ácidos orgánicos como el ácido acético o ácido trifluoroacético; agua; o un solvente mezclado de los mismos. Preferiblemente es N,N-dimetilformamida.
El agente de halogenación incluye yodo, N-yodosuccinimida, bromo, N-bromosuccinimida, 1,2-dibromoetano, 1,2- dibromo-1,1,2,2-tetrafluoroetano, cloro, N-bromosuccinimida, difluoruro de xenón, N-fluorodibencenosulfonamida o N-fluoro-N'-(clorometil) trietilendiamina bis(tetrafluoroborato), etc.
El compuesto (8) se puede convertir en un anión en un solvente de reacción mediante el uso de una base y posteriormente tratarse con un agente de halogenación para sintetizar el compuesto de la fórmula general (I), por ejemplo, según un método según se describe en Tetrahedron Letters, 51 (2010), páginas 4526-4529, o Journal of Medicinal Chemistry, 54 (2011), páginas 2687-2700, etc.
A menos que se inhiba la reacción, el solvente de la reacción no es particularmente limitado e incluye, por ejemplo, éteres como el tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dietiléter o 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos tales como hexano, ciclohexano o heptano; o un solvente mezclado de los mismos.
La base incluye alquil litio como n-butil litio, sec-butil litio o terc-butil litio; amidas de litio como la amida de litio diisopropilo o 2,2,6,6-tetrametilpiperidida del litio; reactivos de Grignard como bromuro de etilmagnesio, cloruro de etilmagnesio, cloruro de isopropilmagnesio o cloruro de fenilmagnesio; amidas de magnesio como el cloruro de magnesio diisopropil amida o 2,2,6,6-tetrametilpiperidina cloruro de magnesio; o bases de disilazano como 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano de litio, o 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano de potasio.
El agente de halogenación incluye yodo, N-yodosuccinimida, bromo, N-bromosuccinimida, tetrabromuro de carbono, 1,2-dibromoetano, 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrafluoroetano, cloro, N-clorosuccinimida, tetracloruro de carbono, difluoruro de xenón, N-fluorodibencenosulfonamida o N-fluoro-N'-(clorometil)trietilenodiaminabis(tetrafluoroborato), etc.
Paso 7: En el compuesto de la fórmula general (I''), el grupo halógeno Xa puede sometido a un intercambio de halógeno de metal en un solvente de reacción y posteriormente tratado con un agente de halogenación para sintetizar el compuesto de la fórmula general (I), por ejemplo, según un método según se describe en Angewandte Chemie - Edición internacional, 49 (2010), páginas 2215 2218.
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A menos que se inhiba la reacción, el solvente de reacción no es particularmente limitado e incluye, por ejemplo, éteres como el tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dietiléter o 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos como n-hexano ciclohexano; haluros de alquilo como el cloruro de metileno; o un solvente mezclado de los mismos.
La base incluye alquil litios como n-butil litio, sec-butil litio o terc-butil litio; o reactivos de Grignard como bromuro de etilmagnesio, cloruro de etilmagnesio, cloruro de isopropilmagnesio o cloruro de fenilmagnesio.
El agente de halogenación incluye yodo, N-yodo-succinimida, bromo, N-bromo succinimida, tetrabromuro de carbono, 1,2-dibromoetano, 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrafluoroetano, cloro, N-clorosuccinimida, tetracloruro de carbono, difluoruro de xenón, N-fluorodibencenosulfonamida o N-fluoro-N'-(clorometil)trietilendiamina bis(tetrafluoroborato), etc.
Paso 8: El compuesto (9) y el compuesto (10) puede reaccionar con un solvente de reacción en presencia o ausencia de una base para sintetizar el compuesto de la fórmula general (I), por ejemplo, según el método descrito en Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 11 (2001), páginas 9-12, etc.
A menos que se inhiba la reacción, el solvente de reacción no es particularmente limitado e incluye, por ejemplo, ésteres de acetato tales como acetato de etilo o acetato de isopropilo; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano; éteres como 1,4-dioxano o 1,2-dimetoxietano; cetonas como la acetona, metiletilcetona o metilisobutilcetona; hidrocarburos aromáticos como el tolueno o el xileno; nitrilos como acetonitrilo o propionitrilo; amidas como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, o 1 -metil-2-pirrolidona; alcoholes como el metanol, etanol o alcohol isopropílico; agua; o un solvente mezclado de los mismos.
La base incluye bases orgánicas como la trietilamina o diisopropiletilamina; piridinas como piridina, 4-picolina o 2,6- lutidina; hidróxidos de metal alcalinos como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio; o sales de carbonato de metal alcalino como hidrógenocarbonato de sodio, carbonato de sodio o carbonato de potasio.
Un procedimiento general para la preparación de un intermedio sintético de los compuestos de la presente invención se explica a continuación. En un caso donde hay una estructura parcial en el compuesto que inhibe una reacción deseada o se somete a una reacción lateral en el procedimiento de preparación como se muestra a continuación (por ejemplo, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo carbonilo, grupo carboxilo, un grupo amida, o un grupo tiol, etc.), el compuesto deseado puede obtenerse mediante la introducción de un grupo de protección a la estructura parcial, llevando a cabo la reacción deseada y luego la separación de dicho grupo protector. Tal reacción para introducir y quitar el grupo de protección puede llevarse a cabo según un método que se utiliza generalmente en la química orgánica sintética (por ejemplo, un método según se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, la 4a edición, T.W.Greene, P.G.M.Wuts, John Wiley & Sons Inc., 2006, etc.). Además, cada procedimiento específico para la preparación del intermedio sintético de los compuestos de la presente invención se explicará en detalle en los siguientes ejemplos.
Además, A, R1, R2, V, X, Xa, p, L, M, y Z en la siguiente ruta sintética representan los mismos significados como se mencionó antes. La representa el mismo significado como L.
[Fórmula química 37]
Paso 9
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5
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Paso 10: El compuesto (12) y el compuesto (6) pueden reaccionar de la manera similar que en el paso 4 para sintetizar el compuesto (3).
[Fórmula química 39]
Paso 11
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[Fórmula química 40] Paso 12
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Paso 12: El compuesto (13a) se puede tratar de la misma manera que en el paso 7 para sintetizar el compuesto (13).
[Fórmula química 41]
Paso 13
imagen41
Paso 13: El compuesto (14) y el compuesto (6) pueden reaccionar de la manera similar que en el paso 5 para sintetizar el compuesto (3).
[Fórmula química 42]
Paso 14
imagen42
[Fórmula química 43]
5
10
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35
40
Paso 15
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(14).
[Fórmula química 44] Paso 16
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Paso 16: El compuesto (16) y el compuesto (10) pueden reaccionar de la manera similar que en el paso 8 para sintetizar el compuesto (3).
[Fórmula química 45]
Paso 17
imagen45
[Fórmula química 46] Paso 18
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(16).
[Fórmula química 47] Paso 19
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5
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[Fórmula química 48] Paso 20
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[Fórmula química 49] Paso 21
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Paso 21: El compuesto (13) y el compuesto (6) pueden reaccionar de la manera similar que en el paso 4 para sintetizar el compuesto (18).
[Fórmula química 50]
Paso 22
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Paso 22: El compuesto (15) y el compuesto (6) pueden reaccionar de la manera similar que en el paso 5 para sintetizar el compuesto (18).
[Fórmula química 51]
Paso 23
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5
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imagen52
Paso 24: El compuesto (19) y el compuesto (6) pueden reaccionar de la manera similar que en el paso 4 para sintetizar el compuesto (1).
[Fórmula química 53]
Paso 25
imagen53
Paso 25: El compuesto (12) y el compuesto (11) pueden reaccionar de la manera similar que en el paso 1 para sintetizar el compuesto (19).
[Fórmula química 54]
Paso 26
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[Fórmula química 55] Paso 27
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(19).
[Fórmula química 56] Paso 28
5
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Paso 28: El compuesto (13) y el compuesto (11) pueden reaccionar de la manera similar que en el paso 1 para sintetizar el compuesto (20).
[Fórmula química 57]
Paso 29
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Paso 29: El compuesto (21) y el compuesto (6) pueden reaccionar de la manera similar que en el paso 5 para sintetizar el compuesto (1).
[Fórmula química 58]
Paso 30
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Paso 30: El compuesto (14) y el compuesto (11) pueden reaccionar de la manera similar que en el paso 1 para sintetizar el compuesto (21).
[Fórmula química 59]
Paso 31
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[Fórmula química 60] Paso 32
5
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(21).
[Fórmula química 61] Paso 33
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Paso 33: El compuesto (15) y el compuesto (11) pueden reaccionar de la manera similar que en el paso 1 para sintetizar el compuesto (22).
[Fórmula química 62]
Paso 34
imagen62
Paso 34: El compuesto (23) y el compuesto (10) pueden reaccionar de la manera similar que en el paso 8 para sintetizar el compuesto (1).
[Fórmula química 63]
Paso 35
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Paso 36
5
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[Fórmula química 65]
Paso 37
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(23).
[Fórmula química 66] Paso 38
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Paso 38: El compuesto (17) y el compuesto (11) pueden reaccionar de la manera similar que en el paso 1 para sintetizar el compuesto (24).
[Fórmula química 67]
Paso 39
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Paso 40
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5 [Fórmula química 69] Paso 41
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10
Paso 41: El compuesto (26) y el compuesto (11) pueden reaccionar de la manera similar que en el paso 1 para sintetizar el compuesto (25).
[Fórmula química 70]
15
Paso 42
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20 Paso 42: El compuesto (13) y el compuesto (6) pueden reaccionar de la manera similar que en el paso 4 para sintetizar el compuesto (26).
[Fórmula química 71]
25 Paso 43
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Paso 44 35
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(17) (26)
Paso 44: El compuesto (17) y el compuesto (10) pueden reaccionar de la manera similar que en el paso 8 para sintetizar el compuesto (26).
[Fórmula química 73]
Paso 45
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Paso 45: El compuesto (20) y el compuesto (6) pueden reaccionar de la manera similar que en el paso 4 para sintetizar el compuesto (25).
[Fórmula química 74]
Paso 46
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Paso 46: El compuesto (22) y el compuesto (6) pueden reaccionar de la manera similar que en el paso 5 para sintetizar el compuesto (25).
[Fórmula química 75]
Paso 47
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Paso 48
5
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Paso 48: El compuesto (28) puede reaccionar con un solvente de reacción en presencia de un catalizador de paladio, un ligando, un reactivo de ácido borónico y/o una base para sintetizar el compuesto (4), por ejemplo, según un método según se describe en Journal of the American Chemical Society, 129 (2007), páginas 4595-4605, etc. Lb representa un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, o un grupo trifluorometanosulfoniloxi, etc., y Ma representa un ácido borónico, o un éster del ácido borónico, etc.
A menos que se inhiba la reacción, el solvente de reacción no es particularmente limitado e incluye, por ejemplo, éteres como 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano o tetrahidrofurano; amidas tal como N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, 1 -metil-2-pirrolidona; hidrocarburos aromáticos como el tolueno o xileno; sulfóxidos como dimetilsulfóxido; agua; o un solvente mezclado de los mismos. Es preferiblemente 1,4-dioxano.
El catalizador de paladio incluye tetrakis(trifenilfosfina)paladio (OH), aducto de cloruro de metileno dicloruro de [1,1'- bis(difenilfosfino) ferroceno]paladio (II), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (O), o acetato de paladio (II), etc. Preferiblemente es aducto de cloruro de metileno dicloruro de [1,1'- bis(difenilfosfino) ferroceno] paladio (II).
El ligando incluye trifenilfosfina, [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno], dibencilidenoacetona, trifenilarsina, tri(o-tolil) fosfina, tri-terc-butilfosfina o triciclohexilfosfina, etc., aunque puede estar contenido en el propio catalizador de acoplamiento.
El reactivo ácido borónico incluye 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'bi(1,3,2-dioxaborolano), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano, etc.
La base incluye acetato de potasio, acetato de sodio, etc.
Además, en el compuesto (28) en donde Lb representa un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, el grupo halógeno Lb puede ser sometido a un intercambio de halógeno de metal en un solvente de reacción, mediante el uso de una base y luego se trató con un agente de ácido borónico para sintetizar el compuesto (4), por ejemplo, según un método según se describe en Angewandte Chemie - Edición internacional, 45 (2006), páginas 1404-1408, etc.
A menos que se inhiba la reacción, el solvente de la reacción no es particularmente limitado e incluye, por ejemplo, éteres como el tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dietiléter o 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos tales como hexano, ciclohexano o heptano; o un solvente mezclado de los mismos.
La base incluye alquil litios como n-butil litio, sec-butil litio o terc-butil litio; o reactivos de Grignard como bromuro de etilmagnesio, cloruro de etilmagnesio, cloruro de isopropilmagnesio o cloruro de fenilmagnesio.
El reactivo ácido borónico incluye trimetil borato, triisopropil borato, borato de trihexadecilo, o 2-isopropoxi-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, etc.
[Fórmula química 77]
Paso 49
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Paso 49: El compuesto (2) y el compuesto (27) pueden reaccionar de la manera similar que en el paso 1 para sintetizar el compuesto (28).
[Fórmula química 78]
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Paso 50: El compuesto (19) y el compuesto (2) pueden reaccionar de la manera similar que en el paso 1 para sintetizar el compuesto (5).
[Fórmula química 79]
Paso 51
imagen79
Paso 51: El compuesto (12) y el compuesto (4) pueden reaccionar de la manera similar que en el paso 1 para sintetizar el compuesto (5).
[Fórmula química 80]
Paso 52
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[Fórmula química 81] Paso 53
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[Fórmula química 82] Paso 54
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Paso 54: El compuesto (20) y el compuesto (2) pueden reaccionar de la manera similar que en el paso 1 para sintetizar el compuesto (29).
[Fórmula química 83]
Paso 55
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Paso 55: El compuesto (13) y el compuesto (4) pueden reaccionar de la manera similar que en el paso 1 para sintetizar el compuesto (29).
[Fórmula química 84]
Paso 56
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Paso 56: El compuesto (21) y el compuesto (2) pueden reaccionar de la manera similar que en el paso 1 para sintetizar el compuesto (7).
Paso 57
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Paso 57: El compuesto (14) y el compuesto (4) pueden reaccionar de la manera similar que en el paso 1 para sintetizar el compuesto (7).
[Fórmula química 86]
Paso 58
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[Fórmula química 87] Paso 59
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Paso 59: El compuesto (7a) se puede tratar de la misma manera que en el paso 7 para sintetizar el compuesto (7). [Fórmula química 88]
Paso 60
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Paso 60: El compuesto (22) y el compuesto (2) pueden reaccionar de la manera similar que en el paso 1 para sintetizar el compuesto (30).
[Fórmula química 89]
5
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Paso 61: El compuesto (15) y el compuesto (4) pueden reaccionar de la manera similar que en el paso 1 para sintetizar el compuesto (30).
[Fórmula química 90]
Paso 62
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Paso 62: El compuesto (25) y el compuesto (2) pueden reaccionar de la manera similar que en el paso 1 para sintetizar el compuesto (8).
[Fórmula química 91]
Paso 63
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Paso 63: El compuesto (26) y el compuesto (4) pueden reaccionar de la manera similar que en el paso 1 para sintetizar el compuesto (8).
Paso 64
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Paso 64: El compuesto (29) y el compuesto (6) pueden reaccionar de la manera similar que en el paso 4 para sintetizar el compuesto (8).
[Fórmula química 93]
Paso 65
imagen93
Paso 65: El compuesto (30) y el compuesto (6) pueden reaccionar de la manera similar que en el paso 5 para sintetizar el compuesto (8).
[Fórmula química 94]
Paso 66
imagen94
Paso 66: El compuesto (31) y el compuesto (10) pueden reaccionar de la manera similar que en el paso 8 para sintetizar el compuesto (8).
[Fórmula química 95]
Paso 67
imagen95
Paso 67: El compuesto (24) y el compuesto (2) pueden reaccionar de la manera similar que en el paso 1 para sintetizar el compuesto (31).
5 [Fórmula química 96]
Paso 68
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10
Paso 68: El compuesto (17) y el compuesto (4) pueden reaccionar de la manera similar que en el paso 1 para sintetizar el compuesto (31).
[Fórmula química 97]
15
Paso 69
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20 Paso 69: El compuesto (23) y el compuesto (2) pueden reaccionar de la manera similar que en el paso 1 para sintetizar el compuesto (9).
[Fórmula química 98]
25 Paso 70
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Paso 70: El compuesto (14) y el compuesto (4) pueden reaccionar de la manera similar que en el paso 1 para 30 sintetizar el compuesto (9).
Paso 71 35
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Paso 71: El compuesto (31) se puede tratar de la misma manera que en el paso 6 para sintetizar el compuesto (9). [Fórmula química 100]
Paso 72
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Paso 72: El compuesto (9a) se puede tratar de la misma manera que en el paso 7 para sintetizar el compuesto (9). [Fórmula química 101]
Paso 73
*■ (r\.aA0A0
(10)
Paso 73: El compuesto (6) puede reaccionar con un compuesto carbonilo en un solvente de reacción en presencia o ausencia de una base para sintetizar el compuesto (10), por ejemplo, según un método que se describe en Journal of Medicinal Chemistry, 42 (1999), páginas 941-946, o Journal de Organic Chemistry, 60 (1995), páginas 730-734, etc.
A menos que se inhiba la reacción, el solvente de reacción no es particularmente limitado e incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos como el tolueno o el xileno; hidrocarburos halogenados como el cloruro de metileno o 1,2- dicloroetano; éteres como el tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dietiléter o 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos como n- hexano o ciclohexano; o nitrilos como acetonitrilo o propionitrilo.
La base incluye aminas orgánicas como la trietilamina o diisopropiletilamina; piridinas como piridina, 2,6-lutidina o 4- picolina.
El compuesto carbonilo incluye fosgeno difosgeno trifosgeno, bromuro de bromoformilo, carbonildiimidazol, o 4- nitrofenil cloroformiato, etc.
[Fórmula química 102]
Paso 74
imagen101
imagen102
Paso 74: El compuesto (32) puede reducirse con un agente reductor en un solvente de reacción para sintetizar el compuesto (6), por ejemplo, según un método según se describe en Tetrahedron Letters, 47 (2006), páginas 52615264, etc.
A menos que se inhiba la reacción, el solvente de la reacción no es particularmente limitado e incluye, por ejemplo,
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hidrocarburos aromáticos como el tolueno o el xileno; éteres como el tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dietiléter o 1,2- dimetoxietano; hidrocarburos como n-hexano ciclohexano; alcoholes como el metanol, etanol o isopropilalcohol; agua; o un solvente mezclado de los mismos.
El agente de reducción incluye borohidruros como borohidruro de litio, borohidruro de sodio, borohidruro de potasio o trimetoxi borohidruro de sodio; o hidruros de aluminio tales como hidruro del aluminio del litio, hidruro del aluminio de sodio, hidruro de diisobutilaluminio o trimetoxi hidruro de aluminio litio.
Además, un compuesto ópticamente activo (6) puede ser sintetizado usando (R)- o (S)-5,5-difenil-2-metil-3,4- propano-1,3,2-oxazaborolidina etc., por ejemplo, según un método tal como se describe en el Journal of Organic Chemistry, 56 (1991), páginas 763-769, etc.
[Fórmula química 103]
Paso 75
(R\^CHO
(33)
imagen103
(6)
Paso 75: El compuesto (33) puede ser metilado con un agente de metilación en un solvente de reacción para sintetizar el compuesto (6), por ejemplo, según un método que se describe en el Journal of Medicinal Chemistry, 51 (2008), páginas 282-297, etc.
A menos que se inhiba la reacción, el solvente de la reacción no es particularmente limitado e incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos como el tolueno o el xileno; éteres como el tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dietiléter o 1,2- dimetoxietano; hidrocarburos como n-hexano o ciclohexano; o un solvente mezclado de los mismos.
El agente de metilación incluye reactivos de metilo Grignard, tales como cloruro de metilmagnesio, bromuro de metilmagnesio o yoduro de metilmagnesio; metil litio, dimetil zinc, o trimetilaluminio, etc.
Además, un compuesto ópticamente activo (6) puede ser sintetizado usando un complejo de (2R)- o (2S)-3-exo- (dimetilamino)isonorbornenol, o (R, R)- o (S,S)-6,6'-{(1E,1'E)-[ciclohexano-1,2-
diilbis(azanililideno)]bis(metanililideno)}bis(2,4-di-terc-butilfenol) con cloruro de cromo (I), etc., por ejemplo, según un método según se describe en Tetrahedron, 55 (1999), páginas 3605-3614, o Journal of the American Chemical Society, 128 (2006), páginas 4940-4941, etc.
[Fórmula química 104]
Paso 76
imagen104
Paso 76: El compuesto (34) puede ser sometido a una reacción de reordenamiento de Curtius en un solvente de reacción usando difenilfosforilazida y una base para sintetizar el compuesto (7a), por ejemplo, según el método descrito en Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 17 (2007), páginas 4363-4368, etc.
A menos que se inhiba la reacción, el solvente de la reacción no es particularmente limitado e incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos como el tolueno o xileno; o amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida o 1 -metil-2-pirrolidona. De otra forma, los alcoholes tales como metanol, etanol, terc-butanol, alcohol alílico, alcohol bencílico o 2-trimetilsililetanol pueden utilizarse como un solvente o como una mezcla con un solvente para sintetizar el compuesto (7a) con un grupo amino protegido.
La base incluye aminas orgánicas como la trietilamina o diisopropiletilamina y preferentemente es trietilamina. [Fórmula química 105]
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[Fórmula química 106] Paso 78
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(34).
[Fórmula química 107] Paso 79
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Paso 79: El compuesto (36) y el compuesto (15) pueden reaccionar de la manera similar que en el paso 1 para sintetizar el compuesto (35).
[Fórmula química 108]
Paso 80
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(35).
[Fórmula química 109]
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Paso 81: El compuesto (38) y el compuesto (2) pueden reaccionar de la manera similar que en el paso 1 para sintetizar el compuesto (37).
El compuesto objetivo producido en cada reacción puede obtenerse de una mezcla de reacción según un método ordinario. Por ejemplo, puede obtenerse mediante la neutralización adecuada de la mezcla de reacción, eliminando las sustancias insolubles por filtración si están presentes, agregando un solvente orgánico tal como acetato de etilo, que es no miscible con agua, lavando con agua para separar una capa orgánica que contiene el compuesto objetivo, secando con un agente desecante como sulfato de magnesio anhidro o sulfato de sodio anhidro y eliminando el solvente por evaporación.
Si es necesario, de este modo el compuesto objetivo obtenida puede ser separado y purificado combinando adecuadamente un método ordinario, por ejemplo, recristalización; reprecipitación; o un método comúnmente utilizado para la separación y purificación de compuestos orgánicos (por ejemplo, un método de cromatografía de columna de adsorción usando un portador como gel de sílice o alúmina, un método de cromatografía de intercambio iónico; o un método de cromatografía en columna de fase normal o fase inversa utilizando gel de sílice o gel de sílice alquilado (preferiblemente, cromatografía líquida de alto rendimiento); o un método de cromatografía en columna de fase normal o fase inversa usando un relleno, en donde una molécula ópticamente activa es fija en el relleno o recubierta en gel de sílice (preferiblemente, cromatografía líquida de alto rendimiento)).
Cuando el compuesto representado por la fórmula general (I) de la presente invención, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo se utiliza como un medicamento, puede ser administrada como tal (como un ingrediente), o puede ser administrada por vía oral o parenteral (como la administración intravenosa, administración intramuscular, administración intraperitoneal, administración percutánea, administración intratraqueal, administración intracutánea o subcutánea) en forma de tableta, cápsula, polvo, jarabe, gránulo, gránulo fino, píldora, suspensión, emulsión, preparación de absorción percutánea, supositorio, ungüento, loción, inhalación, o inyección, etc., que se fabrica mediante la mezcla con un excipiente farmacológicamente aceptable apropiado diluyente, etc.
Estas preparaciones se fabrican, utilizando aditivos como excipiente, lubricante, aglutinante, disgregante, emulsionante, estabilizador, agente saborizante o diluyente por un método conocido.
El excipiente incluye, por ejemplo, un excipiente orgánico o excipiente inorgánico. El excipiente orgánico incluye, por ejemplo, un derivado de azúcar tales como lactosa, sacarosa, glucosa, manitol o sorbitol; un derivado de almidón como almidón de maíz, fécula de papa, almidón-a o dextrina; un derivado de la celulosa tales como celulosa cristalina; goma arábiga; dextrano; o el pululano, etc. El excipiente inorgánico incluye, por ejemplo, ácido silícico anhidro ligero; una sal de sulfato como sulfato de calcio, etc.
El lubricante incluye, por ejemplo, ácido esteárico; una sal de metal del ácido esteárico como estearato de calcio o estearato de magnesio; talco; sílice coloidal; ceras como la cera de abejas o cera espermaceti; ácido bórico; ácido adipínico; sal de sulfato como sulfato de sodio; glicol; ácido fumárico; benzoato de sodio; D,L-leucina; lauril sulfato de sodio; ácido silícico como anhídrido silícico o hidrato de ácido silícico; o un derivado de almidón como se enumeran en el excipiente anterior, etc.
El aglutinante incluye, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, macrogol o un compuesto que se enumera en el excipiente anterior, etc.
El disgregante incluye, por ejemplo, derivado de celulosa como la hidroxi-propilcelulosa poco sustituida, carboxi metilcelulosa, carboxi metilcelulosa de calcio o carboxi metilcelulosa de calcio entrelazada de manera interna; polivinilpirrolidona entrelazada; o almidón químicamente modificado o derivado de la celulosa tal como carboximetil almidón o carboximetil almidón de sodio.
El emulsor incluye, por ejemplo, arcilla coloidal tal como bentonita como goma de abeja; agente tensoactivo aniónico como lauril sulfato de sodio; agentes tensoactivos catiónicos como el cloruro de benzalconio; o agente tensoactivo no iónico como éter alquil polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno sorbitán, o ésteres de ácidos grasos de sacarosa, etc.
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El estabilizador incluye, por ejemplo, ésteres del ácido p-hidroxibenzoico como metilparabeno o propilparabeno; alcoholes como el clorobutanol, alcohol bencílico o alcohol de feniletilo; cloruro de benzalconio; fenoles como el fenol o cresol; timerosal; anhídrido acético; o ácido sórbico.
El agente saborizante incluye, por ejemplo, edulcorante como sacarina sódica o aspartamo; acidulante como ácido cítrico, ácido málico y ácido tartárico; o agente saborizante como mentol, extracto de limón o extracto de naranja, etc.
El diluyente es un compuesto que se utiliza generalmente como un diluyente e incluye, por ejemplo, lactosa, manitol, glucosa, sacarosa, sulfato de calcio, hidroxipropil celulosa, celulosa microcristalina, agua, etanol, polietilenglicol, metileno, glicerol, almidón, polivinilpirrolidona, o mezcla de los mismos, etc.
La dosis del compuesto representado por la fórmula general (I) de la presente invención o una sal farmacológicamente aceptable del mismo puede variar dependiendo de la condición del paciente como el síntoma, la edad o el peso del cuerpo y si se administra por vía oral, 0.001 mg/kg (preferiblemente 0.01 mg/kg) por la administración en el mínimo, o 20 mg/kg (preferentemente 10 mg/kg) por la administración en el máximo, o si se administra por vía parenteral, 0.0001 mg/kg (preferentemente 0.0005 mg/kg) por la administración como mínimo, o 10 mg/kg (preferentemente 5 mg/kg) por la administración al máximo puede ser administrada a un adulto 1 a 6 veces por día, dependiendo de los síntomas.
Ejemplos
La presente invención se explica en detalle más adelante, por ejemplos representantes (ejemplos 1 a 154), ejemplos de referencia (ejemplos de referencia 1 a 56) y ejemplos de prueba (ejemplos de prueba 1 a 7), y estos ejemplos son para la comprensión mejor de la presente invención, pero lo hacen para no limitar el alcance de la presente invención.
El valor Rf en las propiedades físicas en los ejemplos y los ejemplos de referencia fue medido usando una cromatografía en capa fina (Merck Co., placa de TLC gel de sílice 60 F254 (nombre comercial)), y la nota en paréntesis denota un solvente de desarrollo (relación de volumen).
Columna COOH de la cromatografía de columna de gel de sílice denotan la columna preenvasada del gel de sílice de Chromatorex (marca registrada) Q-PACK COOH por Fuji Silysia Chemical Ltd.
En un caso donde se observaron valores plurales de espectro de masa debido a la presencia del isótopo, el valor de la m/z más pequeña sólo fue descrito. DUIS en el modo de ionización del espectro de masas es un modo mixto de ESI y APCI.
Además, a menos que se describa específicamente, Me representa un grupo metilo, Et representa un grupo etilo, tBu representa un grupo terc-butilo, Bn representa un grupo bencilo y Boc representa un grupo terc-butoxicarbonilo en la estructura química.
EJEMPLO 1
Éster etílico del ácido ÍRS)-1-(4'-r5-bromo-3-í(H-í2-clorofen¡l)etox¡lcarbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡lir1.1'-b¡fen¡ll-4- il}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-9)
[Fórmula química 110]
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A una solución de 0.50 g (0.91 mmol) del éster etílico del ácido (RS)-1-{4'-[3-({[1-(2- clorofen¡l)etox¡]carbon¡l}amino)t¡ofen-2-¡l]-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 14 en N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadió en porciones 0.59 g (3.3 mmol) de N-bromosuccinimida
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bajo una atmósfera de argón a 80°C, y la mezcla se calentó y se agitó a la misma temperatura durante 6 horas. Después de la terminación de la reacción, se agregó tolueno, y la solución mezclada se vertió en una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con tolueno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, posteriormente el residuo obtenido por la concentración a presión reducida se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 90:10 a 70:30 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida y se secaron bajo presión reducida para obtener 0.31 g (0.49 mmol, 54% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite amarillo pálido (parcialmente solidificado).
Espectro de masa (CI, m/z): 623 [M]+.
Espectro 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da, 75°C) 8 : 9.18 (1H, brs), 7.71-7.67 (2H, m), 7.64-7.60 (2H, m), 7.56-7.52 (2H, m), 7.50-7.39 (4H, m), 7.38-7.34 (1H, m), 7.30 (1H, td, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.22 (1H, s), 5.99 (1H, q, J = 6.4 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.46 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.22 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz).
El compuesto del título también se sintetizó como sigue.
A una solución de 6.5 mg (0.014 mmol) de ácido 5-bromo-2-{4'-[1-(etoxicarbonil)ciclopropil]-[1,1'-bifenil]-4-il}tiofeno- 3carboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 31 en tolueno deshidratado (1 ml) se agregaron 0.0030 ml (0.022 mmol) de trietilamina y 0.0035 ml (0.016 mmol) de difenilfosforil azida bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Entonces, 0.090 ml (0.73 mmol) de (RS)-1-(2- clorofenil)etanol (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) fue agregado, y la mezcla se agita bajo la condición de reflujo de calor durante 1.5 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió, y se agregaron agua y acetato de etilo para separar las capas. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 98:2 a 69:31 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 10.2 mg (0.095 mmol (pureza del 57% en peso), rendimiento del 69%) del compuesto del título como un sólido amarillo.
EJEMPLO 2
Ácido (RS)-1-{4'-[5-Bromo-3-({[1-(2-clorofen¡l)etox¡1carbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡l1[1.1'-b¡fen¡l1-4-il}c¡clopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-11)
[Fórmula química 111]
imagen111
A una solución de 22.5 mg (0.036 mmol) del éster etílico del ácido (RS)-(1-{4'-[5-bromo-3-({[1-(2- clorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il][1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo 1 en alcohol isopropílico (1.8 ml) se añadió 0.030 ml (0.18 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 6n, y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 22 horas. Después de la terminación de la reacción, se añadieron 0.18 ml (0.18 mmol) de ácido clorhídrico 1N, y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa usando una columna de Xbridge Prep C18 OBD (nombre comercial, Nihon Waters K.K.), 5.0 pm 19 x 150 mm (solvente de elución; 0.1% en volumen de solución acuosa de ácido fórmico (solución A), 0.1% en volumen de ácido fórmico acetonitrilo (solución B), gradiente (% en volumen de solución B): 80% (0.00 min.)-80% (0.80 min.)-95% (7.00 min.)-95% (12.00 min.)). A las fracciones que contienen el compuesto deseado se agregó agua, y la mezcla se liofilizó para obtener 7.1 mg (0.012 mmol, 33% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (CI, m/z): 595 [M]+.
Espectro 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6, 75°C) 8 : 12.54 (1H, brs), 9.19 (1H, brs), 7.70-7.65 (2H, m), 7.60-7.56 (2H,
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EJEMPLO 3
Éster etílico del ácido (RS)-1-(4'-r5-cloro-3-((r1-(2-clorofen¡l)etox¡1carbon¡l)am¡no)t¡ofen-2-¡lin.1'-b¡fen¡l1-4-
¡l}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-47)
[Fórmula química 112]
imagen112
A una solución de 0.11 g (0.20 mmol) del éster etílico del ácido (RS)-1-{4'-[3-({[1-(2- clorofen¡l)etox¡]carbon¡l}amino)t¡ofen-2-¡l]-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 14 en N,N-dimetilformam¡da (1.5 ml) se añadió en porciones 0.030 g (0.25 mmol) de N-
clorosuccinimida bajo una atmósfera de argón a 80°C, y la mezcla se calentó y se agitó a la misma temperatura
durante una hora. Después de la terminación de la reacción, a la mezcla de reacción se agregaron agua y tolueno, y la mezcla se extrajo con tolueno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, posteriormente el residuo obtenido por la concentración a presión reducida se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 88:12 a 61:39 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida y se secaron bajo presión reducida para obtener 0.11 g (0.18 mmol, 93% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite amarillo pálido.
Espectro de masa (CI, m/z): 579 [M]+.
Espectro 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6, 75°C) 8 : 9.19 (1H, brs), 7.71-7.67 (2H, m), 7.64-7.60 (2H, m), 7.57-7.53 (2H, m), 7.50-7.40 (4H, m), 7.38-7.34 (1H, m), 7.30 (1H, td, J = 7.6, 1.7 Hz), 7.13 (1H, s), 5.99 (1H, q, J = 6.5 Hz),
4.06 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.46 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.22 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.13
(3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 4
Ácido (RS)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(2-clorofen¡l)etox¡1carbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡l1[1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-51)
[Fórmula química 113]
imagen113
A una solución de 105.1 mg (0.181 mmol) del éster etílico del ácido (RS)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(2- clorofen¡l)etox¡]carbon¡l}amino)t¡ofen-2-¡l][1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co sintetizado en analogía al ejemplo 3 en alcohol isopropílico (4 ml) se añadió 0.15 ml (0.90 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 6N, y la
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mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 17 horas. Después de la terminación de la reacción, se añadieron 0.90 ml (0.90 mmol) de ácido clorhídrico 1N, y la mezcla se concentró a presión reducida. Al residuo resultante se agregó agua, el sólido resultante se lavó con agua tres veces, acetonitrilo fue agregado y la mezcla fue sonicada. Posteriormente, el sólido fue recogido por filtración y se secó bajo presión reducida para obtener 60.3 mg (0.11 mmol, rendimiento del 60%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (EI, m/z): 551 [M]+.
Espectro1H-RMN (500 MHz, DMSO-da, 75°C) 8 : 12.08 (1H, brs), 9.22 (1H, brs), 7.73-7.68 (2H, m), 7.65-7.60 (2H, m), 7.59-7.54 (2H, m), 7.53-7.42 (4H, m), 7.42-7.36 (1H, m), 7.33 (1H, td, J = 7.6, 1.7 Hz), 7.15 (1H, s), 6.02 (1H, q, J = 6.5 Hz), 1.56-1.44 (5H, m), 1.18 (2H, dd, J = 6.9, 4.0 Hz).
EJEMPLO 5
Éster etílico del ácido (R)-1-(4'-[5-cloro-3-(([1-(2-clorofen¡l)etox¡1carbon¡l)am¡no)t¡ofen-2-¡l1[1,1'-b¡fen¡l1-4- il}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-48)
[Fórmula química 114]
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A una solución de 65.5 mg (0.153 mmol) del ácido 5-cloro-2-{4'-[1-(etoxicarbonil)ciclopropil1-[1,1'-bifenil]-4-il}tiofeno- 3carboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 32 en tolueno deshidratado (1 ml) se añadió 0.0030 ml (0.022 mmol) de trietilamina bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Entonces, 0.039 ml (0.18 mmol) de difenilfosforil azida y 0.030 ml (0.21 mmol) de (R)-1-(2-clorofenil)etanol (Shanghai AoBo Bio-pharm) se agregaron, y la mezcla se calentó y se agitó a 80°C durante una hora. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió, y se agregaron agua y acetato de etilo para separar las capas. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 100:0 a 69:31 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 88.3 mg de un aceite incoloro que contiene el compuesto del título. Esto se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice nuevamente (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 93:7 a 72:28 (V/V)) para obtener 870 mg (0.10 mmol (pureza del 87% en peso), rendimiento del 68%) del compuesto del título como una espuma incolora.
Espectro de masa (CI, m/z): 579 [M]+.
Espectro1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6, 75°C) 8 : 9.19 (1H, brs), 7.71-7.67 (2H, m), 7.64-7.59 (2H, m), 7.58-7.53 (2H, m), 7.51-7.40 (4H, m), 7.39-7.34 (1H, m), 7.30 (1H, td, J = 7.6, 1.7 Hz), 7.14 (1H, s), 5.99 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 6.9, 4.1 Hz), 1.46 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.22 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.0 Hz).
El compuesto del título también se sintetizó como sigue.
A una solución de 81 mg (0.19 mmol) del éster etílico del ácido 1-[4'-(3-carbamoil-5-clorotiofen-2-il)-[1,1'-bifenil]-4- il]ciclopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 24, 60 mg (0.38 mmol) de (R)-1-(2- clorofenil)etanol (Shanghai AoBo Bio-pharm) y 0.050 ml (0.62 mmol) de piridina en tolueno (3 ml) se añadió 104 mg (0.24 mmol) de [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó y se agitó a 80°C durante una hora. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se dejó enfriar, se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía de columna de gel de sílice y la fracción con Rf = 0.2 (solvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 90:10 (V/V)) se concentró a presión reducida para obtener 0.13 g (0.16 mmol (pureza del 69% en peso), rendimiento del 84%) del compuesto del título como un aceite color naranja pálido.
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EJEMPLO 6
Ácido ÍR)-1-(4'-r5-cloro-3-í(n-í2-clorofen¡l)etox¡1carbon¡l)am¡no)t¡ofen-2-¡lin.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)c¡clopropanocarboxíl¡co
(No. de compuesto I-52)
[Fórmula quím¡ca 115]
imagen115
A una soluc¡ón de 0.13 g (0.16 mmol (pureza del 69% en peso)) del éster etíl¡co del ác¡do (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(2- clorofen¡l)etox¡]carbon¡l}aiTi¡no)t¡ofen-2-¡l][1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co s¡ntet¡zado en el ejemplo 5 en alcohol ¡sopropíl¡co (2 ml) se añad¡ó 0.20 ml (0.80 mmol) de una soluc¡ón acuosa de h¡dróx¡do de sod¡o 4N. y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 64 horas. Después de la term¡nac¡ón de la reacc¡ón, la mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có al agregar a esto ác¡do clorhídr¡co 2N. y la mezcla se extrajo con cloruro de met¡leno. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera saturada. poster¡ormente se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante fue somet¡do a cromatografía en columna de gel de síl¡ce (solvente de eluc¡ón, hexano:acetato de et¡lo = 75:25 a 0:100 (V/V)), y las fracc¡ones que cont¡enen el compuesto deseado se concentraron a pres¡ón reduc¡da para obtener 48 mg (0.088 mmol, rend¡m¡ento del 55%) del compuesto del título como un sól¡do amar¡llo pál¡do.
Espectro de masa (EI, m/z): 551 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 12.38 (1H, brs), 9.53 (1H, brs), 7.74-7.69 (2H, m), 7.65-7.60 (2H, m), 7.58-7.53 (2H, m), 7.49-7.29 (6H, m), 7.17 (1H, s), 5.97 (1H, q, J = 6.4 Hz), 1.54-1.42 (5H, m), 1.18 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz).
EJEMPLO 7
Éster_____etíl¡co_____del_____ác¡do_____(R)-1-[4'-(5-cloro-3-{[(1-fen¡letox¡)carbon¡l1am¡no}t¡ofen-2-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-
¡l1c¡clopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-22)
[Fórmula quím¡ca 116]
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A una soluc¡ón de 200 mg (0.47 mmol) del éster etíl¡co del ác¡do 1-[4'-(3-carbamo¡l-5-clorot¡ofen-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4- ¡l]c¡clopropanocarboxíl¡co s¡ntet¡zado en analogía al ejemplo de referenc¡a 24, 0.090 ml (0.75 mmol) de (R)-1- fen¡letanol (Tokyo Chem¡cal Industry Co., Ltd.) y 0.10 ml (1.2 mmol) de p¡r¡d¡na en tolueno (5 ml) se añad¡eron 230 mg (0.54 mmol) de [b¡s(tr¡fluoroacetox¡)yodo]benceno bajo una atmósfera de n¡trógeno a temperatura amb¡ente, y la mezcla se calentó y se ag¡tó a 80°C durante una hora. Después de la term¡nac¡ón de la reacc¡ón, la mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da, el res¡duo resultante fue somet¡do a cromatografía en columna de gel de síl¡ce (solvente de eluc¡ón, hexano:acetato de et¡lo = 87:13 a 66:34 (V/V)), y las fracc¡ones que cont¡enen el compuesto deseado se concentraron a pres¡ón reduc¡da para obtener 0.20 g (0.36 mmol, rend¡m¡ento del 78%) del compuesto del título como una espuma amar¡llo pál¡do.
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Espectro de masa (EI, m/z): 545 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 : 9.40 (1H, brs), 7.74-7.68 (2H, m), 7.66-7.62 (2H, m), 7.57-7.52 (2H, m),
7.46-7.41 (2H, m), 7.41-7.25 (5H, m), 7.17 (1H, s), 5.73 (1H, q, J = 6.4 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.56-1.39 (5H, m), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 8
Ácido (R)-1-[4'-(5-cloro-3-([(1-fen¡letox¡)carbon¡l1am¡no)t¡ofen-2-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l1ciclopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-24)
[Fórmula quím¡ca 117]
imagen117
A una soluc¡ón de 199 mg (0.364 mmol) del éster etíl¡co del ác¡do (R)-1-[4'-(5-cloro-3-{[(1- fen¡letox¡)carbon¡l]am¡no}t¡ofen-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l]c¡clopropanocarboxíl¡co s¡ntet¡zado en analogía al ejemplo 7 en alcohol ¡sopropíl¡co (5 ml) se añad¡ó 0.50 ml (2.0 mmol) de una soluc¡ón acuosa de h¡dróx¡do de sod¡o 4N, y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 67 horas. Después de la term¡nac¡ón de la reacc¡ón, la mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có al agregar a esto ác¡do clorhídr¡co 4N, y se extrajo con cloruro de met¡leno. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera saturada, poster¡ormente se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante fue somet¡do a cromatografía en columna de gel de síl¡ce (solvente de eluc¡ón, hexano:acetato de et¡lo = 50:50 a 0:100 (V/V)), y las fracc¡ones que cont¡enen el compuesto deseado se concentraron a pres¡ón reduc¡da para obtener 120 mg (0.23 mmol, rend¡m¡ento del 64%) del compuesto del título como un sól¡do blanco.
Espectro de masa (CI, m/z): 517 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 12.37 (1H, brs), 9.40 (1H, brs), 7.72-7.67 (2H, m), 7.64-7.60 (2H, m), 7.57-7.52 (2H, m), 7.45-7.41 (2H, m), 7.41-7.26 (5H, m), 7.17 (1H, s), 5.73 (1H, q, J = 6.4 Hz), 1.56-1.40 (5H, m), 1.18 (2H, dd, J = 7.1, 2.9 Hz).
EJEMPLO 9
Éster etílico del ác¡do (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(2-fluorofen¡l)etox¡1carbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡l1[1,1'-b¡fen¡l1-4- ¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-26)
[Fórmula quím¡ca 118]
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A una soluc¡ón de 160 mg (0.38 mmol) del éster etíl¡co del ác¡do 1-[4'-(3-carbamo¡l-5-clorot¡ofen-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4- ¡l]c¡clopropanocarboxíl¡co s¡ntet¡zado en analogía al ejemplo de referenc¡a 24, 72 mg (0.51 mmol) de (R)-1-(2- fluorofen¡l)etanol (Apollo) y 0.10 ml (1.2 mmol) de p¡r¡d¡na en tolueno (3 ml) se añad¡ó 199 mg (0.46 mmol) de [b¡s(tr¡fluoroacetox¡)yodo]benceno bajo una atmósfera de n¡trógeno a temperatura amb¡ente, y la mezcla se calentó y
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se agitó a 80oC durante una hora. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 87:13 a 66:34 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 195 mg (0.30 mmol, (pureza del 87% en peso), rendimiento del 80%) del compuesto del título como un aceite marrón.
Espectro de masa (CI, m/z): 563 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 6 : 9.47 (1H, brs), 7.74-7.69 (2H, m), 7.66-7.62 (2H, m), 7.59-7.32 (6H, m), 7.31-7.15 (3H, m), 5.93 (1H, q, J = 6.1 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.56-1.43 (5H, m), 1.24 (2H, dd, J = 7.1,4.1 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 10
Ácido (R)-1-{4’-[5-cloro-3-({[1-(2-fluorofenil)etoxi1carbonil>amino)tiofen-2-il1[1,1’-bifenil1-4-il>ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-28)
[Fórmula química 119]
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A una solución de 195 mg (0.30 mmol (pureza del 87% en peso)) de (R)-1-{4’-[5-cloro-3-({[1-(2- fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il][1,1’-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico sintetizado en el ejemplo 9 en alcohol isopropílico (5 ml) se añadió 1.0 ml (4.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 4N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 44 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 2N, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 70:30 a 0:100 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en una pequeña cantidad de etanol, se agregó agua para precipitar un sólido y sólido fue recogido por filtración. El sólido se lavó con agua y se secó posteriormente bajo presión reducida para obtener 101 mg (0.19 mmol, rendimiento del 63%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (EI, m/z): 535 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 : 12.39 (1H, brs), 9.48 (1H, brs), 7.73-7.67 (2H, m), 7.64-7.59 (2H, m), 7.57-7.33 (6H, m), 7.29-7.14 (3H, m), 5.93 (1H, q, J = 6.1 Hz), 1.55-1.44 (5H, m), 1.17 (2H, dd, J = 6.5, 3.9 Hz).
