KR102189166B1 - 할로겐 치환 헤테로환 화합물 - Google Patents

할로겐 치환 헤테로환 화합물 Download PDF

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마사아키 이토
시게유키 고노
마사아키 마토야마
시게루 우시야마
에이지 오카나리
히로후미 마츠나가
겐지 니시카와
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Abstract

본 발명은 강력한 LPA 수용체 길항 작용을 가져, 의약으로서 유용한 신규의 α위치 할로겐 치환 티오펜 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 제공한다.
일반식 (I):
Figure 112015068863720-pct00576

[식 중, A는 페닐환, 티오펜환 또는 이소티아졸환을 나타내고;
R1은 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자 또는 C1-C3 알킬기를 나타내고;
R2는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고;
p는 0 내지 5의 정수를 나타내고;
V는 CR3(식 중, R3은 수소 원자, 아미노기, 니트로기 또는 C1-C3 알콕시기를 나타냄), 또는 질소 원자를 나타내고;
X는 할로겐 원자를 나타냄]
로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.

Description

할로겐 치환 헤테로환 화합물{HALOGEN-SUBSTITUTED HETEROCYCLIC COMPOUND}
본 발명은 의약으로서 유용한 신규 α위치 할로겐 치환 티오펜 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명의 α위치 할로겐 치환 티오펜 화합물은, 리소포스파티드산(LPA) 수용체 길항 작용을 갖는 점에서, LPA에 의해 야기되는 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
리소포스파티드산(LPA)은 생체 내에 존재하는 생리 활성 인지질이다. LPA는 특이적인 G 단백 공액 수용체(LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5, LPA6)에 결합해서 세포 내에 시그널을 전달하여, 세포의 증식, 분화, 생존, 유주, 접착, 침윤, 형태 형성을 조절하고 있다. 또한, LPA는 각종 장기에서 섬유화를 수반하는 질환에 관여하는 것으로 알려져 있다.
간장에 있어서, 간섬유화의 과정에서 중요한 역할을 나타내는 별 세포의 증식이나 수축, 근섬유아세포의 유주를 LPA가 촉진하는 것으로 보고되어 있다(비특허문헌 1, 2, 3을 참조).
신장에 있어서, 신장섬유증 동물 모델인 편측 요관 결찰 마우스에서 LPA의 산생이나 LPA1의 발현이 항진되어 있는 것, LPA1 결손 또는 LPA 수용체 길항제 투여에 의해 신장섬유화가 억제되는 것으로 보고되어 있다(비특허문헌 4, 5를 참조).
폐에 있어서, 특발성 폐섬유증 환자의 폐포 세정액 내의 LPA 농도가 상승되어 있는 것, 폐섬유화의 과정에 중요한 역할을 하는 섬유아세포에는 LPA1이 가장 많이 발현되어 있어, LPA가 섬유아세포를 유주시키는 것으로 보고되어 있다. 또한 폐섬유증 동물 모델인 블레오마이신 기관내 투여 마우스에서는 LPA1 결손 또는 LPA 수용체 길항제 투여에 의해 섬유화가 억제되는 것으로 보고되어 있다(비특허문헌 6, 7을 참조).
피부에 있어서, 강피증 모델인 블레오마이신 피하 투여 마우스에서는 LPA1 결손 또는 LPA 수용체 길항제 투여에 의해 피부섬유화가 억제되는 것으로 보고되어 있다(비특허문헌 8을 참조).
또한, LPA는 면역·염증성 질환에 관여하는 것도 알려져 있다. LPA는 인간 단구계 세포의 유주를 항진하는 것, T세포의 증식이나 침윤에 관여하는 것으로 보고되어 있다. 또한 류머티즘 환자의 활막 세포는 LPA 수용체를 발현하고 있어, LPA 자극에 의해 유주 또는 IL-6, IL-8을 산생하는 것, 이들 작용은 LPA 수용체 길항제에 의해 저해되는 것으로 보고되어 있다(비특허문헌 9, 10, 11을 참조).