EJEMPLO 11
Éster etílico del ácido (R)-1-{4’-[5-cloro-3-({H-(3-fluorofenil)etoxncarbonil}amino)tiofen-2-in[1,1’-bifenin-4-
il}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-34)
[Fórmula química 120]
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A una solución de 160 mg (0.38 mmol) del éster etílico del ácido 1-[4’-(3-carbamoil-5-clorotiofen-2-ilH1,1’-bifenil]-4- N]cidopropanocarboxíNco sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 24, 89 mg (0.64 mmol) de (R)-1-(3- fluorofenil)etanol (Apollo) y 0.10 ml (1.2 mmol) de piridina en tolueno (3 ml) se añadió 195 mg (0.45 mmol) de [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó y se agitó a 800C durante una hora. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 87:13 a 66:34 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 180 mg (0.32 mmol, rendimiento del 85%) del compuesto del título como una espuma marrón.
Espectro de masa (EI, m/z): 563 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 : 9.46 (1H, brs), 7.74-7.69 (2H, m), 7.66-7.61 (2H, m), 7.58-7.52 (2H, m),
7.46-7.35 (3H, m), 7.28-7.08 (4H, m), 5.74 (1H, q, J = 6.1 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.55-1.41 (5H, m), 1.24 (2H, dd, J = 7.1,4.1 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.0 Hz).
EJEMPLO 12
Ácido (R)-1-(4,-[5-cloro-3-(([1-(3-fluorofenil)etoxi1carbonil>amino)tiofen-2-il1[1.1,-bifenil1-4-il>ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-38)
[Fórmula química 121]
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A una solución de 180 mg (0.32 mmol) del éster etílico del ácido (R)-1-{4’-[5-cloro-3-({[1-(3- fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il][1,1,-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo 11 en alcohol isopropílico (5 ml) se añadió 1.0 ml (4.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 4N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 42 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 2N, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 70:30 a 0:100 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 115 mg (0.21 mmol, rendimiento del 67%) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
Espectro de masa (EI, m/z): 535 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 : 12.37 (1H, brs), 9.47 (1H, brs), 7.74-7.67 (2H, m), 7.65-7.59 (2H, m), 7.58-7.52 (2H, m), 7.48-7.35 (3H, m), 7.29-7.08 (4H, m), 5.74 (1H, q, J = 6.4 Hz), 1.54-1.41 (5H, m), 1.18 (2H, dd, J =
6.8, 3.9 Hz).
EJEMPLO 13
Éster etílico del ácido (R)-1-{4’-[5-cloro-3-({[1-(4-fluorofenil)etoxncarbonil}amino)tiofen-2-in[1,1’-bifenin-4-
il}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-40)
[Fórmula química 122]
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A una solución de 162 mg (0.38 mmol) del éster etílico del ácido 1-[4'-(3-carbamoil-5-dorotiofen-2-ilH1,1'-bifenil]-4- N]cidopropanocarboxíNco sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 24, 68 mg (0.49 mmol) de (R)-1-(4- fluorofenil)etanol (Acros Organics) y 0.10 ml (1.2 mmol) de piridina en tolueno (3 ml) se añadió 210 mg (0.49 mmol) de [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó y se agitó a 80°C durante una hora. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 87:13 a 66:34 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 187 mg (0.33 mmol, rendimiento del 87%) del compuesto del título como una espuma color naranja.
Espectro de masa (EI, m/z): 563 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 9.40 (1H, brs), 7.74-7.68 (2H, m), 7.66-7.62 (2H, m), 7.56-7.52 (2H, m),
7.46-7.34 (4H, m), 7.24-7.14 (3H, m), 5.73 (1H, q, J = 6.4 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.55-1.40 (5H, m), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.1 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 14
Ácido (R)-1-(4'-[5-cloro-3-(([1-(4-fluorofen¡l)etox¡1carbon¡l)am¡no)t¡ofen-2-¡l1[1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)c¡clopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-42)
[Fórmula química 123]
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A una solución del éster etílico del ácido 167 mg (0.30 mmol) de (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(4- fluorofen¡l)etox¡]carbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡l][1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}ciclopropanocarboxíl¡co sintetizado en analogía al ejemplo 13 en alcohol isopropílico (5 ml) se añadió 0.5 ml (2.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 4N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 2N, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 50:50 a 0:100 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en una pequeña cantidad de etanol, se agregó agua para precipitar un sólido y el sólido fue recogido por filtración. El sólido se lavó con agua y se secó posteriormente bajo presión reducida para obtener 93 mg (0.17 mmol, rendimiento del 59%) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
Espectro de masa (EI, m/z): 535 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 12.38 (1H, brs), 9.41 (1H, brs), 7.72-7.68 (2H, m), 7.64-7.59 (2H, m),
7.56-7.51 (2H, m), 7.47-7.35 (4H, m), 7.25-7.14 (3H, m), 5.73 (1H, q, J = 6.4 Hz), 1.55-1.40 (5H, m), 1.17 (2H, dd, J =
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6.8, 4.0 Hz). EJEMPLO 15
Éster etílico del ácido ÍR)-1-(4'-r5-cloro-3-í(H-í4-clorofen¡l)etox¡lcarbon¡l)am¡no)t¡ofen-2-¡liri.1'-b¡fen¡ll-4-
¡Dciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-54)
[Fórmula química 124]
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A una solución de 160 mg (0.38 mmol) de 1-[4'-(3-carbamo¡l-5-clorot¡ofen-2-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l]-4- ¡l]ciclopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 24. 76 mg (0.49 mmol) de (R)-1-(4- clorofenil)etanol (Aldrich) y 0.10 ml (1.2 mmol) de piridina en tolueno (3 ml) se añadió 200 mg (0.47 mmol) de [bis(trifluoroacetox¡)yodo]benceno bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. y la mezcla se calentó y se agitó a 80°C durante una hora. Después de la terminación de la reacción. la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. el residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución. hexano:acetato de etilo = 90:10 a 66:34 (V/V)). y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 178 mg (0.31 mmol. rendimiento del 82%) del compuesto del título como una espuma color naranja.
Espectro de masa (EI. m/z): 579 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 : 9.44 (1H. brs). 7.74-7.68 (2H. m). 7.66-7.61 (2H. m). 7.57-7.51 (2H. m). 7.50-7.30 (6H. m). 7.16 (1H. s). 5.72 (1H. q. J = 6.1 Hz). 4.05 (2H. q. J = 7.1 Hz). 1.54-1.40 (5H. m). 1.24 (2H. dd. J = 7.1. 4.1 Hz). 1.11 (3H. t. J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 16
Ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(4-clorofen¡l)etox¡lcarbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡ll[1.1'-b¡fen¡ll-4-¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-56)
[Fórmula química 125]
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A una solución de 178 mg (0.31 mmol) del éster etílico del ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(4- clorofen¡l)etox¡]carbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡l][1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co sintetizado en analogía al ejemplo 15 en alcohol isopropílico (4 ml) se añadió 1.0 ml (4.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 4N. y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. Después de la terminación de la reacción. la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 2N. y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada. posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución.
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hexano:acetato de etilo = 70:30 a 0:100 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en una pequeña cantidad de etanol, se agregó agua para precipitar un sólido y el sólido fue recogido por filtración. El sólido se lavó con agua y se secó posteriormente bajo presión reducida para obtener 117 mg (0.21 mmol, rendimiento del 69%) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
Espectro de masa (EI, m/z): 551 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 : 12.37 (1H, brs), 9.43 (1H, brs), 7.72-7.67 (2H, m), 7.64-7.60 (2H, m),
7.56-7.50 (2H, m), 7.47-7.31 (6H, m), 7.17 (1H, s), 5.72 (1H, q, J = 6.1 Hz), 1.56-1.37 (5H, m), 1.17 (2H, dd, J = 6.6, 4.0 Hz).
EJEMPLO 17
Éster etílico del ácido (R)-1-(4'-[5-cloro-3-(([1-(o-tolil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4- ¡Dciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-58)
[Fórmula química 126]
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A una solución de 160 mg (0.38 mmol) del éster etílico del ácido 1-[4'-(3-carbamoil-5-clorotiofen-2-il)-[1,1'-bifenil]-4- il]ciclopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 24, 91 mg (0.67 mmol) de (R)-1-(o- tolil)etanol (Enamine Ltd) y 0.10 ml (1.2 mmol) de piridina en tolueno (3 ml) se añadió 195 mg (0.45 mmol) de [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó y se agitó a 80°C durante una hora. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 87:13 a 66:34 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 177 mg (0.32 mmol, rendimiento del 84%) del compuesto del título como una espuma marrón pálido.
Espectro de masa (EI, m/z): 559 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 9.40 (1H, brs), 7.73-7.68 (2H, m), 7.67-7.61 (2H, m), 7.56-7.50 (2H, m),
7.47-7.33 (3H, m), 7.28-7.12 (4H, m), 5.87 (1H, q, J = 6.4 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.31 (3H, s), 1.52 (2H, dd, J =
6.9, 3.9 Hz), 1.50-1.39 (3H, m), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 18
Ácido (R)-1-(4'-[5-cloro-3-(([1-(o-tolil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-60)
[Fórmula química 127]
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A una solución de 177 mg (0.32 mmol) de (R)-1-{4'-[5-doro-3-({[1-(o-tolil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]- 4-N}cidopropanocarboxíNco sintetizado en analogía al ejemplo 17 en alcohol isopropílico (5 ml) se añadió 1.0 ml (4.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 4n, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 44 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 2n, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 70:30 a 0:100 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en una pequeña cantidad de etanol, se agregó agua para precipitar un sólido y el sólido fue recogido por filtración. El sólido se lavó con agua y se secó posteriormente bajo presión reducida para obtener 119 mg (0.22 mmol, rendimiento del 71%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (EI, m/z): 531 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 : 12.35 (1H, brs), 9.41 (1H, brs), 7.73-7.66 (2H, m), 7.65-7.59 (2H, m),
7.56-7.51 (2H, m), 7.46-7.33 (3H, m), 7.28-7.13 (4H, m), 5.87 (1H, q, J = 6.2 Hz), 2.31 (3H, s), 1.51-1.39 (5H, m), 1.18 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz).
EJEMPLO 19
Éster etílico del ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(2.4-d¡fluorofen¡l)etox¡1carbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡l1-[1.1'-b¡fen¡l1-4- ¡l}c¡clopropanocarboxílico (No. de compuesto I-62)
[Fórmula química 128]
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A una solución de 160 mg (0.38 mmol) de 1-[4'-(3-carbamoil-5-clorotiofen-2-il)-[1,1'-bifenil]-4- il]ciclopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 24 en tolueno (2 ml) se agregaron 0.10 ml (1.2 mmol) de piridina y 204 mg (0.47 mmol) de [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó y se agitó a 80°C hasta su disolución. Entonces, 89 mg (0.56 mmol) de (R)-1-(2,4-difluorofenil)etanol (Enamine Ltd) se añadió a 80°C mientras se agita, y la mezcla se calentó y se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. Después de la terminación de la reacción, a la mezcla de reacción se agregó acetato de etilo, y la mezcla se lavó con ácido clorhídrico 0.5N. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, posteriormente el residuo obtenido por la concentración a presión reducida se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 70:30 a 50:50 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 210 mg (0.34 mmol (pureza del 94% en peso), 90% de rendimiento) del compuesto del título como una espuma marrón.
Espectro de masa (EI, m/z): 581 [M]+.
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Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 : 9.47 (1H, brs), 7.75-7.69 (2H, m), 7.67-7.61 (2H, m), 7.58-7.40 (5H, m), 7.30-7.22 (1H, m), 7.20-7.03 (2H, m), 5.89 (1H, q, J = 6.3 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.60-1.42 (5H, m), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 20
Ácido_____________________(R)-1-(4'-r5-cloro-3-((r1-(2.4-d¡fluorofen¡l)etox¡1carbon¡l)am¡no)t¡ofen-2-¡l1-n.1'-b¡fen¡l1-4-
¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-64)
[Fórmula quím¡ca 129]
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A una soluc¡ón de 210 mg (0.34 mmol (pureza del 94% en peso)) del éster etíl¡co del ác¡do (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1- (2,4-d¡fluorofen¡l)etox¡]carbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡l]-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co s¡ntet¡zado en el ejemplo 19 en alcohol ¡sopropíl¡co (5 ml) se añad¡ó 0.90 ml (3.6 mmol) de una soluc¡ón acuosa de h¡dróx¡do de sod¡o 4N, y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 48 horas. Después de la term¡nac¡ón de la reacc¡ón, a la mezcla de reacc¡ón se agregó acetato de et¡lo, y la mezcla se lavó con ác¡do clorhídr¡co 0.5N. La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro, poster¡ormente el res¡duo obten¡do por la concentrac¡ón a pres¡ón reduc¡da se somet¡ó a cromatografía de columna de gel de síl¡ce (solvente de eluc¡ón, hexano:acetato de et¡lo = 70:30 a 50:50 (V/V)), y las fracc¡ones que cont¡enen el compuesto deseado se concentraron a pres¡ón reduc¡da para obtener 147 mg (0.27 mmol 79% de rend¡m¡ento) del compuesto del título como un sól¡do blanco.
Espectro de masa (EI, m/z): 553 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 75°C) 8 : 11.93 (1H, brs), 9.08 (1H, s), 7.70-7.64 (2H, m), 7.62-7.57 (2H, m), 7.55-7.50 (2H, m), 7.49-7.38 (3H, m), 7.17-7.10 (2H, m), 7.08-7.02 (1H, m), 5.90 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.53-1.45 (5H, m), 1.16 (2H, dd, J = 7.0, 3.6 Hz).
EJEMPLO 21
Éster etíl¡co del ác¡do (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(2,5-d¡fluorofen¡l)etox¡1carbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡l1-[1,1'-b¡fen¡l1-4- ¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-66)
[Fórmula quím¡ca 130]
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A una soluc¡ón de 160 mg (0.38 mmol) de 1-[4'-(3-carbamo¡l-5-clorot¡ofen-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4- ¡l]c¡clopropanocarboxíl¡co s¡ntet¡zado en analogía al ejemplo de referenc¡a 24 en tolueno (2 ml) se agregaron 0.10 ml (1.2 mmol) de p¡r¡d¡na y 202 mg (0.47 mmol) de [b¡s(tr¡fluoroacetox¡)yodo]benceno bajo una atmósfera de argón a temperatura amb¡ente, y la mezcla se calentó y se ag¡tó a 80°C hasta su d¡soluc¡ón. Entonces, 92 mg (0.58 mmol) de (R)-1-(2,5-d¡fluorofen¡l)etanol (Enam¡ne Ltd) se añad¡ó a 80°C m¡entras se ag¡ta, y la mezcla se calentó y se ag¡tó a la m¡sma temperatura durante 3 horas. Después de la term¡nac¡ón de la reacc¡ón, a la mezcla de reacc¡ón se agregó acetato de et¡lo, y la mezcla se lavó con ác¡do clorhídr¡co 0.5N. La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato de magnes¡o
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anhidro, posteriormente el residuo obtenido por la concentración a presión reducida se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 70:30 a 50:50 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 220 mg (0.31 mmol (pureza del 83% en peso), 83% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite marrón.
Espectro de masa (EI, m/z): 581 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 : 9.51 (1H, brs), 7.74-7.68 (2H, m), 7.66-7.61 (2H, m), 7.58-7.52 (2H, m), 7.46-7.41 (2H, m), 7.36-7.06 (4H, m), 5.88 (1H, q, J = 6.4 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.57-1.44 (5H, m), 1.24 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.0 Hz).
EJEMPLO 22
Ácido_____________________(R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(2,5-difluorofenil)etoxi1carbonil}amino)tiofen-2-il1-[1,1'-bifenil1-4-
il}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-68)
[Fórmula química 131]
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A una solución de 220 mg (0.31 mmol (pureza del 83% en peso)) del éster etílico del ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1- (2,5-difluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il1-[1,1'-bifenil1-4-il}ciclopropanocarboxílico sintetizado en el ejemplo 21 en alcohol isopropílico (5 ml) se añadió 0.95 ml (3.8 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 4N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Después de la terminación de la reacción, a la mezcla de reacción se agregó acetato de etilo, y la mezcla se lavó con ácido clorhídrico 0.5N. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, posteriormente el residuo obtenido por la concentración a presión reducida se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 70:30 a 50:50 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 107 mg (0.19 mmol 62% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (EI, m/z): 553 [M1+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 75°C) 8 : 11.97 (1H, brs), 9.15 (1H, s), 7.70-7.64 (2H, m), 7.62-7.57 (2H, m),
7.56-7.50 (2H, m), 7.45-7.39 (2H, m), 7.26-7.11 (4H, m), 5.89 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.52-1.45 (5H, m), 1.17 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz).
EJEMPLO 23
Éster etílico del ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(3,4-difluorofenil)etoxi1carbonil}amino)tiofen-2-il1-[1,1'-bifenil1-4- ¡l}ciclopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-70)
[Fórmula química 1321
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A una solución de 160 mg (0.38 mmol) de 1-[4'-(3-carbamoil-5-dorotiofen-2-il)-[1,1'-bifenil1-4- N]cidopropanocarboxíNco sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 24 en tolueno (2 ml) se agregaron 0.10 ml (1.2 mmol) de piridina y 198 mg (0.46 mmol) de [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó y se agitó a 80°C hasta su disolución. Entonces, 89 mg (0.56 mmol) de (R)-1-(3,4-difluorofenil)etanol (Enamine Ltd) se añadió a 80°C mientras se agita, y la mezcla se calentó y se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. Después de la terminación de la reacción, a la mezcla de reacción se agregó acetato de etilo, y la solución mezclada se lavó con ácido clorhídrico 0.5N. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, posteriormente el residuo obtenido por la concentración a presión reducida se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 70:30 a 50:50 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 168 mg (0.29 mmol 77% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite marrón.
Espectro de masa (EI, m/z): 581 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 9.45 (1H, brs), 7.74-7.69 (2H, m), 7.66-7.61 (2H, m), 7.57-7.52 (2H, m), 7.51-7.37 (4H, m), 7.30-7.15 (2H, m), 5.72 (1H, q, J = 6.3 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.55-1.40 (5H, m), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.1 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 24
Ácido_____________________(R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(3,4-difluorofenil)etoxi1carbonil}amino)tiofen-2-il1-[1,1'-bifenil1-4-
¡Dciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-72)
[Fórmula química 133]
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A una solución de 168 mg (0.29 mmol) del éster etílico del ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(3,4- difluorofenil)etoxi1carbonil}amino)tiofen-2-il1-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo 23 en alcohol isopropílico (4 ml) se añadió 0.725 ml (2.9 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 4N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Después de la terminación de la reacción, a la mezcla de reacción se agregó acetato de etilo, y la mezcla se lavó con ácido clorhídrico 0.5N. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida, el residuo resultante se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 70:30 a 50:50 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 113 mg (0.20 mmol 71% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (EI, m/z): 553 [M1+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 75°C) 8 : 11.98 (1H, brs), 9.08 (1H, s), 7.70-7.65 (2H, m), 7.62-7.57 (2H, m), 7.55-7.51 (2H, m), 7.44-7.40 (2H, m), 7.40-7.31 (2H, m), 7.21-7.16 (1H, m), 7.14 (1H, s), 5.72 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.49 (2H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz), 1.45 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.17 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz).
EJEMPLO 25
Éster etílico del ácido (R)-1-{4'-[5-doro-3-({[1-(2-doro-4-fluorofen¡l)etox¡1carbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡l1-[1,1'-b¡fen¡l1-4- ¡l}c¡clopropanocarboxílico (No. de compuesto I-74)
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A una solución de 160 mg (0.38 mmol) del éster etílico del ácido 1-[4'-(3-carbamoil-5-dorotiofen-2-il)-[1,1'-bifenil1-4- N]cidopropanocarboxíNco sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 24, 103 mg (0.59 mmol) de (R)-1-(2-cloro- 4-fluorofenil)etanol (Enamine Ltd), 0.10 ml (1.2 mmol) de piridina en tolueno (3 ml) se añadió 195 mg (0.45 mmol) de [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó y se agitó a 80°C durante una hora. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 90:10 a 69:31 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 206 mg (0.34 mmol, rendimiento del 92%) del compuesto del título como una espuma marrón.
Espectro de masa (EI, m/z): 597 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 : 9.53 (1H, brs), 7.76-7.70 (2H, m), 7.67-7.62 (2H, m), 7.61-7.52 (3H, m), 7.49-7.40 (3H, m), 7.38-7.26 (1H, m), 7.17 (1H, s), 5.94 (1H, q, J = 6.8 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.50-1.43 (3H, m), 1.24 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 26
Ácido__________________(R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(2-cloro-4-fluorofenil)etoxi1carbonil}amino)tiofen-2-il1-[1,1'-bifenil1-4-
il}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-76)
[Fórmula química 135]
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A una solución de 206 mg (0.34 mmol) del éster etílico del ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(2-cloro-4- fluorofenil)etoxi1carbonil}amino)tiofen-2-il1-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo 25 en alcohol isopropílico (5 ml) se añadió 1.0 ml (4.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 4N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 64 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 2N, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 70:30 a 0:100 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en una pequeña cantidad de etanol, se agregó agua para precipitar un sólido y sólido fue recogido por filtración. El sólido se lavó con agua y se secó posteriormente bajo presión reducida para obtener 129 mg (0.23 mmol, rendimiento del 66%) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
Espectro de masa (EI, m/z): 569 [M1+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 12.37 (1H, brs), 9.53 (1H, brs), 7.75-7.68 (2H, m), 7.66-7.51 (5H, m), 7.50-7.40 (3H, m), 7.37-7.25 (1H, m), 7.17 (1H, s), 5.94 (1H, q, J = 6.8 Hz), 1.53-1.43 (5H, m), 1.18 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz).
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EJEMPLO 27
Éster______etílico_____del______ácido______ÍR)-1-(4-r5-í5-cloro-3-(rí1-fen¡letox¡)carbon¡llam¡no)t¡ofen-2-¡l)p¡r¡d¡na-
2¡l1fenil)c¡clopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-194)
[Fórmula quím¡ca 136]
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A 202.5 mg (0.474 mmol) de 1-{4-[5-(3-carbamo¡l-5-clorot¡ofen-2-¡l)p¡r¡d¡na-2-¡l]fen¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co s¡ntet¡zado en analogía al ejemplo de referenc¡a 29 se añad¡ó tolueno desh¡dratado (2 ml). La mezcla fue somet¡da a tratam¡ento de desh¡dratac¡ón azeotróp¡ca, y poster¡ormente la atmósfera fue reemplazada con argón. Luego, 4 ml de tolueno desh¡dratado, 0.80 ml (9.9 mmol) de p¡r¡d¡na desh¡dratada y 249.0 mg (0.579 mmol) de [b¡s (tr¡fluoroacetox¡)yodo]benceno fueron agregados secuenc¡almente, y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 10 m¡nutos. Poster¡ormente, 0.086 ml (0.71 mmol) de (R)-1-fen¡letanol (Tokyo Chem¡cal Industry Co., Ltd.) se añad¡ó, y la mezcla se calentó y se ag¡tó a 70 °C durante 3 horas. Después de la term¡nac¡ón de la reacc¡ón, la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó, y se agregaron acetato de et¡lo y agua para separar las capas. La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante fue somet¡do a cromatografía en columna de gel de síl¡ce (solvente de eluc¡ón, hexano:acetato de et¡lo = 96:4 a 75:25 (V/V)), y las fracc¡ones que cont¡enen el compuesto deseado se concentraron a pres¡ón reduc¡da para obtener 252.0 mg (0.368 mmol (pureza del 80% en peso), rend¡m¡ento del 78%) del compuesto del título como un ace¡te naranja.
Espectro de masa (EI, m/z): 546 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 9.56 (1H, brs), 8.75 (1H, dd, J = 2.4, 0.6 Hz), 8.08-8.04 (2H, m), 8.00 (1H, dd, J = 8.3, 0.6 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.49-7.44 (2H, m), 7.40-7.17 (6H, m), 5.73 (1H, q, J = 6.7 Hz),
4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.53-1.42 (3H, m), 1.53 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.26 (2H, dd, J = 7.1,4.1 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 28
Ác¡do (R)-1-{4-[5-(5-cloro-3-{[(1-fen¡letox¡)carbon¡llam¡no}t¡ofen-2-¡l)p¡r¡d¡na-2¡llfen¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-196)
[Fórmula quím¡ca 137]
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A una soluc¡ón de 121.4 mg (0.177 mmol (pureza del 80% en peso)) del éster etíl¡co del ác¡do (R)-1-{4-[5-(5-cloro-3- {[(1-fen¡letox¡)carbon¡l]am¡no}t¡ofen-2-¡l)p¡r¡d¡na-2¡l]fen¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co s¡ntet¡zado en el ejemplo 27 en etanol (2.5 ml) se añad¡ó 1.0 ml (2.0 mmol) de una soluc¡ón acuosa de h¡dróx¡do de sod¡o 2N, y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 12 horas. Después de la term¡nac¡ón de la reacc¡ón, la mezcla de reacc¡ón fue neutral¡zada añad¡endo 2.0 ml de ác¡do clorhídr¡co 1N a esto, y poster¡ormente acetato de et¡lo y agua fueron añad¡dos para separar las capas. La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y poster¡ormente se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante fue pur¡f¡cado por HPLC preparat¡va usando una columna de
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Xbridge Prep C18 OBD (nombre comercial, Nihon Waters K.K.) 5.0 |jm 19 x 150 mm (solvente de elución; 0.1% en volumen de solución acuosa de ácido fórmico (solución A), gradiente 0.1% en volumen de solución de ácido fórmico acetonitrilo (solución B) (% en volumen de solución B): 70% (0.00 min.)-70% (0.80 min.)-90% (7.00 min.)-90% (12.00 min.)). A las fracciones que contienen el compuesto deseado se agregó agua, y la mezcla se liofilizó para obtener 70.7 mg (0.136 mmol, 77% de rendimiento) del compuesto del título como una espuma amarilla pálida.
Espectro de masa (ESI+, m/z): 519 [M+1]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 : 12.38 (1H, brs), 9.56 (1H, brs), 8.74 (1H, dd, J = 2.4, 0.6 Hz), 8.06-8.02 (2H, m), 7.99 (1H, dd, J = 8.3, 0.6 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.48-7.43 (2H, m), 7.41-7.27 (5H, m), 7.25 (1H, s), 5.73 (1H, q, J = 6.5 Hz), 1.51-1.43 (3H, m), 1.48 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.19 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz).
EJEMPLO 29
Éster etílico del ácido (R)-1-[4'-(5-Fluoro-3-([(1-fen¡letox¡)carbon¡l1am¡no)t¡ofen-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l1-4- illciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-98)
[Fórmula química 138]
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200.3 mg (0.488 mmol) de ácido 2-{4'-[1-(etoxicarbonil)ciclopropil1-[1,1'-bifenil]-4-il}-5-fluorotiofeno-3carboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 33 se añadió, y tolueno deshidratado (2 ml) se añadió. La mezcla fue sometida a tratamiento de deshidratación azeotrópica, y posteriormente la atmósfera fue reemplazada con argón. Entonces, 4 ml de tolueno deshidratado, 0.082 (0.59 mmol) de trietilamina y 0.127 ml (0.590 mmol) de difenilfosforil azida fueron agregados, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Entonces, 0.090 ml (0.73 mmol) de (R)-1-feniletanol (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) se añadió, y la mezcla se calentó y se agitó a 70°C durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió, se agregaron agua y acetato de etilo para separar las capas. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 100:0 a 80:20 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 228.5 mg (0.431 mmol, rendimiento del 88%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro de masa (EI, m/z): 529 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 75°C) 8 : 8.99 (1H, brs), 7.68-7.64 (2H, m), 7.63-7.59 (2H, m), 7.55-7.50 (2H, m), 7.43-7.39 (2H, m), 7.36-7.31 (4H, m), 7.31-7.24 (1H, m), 6.76 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.74 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.47 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.21 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 30
Ácido (R)-1-[4'-(5-Fluoro-3-{[(1-fen¡letox¡)carbon¡l1am¡no}t¡ofen-2-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l1c¡clopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-100)
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A una solución de 225.0 mg (0.425 mmol) de (R)-1-[4'-(5-fluoro-3-{[(1-feniletoxi)carbonil]amino}tiofen-2-ilH1,1'- bifenil]-4-il]cidopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo 29 en alcohol isopropílico (6 ml) se añadió 2.2 ml (8.8 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 4N mientras se agita, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos días y luego se calienta y se agita a 40°C durante 8 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla fue neutralizada añadiendo 4.4 ml de ácido clorhídrico 2N bajo enfriamiento con hielo, y posteriormente fue recogido el sólido precipitado por filtración. Al sólido resultante se añadieron acetato de etilo y cloruro de metileno, materia insoluble se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 53:47 a 0:100 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. Al residuo se agregó etanol-agua, la mezcla fue sonicada y posteriormente el sólido precipitado se recoge por filtración y se secó para obtener 83.7 mg (0.167 mmol, 39% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (EI, m/z): 501 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-da, 75°C) 8 : 12.05 (1H, brs), 9.00 (1H, brs), 7.68-7.63(2H, m), 7.61-7.57 (2H, m), 7.54-7.50 (2H, m), 7.44-7.39 (2H, m), 7.36-7.32 (4H, m), 7.31-7.24 (1H, m), 6.76 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.74 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.48 (2H, dd, J = 6.8, 3.7 Hz), 1.47 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.16 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz).
EJEMPLO 31
Éster etílico del ácido (R)-1-{4'-[5-Fluoro-3-({[1-(2-fluorofen¡l)etox¡1carbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡l1[1,1'-b¡fen¡l1-4- ¡l}ciclopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-102)
[Fórmula química 140]
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201.9 mg (0.492 mmol) de ácido 2-{4'-[1-(etoxicarbonil)ciclopropil1-[1,1'-bifenil]-4-il}-5-fluorotiofeno-3carboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 33 se añadió, y tolueno deshidratado (2 ml) se añadió. La mezcla fue sometida a tratamiento de deshidratación azeotrópica, y posteriormente la atmósfera fue reemplazada con argón. Entonces, 4 ml de tolueno deshidratado, 0.083 ml de trietilamina (0.60 mmol) y 0.127 ml (0.590 mmol) de difenilfosforil azida fueron agregados, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Entonces,
103.5 mg (0.738 mmol) de (R)-1-(2-fluorofenil)etanol (Apollo) se añadió, y la mezcla se calentó y se agitó a 70°C durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió, y se agregaron agua y acetato de etilo para separar las capas. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 100:0 a 76:24 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 271.7 mg (0.413 mmol (pureza del 83% en peso), rendimiento del 84%) del compuesto del título como una espuma incolora.
Espectro de masa (EI, m/z): 547 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 75°C) 8 : 9.06 (1H, brs), 7.69-7.64 (2H, m), 7.63-7.59 (2H, m), 7.55-7.51 (2H,
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EJEMPLO 32
Ácido (R)-1-(4'-r5-Fluoro-3-((r1-(2-fluorofen¡l)etox¡1carbon¡l)am¡no)t¡ofen-2-¡lir1.1'-b¡fen¡l1-4-il)c¡clopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-104)
[Fórmula quím¡ca 141]
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A una soluc¡ón de 253.9 mg (0.386 mmol (pureza del 83% en peso)) del éster etíl¡co del ác¡do (R)-1-{4'-[5-fluoro-3- ({[1-(2-fluorofen¡l)etox¡]carbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡l][1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co s¡ntet¡zado en el ejemplo 31 en alcohol ¡sopropíl¡co (4 ml) se añad¡ó 2.0 ml (8.0 mmol) de una soluc¡ón acuosa de h¡dróx¡do de sod¡o 4N m¡entras se ag¡ta, y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 37 horas. Después de la term¡nac¡ón de la reacc¡ón, la mezcla de reacc¡ón fue neutral¡zada añad¡endo 4.0 ml de ác¡do clorhídr¡co 2N bajo enfr¡am¡ento con h¡elo, y poster¡ormente acetato de et¡lo se añad¡ó para separar las capas. La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante fue somet¡do a cromatografía en columna de gel de síl¡ce (solvente de eluc¡ón, hexano:acetato de et¡lo = 60:40 a 0:100 (V/V)), y las fracc¡ones que cont¡enen el compuesto deseado se concentraron a pres¡ón reduc¡da. Al res¡duo se agregó etanol-agua, la mezcla fue son¡cada y poster¡ormente el sól¡do prec¡p¡tado se recoge por f¡ltrac¡ón y se secó para obtener 102.1 mg (0.197 mmol, 51% de rend¡m¡ento) del compuesto del título como un sól¡do blanco.
Espectro de masa (EI, m/z): 519 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 75°C) 8 : 11.99 (1H, brs), 9.06 (1H, brs), 7.68-7.63 (2H, m), 7.62-7.57 (2H, m), 7.54-7.49 (2H, m), 7.46-7.39 (3H, m), 7.37-7.30 (1H, m), 7.23-7.11 (2H, m), 6.75 (1H, d, J = 2.6 Hz), 5.94 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.49 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.49 (2H, dd, J = 6.9, 3.8 Hz), 1.16 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz).
EJEMPLO 33
Éster etíl¡co del ác¡do (R)-1-{4'-[5-Fluoro-3-({[1-(4-fluorofen¡l)etox¡1carbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡l1[1,1'-b¡fen¡l1-4- ¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-110)
[Fórmula quím¡ca 142]
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A 197.9 mg (0.482 mmol) de ác¡do 2-{4'-[1-(etox¡carbon¡l)c¡cloprop¡l]-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}-5-fluorot¡ofeno-3carboxíl¡co s¡ntet¡zado en analogía al ejemplo de referenc¡a 33 se añad¡ó tolueno desh¡dratado (2 ml). La mezcla fue somet¡da a tratam¡ento de desh¡dratac¡ón azeotróp¡ca, y poster¡ormente la atmósfera fue reemplazada con argón. Entonces, 4 ml de tolueno desh¡dratado, 0.082 (0.59 mmol) de tr¡et¡lam¡na y 0.126 ml (0.585 mmol) de d¡fen¡lfosfor¡l az¡da fueron agregados consecutivamente, y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una hora. Entonces, 104.5 mg (0.708 mmol (pureza del 95% en peso)) de (R)-1-(4-fluorofen¡l)etanol (Acros Organ¡cs) se añad¡ó, y la mezcla se
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calentó y se agitó a 70°C durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió, y se agregaron agua y acetato de etilo para separar las capas. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 100:0 a 84:16 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 199.3 mg (0.364 mmol, rendimiento del 75%) del compuesto del título como una espuma incolora.
Espectro de masa (EI, m/z): 547 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-da, 75°C) 8 : 9.00 (1H, brs), 7.69-7.65 (2H, m), 7.63-7.58 (2H, m), 7.54-7.49 (2H, m), 7.44-7.34 (4H, m), 7.17-7.09 (2H, m), 6.76 (1H, d, J = 2.6 Hz), 5.73 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.46 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.21 (2H, dd, J = 7.0, 4.1 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 34
Ácido (R)-1-(4'-[5-Fluoro-3-(([1-(4-fluorofen¡l)etox¡1carbon¡l)am¡no)t¡ofen-2-¡l1[1.1'-b¡fen¡l1-4-il)c¡clopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-112)
[Fórmula química 143]
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A una solución de 195.7 mg (0.357 mmol) del éster etílico del ácido (R)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(4- fluorofen¡l)etox¡]carbon¡l}amino)t¡ofen-2-¡l][1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co sintetizado en analogía al ejemplo 33 en alcohol isopropílico (4 ml) se agregaron 2.0 ml (8.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 4N y 2 ml de alcohol isopropílico mientras se agita, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Entonces, se agregó 0.5 ml de tetrahidrofurano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 32 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción fue neutralizada añadiendo 4.0 ml de ácido clorhídrico 2N bajo enfriamiento con hielo, y posteriormente agua y acetato de etilo se añadieron para separar las capas. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 50:50 a 0:100 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. Al residuo se agregó etanol-agua, la mezcla fue sonicada y posteriormente el sólido precipitado se recoge por filtración y se secó para obtener 138 mg (0.27 mmol, 76% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (EI, m/z): 519 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 12.36 (1H, brs), 9.39 (1H, brs), 7.73-7.67 (2H, m), 7.64-7.59 (2H, m), 7.55-7.50 (2H, m), 7.49-7.31 (4H, m), 7.24-7.15 (2H, m), 6.81 (1H, d, J = 1.9 Hz), 5.73 (1H, q, J = 6.3 Hz), 1.54-1.39 (3H, m), 1.48 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.18 (2H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz).
EJEMPLO 35
Éster etílico del ácido (R)-1-{4'-[3-({[1-(2-clorofenil)etoxi1carbonil}amino)-5-fluorotiofen-2-il1[1,1'-bifenil1-4- ¡l}ciclopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-118)
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A 480.5 mg (1.171 mmol) de ácido 2-{4'-[1-(etoxicarbonil)cidopropil]-[1,1'-bifenil]-4-il}-5-fluorotiofeno-3carboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 33 se añadió tolueno deshidratado (4 ml). La mezcla fue sometida a tratamiento de deshidratación azeotrópica, y posteriormente la atmósfera fue reemplazada con argón. Entonces, 8 ml de tolueno deshidratado, 0.196 (1.41 mmol) de trietilamina y 0.126 ml (1.40 mmol) de difenilfosforil azida fueron agregados, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Entonces, 0.233 ml (1.75 mmol) de (R)-1- (2-clorofenil)etanol (Shanghai AoBo Bio-pharm) se añadió, y la mezcla se calentó y se agitó a 70°C durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió, y se agregaron agua y acetato de etilo para separar las capas. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 99:1 a 74:26 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 584 mg (0.873 mmol (pureza del 84% en peso), rendimiento del 75%) del compuesto del título como una espuma incolora.
Espectro de masa (EI, m/z): 563 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 75°C) 8 : 9.10 (1H, brs), 7.70-7.27 (12H, m), 6.76 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.00 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.47 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.22 (2H, dd, J = 7.0, 4.1 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 36
Ácido (R)-1-{4'-[3-({[1-(2-clorofen¡l)etox¡1carbon¡l}am¡no)-5-fluorot¡ofen-2-¡l1[1.1'-b¡fen¡l1-4-il}c¡clopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-122)
[Fórmula química 145]
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A una solución de 580.0 mg (0.867 mmol (pureza del 84% en peso)) del éster etílico del ácido (R)-1-{4'-[3-({[1-(2- clorofen¡l)etox¡]carbon¡l}am¡no)-5-fluorot¡ofen-2-il][1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co sintetizado en el ejemplo 35 en alcohol isopropílico (6 ml) se añadió 3.0 ml (12 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 4N mientras se agita, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. Ya que la mezcla se cambió a una suspensión, alcohol isopropílico adicional (4 ml) y 2.0 ml (8.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 4N se agregaron, y la mezcla se calentó y se agitó a 40°C durante 9 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción fue neutralizada con ácido clorhídrico 2N (10.0 ml) bajo enfriamiento con hielo, y posteriormente fue recogido el sólido precipitado por filtración. Al sólido resultante se añadieron acetato de etilo y cloruro de metileno, materia insoluble se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 53:47 a 0:100 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. Al residuo se agregó etanol-agua, la mezcla fue sonicada y posteriormente el sólido precipitado se recoge por filtración y se secó para obtener 365 mg (0.682 mmol, 79% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (EI, m/z): 535 [M]+.
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Espectro1H-RMN (400 MHz, DIVISOR, 75°C) 6 : 12.35 (1H, brs), 9.50 (1H, brs), 7.74-7.30 (12H, m), 6.82 (1H, d, J =
2.5 Hz), 5.98 (1H, q, J = 6.7 Hz), 1.58-1.38 (5H, m), 1.17 (2H, dd, J = 6.6, 3.8 Hz).
EJEMPLO 37
Éster etílico del ácido (R)-1-{4’-r3-({r1-(4-clorofenil)etoxi1carbonil>amino)-5-fluorotiofen-2-ilin.1’-bifenil1-4-
iDciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-124)
[Fórmula química 146]
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A 202.5 mg (0.493 mmol) de ácido 2-{4’-[1-(etoxicarbonil)ciclopropil]-[1,1’-bifenil]-4-il}-5-fluorotiofeno-3carboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 33 se añadió tolueno deshidratado. La mezcla fue sometida a tratamiento de deshidratación azeotrópica, y posteriormente la atmósfera fue reemplazada con argón. A continuación, se añadieron 4 ml de tolueno deshidratado y 0.10 ml (0.72 mmol) de trietilamina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Luego, se agregó 0.12 ml (0.56 mmol) de difenilfosforil azida, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Entonces, 0.080 ml (0.59 mmol) de (R)-1-(4-clorofenil)etanol (Aldrich) se añadió, y la mezcla se calentó y se agitó a 70°C durante una hora. Después de la terminación de la reacción, la mezcla se enfrió, vertió en una solución de cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 86:14 a 59:41 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 584 mg (0.873 mmol (pureza del 84% en peso), rendimiento del 75%) del compuesto del título como una espuma incolora.
Espectro de masa (EI, m/z): 563 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 : 9.42 (1H, brs), 7.71-7.68 (2H, m), 7.65-7.62 (2H, m), 7.53-7.50 (2H, m), 7.49-7.26 (6H, m), 6.81 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.71 (1H, m), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.56-1.35 (5H, m), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.1 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 38
Ácido (R)-1-{4’-[3-({[1-(4-clorofenil)etoxi1carbonil}amino)-5-fluorotiofen-2-il1[1■1’-bifenil1-4-il}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-126)
[Fórmula química 147]
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A una solución mezclada de 215.4 mg (0.322 mmol (pureza del 84% en peso)) del éster etílico del ácido (R)-1-{4’-[3- ({[1 -(4-clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-5-fluorotiofen-2-il][1,1’-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico sintetizado en el ejemplo 37 en alcohol isopropílico (4 ml)-tetrahidrofurano (0.9 ml) se añadió 2.0 ml (8.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 4N mientras se agita, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14.5 horas.
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Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se neutralizó al agregar 8.0 ml de ácido clorhídrico 1N, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 60:40 a 0:100 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. Al residuo se agregó etanol- agua, la mezcla fue sonicada y posteriormente el sólido precipitado se recogió por filtración y se secó para obtener 133 mg (0.25 mmol, 78% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido rojo pálido.
Espectro de masa (CI, m/z): 535 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-da, 75°C) 8 : 12.01 (1H, brs), 9.03 (1H, brs), 7.68-7.63 (2H, m), 7.61-7.57 (2H, m), 7.53-7.49 (2H, m), 7.44-7.32 (6H, m), 6.76 (1H, d, J = 2.6 Hz), 5.72 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.48 (2H, dd, J = 6.8, 3.8 Hz), 1.45 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.15 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz).
EJEMPLO 39
Éster etílico del ácido (R)-1-(4'-[5-Fluoro-3-(([1-(o-tol¡l)etox¡1carbon¡l)am¡no)t¡ofen-2-¡l1-[1,1'-b¡fen¡l1-4- ¡Dciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-132)
[Fórmula química 148]
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A una solución de 204 mg (0.50 mmol) de ácido 2-{4'-[1-(etoxicarbonil)ciclopropil1-[1,1'-bifenil]-4-il}-5-fluorotiofeno- 3carboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 33 en tolueno (4 ml) se agregaron 0.10 ml (0.72 mmol) de trietilamina y 0.13 ml (0.62 mmol) de difenilfosforil azida consecutivamente bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces, 80 mg (0.59 mmol) de (R)-1-(o-tolil)etanol (Enamine Ltd) se añadió, y la mezcla se calentó y se agitó a 70°C durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se adicionó una solución de cloruro de amonio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 100:0 a 80:20 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 194 mg (0.36 mmol, rendimiento del 72%) del compuesto del título como una espuma blanca.
Espectro de masa (EI, m/z): 543 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 75°C) 8 : 9.38 (1H, brs), 7.73-7.67 (2H, m), 7.66-7.61 (2H, m), 7.55-7.50 (2H, m), 7.47-7.30 (3H, m), 7.28-7.13 (3H, m), 6.80 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.87 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.31 (3H, s), 1.52 (2H, dd, J = 6.8, 4.1 Hz), 1.50-1.40 (3H, m), 1.24 (2H, dd, J = 6.9, 4.1 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 40
Ácido (R)-1-{4'-[5-Fluoro-3-({[1-(o-tol¡l)etox¡1carbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡l1-[1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co (No de compuesto I-136)
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A una solución de 194 mg (0.36 mmol) del éster etílico del ácido (R)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(o- tolil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-il}cidopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo 39 en alcohol isopropílico (4 ml) se añadió 1.5 ml (3.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 2N, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 70:30 a 0:100 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en una pequeña cantidad de etanol, se agregó agua para precipitar un sólido y sólido fue recogido por filtración. El sólido se lavó con agua y se secó posteriormente bajo presión reducida para obtener 146 mg (0.28 mmol, rendimiento del 79%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (EI, m/z): 515 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 : 12.36 (1H, brs), 9.38 (1H, brs), 7.72-7.66 (2H, m), 7.65-7.59 (2H, m), 7.56-7.49 (2H, m), 7.46-7.32 (3H, m), 7.29-7.13 (3H, m), 6.80 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.87 (1H, q, J = 6.6 Hz), 2.31 (3H, s), 1.50-1.40 (5H, m), 1.18 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz).
EJEMPLO 41
Éster etílico del ácido (R)-1-{4'-[3-({[1-(3.4-D¡fluorofen¡l)etox¡1carbon¡l}am¡no)-5-fluorot¡ofen-2-¡l1-[1,1'-b¡fen¡l1-4- ¡l}ciclopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-146)
[Fórmula química 150]
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A 203.7 mg (0.496 mmol) de ácido 2-{4'-[1-(etoxicarbonil)ciclopropil1-[1,1'-bifenil]-4-il}-5-fluorotiofeno-3carboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 33 se añadió tolueno deshidratado. La mezcla fue sometida a tratamiento de deshidratación azeotrópica, y posteriormente la atmósfera fue reemplazada con argón. A continuación, se añadieron 4 ml de tolueno deshidratado y 0.110 ml (0.79 mmol) de trietilamina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Luego, se agregó 0.13 ml (0.61 mmol) de difenilfosforil azida, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Entonces, 99.3 mg (0.628 mmol) de (R)-1-(3,4-difluorofenil)etanol (Enamine Ltd) se añadió, y la mezcla se calentó y se agitó a 70°C durante una hora. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió, se vertió en una solución de cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 95:5 a 61:39 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 202 mg (0.36 mmol, rendimiento del 72%) del compuesto del título como una espuma blanca.
Espectro de masa (EI, m/z): 565 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 75°C) 8 : 9.06 (1H, brs), 7.69-7.64 (2H, m), 7.62-7.58 (2H, m), 7.55-7.50 (2H,
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m), 7.44-7.31 (4H, m), 7.21-7.15 (1H, m), 6.77 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.72 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz), 1.46 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.21 (2H, dd, J = 7.0, 4.1 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 42
Ácido____________________(R)-1-(4'-r3-((r1-(3.4-D¡fluorofen¡l)etox¡1carbon¡l)am¡no)-5-fluorot¡ofen-2-¡l1-n.1'-b¡fen¡l1-4-
¡l}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-148)
[Fórmula quím¡ca 151]
imagen151
A una soluc¡ón de 198.5 mg (0.351 mmol) del éster etíl¡co del ác¡do (R)-1-{4'-[3-({[1-(3,4- d¡fluorofen¡l)etox¡]carbon¡l}aiTi¡no)-5-fluorot¡ofen-2-¡l][1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co s¡ntet¡zado en analogía al ejemplo 41 en alcohol ¡sopropíl¡co (3 ml) se añad¡ó 1.8 ml (7.2 mmol) de una soluc¡ón acuosa de h¡dróx¡do de sod¡o 4N, y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 horas. Después de la term¡nac¡ón de la reacc¡ón, la mezcla de reacc¡ón se neutral¡zó al agregar 7.2 ml de ác¡do clorhídr¡co 1N a esto, y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante fue somet¡do a cromatografía en columna de gel de síl¡ce (solvente de eluc¡ón, hexano:acetato de et¡lo = 60:40 a 0:100 (V/V)), y las fracc¡ones que cont¡enen el compuesto deseado se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante fue d¡suelto en una pequeña cant¡dad de etanol, se agregó agua para prec¡p¡tar un sól¡do y el sól¡do fue recog¡do por f¡ltrac¡ón. El sól¡do se lavó con agua y se secó poster¡ormente bajo pres¡ón reduc¡da para obtener 122.5 mg (0.23 mmol, rend¡m¡ento del 65%) del compuesto del título como un sól¡do blanco.
Espectro de masa (EI, m/z): 537 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 75°C) 8 : 9.06 (1H, brs), 7.68-7.63 (2H, m), 7.61-7.56 (2H, m), 7.54-7.49 (2H, m), 7.44-7.31 (4H, m), 7.22-7.15 (1H, m), 6.77 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.72 (1H, q, J = 6.5 Hz), 1.51-1.42 (5H, m), 1.15 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz).
EJEMPLO 43
Éster etílico del ác¡do (R)-1-{4'-[3-({[1-(2,4-D¡fluorofen¡l)etox¡1carbon¡l}am¡no)-5-fluorot¡ofen-2-¡l1-[1,1'-b¡fen¡l1-4- ¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-138)
[Fórmula química 152]
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A 203.1 mg (0.496 mmol) de ácido 2-{4'-[1-(etox¡carbon¡l)cicloprop¡l]-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}-5-fluorot¡ofeno-3carboxíl¡co sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 33 se añadió tolueno deshidratado. La mezcla fue sometida a tratamiento de deshidratación azeotrópica, y posteriormente la atmósfera fue reemplazada con argón. A continuación, se añadieron 4 ml de tolueno deshidratado y 0.11 ml (0.79 mmol) de trietilamina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Luego, se agregó 0.13 ml (0.61 mmol) de difenilfosforil azida, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Entonces, 98.7 mg (0.624 mmol) de (R)-1-(2,4-difluorofenil)etanol (Enamine Ltd) se añadió, y la mezcla se calentó y se agitó a 70°C durante una hora. Después de la terminación de la
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reacción, la mezcla de reacción fue enfriada y se vertió en una solución de cloruro de amonio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 84:16 a 63:37 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 271 mg (0.41 mmol (pureza del 86% en peso), rendimiento del 83%) del compuesto del título como una espuma blanca.
Espectro de masa (EI, m/z): 565 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 : 9.45 (1H, brs), 7.74-7.68 (2H, m), 7.66-7.61 (2H, m), 7.57-7.40 (4H, m), 7.37-7.31 (1H, m), 7.30-7.22 (1H, m), 7.18-7.10 (1H, m), 6.81 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.89 (1H, q, J = 6.4 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.58-1.43 (5H, m), 1.24 (2H, dd, J = 7.1,4.1 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 44
Ácido____________________(R)-1-{4’-[3-({[1-(2.4-Difluorofenil)etoxi1carbonil>amino)-5-fluorotiofen-2-il1-[1,1’-bifenil1-4-
iDciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-140)
[Fórmula química 153]
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A una solución de 268.2 mg (0.405 mmol (pureza del 86% en peso)) del éster etílico del ácido (R)-1-{4’-[3-({[1-(2,4- difluorofenil)etoxi]carbonil}amino)-5-fluorotiofen-2-il][1,1’-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico sintetizado en el ejemplo 43 en alcohol isopropílico (3 ml) se añadió 2.37 ml (9.48 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 4N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 68 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se neutralizó al agregar a esto ácido clorhídrico 1N (9.5 ml), y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 60:40 a 0:100 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en una pequeña cantidad de etanol, se agregó agua para precipitar un sólido y el sólido fue recogido por la filtración y secado bajo presión reducida para obtener 148 mg (0.28 mmol, 69% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (EI, m/z): 537 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 75°C) 6 : 11.91 (1H, brs), 9.08 (1H, brs), 7.70-7.64 (2H, m), 7.62-7.57 (2H, m), 7.57-7.52 (2H, m), 7.45-7.40 (2H, m), 7.36-7.23 (4H, m), 5.73 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.52-1.43 (5H, m), 1.16 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz).
EJEMPLO 45
Éster etílico del ácido (R)-1-{4’-[3-({[1-(2-Cloro-4-fluorofenil)etoxi1carbonil}amino)-5-fluorotiofen2-il1-[1■1’-bifenil1-4- il}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-150)
[Fórmula química 154]
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A 201.9 mg (0.492 mmol) de ácido 2-{4'-[1-(etoxicarbonil)cidopropil]-[1,1'-bifenil]-4-il}-5-fluorotiofeno-3carboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 33 se añadió tolueno deshidratado (2 ml). La mezcla fue sometida a tratamiento de deshidratación azeotrópica, y posteriormente la atmósfera fue reemplazada con argón. Entonces, 4 ml de tolueno deshidratado, 0.082 (0.59 mmol) de trietilamina y 0.127 ml (0.590 mmol) de difenilfosforil azida fueron agregados, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Entonces, 137.3 mg (0.747 mmol) de (R)- 1-(2-cloro-4-fluorofenil)etanol (Enamine Ltd) se añadió, y la mezcla se calentó y se agitó a 70°C durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió, y se agregaron agua y acetato de etilo para separar las capas. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 100:0 a 76:24 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 234 mg (0.402 mmol, rendimiento del 82%) del compuesto del título como una espuma incolora.
Espectro de masa (EI, m/z): 581 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-da, 75°C) 8 : 9.10 (1H, brs), 7.70-7.66 (2H, m), 7.63-7.59 (2H, m), 7.55-7.48 (3H, m), 7.44-7.39 (2H, m), 7.35 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.22 (1H, td, J = 8.6, 2.6 Hz), 6.76 (1H, d, J = 2.6 Hz), 5.96 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.46 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.21 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 46
Ácido_________________(R)-1-{4'-[3-({[1-(2-cloro-4-fluorofen¡l)etox¡1carbon¡l}am¡no)-5-fluorot¡ofen-2-¡l1-[1,1'-b¡fen¡l1-4-
¡l}ciclopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-152)
[Fórmula química 155]
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A una solución de 230.4 mg (0.396 mmol) del éster etílico del ácido (R)-1-{4'-[3-({[1-(2-cloro-4- fluorofenil)etoxi1carbonil}amino)-5-fluorotiofen-2-il1-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo 45 en alcohol isopropílico (4 ml) se añadió 2.0 ml (8.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 4N mientras se agita, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Después de la terminación de la reacción, la mezcla resultante fue neutralizada añadiendo 4.0 ml de ácido clorhídrico 2N bajo enfriamiento con hielo. Además, luego se agregó agua para precipitar un sólido y el sólido fue recogido por filtración. El sólido se secó bajo presión reducida y disuelto en acetato de etilo, y la mezcla se concentró nuevamente bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 68:32 a 0:100 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. Al residuo se agregó etanol-agua, y la mezcla fue sonicada y posteriormente el sólido precipitado se recogió por filtración y se secó para obtener 131 mg (0.236 mmol, 60% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (EI, m/z): 553 [M1+.
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Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 75°C) 6 : 11.98 (1H, brs), 9.11 (1H, brs), 7.69-7.64 (2H, m), 7.62-7.57 (2H, m), 7.55-7.48 (3H, m), 7.44-7.39 (2H, m), 7.35 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.22 (1H, td, J = 8.5, 2.6 Hz), 6.76 (1H, d, J =
2.8 Hz), 5.96 (1H, q, J = 6.5 Hz), 1.49 (2H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz), 1.46 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.16 (2H, dd, J = 6.9, 4.0 Hz).
EJEMPLO 47
Éster etílico del ácido (RS)-1-{4’-[3-({[1-(4-cloro-2-fluorofenil)etoxi1carbonil>amino)-5-fluorotiofen-2-il1-[1,1’-bifenil1-4- il}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-157)
[Fórmula química 156]
imagen156
A una solución de 200 mg (0.49 mmol) de ácido 2-{4’-[1-(etoxicarbonil)ciclopropil]-[1,1’-bifenil]-4-il}-5-fluorotiofeno- 3carboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 33 en tolueno (4 ml) se agregaron 0.10 ml (0.72 mmol) de trietilamina y 0.13 ml (0.61 mmol) de difenilfosforil azida consecutivamente bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces, 100 mg (0.57 mmol) de (RS)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)etanol se añadió, y la mezcla se calentó y se agitó a 700C durante 3 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se adicionó una solución de cloruro de amonio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 100:0 a 80:20 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 206 mg (0.35 mmol, rendimiento del 72%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro de masa (CI, m/z): 581 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCls) 6 : 7.69-7.64 (2H, m), 7.58-7.54 (2H, m), 7.47-7.42 (4H, m), 7.42-7.07 (4H, m), 6.80 (1H, brs), 6.06 (1H, q, J = 6.7 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.65 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.57 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 48
Ácido_______________(RS)-1-{4’-[3-({[1-(4-cloro-2-fluorofenil)etoxncarbonil}amino)-5-fluorotiofen-2-in-[1.1’-bifenin-4-
il}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-159)
[Fórmula química 157]
imagen157
A una solución de 206 mg (0.35 mmol) del éster etílico del ácido (RS)-1-{4’-[3-({[1-(4-cloro-2- fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)-5-fluorotiofen-2-il]-[1,1’-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo 47 en alcohol isopropílico (4 ml) se añadió 2.0 ml (4.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 26 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 2N, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró
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bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 80:20 a 0:100 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en una pequeña cantidad de etanol, se agregó agua para precipitar un sólido y sólido fue recogido por filtración. El sólido se lavó con agua y se secó posteriormente bajo presión reducida para obtener 109 mg (0.20 mmol, rendimiento del 56%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (CI, m/z): 553 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 : 12.40 (1H, brs), 9.50 (1H, brs), 7.72-7.66 (2H, m), 7.64-7.59 (2H, m), 7.55-7.30 (7H, m), 6.81 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.88 (1H, q, J = 6.5 Hz), 1.53-1.44 (5H, m), 1.16 (2H, dd, J = 6.6, 3.8 Hz).
EJEMPLO 49
Éster etílico del ácido (RS)-1-{4’-[5-Fluoro-3-({[1-(2,4,5-trifluorofenil)etoxi1carbonil|amino)tiofen-2-il1-[1,1’-bifenil]-4- il}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-169)
[Fórmula química 158]
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A una solución de 208 mg (0.51 mmol) de ácido 2-{4’-[1-(etoxicarbonil)ciclopropil]-[1,1’-bifenil]-4-il}-5-fluorotiofeno- 3carboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 33 en tolueno (4 ml) se agregaron 0.11 ml (0.75 mmol) de trietilamina y 0.13 ml (0.61 mmol) de difenilfosforil azida consecutivamente bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces, 110 mg (0.63 mmol) de (RS)-1-(2,4,5-trifluorofenil)etanol sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 47 se añadió, y la mezcla se calentó y se agitó a 700C durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se adicionó una solución de cloruro de amonio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 93:7 a 72:28 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 277 mg (0.39 mmol (pureza del 83% en peso), rendimiento del 77%) del compuesto del título como un aceite incolora.
Espectro de masa (EI, m/z): 583 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCb) 5 : 7.71-7.65 (2H, m), 7.59-7.54 (2H, m), 7.49-7.42 (4H, m), 7.23-7.08 (2H, m), 6.93 (1H, td, J = 9.9, 6.7 Hz), 6.81 (1H, brs), 6.04 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.65 (2H, dd, J = 6.9,
3.9 Hz), 1.55 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 50
Ácido________________(RS)-1-{4’-r5-Fluoro-3-({r1-(2,4,5-trifluorofenil)etoxncarbonil}amino)tiofen-2-in-[1,1’-bifenin-4-
il}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-171)
[Fórmula química 159]
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A una solución de 277 mg (0.39 mmol (pureza del 83% en peso)) del éster etílico del ácido (RS)-1-{4’-[5-fluoro-3-({[1- (2,4,5-trifluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-[1,1’-bifenil]-4-il}cidopropanocarboxílico sintetizado en el ejemplo 49 en alcohol isopropílico (4 ml) se añadió 2.0 ml (4.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 67 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 2N, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 80:20 a 0:100 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en una pequeña cantidad de etanol, se agregó agua para precipitar un sólido y sólido fue recogido por filtración. El sólido se lavó con agua y se secó posteriormente bajo presión reducida para obtener 43 mg (0.077 mmol, rendimiento del 20%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (EI, m/z): 555 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 : 12.41 (1H, brs), 9.47 (1H, brs), 7.72-7.66 (2H, m), 7.64-7.50 (6H, m), 7.45-7.39 (2H, m), 6.84 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.87 (1H, q, J = 6.2 Hz), 1.56-1.40 (5H, m), 1.16-1.10 (2H, m).
EJEMPLO 51
Éster etílico del ácido (R)-1-[4’-(5-cloro-3-{[(1-feniletoxi)carbonil1amino}tiofen-2-il)-2’-metoxi[1,1’-bifenil1-4- illciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-346)
[Fórmula química 160]
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A una solución de 2.0 g (4.4 mmol) del éster etílico del ácido 1-[4’-(3-carbamoil-5-clorotiofen-2-il)-2’-metoxi-[1,1’- bifenil]-4-il]ciclopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 30, 0.80 g (6.6 mmol) de (R)-1- feniletanol (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) y 1.2 ml (15 mmol) de piridina en tolueno (20 ml) se añadió 2.4 g (5.6 mmol) de [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó y se agitó a 60°C durante 1.5 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 99:1 a 80:20 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 1.46 g (4.0 mmol, (pureza del 72% en peso), rendimiento del 42%) del compuesto del título como un aceite naranja.
Espectro de masa (CI, m/z): 575 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 : 9.39 (1H, brs), 7.40-7.26 (10H, m), 7.23-7.16 (2H, m), 7.10 (1H, dd, J =
7.8, 1.6 Hz), 5.75 (1H, q, J = 6.4 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.73 (3H, s), 1.56-1.41 (5H, m), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.0 Hz).
EJEMPLO 52
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Ácido (R)-1-[4’-(5-cloro-3-{[(1-feniletoxi)carbonil1amino>tiofen-2-il)-2’-metoxi[1.1’-bifenil1-4-il1ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-350)
[Fórmula química 161]
imagen161
A una solución de 1.46 g (4.0 mmol (pureza del 72% en peso)) del éster etílico del ácido (R)-1-[4’-(5-cloro-3-{[(1- feniletoxi)carbonil]amino}tiofen-2-il)-2’-metoxi[1,1’-bifenil]-4-il]ciclopropanocarboxílico sintetizado en el ejemplo 51 en alcohol isopropílico (30 ml) se añadió 8.0 ml (16.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N. y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 110 horas. Después de la terminación de la reacción. la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 2N. y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada. posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución. hexano:acetato de etilo = 80:20 a 0:100 (V/V)). y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en una pequeña cantidad de etanol. se agregó agua para precipitar un sólido y sólido fue recogido por filtración. El sólido se lavó con agua y se secó posteriormente bajo presión reducida para obtener 588 mg (1.07 mmol. rendimiento del 58%) del compuesto del título como un sólido rojo pálido.
Espectro de masa (DUIS-. m/z): 546 [M-1]-.
Espectro1H-RMN (400 MHz. DMSO-d6) 6 : 12.34 (1H. brs). 9.40 (1H. brs). 7.45-7.25 (10H. m). 7.21-7.16 (2H. m).
7.09 (1H. dd. J = 7.9. 1.6 Hz). 5.75 (1H. q. J = 6.4 Hz). 3.73 (3H. s). 1.54-1.41 (5H. m). 1.18-1.12 (2H. m).
EJEMPLO 53
Éster etílico del ácido (R)-1-{4’-[5-cloro-3-({[1-(2-fluorofenil)etoxi1carbonil}amino)tiofen-2-il1-2’-metoxi-[1■1’-bifenil1-4- il}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-352)
[Fórmula química 162]
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A una solución de 103 mg (0.23 mmol) del éster etílico del ácido 1-[4’-(3-carbamoil-5-clorotiofen-2-il)-2’-metoxi-[1.1’- bifenil]-4-il]ciclopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 30. 41 mg (0.29 mmol) de (R)-1- (2-fluorofenil)etanol (Apollo) y 0.080 ml (0.99 mmol) de piridina en tolueno (4 ml) se añadió 120 mg (0.28 mmol) de [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. y la mezcla se calentó y se agitó a 80°C durante 1.5 horas. Después de la terminación de la reacción. la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. el residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución. hexano:acetato de etilo = 99:1 a 80:20 (V/V)). y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 98 mg (0.16 mmol. rendimiento del 73%) del compuesto del título como una espuma color naranja.
Espectro de masa (EI. m/z): 593 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz. DMSO-d6) 6 : 9.47 (1H. brs). 7.48-7.31 (7H. m). 7.24-7.16 (4H. m). 7.13-7.07 (1H. m). 5.95 (1H. q. J = 6.4 Hz). 4.06 (2H. q. J = 7.1 Hz). 3.75 (3H. s). 1.54-1.43 (5H. m). 1.23 (2H. dd. J = 7.0. 4.1 Hz). 1.13
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(3H, t, J = 7.1 Hz). EJEMPLO 54
Ácido________________(R)-1-{4’-[5-cloro-3-({[1-(2-fluorofenil)etoxi1carbonil)amino)tiofen-2-il1-2’-metoxi-[1,1’-bifenil1-4-
il}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-354)
[Fórmula química 163]
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A una solución de 98 mg (0.16 mmol) del éster etílico del ácido (R)-1-{4’-[5-cloro-3-({[1-(2- fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2’-metoxi-[1,1’-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo 53 en alcohol isopropílico (4 ml) se añadió 0.80 ml (1.6 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 66 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 2N, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 80:20 a 0:100 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en una pequeña cantidad de etanol, se agregó agua para precipitar un sólido y sólido fue recogido por filtración. El sólido se lavó con agua y se secó posteriormente bajo presión reducida para obtener 53 mg (0.093 mmol, rendimiento del 57%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (EI, m/z): 565 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 : 12.38 (1H, brs), 9.47 (1H, brs), 7.52-7.30 (7H, m), 7.25-7.15 (4H, m), 7.09 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 5.95 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.75 (3H, s), 1.58-1.41 (5H, m), 1.17-1.09 (2H, m).
EJEMPLO 55
Éster etílico del ácido (R)-1-{4’-[5-cloro-3-({[1-(3-fluorofenil)etoxncarbonil}amino)tiofen-2-in-2’-metoxi-[1,1’-bifenin-4- il}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-356)
[Fórmula química 164]
imagen164
A una solución de 100 mg (0.22 mmol) del éster etílico del ácido 1-[4’-(3-carbamoil-5-clorotiofen-2-il)-2’-metoxi-[1,1’- bifenil]-4-il]ciclopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 30 y 0.18 ml (2.2 mmol) de piridina en tolueno (2 ml) se añadió 113 mg (0.26 mmol) de [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces, 37 mg (0.26 mmol) de (R)-1-(3- fluorofenil)etanol (Enamine Ltd) se añadió bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó y se agitó a 700C durante 3 horas. Después de la terminación a la reacción, a la mezcla se agregaron acetato de etilo y agua para separar las capas. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 80:20 a 30:70 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para
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obtener 91 mg (0.15 mmol, rendimiento del 70%) del compuesto del título como un aceite amarillo pálido.
Espectro de masa (EI, m/z): 593 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 7.57-7.46 (3H, m), 7.44-7.38 (3H, m), 7.31 (1H, td, J = 8.0, 5.9 Hz), 7.16-7.10 (1H, m), 7.09-6.93 (4H, m), 6.81 (1H, brs), 5.86 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.80 (3H, s), 1.63 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.56 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.1,4.1 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 56
Ácido________________(R)-1-(4'-[5-cloro-3-(([1-(3-fluorofen¡l)etox¡1carbon¡l)am¡no)t¡ofen-2-¡l1-2'-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l1-4-
il}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-358)
[Fórmula química 165]
imagen165
A una solución mezclada de 86 mg (0.15 mmol) de (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(3-fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen- 2-¡l]-2'-metox¡-[1,1'-b¡fenil]-4-¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co sintetizado en analogía al ejemplo 55 en alcohol isopropílico (2 ml)-tetrahidrofurano (0.3 ml) se añadió 1.0 ml (2.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Además, se agregó 1.0 ml (2.0 mmol) de una solución de hidróxido de sodio acuoso 2N y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 2N, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó consecutivamente con agua y salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 80:20 a 20:80 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 52 mg (0.092 mmol, rendimiento del 64%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (DUIS-, m/z): 564 [M-1]-.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 12.33 (1H, brs), 9.47 (1H, brs), 7.59-7.44 (1H, m), 7.44-7.39 (1H, m), 7.39-7.31 (5H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.30-7.21 (1H, m), 7.20-7.15 (1H, m), 7.15-7.06 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J =
7.8, 1.6 Hz), 5.91 (1H, q, J = 6.6 Hz), 3.75 (3H, s), 1.55-1.42 (3H, m), 1.47 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.21-1.13 (2H, m).
EJEMPLO 57
Éster etílico del ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(4-fluorofen¡l)etox¡1carbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡l1-2'-metox¡-[1.1'-b¡fen¡l1-4- ¡l}ciclopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-360)
[Fórmula química 166]
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A una solución de 150 mg (0.33 mmol) del éster etílico del ácido 1-[4'-(3-carbamoil-5-clorotiofen-2-il)-2'-metoxi-[1,1'- bifen¡l]-4-il]c¡clopropanocarboxíl¡co sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 30 y 0.30 ml (3.7 mmol) de
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piridina en tolueno (2 ml) se añadió 187 mg (0.44 mmol) de [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces, 55 mg (0.39 mmol) de (R)-1-(4- fluorofenil)etanol (Acros Organics) se añadió bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó y se agitó a 70°C durante 2 horas. Después de la terminación a la reacción, a la mezcla se agregaron acetato de etilo y agua para separar las capas. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 80:20 a 30:70 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 74 mg (0.12 mmol, rendimiento del 38%) del compuesto del título como un aceite amarillo pálido.
Espectro de masa (EI, m/z): 593 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCh) 6 : 7.56-7.46 (3H, m), 7.43-7.38 (3H, m), 7.37-7.31 (2H, m), 7.08-6.98 (3H, m), 6.94 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.77 (1H, s), 5.86 (1H, q, J = 6.7 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.79 (3H, s), 1.63 (2H, dd, J =
6.9, 3.9 Hz), 1.57 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 58
Ácido________________(R)-1-{4’-[5-cloro-3-({[1-(4-fluorofenil)etoxi1carbonil>amino)tiofen-2-il1-2’-metoxi-[1,1’-bifenil1-4-
il}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-362)
[Fórmula química 167]
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A una solución de 70 mg (0.12 mmol) del éster etílico del ácido (R)-1-{4’-[5-cloro-3-({[1-(4- fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2’-metoxi-[1,1’-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo 57 en alcohol isopropílico (2.0 ml) se añadió 0.60 ml (1.2 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Además, se agregaron 2 ml de tetrahidrofurano y 1.0 ml (2.0 mmol) de una solución de hidróxido de sodio acuoso 2N y la mezcla se agitó además a temperatura ambiente durante 47 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 2N, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó consecutivamente con agua y salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 80:20 a 20:80 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 34 mg (0.060 mmol, rendimiento del 51%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (DUIS-, m/z): 564 [M-1]-.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 : 12.33 (1H, brs), 9.41 (1H, brs), 7.45-7.30 (7H, m), 7.23-7.14 (4H, m), 7.09 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 5.75 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.74 (3H, s), 1.50-1.41 (5H, m), 1.20-1.12 (2H, m).
EJEMPLO 59
Éster etílico del ácido (R)-1-{4’-[5-cloro-3-({H-(2-clorofenil)etoxncarbonN}amino)tiofen-2-in-2’-metoxH1,1’-bifenin-4- il}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-364)
[Fórmula química 168]
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A una solución de 50 mg (0.11 mmol) del éster etílico del ácido 1-[4’-(3-carbamoil-5-clorotiofen-2-il)-2’-metoxi-[1,1’- bifenil]-4-il]cidopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 30, 26 mg (0.17 mmol) de (R)-1- (2-clorofenil)etanol (Shanghai AoBo Bio-pharm) y 0.050 ml (0.62 mmol) de piridina en tolueno (2 ml) se añadió 70 mg (0.16 mmol) de [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó y se agitó a 800C durante una hora. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 99:1 a 80:20 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 43 mg (0.046 mmol, (pureza del 66% en peso), rendimiento del 42%) del compuesto del título como un aceite naranja.
Espectro de masa (EI, m/z): 609 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 : 9.53 (1H, brs), 7.57-7.29 (9H, m), 7.21-7.18 (2H, m), 7.11 (1H, dd, J = 7.9,
1.5 Hz), 6.00 (1H, q, J = 6.4 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.77 (3H, s), 1.54-1.42 (5H, m), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.1 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 60
Ácido________________(R)-1-{4’-[5-cloro-3-({[1-(2-clorofenil)etoxi1carbonil>amino)tiofen-2-il1-2’-metoxi-[1,1’-bifenil1-4-
il}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-366)
[Fórmula química 169]
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A una solución de 43 mg (0.043 mmol (pureza del 66% en peso)) del éster etílico del ácido (R)-1-{4’-[5-cloro-3-({[1- (2-dorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2’-metoxi-[1,1’-bifenil]-4-il}dclopropanocarboxílico sintetizado en el ejemplo 59 en alcohol isopropílico (2 ml) se añadió 0.30 ml (0.60 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 66 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 2N, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 80:20 a 0:100 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 8.5 mg (0.015 mmol, rendimiento del 35%) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
Espectro de masa (EI, m/z): 581 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 : 12.35 (1H, brs), 9.53 (1H, brs), 7.56-7.30 (9H, m), 7.20-7.17 (2H, m), 7.11 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 6.00 (1H, q, J = 6.2 Hz), 3.77 (3H, s), 1.57-1.41 (5H, m), 1.20-1.12 (2H, m).
EJEMPLO 61
Éster etílico del ácido (R)-1-{4’-r5-cloro-3-({H-(4-clorofenil)etoxncarbonil}amino)tiofen-2-in-2’-metoxi-H.1’-bifenin-4- il}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-368)
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[Fórmula química 170]
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A una solución de 50 mg (0.11 mmol) del éster etílico del ácido 1-[4’-(3-carbamoil-5-clorotiofen-2-il)-2’-metoxi-[1,1’- bifenil]-4-il]cidopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 30, 25 mg (0.16 mmol) de (R)-1- (4-clorofenil)etanol (Aldrich) y 0.050 ml (0.62 mmol) de piridina en tolueno (2 ml) se añadió 70 mg (0.16 mmol) de [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó y se agitó a 800C durante una hora. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 99:1 a 80:20 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 52 mg (0.084 mmol, rendimiento del 77%) del compuesto del título como un aceite color naranja.
Espectro de masa (EI, m/z): 609 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 : 9.43 (1H, brs), 7.46-7.31 (9H, m), 7.20-7.16 (2H, m), 7.10 (1H, dd, J = 7.8,
1.6 Hz), 5.74 (1H, q, J = 6.3 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.74 (3H, s), 1.51 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz), 1.49-1.39 (3H, m), 1.23 (2H, dd, J = 7.1,4.1 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.0 Hz).
EJEMPLO 62
Ácido________________(R)-1-{4’-[5-cloro-3-({[1-(4-clorofenil)etoxi1carbonil>amino)tiofen-2-il1-2’-metoxi-[1,1’-bifenil1-4-
il}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-370)
[Fórmula química 171]
imagen171
A una solución de 51 mg (0.084 mmol) del éster etílico del ácido (R)-1-{4’-[5-cloro-3-({[1-(4- dorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2’-metoxi-[1,1’-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo 61 en alcohol isopropílico (2 ml) se añadió 0.30 ml (0.60 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, además, 1 ml de tetrahidrofurano se añadió, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 66 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 2N, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 80:20 a 0:100 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 9.6 mg (0.016 mmol, rendimiento del 20%) del compuesto del título como un sólido rojo pálido.
Espectro de masa (EI, m/z): 581 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 : 12.35 (1H, brs), 9.43 (1H, brs), 7.45-7.30 (9H, m), 7.20-7.15 (2H, m), 7.09 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 5.74 (1H, q, J = 6.3 Hz), 3.74 (3H, s), 1.53-1.36 (5H, m), 1.17-1.00 (2H, m).
EJEMPLO 63
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Éster etílico del ácido (R)-1-{4’-[5-Gloro-3-({[1-(o-tolil)etoxncarbonil}amino)tiofen-2-in-2’-metoxi-[1,1’-bifenin-4-
il}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-372)
[Fórmula química 172]
imagen172
A una solución de 100 mg (0.22 mmol) del éster etílico del ácido 1-[4’-(3-carbamoil-5-clorotiofen-2-il)-2’-metoxi-[1,1’- bifenil]-4-il]ciclopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 30, 40 mg (0.29 mmol) de (R)-1- (o-tolil)etanol (Enamine Ltd) y 0.080 ml (0.99 mmol) de piridina en tolueno (4 ml) se añadió 120 mg (0.28 mmol) de [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó y se agitó a 80°C durante 1.5 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 99:1 a 80:20 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 73 mg (0.12 mmol, rendimiento del 56%) del compuesto del título como una espuma color naranja.
Espectro de masa (EI, m/z): 589 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 : 9.40 (1H, brs), 7.46-7.42 (2H, m), 7.41-7.30 (4H, m), 7.23-7.13 (5H, m), 7.09 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 5.89 (1H, q, J = 6.3 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.74 (3H, s), 2.31 (3H, s), 1.51 (2H, dd, J = 6.9, 4.0 Hz), 1.44 (3H, m), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 64
Ácido (R)-1-f4’-r5-cloro-3-({H-(o-tolil)etoxilcarboniDamino)tiofen-2-ill-2’metoxi-r1,1’-bifenill-4-il)ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-374)
[Fórmula química 173]
imagen173
A una solución de 73 mg (0.12 mmol) del éster etílico del ácido (R)-1-{4’-[5-cloro-3-({[1-(o- tolil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2’-metoxi-[1,1’-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo 63 en alcohol isopropílico (4 ml) se añadió 0.60 ml (1.2 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 66 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 2N, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 80:20 a 0:100 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en una pequeña cantidad de etanol, se agregó agua para precipitar un sólido y sólido fue recogido por filtración. El sólido se lavó con agua y se secó posteriormente bajo presión reducida para obtener 51 mg (0.091 mmol, rendimiento del 74%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (EI, m/z): 561 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 : 12.33 (1H, brs), 9.41 (1H, brs), 7.44-7.29 (6H, m), 7.23-7.13 (5H, m), 7.08
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(1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 5.89 (1H, q, J = 6.4 Hz), 3.74 (3H, s), 2.31 (3H, s), 1.51-1.37 (5H, m), 1.16-1.06 (2H, m). EJEMPLO 65
Éster etílico del ácido (R)-1-{4’-[5-cloro-3-({[1-(3,4-difluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-in-2’-metoxi-[1,1’-bifenin- 4-il}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-390)
[Fórmula química 174]
imagen174
A una solución de 100 mg (0.22 mmol) del éster etílico del ácido 1-[4’-(3-carbamoil-5-clorotiofen-2-il)-2’-metoxi-[1,1’- bifenil]-4-il]ciclopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 30, 67 mg (0.42 mmol) de (R)-1- (3,4-difluorofenil)etanol (Enamine Ltd) y 0.10 ml (1.2 mmol) de piridina en tolueno (4 ml) se añadió 120 mg (0.28 mmol) de [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó y se agitó a 80°C durante 1.5 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 99:1 a 80:20 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 69 mg (0.11 mmol, rendimiento del 51%) del compuesto del título como una espuma marrón.
Espectro de masa (CI, m/z): 611 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 : 9.45 (1H, brs), 7.50-7.31 (7H, m), 7.27-7.16 (3H, m), 7.10 (1H, dd, J = 7.9,
1.6 Hz), 5.74 (1H, q, J = 6.3 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.75 (3H, s), 1.54-1.41 (5H, m), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 66
Ácido____________(R)-1-f4’-r5-cloro-3-({H-(3,4-difluorofenil)etoxilcarbonil)amino)tiofen-2-ill-2’-metoxi-r1,1’-bifenill-4-
il}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-392)
[Fórmula química 175]
imagen175
A una solución de 69 mg (0.11 mmol) del éster etílico del ácido (R)-1-{4’-[5-cloro-3-({[1-(3,4- difluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2’-metoxi-[1,1’-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo 65 en alcohol isopropílico (4 ml) se añadió 0.60 ml (1.2 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 2N, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 80:20 a 0:100 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en una pequeña cantidad de etanol, se agregó agua para precipitar un sólido y sólido fue recogido por filtración. El sólido se lavó con agua y
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se secó posteriormente bajo presión reducida para obtener 22 mg (0.037 mmol, rendimiento del 33%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (EI, m/z): 583 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 : 12.31 (1H, brs), 9.45 (1H, brs), 7.50-7.30 (7H, m), 7.27-7.16 (3H, m), 7.09 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 5.74 (1H, q, J = 6.3 Hz), 3.75 (3H, s), 1.56-1.36 (5H, m), 1.15-1.04 (2H, m).
EJEMPLO 67
Éster etílico del ácido (R)-1-{4’-[5-cloro-3-({[1-(2,5-difluorofenil)etoxi1carbonil>amino)tiofen-2-il1-2’-metoxi-[1,1’-bifenil1- 4-il}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-384)
[Fórmula química 176]
imagen176
A una solución de 100 mg (0.219 mmol) del éster etílico del ácido 1-[4’-(3-carbamoil-5-clorotiofen-2-il)-2’-metoxi-[1,1’- bifenil]-4-il]ciclopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 30 y 0.18 ml (2.2 mmol) de piridina en tolueno (2 ml) se añadió 113 mg (0.263 mmol) de [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces, 42 mg (0.27 mmol) de (R)-1- (2,5-difluorofenil)etanol (Enamine Ltd) se añadió bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó y se agitó a 700C durante 3 horas. Después de la terminación a la reacción, a la mezcla se agregaron acetato de etilo y agua para separar las capas. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 80:20 a 30:70 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 84 mg (0.14 mmol (pureza del 65% en peso), rendimiento del 63%) del compuesto del título como un aceite amarillo pálido.
Espectro de masa (EI, m/z): 611 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCls) 6 : 7.54-7.47 (3H, m), 7.45-7.37 (3H, m), 7.07-6.88 (6H, m), 6.09 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.83 (3H, s), 1.63 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.57 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz).
EJEMPLO 68
Ácido____________(R)-1-r4’-r5-cloro-3-({H-(2.5-difluorofenil)etoxilcarbonil)amino)tiofen-2-ill-2’-metoxi-H.1’-bifenill-4-
il}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-388)
[Fórmula química 177]
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A una solución mezclada de 82 mg (0.13 mmol (pureza del 65% en peso)) del éster etílico del ácido (R)-1-{4’-[5- cloro-3-({[1-(2,5-difluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2’-metoxi-[1,1’-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico
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sintetizado en el ejemplo 67 en alcohol isopropílico (2 ml)-tetrahidrofurano (0.3 ml) se añadió 1.0 ml (2.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16.5 horas. Además, se agregó 1.0 ml (2.0 mmol) de una solución de hidróxido de sodio acuoso 2N y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 2N, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó consecutivamente con agua y salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 80:20 a 20:80 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 18 mg (0.031 mmol, rendimiento del 24%) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
Espectro de masa (DUIS", m/z): 582 [M-1]".
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 : 12.34 (1H, brs), 9.54 (1H, brs), 7.44-7.39 (2H, m), 7.39-7.34 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.32-7.21 (3H, m), 7.21 (1H, s), 7.18 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 5.91 (1H, q, J = 6.4 Hz), 3.76 (3H, s), 1.54-1.45 (3H, m), 1.47 (2H, dd, J = 6.5, 3.8 Hz), 1.17 (2H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz).
EJEMPLO 69
Éster etílico del ácido (R)-1-(4'-[5-cloro-3-(([1-(2.4-d¡fluorofen¡l)etox¡1carbon¡l)am¡no)t¡ofen-2-¡l1-2'-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l1- 4-il}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-376)
[Fórmula química 178]
imagen178
A una solución de 124 mg (0.272 mmol) del éster etílico del ácido 1-[4'-(3-carbamoil-5-clorotiofen-2-il)-2'-metoxi-[1,1'- bifen¡l]-4-il]c¡clopropanocarboxíl¡co sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 30 y 0.25 ml (3.1 mmol) de piridina en tolueno (2 ml) se añadió 145 mg (0.337 mmol) de [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces, 52 mg (0.33 mmol) de (R)-1- (2,4-difluorofenil)etanol (Enamine Ltd) se añadió bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó y se agitó a 70°C durante 2 horas. Después de la terminación a la reacción, a la mezcla se agregaron acetato de etilo y agua para separar las capas. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 80:20 a 30:70 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 103 mg (0.17 mmol, rendimiento del 62%) del compuesto del título como un aceite amarillo pálido.
Espectro de masa (EI, m/z): 611 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 7.60-7.47 (3H, m), 7.44-7.38 (3H, m), 7.37-7.30 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 6.96 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.90-6.74 (3H, m), 6.07 (1H, q, J = 6.7 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.81 (3H, s), 1.63 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.58 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.1,4.1 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 70
Ácido_____________(R)-1-(4'-[5-cloro-3-(([1-(2.4-d¡fluorofen¡l)etox¡1carbon¡l)am¡no)t¡ofen-2-¡l1-2'-metox¡-[1.1'-b¡fen¡l1-4-
¡Dciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-378)
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imagen179
A una solución de 100 mg (0.163 mmol) del éster etílico del ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(2,4- difluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}cidopropanocarboxílico sintetizado en
analogía al ejemplo 69 en alcohol isopropílico (2 ml) se añadió 1.0 ml (2.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó 0.5 ml de tetrahidrofurano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 43 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 2N, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó consecutivamente con agua y salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 80:20 a 20:80 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice nuevamente (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 90:10 a 10:60 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 16 mg (0.027 mmol, rendimiento del 16%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (DUIS", m/z): 582 [M-1]".
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 12.35 (1H, brs), 9.47 (1H, brs), 7.60-7.44 (1H, m), 7.44-7.39 (2H, m), 7.38-7.34 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.30-7.21 (1H, m), 7.18 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.15-7.06 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 5.91 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.75 (3H, s), 1.54-1.43 (3H, m), 1.46 (2H, dd, J = 6.6, 3.8 Hz), 1.21-1.13 (2H, m).
EJEMPLO 71
Éster etílico del ácido (RS)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(2-cloro-5-fluorofen¡l)etox¡1carbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡l1-2'-metox¡-[1,1'- b¡fen¡l1-4-il}c¡clopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-397)
[Fórmula química 180]
imagen180
A una solución de 150 mg (0.329 mmol) del éster etílico del ácido 1-[4'-(3-carbamoil-5-clorotiofen-2-il)-2'-metoxi-[1,1'- bifen¡l]-4-il]c¡clopropanocarboxíl¡co sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 30 y 0.27 ml (3.3 mmol) de piridina en tolueno (2 ml) se añadió 170 mg (0.395 mmol) de [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces, 70 mg (0.40 mmol) de (RS)-1- (2-cloro-5-fluorofenil)etanol (sintetizado de acuerdo a un procedimiento descrito en Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 23 (2013), pp. 4381-4387) se añadió bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó y se agitó a 70°C durante 2 horas. Después de la terminación a la reacción, a la mezcla se agregaron acetato de etilo y agua para separar las capas. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 95:5 a 70:30 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 182 mg (0.30 mmol, rendimiento del 88%) del compuesto del título como un aceite amarillo pálido.
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45
Espectro de masa (EI, m/z): 627 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 6 : 7.58-7.48 (3H, m), 7.45-7.38 (3H, m), 7.36-7.27 (1H, m), 7.14-7.04 (2H, m), 6.99-6.83 (3H, m), 6.16 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.83 (3H, s), 1.63 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.54 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz).
EJEMPLO 72
Ácido________(RS)-1-{4’-[5-cloro-3-({[1-(2-cloro-5-fluorofenil)etoxi1carbonil>amino)tiofen-2-il1-2’-metoxi-[1,1’-bifenil]-4-
iDciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-399)
[Fórmula química 181]
imagen181
A una solución de 180 mg (0.286 mmol) del éster etílico del ácido (RS)-1-{4’-[5-cloro-3-({[1-(2-cloro-5- fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2’-metoxi-[1,1’-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo 71 en alcohol isopropílico (3 ml) se añadió 2.0 ml (4.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 89 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 2N, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó consecutivamente con agua y salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. Al residuo resultante se agregaron 3 ml de alcohol isopropílico y 2.0 ml (4.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, tetrahidrofurano fue agregado hasta que la solución se convirtió homogénea, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 67 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 2N, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó consecutivamente con agua y salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (una columna de COOH, solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 80:20 a 50:50 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. Hexano fue agregado, y la mezcla se concentró a presión reducida para obtener 35 mg (0.058 mmol, rendimiento 20%) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
Espectro de masa (DUIS-, m/z): 598 [M-1]-.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 : 12.36 (1H, brs), 9.60 (1H, brs), 7.53 (1H, dd, J = 8.7, 5.3 Hz), 7.45-7.29 (6H, m), 7.27-7.15 (3H, m), 7.11 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 5.99-5.91 (1H, m), 3.77 (3H, s), 1.54-1.37 (5H, m), 1.221.05 (2H, m).
EJEMPLO 73
Éster etílico del ácido (R)-1-{4’-[5-cloro-3-({[1-(2-cloro-4-fluorofenil)etoxi1carbonil}amino)tiofen-2-il1-2’-metoxi-[1■1’- bifenin-4-il}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-394)
[Fórmula química 182]
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A una solución de 150 mg (0.329 mmol) del éster etílico del ácido 1-[4'-(3-carbamoil-5-clorotiofen-2-il)-2'-metoxi-[1,1'- bifenil]-4-il]cidopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 30 y 0.30 ml (3.7 mmol) de piridina en tolueno (2 ml) se añadió 170 mg (0.395 mmol) de [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces, 69 mg (0.344 mmol) de (R)-1- (2-cloro-4-fluorofenil)etanol (Enamine Ltd) se añadió bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó y se agitó a 70°C durante 2 horas. Después de la terminación a la reacción, a la mezcla se agregaron acetato de etilo y agua para separar las capas. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 95:5 a 30:70 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 178 mg (0.22 mmol (pureza del 76% en peso), rendimiento del 86%) del compuesto del título como un aceite amarillo pálido.
Espectro de masa (CI, m/z): 627 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 7.62-7.47 (3H, m), 7.45-7.35 (4H, m), 7.15-6.93 (4H, m), 6.84 (1H, brs), 6.18 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.82 (3H, s), 1.63 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.55 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 74
Ácido_________(R)-1-(4'-[5-cloro-3-(([1-(2-cloro-4-fluorofen¡l)etox¡1carbon¡l)am¡no)t¡ofen-2-¡l1-2'-metox¡-[1.1'-b¡fen¡l1-4-
¡Dciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-396)
[Fórmula química 183]
imagen183
A una solución de 177 mg (0.215 mmol (pureza del 76% en peso)) del éster etílico del ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1- (2-cloro-4-fluorofen¡l)etox¡]carbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡l]-2'-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co sintetizado en el ejemplo 73 en alcohol isopropílico (3.0 ml) se añadió 2.0 ml (4.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 41 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 2N, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó consecutivamente con agua y salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 80:20 a 20:80 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. Hexano fue agregado, y la mezcla se concentró a presión reducida para obtener 40 mg (0.067 mmol, rendimiento del 26%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (DUIS-, m/z): 598 [M-1]-.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 12.36 (1H, brs), 9.54 (1H, brs), 7.63-7.50 (1H, m), 7.46 (1H, dd, J = 8.8, 2.1 Hz), 7.44-7.39 (2H, m), 7.38-7.34 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.32-7.23 (1H, m), 7.19 (1H, s), 7.18 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 5.97 (1H, q, J = 6.3 Hz), 3.77 (3H, s), 1.51-1.43 (5H, m), 1.20-1.12 (2H, m).
EJEMPLO 75
Ácido________(RS)-1-{4'-[5-doro-3-({[1-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)etox¡1carbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡l1-2'-metox¡-[1.1'-b¡fen¡l1-4-
¡l}c¡clopropanocarboxílico (No. de compuesto I-411)
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A una solución de 120 mg (0.26 mmol) del éster etílico del ácido 1-[4’-(3-carbamoil-5-clorotiofen-2-il)-2’-metoxi-[1,1’- bifenil]-4-il]cidopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 30, 70 mg (0.45 mmol) de (RS)- 1-(5-fluoro-2-metilfenil)etanol sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 48 y 0.10 ml (1.2 mmol) de piridina en tolueno (5 ml) se añadió 140 mg (0.33 mmol) de [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó y se agitó a 80°C durante una hora. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo resultante fue sometido a cromatografía de columna de gel de sílice y la fracción que tiene cerca de Rf = 0.2 (solvente de desarrollo, acetato de etilo: hexano = 80:20 (V/V)) se concentró a presión reducida para obtener 57 mg de un aceite de color marrón. Esto fue disuelto en alcohol isopropílico (3 ml), 0.50 ml (1.0 mmol) de una solución de hidróxido de sodio acuoso 2N fue agregado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 44 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 2N, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 80:20 a 0:100 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 32 mg (0.055 mmol, rendimiento del 21%) del compuesto del título como un sólido rojo pálido.