그 밖에도, LPA 및 LPA1이 신경성 동통의 발현에 관여하는 것(특허문헌 12를 참조), LPA가 적출 요도 표본 및 전립선 표본을 수축시켜 요도 내압을 상승시킴으로써 비뇨기계 질환에 관여하는 것(특허문헌 1을 참조), LPA가 암 세포의 침윤을 촉진하는 것, 난소암 세포의 증식을 촉진하는 것, 또는 전립선암 세포의 증식을 촉진하는 것으로부터, 암 관련 질환에 관여하는 것(비특허문헌 13, 14, 15를 참조)으로 보고되어 있다.
이러한 점에서, LPA 수용체(특히 LPA1 수용체)를 길항하는 약제는, 섬유화를 수반하는 질환, 면역·염증성 질환, 중추·말초신경계 질환, 비뇨기계 질환, 암 관련 질환 등의 예방 및/또는 치료에 유용한 것으로 생각된다.
한편, LPA 수용체 길항 작용을 갖는 화합물로서는, 특허문헌 2 내지 19, 비특허문헌 7, 8, 16 및 17에 ([1,1'-비페닐]-4-일)아세트산 유도체가, 또한 특허문헌 17에는 (2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)아세트산 유도체가, 특허문헌 19에는 3-클로로이소티아졸 유도체가 개시되어 있지만, 본 발명 화합물의 개시는 없다.
WO2002/062389호 공보 WO2010/077882호 공보 WO2010/077883호 공보 WO2010/141761호 공보 WO2010/141768호 공보 WO2011/017350호 공보 WO2011/041461호 공보 WO2011/041462호 공보 WO2011/041694호 공보 WO2011/041729호 공보 WO2011/091167호 공보 WO2011/159632호 공보 WO2011/159633호 공보 WO2011/159635호 공보 WO2012/078593호 공보 WO2012/078805호 공보 WO2012/138648호 공보 WO2012/138797호 공보 WO2013/025733호 공보
Biochemical and Biophysical Research Communications, 248(1998) 436-440 Biochemical and Biophysical Research Communications, 277(2000) 72-78 Journal of Biomedical Science, 10(2003) 352-358 Journal of the American Society of Nephrology, 18(2007) 3110-3118 The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 336(2011) 693-700 Nature Medicine, 14(2008) 45-54 British Journal of Pharmacology, 160(2010) 1699-1713 Arthritis & Rheumatism, 63(2011) 1405-1415 Journal of Biological Chemistry, 270(1995) 25549-25556 Biochimica et Biophysica Acta, 1582(2002) 168-174 Molecular Pharmacology, 73(2008) 587-600 Nature Medicine, 10(2004) 712-718 Biochemical and Biophysical Research Communications, 193(1993) 497-503 Biochemical Journal, 309(1995) 933-940 The Journal of Urology, 163(2000) 1027-1032 The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 336(2011) 693-700 Journal of Medicinal Chemistry, 55(2012) 7920-7939
본 발명자들은, 섬유화를 수반하는 질환, 면역·염증성 질환, 중추·말초신경계 질환, 비뇨기계 질환, 암 관련 질환 등의 우수한 치료약 또는 예방약의 개발을 목표로, 다양한 할로겐 치환 헤테로환 화합물에 대해서 연구를 행하여, 특정한 구조를 갖는 신규의 α위치 할로겐 치환 티오펜 화합물이 우수한 LPA 수용체 길항 작용을 가져, 의약(특히 섬유화를 수반하는 질환, 면역·염증성 질환, 중추·말초신경계 질환, 비뇨기계 질환, 암 관련 질환의 예방 및/또는 치료)으로서 유용한 것을 알아내고, 본 발명을 완성시켰다.
본 발명은 강력한 LPA 수용체 길항 작용을 가져, 특히 섬유화를 수반하는 질환, 면역·염증성 질환, 중추·말초신경계 질환, 비뇨기계 질환, 암 관련 질환의 치료약 및/또는 예방약(바람직하게는 치료약)으로서 유용한 신규의 α위치 할로겐 치환 티오펜 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 제공하는 것이다.
본 발명은 이하를 제공한다.