Espectro de masa (EI, m/z): 579 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 : 12.32 (1H, brs), 9.49 (1H, brs), 7.43-7.39 (2H, m), 7.38-7.34 (2H, m), 7.34-7.30 (1H, m), 7.24-7.11 (4H, m), 7.09 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.02 (1H, td, J = 8.5, 2.7 Hz), 5.85 (1H, q, J = 6.1 Hz), 3.75 (3H, s), 2.27 (3H, s), 1.52-1.38 (5H, m), 1.20-1.13 (2H, m).
EJEMPLO 76
Ácido________(RS)-1-{4’-[5-cloro-3-({[1-(4-fluoro-2-metilfenil)etoxi1carbonil>amino)tiofen-2-il1-2’-metoxi-[1.1’-bifenil1-4-
iDciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-407)
[Fórmula química 185]
imagen185
A una solución de 120 mg (0.26 mmol) del éster etílico del ácido 1-[4’-(3-carbamoil-5-clorotiofen-2-il)-2’-metoxi-[1,1’- bifenil]-4-il]ciclopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 30, 70 mg (0.45 mmol) de (RS)- 1-(4-fluoro-2-metilfenil)etanol sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 49 y 0.10 ml (1.2 mmol) de piridina en tolueno (5 ml) se añadió 140 mg (0.33 mmol) de [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó y se agitó a 80°C durante una hora. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo resultante fue sometido a cromatografía de columna de gel de sílice y la fracción que tiene cerca de Rf = 0.2 (solvente de desarrollo, acetato de etilo: hexano = 80:20 (V/V)) se concentró a presión reducida para obtener 56 mg de un aceite de color marrón. Esto fue disuelto en alcohol isopropílico (3 ml), 0.5 ml (1.0 mmol) de una solución de hidróxido de sodio acuoso 2N fue agregado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 44 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 2N, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución,
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hexano:acetato de etilo = 80:20 a 0:100 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 26 mg (0.044 mmol, rendimiento del 17%) del compuesto del título como un sólido rojo pálido.
Espectro de masa (EI, m/z): 579 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 : 12.34 (1H, brs), 9.42 (1H, brs), 7.44-7.30 (6H, m), 7.20-7.14 (2H, m), 7.08 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.06-6.98 (2H, m), 5.86 (1H, q, J = 6.3 Hz), 3.75 (3H, s), 2.32 (3H, s), 1.52-1.38 (5H, m), 1.20-1.12 (2H, m).
EJEMPLO 77
Éster etílico del ácido (R)-1-[4'-(5-cloro-3-([(1-fen¡letox¡)carbon¡l1am¡no)t¡ofen-2-¡l)-2'-n¡tro-[1,1'-b¡fen¡l1-4- illciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-488)
[Fórmula química 186]
imagen186
A 155 mg (0.329 mmol) de 1-[4'-(3-carbamoil-5-clorotiofen-2-il)-2'-nitro-[1,1'-bifenil]-4-il]ciclopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 25 se añadió tolueno (3 ml), y la mezcla se sometió a tratamiento de deshidratación azeotrópica. Después que la mezcla se secó a presión reducida, 3 ml de tolueno, 0.080 ml (0,99 mmol) de piridina y 178 mg (0.414 mmol) de [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno fueron agregados consecutivamente bajo una atmósfera de argón. Entonces, 82 mg (0.67 mmol) de (R)-1 -feniletanol (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) se añadió, y la mezcla se calentó y se agitó a 80°C durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se dejo enfriar y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 88:12 a 45:55 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 146 mg (0.247 mmol, rendimiento del 75%) del compuesto del título como una espuma amarilla.
Espectro de masa (CI, m/z): 590 [M]+.
Espectro 1H-RMN (400 MHz, CD2Ch) 8 : 7.88 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.0, 1.9 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.48-7.23 (10H, m), 6.72 (1H, brs), 5.84 (1H, q, J = 6.7 Hz), 4.10 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.62 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.57 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 78
Ácido ÍR)-1-r4'-í5-cloro-3-(rí1-fen¡letox¡)carbon¡llam¡no)t¡ofen-2-¡l)-2'-n¡tro-H.1'-b¡fen¡ll-4-¡llc¡clopropanocarboxíl¡co
(No. de compuesto I-490)
[Fórmula química 187]
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A una solución de
140 mg (0.238 mmol) del éster etílico del ácido
(R)-1-[4'-(5-cloro-3-{[(1 -
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feniletoxi)carbonil]amino}tiofen-2-il)-2’-nitro-[1,1’-bifenil]-4-il]cidopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo 77 en alcohol isopropílico (4 ml) se añadió 2 ml (8 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 4N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 93 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 1N, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 72:28 a 25:75 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 67.6 mg (0.120 mmol, rendimiento del 51%) del compuesto del título como un sólido amarillo.
Espectro 1H-RMN (400 MHz, CD2Cl2) 6 : 7.88 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.0, 1.9 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.49-7.27 (10H, m), 6.76 (1H, brs), 5.84 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.71 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.56 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.35 (2H, dd, J = 7.3, 4.1 Hz).
EJEMPLO 79
Éster etílico del ácido (R)-1-{4’-[5-cloro-3-({[1-(4-fluorofenil)etoxi1carbonil}amino)tiofen-2-il1-2’-nitro-[1,1’-bifenil1-4- il}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-496)
[Fórmula química 188]
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A 100 mg (0.212 mmol) de 1-[4’-(3-carbamoil-5-clorotiofen-2-il)-2’-nitro-[1,1’-bifenil]-4-il]ciclopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 25 se añadió tolueno (2 ml), y la mezcla se sometió a tratamiento de deshidratación azeotrópica. Después que la mezcla se secó a presión reducida, 2 ml de tolueno, 0.055 ml (0,68 mmol) de piridina y 124 mg (0.288 mmol) de [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno fueron agregados bajo una atmósfera de argón. Entonces, 59 mg (0.42 mmol) de (R)-1-(4-fluorofenil)etanol (Acros Organics) se añadió, y la mezcla se calentó y se agitó a 800C durante 3.5 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se dejo enfriar y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 88:12 a 45:55 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 71.3 mg (0.064 mmol (pureza del 55% en peso), rendimiento del 30%) del compuesto del título como una espuma amarilla.
Espectro de masa (CI, m/z): 608 [M]+.
Espectro 1H-RMN (400 MHz, CD2Ch) 6 : 7.88 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.0, 1.9 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.46-7.27 (7H, m), 7.09-7.00 (2H, m), 6.71 (1H, brs), 5.83 (1H, q, J = 6.7 Hz), 4.10 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.62 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.56 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz).
EJEMPLO 80
Ácido_________________(R)-1-{4’-r5-doro-3-({H-(4-fluorofenil)etoxilcarbonil}amino)tiofen-2-ill-2’-nitro-H.1’-bifenill-4-
il}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-498)
[Fórmula química 189]
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A una solución de 70 mg (0.063 mmol (pureza del 55% en peso)) del éster etílico del ácido (R)-1-{4’-[5-cloro-3-({[1- (4-fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2’nitro-[1,1’-bifenil]-4-il}cidopropanocarboxílico sintetizado en el ejemplo 79 en alcohol isopropílico (2 ml), 1 ml (4 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 4N se añadió, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 94 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 1N, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante fue purificado por HPLC preparativa usando una columna de Xbridge Prep C18 OBD (nombre comercial, Nihon Waters K.K.) 5.0 pm 19 x 150 mm (solvente de elución; 0.1% en volumen de solución acuosa de ácido fórmico (solución A), gradiente 0.1% en volumen de solución de ácido fórmico acetonitrilo (solución B) (% en volumen de solución B): 70% (0.00 min.)-90% (6.00 min.)). A las fracciones que contienen el compuesto deseado se agregó agua, y la mezcla se liofilizó para obtener 37 mg (0.063 mmol, rendimiento: cuantitativo) del compuesto del título como un sólido amarillo.
Espectro de masa (DUIS-, m/z): 579 [M-1]-.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 : 12.48 (1H, brs), 9.63 (1H, brs), 8.01 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 8.0, 1.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.47-7.37 (4H, m), 7.30-7.23 (3H, m), 7.22-7.14 (2H, m), 5.74 (1H, q, J = 6.5 Hz), 1.55-1.42 (5H, m), 1.19-1.12 (2H, m).
EJEMPLO 81
Éster etílico del ácido (R)-1-{4’-[5-cloro-3-({[1-(2-clorofenil)etoxi1carbonil}amino)tiofen-2-il1-2’-nitro-[1,1’-bifenil1-4- il}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-500)
[Fórmula química 190]
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A 100 mg (0.212 mmol) del éster etílico del ácido 1-[4’-(3-carbamoil-5-clorotiofen-2-il)-2’-nitro-[1,1’-bifenil]-4- il1ciclopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 25 se añadió tolueno (2 ml), y la mezcla se sometió a tratamiento de deshidratación azeotrópica. Después de que la mezcla se secó a presión reducida, tolueno (2 ml), 0.055 ml de piridina (0.68 mmol) y 124 mg (0.288 mmol) de [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno se añadieron bajo atmósfera de argón. Entonces, 66 mg (0.42 mmol) de (R)-1-(2-clorofenil)etanol (Shanghai AoBo Bio- pharm) se añadió, y la mezcla se calentó y se agitó a 80°C durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se dejo enfriar y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 88:12 a 45:55 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 65.4 mg (0.100 mmol (pureza del 95% en peso), rendimiento del 47%) del compuesto del título como un aceite amarillo.
Espectro de masa (CI, m/z): 624 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CD2Cl2) 6 : 7.90 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.51-7.41 (4H, m), 7.38 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.35-7.23 (4H, m), 6.78 (1H, brs), 6.17 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.10 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.63 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.56 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.1,4.1 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 82
Ácido__________________(R)-1-{4’-r5-cloro-3-({H-(2-clorofenil)etoxncarbonil}amino)tiofen-2-in-2’-nitro-H,1’-bifen¡n-4-
il}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-502)
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A una solución de 62.2 mg (0.0947 mmol (pureza del 95% en peso)) del éster etílico del ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3- ({[1-(2-dorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2'nitro-[1,1'-bifenil]-4-il}cidopropanocarboxílico sintetizado en el ejemplo 81 en alcohol isopropílico (2 ml) se añadió 1 ml (4 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 4N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 95 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 1N, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo resultante fue purificado por HPLC preparativa usando una columna de Xbridge Prep Cl8 OBD (nombre comercial, Nihon Waters K.K.) 5.0 pm 19 x 150 mm (solvente de elución; 0.1% en volumen de solución acuosa de ácido fórmico (solución A), gradiente 0.1% en volumen de solución de ácido fórmico acetonitrilo (solución B) (% en volumen de solución B): 70% (0.00 min.)-90% (6.00 min.)). A las fracciones que contienen el compuesto deseado se agregó agua, y la mezcla se liofilizó para obtener 28.6 mg (0.048 mmol, rendimiento del 51%) del compuesto del título como un sólido amarillo.
Espectro de masa (DUIS", m/z): 595 [M-1]".
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 : 12.49 (1H, brs), 9.75 (1H, brs), 8.03 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.57-7.24 (9H, m), 5.98 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.56-1.40 (5H, m), 1.19-1.13 (2H, m).
EJEMPLO 83
Ácido (R)-1-{2'-Am¡no-4'-(5-cloro-3-{[(1-fen¡letox¡)carbon¡l1am¡no}t¡ofen-2-¡l)[1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-534)
[Fórmula química 192]
imagen192
A una solución de 39.8 mg (0.0629 mmol) de ácido (R)-1-{2'-[(terc-butox¡carbon¡l)am¡no]-4'-(5-cloro-3-{[(1- fen¡letox¡)carbon¡l]am¡no}t¡ofen-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}ciclopropanocarboxíi¡co sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 56 en alcohol isopropílico (2 ml) se añadió 0.40 ml (1.6 mmol) de una solución 4N de cloruro de hidrógeno/1,4-dioxano, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16.5 horas. Después de la terminación de la reacción, la reacción de mezcla se le adicionó 1 ml de agua y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo resultante fue purificado por HPLC preparativa usando una columna de Xbridge Prep C18 OBD (nombre comercial, Nihon Waters K.K.) 5.0 pm 19 x 150 mm (solvente de elución; 0.1% en volumen de solución acuosa de ácido fórmico (solución A), gradiente 0.1% en volumen de solución de ácido fórmico acetonitrilo (solución B) (% en volumen de solución B): 70% (0.00-4.50 min.)-90% (4.50-5.00 min.)). Las fracciones que contienen el compuesto deseado fue liofilizado para obtener 17.8 mg (0.033 mmol, 53% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (CI, m/z): 533 [M+1]+.
Espectro1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6, 75°C) 8 : 11.86 (1H, brs), 8.92 (1H, s), 7.44-7.24 (9H, m), 7.11 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.86 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 5.75 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.75 (2H, br s), 1.50-1.45 (5H, m), 1.15-1.12 (2H, m).
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EJEMPLO 84
Éster etílico del ácido ÍR)-1-r4'-í5-Fluoro-3-(rí1-fen¡letox¡)carbon¡llam¡no)t¡ofen-2-¡h-2'-metox¡H.1'-b¡fen¡ll-4-
illciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-418)
[Fórmula química 193]
imagen193
A una solución de 105 mg (0.238 mmol) de ácido 2-{4'-[1-(etox¡carbon¡l)cicloprop¡l]-2-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}-5- fluorotiofeno-3-carboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 34 en tolueno (4 ml) se agregaron 0.050 ml (0.36 mmol) de trietilamina y 0.060 ml (0.28 mmol) de difenilfosforil azida bajo una atmósfera de argón. y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces. 33 mg (0.27 mmol) de (R)-1-feniletanol (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) se añadió. y la mezcla se calentó y se agitó a 70°C durante 2 horas. Después de la terminación a la reacción. a la mezcla se agregaron acetato de etilo y agua para separar las capas. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada. posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución. hexano:acetato de etilo = 93:7 a 72:28 (V/V)). y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 98 mg (0.18 mmol. rendimiento del 73%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro de masa (EI. m/z): 559 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz. CDCla) 8 : 7.53-7.45 (2H. m). 7.43-7.24 (8H. m). 7.15 (1H. brs). 7.04 (1H. dd. J = 7.8. 1.8 Hz). 6.95 (1H. d. J = 1.6 Hz). 6.81 (1H. brs). 5.88 (1H. q. J = 6.7 Hz). 4.13 (2H. q. J = 7.1 Hz). 3.79 (3H. s). 1.62 (2H. dd. J = 6.9. 4.0 Hz). 1.58 (3H. d. J = 6.7 Hz). 1.24 (2H. dd. J = 6.9. 3.9 Hz). 1.20 (3H. t. J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 85
Ácido (R)-1-[4'-(5-Fluoro-3-{[(1-fen¡letox¡)carbon¡llam¡no}t¡ofen-2-¡l)-2'-metox¡[1.1'-b¡fen¡ll-4-¡llc¡clopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-420)
[Fórmula química 194]
imagen194
A una solución mezclada de de 98 mg (0.17 mmol) del éster etílico del ácido (R)-1-[4'-(5-fluoro-3-{[(1- fen¡letox¡)carbon¡l]am¡no}t¡ofen-2-¡l)-2'-metox¡[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l]c¡clopropanocarboxíl¡co sintetizado en analogía al ejemplo 84 en alcohol isopropílico (3.0 ml)-tetrahidrofurano (0.5 ml) se añadió 1.5 ml (3.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N. y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 42.5 horas. Después de la terminación de la reacción. la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 2N. y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó consecutivamente con agua y salmuera saturada. posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (una columna COOH. solvente de elución. hexano:acetato de etilo = 80:20
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a 20:80 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 69 mg (0.13 mmol, rendimiento del 75%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (DUIS-, m/z): 530 [M-1]-.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 : 12.37 (1H, brs), 9.39 (1H, brs), 7.45-7.24 (10H, m), 7.18 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.75 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.73 (3H, s), 1.50-1.44 (5H, m), 1.17 (2H, dd, J = 6.5, 3.8 Hz).
EJEMPLO 86
Éster etílico del ácido (R)-1-(4'-[5-Fluoro-3-(([1-(2-fluorofen¡l)etox¡1carbon¡l)am¡no)t¡ofen-2-¡l1-2'-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l1-4- il}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-422)
[Fórmula química 195]
imagen195
A una solución de 72 mg (0.16 mmol) de ácido 2-{4'-[1-(etox¡carbon¡l)cicloprop¡l]-2-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}-5- fluorotiofeno-3-carboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 34 en tolueno (4 ml) se añadió 0.045 ml (0.32 mmol) de trietilamina y 0.045 ml (0.21 mmol) de difenilfosforil azida bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces, 35 mg (0.25 mmol) de (R)-1-(2-fluorofenil)etanol (Apollo) se añadió, y la mezcla se calentó y se agitó a 70°C durante 2 horas. Después de la terminación a la reacción, a la mezcla se agregaron acetato de etilo y agua para separar las capas. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 93:7 a 72:28 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 67 mg (0.081 mmol (pureza del 73% en peso), rendimiento del 52%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro de masa (EI, m/z): 577 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 7.53-7.46 (2H, m), 7.43-7.33 (4H, m), 7.31-7.26 (1H, m), 7.18-7.10 (2H, m), 7.08-6.98 (2H, m), 6.97 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.84 (1H, brs), 6.13 (1H, q, J = 6.7 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.81 (3H, s), 1.62 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.60 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz).
EJEMPLO 87
Ácido______________(R)-1-{4'-[5-Fluoro-3-({[1-(2-fluorofen¡l)etox¡1carbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡l1-2'-metox¡-[1.1'-b¡fen¡l1-4-
¡l}ciclopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-424)
[Fórmula química 196]
imagen196
A una solución de 64 mg (0.081 mmol (pureza del 73% en peso)) del éster etílico del ácido (R)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-
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(2-fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}cidopropanocarboxílico sintetizado en el ejemplo 86 en alcohol isopropílico (3 ml) se añadió 1.5 ml (3.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18.5 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 2N, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó consecutivamente con agua y salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (una columna COOH, solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 80:20 a 20:80 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 28 mg (0.051 mmol, rendimiento del 62%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (DUIS", m/z): 548 [M-1]".
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 : 12.38 (1H, brs), 9.47 (1H, brs), 7.53-7.28 (7H, m), 7.26-7.14 (3H, m), 7.07 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.95 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.75 (3H, s), 1.55-1.44 (3H, m), 1.47 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.17 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz).
EJEMPLO 88
Éster etílico del ácido (R)-1-(4'-[5-Fluoro-3-(([1-(3-fluorofen¡l)etox¡1carbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡l1-2'-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l1-4- ¡l}ciclopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-426)
[Fórmula química 197]
imagen197
A una solución de 72 mg (0.16 mmol) de ácido 2-{4'-[1-(etox¡carbonil)c¡cloprop¡l]-2-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}-5- fluorotiofeno-3-carboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 34 en tolueno (4 ml) se agregaron 0.040 ml (0.29 mmol) de trietilamina y 0.045 ml (0.21 mmol) de difenilfosforil azida bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces, 35 mg (0.25 mmol) de (R)-1-(3- fluorofenil)etanol (Apollo) se añadió, y la mezcla se calentó y se agitó a 70°C durante 2 horas. Después de la terminación a la reacción, a la mezcla se agregaron acetato de etilo y agua para separar las capas. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 93:7 a 72:28 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 59 mg (0.10 mmol, rendimiento del 62%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro de masa (EI, m/z): 577 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 7.53-7.47 (2H, m), 7.43-7.37 (3H, m), 7.35-7.27 (1H, m), 7.16-6.94 (6H, m), 6.83 (1H, brs), 5.86 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.81 (3H, s), 1.62 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.56 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 89
Ácido______________(R)-1-{4'-[5-Fluoro-3-({[1-(3-fluorofen¡l)etox¡1carbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡l1-2'-metox¡-[1.1'-b¡fen¡l1-4-
¡l}ciclopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-428)
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imagen198
A una solución de 56 mg (0.097 mmol) del éster etílico del ácido (R)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(3- fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}cidopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo 88 en alcohol isopropílico (3 ml) se añadió 1.5 ml (3.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20.5 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 2N, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó consecutivamente con agua y salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (una columna COOH, solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 80:20 a 20:80 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 29 mg (0.053 mmol, rendimiento del 54%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (DUIS", m/z): 548 [M-1]".
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 : 12.38 (1H, brs), 9.46 (1H, brs), 7.45-7.34 (5H, m), 7.32 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.24-7.16 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.15-7.08 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 6.85 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.76 (1H, q, J = 6.4 Hz), 3.75 (3H, s), 1.52-1.41 (3H, m), 1.47 (2H, dd, J = 6.5, 3.6 Hz), 1.17 (2H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz).
EJEMPLO 90
Éster etílico del ácido (R)-1-{4'-[5-Fluoro-3-({[1-(4-fluorofen¡l)etox¡1carbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡l1-2'-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l1-4- ¡l}ciclopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-430)
[Fórmula química 199]
imagen199
A una solución de 72 mg (0.16 mmol) de ácido 2-{4'-[1-(etox¡carbon¡l)cicloprop¡l]-2-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}-5- fluorotiofeno-3-carboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 34 en tolueno (4.0 ml) se agregaron 0.040 ml (0.29 mmol) de trietilamina y 0.045 ml (0.21 mmol) de difenilfosforil azida bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces, 35 mg (0.25 mmol) de (R)-1-(4- fluorofenil)etanol (Acros Organics) se añadió, y la mezcla se calentó y se agitó a 70°C durante 2 horas. Después de la terminación a la reacción, a la mezcla se agregaron acetato de etilo y agua para separar las capas. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 93:7 a 72:28 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 58 mg (0.10 mmol, rendimiento del 71%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro de masa (CI, m/z): 577 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 7.52-7.47 (2H, m), 7.43-7.37 (3H, m), 7.37-7.31 (2H, m), 7.14 (1H, brs), 7.067.00 (3H, m), 6.94 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.79 (1H, brs), 5.86 (1H, q, J = 6.7 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.79 (3H, s), 1.62 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.56 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz).
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EJEMPLO 91
Ácido______________(R)-1-(4'-r5-Fluoro-3-((ri-(4-fluorofen¡l)etox¡1carbon¡l)am¡no)t¡ofen-2-¡l1-2'-metox¡-n.1'-bifen¡l1-4-
¡l}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-432)
[Fórmula química 200]
imagen200
A una solución de 56 mg (0.097 mmol) del éster etílico del ácido (R)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(4- fluorofenil)etox¡]carbon¡l}aiTi¡no)t¡ofen-2-¡l]-2'-iTietox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co sintetizado en analogía al ejemplo 90 en alcohol isopropílico (3.0 ml) se añadió 1.5 ml (3.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N. y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20.5 horas. Después de la terminación de la reacción. la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 2N. y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó consecutivamente con agua y salmuera saturada. posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (una columna COOH. solvente de elución. hexano:acetato de etilo = 80:20 a 20:80 (V/V)). y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 34 mg (0.062 mmol. rendimiento del 63%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (DUIS-. m/z): 548 [M-1]-.
Espectro1H-RMN (400 MHz. DMSO-da) 12.37 (1H. brs). 9.39 (1H. brs). 7.46-7.33 (6H. m). 7.32 (1H. d. J = 7.9 Hz). 7.23-7.14 (3H. m). 7.07 (1H. dd. J = 7.8. 1.6 Hz). 6.83 (1H. d. J = 2.4 Hz). 5.75 (1H. q. J = 6.3 Hz). 3.73 (3H. s). 1.551.37 (5H. m). 1.21-1.13 (2H. m).
EJEMPLO 92
Éster etílico del ácido (R)-1-{4'-[3-({[1-(2-clorofen¡l)etox¡1carbon¡l}am¡no)-5-fluorot¡ofen-2-¡l1-2'-metox¡-[1.1'-b¡fen¡l1-4- ¡l}ciclopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-438)
[Fórmula química 201]
imagen201
A una solución de 72 mg (0.16 mmol) de ácido 2-{4'-[1-(etox¡carbon¡l)c¡cloprop¡l]-2-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}-5- fluorotiofeno-3-carboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 34 en tolueno (4.0 ml) se agregaron 0.040 ml (0.29 mmol) de trietilamina y 0.045 ml (0.21 mmol) de difenilfosforil azida bajo una atmósfera de argón. y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces. 35 mg (0.22 mmol) de (R)-1-(2- clorofenil)etanol (Shanghai AoBo Bio-pharm) se añadió. y la mezcla se calentó y se agitó a 70°C durante 2 horas. Después de la terminación a la reacción. a la mezcla se agregaron acetato de etilo y agua para separar las capas. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada. posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución. hexano:acetato de etilo = 93:7 a 72:28 (V/V)). y las fracciones que contienen el
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compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 84 mg (0.061 mmol (pureza del 43% en peso), rendimiento del 37%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro de masa (EI, m/z): 593 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 7.52-7.48 (2H, m), 7.43-7.17 (9H, m), 7.06 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 6.97 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.23 (1H, q, J = 6.7 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.82 (3H, s), 1.63 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.57 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz).
EJEMPLO 93
Ácido________________(R)-1-(4'-[3-(([1-(2-clorofen¡l)etox¡1carbon¡l)am¡no)-5-fluorot¡ofen-2-¡l1-2'-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l1-4-
il}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-442)
[Fórmula química 202]
imagen202
A una solución de 80 mg (0.058 mmol (pureza del 43% en peso)) del éster etílico del ácido (R)-1-{4'-[3-({[1-(2- clorofen¡l)etox¡]carbon¡l}am¡no)-5-fluorot¡ofen-2-¡l]-2'-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}c¡clopropanocarboxílico sintetizado en el ejemplo 92 en alcohol isopropílico (3.0 ml) se añadió 1.5 ml (3.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 2N, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica resultante se lavó consecutivamente con agua y salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (una columna COOH, solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 80:20 a 20:80 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 13 mg (0.023 mmol, rendimiento del 40%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (DUIS-, m/z): 564 [M-1]-.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 12.35 (1H, brs), 9.55 (1H, brs), 7.60-7.28 (9H, m), 7.18 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 6.84 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.00 (1H, q, J = 6.1 Hz), 3.77 (3H, s), 1.55-1.39 (5H, m), 1.21-1.10 (2H, m).
EJEMPLO 94
Éster etílico del ácido (R)-1-{4'-[3-({[1-(4-clorofen¡l)etox¡1carbon¡l}am¡no)-5-fluorot¡ofen-2-¡l1-2'-metox¡-[1.1'-b¡fen¡l1-4- ¡l}ciclopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-444)
[Fórmula química 203]
imagen203
A una solución de 106 mg (0.241 mmol) de ácido 2-{4'-[1-(etox¡carbonil)c¡cloprop¡l]-2-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}-5- fluorotiofeno-3-carboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 34 en tolueno (3.0 ml) se agregaron
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0.050 ml (0.36 mmol) de trietilamina y 0.060 ml (0.28 mmol) de difenilfosforil azida bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces, 55 mg (0.35 mmol) de (R)-1-(4- clorofenil)etanol (Aldrich) se añadió, y la mezcla se calentó y se agitó a 70°C durante 2 horas. Después de la terminación a la reacción, a la mezcla se agregaron acetato de etilo y agua para separar las capas. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 93:7 a 70:30 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 116 mg (0.20 mmol, rendimiento del 81%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro de masa (DUIS", m/z): 592 [M-1]".
Espectro H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 7.51-7.47 (2H, m), 7.42-7.38 (3H, m), 7.36-7.27 (4H, m), 7.13 (1H, brs), 7.04 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 6.94 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.80 (1H, brs), 5.84 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.79 (3H, s), 1.63 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.56 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.2 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 95
Ácido________________(R)-1-(4'-[3-(([1-(4-clorofen¡l)etox¡1carbon¡l)am¡no)-5-fluorot¡ofen-2-¡l1-2'-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l1-4-
¡Dciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-446)
[Fórmula química 204]
imagen204
A una solución de 114 mg (0.192 mmol) del éster etílico del ácido 1-{4'-[3-({[1-(4-clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-5- fluorot¡ofen-2-il]-2'metox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co sintetizado en analogía al ejemplo 94 en alcohol isopropílico (2.0 ml) se añadió 1.0 ml (2.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15.5 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 2N, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó consecutivamente con agua y salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 80:20 a 30:70 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. Al residuo resultante se agregó hexano, y la mezcla fue lavada mediante ultrasonido y posteriormente se concentró a presión reducida para obtener 62 mg (0.11 mmol, 57% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (DUIS-, m/z): 564 [M-1]-.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 12.35 (1H, brs), 9.43 (1H, brs), 7.46-7.29 (9H, m), 7.16 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.74 (1H, q, J = 6.6 Hz), 3.74 (3H, s), 1.52-1.39 (5H, m), 1.19-1.12 (2H, m).
EJEMPLO 96
Éster etílico del ácido (R)-1-{4'-[5-Fluoro-3-({[1-(o-tolil)etoxi1carbonil}amino)tiofen-2-il1-2'-metoxi-[1,1'-bifenil1-4- ¡l}ciclopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-448)
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A una solución de 80 mg (0.18 mmol) de ácido 2-{4'-[1-(etoxicarbonil)cidopropil]-2-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}-5- fluorotiofeno-3-carboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 34 en tolueno (4.0 ml) se agregaron 0.040 ml (0.29 mmol) de trietilamina y 0.050 ml (0.23 mmol) de difenilfosforil azida bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces, 30 mg (0.22 mmol) de (R)-1 -(o-tolil)etanol (Enamine Ltd) se añadió, y la mezcla se calentó y se agitó a 70°C durante 2 horas. Después de la terminación a la reacción, a la mezcla se agregaron acetato de etilo y agua para separar las capas. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 93:7 a 72:28 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 81 mg (0.13 mmol (pureza del 92% en peso), rendimiento del 71%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro de masa (EI, m/z): 573 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 7.54-7.46 (2H, m), 7.43-7.33 (5H, m), 7.29-7.11 (3H, m), 7.04 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 6.95 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.82 (1H, brs), 6.09 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.80 (3H, s), 2.40 (3H, s), 1.62 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.55-1.54 (3H, m), 1.24 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 97
Ácido____________________(R)-1-{4'-[5-Fluoro-3-({[1-(o-tol¡l)etox¡1carbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡l1-2'-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l1-4-
¡l}ciclopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-450)
[Fórmula química 206]
imagen206
A una solución de 79 mg (0.13 mmol (pureza del 92% en peso)) del éster etílico del ácido (R)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(o- tol¡l)etox¡]carbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-il]-2'-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co sintetizado en el ejemplo 96 en alcohol isopropílico (3 ml)-tetrahidrofurano (0.5 ml) se añadió 1.5 ml (3.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 66 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 2N, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó consecutivamente con agua y salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (una columna de COOH, solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 80:20 a 30:70 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. Al residuo resultante se agregó hexano, y la mezcla se concentró a presión reducida para obtener 41 mg (0.075 mmol, 60% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (DUIS-, m/z): 544 [M-1]-.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 12.33 (1H, brs), 9.40 (1H, brs), 7.44-7.34 (5H, m), 7.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22-7.13 (4H, m), 7.07 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 6.82 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.90 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.74 (3H, s), 2.31 (3H, s), 1.50-1.40 (3H, m), 1.47 (2H, dd, J = 6.8, 3.8 Hz), 1.17 (2H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz).
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EJEMPLO 98
Ácido___________ÍR)-1-(4'-r3-í(H-í3.4-D¡fluorofen¡l)etox¡lcarbon¡l)am¡no)-5-fluorot¡ofen-2-¡ll-2'-metox¡-H.1'-b¡fen¡ll-4-
¡Dciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-462)
[Fórmula quím¡ca 207]
imagen207
A una soluc¡ón de 73 mg (0.17 mmol) de ác¡do 2-{4'-[1-(etox¡carbon¡l)c¡cloprop¡l]-2-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}-5- fluorot¡ofeno-3-carboxíl¡co s¡ntet¡zado en analogía al ejemplo de referenc¡a 34 en tolueno (4.0 ml) se agregaron 0.040 ml (0.29 mmol) de tr¡et¡lam¡na y 0.045 ml (0.21 mmol) de d¡fen¡lfosfor¡l az¡da bajo una atmósfera de argón. y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. Entonces. 35 mg (0.22 mmol) de (R)-1-(3,4- d¡fluorofen¡l)etanol (Enam¡ne Ltd) se añad¡ó, y la mezcla se calentó y se ag¡tó a 70°C durante 2 horas. Después de la term¡nac¡ón a la reacc¡ón, a la mezcla se agregaron acetato de et¡lo y agua para separar las capas. La capa orgán¡ca resultante se lavó con salmuera saturada, poster¡ormente se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante fue somet¡do a cromatografía en columna de gel de síl¡ce (solvente de eluc¡ón, hexano:acetato de et¡lo = 93:7 a 72:28 (V/V)), y la fracc¡ón que t¡ene alrededor de Rf = 0.3 (solvente de desarrollo, hexano:acetato de et¡lo = 80:20 (V/V)) se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener 66 mg de un ace¡te ¡ncoloro. Esto fue d¡suelto en alcohol ¡sopropíl¡co (3.0 ml), 1.5 ml (3.0 mmol) de una soluc¡ón de h¡dróx¡do de sod¡o acuoso 2N fue agregado y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 21 horas. Después de la term¡nac¡ón de la reacc¡ón, la mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có al agregar a esto ác¡do clorhídr¡co 2N, y se extrajo con cloruro de met¡leno. La capa orgán¡ca se lavó consecut¡vamente con agua y salmuera saturada, poster¡ormente se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante fue somet¡do a cromatografía en columna de gel de síl¡ce (una columna de COOH, solvente de eluc¡ón, hexano:acetato de et¡lo = 80:20 a 30:70 (V/V)), y las fracc¡ones que cont¡enen el compuesto deseado se concentraron a pres¡ón reduc¡da. Al res¡duo resultante se agregó hexano, y la mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener 32 mg (0.056 mmol, 52% de rend¡m¡ento) del compuesto del título como un sól¡do blanco.
Espectro de masa (DUIS-, m/z): 566 [M-1]-.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 12.35 (1H, brs), 9.46 (1H, brs), 7.50-7.30 (7H, m), 7.27-7.15 (2H, m), 7.08 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 6.85 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.74 (1H, q, J = 6.3 Hz), 3.75 (3H, s), 1.52-1.40 (5H, m), 1.20-1.11 (2H, m).
EJEMPLO 99
Éster etíl¡co del ác¡do (R)-1-{4'-[3-({[1-(2.5-D¡fluorofen¡l)etox¡lcarbon¡l}am¡no)-5-fluorot¡ofen-2-¡ll-2'-metox¡-[1.1'- b¡fen¡ll-4-¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-456)
[Fórmula quím¡ca 208]
imagen208
A una soluc¡ón de 100 mg (0.227 mmol) de ác¡do 2-{4'-[1-(etox¡carbon¡l)c¡cloprop¡l]-2-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}-5- fluorot¡ofeno-3-carboxíl¡co s¡ntet¡zado en analogía al ejemplo de referenc¡a 34 en tolueno (4 ml) se agregaron 0.050
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ml (0.36 mmol) de trietilamina y 0.060 ml (0.28 mmol) de difenilfosforil azida bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces, 43 mg (0.27 mmol) de (R)-1-(2,5- difluorofenil)etanol (Enamine Ltd) se añadió, y la mezcla se calentó y se agitó a 70°C durante 2 horas. Después de la terminación a la reacción, a la mezcla se agregaron acetato de etilo y agua para separar las capas. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 93:7 a 72:28 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 101 mg (0.12 mmol (pureza del 71% en peso), rendimiento del 53%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro de masa (EI, m/z): 595 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 7.52-7.47 (2H, m), 7.43-7.35 (3H, m), 7.25-6.76 (7H, m), 6.09 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.83 (3H, s), 1.62 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.57 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 100
Ácido____________(R)-1-(4'-[3-(([1-(2.5-D¡fluorofen¡l)etox¡1carbon¡l)am¡no)-5-fluorot¡ofen-2-¡l1-2'-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l1-4-
¡Dciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-458)
[Fórmula química 209]
imagen209
A una solución de 99 mg (0.12 mmol (pureza del 71% en peso)) del éster etílico del ácido (R)-1-{4'-[3-({[1-(2,5- d¡fluorofen¡l)etox¡]carbon¡l}am¡no)-5-fluorot¡ofen-2-il]-2'-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co sintetizado en el ejemplo 99 en alcohol isopropílico (3.0 ml) se añadió 1.5 ml (3.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 21.5 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 2N, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó consecutivamente con agua y salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (una columna de COOH, solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 80:20 a 60:40 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice nuevamente (una columna de COOH, solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 80:20 a 30:70 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. Al residuo resultante fueron agregados hexano y acetato de etilo, y el sólido precipitado se filtró para obtener 15 mg (0.026 mmol, 22% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (DUIS-, m/z): 566 [M-1]-.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 12.35 (1H, brs), 9.51 (1H, brs), 7.44-7.38 (2H, m), 7.38-7.34 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.30-7.18 (3H, m), 7.18 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 6.85 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.91 (1H, q, J = 6.4 Hz), 3.76 (3H, s), 1.55-1.40 (5H, m), 1.20-1.08 (2H, m).
EJEMPLO 101
[Fórmula química 210]
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A una solución de 100 mg (0.227 mmol) de ácido 2-{4'-[1-(etoxicarbonil)ciclopropil1-2-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}-5- fluorotiofeno-3-carboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 34 en tolueno (3.0 ml) se agregaron 0.050 ml (0.36 mmol) de trietilamina y 0.060 ml (0.28 mmol) de difenilfosforil azida bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces, 55 mg (0.34 mmol) de (R)-1-(2,4- difluorofenil)etanol (Enamine Ltd) se añadió, y la mezcla se calentó y se agitó a 70°C durante 2 horas. Después de la terminación a la reacción, a la mezcla se agregaron acetato de etilo y agua para separar las capas. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 93:7 a 72:28 (V/V)), y la fracción que tiene alrededor de Rf = 0.3 (solvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 80:20 (V/V)) se concentró a presión reducida para obtener 148 mg de un aceite incoloro. Esto fue disuelto en alcohol isopropílico (2.0 ml), 1.0 ml (2.0 mmol) de una solución de hidróxido de sodio acuoso 2N fue agregado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40.5 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 2N, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó consecutivamente con agua y salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (una columna de COOH, solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 80:20 a 30:70 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. Al residuo resultante se agregó hexano, y la mezcla se concentró a presión reducida para obtener 59 mg (0.11 mmol, 44% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (DUIS", m/z): 566 [M-1]".
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 12.37 (1H, brs), 9.47 (1H, brs), 7.51 (1H, brs), 7.43-7.37 (2H, m), 7.377.33 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.29-7.21 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.15-7.08 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.91 (1H, d, J = 6.3 Hz), 3.75 (3H, s), 1.57-1.38 (5H, m), 1.20-1.03 (2H, m).
EJEMPLO 102
Éster etílico del ácido (RS)-1-{4'-[3-({[1-(2-cloro-5-fluorofen¡l)etox¡1carbon¡l}am¡no)-5-fluorot¡ofen-2-¡l1-2'-metox¡-[1,1'- b¡fen¡l1-4-il}c¡clopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-467)
[Fórmula química 211]
imagen211
A una solución de 100 mg (0.227 mmol) de ácido 2-{4'-[1-(etox¡carbon¡l)cicloprop¡l]-2-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}-5- fluorotiofeno-3-carboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 34 en tolueno (2.0 ml) se agregaron 0.050 ml (0.36 mmol) de trietilamina y 0.073 ml (0.34 mmol) de difenilfosforil azida bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces, una solución de 50 mg (0.29 mmol) de (RS)- 1-(2-cloro-5-fluorofenil)etanol (sintetizado según un procedimiento que se describe en Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 23 (2013) pp. 4381-4387) en tolueno (1.0 ml) secado sobre el tamiz molecular 4A (polvo) (nombre comercial NACALAI TESQUE, INC.) (0.1 g) se añadió, y la mezcla se calentó y se agitó a 70°C durante 3 horas. Después de la terminación a la reacción, a la mezcla se agregaron acetato de etilo y agua para separar las capas.
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La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 93:5 a 70:30 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 106 mg (0.14 mmol (pureza del 75% en peso), rendimiento del 60%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro de masa (DUIS-, m/z): 610 [M-1]-.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCla) 7.54-7.48 (2H, m), 7.45-7.36 (4H, m), 7.36-7.28 (1H, m), 7.19-7.04 (2H, m), 7.00-6.85 (3H, m), 6.16 (1H, q, J = 6.8 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.84 (3H, s), 1.63 (2H, dd, J = 6.9, 4.0 Hz), 1.54 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz).
EJEMPLO 103
Ácido_______(RS)-1-(4'-[3-(([1-(2-cloro-5-fluorofen¡l)etox¡1carbon¡l)am¡no)-5-fluorot¡ofen-2-¡l1-2'-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l1-4-
il}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-469)
[Fórmula química 212]
imagen212
A una solución de 104 mg (0.127 mmol (pureza del 75% en peso)) del éster etílico del ácido (RS)-1-{4'-[3-({[1-(2- cloro-5-fluorofen¡l)etox¡]carbon¡l}am¡no)-5-fluorot¡ofen-2-il]-2'-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co sintetizado en el ejemplo 102 en alcohol isopropílico (3.0 ml) se añadió 2.0 ml (4.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N. Luego, tetrahidrofurano fue agregado hasta que la mezcla de reacción se hizo homogénea, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15.5 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 2N, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó consecutivamente con agua y salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 80:20 a 30:70 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. Al residuo resultante se agregó hexano, y la mezcla se concentró a presión reducida para obtener 13 mg (0.022 mmol, 17% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (DUIS-, m/z): 582 [M-1]-.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 12.41 (1H, brs), 9.59 (1H, brs), 7.52 (1H, dd, J = 8.8, 5.1 Hz), 7.45-7.38 (2H, m), 7.38-7.30 (4H, m), 7.23 (1H, td, J = 8.5, 3.1 Hz), 7.18 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 6.87 (1H, d, J = 2.6 Hz), 5.95 (1H, q, J = 6.4 Hz), 3.77 (3H, s), 1.52-1.42 (5H, m), 1.20-1.12 (2H, m).
EJEMPLO 104
Ácido_________(R)-1-{4'-[3-({[1-(2-cloro-4-fluorofen¡l)etox¡1carbon¡l}am¡no)-5-fluorot¡ofen-2-¡l1-2'-metox¡-[1.1'-b¡fen¡l1-4-
¡l}ciclopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-466)
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A una solución de 100 mg (0.227 mmol) de ácido 2-{4'-[1-(etoxicarbonil)cidopropil]-2-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}-5- fluorotiofeno-3-carboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 34 en tolueno (2.0 ml) se agregaron 0.050 ml (0.36 mmol) de trietilamina y 0.073 ml (0.34 mmol) de difenilfosforil azida bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces, una solución de 50 mg (0.29 mmol) de (R)-1- (2-cloro-4-fluorofenil)etanol (Enamine Ltd) en tolueno (1.0 ml) secada sobre tamices moleculares 4A (polvo) (nombre comercial, NACALAI TESQUE, INC.) (0.1 g) se añadió, y la mezcla se calentó y se agitó a 70°C durante 3 horas. Después de la terminación a la reacción, a la mezcla se agregaron acetato de etilo y agua para separar las capas. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 95:5 a 72:30 (V/V)), y la fracción que tiene alrededor de Rf = 0.3 (solvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 80:20 (V/V)) se concentró a presión reducida para obtener 178 mg de un aceite incoloro. Esto fue disuelto en alcohol isopropílico (2.0 ml), 2.0 ml (4.0 mmol) de una solución de hidróxido de sodio acuoso 2N fue agregado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 41 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 2N, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó consecutivamente con agua y salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 80:20 a 30:70 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. Al residuo resultante se agregó hexano, y la mezcla se concentró a presión reducida para obtener 40 mg (0.068 mmol, 31% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (DUIS", m/z): 582 [M-1]".
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 : 12.41 (1H, brs), 9.54 (1H, brs), 7.55 (1H, brs), 7.47 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.44-7.39 (2H, m), 7.38-7.34 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31-7.23 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 6.84 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.97 (1H, q, J = 6.2 Hz), 3.77 (3H, s), 1.54-1.41 (5H, m), 1.20-1.11 (2H, m).
EJEMPLO 105
Éster etílico del ácido (RS)-1-{4'-[5-Fluoro-3-({[1-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)etox¡1carbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡l1-2'-metox¡-[1,1'- b¡fen¡l1-4-il}c¡clopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-479)
[Fórmula química 214]
imagen214
A una solución de 100 mg (0.227 mmol) de ácido 2-{4'-[1-(etox¡carbon¡l)cicloprop¡l]-2-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}-5- fluorotiofeno-3-carboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 34 en tolueno (3.0 ml) se agregaron 0.050 ml (0.36 mmol) de trietilamina y 0.060 ml (0.28 mmol) de difenilfosforil azida bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces, 55 mg (0.36 mmol) de (RS)-1-(5-fluoro-2- metilfenil)etanol sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 48 se añadió, y la mezcla se calentó y se agitó a 70°C durante 4 horas. Después de la terminación a la reacción, a la mezcla se agregaron acetato de etilo y agua
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para separar las capas. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 95:5 a 70:30 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 134 mg (0.20 mmol (pureza del 90% en peso), rendimiento del 90%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro de masa (CI, m/z): 591 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 7.53-7.48 (2H, m), 7.44-7.37 (3H, m), 7.14-7.02 (4H, m), 6.96 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.92-6.79 (2H, m), 6.06-5.97 (1H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.82 (3H, s), 2.35 (3H, s), 1.62 (2H, dd, J = 6.9, 4.0 Hz), 1.51 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 106
Ácido_______(RS)-1-{4'-[5-Fluoro-3-({[1-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)etox¡1carbon¡l)am¡no)t¡ofen-2-¡l1-2'-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l1-4-
¡Dciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-481)
[Fórmula química 215]
imagen215
A una solución de 114 mg (0.173 mmol (pureza del 90% en peso)) del éster etílico del ácido (RS)-1-{4'-[5-fluoro-3- ({[1-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)etox¡]carbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-il]-2'-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co sintetizado en el ejemplo 105 en alcohol isopropílico (2.0 ml) se añadió 1.1 ml (2.2 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 41.5 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 2N, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó consecutivamente con agua y salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (una columna de COOH, solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 80:20 a 30:70 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. Al residuo resultante se agregó hexano, y la mezcla se concentró a presión reducida para obtener 46 mg (0.082 mmol, 47% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (DUIS-, m/z): 562 [M-1]-.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 12.35 (1H, brs), 9.49 (1H, brs), 7.43-7.38 (2H, m), 7.38-7.33 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24-7.11 (3H, m), 7.07 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.02 (1H, td, J = 8.5, 2.8 Hz), 6.84 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.85 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.75 (3H, s), 2.28 (3H, s), 1.50-1.38 (5H, m), 1.18-1.09 (2H, m).
EJEMPLO 107
Éster etílico del ácido (RS)-1-{4'-[5-Fluoro-3-({[1-(4-fluoro-2-met¡lfen¡l)etox¡1carbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡l1-2'-metox¡-[1.1'- bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-475)
[Fórmula química 216]
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imagen216
A una solución de 100 mg (0.227 mmol) de ácido 2-{4’-[1-(etoxicarbonN)ddopropN]-2-metoxi-[1,1’-bifenN]-4-il}-5- fluorotiofeno-3-carboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 34 en tolueno (3.0 ml) se agregaron 0.050 ml (0.36 mmol) de trietilamina y 0.060 ml (0.28 mmol) de difenilfosforil azida bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces, 55 mg (0.36 mmol) de (RS)-1-(4-fluoro-2- metilfenil)etanol sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 49 se añadió, y la mezcla se calentó y se agitó a 70°C durante 3 horas. Después de la terminación a la reacción, a la mezcla se agregaron acetato de etilo y agua para separar las capas. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 95:5 a 70:30 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 124 mg (0.21 mmol, rendimiento del 92%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro de masa (CI, m/z): 591 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCh) 6 : 7.52-7.47 (2H, m), 7.42-7.37 (3H, m), 7.32 (1H, dd, J = 8.4, 5.9 Hz), 7.13 (1H, brs), 7.04 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 6.95 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.92-6.71 (3H, m), 6.03 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.80 (3H, s), 2.40 (3H, s), 1.63 (2H, dd, J = 6.9, 4.0 Hz), 1.53 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.1,4.1 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 108
Ácido_______(RS)-1-{4’-[5-Fluoro-3-({[1-(4-fluoro-2-metilfenil)etoxi1carbonil}amino)tiofen-2-il1-2’-metoxi-[1,1’-bifenil1-4-
il}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-477)
[Fórmula química 217]
imagen217
A una solución de 114 mg (0.193 mmol) del éster etílico del ácido (RS)-1-{4’-[5-fluoro-3-({[1-(4-fluoro-2- metilfenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2’-metoxi-[1,1’-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo 107 en alcohol isopropílico (2.0 ml) se añadió 1.0 ml (2.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 42.5 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 2N, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó consecutivamente con agua y salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 80:20 a 30:70 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. Al residuo resultante se agregó hexano, y la mezcla fue lavada mediante ultrasonido y posteriormente se concentró a presión reducida para obtener 58 mg (0.10 mmol, 53% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (DUIS-, m/z): 562 [M-1]-.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 : 12.39 (1H, brs), 9.40 (1H, brs), 7.43-7.34 (5H, m), 7.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.16 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.09-6.98 (3H, m), 6.82 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.86 (1H, q, J = 6.4 Hz), 3.75 (3H, s), 2.32
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Éster etílico del ácido (RS)-1-(4'-r5-cloro-3-((r1-(t¡ofen-3-¡l)etox¡1carbon¡l)am¡no)t¡ofen-2-¡lin.1'-b¡fen¡l1-4-
¡l}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-591)
[Fórmula química 218]
imagen218
A 198.7 mg (0.467 mmol) del éster etílico del ácido 1-[4'-(3-carbamo¡l-5-clorot¡ofen-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4- ¡l]ciclopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 24 se añadió tolueno deshidratado (2 ml). La mezcla fue sometida a tratamiento de deshidratación azeotrópica, y posteriormente la atmósfera fue reemplazada con argón. Luego, 3 ml de tolueno deshidratado, 0.115 ml (1.43 mmol) de piridina deshidratada y 245.0 mg (0.570 mmol) de [bis(trifluoroacetox¡)yodo]benceno fueron agregados consecutivamente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Entonces, una solución de 94.1 mg (0.734 mmol) de (RS) -1-(tiofen-3-il)etanol sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 50 en tolueno deshidratado (1 ml), secado sobre el tamiz molecular 4A (polvo) (nombre comercial NACALAI TESQUE, INC.) (50 mg) se añadió, y la mezcla se lavó con tolueno deshidratado (1 ml), y posteriormente se calentó y se agitó a 70°C durante 3 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió, se filtró la materia insoluble y posteriormente se agregaron acetato de etilo y agua para separar las capas. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 99:1 a 88:12 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 216.1 mg (0.391 mmol, rendimiento del 84%) del compuesto del título como una espuma marrón.
Espectro de masa (ESI-, m/z): 550 [M-1]-.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 : 9.33 (1H, brs), 7.76-7.70 (2H, m), 7.67-7.62 (2H, m), 7.59-7.50 (3H, m), 7.48-7.40 (3H, m), 7.19 (1H, s), 7.12 (1H, brs), 5.82 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.59-1.42 (3H, m), 1.51 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 110
Ácido (RS)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(t¡ofen-3-¡l)etox¡1carbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡l1[1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-595)
[Fórmula química 219]
imagen219
A una solución mezclada de 214.1 mg (0.388 mmol) del éster etílico del ácido (RS)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(tiofen-3- ¡l)etox¡]carbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡l][1,1'-bifen¡l]-4-¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co sintetizado en analogía al ejemplo 109 en tetrahidrofurano (2 ml)-alcohol isopropílico (2 ml) se añadió 2.0 ml (4.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido
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45
50
de sodio 2N a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Después de la terminación de la reacción, la mezcla fue neutralizada añadiendo ácido clorhídrico 1N (4 ml), y posteriormente acetato de etilo y agua fueron añadidos para separar las capas. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (una columna de COOH, solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 62:38 a 10:90 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. Al residuo resultante se agregó hexano, y la mezcla se sonicó y concentró a sequedad para obtener 145.6 mg (0.278 mmol, 72% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (ESI-, m/z): 522 [M-1]-.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 : 12.40 (1H, brs), 9.33 (1H, brs), 7.75-7.68 (2H, m), 7.65-7.60 (2H, m), 7.58-7.51 (3H, m), 7.48-7.39 (3H, m), 7.19 (1H, s), 7.12 (1H, brs), 5.82 (1H, q, J = 6.5 Hz), 1.57-1.43 (3H, m), 1.47 (2H, dd, J = 6.8, 3.8 Hz), 1.17 (2H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz).
EJEMPLO 111
Éster etílico del ácido (R)-1-(4'-[5-cloro-3-(([1-(t¡ofen-3-¡l)etox¡1carbon¡l)am¡no)t¡ofen-2-¡l1[1,1'-b¡fen¡l1-4- ¡Dciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-592)
[Fórmula química 220]
imagen220
A una solución de 300 mg (0.704 mmol) del éster etílico del ácido 1-[4'-(3-carbamoil-5-clorotiofen-2-il)-[1,1'-bifenil]-4- ¡l]ciclopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 24 y 0.53 ml (6.6 mmol) de piridina en tolueno (6 ml) se añadió 340 mg (0.791 mmol) de [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces, 105 mg (0.819 mmol) de (R)-1-(tiofen-3- il)etanol sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 53 se añadió bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó y se agitó a 70°C durante 2 horas. Después de la terminación a la reacción, a la mezcla se agregaron acetato de etilo y agua para separar las capas. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 80:20 ~ 30:70 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 306 mg (0.55 mmol, rendimiento del 79%) del compuesto del título como un aceite marrón.
Espectro de masa (DUIS',m/z): 550 [M-1]-.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 7.69-7.63 (2H, m), 7.63-7.51 (3H, m), 7.48-7.40 (4H, m), 7.31 (1H, dd, J = 5.0, 2.9 Hz), 7.28-7.26 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J = 5.0, 1.3 Hz), 6.72 (1H, s), 5.99 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.64 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.62 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 112
Ácido ÍR)-1-(4'-r5-cloro-3-í(r1-ít¡ofen-3-¡l)etox¡lcarbon¡l)am¡no)t¡ofen-2-¡llH.1'-b¡fen¡ll-4-¡l)c¡clopropanocarboxíl¡co (No de compuesto I-596)
[Fórmula química 221]
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imagen221
A una solución de 304 mg (0.551 mmol) del éster etílico del ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(tiofen-3- il)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-il}cidopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo 111 en alcohol isopropílico (4 ml) se añadió 2.0 ml (4.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2n, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 42.5 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 2N, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó consecutivamente con agua y salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (una columna de COOH, solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 70:30 a 10:90 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. Al residuo resultante se agregaron hexano (10 ml) y acetato de etilo (3 ml) y el sólido precipitado blanco fue filtrado y lavado con una solución mixta de acetato de etilo-hexano (3:1 (V/V)). El líquido madre y los lavados se concentraron bajo presión reducida para obtener 65 mg (0.55 mmol, 23% de rendimiento, pureza óptica 92% ee) del compuesto del título como un sólido blanco.
Condiciones de análisis de pureza óptica
Columna: CHIRALCEL OJ-H (nombre comercial, Daicel Corporation)
Tamaño: 0.46 cml.D. x 25 cmL.
Fase móvil: metanol/acetonitrilo/ácido acético = 90/10/0.1 (V/V/V)
Velocidad de flujo: 1.0 ml/min.
Temperatura: 40°C
Longitud de onda: 254 nm
Espectro de masa (DUIS-, m/z): 522 [M-1]-.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 : 12.37 (1H, brs), 9.33 (1H, brs), 7.74-7.68 (2H, m), 7.65-7.60 (2H, m), 7.58-7.50 (3H, m), 7.48-7.37 (3H, m), 7.25-7.07 (2H, m), 5.82 (1H, q, J = 6.4 Hz), 1.56-1.44 (3H, m), 1.48 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.19-1.16 (2H, m).
EJEMPLO 113
Ácido_________________(RS)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(t¡ofen-3-¡l)etox¡1carbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡l1-2'-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l1-4-
¡l}ciclopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-779)
[Fórmula química 222]
imagen222
A una solución de 300 mg (0.658 mmol) del éster etílico del ácido 1-[4'-(3-carbamoil-5-clorotiofen-2-il)-2'-metoxi-[1,1'-
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bifenil]-4-il]cidopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 30 y 0.532 ml (6.58 mmol) de piridina en tolueno (6.0 ml) se añadió 340 mg (0.791 mmol) de [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces, 105 mg (0.819 mmol) de (RS)- 1-(tiofen-3-il)etanol sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 50 se añadió, y la mezcla se calentó y se agitó a 70°C durante 3 horas. Después de la terminación a la reacción, a la mezcla se agregaron acetato de etilo y agua para separar las capas. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 80:20 a 30:70 (V/V)), y la fracción que tiene alrededor de Rf = 0.3 (solvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 80:20 (V/V)) se concentró a presión reducida para obtener 199 mg de un aceite amarillo pálido. A esto fue agregado alcohol isopropílico (4.0 ml) y 1.0 ml (2.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, además, tetrahidrofurano fue agregado hasta que la mezcla de reacción se convirtió en homogénea, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 47 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 2N, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó consecutivamente con agua y salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (una columna de COOH, solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 80:20 a 20:80 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. Al residuo resultante se agregó hexano, y la mezcla se concentró a presión reducida para obtener 66 mg (0.12 mmol, 35% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (DUIS", m/z): 552 [M-1]".
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 12.41 (1H, brs), 9.35 (1H, brs), 7.52 (1H, dd, J = 4.8, 2.9 Hz), 7.45-7.39 (3H, m), 7.38-7.34 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, brs), 7.18 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.14-7.10 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 5.83 (1H, q, J = 6.4 Hz), 3.74 (3H, s), 1.55-1.46 (3H, m), 1.46 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.17 (2H, dd, J = 6.7, 3.9 Hz).
EJEMPLO 114
Éster etílico del ácido (R)-1-(4'-[5-cloro-3-(([1-(tiofen-3-il)etoxi1carbonil}amino)tiofen-2-il1-2'metoxi-[1,1'-bifenil1-4- ¡Dciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-776)
[Fórmula química 223]
imagen223
A 499.7 mg (1.096 mmol) del éster etílico del ácido 1-[4'-(3-carbamoil-5-clorot¡ofen-2-¡l)-2'-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-4- il1ciclopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 30 se añadió tolueno deshidratado (5 ml), la mezcla se sometió a tratamiento de deshidratación azeotrópica, y posteriormente la atmósfera se reemplazo con argón. Luego, 10 ml de tolueno deshidratado, 0.442 ml (5.49 mmol) de piridina deshidratada y 577.0 mg (1.342 mmol) de [bis (trifluoroacetoxi)yodo1benceno fueron agregados secuencialmente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Posteriormente, 222.0 mg (1.732 mmol) de (R)-1-(tiofen-3-il)etanol sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 53 se añadió, y la mezcla se calentó y se agitó a 70°C durante 3 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió, y se agregaron acetato de etilo y agua para separar las capas. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 98:2 a 78:22 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 438.9 mg (0.754 mmol, rendimiento del 69%) del compuesto del título como una espuma amarilla pálida.
Espectro de masa (DUIS-, m/z): 580 [M-1]-.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 9.36 (1H, brs), 7.52 (1H, dd, J = 4.8, 2.9 Hz), 7.47-7.42 (3H, m), 7.39-7.35 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.20 (1H, brs), 7.18 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.14-7.09 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 5.83 (1H, q, J = 6.3 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.74 (3H, s), 1.55-1.45 (3H, m), 1.51 (2H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz),
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Ácido__________________(R)-1-(4'-r5-cloro-3-((r1-(t¡ofen-3-¡l)etox¡1carbon¡l)am¡no)t¡ofen-2-¡l1-2'metox¡-n.1'-bifen¡l1-4-
¡l}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-780)
[Fórmula química 224]
imagen224
A una solución mezclada de 435.9 mg (0.749 mmol) del éster etílico del ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(tiofen-3- il)etoxi]carbon¡l}aiTi¡no)t¡ofen-2-¡l]-2'iTietox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co sintetizado en analogía al ejemplo 114 en tetrahidrofurano (4 ml)-alcohol isopropílico (5 ml) se añadió 4.0 ml (8.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Posteriormente, se agregó entonces tetrahidrofurano (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Además, 2.0 ml (4.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N y alcohol isopropílico (2 ml) se agregaron, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y luego se calentó y se agitó a 40°C durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla fue neutralizada añadiendo 12 ml de ácido clorhídrico 1N bajo enfriamiento con hielo, y posteriormente agua y acetato de etilo se añadieron para separar las capas. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 72:28 a 10:90 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. Al residuo resultante fue añadido hexano, y la mezcla fue sonicada. Un sólido precipitado fue recogido por filtración, lavado con hexano y fue secado para obtener 280.9 mg (0.507 mmol, rendimiento del 68%, pureza óptica 85.2% ee) del compuesto del título como un sólido blanco.
Condiciones de análisis de pureza óptica
Columna: CHIRALCEL OJ-H (nombre comercial, Daicel Corporation)
Tamaño: 0.46 cml.D. x 25 cmL.
Fase móvil: metanol/acetonitrilo/ácido acético = 90/10/0.1 (V/V/V)
Velocidad de flujo: 1.0 ml/min.
Temperatura: 40°C
Longitud de onda: 254 nm
Espectro de masa (DUIS-, m/z): 552 [M-1]-.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 : 12.35 (1H, brs), 9.35 (1H, brs), 7.52 (1H, dd, J = 4.8, 2.9 Hz), 7.47-7.40 (3H, m), 7.38-7.34 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, brs), 7.18 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.14-7.08 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 5.83 (1H, q, J = 6.4 Hz), 3.74 (3H, s), 1.56-1.44 (3H, m), 1.47 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.17 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz).
EJEMPLO 116
Éster etílico del ácido (RS)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(4-met¡lt¡ofen-3-¡l)etox¡1carbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡l1-[1,1'-b¡fen¡l1-4- ¡l}ciclopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-601)
[Fórmula química 225]
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imagen225
A 200.0 mg (0.470 mmol) del éster etílico del ácido 1-[4'-(3-carbamoil-5-dorotiofen-2-ilH1,1'-bifenil]-4- N]cidopropanocarboxíNco sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 24 se añadió tolueno deshidratado (2 ml). La mezcla fue sometida a tratamiento de deshidratación azeotrópica, y posteriormente la atmósfera fue reemplazada con argón. Luego, 3 ml de tolueno deshidratado, 0.115 ml (1.43 mmol) de piridina deshidratada y 242.0 mg (0.563 mmol) de [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno fueron agregados consecutivamente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Posteriormente, una solución de 100.4 mg (0.706 mmol) de (RS)-1-(tiofen-3-il)etanol sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 39 en tolueno deshidratado (1 ml), secado sobre el tamiz molecular 4A (polvo) (nombre comercial NACALAI TESQUE, INC.) (100 mg) se agregó. La mezcla se lavó con tolueno deshidratado (1 ml), y se calentó y agitó a 70°C durante 3 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla se enfrió, se filtró la materia insoluble y posteriormente se agregaron acetato de etilo y agua para separar las capas. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 99:1 a 88:12 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 229.7 mg (0.406 mmol, rendimiento del 86%) del compuesto del título como una espuma marrón.
Espectro de masa (ESI", m/z): 564 [M-1]-.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 9.34 (1H, brs), 7.75-7.69 (2H, m), 7.67-7.61 (2H, m), 7.58-7.52 (2H, m), 7.49-7.39 (3H, m), 7.18 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.74 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.17 (3H, s), 1.58-1.46 (3H, m), 1.52 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.1 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 117
Ácido___________________(RS)-1-(4'-[5-cloro-3-(([1-(4-met¡lt¡ofen-3-¡l)etox¡1carbon¡l)am¡no)t¡ofen-2-¡l1-[1.1'-b¡fen¡l1-4-
¡Dciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-605)
[Fórmula química 226]
imagen226
A una solución mezclada de 226.7 mg (0.400 mmol) del éster etílico del ácido (RS)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(4-metiltiofen- 3-¡l)etox¡]carbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡l][1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}ciclopropanocarboxíl¡co sintetizado en analogía al ejemplo 116 en tetrahidrofurano (2 ml)-alcohol isopropílico (2 ml) se añadieron 2.0 ml (4.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción fue neutralizada añadiendo 4 ml de ácido clorhídrico 1N, y posteriormente acetato de etilo y agua fueron añadidos para separar las capas. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (una columna COOH, solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 62:38 a 10:90 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 154.1 mg (0.286 mmol, rendimiento del 72%) del compuesto del título como un sólido rojo pálido.
Espectro de masa (ESI-, m/z): 536 [M-1]-.
5
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20
25
30
35
40
45
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 : 12.44 (1H, brs), 9.34 (1H, brs), 7.74-7.68 (2H, m), 7.65-7.60 (2H, m), 7.57-7.52 (2H, m), 7.48-7.39 (3H, m), 7.18 (1H, brs), 7.17-7.14 (1H, m), 5.74 (1H, q, J = 6.5 Hz), 2.17 (3H, s), 1.581.45 (3H, m), 1.48 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.17 (2H, dd, J =6.8, 4.0 Hz).
EJEMPLO 118
Éster etílico del ácido (R)-1-(4'-[5-cloro-3-(([1-(4-met¡lt¡ofen-3-¡l)etox¡1carbon¡l)am¡no)t¡ofen-2-¡l1-[1,1'-b¡fen¡l1-4- ¡l}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-602)
[Fórmula química 227]
imagen227
A una solución de 550 mg (1.29 mmol) del éster etílico del ácido 1-[4'-(3-carbamo¡l-5-clorot¡ofen-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4- ¡l]ciclopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 24 y 0.55 ml (6.8 mmol) de piridina en tolueno (10 ml) se añadió 670 mg (1.56 mmol) de [bis(trifluoroacetox¡)yodo]benceno bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces, una solución de tolueno (1 ml) 220 mg (1.55 mmol) de (RS)-1-(tiofen-3-il)etanol sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 54 secado sobre el tamiz molecular 4A (polvo) (nombre comercial NACALAI TESQUE, INC.) (0.3 g) se añadió, y la mezcla se calentó y se agitó a 70°C durante 2.5 horas. Después de la terminación de la reacción, a la mezcla de reacción se agregaron acetato de etilo y ácido clorhídrico 2N para separar la capa orgánica. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 80:20 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 644 mg (1.14 mmol, rendimiento del 88%) del compuesto del título como una espuma naranja.
Espectro de masa (DUIS-, m/z): 564 [M-1]-.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 9.34 (1H, brs), 7.75-7.69 (2H, m), 7.67-7.62 (2H, m), 7.58-7.52 (2H, m), 7.49-7.40 (3H, m), 7.21-7.12 (2H, m), 5.74 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.17 (3H, s), 1.61-1.42 (3H, m), 1.52 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 119
Ácido_____________________ÍR)-1-(4'-r5-cloro-3-í(r1-í4-met¡lt¡ofen-3-¡l)etox¡lcarbon¡l}am¡no)t¡ofen2-¡ll-H.1'-b¡fen¡ll-4-
¡l}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-606)
[Fórmula química 228]
imagen228
A una solución de 644 mg (1.14 mmol) del éster etílico del ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(4-metiltiofen-3- ¡l)etox¡]carbon¡l}amino)t¡ofen-2-¡lH1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co sintetizado en analogía al ejemplo 118 en alcohol isopropílico (10 ml) se añadió 5.0 ml (10 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Entonces, la mezcla se agitó a 40°C durante 8 horas y
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además a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 2N, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó consecutivamente con agua y salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (una columna de COOH, solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 50:50 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. Al residuo resultante fueron añadidos 10 ml de hexano y 6 ml de acetato de etilo, y el sólido precipitado se filtró y lavó con una solución mixta de acetato de etilo-hexano (5:3 (V/V)). El líquido madre y los lavados se concentraron bajo presión reducida, al residuo resultante fueron añadidos 8 ml de acetonitrilo, 4 ml de agua y 3 ml de tetrahidrofurano y la mezcla se liofilizó para obtener 125 mg (0.23 mmol, rendimiento del 20%, 87% de pureza óptica ee) del compuesto del título como una espuma blanca.
Condiciones de análisis de pureza óptica
Columna: CHIRALCEL OJ-H (nombre comercial, Daicel Corporation)
Tamaño: 0.46 cmI.D. x 25 cmL.
Fase móvil: metanol/acetonitrilo/ácido acético = 90/10/0.1 (V/V/V)
Velocidad de flujo: 1.0 ml/min.
Temperatura: 400C
Longitud de onda: 254 nm
Espectro de masa (DUIS-, m/z): 536 [M-1]-.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 6 : 12.37 (1H, brs), 9.34 (1H, brs), 7.74-7.68 (2H, m), 7.66-7.60 (2H, m), 7.58-7.51 (2H, m), 7.48-7.38 (3H, m), 7.22-7.11 (2H, m), 5.74 (1H, q, J = 6.5 Hz), 2.17 (3H, s), 1.61-1.46 (3H, m), 1.48 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.18 (2H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz).
EJEMPLO 120
Éster etílico del ácido (RS)-1-{4’-[5-cloro-3-({[1-(4-metiltiofen-3-il)etoxi1carbonil>amino)tiofen-2-il1-2’-metoxi-[1,1’- bifenil1-4-il)ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-781)
[Fórmula química 229]
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A 101.8 mg (0.223 mmol) del éster etílico del ácido 1-[4’-(3-carbamoil-5-clorotiofen-2-il)-2’-metoxi-[1,1’-bifenil]-4- il1ciclopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 30 se añadió tolueno deshidratado (1 ml). La mezcla fue sometida a tratamiento de deshidratación azeotrópica, y posteriormente la atmósfera fue reemplazada con argón. Luego, 1 ml de tolueno deshidratado, 0.090 ml (1.1 mmol) de piridina deshidratada y 117.0 mg (0.272 mmol) de [bis (trifluoroacetoxi)yodo1benceno fueron agregados secuencialmente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Posteriormente, una solución de 49.0 mg (0.35 mmol) de (RS)-1-(tiofen-3-il)etanol sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 39 en tolueno deshidratado (1 ml), secado sobre el tamiz molecular 4A (polvo) (nombre comercial NACALAI TESQUE, INC.) (50 mg) se añadió, y la mezcla se lavó con tolueno deshidratado (1 ml) y se calentó y se agitó a 700C durante 3 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió, se filtró la materia insoluble y posteriormente se agregaron acetato de etilo y agua para separar las capas. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 99:1 a 84:16 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 57.2 mg (0.096 mmol, rendimiento del 43%) del compuesto del título como una espuma amarilla pálida.
Espectro de masa (ESI-, m/z): 594 [M-1]-.
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Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 : 9.35 (1H, brs), 7.47-7.41 (3H, m), 7.39-7.35 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, brs), 7.18 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 5.76 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.75 (3H, s), 2.16 (3H, brs), 1.62-1.40 (3H, m), 1.51 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.1 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 121
Ácido__________(RS)-1-(4'-r5-cloro-3-((r1-(4-met¡lt¡ofen-3-¡l)etox¡1carbon¡l)am¡no)t¡ofen-2-¡l1-2'-metox¡-n.1'-bifen¡l1-4-
¡l}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-783)
[Fórmula química 230]
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A una solución mezclada de 55.8 mg (0.400 mmol) del éster etílico del ácido (RS)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(4-metiltiofen- 3-¡l)etoxi]carbon¡l}aiTi¡no)t¡ofen-2-¡l]-2'-iTietox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co sintetizado en analogía al ejemplo 120 en tetrahidrofurano (2 ml)-alcohol isopropílico (2 ml) se añadió 1.0 ml (2.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción fue neutralizada añadiendo 2 ml de ácido clorhídrico 1N, y posteriormente acetato de etilo y agua fueron añadidos para separar las capas. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por HPLC preparativa usando una columna de Xbridge Prep C18 OBD (nombre comercial, Nihon Waters K.K.) 5.0 pm 19 x 150 mm (solvente de elución; 0.1% en volumen de solución acuosa de ácido fórmico (solución A), gradiente 0.1% en volumen de solución de ácido fórmico acetonitrilo (solución B) (% en volumen de solución B): 80% (0.00 min.)-80% (0.80 min.)-90% (7.00 min.)-90% (12.00 min.)). A las fracciones que contienen el compuesto deseado se agregó agua, y la mezcla se liofilizó para obtener 36.9 mg (0.065 mmol, 69% de rendimiento) del compuesto del título como una espuma blanca.
Espectro de masa (ESI-, m/z): 566 [M-1]-.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 12.44 (1H, brs), 9.36 (1H, brs), 7.47-7.39 (3H, m), 7.38-7.34 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.15 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 5.76 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.75 (3H, s), 2.16 (3H, brs), 1.57-1.43 (3H, m), 1.45 (2H, dd, J = 6.5, 3.8 Hz), 1.15 (2H, dd, J = 6.0, 3.8 Hz).
EJEMPLO 122
Éster etílico del ácido (RS)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(4-clorot¡ofen-3-¡l)etox¡1carbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡l1-2'-metox¡-[1,1'- b¡fen¡l]-4-¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-789)
[Fórmula química 231]
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A una solución de 150 mg (0.22 mmol) del éster etílico del ácido 1-[4'-(3-carbamoil-5-clorotiofen-2-il)-2'-metoxi-[1,1'- bifenil]-4-il]cidopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 30 y 0.27 ml (3.34 mmol) de piridina en tolueno (2 ml) se añadió 170 mg (0.40 mmol) de [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces, una solución de tolueno (1 ml) de 54 mg (0.33 mmol) de (RS)-1-(4-clorotiofen-3-il)etanol sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 40, secado sobre tamices moleculares 4A (polvo) (nombre comercial, NACALAI TESQUE, INC.) (0.1 g) se añadió, y la mezcla se calentó y se agitó a 70°C durante 2 horas. Después de la terminación a la reacción, a la mezcla se agregaron acetato de etilo y agua para separar las capas. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada,
posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo
resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 95:5 a 70:30 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 186 mg (0.26 mmol (pureza del 86% en peso), rendimiento del 79%) del compuesto del título como un aceite amarillo pálido.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 7.58 (1H, brs), 7.52-7.46 (2H, m), 7.42-7.37 (3H, m), 7.28-7.25 (1H, m), 7.177.14 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J = 7.7, 1.7 Hz), 6.96 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.80 (1H, brs), 5.98 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.13
(2H, q, J = 7.1 Hz), 3.81 (3H, s), 1.66-1.60 (5H, m), 1.23 (2H, dd, J = 6.8, 3.8 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 123
Ácido___________(RS)-1-(4'-[5-cloro-3-(([1-(4-clorot¡ofen-3-¡l)etox¡1carbon¡l)am¡no)t¡ofen-2-¡l1-2'-metox¡-[1.1'-b¡fen¡l1-4-
¡Dciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-791)
[Fórmula química 232]
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A una solución de 182 mg (0.25 mmol (pureza del 86% en peso)) del éster etílico del ácido (RS)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1- (4-clorot¡ofen-3-¡l)etox¡]carbon¡l}am¡no)t¡ofen2-¡l]-2'-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co sintetizado en el ejemplo 122 en alcohol isopropílico (3 ml) se añadió 2.0 ml (4.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, además tetrahidrofurano se añadió hasta que la mezcla de reacción se hizo homogénea, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 67 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 2N, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó consecutivamente con agua y salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (una columna de COOH, solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 80:20 a 20:80 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. Al residuo resultante se agregó hexano, y la mezcla se concentró a presión reducida para obtener 22 mg (0.037 mmol, 15% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (DUIS-, m/z): 586 [M-1]-.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 12.42 (1H, brs), 9.41 (1H, brs), 7.75-7.56 (2H, m), 7.46-7.39 (2H, m), 7.38-7.33 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.24-7.15 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 5.76 (1H, q, J = 6.4 Hz), 3.77 (3H, s), 1.62-1.38 (5H, m), 1.20-1.07 (2H, m).
EJEMPLO 124
Ácido (RS)-1-{4'-[5-doro-3-({[(1-(¡sot¡azol-3-¡l)etox¡1carbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡l1[1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l}c¡dopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-621)
[Fórmula química 233]
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A una solución de 89 mg (0.22 mmol) de ácido 1-[4'-(3-carbamoil-5-clorotiofen-2-il)-[1,1'-bifenil1-4- N]cidopropanocarboxíNco sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 37 y 0.18 ml (2.2 mmol) de piridina en tolueno (2 ml) se añadió 115 mg (0.267 mmol) de [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces, 29 mg (0.22 mmol) de (RS)-1-(isotiazol-3- il)etanol sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 51 se añadió, y la mezcla se calentó y se agitó a 70°C durante 2.0 horas. Después de la terminación de la reacción, a la mezcla de reacción se agregaron acetato de etilo y ácido clorhídrico 2N para separar la capa orgánica. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 80:20 a 30:70 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en etanol, posteriormente se agregó agua y el sólido precipitado se recogió por filtración, lavó con agua y posteriormente se secó bajo presión reducida para obtener 6.7 mg (0.013 mmol, 5.7% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (DUIS", m/z): 523 [M-1]".
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 : 12.33 (1H, brs), 9.45 (1H, brs), 9.06 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.75-7.69 (2H, m), 7.67-7.60 (2H, m), 7.60-7.54 (2H, m), 7.47-7.40 (2H, m), 7.35 (1H, brs), 7.20 (1H, s), 5.88 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.62-1.51 (3H, m), 1.48 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.18 (2H, dd, J = 6.7, 4.0 Hz).
EJEMPLO 125
Ácido (RS)-1-(4'-[5-cloro-3-(([1-(isotiazol-4-il)etoxi1carbonil}amino)tiofen-2-il1[1,1'-bifenil1-4-il}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-625)
[Fórmula química 234]
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105 mg (0.27 mmol) de ácido 1-[4'-(3-carbamoil-5-clorotiofen-2-il)-[1,1'-bifenil1-4-il1ciclopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 37 se sometió a tratamiento de deshidratación azeotrópica con tolueno deshidratado, y la atmósfera se reemplazó con argón. Luego, 0.22 ml (2.7 mmol) de piridina y 5 ml de tolueno se añadieron, posteriormente 137.5 mg (0.32 mmol) de [bis(trifluoroacetoxi)yodo1benceno fueron agregados, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces, 45.1 mg (0.35 mmol) de (RS)-1-(isotiazol-4- il)etanol sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 41 se añadió, y la mezcla se calentó y se agitó a 70°C durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 90:10 a 0:100 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 75:25 a 0:100 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en tetrahidrofurano, la materia insoluble se filtró, posteriormente se agregó el éter dietílico y el sólido precipitado se recogió por filtración y se secó bajo presión reducida para obtener 40 mg (0.076 mmol, 29% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco.
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Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 : 12.38 (1H, brs), 9.41 (1H, brs), 8.97 (1H, brs), 8.60 (1H, brs), 7.73-7.68 (2H, m), 7.65-7.60 (2H, m), 7.56-7.51 (2H, m), 7.45-7.39 (2H, m), 7.20 (1H, s), 5.94 (1H, q, J = 5.9 Hz), 1.66-1.50 (3H, m), 1.47 (2H, dd, J = 6.6, 3.8 Hz), 1.17 (2H, dd, J = 6.6, 3.8 Hz).
EJEMPLO 126
Éster etílico del ácido (RS)-1-(4-{5-[5-cloro-3-({[1-(tiofen-3-il)etoxi1carbonil)amino)tiofen-2-il1piridina-2- il}fenil)ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-691)
[Fórmula química 235]
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A 202.5 mg (0.474 mmol) de 1-{4-[5-(3-carbamoil-5-clorotiofen-2-il)piridina-2-il]fenil}ciclopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 29 se añadió tolueno deshidratado (2 ml). La mezcla fue sometida a tratamiento de deshidratación azeotrópica, y posteriormente la atmósfera fue reemplazada con argón. Luego, 3 ml de tolueno deshidratado, 0.38 ml (4.7 mmol) de piridina deshidratada y 255.0 mg (0.593 mmol) de [bis (trifluoroacetoxi)yodo]benceno fueron agregados secuencialmente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Posteriormente, una solución de 91.0 mg (0.71 mmol) de (RS)-1-(tiofen-3-il)etanol sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 50 en tolueno deshidratado (1 ml), secado sobre el tamiz molecular 4A (polvo) (nombre comercial NACALAI TESQUE, INC.) (100 mg) se añadió, y la mezcla se lavó con tolueno deshidratado (1 ml) y luego se calentó y se agitó a 70°C durante 4 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió, y se agregaron acetato de etilo y agua para separar las capas. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 99:1 a 80:20 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 223.4 mg (0.366 mmol (pureza del 91% en peso), rendimiento del 77%) del compuesto del título como un aceite naranja.
Espectro de masa (ESI-, m/z): 551 [M-1]-.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 : 9.52 (1H, brs), 8.75 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.09-8.04 (2H, m), 8.02 (1H, dd, J = 8.4, 0.6 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 4.8, 3.0 Hz), 7.49-7.43 (3H, m), 7.27 (1H, brs), 7.16-7.08 (1H, m), 5.82 (1H, q, J = 6.4 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.57-1.46 (3H, m), 1.52 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.25 (2H, dd, J = 7.1,4.1 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 127
Ácido (RS)-1-(4-{5-r5-cloro-3-({r1-(tiofen-3-il)etoxi1carbonil}amino)tiofen-2-il1piridina-2-il}fenil)ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-693)
[Fórmula química 236]
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A una solución mezclada de 218.8 mg (0.359 mmol (pureza del 91% en peso)) de (RS)-1-(4-{5-[5-cloro-3-({[1-(tiofen-
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3-il)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]piridina-2-il}fenil)cidopropanocarboxílico sintetizado en el ejemplo 126 en alcohol isopropílico (4.0 ml)-tetrahidrofurano (4.0 ml) se añadió 2.0 ml (4.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días y luego se calentó y se agitó a 35°C durante 6 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla fue neutralizada añadiendo ácido clorhídrico 1N (4.0 ml), y posteriormente acetato de etilo y agua fueron añadidos para separar las capas. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por HPLC preparativa usando una columna de Xbridge Prep C18 OBD (nombre comercial, Nihon Waters K.K.) 5.0 pm 19 x 150 mm (solvente de elución; 0.1% en volumen de solución acuosa de ácido fórmico (solución A), gradiente 0.1% en volumen de solución de ácido fórmico acetonitrilo (solución B) (% en volumen de solución B): 70% (0.00 min.)-70% (0.80 min.)-90% (7.00 min.)-90% (12.00 min.)). A las fracciones que contienen el compuesto deseado se agregó agua, y la mezcla se liofilizó para obtener 132.4 mg (0.252 mmol, 70% de rendimiento) del compuesto del título como una espuma blanca.
Espectro de masa (ESI+, m/z): 525 [M+1]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 : 12.44 (1H, brs), 9.50 (1H, brs), 8.75 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.06-8.02 (2H, m), 8.00 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 4.9, 3.0 Hz), 7.48-7.41 (3H, m), 7.27 (1H, brs), 7.12 (1H, d, J = 3.1 Hz), 5.82 (1H, q, J = 6.5 Hz), 1.59-1.44 (3H, m), 1.47 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.17 (2H, dd, J = 6.5, 3.9 Hz).
EJEMPLO 128
Éster etílico del ácido (RS)-1-(4-(5-[5-cloro-3-(([1-(4-met¡lt¡ofen-3-¡l)etox¡1carbon¡l}am¡no)tiofen-2-¡l1p¡r¡d¡na-2- ¡l}fenil)c¡clopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-695)
[Fórmula química 237]
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A 200.8 mg (0.470 mmol) de 1-{4-[5-(3-carbamoil-5-clorotiofen-2-il)piridina-2-il]fenil}ciclopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 29 se añadió tolueno deshidratado (2 ml). La mezcla fue sometida a tratamiento de deshidratación azeotrópica, y posteriormente la atmósfera fue reemplazada con argón. Luego, 6 ml de tolueno deshidratado, 0.38 ml (4.7 mmol) de piridina deshidratada y 265.0 mg (0.616 mmol) de [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno fueron agregados, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Posteriormente, una solución de 100.0 mg (0.703 mmol) de (RS)-1-(tiofen-3-il)etanol sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 39 en tolueno deshidratado (1 ml), secado sobre el tamiz molecular 4A (polvo) (nombre comercial NACALAI TESQUE, INC.) (100 mg) se añadió, y la mezcla se lavó con tolueno deshidratado (1 ml) y luego se calentó y se agitó a 70°C durante 4 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió, y se agregaron acetato de etilo y agua para separar las capas. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 99:1 a 80:20 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 234.9 mg (0.358 mmol (pureza del 86% en peso), rendimiento del 76%) del compuesto del título como un aceite naranja.
Espectro de masa (ESI-, m/z): 565 [M-1]-.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 9.52 (1H, brs), 8.74 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 8.08-8.04 (2H, m), 8.02 (1H, dd, J = 8.4, 0.6 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.50-7.41 (3H, m), 7.27 (1H, brs), 7.15 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.74 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.18-2.13 (3H, m), 1.59-1.44 (3H, m), 1.52 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz), 1.25 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 129
Ácido______________________(RS)-1-(4-{5-[5-cloro-3-({[1-(4-met¡lt¡ofen-3-¡l)etox¡1carbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡l1p¡r¡d¡na-2-
¡l}fen¡l)ciclopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-697)
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[Fórmula química 238]
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A una solución de 230.3 mg (0.351 mmol (pureza del 86% en peso)) del éster etílico del ácido (RS)-1-(4-{5-[5-cloro- 3-({[1-(4-metiltiofen-3-il)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]piridina-2-il}fenil)cidopropanocarboxílico sintetizado en el ejemplo 128 en tetrahidrofurano (2.0 ml) se agregaron 2.0 ml (4.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N y alcohol isopropílico (4.0 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción fue neutralizada añadiendo 4.0 ml de ácido clorhídrico 1N, y posteriormente acetato de etilo y agua fueron añadidos para separar las capas. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por HPLC preparativa usando una columna de Xbridge Prep C18 OBD (nombre comercial, Nihon Waters K.K.) 5.0 pm 19 x 150 mm (solvente de elución; 0.1% en volumen de solución acuosa de ácido fórmico (solución A), gradiente 0.1% en volumen de solución de ácido fórmico acetonitrilo (solución B) (% en volumen de solución B): 70% (0.00 min.)-70% (0.80 min.)-90% (7.00 min.)-90% (12.00 min.)). A las fracciones que contienen el compuesto deseado se agregó agua, y la mezcla se liofilizó para obtener 151.5 mg (0.281 mmol, 80% de rendimiento) del compuesto del título como una espuma blanca.
Espectro de masa (ESI+, m/z): 539 [M+1]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 : 12.42 (1H, brs), 9.51 (1H, brs), 8.74 (1H, dd, J = 2.4, 0.6 Hz), 8.06-8.02 (2H, m), 8.00 (1H, dd, J = 8.4, 0.6 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.48-7.42 (3H, m), 7.26 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.74 (1H, q, J = 6.4 Hz), 2.16 (3H, s), 1.57-1.45 (3H, m), 1.48 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.18 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz).
EJEMPLO 130
Éster etílico del ácido (RS)-1-{4'-[5-Fluoro-3-({[1-(tiofen-3-il)etoxi1carbonil}amino)tiofen-2-il][1,1'-bifenil1-4- ¡l}ciclopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-635)
[Fórmula química 239]
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A 201.9 mg (0.492 mmol) de ácido 2-{4'-[1-(etoxicarbonil)ciclopropil1-[1,1'-bifenil]-4-il}-5-fluorotiofeno-3-carboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 33 se añadió tolueno deshidratado (2 ml), la mezcla se sometió a tratamiento de deshidratación azeotrópica, y posteriormente la atmósfera se reemplazó con argón. Entonces, 4 ml de tolueno deshidratado, 0.081 (0.58 mmol) de trietilamina y 0.126 ml (0.590 mmol) de difenilfosforil azida fueron agregados consecutivamente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Entonces, 94.0 mg (0.73 mmol) de (RS)-1-(tiofen-3-il)etanol sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 50 se añadió, y la mezcla se calentó y se agitó a 70°C durante 1.5 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió, y se agregaron agua y acetato de etilo para separar las capas. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 95:5 a 74:26 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 155.7 mg (0.291 mmol, rendimiento del 59%) del compuesto del título como un aceite amarillo pálido.
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Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 : 9.29 (1H, brs), 7.73-7.69 (2H, m), 7.66-7.62 (2H, m), 7.57-7.51 (3H, m), 7.45-7.40 (3H, m), 7.15-7.09 (1H, m), 6.83 (1H, brs), 5.82 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.53-1.47 (3H, m), 1.51 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 131
Ácido (RS)-1-(4'-[5-Fluoro-3-(([1-(t¡ofen-3-¡l)etox¡1carbon¡l)am¡no)t¡ofen-2-¡l1[1.1'-b¡fen¡l1-4-il)c¡clopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-639)
[Fórmula quím¡ca 240]
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A una soluc¡ón de 153.9 mg (0.287 mmol) del éster etíl¡co del ác¡do (RS)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(t¡ofen-3- ¡l)etox¡]carbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡l][1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co s¡ntet¡zado en analogía al ejemplo 130 en alcohol ¡sopropíl¡co (5.0 ml) se añad¡ó 2.0 ml (4.0 mmol) de una soluc¡ón acuosa de h¡dróx¡do de sod¡o 2N m¡entras se ag¡ta, y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 27 horas. Después de la term¡nac¡ón de la reacc¡ón, la mezcla de reacc¡ón fue neutral¡zada añad¡endo 4.0 ml de ác¡do clorhídr¡co 1N, y poster¡ormente acetato de et¡lo y agua fueron añad¡dos para separar las capas. La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante fue somet¡do a cromatografía en columna de gel de síl¡ce (solvente de eluc¡ón, hexano:acetato de et¡lo = 72:28 a 0:100 (V/V)), y las fracc¡ones que cont¡enen el compuesto deseado se concentraron a pres¡ón reduc¡da. Al res¡duo resultante se añad¡ó una pequeña cant¡dad de etanol y agua, y la mezcla fue son¡cada. El sól¡do prec¡p¡tado se recog¡ó por f¡ltrac¡ón, lavó con agua y poster¡ormente se secó a pres¡ón reduc¡da para obtener 102.7 mg (0.202 mmol, rend¡m¡ento del 70%) del compuesto del título como un sól¡do blanco.
Espectro de masa (ESI-, m/z): 506 [M-1]-.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 12.36 (1H, brs), 9.30 (1H, brs), 7.74-7.67 (2H, m), 7.65-7.59 (2H, m),
7.56-7.51 (3H, m), 7.48-7.38 (3H, m), 7.17-7.07 (1H, m), 6.83 (1H, brs), 5.82 (1H, q, J = 6.5 Hz), 1.60-1.41 (5H, m), 1.17 (2H, dd, J = 7.0, 3.8 Hz).
EJEMPLO 132
Éster etílico del ác¡do (R)-1-{4'-[5-Fluoro-3-({[1-(t¡ofen-3-¡l)etox¡1carbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡l1[1,1'-b¡fen¡l1-4- ¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-636)
[Fórmula quím¡ca 241]
imagen241
A 513.9 mg (1.252 mmol) de ác¡do 2-{4'-[1-(etox¡carbon¡l)c¡cloprop¡lH1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}-5-fluorot¡ofeno-3-carboxíl¡co s¡ntet¡zado en analogía al ejemplo de referenc¡a 33 se añad¡ó tolueno desh¡dratado (5 ml), la mezcla se somet¡ó a tratam¡ento de desh¡dratac¡ón azeotróp¡ca, y poster¡ormente la atmósfera se reemplazó con argón. Entonces, 8 ml de tolueno desh¡dratado, 0.203 (1.46 mmol) de tr¡et¡lam¡na y 0.315 ml (1.46 mmol) de d¡fen¡lfosfor¡l az¡da fueron
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agregados consecutivamente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. Entonces, una solución de 249.5 mg (1.946 mmol) de (R)-1-(tiofen-3-il)etanol sintetizado en analogía con el ejemplo de referencia 53 en tolueno deshidratado (1 ml), secado sobre el tamiz molecular 4A (polvo) (nombre comercial NACALAI TESQUE, INC.) (250 mg) se añadió, y la mezcla se lavó con tolueno deshidratado (1 ml) y luego se calentó y se agitó a 70°C durante 2.2 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió, materia insoluble se filtró y se agregaron agua, acetato de etilo y una pequeña cantidad de salmuera saturada para separar las capas. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 95:5 a 74:26 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 648.3 mg (1.210 mmol, rendimiento del 97%) del compuesto del título como un aceite blanco.
Espectro de masa (DUIS", m/z): 534 [M-1]".