(1) 일반식 (I):
Figure 112015068863720-pct00001
(식 중,
A는 페닐환, 티오펜환 또는 이소티아졸환을 나타내고,
R1은 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자 또는 C1-C3 알킬기를 나타내고,
R2는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고,
p는 0 내지 5의 정수를 나타내고,
V는 CR3(식 중, R3은 수소 원자, 아미노기, 니트로기 또는 C1-C3 알콕시기를 나타냄) 또는 질소 원자를 나타내고,
X는 할로겐 원자를 나타낸다.)
로 나타내는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
(2) 일반식 (Ia):
Figure 112015068863720-pct00002
(식 중,
R1은 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자 또는 C1-C3 알킬기를 나타내고,
R2는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고,
p는 0 내지 5의 정수를 나타내고,
V는 CH 또는 질소 원자를 나타내고,
X는 할로겐 원자를 나타낸다.)
로 나타내는 (1)에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
(3) 일반식 (Ia)에서, 기:
Figure 112015068863720-pct00003
가 이하의 기:
Figure 112015068863720-pct00004
로 이루어지는 군에서 선택되는 (2)에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
(4) 일반식 (Ia)에서, 기:
Figure 112015068863720-pct00005
가 이하의 기:
Figure 112015068863720-pct00006
로 이루어지는 군에서 선택되는 (2)에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
(5)
(RS)-1-{4'-[5-브로모-3-({[1-(2-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
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(R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(2-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(4-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(R)-1-{4'-[3-({[1-(2-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(R)-1-{4'-[3-({[1-(4-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(o-톨릴)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(R)-1-{4'-[3-({[1-(3,4-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(R)-1-{4'-[3-({[1-(2,4-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(R)-1-{4'-[3-({[1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(RS)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(2,4,5-트리플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
으로 이루어지는 군에서 선택되는 (2)에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
(6) 일반식 (I)에서, V가 CR3(식 중, R3은 수소 원자, 아미노기, 니트로기 또는 C1-C3 알콕시기를 나타냄) 또는 질소 원자를 나타내는(단, A가 페닐환을 나타낼 때는, V는 CH 또는 질소 원자가 아님) (1)에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
(7) 일반식 (Ib):
Figure 112015068863720-pct00007
(식 중,
R1은 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자 또는 C1-C3 알킬기를 나타내고,
R2는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고,
p는 0 내지 5의 정수를 나타내고,
X는 할로겐 원자를 나타낸다.)
로 나타내는 (6)에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
(8) 일반식 (Ib)에서, 기:
Figure 112015068863720-pct00008
가 이하의 기:
Figure 112015068863720-pct00009
로 이루어지는 군에서 선택되는 (7)에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
(9) 일반식 (Ib)에서, 기:
Figure 112015068863720-pct00010
가 이하의 기:
Figure 112015068863720-pct00011
로 이루어지는 군에서 선택되는 (7)에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
(10)
(R)-1-[4'-(5-클로로-3-{[(1-페닐에톡시)카르보닐]아미노}티오펜-2-일)-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산,
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(3-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(o-톨릴)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(3,4-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2,5-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2,4-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(RS)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2-클로로-5-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(RS)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(5-플루오로-2-메틸페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(RS)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-플루오로-2-메틸페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(R)-1-[4'-(5-플루오로-3-{[(1-페닐에톡시)카르보닐]아미노}티오펜-2-일)-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산,
(R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(2-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(3-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(4-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(R)-1-{4'-[3-({[1-(2-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(R)-1-{4'-[3-({[1-(4-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(o-톨릴)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(R)-1-{4'-[3-({[1-(3,4-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(R)-1-{4'-[3-({[1-(2,5-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(R)-1-{4'-[3-({[1-(2,4-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(RS)-1-{4'-[3-({[1-(2-클로로-5-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(R)-1-{4'-[3-({[1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(RS)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(5-플루오로-2-메틸페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(RS)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(4-플루오로-2-메틸페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
으로 이루어지는 군에서 선택되는 (7)에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
(11) 일반식 (I)에서, V가 CR3(식 중, R3은 수소 원자 또는 메톡시기를 나타냄) 또는 질소 원자를 나타내고,
기:
Figure 112015068863720-pct00012
가 이하의 기:
Figure 112015068863720-pct00013
로 이루어지는 군에서 선택되는 (6)에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
(12) 일반식 (I)에서, 기:
Figure 112015068863720-pct00014
가 이하의 기:
Figure 112015068863720-pct00015
로 이루어지는 군에서 선택되는 (6)에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
(13)
(RS)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(RS)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(RS)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(RS)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(RS)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-클로로티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(RS)-1-{4'-[5-클로로-3-({[(1-(이소티아졸-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(RS)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(이소티아졸-4-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(RS)-1-(4-{5-[5-클로로-3-({[1-(티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]피리딘-2-일}페닐)시클로프로판카르복실산,
(RS)-1-(4-{5-[5-클로로-3-({[1-(4-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]피리딘-2-일}페닐)시클로프로판카르복실산,
(RS)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(RS)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(RS)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(4-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(4-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(RS)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(2-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(RS)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(4-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-클로로티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-클로로티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(티오펜-2-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(티오펜-2-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(티오펜-2-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
(R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(티오펜-2-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
으로 이루어지는 군에서 선택되는 (11)에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
(14)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산 또는 그의 약리상 허용되는 염.