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 : 9.31 (1H, brs), 7.73-7.69 (2H, m), 7.66-7.62 (2H, m), 7.57-7.51 (3H, m), 7.46-7.40 (3H, m), 7.16-7.09 (1H, m), 6.84 (1H, brs), 5.82 (1H, q, J = 6.4 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.58-1.45 (3H, m), 1.51 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 133
Ácido (R)-1-(4'-[5-Fluoro-3-(([1-(t¡ofen-3-¡l)etox¡1carbon¡l)am¡no)t¡ofen-2-¡l1[1.1'-b¡fen¡l1-4-il)c¡clopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-640)
[Fórmula química 242]
imagen242
A una solución de 645.3 mg (1.205 mmol) del éster etílico del ácido (R)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(tiofen-3- ¡l)etox¡]carbon¡l}amino)t¡ofen-2-¡l][1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co sintetizado en analogía al ejemplo 132 en tetrahidrofurano (2.0 ml) se añadió 5.0 ml de alcohol isopropílico mientras se agita, entonces 6.0 ml (12 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N se añadió, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 27 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción fue neutralizada añadiendo 12 ml de ácido clorhídrico 1N, y posteriormente acetato de etilo y agua fueron añadidos para separar las capas. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 72:28 a 10:90 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. Al residuo resultante fue añadido hexano, y la mezcla fue sonicada. El sólido precipitado fue recogido por filtración, lavado con hexano y fue secado para obtener 455.0 mg (0.896 mmol, rendimiento del 74%, pureza óptica 86.0% ee) del compuesto del título como un sólido blanco.
Condiciones de análisis de pureza óptica
Columna: CHIRALCEL OJ-H (nombre comercial, Daicel Corporation)
Tamaño: 0.46 cmI.D. x 25 cmL.
Fase móvil: metanol/acetonitrilo/ácido acético = 90/10/0.1 (V/V/V)
Velocidad de flujo: 1.0 ml/min.
Temperatura: 40°C
Longitud de onda: 254 nm
Espectro de masa (DUIS-, m/z): 506 [M-1]-.
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Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 : 12.37 (1H, brs), 9.32 (1H, brs), 7.72-7.68 (2H, m), 7.64-7.60 (2H, m),
7.56-7.51 (3H, m), 7.47-7.40 (3H, m), 7.17-7.08 (1H, m), 6.84 (1H, brs), 5.82 (1H, q, J = 6.5 Hz), 1.54-1.46 (3H, m), 1.48 (2H, dd, J = 6.8, 3.8 Hz), 1.18 (2H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz).
EJEMPLO 134
Ácido_______________ÍRS)-1-(4'-r5-Fluoro-3-í(H-ít¡ofen-3-¡l)etox¡lcarbon¡l)am¡no)t¡ofen-2-¡ll-2'-metox¡-H.1'-b¡fen¡ll-4-
¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-811)
[Fórmula quím¡ca 243]
imagen243
A una soluc¡ón de 74 mg (0.17 mmol) de ác¡do 2-{4'-[1-(etox¡carbon¡l)c¡cloprop¡l]-2-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}-5- fluorot¡ofeno-3-carboxíl¡co s¡ntet¡zado en analogía al ejemplo de referenc¡a 34 en tolueno (4 ml) se agregaron 0.040 ml (0.29 mmol) de tr¡et¡lam¡na y 0.050 ml (0.28 mmol) de d¡fen¡lfosfor¡l az¡da bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. Entonces, 40 mg (0.28 mmol) de (RS)-1-(t¡ofen-3- ¡l)etanol s¡ntet¡zado en analogía al ejemplo de referenc¡a 50 se añad¡ó, y la mezcla se calentó y se ag¡tó a 70°C durante 2 horas. Después de la term¡nac¡ón de la reacc¡ón, a la mezcla de reacc¡ón se agregaron acetato de et¡lo y agua para separar la capa orgán¡ca. La capa orgán¡ca resultante se lavó con salmuera saturada, poster¡ormente se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante fue somet¡do a cromatografía en columna de gel de síl¡ce (solvente de eluc¡ón, hexano:acetato de et¡lo = 93:7 a 72:28 (V/V)), y la fracc¡ón que t¡ene alrededor de Rf = 0.3 (solvente de desarrollo, hexano:acetato de et¡lo = 80:20 (V/V)) se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener 97 mg de un ace¡te ¡ncoloro. Esto fue d¡suelto en alcohol ¡sopropíl¡co (3 ml), 1.0 ml (2.0 mmol) de una soluc¡ón de h¡dróx¡do de sod¡o acuoso 2N fue agregado y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 66 horas. Después de la term¡nac¡ón de la reacc¡ón, la mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có al agregar a esto ác¡do clorhídr¡co 2N, y se extrajo con cloruro de met¡leno. La capa orgán¡ca se lavó consecut¡vamente con agua y salmuera saturada, poster¡ormente se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante fue somet¡do a cromatografía en columna de gel de síl¡ce (una columna de COOH, solvente de eluc¡ón, hexano:acetato de et¡lo = 80:20 a 20:80 (V/V)), y las fracc¡ones que cont¡enen el compuesto deseado se concentraron a pres¡ón reduc¡da. Al res¡duo resultante se agregó hexano, el sól¡do prec¡p¡tado se f¡ltró y se lavó con hexano para obtener 26 mg (0.048 mmol, 27% de rend¡m¡ento) del compuesto del título como un sól¡do blanco.
Espectro de masa (DUIS+, m/z): 538 [M+1]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 12.38 (1H, brs), 9.31 (1H, brs), 7.52 (1H, dd, J = 5.0, 2.9 Hz), 7.46-7.39 (3H, m), 7.38-7.34 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.14-7.10 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 6.84 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.84 (1H, q, J = 6.4 Hz), 3.74 (3H, s), 1.54-1.44 (3H, m), 1.46 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.17 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz).
EJEMPLO 135
Éster etíl¡co del ác¡do (RS)-1-{4'-[5-Fluoro-3-({[1-(4-met¡lt¡ofen-3-¡l)etox¡lcarbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡ll-[1.1'-b¡fen¡ll-4- ¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-645)
[Fórmula quím¡ca 244]
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A una solución de 208 mg (0.507 mmol) de ácido 2-{4'-[1-(etoxicarbonil)ciclopropilH1,1'-bifenil1-4-il}-5-fluorotiofeno- 3-carboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 33 en tolueno (4 ml) se agregaron 0.105 ml (0.753 mmol) de trietilamina y 0.13 ml (0.61 mmol) de difenilfosforil azida bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces, 86 mg (0.61 mmol) de (RS)-1-(4-metiltiofen-3-il)etanol sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 39 se añadió, y la mezcla se calentó y se agitó a 70°C durante 2 horas. Después de la terminación a la reacción, a la mezcla se agregaron acetato de etilo y agua para separar las capas. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 93:7 a 72:28 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 212 mg (0.39 mmol, rendimiento del 76%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro de masa (EI, m/z): 549 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 7.68-7.61 (2H, m), 7.59-7.52 (2H, m), 7.47-7.40 (4H, m), 7.29-7.11 (2H, m), 6.94 (1H, dq, J = 3.3, 0.9 Hz), 6.75 (1H, brs), 5.93 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.25 (3H, d, J = 0.9 Hz), 1.64 (2H, dd, J = 7.2, 4.1 Hz), 1.62 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 7.2, 4.2 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 136
Ácido__________________(RS)-1-{4'-[5-Fluoro-3-({[1-(4-met¡lt¡ofen-3-¡l)etox¡1carbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡l1-[1,1'-b¡fen¡l1-4-
¡l}ciclopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-649)
[Fórmula química 245]
imagen245
A una solución de 210 mg (0.382 mmol) del éster etílico del ácido (RS)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(4-metiltiofen-3- il)etoxi1carbonil}amino)tiofen-2-il1-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo 135 en alcohol isopropílico (5 ml) se añadió 2.0 ml (4.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2n, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 62 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 1N, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó consecutivamente con agua y salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 90:10 a 30:70 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. El residuo resultante fue suspendido en etanol, y el sólido obtenido por verter la suspensión en el agua fue filtrado, lavado con agua y posteriormente secado bajo presión reducida para obtener 121 mg (0.23 mmol, rendimiento 60%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (DUIS-, m/z): 520 [M-11-.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 12.37 (1H, brs), 9.33 (1H, s), 7.73-7.66 (2H, m), 7.65-7.58 (2H, m), 7.577.50 (2H, m), 7.49-7.37 (3H, m), 7.17-7.13 (1H, m), 6.83 (1H, brs), 5.74 (1H, q, J = 6.5 Hz), 2.17 (3H, brs), 1.57-1.43
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(3H, m), 1.48 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.17 (2H, dd, J = 6.7, 3.9 Hz). EJEMPLO 137
Éster etílico del ácido ÍR)-1-(4'-r5-Fluoro-3-í(ri-í4-met¡lt¡ofen-3-¡l)etox¡lcarbon¡l)am¡no)t¡ofen-2-¡ll-H.1'-b¡fen¡ll-4- ¡l}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-646)
[Fórmula química 246]
imagen246
A una solución de 456 mg (1.11 mmol) de ácido 2-{4'-[1-(etox¡carbonil)c¡cloprop¡l]-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}-5-fluorot¡ofeno-3- carboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 33 en tolueno (10 ml) se agregaron 0.24 ml (1.7 mmol) de trietilamina y 0.29 ml (1.4 mmol) de difenilfosforil azida bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego, una solución de 190 mg (1.34 mmol) de (RS)-1-(tiofen-3-il)etanol sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 54 en tolueno (1 ml), secado sobre el tamiz molecular 4A (polvo) (nombre comercial NACALAI TESQUE, INC.) (0.3 g) se añadió, y la mezcla se calentó y se agitó a 70°C durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, a la mezcla de reacción se agregaron acetato de etilo y una solución de cloruro de amonio acuoso saturado para separar la capa orgánica. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 80:20 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 570 mg (1.04 mmol, rendimiento del 93%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro de masa (DUIS-, m/z): 548 [M-1]-.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 9.31 (1H, brs), 7.74-7.68 (2H, m), 7.66-7.61 (2H, m), 7.57-7.40 (5H, m), 7.17-7.13 (1H, m), 6.83 (1H, brs), 5.74 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.17 (3H, brs), 1.60-1.43 (3H, m), 1.51 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 138
Ácido___________________(R)-1-{4'-[5-Fluoro-3-({[1-(4-met¡lt¡ofen-3-¡l)etox¡lcarbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡ll-[1.1'-b¡fen¡ll-4-
¡l}ciclopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-650)
[Fórmula química 247]
imagen247
A una solución de 565 mg (1.03 mmol) del éster etílico del ácido (R)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(4-metiltiofen-3- ¡l)etox¡]carbon¡l}amino)t¡ofen-2-¡l]-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co sintetizado en analogía al ejemplo 137 en alcohol isopropílico (12 ml) se añadió 4.0 ml (8.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 91 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 1N, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se
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lavó consecutivamente con agua y salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 50:50 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. Entonces, 6 ml de hexano y 12 ml de acetato de etilo se agregaron, y la mezcla se calentó a 50°C. Posteriormente, un sólido que precipita por enfriamiento fue filtrado y lavado con una solución mixta de acetato de etilo-hexano (50: 50 (V/V)). El líquido madre y los lavados se concentraron bajo presión reducida, al residuo resultante fueron añadidos 8 ml de acetonitrilo, 4 ml de agua y 3 ml de tetrahidrofurano y la mezcla se liofilizó para obtener 193 mg (0.37 mmol, rendimiento del 36%, 87% de pureza óptica ee) del compuesto del título como un sólido blanco.
Condiciones de análisis de pureza óptica
Columna: CHIRALCEL OJ-H (nombre comercial, Daicel Corporation)
Tamaño: 0.46 cmI.D. x 25 cmL.
Fase móvil: metanol/acetonitrilo/ácido acético = 90/10/0.1 (V/V/V)
Velocidad de flujo: 1.0 ml/min.
Temperatura: 40°C
Longitud de onda: 254 nm
Espectro de masa (DUIS-, m/z): 520 [M-1]-.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 : 12.38 (1H, brs), 9.33 (1H, brs), 7.73-7.67 (2H, m), 7.65-7.59 (2H, m),
7.57-7.50 (2H, m), 7.49-7.38 (3H, m), 7.19-7.12 (1H, m), 6.83 (1H, brs), 5.74 (1H, q, J = 6.4 Hz), 2.17 (3H, brs), 1.591.44 (3H, m), 1.48 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.18 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz).
El compuesto del título también se sintetizó como sigue.
Usando 94.0 mg (0.180 mmol) de ácido (RS)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(4-metiltiofen-3-il)etoxi]carbonil}amino)tiofen2-il]- [1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo 136, la fracción que tiene 7.39 minutos el tiempo de retención en las siguientes condiciones de separación se concentró a presión reducida, agua (5 ml) y acetonitrilo (5 ml) fueron agregados y la mezcla fue liofilizada para obtener 38.0 mg de una espuma blanca (0.0729 mmol recuperación del 81%, pureza óptica 100% ee). De manera similar, 39.1 mg de una espuma blanca (0.0750 mmol, recuperación del 83%, 99.7% de pureza óptica ee) se obtuvieron de la fracción de 11.1 minutos del tiempo de retención.
En comparación con la auténtica preparación de ácido (R)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(4-metiltiofen-3- il)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, la fracción de 7.39 minutos del tiempo de retención fue identificado como la forma R y la fracción que tiene 11.1 minutos fue identificada como la forma S.
Condiciones de análisis de pureza óptica
Columna: CHIRALCEL OJ-H (nombre comercial, Daicel Corporation)
Tamaño: 0.46 cmI.D. x 25 cmL.
Fase móvil: metanol/acetonitrilo/ácido acético = 90/10/0.1 (V/V/V)
Velocidad de flujo: 1.0 ml/min.
Temperatura: 40°C Longitud de onda: 305 nm EJEMPLO 139
Éster etílico del ácido (RS)-1-{4'-[5-Fluoro-3-({[1-(2-met¡lt¡ofen-3-¡l)etox¡1carbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡l1-[1,1'-b¡fen¡l1-4- ¡l}ciclopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-659)
[Fórmula química 248]
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A una solución de 208 mg (0.507 mmol) de ácido 2-{4'-[1-(etoxicarbonil)ciclopropilH1,1'-bifenil1-4-il}-5-fluorotiofeno- 3-carboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 33 en tolueno (4 ml) se agregaron 0.105 ml (0.753 mmol) de trietilamina y 0.130 ml (0.61 mmol) de difenilfosforil azida bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces, 86 mg (0.61 mmol) de (RS)-1-(2-metiltiofen-3-il)etanol sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 52 se añadió, y la mezcla se calentó y se agitó a 70°C durante 2 horas. Después de la terminación a la reacción, a la mezcla se agregaron acetato de etilo y agua para separar las capas. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 93:7 a 72:28 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 146 mg (0.27 mmol, rendimiento del 52%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro de masa (EI, m/z): 549 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 7.69-7.61 (2H, m), 7.59-7.50 (2H, m), 7.49-7.40 (4H, m), 7.16 (1H, brs), 7.05 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.99 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.70 (1H, brs), 5.97 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.64 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.56 (3H, d, J = 5.8 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 140
Ácido__________________(RS)-1-{4'-[5-Fluoro-3-({[1-(2-met¡lt¡ofen-3-¡l)etox¡1carbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡l1-[1,1'-b¡fen¡l1-4-
¡l}ciclopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-661)
[Fórmula química 249]
imagen249
A una solución de 142 mg (0.258 mmol) del éster etílico del ácido (RS)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(2-metiltiofen-3- il)etoxi1carbonil}amino)tiofen2-il1-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo 139 en alcohol isopropílico (5 ml) se añadió 1.5 ml (3.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2n, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 66 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 1N, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó consecutivamente con agua y salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 90:10 a 30:70 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. Al residuo resultante fueron agregados cloruro de metileno y metanol, y el sólido precipitado se filtró para obtener 76 mg (0.15 mmol, 56% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (DUIS-, m/z): 520 [M-11-.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 12.36 (1H, brs), 9.27 (1H, brs), 7.71-7.65 (2H, m), 7.65-7.59 (2H, m), 7.53-7.47 (2H, m), 7.46-7.39 (2H, m), 7.27 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.08-6.96 (1H, m), 6.84-6.76 (1H, m), 5.80 (1H, q, J =
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Éster etílico del ácido (RS)-1-(4'-r5-Fluoro-3-((r1-(4-met¡lt¡ofen-3-¡l)etox¡1carbon¡l)am¡no)tiofen-2-¡l1-2'-metox¡-r1.1'- b¡fen¡l]-4-¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-813)
[Fórmula química 250]
imagen250
A una solución de 74 mg (0.17 mmol) de ácido 2-{4'-[1-(etoxicarbonil)c¡cloprop¡l]-2-iTietox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}-5- fluorotiofeno-3-carboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 34 en tolueno (4 ml) se agregaron 0.040 ml (0.29 mmol) de trietilamina y 0.050 ml (0.28 mmol) de difenilfosforil azida bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces, 40 mg (0.28 mmol) de (RS)-1-(4-metiltiofen- 3-¡l)etanol sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 39 se añadió, y la mezcla se calentó y se agitó a 70°C durante 2 horas. Después de la terminación a la reacción, a la mezcla se agregaron acetato de etilo y agua para separar las capas. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 93:7 a 72:28 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 97 mg (0.17 mmol, rendimiento: cuantitativo) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro de masa (EI, m/z): 579 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 7.50-7.46 (2H, m), 7.42-7.35 (3H, m), 7.25-7.12 (2H, m), 7.04 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 6.96-6.90 (2H, m), 6.79 (1H, brs), 5.93 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.80 (3H, s), 2.25 (3H, d, J = 0.9 Hz), 1.65-1.59 (5H, m), 1.28-1.21 (2H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz).
EJEMPLO 142
Ácido__________(RS)-1-{4'-[5-Fluoro-3-({[1-(4-met¡lt¡ofen-3-¡l)etox¡1carbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡l1-2'-metox¡-[1.1'-b¡fen¡l1-4-
¡l}ciclopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-815)
[Fórmula química 251]
imagen251
A una solución de 95 mg (0.16 mmol) del éster etílico del ácido (RS)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(4-metiltiofen-3- ¡l)etox¡]carbon¡l}am¡no)t¡ofen2-il]-2'-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co sintetizado en analogía al ejemplo 141 en alcohol isopropílico (3 ml) se añadió 1.5 ml (3.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Luego, tetrahidrofurano fue agregado hasta que la mezcla de reacción se hizo homogénea, y la mezcla se agitó además a temperatura ambiente por 72 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 2N, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó consecutivamente con agua y salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo
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resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (una columna COOH, solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 80:20 a 20:80 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 49 mg (0.089 mmol, rendimiento del 54%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (DUIS-, m/z): 550 [M-1]-.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 : 12.35 (1H, brs), 9.33 (1H, brs), 7.44-7.39 (3H, m), 7.38-7.34 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.16 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.16-7.13 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 6.84 (1H, brs), 5.76 (1H, q, J = 6.4 Hz), 3.75 (3H, s), 2.16 (3H, brs), 1.54-1.43 (3H, m), 1.46 (2H, dd, J = 6.5, 3.7 Hz), 1.18-1.11 (2H, m).
EJEMPLO 143
Éster etílico del ácido (RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-clorotiofen-3-il)etoxi1carbonil}amino)-5-fluorotiofen2-il1-[1,1'-bifenil1-4- il}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-655)
[Fórmula química 252]
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A una solución de 208 mg (0.51 mmol) de ácido 2-{4'-[1-(etoxicarbonil)ciclopropil1-[1,1'-bifenil1-4-il}-5-fluorotiofeno-3- carboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 33 en tolueno (4 ml) se agregaron 0.11 ml (0.75 mmol) de trietilamina y 0.13 ml (0.61 mmol) de difenilfosforil azida bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces, 86 mg (0.53 mmol) de (RS)-1-(4-clorotiofen-3-il)etanol sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 40 se añadió, y la mezcla se calentó y se agitó a 70°C durante 3 horas. Después de la terminación a la reacción, a la mezcla se agregaron acetato de etilo y agua para separar las capas. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 90:10 a 60:40 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 159 mg (0.18 mmol, rendimiento del 55%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro de masa (EI, m/z): 569 [M1+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 7.69-7.61 (2H, m), 7.58-7.51 (2H, m), 7.49-7.41 (4H, m), 7.29-7.26 (1H, m), 7.22-7.12 (2H, m), 6.76 (1H, brs), 5.97 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.64 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.62 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 144
Ácido___________________(RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-clorotiofen-3-il)etoxi1carbonil}amino)-5-fluorotiofen2-il1-[1,1'-bifenil1-4-
¡l}ciclopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-657)
[Fórmula química 2531
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A una solución de 159 mg (0.28 mmol) del éster etílico del ácido (RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-clorotiofen-3- il)etoxi]carbonil}amino)-5-fluorotiofen2-il]-[1,1'-bifenil]-4-il}cidopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo 143 en alcohol isopropílico (5 ml) se añadió 1.5 ml (3.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 67 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 1N, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó consecutivamente con agua y salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 90:10 a 30:70 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. Al residuo resultante se añadió etanol, la solución suspendida fue agregada al agua y el sólido precipitado se filtró y lavó con agua. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 90:10 a 30:70 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en una solución de hidróxido de sodio acuoso 2N, y la mezcla fue lavada con acetato de etilo. La capa acuosa fue acidificada con ácido clorhídrico 2N y extraída con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. Al residuo resultante se agregaron hexano y cloruro de metileno, y la mezcla fue sonicada y posteriormente se concentró a presión reducida para obtener 8 mg (0.02 mmol, rendimiento del 6%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (DUIS", m/z): 540 [M-1]".
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 : 12.33 (1H, brs), 9.36 (1H, brs), 7.73-7.68 (2H, m), 7.66-7.61 (4H, m),
7.57-7.52 (2H, m), 7.47-7.37 (2H, m), 6.82 (1H, brs), 5.75 (1H, q, J = 6.5 Hz), 1.60-1.46 (3H, m), 1.48 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.18 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz).
EJEMPLO 145
Éster etílico del ácido (RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-clorot¡ofen-3-¡l)etox¡1carbon¡l}am¡no)-5-fluorot¡ofen2-¡l1-2'-metox¡-[1,1'- b¡fen¡l1-4-il}c¡clopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-821)
[Fórmula química 254]
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A una solución de 140 mg (0.32 mmol) de ácido 2-{4'-[1-(etox¡carbon¡l)cicloprop¡l]-2-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}-5- fluorotiofeno-3-carboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 34 en tolueno (3 ml) se agregaron 0.070 ml (0.50 mmol) de trietilamina y 0.090 ml (0.42 mmol) de difenilfosforil azida bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces, 51 mg (0.31 mmol) de (RS)-1-(4-clorotiofen- 3-¡l)etanol sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 40 se añadió, y la mezcla se calentó y se agitó a 70°C durante 3 horas. Después de la terminación a la reacción, a la mezcla se agregaron acetato de etilo y agua para separar las capas. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 95:5 a 70:30 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 181 mg (0.28 mmol (pureza del 93% en peso), rendimiento del 87%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro de masa (CI, m/z): 599 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCla) 6 : 7.52-7.47 (2H, m), 7.42-7.35 (3H, m), 7.29-7.24 (1H, m), 7.23-7.13 (2H, m), 7.05 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 6.96 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.82 (1H, brs), 5.98 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.81 (3H, s), 1.66-1.60 (5H, m), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz).
EJEMPLO 146
Ácido___________(RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-clorot¡ofen-3-¡l)etox¡1carbon¡l}am¡no)-5-fluorot¡ofen2-¡l1-2'-metox¡-[1.1'-b¡fen¡l1-4-
¡l}ciclopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-823)
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[Fórmula química 255]
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A una solución de 179 mg (0.28 mmol (pureza del 93% en peso)) del éster etílico del ácido (RS)-1-{4'-[3-({[1-(4- dorotiofen-3-il)etoxi]carbonil}amino)-5-fluorotiofen2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}cidopropanocarboxílico sintetizado en el ejemplo 145 en alcohol isopropílico (3 ml) se añadió 2.0 ml (4.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2n, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 51 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 2N, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó consecutivamente con agua y salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 80:20 a 30:70 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. Al residuo resultante se agregó hexano, y la mezcla se concentró a presión reducida para obtener 70 mg (0.12 mmol, 44% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (DUIS", m/z): 570 [M-1]".
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 : 12.38 (1H, brs), 9.40 (1H, brs), 7.74-7.57 (2H, m), 7.45-7.39 (2H, m), 7.39-7.34 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 6.84 (1H, brs), 5.77 (1H, q, J = 6.4 Hz), 3.77 (3H, s), 1.61-1.44 (3H, m), 1.47 (2H, dd, J = 6.8, 3.8 Hz), 1.19-1.16 (2H, m).
EJEMPLO 147
Éster etílico del ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(t¡ofen-2-¡l)etox¡1carbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡l1[1.1'-b¡fen¡l1-4- ¡l}c¡clopropanocarboxílico (No. de compuesto I-628)
[Fórmula química 256]
imagen256
A una solución de 100 mg (0.24 mmol) del éster etílico del ácido 1-[4'-(3-carbamoil-5-dorotiofen-2-il)-[1,1'-bifenil]-4- ¡l]ciclopropanocarboxíl¡co sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 24, 50 mg (0.39 mmol) de (R)-1-(tiofen-2- il)etanol (Alfa Aeser) y 0.060 ml (0.74 mmol) de piridina en tolueno (2 ml) se agregaron 130 mg (0.30 mmol) de [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó y se agitó a 70°C durante una hora. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 99:1 a 80:20 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 106 mg (0.177 mmol, (pureza del 92% en peso), rendimiento del 75%) del compuesto del título como un aceite marrón.
Espectro de masa (DUIS-, m/z): 550 [M-1]-.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 9.38 (1H, brs), 7.74-7.68 (2H, m), 7.66-7.61 (2H, m), 7.57-7.49 (3H, m), 7.46-7.40 (2H, m), 7.22-7.07 (2H, m), 7.04-6.98 (1H, m), 6.00 (1H, q, J = 6.3 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.66-1.53
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(3H, m), 1.51 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz). EJEMPLO 148
Ácido (R)-1-(4'-[5-cloro-3-(([1-(t¡ofen-2-¡l)etox¡1carbon¡l)am¡no)t¡ofen-2-¡l1[1.1'-b¡fen¡l1-4-il)c¡clopropanocarboxíl¡co (No de compuesto I-630)
[Fórmula quím¡ca 257]
imagen257
A una soluc¡ón mezclada de 106 mg (0.177 mmol (pureza del 92% en peso)) del éster etíl¡co del ác¡do (R)-1-{4'-[5- cloro-3-({[1-(t¡ofen-2-¡l)etox¡]carbon¡l}aiTi¡no)t¡ofen-2-¡l][1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co s¡ntet¡zado en el
ejemplo 147 en alcohol ¡sopropíl¡co (1.5 ml)-tetrah¡drofurano (0.5 ml) se añad¡ó 1.0 ml (2.0 mmol) de una soluc¡ón acuosa de h¡dróx¡do de sod¡o 2N, y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 13 horas y luego se calentó y se ag¡tó a 40°C durante 8 horas. Después de la term¡nac¡ón de la reacc¡ón, la mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có al agregar a esto ác¡do clorhídr¡co 1N, y se extrajo con cloruro de met¡leno. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera saturada, poster¡ormente se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante fue somet¡do a cromatografía en columna de gel de síl¡ce (una columna de COOH, solvente de eluc¡ón, hexano:acetato de et¡lo = 66:20 a 34:80 (V/V)), y las fracc¡ones que cont¡enen el compuesto deseado se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante fue d¡suelto med¡ante la ad¡c¡ón de 2 ml de aceton¡tr¡lo, 1 ml de agua y 1 ml de tetrah¡drofurano y la mezcla fue l¡of¡l¡zado para obtener 38 mg (0.073 mmol, 41% de rend¡m¡ento) del compuesto del título como una espuma blanca.
Espectro de masa (DUIS-, m/z): 522 [M-1]-.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 12.40 (1H, brs), 9.38 (1H, brs), 7.74-7.66 (2H, m), 7.66-7.58 (2H, m),
7.58-7.48 (3H, m), 7.46-7.39 (2H, m), 7.22-7.07 (2H, m), 7.05-6.97 (1H, m), 6.00 (1H, q, J = 6.5 Hz), 1.71-1.52 (3H, m), 1.47 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.17 (2H, dd, J = 6.6, 3.8 Hz).
EJEMPLO 149
Éster etílico del ác¡do (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(t¡ofen-2-¡l)etox¡1carbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡l1-2'metox¡-[1.1'-b¡fen¡l1-4- ¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-806)
[Fórmula quím¡ca 258]
imagen258
A una soluc¡ón de 100 mg (0.22 mmol) del éster etíl¡co del ác¡do 1-[4'-(3-carbamo¡l-5-clorot¡ofen-2-¡l)-2'-metox¡-[1,1'- b¡fen¡l]-4-¡l]c¡clopropanocarboxíl¡co s¡ntet¡zado en analogía al ejemplo de referenc¡a 30, 50 mg (0.39 mmol) de (R)-1- (t¡ofen-2-¡l)etanol (Alfa Aeser) y 0.060 ml (0.74 mmol) de p¡r¡d¡na en tolueno (2 ml) se añad¡ó 120 mg (0.28 mmol) de [b¡s(tr¡fluoroacetox¡)yodo]benceno bajo una atmósfera de n¡trógeno a temperatura amb¡ente, y la mezcla se calentó y se ag¡tó a 70°C durante una hora. Después de la term¡nac¡ón de la reacc¡ón, la mezcla de reacc¡ón se concentró a
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presión reducida, el residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 99:1 a 80:20 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 137 mg (0.15 mmol, (pureza del 65% en peso), rendimiento del 69%) del compuesto del título como un aceite marrón.
Espectro de masa (DUIS-, m/z): 580 [M-1]-.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 : 9.41 (1H, brs), 7.50 (1H, dd, J = 5.0, 0.9 Hz), 7.46-7.41 (2H, m), 7.39-7.31 (3H, m), 7.20-7.15 (2H, m), 7.13-7.07 (2H, m), 7.00 (1H, dd, J = 4.9, 3.6 Hz), 6.02 (1H, q, J = 6.4 Hz), 4.05 (2H, q, J =
7.1 Hz), 3.72 (3H, s), 1.64-1.53 (3H, m), 1.51 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.12 (3H, t, J =
7.1 Hz).
EJEMPLO 150
Éster etílico del ácido (R)-1-(4'-[5-cloro-3-(([1-(t¡ofen-2-¡l)etox¡1carbon¡l)am¡no)t¡ofen-2-¡l1-2'metox¡-[1,1'-b¡fen¡l1-4- il}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-808)
[Fórmula química 259]
imagen259
A una solución mezclada de 137 mg (0.15 mmol (pureza del 65% en peso)) del éster etílico del ácido (R)-1-{4'-[5- cloro-3-({[1-(t¡ofen-2-¡l)etox¡]carbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-il]-2'metox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co sintetizado en el ejemplo 149 en alcohol isopropílico (1.5 ml)-tetrahidrofurano (0.5 ml) se añadió 1.00 ml (2.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas y luego se calentó y se agitó a 40°C durante 8 horas . Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 1N, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (una columna de COOH, solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 66:34 a 17:83 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. El residuo resultante fue disuelto mediante la adición de 2 ml de acetonitrilo, 1 ml de agua y 1 ml de tetrahidrofurano y la mezcla fue liofilizado para obtener 38 mg (0.069 mmol, 46% de rendimiento) del compuesto del título como una espuma blanca.
Espectro de masa (DUIS-, m/z): 552 [M-1]-.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 12.38 (1H, brs), 9.41 (1H, brs), 7.50 (1H, dd, J = 5.1, 0.9 Hz), 7.45-7.39 (2H, m), 7.38-7.34 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22-7.14 (2H, m), 7.13-7.07 (2H, m), 7.00 (1H, dd, J = 5.0, 3.7 Hz), 6.02 (1H, q, J = 6.3 Hz), 3.72 (3H, s), 1.63-1.52 (3H, m), 1.46 (2H, dd, J = 6.5, 3.8 Hz), 1.21-1.12 (2H, m).
EJEMPLO 151
Éster etílico del ácido (R)-1-{4'-[5-Fluoro-3-({[1-(tiofen-2-il)etoxi1carbonil}amino)tiofen-2-il1[1,1'-bifenil1-4- ¡l}ciclopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-672)
[Fórmula química 260]
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A 100 mg (0.24 mmol) del ácido 2-{4'-[1-(etoxicarbonil)cidopropil]-[1,1'-bifenil]-4-il}-5-fluorotiofeno-3-carboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 33 se añadió tolueno deshidratado (10 ml). La mezcla fue sometida a tratamiento de deshidratación azeotrópica, y posteriormente la atmósfera fue reemplazada con argón. Entonces, 3 ml de tolueno deshidratado, 0.050 ml (0.36 mmol) de trietilamina y 0.060 ml (0.29 mmol) de difenilfosforil azida fueron agregados consecutivamente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces, una solución de 50 mg (0.39 mmol) de (R)-1-(2-cloro-4-fluorofenil)etanol (Alfa Aesar) en tolueno (1 ml) secada sobre tamices moleculares 4A (polvo) (nombre comercial, NACALAI TESQUE, INC.) (0.1 g) se añadió, y la mezcla se calentó y se agitó a 70°C durante 3 horas. Después de la terminación de la reacción, a la mezcla de reacción se agregaron acetato de etilo y una solución de cloruro de amonio acuoso saturado para separar las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 87:13 a 66:34 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 141 mg (0.24 mmol (pureza del 92%), rendimiento: cuantitativo) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro de masa (DUIS", m/z): 534 [M-1]".
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 9.37 (1H, brs), 7.73-7.67 (2H, m), 7.66-7.61 (2H, m), 7.56-7.50 (3H, m), 7.46-7.40 (2H, m), 7.15-7.09 (1H, m), 7.04-6.99 (1H, m), 6.81 (1H, brs), 6.01 (1H, q, J = 6.4 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.66-1.54 (3H, m), 1.51 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 7.1,4.1 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 152
Ácido (R)-1-{4'-[5-Fluoro-3-({[1-(t¡ofen-2-¡l)etox¡1carbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡l1[1.1'-b¡fen¡l1-4-il}c¡clopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-674)
[Fórmula química 261]
imagen261
A una solución de 135 mg (0.23 mmol (pureza del 92%)) del éster etílico del ácido (R)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(tiofen-2- il)etoxi1carbonil}amino)tiofen-2-il1-[1,1'-bifenil1-4-il}ciclopropanocarboxílico sintetizado en el ejemplo 151 en alcohol isopropílico (3 ml) se añadió 1.0 ml (2.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 41 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 2N, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó consecutivamente con agua y salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (una columna de COOH, solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 67:33 a 17:83 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. El residuo resultante fue disuelto mediante la adición de 2 ml de acetonitrilo, 1 ml de agua y 0.5 ml de tetrahidrofurano y la mezcla fue liofilizado para obtener 71 mg (0.14 mmol, 60% de rendimiento) del compuesto del título como una espuma blanca.
Espectro de masa (DUIS-, m/z): 506 [M-11-.
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Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 : 12.40 (1H, brs), 9.37 (1H, brs), 7.73-7.65 (2H, m), 7.64-7.59 (2H, m), 7.57-7.49 (3H, m), 7.46-7.37 (2H, m), 7.16-7.09 (1H, m), 7.05-6.99 (1H, m), 6.81 (1H, brs), 6.01 (1H, q, J = 6.4 Hz), 1.65-1.52 (3H, m), 1.48 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.17 (2H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz).
EJEMPLO 153
Éster etílico del ácido (R)-1-(4'-r5-Fluoro-3-((r1-(t¡ofen-2-¡l)etox¡1carbon¡l)am¡no)t¡ofen-2-¡l1-2'metox¡-n.1'-bifen¡l1-4- ¡l}ciclopropanocarboxílico (No. de compuesto I-838)
[Fórmula química 262]
imagen262
A 102 mg (0.23 mmol) del ácido 2-{4'-[1-(etox¡carbon¡l)cicloprop¡l]-2-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}-5-fluorot¡ofeno-3- carboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 34 se añadió tolueno deshidratado (10 ml). La mezcla fue sometida a tratamiento de deshidratación azeotrópica, y posteriormente la atmósfera fue reemplazada con argón. Entonces, 3 ml de tolueno deshidratado, 0.050 ml (0.36 mmol) de trietilamina y 0.060 ml (0.28 mmol) de difenilfosforil azida fueron agregados consecutivamente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces, una solución de 45 mg (0.35 mmol) de (R)-1-(2-cloro-4-fluorofenil)etanol (Alfa Aesar) en tolueno (1 ml) secada sobre tamices moleculares 4A (polvo) (nombre comercial, NACALAI TESQUE, INC.) (0.1 g) se añadió, y la mezcla se calentó y se agitó a 70°C durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, a la mezcla de reacción se agregaron acetato de etilo y una solución de cloruro de amonio acuoso saturado para separar las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 95:5 a 75:25 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 107 mg (0.19 mmol, rendimiento del 82%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro de masa (DUIS-, m/z): 564 [M-1]-.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 9.40 (1H, brs), 7.50 (1H, dd, J = 5.0, 1.0 Hz), 7.46-7.41 (2H, m), 7.39-7.34 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.16 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.14-7.09 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 5.0, 3.6 Hz), 6.82 (1H, brs), 6.02 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.72 (3H, s), 1.65-1.53 (3H, m), 1.51 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.0 Hz).
EJEMPLO 154
Ácido_________________(R)-1-{4'-[5-Fluoro-3-({[1-(t¡ofen-2-¡l)etox¡1carbon¡l}am¡no)t¡ofen-2-¡l1-2'metox¡-[1.1'-b¡fen¡l1-4-
¡l}ciclopropanocarboxíl¡co (No. de compuesto I-840)
[Fórmula química 263]
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A una solución de 105 mg (0.19 mmol) del éster etílico del ácido (R)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(tiofen-2-
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il)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2'metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}cidopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo 153 en alcohol isopropílico (3 ml) se añadió 1.0 ml (2.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 50 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 2N, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó consecutivamente con agua y salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (una columna de COOH, solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 67:33 a 17:83 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. El residuo resultante fue disuelto mediante la adición de 3 ml de acetonitrilo, 1.5 ml de agua y 1 ml de tetrahidrofurano y la mezcla fue liofilizado para obtener 15 mg (0.028 mmol, 15% de rendimiento) del compuesto del título como una espuma blanca.
Espectro de masa (DUIS", m/z): 536 [M-1]".
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 : 12.31 (1H, brs), 9.40 (1H, brs), 7.50 (1H, dd, J = 5.1, 1.1 Hz), 7.45-7.39 (2H, m), 7.39-7.33 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.16 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.14-7.09 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 5.0, 3.6 Hz), 6.82 (1H, brs), 6.02 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.72 (3H, s), 1.66-1.53 (3H, m), 1.47 (2H, dd, J = 6.8, 3.8 Hz), 1.17 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz).
EJEMPLOS DE REFERENCIA
EJEMPLO DE REFERENCIA 1
(2-bromotiofen-3-¡l)carbamato de (RS)-1-(2-clorofenil)et¡lo [Fórmula química 264]
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A una solución de 4.44 g (21.4 mmol) de ácido 2-bromotiofeno-3-carboxílico (Aldrich) en tolueno (5 ml) fue añadido gota a gota 4.61 ml (33.1 mmol) de trietilamina bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente mientras se agita y se agita la mezcla a la misma temperatura durante 5 minutos. Luego, 3.4 ml (24 mmol) de (RS)-1-(2-clorofenil)etanol (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) y 5.30 ml (24.7 mmol) de difenilfosforil azida fueron agregados, y la mezcla se agitó durante una hora bajo las condiciones de reflujo con calor. Después de la terminación de la reacción, a la mezcla de reacción se agregaron agua, y la mezcla se extrajo con tolueno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 100:0 a 75:25 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 6.80 g (18.9 mmol, rendimiento del 88%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (CI, m/z): 359 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 75°C) 8 : 8.97 (1H, brs), 7.55 (1H, dd, J = 7.7, 1.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.38 (1H, td, J = 7.5, 1.4 Hz), 7.32 (1H, td, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.05 (1H, q, J = 6.5 Hz), 1.52 (3H, d, J = 6.5 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 2
Éster bencílico del ácido 2-bromot¡ofeno-3-carboxíl¡co
[Fórmula química 265]
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dimetilaminopiridina-4-amina en cloruro de metileno (112 ml) se agregaron 4.4 ml (42 mmol) de alcohol bencílico y 4.7 ml (34 mmol) de trietilamina bajo enfriamiento con hielo, luego 6.45 g (33.6 mmol) de clorhidrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida se añadió, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. Después de la terminación a la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua para separar la capa orgánica. La capa orgánica resultante se lavó con una solución de cloruro de amonio acuoso saturado, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró a presión reducida, posteriormente se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 99:1 a 78:22 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 7.44 g (25.0 mmol 89% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro de masa (CI, m/z): 296 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 : 7.68 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.49-7.44 (2H, m), 7.43-7.32 (4H, m), 5.32 (2H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 3
Éster terc-butílico del ácido 2-bromotiofeno-3-carboxíl¡co
[Fórmula química 266]
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A una solución de 15 g (72 mmol) de ácido 2-bromotiofeno-3-carboxílico (Aldrich) y 0.60 ml (7.8 mmol) de N,N- dimetilformamida en cloruro de metileno (70 ml) se añadió a gotas 7.6 ml (87 mmol) de cloruro de oxalilo bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente mientras se agitó, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, al residuo resultante se agregaron consecutivamente terc-butanol (70 ml), 65 ml (372 mmol) de N,N- diisopropiletilamina y 0.90 g (7.4 mmol) de N,N-dimetilaminopiridina-4-amina, y la mezcla se calentó y se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 80°C durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, al residuo se agregó agua y la mezcla se extrajo con tolueno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 100:0 a 90:10 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 12 g (32 mmol (pureza del 71% en peso), rendimiento del 45%) del compuesto del título como un aceite amarillo pálido.
Espectro de masa (EI, m/z): 262 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 7.32 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 5.8 Hz), 1.59 (9H, s).
El compuesto del título también se sintetizó como sigue.
A una solución de 1.005 g (4.85 mmol) de ácido 2-bromotiofeno-3-carboxílico (Aldrich) en piridina (9.6 ml) fue añadido en porciones 1.80 g (9.70 mmol) de cloruro de p-toluenosulfonilo bajo una atmósfera de argón bajo enfriamiento con hielo mientras se agita, 0.46 ml (4.8 mmol) de terc-butanol entonces fue agregado y la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 2 horas. Después que la mezcla se agitó más a temperatura ambiente por una hora, 0.47 ml (5.0 mmol) de terc-butanol fue agregado, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 27 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y acetato de etilo y una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado fueron añadidos para separar las capas. La capa orgánica se lavó con una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado y posteriormente se lavó con salmuera saturada. Además, la capa orgánica fue lavada con un 5% en peso de solución de hidrógenosulfato de potasio acuoso y fue lavada con salmuera saturada nuevamente. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 99:1 a 94:6 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 1.22 g (4.64 mmol, rendimiento del 96%) del compuesto del título como un aceite amarillo pálido.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 7.63 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 5.8 Hz), 1.53 (9H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 4
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2-í4-Cloro-3-n¡trofen¡ht¡ofeno-3-carboxamida
[Fórmula química 267]
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Una solución de 493 mg (2.39 mmol) de 2-bromotiofeno-3-carboxamida (sintetizado de acuerdo a WO 10/036497) y 645 mg (3.20 mmol) de ácido 4-cloro-3-nitrofenil borónico en 1,4-dioxano (7 ml) se desgasificó, una suspensión de 1.26 g (11.9 mmol) de carbonato de sodio en 2 ml de agua se añadió, entonces 0.196 g (0.240 mmol) de aducto de cloruro de metileno dicloruro de [1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno]palad¡o(N) se añadió, y la mezcla se calentó y agitó bajo una atmósfera de argón a 95°C durante 1.5 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se dejó enfriar, se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 63:37 a 42:58 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 382 mg (1.35 mmol, rendimiento del 57%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (CI, m/z): 283 [M+1]+.
Espectro 1H-RMN (400 MHz, CD2Ch) 8 : 8.08 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.34 (1H, d, J = 5.3 Hz), 5.63 (2H, brs).
EJEMPLO DE REFERENCIA 5
4-Bromo-1 -yodo-2-metoxibenceno
[Fórmula química 268]
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A una solución mezclada de 2.0 g (9.0 mmol) de 4-bromo-2-metoxi anilina (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) en ácido acético (15 ml)-ácido clorhídrico concentrado (1 ml) se añadió 0.75 g (11 mmol) de nitrito de sodio bajo enfriamiento con hielo mientras se agita de modo que la temperatura interna no exceda los 10°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se agregó gota a gota una solución de 1.0 g (30 mmol) de yoduro de potasio en un 48% en peso de solución de ácido bromhídrico acuoso (30 ml) a temperatura ambiente mientras se agita y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante una hora. Después de la terminación de la reacción, a una mezcla de una solución de carbonato de sodio acuoso y cloruro de metileno se añadió la mezcla de reacción en porciones, se confirmó la basicidad de la capa acuosa, y posteriormente se realizó una extracción con cloruro de metileno de la solución mezclada. La capa orgánica se lavó consecutivamente con un 10% en peso de solución de sulfito hidrógeno de sodio acuoso, una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 100:0 a 91:9 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 2.2 g (7.2 mmol, rendimiento del 73%) del compuesto del título como un sólido color naranja.
Espectro de masa (EI, m/z): 312 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 7.61 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 3.88 (3H, s).
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EJEMPLO DE REFERENCIA 6
Éster terc-butílico de ácido 5-bromo-2-vodobenzoico [Fórmula química 269]
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A una solución de 2.0 g (6.1 mmol) de ácido 5-bromo-2-yodobenzoico (Aldrich) y 0.10 g (0.82 mmol) de N,N- dimetilaminopiridina-4-amina en tetrahidrofurano (20 ml) se añadieron 2.8 ml (12 mmol) de dicarbonato de di-terc- butilo bajo atmósfera de nitrógeno mientras se agitó, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la terminación de la reacción, a la mezcla de reacción se agregó una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado, y se llevó a cabo una extracción con acetato de etilo de la solución mezclada. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 80:20 a 50:50 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 1.5 g (2.9 mmol (pureza del 74% en peso), rendimiento del 35%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 7.80-7.77 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 1.62 (9H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 7
Éster etílico del ácido 1-[4-(5-Bromop¡r¡d¡na-2-¡l)fenil1c¡clopropanocarboxíl¡co [Fórmula química 270]
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Una solución de 2.17 g (20.5 mmol) de carbonato de sodio en tolueno (20 ml)-agua (20 ml)-etanol (5 ml) se desgasificó con gas de argón, y luego 4.28 g (15.1 mmol) de 5-bromo-2-yodopiridina (Aldrich), 4.33 g (13.7 mmol) del éster etílico del ácido 1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolano-2-¡l)fen¡l]c¡clopropanocarboxíl¡co (sintetizado de acuerdo a un procedimiento descrito en WO 12/078593) y 0.56 g (0.69 mmol) de aducto de cloruro de metileno dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) se agregaron. La presión se redujo una vez, la atmósfera se sustituyó con argón, y la mezcla se calentó y se agitó a 100°C durante 11.5 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió, y se agregaron acetato de etilo y agua para separar las capas. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 99:1 a 90:10 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 2.58 g (7.45 mmol, rendimiento del 54%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (EI, m/z): 345 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 8.78 (1H, dd, J = 2.4, 0.5 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.04-7.98 (2H, m), 7.95 (1H, dd, J = 8.6, 0.6 Hz), 7.47-7.42 (2H, m), 4.04 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 6.9, 4.0 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.10 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 8
Éster etílico del ácido 1-(4'-Bromo-2'-metox¡-[1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)c¡clopropanocarboxíl¡co [Fórmula química 271]
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Una solución de 1.2 g (3.8 mmol) de 4-bromo-1-yodo-2-metoxibenceno sintetizada en analogía al ejemplo de referencia 5, 1.1 g (3.5 mmol) del éster etílico del ácido 1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2- il)fenil]cidopropanocarboxílico (sintetizado según un procedimiento que se describe en WO 12/078593) y 1.1 g (10 mmol) de carbonato de sodio en 1,4-dioxano (15 ml)-agua (10 ml) fue desgasificado y sujeto a nitrógeno. Entonces, 0.10 g (0.12 mmol) de aducto de cloruro de metileno dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) se añadió, y la mezcla se calentó y se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 80°C durante 1.5 horas. Después de la terminación de la reacción, a la mezcla de reacción se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 94:6 a 75:25 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 0.72 g (1.9 mmol, rendimiento del 55%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (EI, m/z): 374 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 : 7.45-7.41 (2H, m), 7.39-7.35 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.81 (3H, s), 1.61 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.22 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 9
Éster etílico del ácido 1-(4'-cloro-2'-metox¡-[1.1'-b¡fen¡l1-4-il)c¡clopropanocarboxíl¡co [Fórmula química 272]
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Una solución de 2.0 g (9.0 mmol) de 1-bromo-4-cloro-2-metoxibenceno (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), 2.6 g (8.2 mmol) del éster etílico del ácido 1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)fenil]ciclopropanocarboxílico (sintetizado de acuerdo a un procedimiento descrito en WO 12/078593) y 2.7 g (25 mmol) de carbonato de sodio en 1,4-dioxano (20 ml)-agua (20 ml) se desgasificó y se sometió a reemplazo de nitrógeno. Entonces, 0.21 g (0.25 mmol) de aducto de cloruro de metileno dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) se añadió, y la mezcla se calentó y se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 80°C durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, a la mezcla de reacción se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía de columna de gel de sílice y la fracción con Rf = 0.5 (solvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 90:10 (V/V)) se concentró a presión reducida para obtener 2.46 g, rendimiento del 90%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (EI, m/z): 330 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 7.45-7.41 (2H, m), 7.39-7.35 (2H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.81 (3H, s), 1.61 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.22 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 10
Éster etílico del ácido 4-Bromo-4'-[1-(etox¡carbon¡l)c¡cloprop¡l1-[1.1'-b¡fen¡l1-2-carboxíl¡co [Fórmula química 273]
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Una solución de 1.5 g (2.9 mmol (74% de pureza en peso)) del éster etílico del ácido 5-bromo-2-yodobenzoico sintetizado en el ejemplo de referencia 6, 0.85 g (2.7 mmol) del éster etílico del ácido 1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano-2-il)fenil]cidopropanocarboxílico (sintetizado según un procedimiento que se describe en WO 12/078593) y carbonato de sodio (0.85 g, 8.0 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml)-agua (5 ml) fue desgasificado y sometido a reemplazo de nitrógeno. Entonces, 0.050 g (0.061 mmol) de aducto de cloruro de metileno dicloruro de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) se añadió, y la mezcla se calentó y se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 80°C durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, a la mezcla de reacción se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 94:6 a 75:25 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 0.89 g (2.0 mmol, rendimiento del 69%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (EI, m/z): 444 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 7.89 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.38-7.34 (2H, m), 7.24-7.18 (3H, m), 4.11 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.63 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.24 (9H, s), 1.19 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 11
Éster etílico del ácido 1-(4-[5-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)piridina-2-il]fenil}ciclopropanocarboxílico [Fórmula química 274]
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A 2.50 g (7.22 mmol) del éster etílico del ácido 1-[4-(5-bromopiridina-2-il)fenil]ciclopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 7, 2.2 g (8.7 mmol) de 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) y 1.5 g (15 mmol) de acetato de potasio se añadió 20 ml de 1,4-dioxano. La mezcla se congeló y desgasificó por un baño de hielo seco-acetona, y posteriormente la atmósfera fue reemplazada con argón. Luego, 466 mg (0.571 mmol) de aducto de cloruro de metileno dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) se agregaron, y la mezcla fue desgasificada bajo presión reducida. Después que la atmósfera se reemplazo con argón, la mezcla se calentó y se agitó a 90°C durante 7 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió, se agregaron acetato de etilo y agua, y se filtró la materia insoluble con Celite 545 (nombre comercial) para separar las capas. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. Al residuo resultante se agregó hexano, el sólido precipitado se recolectó por filtración para obtener 2.14 g (7.22 mmol, 75% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido marrón.
Espectro de masa (EI, m/z): 393 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 8.85 (1H, dd, J = 1.8, 0.9 Hz), 8.07-8.04 (2H, m), 8.07 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 8.0, 0.9 Hz), 7.48-7.43 (2H, m), 4.04 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.33 (12H, s), 1.24 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 12
Éster_____etílico_____del_____ácido_____1-[2'-metoxi-4'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-
¡l1c¡clopropanocarboxíl¡co
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[Fórmula química 275]
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Una solución de 0.72 g (1.9 mmol) del éster etílico del ácido 1-(4'-bromo-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4- il)cidopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 8, 0.60 g (2.4 mmol) de 4,4,4',4',5,5,5',5'- octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) y 0.30 g (3.1 mmol) de acetato de potasio en 1,4-dioxano (10 ml) se desgasificó y se sometió a reemplazo de nitrógeno. Entonces, 0.10 g (0.12 mmol) de aducto de cloruro de metileno dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) se añadió, y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno bajo una condición de reflujo con calor durante 3 horas. Después de la terminación de la reacción, a la mezcla de reacción se agregaron agua, y la mezcla se extrajo con tolueno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 92:8 a 79:21 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 0.81 g (1.9 mmol, rendimiento: cuantitativo) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
Espectro de masa (EI, m/z): 422 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 7.52-7.46 (3H, m), 7.40-7.33 (4H, m), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.86 (3H, s), 1.60 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.36 (12H, s), 1.22 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz).
El compuesto del título también se sintetizó como sigue.
Una solución de 2.46 g (7.43 mmol) del éster etílico del ácido 1-(4'-cloro-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4- il)ciclopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 9, 2.43 g (9.57 mmol) de 4,4,4',4',5,5,5',5'- octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) y 1.1 g (11 mmol) de acetato de potasio en 1,4-dioxano (30 ml) se desgasificó y se sometió a reemplazo de nitrógeno. Entonces, 0.30 g (0.37 mmol) de aducto de cloruro de metileno dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) y 0.30g (1.1mmol) de triciclohexilfosfina se añadieron, y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno bajo una condición de reflujo con calor durante 24 horas. Además, 0.15 g (0.18 mmol) de aducto de cloruro de metileno dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) y 0.15 g (0.54 mmol) de triciclohexilfosfina se añadieron, y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno bajo una condición de reflujo con calor durante 5 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió tolueno, y la materia insoluble se filtró. El filtrado se lavó consecutivamente con una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y entonces se concentró a presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 92:8 a 79:21 (V/V)), las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida, y al residuo se añadió hexano. El sólido fue recogido por filtración y se lavó con hexano para obtener 1.89 g (4.5 mmol, rendimiento del 60%) del compuesto del título como un sólido blanco.
EJEMPLO DE REFERENCIA 13
Éster terc-butílico del ácido 4'-[1-(etoxicarbonil)ciclopropil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)[1,1'-bifenil]- 2-carboxílico
[Fórmula química 276]
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Una solución de 0.88 g (2.0 mmol) del éster terc-butílico del ácido 4-bromo-4'-[1-(etoxicarbonil)ciclopropilH1,1'- bifenil]-2-carboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 10, 0.60 g (2.4 mmol) de 4,4,4',4',5,5,5',5'- octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) y 0.30 g (3.1 mmol) de acetato de potasio en 1,4-dioxano (10 ml) se desgasificó y se sometió a reemplazo de nitrógeno. Entonces, 0.080 g (0.098 mmol) de aducto de cloruro de metileno dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) se añadió, y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno bajo una condición de reflujo con calor durante 3 horas. Después de la terminación de la reacción, a la mezcla de reacción se agregaron agua, y la mezcla se extrajo con tolueno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 92:8 a 79:21 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 0.94 g (1.9 mmol, rendimiento del 81%) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
Espectro de masa (EI, m/z): 492 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 8.19 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 7.6, 1.3 Hz), 7.39-7.32 (3H, m), 7.28-7.24 (2H, m), 4.11 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.62 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.36 (12H, s), 1.23 (9H, s), 1.21-1.15 (5H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 14
Éster etílico del ácido (RS)-1-(4'-[3-(([1-(2-clorofen¡l)etox¡1carbon¡l)am¡no)t¡ofen-2-¡l1-[1,1'-b¡fen¡l1-4- ¡Dciclopropanocarboxílico
[Fórmula química 277]
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A una solución de 2.5 g (7.0 mmol) de (2-bromotiofen-3-il)carbamato de (RS)-1-(2-clorofenil)etilo sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 1 y 3.1 g (8.4 mmol) del éster etílico del ácido 1-[4'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- d¡oxaborano-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l]c¡clopropanocarboxíl¡co (sintetizado de acuerdo a un procedimiento descrito en WO 12/078593) en 1,2-dimetoxietano (70 ml) se agregaron 2.90 g (21.0 mmol) de carbonato de potasio y 0.23 g (0.28 mmol) de aducto de cloruro de metileno dicloruro de[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) a temperatura ambiente mientras se desgasificó por burbujeo con gas nitrógeno, y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de argón con una condición de reflujo con calor durante una hora. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró posteriormente bajo presión reducida, el residuo resultante se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 96:4 a 71:29 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 2.0 g (3.7 mmol 52% de rendimiento) del compuesto del título.
Espectro de masa (EI, m/z): 545 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 75°C) 8 : 8.94 (1H, brs), 7.70-7.65 (2H, m), 7.64-7.56 (4H, m), 7.50-7.39 (5H, m), 7.35 (1H, td, J = 7.5, 1.4 Hz), 7.29 (1H, td, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.10 (1H, d, J=5.4 Hz), 6.00 (1H, q, J=6.5 Hz), 4.06 (2H, q, J=7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J=7.0, 4.1 Hz), 1.46 (3H, d, J=6.5 Hz), 1.22 (2H, dd, J=7.0, 4.0 Hz), 1.13 (3H, t, J=7.1
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EJEMPLO DE REFERENCIA 15
Éster bencílico del ác¡do2-(4'-ri-íetox¡carbon¡l)c¡cloprop¡ll-H.1'-b¡fen¡ll-4-¡l)t¡ofeno-3-carboxíl¡co [Fórmula quím¡ca 278]
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Una soluc¡ón de 5.01 g (12.8 mmol) del éster etíl¡co del ác¡do 1-[4'-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborano-2-¡l)-[1.1'- b¡fen¡l]-4-¡l]c¡clopropanocarboxíl¡co (s¡ntet¡zado de acuerdo a un proced¡m¡ento descr¡to en WO 12/078593). 3.2 g (11 mmol) del éster bencíl¡co del ác¡do 2-bromot¡ofeno-3-carboxíl¡co s¡ntet¡zado en analogía al ejemplo de referenc¡a 2 y 3.7 g (27 mmol) de carbonato de potas¡o en 1.4-d¡oxano (177 ml)-agua (35 ml) se desgas¡f¡có por burbujeo con argón. y luego 1.8 g (1.6 mmol) de tetrak¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o(0) se añad¡ó. y la mezcla se calentó y ag¡tó bajo una atmósfera de argón a 80°C durante una hora y luego a 100°C durante 20 m¡nutos. Después de la term¡nac¡ón de la reacc¡ón. la mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar. y se añad¡eron 150 ml de tolueno y 50 ml de agua para separar las capas. La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante fue somet¡do a cromatografía en columna de gel de síl¡ce (solvente de eluc¡ón. hexano:acetato de et¡lo = 100:0 a 71:29 (V/V)). y las fracc¡ones que cont¡enen el compuesto deseado se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El sól¡do resultante se d¡solv¡ó med¡ante la ad¡c¡ón de cloruro de met¡leno. se añad¡ó hexano. y la mezcla se concentró bajo pres¡ón reduc¡da gradualmente. El sól¡do prec¡p¡tado se recog¡ó por f¡ltrac¡ón para obtener 3.25 g (6.7 mmol. rend¡m¡ento del 63%) del compuesto del título como un sól¡do blanco.
Espectro de masa (CI. m/z): 483 [M+1]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz. DMSO-da) 8 : 7.70-7.62 (5H. m). 7.57-7.53 (2H. m). 7.52 (1H. d. J = 5.4 Hz). 7.47-7.43 (2H. m). 7.33-7.21 (5H. m). 5.20 (2H. s). 4.06 (2H. q. J = 7.1 Hz). 1.52 (2H. dd. J = 7.0. 4.1 Hz). 1.25 (2H. dd. J = 7.0. 4.1 Hz). 1.12 (3H. t. J = 7.1 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 16
Éster etíl¡co del ác¡do 1-[4'-(3-carbamo¡lt¡ofen-2-¡l)-[1.1'-b¡fen¡ll-4-¡llc¡clopropanocarboxíl¡co [Fórmula quím¡ca 279]
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Una soluc¡ón de 8.0 g (20 mmol) del éster etíl¡co del ác¡do 1-[4'-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborano-2-¡l)-[1.1'- b¡fen¡l]-4-¡l]c¡clopropanocarboxíl¡co (s¡ntet¡zado de acuerdo a un proced¡m¡ento descr¡to en WO 12/078593). 3.5 g (17 mmol) de 2-bromot¡ofeno-3-carboxam¡da (s¡ntet¡zado de acuerdo a WO 10/036497) y 5.4 g (51 mmol) de carbonato de sod¡o en 1.4-d¡oxano (75 ml)-agua (25 ml) se desgas¡f¡có. luego 1.0 g (0.87 mmol) de tetrak¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o(0) se añad¡ó. y la mezcla se calentó y ag¡tó bajo una atmósfera de n¡trógeno a 90°C durante 14.5 horas. Después de la term¡nac¡ón de la reacc¡ón. la mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar. se agregó agua. y la mezcla se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera saturada. poster¡ormente se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante fue somet¡do a cromatografía en columna de gel de síl¡ce (solvente de eluc¡ón. hexano:acetato de et¡lo = 50:50 a 0:100 (V/V)). y las fracc¡ones que cont¡enen el compuesto deseado se concentraron a pres¡ón reduc¡da. Al sól¡do resultante se añad¡ó una pequeña cant¡dad de acetato de et¡lo para formar una suspens¡ón que se f¡ltró. El sól¡do se lavó con una
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pequeña cantidad de acetato de etilo para obtener 4.8 g (12 mmol, rendimiento del 72%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (EI, m/z): 391 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8 : 7.69-7.65 (2H, m), 7.62-7.54 (4H, m), 7.51 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.46-7.42 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = 5.3 Hz), 5.51 (2H, brs), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.65 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 17
Éster terc-butílico del ácido 2-(4'-[1-(etox¡carbon¡l)c¡cloprop¡l1-[1.1'-b¡fen¡l1-4-il)t¡ofeno-3-carboxíl¡co [Fórmula química 280]
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Una solución de 0.80 g (2.0 mmol) del éster etílico del ácido 1-[4'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboran-2-il)-[1,1'- b¡fenil]-4-¡l]c¡clopropanocarboxíl¡co (sintetizado de acuerdo a un procedimiento descrito en WO 12/078593), 0.50 g (1.9 mmol) del éster terc-butílico del ácido 2-bromotiofeno-3-carboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 3 y 0.61 g (5.8 mmol) de carbonato de sodio en 1,4-dioxano (15 ml)-agua (5 ml) se desgasificó, luego 0.10 g (0.089 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) se añadió, y la mezcla se calentó y agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 90°C durante 14.5 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se dejó enfriar, se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía de columna de gel de sílice y la fracción con Rf = 0.41 (solvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 90:10 (V/V)) se concentró a presión reducida para obtener 0.58 g (1.3 mmol, rendimiento del 68%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (EI, m/z): 448 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 8 : 7.64-7.60 (2H, m), 7.59-7.55 (2H, m), 7.55-7.51 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.45-7.41 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 5.3 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.64 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.38 (9H, s), 1.23 (2H, dd, J = 7.2, 4.1 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 18
Éster etílico del ácido 1-[4'-(3-carbamo¡lt¡ofen-2-¡l)-2'-n¡tro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l1c¡clopropanocarboxíl¡co [Fórmula química 281]
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Una solución de 376 mg (1.33 mmol) de 2-(4-cloro-3-nitrofenil)tiofeno-3-carboxamida sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 4 y 632 mg (2.00 mmol) del éster etílico del ácido 1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano- 2-il)fenil]ciclopropanocarboxílico (sintetizado de acuerdo a un procedimiento descrito en WO 12/078593) en 1,4- dioxano (6 ml) se desgasificó, luego 16.0 mg (0.150 mmol) de acetato de paladio, 164 mg (0.585 mmol) de triciclohexilfosfina, 705 mg (6.65 mmol) de carbonato de sodio y 2 ml de agua se agregaron, y la mezcla se calentó y
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agitó bajo una atmósfera de argón a 95°C durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se dejó enfriar, se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 63:37 a 42:58 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 508 mg (1.16 mmol, rendimiento del 88%) del compuesto del título como una espuma amarilla.
Espectro de masa (CI, m/z): 437 [M+1]+.
Espectro 1H-RMN (400 MHz, CD2Ch) 8 : 8.03 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.0, 1.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45-7.41 (3H, m), 7.38 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.33-7.29 (2H, m), 5.63 (2H, br s), 4.10 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.62 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 19
Éster terc-butílico del ácido 4-(3-carbamo¡lt¡ofen-2-¡l)-4'-[1-(etox¡carbon¡l)c¡cloprop¡l1-[1,1'-b¡fen¡l1-2carboxíl¡co [Fórmula química 282]
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Una solución de 0.94 g (1.9 mmol) del éster terc-butílico del ácido 4'-[1-(etoxicarbonil)ciclopropil]-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolano-2-¡l)[1,1'-b¡fen¡l]-2-carboxíl¡co sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 13, 0.41 g (2.0 mmol) de 2-bromotiofeno-3-carboxamida (sintetizado de acuerdo a WO 10/036497) y 0.63 g (5.9 mmol) de carbonato de sodio en 1,4-dioxano (10 ml)-agua (5 ml) se congeló y desgasificó, luego 0.114 g (0.099 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) se añadió, y la mezcla se calentó y agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 90°C durante 16.5 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se dejó enfriar, se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 20:80 a 0:100 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 0.90 g (1.8 mmol, rendimiento del 95%) del compuesto del título como una espuma color gris.
Espectro de masa (EI, m/z): 491 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 7.92 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 7.9, 2.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.43-7.37 (3H, m), 7.32 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.30-7.26 (2H, m), 5.51 (2H, brs), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.64 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.24 (9H, s), 1.23-1.16 (5H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 20
Éster terc-butílico del ácido 2-(4'-H-íetox¡carbon¡l)c¡cloprop¡ll-2-metox¡-H.1'-b¡fen¡ll-4-¡l)t¡ofeno-3carboxíl¡co [Fórmula química 283]
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A 3.81 g (9.02 mmol) del éster etílico del ácido etil 1-[2'-metoxi-4'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-[1,1'- bifenil]-4-il]cidopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 12 y 2.7 g (7.3 mmol (pureza del 71% en peso)) del éster terc-butílico del ácido 2-bromotiofeno-3-carboxílico sintetizado en el ejemplo de referencia 3 en 1,4-dioxano (23 ml)-agua (23 ml) se añadió 2.96 g (27.9 mmol) de carbonato de sodio, y la mezcla se desgasificó. Entonces, 540 mg (0.467 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) se añadió, y la mezcla se calentó y se agitó a 90°C durante 7 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se dejó enfriar, se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. Al residuo resultante se añadió acetato de etilo, la materia insoluble resultante se separó por filtración, y se lavó con una solución mezclada de hexano-acetato de etilo (1:2 (V/V)). Posteriormente, el líquido madre y los lavados se combinaron y se concentraron a presión reducida. Después, la mezcla se disolvió en acetato de etilo, se añadió hexano hasta que la solución se volvió turbia, y el sólido precipitado se filtró y se lavó con hexano para obtener 3.09 g (5.55 mmol (pureza del 86% en peso), rendimiento del 61%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (EI, m/z): 478 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 7.53-7.48 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.41-7.36 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 7.7, 1.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 1.6 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.83 (3H, s), 1.62 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz), 1.40 (9H, s), 1.23 (2H, dd, J = 6.8, 3.8 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 21
2-Bromo-5-clorotiofeno-3-carboxam¡da
[Fórmula química 284]
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A una solución de 4.48 g (21.7 mmol) de 2-bromotiofeno-3-carboxamida (sintetizado de acuerdo a WO 10/036497) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se añadió 8.70 g (65.2 mmol) de N-clorosuccinimida bajo una atmósfera de argón mientras se agita, y la mezcla se calentó y se agitó a 60°C durante 3 horas. Después de la terminación de la reacción, se añadieron 50 ml de agua y 100 ml de acetato de etilo bajo un baño de hielo, y se añadieron posteriormente 6.80 g (65.3 mmol) de sulfito de hidrógeno de sodio mientras se agita. Después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se añadió agua para separar las capas. La capa orgánica se lavó dos veces con 50 ml de una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado y se lavó con salmuera saturada y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se concentró hasta aproximadamente la mitad del volumen a presión reducida. A la suspensión resultante se añadió hexano, la mezcla se sonicó. Posteriormente, el sólido se recogió por filtración, se lavó con hexano y se secó para obtener 3.64 g (15.1 mmol, rendimiento del 70%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (DUIS+, m/z): 240 [M+1]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 7.75 (1H, brs), 7.58 (1H, brs), 7.33 (1H, s).
El compuesto del título también se sintetizó como sigue.
A una solución de 1.0 g (4.8 mmol) de ácido 2-bromotiofeno-3-carboxílico (Aldrich) en N,N-dimetilformamida (16 ml) se añadió 0.90 g (6.7 mmol) de N-clorosuccinimida bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente mientras se agita, y la mezcla se calentó y se agitó a 80°C durante una hora. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se dejó enfriar, se añadió agua, se acidificó por adición de ácido clorhídrico 2N a la misma, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó consecutivamente con una solución de sulfito de hidrógeno de sodio acuoso y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. A una solución del residuo resultante en cloruro de metileno (15 ml) se añadió a gotas 0.80 ml (9.1 mmol) de cloruro de oxalilo bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C mientras se agita, la temperatura se elevó a la temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después, se añadieron 3.7 ml (48 mmol) de 28% en peso de amoníaco acuoso gota a gota a temperatura ambiente mientras se agitaba, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después de la terminación de la reacción, a la mezcla de reacción se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 69:31 a 48:52 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión
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reducida para obtener 0.62 g (2.6 mmol, rendimiento del 53%) del compuesto del título como un sólido blanco. EJEMPLO DE REFERENCIA 22
Éster bencílico del ácido 5-Bromo-2-(4'-r1-íetox¡carbon¡l)c¡cloprop¡ll-H.1'-b¡fen¡ll-4-¡l)t¡ofeno-3-carboxíl¡co [Fórmula química 285]
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A una solución de 1.01 g (2.09 mmol) del éster bencílico del ácido 2-{4'-[1-(etox¡carbon¡l)c¡cloprop¡l]-[1,1'-bifen¡l]-4- il}tiofeno-3-carboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 15 en N.N-dimetilformamida (10 ml) se añadieron 613 mg (3.44 mmol) de N-bromosuccinimida bajo una atmósfera de argón a 80°C mientras se calienta y agita. y la mezcla se calentó y se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción. la mezcla de reacción se dejó enfriar. se vertió en agua y se extrajo con tolueno dos veces. Las capas orgánicas se combinaron. se lavaron consecutivamente con una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y una solución de cloruro de amonio acuoso saturado. se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. y se concentraron a presión reducida. Al residuo resultante se añadieron tolueno y hexano consecutivamente. y la mezcla se lavó con ultrasonido. El precipitado fue recogido por filtración y se secó bajo presión reducida para obtener 1.04 g (1.86 mmol. rendimiento del 89%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (CI. m/z): 561 [M+1]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 : 7.70-7.62 (4H. m). 7.61 (1H. s). 7.57-7.53 (2H. m). 7.47-7.43 (2H. m). 7.33-7.22 (5H. m). 5.19 (2H. s). 4.05 (2H. q. J = 7.1 Hz). 1.52 (2H. dd. J = 7.0. 4.0 Hz). 1.25 (2H. dd. J = 7.0. 4.0 Hz). 1.12 (3H. t. J = 7.1 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 23
Éster bencílico del ácido 5-cloro-2-{4'-[1-(etox¡carbon¡l)c¡cloprop¡ll-[1.1'-b¡fen¡ll-4-¡l}t¡ofeno-3-carboxíl¡co [Fórmula química 286]
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A una solución de 160 mg (0.33 mmol) del éster bencílico del ácido 2-{4'-[1-(etoxicarbonil)ciclopropil]-[1.1'-bifenil]-4- il}tiofeno-3-carboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 15 en N.N-dimetilformamida (2 ml) se añadieron 100 mg (0.76 mmol) de N-clorosuccinimida bajo una atmósfera de argón a 80°C mientras se calienta y agita. y la mezcla se calentó y se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción. la mezcla de reacción se dejó enfriar. se vertió en agua y se extrajo con tolueno dos veces. Las capas orgánicas se combinaron. se lavaron consecutivamente con una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y una solución de cloruro de amonio acuoso saturado. se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. y posteriormente se concentraron a presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución. hexano:acetato de etilo = 91:9 a 64:36 (V/V)). y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 150 mg (0.29 mmol. rendimiento del 87%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (CI. m/z): 517 [M+1]+.
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Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 : 7.70-7.66 (2H, m), 7.66-7.61 (2H, m), 7.58-7.53 (2H, m), 7.52 (1H, s), 7.47-7.43 (2H, m), 7.33-7.22 (5H, m), 5.19 (2H, s), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.25 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 24
Éster etílico del ácido 1-r4'-í3-carbamo¡l-5-clorot¡ofen-2-¡l)-H.1'-b¡fen¡l1-4-¡l1c¡clopropanocarboxíl¡co [Fórmula quím¡ca 287]
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A una soluc¡ón de 2.8 g (7.3 mmol) del éster etíl¡co del ác¡do 1-[4'-(3-carbamo¡lt¡ofen-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4- ¡l]c¡clopropanocarboxíl¡co s¡ntet¡zado en analogía al ejemplo de referenc¡a 16 en 30 ml de N,N-d¡met¡lformam¡da se añad¡eron 1.2 g (9.0 mmol) de N-clorosucc¡n¡m¡da bajo una atmósfera de n¡trógeno a temperatura amb¡ente m¡entras se ag¡ta, y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 14 horas y luego se calentó y se ag¡tó a 80°C durante una hora. Después de la term¡nac¡ón de la reacc¡ón, a la mezcla de reacc¡ón se agregaron agua, y la mezcla se extrajo con tolueno. La capa orgán¡ca se lavó consecut¡vamente con una soluc¡ón al 10% en peso de sulf¡to de h¡drógeno de sod¡o acuoso y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro, y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. Al res¡duo se añad¡ó acetato de et¡lo, y el sól¡do se recog¡ó por f¡ltrac¡ón para obtener 2.4 g (5.6 mmol, rend¡m¡ento del 77%) del compuesto del título como un sól¡do blanco.
Espectro de masa (EI, m/z): 425 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 7.69-7.65 (2H, m), 7.58-7.53 (4H, m), 7.46-7.42 (2H, m), 7.33 (1H, s), 5.44 (2H, brs), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.65 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz).
El compuesto del título tamb¡én se s¡ntet¡zó como s¡gue.
Una soluc¡ón de 485.6 mg (2,02 mmol) de 2-bromo-5-clorot¡ofeno-3-carboxam¡da s¡ntet¡zada en analogía con el ejemplo de referenc¡a 21, 876.5 mg (2.234 mmol) del éster etíl¡co del ác¡do 1-[4'-(4,4, 5,5-tetramet¡l-1,3,2- d¡oxaboran-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l] c¡clopropanocarboxíl¡co (s¡ntet¡zado de acuerdo con un proced¡m¡ento descr¡to en el documento WO 12/078593) y 657.7 mg (6.21 mmol) de carbonato de sod¡o en 1,4-d¡oxano (15 ml)-agua (5 ml) se congeló y se desgas¡f¡có en un baño de h¡elo seco-acetona para reemplazar la atmósfera con argón. Además, 230 mg (0.199 mmol) de tetrak¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o(0) se añad¡ó, y la mezcla se calentó y se ag¡tó a 90°C durante 3 horas. Después de la term¡nac¡ón de la reacc¡ón, la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó, y se agregaron acetato de et¡lo y agua para separar las capas. La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante fue somet¡do a cromatografía en columna de gel de síl¡ce (solvente de eluc¡ón, hexano:acetato de et¡lo = 64:36 a 43:57 (V/V)), y las fracc¡ones que cont¡enen el compuesto deseado se concentraron a pres¡ón reduc¡da. Al res¡duo resultante se añad¡ó una soluc¡ón de hexano-acetato de et¡lo (2:1 (V/V)), y el sól¡do prec¡p¡tado se recog¡ó por f¡ltrac¡ón y se secó bajo pres¡ón reduc¡da para obtener 705.0 mg (1.655 mmol, rend¡m¡ento 82%) del compuesto del título como un sól¡do blanco.
EJEMPLO DE REFERENCIA 25
Éster etíl¡co del ác¡do 1-[4'-(3-carbamo¡l-5-clorot¡ofen-2-¡l)-2'-n¡tro-[1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l1c¡cloprop¡lcarboxíl¡co [Fórmula quím¡ca 288]
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A una solución de 195 mg (0.447 mmol) del éster etílico del ácido 1-[4'-(3-carbamoiltiofen-2-il)-2'-nitro-[1,1'-bifenil]-4- N]cidopropanocarboxíNco sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 18 en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadieron 56.0 mg (0.419 mmol) de N-clorosuccinimida bajo una atmósfera de argón a 80°C mientras se calienta y agita, y la mezcla se calentó y se agitó a la misma temperatura durante una hora. Además, se añadieron 29.4 mg (0.220 mmol) de N-clorosuccinimida, y la mezcla se calentó y agitó durante una hora y 20 minutos. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se dejó enfriar, se vertió en agua y se extrajo con éter metil terc- butilo. La capa orgánica se lavó consecutivamente con una solución de carbonato de sodio acuoso saturado, una solución saturada de hidrógeno sulfito de sodio acuoso y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 65:35 a 44:56 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 166 mg (0.352 mmol, rendimiento del 79%) del compuesto del título como una espuma amarilla.
Espectro de masa (CI, m/z): 470 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CD2Ch) 8 : 7.98 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.0, 1.9 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.46-7.41 (2H, m), 7.32-7.28 (2H, m), 7.23 (1H, s), 5.58 (2H, brs), 4.09 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.62 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 7.1,4.1 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 26
Éster terc-butílico del ácido 4-(3-carbamo¡l-5-clorot¡ofen-2-¡l)-4'-[1-(etox¡carbon¡l)c¡cloprop¡l1-[1,1'-b¡fen¡l1-2-carboxíl¡co [Fórmula química 289]
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A una solución de 0.88 g (1.8 mmol) del éster terc-butílico del ácido 4-(3-carbamoiltiofen-2-il)-4'-[1- (etoxicarbonil)ciclopropil1-[1,1'-bifenil]-2carboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 19 en N,N- dimetilformamida (10 ml) se añadió 160 mg (1.20 mmol) de N-clorosuccinimida bajo una atmósfera de argón a 80°C mientras se calienta y agita, y la mezcla se calentó y se agitó a la misma temperatura durante 40 minutos. Además, se añadieron 142 mg (1.06 mmol) de N-clorosuccinimida, y la mezcla se calentó y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se dejó enfriar, se vertió en agua y se extrajo con éter metil terc-butilo. La capa orgánica se lavó consecutivamente con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 75:25 a 37:63 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 0.66 g (1.3 mmol, rendimiento del 70%) del compuesto del título como una espuma amarilla.
Espectro de masa (CI, m/z): 525 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 75°C) 8 : 7.77 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.41-7.22 (8H, m), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.22 (9H, s), 1.19 (2H, dd, J = 7.0, 4.1 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz).
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EJEMPLO DE REFERENCIA 27
Éster terc-butílico del ácido 2-(4'-H-íetox¡carbon¡l)c¡cloprop¡ll-ri.1'-b¡fen¡ll-4-¡l)-5-fluorot¡ofeno-3-carboxíl¡co [Fórmula quím¡ca 290]
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A una soluc¡ón de 4.50 g (10.0 mmol) del éster terc-butíl¡co del ác¡do 2-{4'-[1-(etox¡carbon¡l)c¡cloprop¡l]-[1,1'-b¡fen¡l]-4- ¡l}t¡ofeno-3-carboxíl¡co s¡ntet¡zado en analogía al ejemplo de referenc¡a 17 en tetrah¡drofurano desh¡dratado (60 ml) se añad¡ó a gotas 11 ml (12.0 mmol) de una soluc¡ón de tetrah¡drofurano-hexano d¡¡soprop¡lam¡da 1.09 M (Kanto Chem¡cal Co.. Inc.) bajo una atmósfera de argón por 5 m¡nutos m¡entras se enfría a -70°C o más baja en un baño de h¡elo seco-acetona, y la mezcla se ag¡tó a la misma temperatura durante 30 m¡nutos. Entonces. m¡entras se enfría a -65°C o más baja. una soluc¡ón de 4.75 g (15.1 mmol) de N-fluorod¡bencenosulfonam¡da en tetrah¡drofurano (15 ml) se añad¡ó a gotas por 5 m¡nutos, y la mezcla se ag¡tó a la misma temperatura durante 30 m¡nutos. Entonces. la temperatura se elevó gradualmente. 40 ml de la soluc¡ón saturada acuosa de cloruro de amon¡o se añad¡ó a -45°C para ¡nterrump¡r la reacc¡ón. la temperatura se elevó a la temperatura amb¡ente. y la mezcla se extrajo con acetato de et¡lo. Los extractos se secaron sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. Al res¡duo resultante se añad¡ó cloruro de met¡leno. y la mater¡a ¡nsoluble se f¡ltró. Poster¡ormente. el res¡duo obten¡do por la concentrac¡ón a pres¡ón reduc¡da se somet¡ó a cromatografía en columna de gel de síl¡ce (solvente de eluc¡ón; hexano: acetato de et¡lo = 100: 0 a 79:21 (V/V)). y las fracc¡ones que cont¡enen el compuesto deseado se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da para obtener 2.23 g (4.78 mmol. rend¡m¡ento del 48%) del compuesto del título como un sól¡do blanco.
Espectro de masa (CI. m/z): 467 [M+1]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz. DMSO-da) 8 : 7.78-7.72 (2H. m). 7.68-7.63 (2H. m). 7.56-7.50 (2H. m). 7.46-7.41 (2H. m). 7.03 (1H. d. J = 2.4 Hz). 4.05 (2H. q. J = 7.1 Hz). 1.52 (2H. dd. J = 6.9. 3.9 Hz). 1.31 (9H. s). 1.24 (2H. dd. J = 7.1. 4.1 Hz). 1.12 (3H. t. J = 7.1 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 28
Éster terc-butíl¡co del ác¡do 2-{4'-[1-(etox¡carbon¡l)c¡cloprop¡ll-2-metox¡-[1.1'-b¡fen¡ll-4-¡l}-5-fluorot¡ofeno-3-carboxíl¡co [Fórmula quím¡ca 291]
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A una soluc¡ón de 2.88 g (5.17 mmol (pureza del 86% en peso)) del éster terc-butíl¡co del ác¡do 2-{4'-[1- (etox¡carbon¡l)c¡cloprop¡l]-2-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}t¡ofeno-3carboxíl¡co s¡ntet¡zado en el ejemplo de referenc¡a 20 en tetrah¡drofurano (37 ml) se añad¡ó a gotas 6.56 ml (7.22 mmol) de una soluc¡ón de d¡¡soprop¡lam¡da/tetrah¡drofurano de l¡t¡o 1.1 M bajo una atmósfera de argón a -78°C m¡entras se ag¡ta. y la mezcla se ag¡tó a la m¡sma temperatura durante 30 m¡nutos. Después. se añad¡ó una soluc¡ón de 2.85 g (9.04 mmol) de N-fluorobencenosulfon¡m¡da en tetrah¡drofurano (9.5 ml) gota a gota. y la mezcla se ag¡tó a la m¡sma temperatura durante 30 m¡nutos. Después de la term¡nac¡ón de la reacc¡ón. a la mezcla de reacc¡ón se añad¡eron una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o y acetato de et¡lo para separar la capa orgán¡ca. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera saturada. poster¡ormente se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante fue somet¡do a cromatografía en columna de gel de síl¡ce (solvente de eluc¡ón. hexano:d¡cloroetano =
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100:0 a 30:70 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se disolvió mediante la adición de hexano y calentamiento, y después la mezcla se sometió a ultrasonido. El precipitado sólido fue recogido por filtración y se lavó con hexano para obtener 496 mg (1.00 mmol, rendimiento del 20%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (DUIS+, m/z): 497 [M+1]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 7.52-7.46 (2H, m), 7.41-7.36 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.84 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.82 (3H, s), 1.62 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.37 (9H, s), 1.23 (2H, dd, J = 6.5, 3.5 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 29
Éster etílico del ácido 1-{4-[5-(3-carbamoil-5-clorotiofen-2-il)piridina-2-il]fenil}ciclopropanocarboxílico [Fórmula química 292]
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Una solución de 481.9 mg (2,004 mmol) de 2-bromo-5-clorotiofeno-3-carboxamida sintetizado en analogía con el ejemplo de referencia 21, 866.6 mg (2.203 mmol) del éster etílico del ácido 1-{4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano-2-il) piridina-2-il] fenil}ciclopropanocarboxílico sintetizado en analogía con el ejemplo de referencia 11 y 656 mg (6.19 mmol) de carbonato de sodio en 1,4-dioxano (15 ml)-agua (5 ml) se congeló y se desgasificó en un baño de hielo seco-acetona para reemplazar la atmósfera con argón. Entonces, 230 mg (0.199 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) se añadió, y la mezcla se calentó y se agitó a 90°C durante 6 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió, y se agregaron acetato de etilo y agua para separar las capas. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución; hexano: acetato de etilo = 65:35 a 0: 100 (V/V)), las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron bajo presión reducida, y el sólido resultante se lavó con una solución mixta de hexano-acetato de etilo (2:1 (V/V)) y se secó bajo presión reducida para obtener 633.8 mg (1.485 mmol, rendimiento 74%) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido.
Espectro de masa (EI, m/z): 426 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 8.73 (1H, dd, J = 2.3, 0.8 Hz), 8.09-8.04 (2H, m), 8.02 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.82 (1H, brs), 7.51 (1H, brs), 7.48-7.45 (2H, m), 7.44 (1H, s), 4.05 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 6.9, 4.0 Hz), 1.26 (2H, dd, J = 7.1,4.1 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 30
Éster etílico del ácido 1-[4'-(3-carbamo¡l-5-clorot¡ofen-2-¡l)-2'-metox¡-[1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l1c¡clopropanocarboxíl¡co [Fórmula química 293]
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Una solución de 2.0 g (4.7 mmol) del éster etílico del ácido 1-[2'-metoxi-4'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2- il)-[1,1'-bifenil]-4-il]cidopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 12, 1.25 g (5.2 mmol) de 2-bromo-5-clorotiofeno-3-carboxamida sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 21 y 1.5 g (14 mmol) de carbonato de sodio en 1,4-dioxano (30 ml)-agua (10 ml) se desgasificó, luego 0.30 g (0.26 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) se añadió, y la mezcla se calentó y agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 90°C durante 4.5 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se dejó enfriar, se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. Al residuo resultante se añadió acetato de etilo, y el sólido se recogió por filtración y se lavó con una pequeña cantidad de acetato de etilo para obtener 1.53 g (3.4 mmol, rendimiento 71%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (EI, m/z): 455 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 : 7.73 (1H, brs), 7.50 (1H, brs), 7.48-7.43 (2H, m), 7.39-7.33 (3H, m), 7.32 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.79 (3H, s), 1.51 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 31
Ácido 5-Bromo-2-(4'-[1-(etox¡carbon¡l)c¡cloprop¡l1-[1.1'-b¡fen¡l1-4-il)t¡ofeno-3-carboxíl¡co [Fórmula química 294]
imagen294
A una solución de 29.5 mg (0.053 mmol) del éster bencílico del ácido 5-bromo-2-{4'-[1-(etoxicarbonil) ciclopropil]- [1,1'-bifenil]-4-il}tiofeno-3-carboxílico sintetizado en analogía con el ejemplo de referencia 22 en 20 ml de cloruro de metileno se añadió gota a gota 0.0060 ml (0.060 mmol) de una solución de tribromuro de boro 1M /cloruro de metileno bajo una atmósfera de argón con enfriamiento con un baño de acetona-hielo seco. Después de la adición gota a gota, se retiró el baño de acetona. Mientras que la temperatura se elevó gradualmente a la temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 2 horas. Entonces, se llevó a cabo un enfriamiento nuevamente con un baño de hielo seco-acetona, 0.025 ml (0.25 mmol) de un solución de tribromuro de boro 1 M/cloruro de metileno se añadió a gotas, y la mezcla de reacción se almacenó en el refrigerador (4°C) durante 2 días. Entonces, el enfriamiento se llevó a cabo bajo una atmósfera de argón por un baño de agua con hielo, se añadió 0.025 ml (0.25 mmol) de una solución de tribromuro de boro/ cloruro de metileno gota a gota, y se retiró el baño de agua helada. Mientras que la temperatura se elevó gradualmente, la mezcla se agitó durante 15 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 67:33 a 0:100 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice nuevamente (solvente de desarrollo, acetato de etilo: metanol = 100:0 a 50:50 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 0.018 g (0.038 mmol, rendimiento del 73%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (ESI+, m/z): 471 [M+1]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 12.29 (1H, brs), 7.75-7.69 (2H, m), 7.68-7.63 (2H, m), 7.61-7.55 (2H, m), 7.50 (1H, s), 7.46-7.41 (2H, m), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.51 (2H, dd, J = 6.9, 4.0 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 32
Ácido 5-cloro-2-{4'-[1-(etox¡carbon¡l)c¡cloprop¡l1-[1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l}t¡ofeno-3-carboxíl¡co [Fórmula química 295]
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Una solución de 145 mg (0.28 mmol) del éster bencílico del ácido 5-cloro-2-{4'-[1-(etoxicarbonil) ciclopropilH1,1'- bifenil]-4-il}tiofeno-3-carboxílico sintetizado en analogía con el ejemplo de referencia 23 en cloruro de metileno (1 ml) se enfrió bajo una atmósfera de argón mediante un baño de hielo seco-acetona, se añadieron 0.38 ml (0.38 mmol) de una solución de tribromuro de boro 1M/ cloruro de metileno gota a gota, y la mezcla se agitó durante una hora. Posteriormente, el baño se cambió a un baño de agua con hielo, y la mezcla se agitó durante 1.5 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. Al residuo resultante se añadió hexano, y el sólido se recogió por filtración y se secó bajo presión reducida para obtener 0.072 g (0.28 mmol, rendimiento 60%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (CI, m/z): 427 [M+1]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 : 12.97 (1H, brs), 7.75-7.70 (2H, m), 7.68-7.64 (2H, m), 7.60-7.56 (2H, m), 7.46-7.41 (3H, m), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 33
Ácido 2-{4'-[1-(etox¡carbon¡l)c¡cloprop¡l1-[1.1'-b¡fen¡l1-4-il}-5-fluorot¡ofeno-3-carboxíl¡co [Fórmula química 296]
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A una solución de 2.18 g (4.67 mmol) del éster terc-butílico del ácido 2-{4‘-[1-(etoxicarbon¡l)c¡cloprop¡lH1,1'-b¡fen¡l]-4- il}-5-fluorotiofeno-3-carboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 27 en 20 ml de cloruro de metileno se añadió 5.0 ml (65 mmol) de ácido trifluoroacético mientras se agitó bajo enfriamiento con hielo bajo una atmósfera de argón. Después la mezcla se agitó a la misma temperatura durante una hora, se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida, y posteriormente el residuo se lavó consecutivamente con éter dietílico y hexano para obtener 1.87 g (4.56 mmol, rendimiento del 98%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (CI, m/z): 411 [M+1]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 12.92 (1H, s), 7.74-7.70 (2H, m), 7.68-7.64 (2H, m), 7.60-7.55 (2H, m), 7.46-7.41 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.1 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 34
Ácido 2-{4'-[1-(etox¡carbon¡l)c¡cloprop¡l1-2-metox¡-[1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l}-5-fluorot¡ofeno-3-carboxíl¡co [Fórmula química 297]
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A una solución de 491 mg (0.989 mmol) del éster terc-butílico del ácido 2-{4'-[1-(etoxicarbonil)ciclopropil]-2-metoxi- [1,1'-bifenil]-4-il}-5-fluorotiofeno-3-carboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 28 en cloruro de metileno (4.4 ml) se añadió 1.1 ml (14 mmol) de ácido trifluoroacético bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió cloruro de metileno, y la mezcla se concentró a presión reducida. Posteriormente, se añadió hexano, y la mezcla se concentró a presión reducida para obtener 436 mg (0.99 mmol, rendimiento: cuantitativo) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (EI, m/z): 440 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 7.53-7.48 (2H, m), 7.40-7.37 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.13-7.10 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.82 (3H, s), 1.62 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 35
Ácido 4-(3-carbamo¡l-5-clorot¡ofen-2-¡l)-4'-[1-(etox¡carbon¡l)c¡cloprop¡l1-[1.1'-bifen¡l1-2-carboxíl¡co [Fórmula química 298]
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A una solución de 180 mg (0.342 mmol) del éster terc-butílico del ácido 4-(3-carbamoil-5-clorotiofen-2-il)-4'-[1- (etoxicarbonil)ciclopropil1-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 26 en cloruro de metileno (4 ml) se añadió 0.5 ml (6.5 mmol) de ácido trifluoroacético, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3.25 horas. Además, se añadieron 0.5 ml (6.5 mmol) de ácido trifluoroacético, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.25 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió hexano, y el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con hexano y posteriormente se secó a presión reducida para obtener 155 mg (0,330 mmol, rendimiento 96%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (CI, m/z): 469 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 75°C) 8 : 7.80 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.38-7.28 (5H, m), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.21 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.0 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 36
Éster etílico del ácido 1-{2'-[(terc-Butox¡carbon¡l)am¡no1-4'-(3-carbamo¡l-5-clorot¡ofen-2-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4- ¡l}ciclopropanocarboxíl¡co
[Fórmula química 299]
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150 mg (0.319 mmol) de ácido 4-(3-carbamoil-5-clorotiofen-2-il)-4’-[1-(etoxicarbonil)ciclopropilH1,1’-bifenil1-2- carboxílico sintetizado en analogía con el ejemplo de referencia 35 se sometió a tratamiento de deshidratación azeotrópica con tolueno (2 ml), y la mezcla se secó bajo presión reducida. Posteriormente, 2 ml de terc-butanol, 0.050 ml (0.36 mmol) de trietilamina y 0.090 ml (0.42 mmol) de difenilfosforil azida se agregaron bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se calentó y se agitó a 80°C durante 3.5 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se dejo enfriar y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 67:33 a 46:54 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 113 mg (0.209 mmol, rendimiento del 65%) del compuesto del título como una espuma blanca.