(15)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(3-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산 또는 그의 약리상 허용되는 염.
(16)
(R)-1-{4'-[3-({[1-(2-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산 또는 그의 약리상 허용되는 염.
(17)
(R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(o-톨릴)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산 또는 그의 약리상 허용되는 염.
(18)
(R)-1-[4'-(5-클로로-3-{[(1-페닐에톡시)카르보닐]아미노}티오펜-2-일)-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산 또는 그의 약리상 허용되는 염.
(19)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2,5-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산 또는 그의 약리상 허용되는 염.
(20)
(R)-1-{4'-[3-({[1-(2-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산 또는 그의 약리상 허용되는 염.
(21)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산 또는 그의 약리상 허용되는 염.
(22)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산 또는 그의 약리상 허용되는 염.
(23)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산 또는 그의 약리상 허용되는 염.
(24)
(R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산 또는 그의 약리상 허용되는 염.
(25)
(R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(4-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산 또는 그의 약리상 허용되는 염.
(26) (1) 내지 (25) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 LPA 수용체 길항제.
(27) (1) 내지 (25) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
(28) 섬유화를 수반하는 질환, 면역·염증성 질환, 중추·말초신경계 질환, 비뇨기계 질환, 암 관련 질환의 치료 또는 예방을 위한 (27)에 기재된 의약 조성물.
본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 구체예로서는, 예를 들어 하기 표 1 내지 3에 나타낸 바와 같은 화합물을 들 수 있다. 또한, 하기 표 1 내지 3 중, Me는 메틸기를 나타내고, Et는 에틸기를 나타내고, n-Pr은 n-프로필기를 나타내고, iso-Pr은 이소프로필기를 나타내고, 「라세미」 및 「(R)-」은 하기 일반식 (I) 중의 「*」를 첨부한 탄소 원자의 입체 배치를 나타낸다:
Figure 112015068863720-pct00016
[표 1]
Figure 112015068863720-pct00017
Figure 112015068863720-pct00018
Figure 112015068863720-pct00019
Figure 112015068863720-pct00020
Figure 112015068863720-pct00021
Figure 112015068863720-pct00022
Figure 112015068863720-pct00023
Figure 112015068863720-pct00024
Figure 112015068863720-pct00025
Figure 112015068863720-pct00026
Figure 112015068863720-pct00027
[표 2]
Figure 112015068863720-pct00028
Figure 112015068863720-pct00029
Figure 112015068863720-pct00030
Figure 112015068863720-pct00031
Figure 112015068863720-pct00032
Figure 112015068863720-pct00033
Figure 112015068863720-pct00034
Figure 112015068863720-pct00035
[표 3]
Figure 112015068863720-pct00036
Figure 112015068863720-pct00037
Figure 112015068863720-pct00038
Figure 112015068863720-pct00039
Figure 112015068863720-pct00040
Figure 112015068863720-pct00041
Figure 112015068863720-pct00042
Figure 112015068863720-pct00043
Figure 112015068863720-pct00044
Figure 112015068863720-pct00045
Figure 112015068863720-pct00046
본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 α위치 할로겐 치환 티오펜 화합물 및 그의 약리상 허용되는 염은, 강력한 LPA 수용체 길항 작용을 가짐으로써, 의약으로서, 섬유화를 수반하는 질환, 면역·염증성 질환, 중추·말초신경계 질환, 비뇨기계 질환, 암 관련 질환의 치료약 및/또는 예방약으로서 유용하다.
상기 일반식 (I), (Ia) 및 (Ib)로 나타내는 화합물에 있어서, 각 치환기의 바람직한 형태를 이하에 나타내었다.
R1이 나타내는 「할로겐 원자」, X가 나타내는 「할로겐 원자」는 모두 동일한 의의를 가지며, 예를 들어 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이다.
X가 나타내는 「할로겐 원자」로서 바람직하게는, 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자이며, 보다 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자이다.
R1이 나타내는 「할로겐 원자」로서 바람직하게는, 불소 원자 또는 염소 원자이다.
R1이 나타내는 「C1-C3 알킬기」는, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 이소프로필기의 직쇄 또는 분지상의 C1-C3 알킬기를 들 수 있다.
R1이 나타내는 「C1-C3 알킬기」로서, 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이며, 보다 바람직하게는 메틸기이다.
R1은 바람직하게는, 불소 원자, 염소 원자 또는 메틸기이다.
R2가 나타내는 「C1-C6 알킬기」는, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1-에틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 4-메틸펜틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 1-에틸-1-메틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1,1,2-트리메틸프로필기 또는 1,2,2-트리메틸프로필기 등의 직쇄 또는 분지상의 C1-C6 알킬기를 들 수 있다.
R2가 나타내는 「C1-C6 알킬기」로서, 바람직하게는 C1-C3 알킬기, 보다 바람직하게는 에틸기이다.
R2는 바람직하게는 수소 원자 또는 에틸기이며, 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
R3이 나타내는 「C1-C3 알콕시기」는, 예를 들어 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기의 직쇄 또는 분지상의 C1-C3 알콕시기를 들 수 있다.
R3이 나타내는 「C1-C3 알콕시기」로서, 바람직하게는 메톡시기 또는 에톡시기이며, 보다 바람직하게는 메톡시기이다.
V는 바람직하게는 CR3(R3은 수소 원자, 아미노기, 니트로기 또는 메톡시기를 나타냄) 또는 질소 원자, 보다 바람직하게는 CR3(R3은 수소 원자 또는 메톡시기를 나타냄) 또는 질소 원자, 특히 바람직하게는 CR3(R3은 수소 원자 또는 메톡시기를 나타냄)이다.
p는 바람직하게는 0 내지 3, 보다 바람직하게는 0 내지 2이다.
A는 바람직하게는 이하의 기:
Figure 112015068863720-pct00047
,
보다 바람직하게는 이하의 기:
Figure 112015068863720-pct00048
에서 선택된다.
A가 나타내는 「페닐환」은, p 및 치환기 R1과 조합하여, 예를 들어 이하의 기를 들 수 있고;
Figure 112015068863720-pct00049
(단, Me는 메틸기를 나타냄),
바람직하게는 이하의 기를 들 수 있고:
Figure 112015068863720-pct00050
(단, Me는 메틸기를 나타냄),
보다 바람직하게는 이하의 기를 들 수 있다:
Figure 112015068863720-pct00051
(단, Me는 메틸기를 나타냄)
A가 나타내는 「티오펜환」 또는 「이소티아졸환」은, p 및 치환기 R1과 조합하여, 예를 들어 이하의 기를 들 수 있고:
Figure 112015068863720-pct00052
(단, Me는 메틸기를 나타냄),
바람직하게는 이하의 기를 들 수 있고:
Figure 112015068863720-pct00053
(단, Me는 메틸기를 나타냄),
보다 바람직하게는 이하의 기를 들 수 있다:
Figure 112015068863720-pct00054
(단, Me는 메틸기를 나타냄)
본 발명의 일반식 (I), (Ia) 및 (Ib)로 표시되는 화합물에 광학 이성체, 기하 이성체 또는 회전 이성체가 존재하는 경우, 그것들의 이성체도 본 발명의 범위에 포함되고, 또한 프로톤 호변 이성이 존재하는 경우에는, 그것들의 호변 이성체도 본 발명의 범위에 포함된다.