Espectro de masa (CI, m/z): 540 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 75°C) 5 : 7.99 (1H, brs), 7.58 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.41-7.24 (9H, m), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.51 (2H, dd, J = 6.9, 4.0 Hz), 1.29 (9H, s), 1.19 (2H, dd, J = 7.1,4.1 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 37
Ácido 1-[4’-(3-carbamo¡l-5-clorot¡ofen-2-¡l)-[1,1’-b¡fen¡l1-4-¡l1c¡clopropanocarboxíl¡co [Fórmula química 300]
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A una solución de 150 mg (0.35 mmol) del éster etílico del ácido 1-(4’-(3-carbamoil-5-clorotiofen-2-il)-[1,1’-bifenil1-4- il)ciclopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 24 en etanol (4 ml) se añadió 1.0 ml (4.0 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 4N, y la mezcla se calentó y se agitó a 50°C durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se dejó enfriar y se neutralizó con ácido clorhídrico 2 N, y el sólido se recogió por filtración para obtener 140 mg (0.35 mmol, rendimiento: cuantitativo) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masa (EI, m/z): 397 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 : 12.28 (1H, brs), 7.75 (1H, brs), 7.73-7.68 (2H, m), 7.65-7.60 (2H, m), 7.59-7.54 (2H, m), 7.47 (1H, brs), 7.45-7.40 (2H, m), 7.32 (1H, s), 1.48 (2H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz), 1.18 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 38
4-Metilt¡ofeno-3-carboaldehído
[Fórmula química 301]
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A una solución de 2.65 g (15.0 mmol) de 3-bromo-4-metiltiofeno (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) en dietil éter (50 ml) se añadió a gotas 11 ml (18 mmol) de una solución de n-butiMitio 1.6 M/hexano bajo una atmósfera de argón a - 78°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Entonces, después que la mezcla se agitó a - 30°C a -20°C durante 30 minutos, 2.4 ml (31 mmol) de N,N-dimetilformamida se añadió a gotas a -30°C a -20°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la terminación de la reacción, a la mezcla de reacción se añadió una solución saturada acuosa de cloruro de amonio, y la mezcla se extrajo con dietil éter. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 100:0 a 95:5 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 270 mg (1.39 mmol (pureza del 65% en peso) del compuesto del título, rendimiento del 9%) como un aceite amarillo pálido. Además, las fracciones purificadas se concentraron a presión reducida, el residuo resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución; hexano: acetato de etilo = 100: 10 a 90:10 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 675 mg (5.35 mmol, rendimiento del 36%) del compuesto del título como un aceite de color amarillo pálido.
Espectro de masa (EI, m/z): 126 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCls) S : 9.99 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.97-6.96 (1H, m), 2.49 (3H, d, J = 1.0 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 39
(RS)-1-(4-Metiltiofen-3-il)etanol [Fórmula química 302]
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A una solución de 270 mg (1.39 mmol (pureza del 65% en peso)) de 4-metiltiofeno-3-carboaldehído sintetizado en el ejemplo de referencia 38 en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió a gotas 2.4 ml (2.4 mmol) de una solución de bromuro de metilmagnesio 0.99 M/tetrahidrofurano bajo una atmósfera de argón a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se adicionó una solución de cloruro de amonio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La reacción similar se realizó por separado. A una solución de 672 mg (5.33 mmol) de 4-metiltiofeno-3-carboaldehído sintetizada en el ejemplo de referencia 38 en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió a gotas 8.0 ml (7.9 mmol) de una solución de bromuro de metilmagnesio 0.99M/tetrahidrofurano bajo una atmósfera de argón a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se adicionó una solución de cloruro de amonio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas obtenidas a partir de estas dos reacciones se combinaron, se lavaron consecutivamente con agua y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y posteriormente se concentraron a presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 90:10 a 70:30 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 688 mg (4.84 mmol, rendimiento del 72%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro de masa (EI, m/z): 142 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCh) S : 7.22-7.20 (1H, m), 6.92 (1H, dq, J = 3.3, 0.9 Hz), 4.92 (1H, qdd, J = 6.4, 4.6, 0.9 Hz), 2.27 (3H, d, J = 0.9 Hz), 1.67 (1H, d, J = 4.6 Hz), 1.53 (3H, d, J = 6.4 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 40
(RS)-1-(4-Clorotiofen-3-il)etanol [Fórmula química 303]
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A una solución de 400 mg (2.73 mmol) de 4-clorotiofeno-3-carboaldehído (Enamine Ltd) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió gota a gota 3.0 ml (3.0 mmol) de una solución de bromuro de metilmagnesio 0.99M/tetrahidrofurano bajo una atmósfera de argón a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se adicionó una solución de cloruro de amonio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó consecutivamente con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica se concentró a presión reducida, el residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 90:10 a 70:30 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 340 mg (2.09 mmol, rendimiento del 77%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro de masa (EI, m/z): 162 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCls) S : 7.30 (1H, dd, J = 3.5, 0.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.00 (1H, qdd, J= 6.5, 4.1,0.8 Hz), 2.00 (1H, d, J = 4.1 Hz), 1.54 (3H, d, J = 6.5 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 41
(RS)-1 -(Isotiazol-4-il)etanol [Fórmula química 304]
imagen304
A una solución de 977 mg (8.64 mmol) de isotiazol-4-carboaldehído en tetrahidrofurano (25 ml) se añadió gota a gota 9.6 ml (9.5 mmol) de solución de bromuro de metilmagnesio 0.99M/tetrahidrofurano a -78°C bajo una atmósfera de argón mientras se agita. La temperatura se elevó a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 2.5 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se vertió en una solución de cloruro de amonio acuoso saturado, a la solución mixta se añadió cloruro de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 63:37 a 37:63 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 1.0 g (8.0 mmol, rendimiento del 93%) del compuesto del título como un aceite amarillo pálido.
Espectro de masa (EI, m/z): 129 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) S : 8.76 (1H, d, J = 0.6 Hz), 8.53 (1H, s), 5.35 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.94-4.86 (1H, m), 1.40 (3H, d, J = 6.5 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 42
1 -(4-metiltiofen-3-il)etanona [Fórmula química 305]
imagen305
A una solución de 850 mg (5.98 mmol) de (RS)-1-(4-metiltiofen-3-il)etanol sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 39 en cloruro de metileno (30 ml) se añadieron 2.53 g (11.7 mmol) de clorocromato de piridinio bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró
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usando gel de sílice, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 100:0 a 80:20 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 739 mg (5.27 mmol, rendimiento del 88%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro de masa (CI, m/z): 141 [M+1]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCls) 5: 7.99 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.91 (1H, dq, J = 3.1, 1.0 Hz), 2.53 (3H, s), 2.46 (3H, d, J = 1.0 Hz).
El compuesto del título también se sintetizó como sigue.
A una solución de 1.0 g (5.3 mmol) de 3-bromo-4-metiltiofeno (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) en dietil éter (23 ml) se añadieron gota a gota 4.0 ml (6.4 mmol) de una solución de n-butil litio de hexano 1.6M a -78°C bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a -78°C durante 15 minutos. Entonces, Una solución de 0.70 ml (6.9 mmol) de N-metoxi-N-metil acetamida en dietil éter (1 ml) se añadió gota a gota a -78°C, y la mezcla se agitó a -78°C durante 15 minutos y luego a temperatura ambiente durante 23 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se adicionó una solución de cloruro de amonio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con agua, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 80:20 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 552 mg (3.94 mmol, rendimiento del 75%) del compuesto del título como un aceite amarillo pálido.
EJEMPLO DE REFERENCIA 43
N-metoxi-N-metilisotiazol-3-carboxamida
[Fórmula química 306]
A una solución de 500 mg (3.87 mmol) de ácido isotiazol-3-carboxílico (Apolo Scientific), 415 mg (4.25 mmol) de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina y 30 mg (0.196 mmol) de monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol en cloruro de metileno (20 ml) se añadieron 2.7 ml (15.46 mmol) de diisopropilamina y 1.49 g (7.77 mmol) de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. Después de la terminación de la reacción, a la mezcla de reacción se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó consecutivamente con agua y salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 90:10 a 60:40 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 598 mg (3.47 mmol, rendimiento del 90%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro de masa (EI, m/z): 172 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCls) 5 : 8.68 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 4.0 Hz), 3.81 (3H, s), 3.47 (3H, brs). EJEMPLO DE REFERENCIA 44 N-metoxi-N,2-dimetiltiofeno-3-carboxamida [Fórmula química 307]
A una solución de 1.67 g (11.8 mmol) de ácido 2-metiltiofeno-3-carboxílico (sintetizado según un procedimiento que se describe en Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 21 (2011), pp. 5417-5422) en cloruro de metileno (20 ml)
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se agregaron 1.26 g (12.9 mmol) de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina, 90 mg (0.59 mmol) de monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol, 8.2 ml (47 mmol) de diisopropilamina y 4.50 g (23.5 mmol) de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de la terminación de la reacción, a la mezcla de reacción se agregó agua, y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica resultante se lavó consecutivamente con agua y salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 90:10 a 60:40 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 1.85 g (9.99 mmol, rendimiento del 85%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro de masa (EI, m/z): 185 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8 : 7.12 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.02 (1H, d, J = 5.4 Hz), 3.56 (3H, s), 3.32 (3H, s), 2.57 (3H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 45
1-(Isotiazol-3-¡l)etanona [Fórmula química 308]
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A una solución de 598 mg (3.47 mmol) de N-metoxi-N-metilisotiazol-3-carboxamida sintetizada en analogía al ejemplo de referencia 43 en tetrahidrofurano (30 ml) se añadió gota a gota 11.5 ml (34.5 mmol) de solución de cloruro de metilmagnesio 3.0M/tetrahidrofurano a 0°C bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se adicionó una solución de cloruro de amonio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó consecutivamente con agua y salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 100:0 a 70:30 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 86 mg (0.68 mmol, rendimiento del 19%) del compuesto del título como un aceite amarillo.
Espectro de masa (CI, m/z): 128 [M+1]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 8.66 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 4.6 Hz), 2.71 (3H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 46
1-(2-met¡lt¡ofen-3-¡l)etanona [Fórmula química 309]
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A una solución de 1.85 g (9.99 mmol) de N-metoxi-N,2-dimetiltiofeno-3-carboxamida sintetizada en analogía al ejemplo de referencia 44 en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió gota a gota 5.1 ml (15 mmol) de solución de cloruro de metilmagnesio 3.0M/tetrahidrofurano a 0°C bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22.5 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se adicionó una solución de cloruro de amonio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó consecutivamente con agua y salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 90:10 a 60:40 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 744 mg (5.31 mmol, rendimiento del 53%) del compuesto del título como un aceite amarillo.
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Espectro de masa (EI, m/z): 140 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 : 7.35 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.01 (1H, d, J = 5.4 Hz), 2.74 (3H, s), 2.51 (3H, s). EJEMPLO DE REFERENCIA 47
(RS)-1-(2.4.5-Trifluorofenil)etanol [Fórmula química 310]
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A una solución de 1.0 g (5.7 mmol) de 1-(2,4,5-trifluorofenil)etanona (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) en etanol (25 ml) se agregaron 0.25 g (6.6 mmol) de borohidruro de sodio mientras se agitó, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añade agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 97:3 a 76:24 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 1.0 g (5.7 mmol, rendimiento: cuantitativo) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro de masa (EI, m/z): 176 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 7.39-7.31 (1H, m), 6.89 (1H, td, J = 9.8, 6.4 Hz), 5.19-5.12 (1H, m), 1.87 (1H, d, J = 4.1 Hz), 1.48 (3H, d, J = 6.4 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 48
(RS)-1-(5-Fluoro-2-metilfen¡l)etanol [Fórmula química 311]
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A una solución de 1.0 g (6.6 mmol) de 1-(5-fluoro-2-metilfenil)etanona (Alfa Aeser) en etanol (25 ml) se añadió 0.30 g (7.9 mmol) de borohidruro de sodio mientras se agitó, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se agregó agua, y la solución mezclada se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía de columna de gel de sílice y la fracción con Rf = 0.41 (solvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 80:20 (V/V)) se concentró a presión reducida para obtener 1.0 g (6.6 mmol, rendimiento: cuantitativo) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro de masa (EI, m/z): 154 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 7.24 (1H, dd, J = 10.2, 2.8 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.3, 5.8 Hz), 6.85 (1H, td, J = 8.3, 2.8 Hz), 5.13-5.05 (1H, m), 2.28 (3H, s), 1.74 (1H, d, J = 3.4 Hz), 1.44 (3H, d, J = 6.4 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 49
(RS)-1-(4-Fluoro-2-metilfenil)etanol [Fórmula química 312]
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A una solución de 1.0 g (6.6 mmol) de 1-(4-fluoro-2-metilfenil)etanona (Matrix Scientific) en etanol (25 ml) se añadió 0.30 g (7.9 mmol) de borohidruro de sodio mientras se agitó, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añade agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 90:10 a 69:31 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 0.96 g (6.2 mmol, rendimiento del 95%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro de masa (EI, m/z): 154 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 7.47 (1H, dd, J = 8.5, 6.0 Hz), 6.91 (1H, td, J = 8.5, 2.7 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 9.7, 2.7 Hz), 5.10 (1H, qd, J = 6.4, 3.5 Hz), 2.34 (3H, s), 1.68 (1H, d, J = 3.5 Hz), 1.45 (3H, d, J = 6.4 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 50
(RS)-1-(tiofen-3-il)etanol [Fórmula química 313]
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A una solución de 1.014 g (8.04 mmol) de 1 -(tiofen-3-il) etanona (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) en etanol (80 ml) se añadieron 353.0 mg (8.58 mmol) de borohidruro de sodio bajo una atmósfera de argón mientras se agitó y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Además, 175.0 mg (4.63 mmol) de borohidruro de sodio fue añadido posteriormente, y la mezcla se agitó además a temperatura ambiente durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, a este residuo se añadieron agua y acetato de etilo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 95:5 a 50:50 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 1.025 g (8.00 mmol, rendimiento del 99.5%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro de masa (EI, m/z): 128 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 7.43 (1H, dd, J = 5.0, 2.9 Hz), 7.25 (1H, ddd, J = 2.9, 1.2, 1.1 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 5.0, 1.2 Hz), 5.11 (1H, d, J = 4.6 Hz), 4.79-4.72 (1H, m), 1.34 (3H, d, J = 6.4 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 51
(RS)-1-(Isotiazol-3-¡l)etanol [Fórmula química 314]
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A una solución de 86 mg (0.68 mmol) de 1-(isotiazol-3-il)etanona sintetizada en analogía al ejemplo de referencia 45 en etanol (2 ml) se añadieron 52 mg (1.4 mmol) de borohidruro de sodio bajo una atmósfera de argón a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, a la mezcla de reacción se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó consecutivamente con agua y salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se
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concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 90:10 a 60:40 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 30 mg (0.23 mmol, rendimiento del 35%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro de masa (CI, m/z): 130 [M+1]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8 : 8.65 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.22 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.06 (1H, q, J = 6.2 Hz), 2.85 (1H, s), 1.58 (3H, d, J = 6.7 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 52
(RS)-1-(2-Metiltiofen-3-il)etanol [Fórmula química 315]
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A una solución de 740 mg (5.28 mmol) de 1-(2-metiltiofen-3-il)etanona sintetizada en analogía al ejemplo de referencia 46 en etanol (10 ml) se añadieron 200 mg (5.29 mmol) de borohidruro de sodio bajo una atmósfera de argón a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Además, 200 mg (5.29 mmol) de borohidruro de sodio se añadió a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después de la terminación de la reacción, a la mezcla de reacción se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó consecutivamente con agua y salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 90:10 a 60:40 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 613 mg (4.31 mmol, rendimiento del 82%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro de masa (EI, m/z): 142 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 7.05-7.04 (2H, m), 5.00 (1H, qd, J = 6.4, 3.5 Hz), 2.44 (3H, s), 1.64 (1H, d, J = 3.5 Hz), 1.48 (3H, d, J = 6.4 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 53
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(R)-1-(tiofen-3-il)etanol [Fórmula química 316]
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Según un procedimiento que se describe en el Journal of Organic Chemistry, 72 (2007) pp. 1639 1644, a una solución de 2.023 g (16.03 mmol) de 1 -(tiofen-3-il) etanona (Aldrich) en tetrahidrofurano (100 ml), secado sobre el tamiz Molecular 4A 1/16 (nombre comercial, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) se agregó 0.446 g (1.61 mmol) de (S)-5,5-difenil-2-metil-3,4-propano-1,3,2-oxazaborolidina (Aldrich) bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente mientras se agitaba. Entonces, la temperatura se ajustó a alrededor de -30°C con un baño de hielo seco- etanol, y 19.0 ml (17.1 mmol) de complejo de borano-0.9M-tetrahidrofurano (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) se añadió gota a gota por una hora mientras se agitó, y la mezcla se agitó a alrededor de -30°C durante una hora. Después de la terminación de la reacción, se agregaron 50 ml de agua, y luego se añadieron 100 ml de acetato de etilo y 5 ml de ácido clorhídrico 1N para separar las capas. La capa orgánica resultante se lavó con 50 ml de salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 95:5 a 74:26 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 1.81 g (14.1 mmol, rendimiento del 88%, pureza óptica del 82.9%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Condiciones de análisis de pureza óptica
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Columna: CHIRALCEL OJ-RH (nombre comercial, Daicel Corporation)
Tamaño: 0.46 cmI.D. x 25 cmL.
Fase móvil: 0.03% en volumen de solución acuosa de ácido trifluoroacético/acetonitrilo = 75/25 (V/V)
Velocidad de flujo: 1.0 ml/min.
Temperatura: 40°C Longitud de onda: 254 nm
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 : 7.44 (1H, dd, J = 5.0, 3.0 Hz), 7.25 (1H, ddd, J = 3.0, 1.2, 0.9 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 5.0, 1.2 Hz), 5.11 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.80-4.71 (1H, m), 1.34 (3H, d, J = 6.4 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 54
(R)-1-(4-metilt¡ofen-3-il)etanol [Fórmula química 317]
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A una solución de 78 mg (0.28 mmol) de (S)-5,5-difenil-2-metil-3,4-propano-1,3,2-oxazaborolidina (Aldrich) en tetrahidrofurano (1.0 ml) se añadió gota a gota 3.4 ml (3.1 mmol) de complejo de borano 0.9M-tetrahidrofurano bajo una atmósfera de argón a -30°C a -27°C, y la mezcla se agitó a -30°C a -27°C durante 30 minutos. Entonces, Una solución de 406 mg (2.90 mmol) de 1-(4-metiltiofen-3-il)etanona sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 42 en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió gota a gota a -30°C a -27°C, y la mezcla se agitó a -30°C a -27°C durante una hora. Después de la terminación de la reacción, a la mezcla de reacción se agregaron agua y 1N ácido clorhídrico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 95:5 a 70:30 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 387 mg (2.72 mmol, rendimiento del 94%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro de masa (EI, m/z): 142 [M]+.
Espectro1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8 : 7.23-7.21 (1H, m), 6.92 (1H, dq, J = 3.1, 0.9 Hz), 4.92 (1H, qdd, J = 6.4, 4.8,
0.8 Hz), 2.27 (3H, d, J = 0.9 Hz), 1.63 (1H, d, J = 4.6 Hz), 1.53 (3H, d, J = 6.4 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 55
Éster etílico del ácido (R)-1-{2'-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4'-(5-cloro-3-{[(1-feniletoxi)carbonil]amino}tiofen-2-il)-[1,1'- bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico
[Fórmula química 318]
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109 mg (0.201 mmol) del éster etílico del ácido 1-{2'-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4'-(3-carbamoil-5-clorotiofen-2-il)-
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[1,1'-bifenil]-4-il}cidopropanocarboxílico sintetizado en analogía al ejemplo de referencia 36 se sometió a tratamiento de deshidratación azeotrópica con 2 ml de tolueno, y la mezcla se secó bajo presión reducida. Bajo una atmósfera de argón, 2 ml de tolueno, 0.050 ml (0.62 mmol) de piridina y 46 mg (0.38 mmol) de (R)-1-feniletanol (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) se agregaron, entonces 110 mg (0.258 mmol) de [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno se añadió, y la mezcla se calentó y se agitó a 80°C durante 5 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se dejo enfriar y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 67:33 a 55:45 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 136 mg (0.173 mmol (pureza del 84% en peso), rendimiento del 86%) del compuesto del título como un aceite amarillo.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 75°C) 8 : 8.95 (1H, brs), 7.94 (1H, brs), 7.60 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.43-7.22 (11H, m), 7.12 (1H, s), 5.74 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 6.9, 4.0 Hz), 1.48 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.30 (9H, s), 1.19 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO DE REFERENCIA 56
Ácido______(R)-1-(2'-[(terc-Butox¡carbon¡l)am¡no1-4'-(5-cloro-3-([(1-fen¡letox¡)carbon¡l1am¡no}t¡ofen-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l1-4-
¡l}ciclopropanocarboxíl¡co
[Fórmula química 319]
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A una solución de 129 mg (0.164 mmol (pureza del 84% en peso)) del éster etílico del ácido (R)-1-{2'-[(terc- butox¡carbon¡l)am¡no]-4'-(5-cloro-3-{[(1-fen¡letox¡)carbon¡l]am¡no}t¡ofen-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l}c¡clopropanocarboxíl¡co sintetizado en el ejemplo de referencia 55 en alcohol isopropílico (2 ml) se añadió 1 ml (4 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 4N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 68 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se acidificó al agregar a esto ácido clorhídrico 1N, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a cromatografía en columna de gel de sílice (solvente de elución, hexano:acetato de etilo = 60:40 a 39:61 (V/V)), y las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 70.2 mg (0.111 mmol, rendimiento del 68%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 75°C) 8 : 11.99 (1H, brs), 8.96 (1H, brs), 7.93 (1H, brs), 7.61 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.42-7.37 (2H, m), 7.36-7.23 (9H, m), 7.12 (1H, s), 5.74 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.50-1.47 (2H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.30 (9H, s), 1.13 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz).
EJEMPLO DE PRUEBA 1
Prueba de unión de GTPyS al receptor de LPA1
5 |jg de la fracción de membrana de las células RH 7777 expresado con receptor LPA1 humano (A324, ChanTest) fue suspendido en un regulador de pH de reacción (20 mM HEPES, 100 mM NaCl, 10 mM MgCh, 10 jM PIB, 5 jg de saponina, BSA 0.2%, 0.1 nM [35S] GTPyS (NEG030X, Perkin Elmer), pH 7.4), y se añadió el compuesto de prueba disuelto en DMSO en diferentes concentraciones. Después de la preincubación a 30°C durante 15 minutos, LPA (L7260, Sigma, la concentración final de 100nM) fue agregado, y la suspensión se incubó a 30°C durante 30 minutos. La fracción de membrana se recolectó en un filtro de fibra de vidrio (GF/B, Whatman) mediante el uso de una cosechadora de células (M30, Brandel) y lavado con un 10 mM de regulador de pH fosfato (pH 7.4). La radioactividad de la fracción de membrana fue medida usando un analizador de centelleo líquido (2900TR, Packard) y la concentración del compuesto de prueba que inhibe la unión del receptor de LPA1 y [35S]GTPyS en 50% (IC50) se determinó por análisis de regresión no lineal utilizando EXSAS (versión 7.6.0, Arm Systex).
El compuesto de la presente invención demostró la actividad excelente en esta prueba y, por ejemplo, los valores de IC50 de los números de compuesto I-11, I-24, I-28, I-38, I-42, I-51, I-52, I-56, I-60, I-76, I-100, I-104, I-112, I-122, I- 126, I-140, y I-152 fueron de 200 nM o menos.
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EJEMPLO DE PRUEBA 2
Prueba de migración de células
La prueba de migración celular se llevó a cabo mediante Chemo-Tx (marca registrada) (116-8, Neuro Probe). Células de melanoma humano A2058 (obtenidas de la colección Europea del cultivo de células) fueron cultivadas en un medio libre de suero de EMEM durante 24 horas y luego re-suspendidas en un medio DMEM que contiene BSA 0.1% para obtener una suspensión celular. El compuesto de prueba disuelto en DMSO en las diversas concentraciones cada uno fue agregado a la suspensión de células, y la suspensión fue cultivada a 37°C durante 15 minutos (la concentración final de DMSO de 0.5%). LPA disuelto en medio DMEM que contiene BSA 0.1% (la concentración final de 100 nM) fue agregado a la placa de 96 pozos Chemo-Tx y un filtro Chemo-Tx que se había recubierto con 0.001% de Fibronectina en ambas superficies fue puesto en la placa. La suspensión de células cultivadas (25,000 células) fue agregada sobre la superficie superior del filtro y además se cultivó a 37°C durante 3 horas, y las células en la superficie superior del filtro se eliminaron. Después que el filtro se quitó y se secó, las células que habían migrado a la superficie inferior del filtro se tiñeron utilizando tinción de Diff-Quik (16920, Sysmex). La absorbancia del filtro (570 nm) fue medida y la concentración del compuesto de prueba que inhibe la actividad de migración celular de LPA en un 50% (IC50) se determinó por análisis de regresión no lineal utilizando EXSAS (versión 7.6.0, Arm Systex).
El compuesto de la presente invención demostró la actividad excelente en esta prueba y, por ejemplo, los valores de IC50 de los números de compuesto I-24, I-28, I-38, I-42, I-51, I-52, I-56, I-60, I-64, I-68, I-72, I-76, I-100, I-104, I-112, I-122, I-126, I-136, I-140, I-148, I-152, I-171, I-196, I-350, I-354, I-358, I-362, I-366, I-370, I-374, I-378, I-388, I-396, I- 420, I-424, I-428, I-432, I-442, I-446, I-450, I-454, I-458, I-466, I-469, I-477, I-481, I-490, I-498, I-502,I-534, I-595, I- 596, I-605, I-606, I-621, I-625, I-630, I-639, I-640, I-649, I-650, I-657, I-674, I-779, I-780, I-783, I-791, I-808, I-811, I- 815, I-823, y I-840 fueron 200 nM o menos.
EJEMPLO DE PRUEBA 3
Prueba de liberación de histamina inducida por LPA en ratón
Prueba de liberación de histamina inducida por LPA en ratón se llevó a cabo según un método por Swaney et al. (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 336 (2011), páginas 693-700). El compuesto de prueba fue suspendido en solución de metilcelulosa al 0.5% (133-14255, Wako) y administrado por vía oral a ratones macho CD1 (peso corporal: 30 a 40 g, suministrado por Charles River Laboratories Japón) en una dosis de 10 ml/kg. 4 horas después de la administración, LPA (857130P, Avanti) disuelto en un 0.1% de PBS que contiene BSA fue administrado vía la vena de la cola (300 pg/ratón). Inmediatamente, el ratón fue anestesiado con isoflurano, y se extrajo sangre a través de una vena 2 minutos tras la administración de LPA. La sangre fue puesta en un tubo de ensayo que contiene EDTA y se centrifugó a 4°C, 2,000 xg, durante 10 minutos para obtener el plasma.
La concentración de histamina en el plasma se midió por el kit EIA (62HTMPEB, Cisbio Bioassays).
Se calculó la tasa de inhibición (%) en el grupo de administración de solución de metilcelulosa al 0.5% en cada individuo basada en la concentración plasmática de histamina en el ratón que había sido administrado con el compuesto de prueba, y la tasa de las personas que mostró la tasa de inhibición del 80% o más se expresó como la tasa de eficacia (%).
El compuesto de la presente invención demostró excelente actividad en esta prueba y la tasa de eficacia en la dosis de 10 mg/kg fue del 50% o más, por ejemplo, en los ejemplos I-24, I-28, I-38, I-42, I-52, I-56, I-60, I-64, I-68, I-100, I- 104, I-112, I-122, I-126, I-136, I-152, I-196, I-350, I-354, I-358, I-362, I-366, I-370, I-374, I-378, I-388, I-420, I-424, I- 428, I-432, I-442, I-450, I-458, I-596, I-606, I-639, I-640, I-649, I-650, I-657, I-780, y I-811.
EJEMPLO DE PRUEBA 4
Modelo de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina
Clorhidrato de bleomicina (Nippon Kayaku) fue administrado a un ratón para preparar un modelo de fibrosis pulmonar. El compuesto de prueba se administra por vía oral cada día desde el día cuando se inició la administración de bleomicina. El día 3 hasta el día 42 después del tratamiento con bleomicina, fluido de lavado broncoalveolar (BALF) o pulmón fue recogido bajo anestesia con isoflurano. BALF se centrifugó a 800xg durante 10 minutos para obtener un sobrenadante. La concentración de proteínas del sobrenadante se midió utilizando el kit de ensayo de proteína DC (500-0114, Biorad), y la concentración de colágeno se midió usando un kit de ensayo de colágeno soluble Sircol (S111, Biocolor). Además, un biomarcador relacionado con inflamación o fibrosis en el sobrenadante se midió utilizando un método de ELISA. Después se midió el peso húmedo del pulmón, se midió la cantidad de hidroxiprolina en el tejido modificando el método Woessner (Archives of Biochemistry and Biophysics, 93 (1961), páginas 440-447). Una parte del pulmón se fijó con solución amortiguadora neutra de formalina 10%, y se
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observaron los cambios histopatológicos. Los resultados se analizaron estadísticamente utilizando EXSAS (versión 7.6.0, Arm Systex).
EJEMPLO DE PRUEBA 5
Modelo de fibrosis renal de ligadura ureteral unilateral (UUO)
Después que un ratón fue anestesiado con isoflurano, el abdomen fue cortado. El uréter izquierdo fue ligado con un hilo de seda para preparar un modelo UUO. El compuesto de prueba fue administrado por vía oral todos los días desde el día cuando se preparó el UUO. En el día 8, 14 o 21 después de la preparación de UUO, se recolectó el riñón y se midió el peso húmedo. ARN fue extraído de una parte del riñón y el nivel de expresión del gen marcador de fibrosis fue medido por un método cuantitativo de PCR. Además, se midió la cantidad de hidroxiprolina o la cantidad de colágeno en el tejido renal. Los resultados se analizaron estadísticamente utilizando EXSAS.
EJEMPLO DE PRUEBA 6
Modelo de fibrosis hepática inducida por tetracloruro de carbono (CCD
CCl4 diluido (035-01273, Wako Pure Chemical) fue administrado a un ratón dos veces a la semana para preparar un modelo de fibrosis pulmonar. El compuesto de prueba se administró por vía oral cada día desde el día cuando se inició la administración de CCU. En el día 3 al día 28 después de que inició la administración de CCU, el hígado fue recogido bajo anestesia con isoflurano, y se midió el peso húmedo. Se extrajo ARN de una parte del hígado, y el nivel de expresión del gen marcador de fibrosis fue medido por un método cuantitativo de PCR. Además, se midió la cantidad de hidroxiprolina o la cantidad de colágeno en el tejido hepático. Una parte del hígado se fijó con solución amortiguadora neutra de formalina 10%, y se observaron los cambios histopatológicos. Los resultados se analizaron estadísticamente utilizando EXSAS.
EJEMPLO DE PRUEBA 7
Modelo de esteatohepatitis no alcohólica (NASH)
Una rata se alimentó con una dieta de metionina/deficiente de colina (MCD) para preparar un modelo de NASH. La rata se le permitió tomar libremente una dieta normal o la dieta MCD durante 20 semanas. El compuesto de prueba se administró por vía oral cada día desde el día cuando se inició la alimentación con la dieta MCD. Después de la cría durante 20 semanas, el hígado se obtuvo bajo anestesia con isoflurano, y se midió el peso húmedo. Se extrajo ARN de una parte del hígado, y la expresión del gen marcador de fibrosis fue medida por un método cuantitativo de PCR. Además, se midió la cantidad de hidroxiprolina o la cantidad de colágeno en el tejido hepático. Una parte del hígado se fijó con solución amortiguadora neutra de formalina 10%, y se observaron los cambios histopatológicos. Los resultados se analizaron estadísticamente utilizando EXSAS.
Basado en los resultados de los ejemplos de prueba 1 a 3 anteriores, el compuesto de tiofeno sustituido con halógeno-a de la presente invención tiene una actividad antagonista del receptor de LPA y es particularmente útil como un medicamento para el tratamiento y/o prevención (preferiblemente, un medicamento para el tratamiento) de una enfermedad que acompaña a la fibrosis, una enfermedad inmunológica o inflamatoria, una enfermedad del sistema nervioso central o periférico, una enfermedad urológica o una enfermedad relacionada con el cáncer.
Aplicabilidad industrial
El compuesto de tiofeno sustituido con halógeno-a representado por la fórmula general (I) de la presente invención, y una sal farmacológicamente aceptable del mismo con una potente actividad antagonista del receptor de LPA y es así útil como un medicamento (un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad que acompaña a la fibrosis, una enfermedad inmunológica o inflamatoria, una enfermedad del sistema nervioso periférico o central, una enfermedad urológica o una enfermedad relacionada con el cáncer).
1. Un compuesto representado por la fórmula general (I): 5 [Fórmula química 320]
imagen320
en donde A representa, un anillo de fenilo, un anillo de tiofeno o un anillo de isotiazol; R1 es el mismo o 10 diferente, y representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo de C1-C3; R2 representa un átomo de
hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6; p representa un entero de 0 a 5; V representa CR3 en donde R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un grupo nitro o un grupo alcoxi de C1-C3, o V representa un átomo de nitrógeno; X representa un átomo de halógeno, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
15
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque está representado por la fórmula general (Ia):
[Fórmula química 321]
20
imagen321
en donde R1 es el mismo o diferente, y representa un átomo de halógeno, o un grupo alquilo de C1-C3, R2 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6; p representa un entero de 0 a 5; V 25 representa CH o un átomo de nitrógeno; X representa un átomo de halógeno, o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo.
3.
30
El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque en la fórmula general (Ia), el grupo:
[Fórmula química 322]
imagen322
35 se selecciona de un grupo que consiste en los grupos:
[Fórmula química 323]

Claims (18)

1. Un compuesto representado por la fórmula general (I): 5 [Fórmula química 320]
imagen1
en donde A representa, un anillo de fenilo, un anillo de tiofeno o un anillo de isotiazol; R1 es el mismo o 10 diferente, y representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo de C1-C3; R2 representa un átomo de
hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6; p representa un entero de 0 a 5; V representa CR3 en donde R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un grupo nitro o un grupo alcoxi de C1-C3, o V representa un átomo de nitrógeno; X representa un átomo de halógeno, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
15
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque está representado por la fórmula general (Ia):
[Fórmula química 321]
20
imagen2
en donde R1 es el mismo o diferente, y representa un átomo de halógeno, o un grupo alquilo de C1-C3, R2 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6; p representa un entero de 0 a 5; V 25 representa CH o un átomo de nitrógeno; X representa un átomo de halógeno, o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo.
3.
30
El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque en la fórmula general (Ia), el grupo:
[Fórmula química 322]
imagen3
35 se selecciona de un grupo que consiste en los grupos:
[Fórmula química 323]
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen4
o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque en la fórmula general (Ia), el grupo:
[Fórmula química 324]
imagen5
[Fórmula química 325]
imagen6
o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 que se selecciona de un grupo que consiste en: ácido (RS)-1-{4'-[5-bromo-3-({[1-(2-clorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-ilH1,1'-bifenil]-4- il}ciclopropanocarboxílico, ácido (RS)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(2-clorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-ilH1,1'- bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(2-clorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2- il]-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-[4'-(5-cloro-3-{[(1-feniletoxi)carbonil]amino}tiofen-2- il)-[1,1'-bifenil]-4-il]ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(2-
fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3- ({[1-(3-fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'-[5- cloro-3-({[1-(4-fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-
1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(4-clorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(o-tolil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(2,4-difluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(2,5-difluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]- [1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(3,4-
difluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'-[5-cloro- 3-({[1-(2-cloro-4-fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4-[5-(5-cloro-3-{[(1-feniletoxi)carbonil]amino}tiofen-2-il)-piridin-2-il]fenil}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-[4'-(5-fluoro-3-{[(1-feniletoxi)carbonil]amino}tiofen-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il]ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(2-fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(4-fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-[1,1'- bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'-[3-({[1-(2-clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-5-fluorotiofen-2- il]-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'-[3-({[1-(4-clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-5- fluorotiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(o-
tolil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'-[3-({[1-(3,4-
5
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difluorofenil)etoxi]carbonil}amino)-5-fluorotio-fen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-il}cidopropanocarboxílico, ácido (R)-1- {4'-[3-({[1-(2,4-difluorofenil)etoxi]carbonil}amino)-5-fluorotio-fen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-il}cidopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'-[3-({[1-(2-doro-4-fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)-5-fluoro-tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-
il}cidopropanocarboxílico, ácido (RS)-1-{4-[3-({[1-(4-doro-2-fluorofenil)etoxi]carbonN}amino)-5-fluorotiofen-
2-il]-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (RS)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(2,4,5-
trifluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico.
El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque en la fórmula general (I), V representa CR3 en donde R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un grupo nitro o un grupo alcoxi de C1-C3, o V representa un átomo de nitrógeno con la condición de que en un caso donde A representa un anillo fenilo, V no sea CH o un átomo de nitrógeno, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque está representado por la fórmula general (Ib):
[Fórmula química 326]
imagen7
en donde R1 es el mismo o diferente, y representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo de C1-C3; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6; p representa un entero de 0 a 5; X representa un átomo de halógeno, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque en la fórmula general (Ib), el grupo:
[Fórmula química 327]
imagen8
[Fórmula química 328]
imagen9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque en la fórmula general (Ib), el grupo:
[Fórmula química 329]
imagen10
[Fórmula química 330]
imagen11
o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque se selecciona de un grupo que consiste en: ácido (R)-1-[4'-(5-cloro-3-{[(1-feniletoxi)carbonil]amino}tiofen-2-il)-2'-metoxi-[1,1'- bifenil]-4-il]ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(2-fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2- il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(3-
fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'- [5-cloro-3-({[1-(4-fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(2-clorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2'- metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(4-
clorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'- [5-cloro-3-({[1-(o-tolil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(3,4-difluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tio-fen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4- il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(2,5-difluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tio-fen-2-il]-2'- metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(2,4-
difluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tio-fen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (RS)-
1- {4'-[5-cloro-3-({[1-(2-cloro-5-fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4- il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(2-cloro-4-fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)-tiofen-2- il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (RS)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(5-fluoro-2- metilfenil)etoxi]carbonil}-amino)tiofen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (RS)-1- {4'-[5-cloro-3-({[1-(4-fluoro-2-metilfenil)etoxi]carbonil}-amino)tiofen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4- il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-[4'-(5-fluoro-3-{[(1-feniletoxi)carbonil]amino}tiofen-2-il)-2'-metoxi-[1,1'- bifenil]-4-il]ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(2-fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-
2- il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(3-
fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'- [5-fluoro-3-({[1-(4-fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'-[3-({[1-(2-clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-5-fluorotiofen-2-il]-2'- metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'-[3-({[1-(4-clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-5- fluorotiofen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(o- tolil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'-[3-({[1 - (3,4-difluorofenil)etoxi]carbonil}amino)-5-fluorotio-fen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'-[3-({[1-(2,5-difluorofenil)etoxi]carbonil}amino)-5-fluorotio-fen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4- il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'-[3-({[1-(2,4-difluorofenil)etoxi]carbonil}amino)-5-fluorotio-fen-2-il]- 2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (RS)-1-{4'-[3-({[1-(2-cloro-5-
fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)-5-fluorotiofen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'-[3-({[1-(2-cloro-4-fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)-5-fluoro-tiofen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4- il}ciclopropanocarboxílico, ácido (RS)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(5-fluoro-2-metilfenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen- 2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, y ácido (RS)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(4-fluoro-2- metilfenil)etoxi]carbonil}-amino)tiofen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, o una sal farmacológicamente aceptable de los mismos.
El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque, en la fórmula general
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(I), V representa CR3 en donde R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metoxi, o V representa un átomo de nitrógeno; y el grupo:
[Fórmula química 331]
imagen12
[Fórmula química 332]
imagen13
o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque en la fórmula general (I), el grupo:
[Fórmula química 333]
imagen14
[Fórmula química 334]
imagen15
o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado además porque se selecciona de un grupo que consiste en: ácido (RS)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(tiofen-3-il)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-[1,1'- bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4-[5-cloro-3-({[1-(tiofen-3-il)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]- [1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (RS)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(tiofen-3-
il)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-
3-({[1-(tiofen-3-il)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2-metoxi-[1,1-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido
(RS)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(4-metiltiofen-3-il)etoxi]carbonil}amino)-tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4- il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4-[5-cloro-3-({[1-(4-metiltiofen-3-il)etoxi]carbonil}amino)-tiofen-2-il]- [1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (RS)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(4-metiltiofen-3-
il)etoxi]carbonil}amino)-tiofen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (RS)-1-{4'-[5- cloro-3-({[1-(4-clorotiofen-3-il)etoxi]carbonil}amino)-tiofen-2-il]-2-metoxi-[1,1-bifenil]-4- il}ciclopropanocarboxílico, ácido (RS)-1-{4-[5-cloro-3-({[(1-(isotiazol-3-il)etoxi]carbonil}amino)tio-fen-2-il]-
[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (RS)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(isotiazol-4-
il)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (RS)-1-(4-{5-[5-cloro-3-({[1- (tiofen-3-il)etoxi]carbonil}amino)tio-fen-2-il]piridin-2-il}fenil)ciclopropanocarboxílico, ácido (Rs)-1-(4-{5-[5- cloro-3-({[1-(4-metiltiofen-3-il)etoxi]carbonil}-amino)tiofen-2-il]piridin-2-il}fenil)ciclopropanocarboxílico, ácido (RS)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(tiofen-3-il)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(tiofen-3-il)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico, ácido (RS)-1-{4-[5-fluoro-3-({[1-(tiofen-3-il)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2-
metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (RS)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(4-metiltiofen-3- il)etoxi]carbonil}amino)-tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(4- metiltiofen-3-il)etoxi]carbonil}amino)-tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (RS)-1-{4'-[5-
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fluoro-3-({[1-(2-metiltiofen-3-il)etoxi]carbonil}amino)-tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-il}cidopropanocarboxílico, ácido (RS)-1-{4-[5-fluoro-3-({[1-(4-metiltiofen-3-il)etoxi]carbonil}amino)-tiofen-2-il]-2-metoxi-[1,1-bifenil]-4-
N}cidopropanocarboxíNco, ácido (RS)-1-{4-[3-({[1-(4-clorotiofen-3-il)etoxi]carbonil}amino)-5-fluoro-tiofen-2- il]-[1,1'-bifenil]-4-il}cidopropanocarboxílico, ácido (RS)-1-{4-[3-({[1-(4-clorotiofen-3-il)etoxi]carbonil}amino)-5- fluoro-tiofen-2-il]-2-metoxi-[1,1-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(tiofen-2- il)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1- (tiofen-2-il)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)-1-{4'- [5-fluoro-3-({[1-(tiofen-2-il)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-il}ciclopropanocarboxílico, ácido (R)- 1-{4L[5-fluoro-3-({[1-(tiofen-2-il)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-2-metoxi-[1,1-bifenil]-4- il}ciclopropanocarboxílico, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
14. Ácido (R)-1-{4-[5-cloro-3-({[1-(2-clorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-ilH1,1Lbifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
15. Ácido (R)-1 -{4-[5-cloro-3-({[1-(3-fluorofenil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-ilH1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
16. Ácido (R)-1-{4-[3-({[1-(2-clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-5-fluorotiofen-2-ilH1,1-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
17. Ácido (R)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(o-tolil)etoxi]carbonil}amino)tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
18. Ácido (R)-1-[4'-(5-cloro-3-([(1-feniletoxi)carbonil]amino}tiofen-2-il)-2-metoxi-[1,1-bifenil]-4-
il]ciclopropanocarboxílico, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
19. Ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(2,5-difluorofenil)etoxi]carbonil}-amino)tiofen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
20. Ácido (R)-1-{4'-[3-({[1-(2-clorofenil)etoxi]carbonil}amino)-5-fluorotio-fen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
21. Ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(tiofen-3-il)etoxi]carbonil}amino)tio-fen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
22. Ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(tiofen-3-il)etoxi]carbonil}amino)tio-fen-2-il]-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
23. Ácido (R)-1-{4'-[5-cloro-3-({[1-(4-metiltiofen-3-il)etoxi]carbonil}-amino)tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
24. Ácido (R)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(tiofen-3-il)etoxi]carbonil}amino)tio-fen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
25. Ácido (R)-1-{4'-[5-fluoro-3-({[1-(4-metiltiofen-3-il)etoxi]carbonil}-amino)tiofen-2-il]-[1,1'-bifenil]-4-
il}ciclopropanocarboxílico, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
26. Un antagonista del receptor de LPA que comprende el compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 como un ingrediente activo.
27. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 como un ingrediente activo.
28. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, para el tratamiento o prevención de una enfermedad que acompaña a la fibrosis, una enfermedad inmunológica o inflamatoria, una enfermedad del sistema nervioso central o periférico, una enfermedad urológica o una enfermedad relacionada con el cáncer.
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