일반식 (I) 중, 기:
Figure 112015068863720-pct00055
는 바람직하게는 이하의 기이다:
Figure 112015068863720-pct00056
일반식 (Ia) 및 (Ib) 중, 기:
Figure 112015068863720-pct00057
는 바람직하게는 이하의 기이다:
Figure 112015068863720-pct00058
본 발명의 일반식 (I), (Ia) 및 (Ib)로 표시되는 화합물은, 각각의 R2가 수소 원자인 경우, 염기로 처리하여, 약리상 허용되는 염기성 염으로 해도 된다. 그러한 염으로서는, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 또는 마그네슘염 등의 금속염; 암모늄염 등의 무기염; 또는 트리에틸아민염 또는 구아니딘염 등의 유기 아민염 등을 들 수 있다.
또한, R3이 아미노기 또는 V가 질소 원자인 경우, 산으로 처리하여, 약리상 허용되는 산성 염으로 해도 된다. 그러한 염으로서는, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 황산염 또는 인산염 등의 무기산염; 또는 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 벤조산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 글루탐산염 또는 아스파라긴산염 등의 유기산염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 일반식 (I), (Ia) 및 (Ib)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염은, 수화물 또는 용매화물로서 존재할 수 있고, 그것들도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물은, 구성하는 원자의 하나 또는 복수로 비천연의 비율의 원자 동위체를 포함하는 경우도 있다. 원자 동위체로서는, 예를 들어 중수소(2H), 트리튬(3H), 탄소-14(14C), 불소-18(18F), 황-35(35S) 또는 요오드-125(125I) 등을 들 수 있다. 이들 화합물은, 치료 또는 예방제, 연구 시약, 예를 들어 분석 시약 및 진단제, 예를 들어 생체내(in vivo) 화상 진단제로서 유용하다. 본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물의 모든 동위체 변종은, 방사성인지 여부에 관계없이 본 발명에 포함된다.
본 발명 화합물의 일반적인 제조 방법을 이하에 나타내었다. 또한, 이하에 나타내는 제조법에 있어서, 화합물 중에 원하는 반응을 저해하거나, 또는 부반응을 받는 부분 구조(예를 들어, 히드록시기, 아미노기, 카르보닐기, 카르복실기, 아미드기 또는 티올기 등)가 존재하는 경우, 그들 부분 구조에 보호기를 도입해서 원하는 반응을 행하고, 그 후에 당해 보호기를 제거함으로써 목적물을 얻을 수 있다. 그러한 보호기의 도입 반응 및 제거 반응은 유기 합성 화학에서 상용되는 방법(예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis 제4판, T. W. Greene, P. G. M. Wuts저, John Wiley & Sons Inc.(2006년) 등에 기재된 방법)에 준해서 실시할 수 있다. 또한, 본 발명 화합물의 개개의 구체적인 제조 방법에 대해서는, 후술하는 실시예에서 상세하게 설명한다.
Figure 112015068863720-pct00059
Figure 112015068863720-pct00060
Figure 112015068863720-pct00061
Figure 112015068863720-pct00062
Figure 112015068863720-pct00063
Figure 112015068863720-pct00064
Figure 112015068863720-pct00065
Figure 112015068863720-pct00066
(식 중, A, R1, R2, V, X, p는 상기와 동일한 의미를 나타낸다. Xa는 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다. L 및 M은 커플링 반응에 필요한 치환기를 나타내고, 예를 들어 L이 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등을 나타낼 때는, M은 붕소산, 붕소산에스테르, 트리알킬주석 등을 나타내고, L이 붕소산, 붕소산에스테르, 트리알킬주석 등을 나타낼 때는, M은 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등을 나타낸다. Z는 할로겐기 또는 4-니트로페녹시기 등의 탈리기를 나타냄)
X의 종류에 따라 합성 루트의 선택은 제한되지만, 통상 상기의 공정 1 내지 8 중 어느 하나에 의해 본 발명인 일반식 (I)의 화합물을 합성할 수 있다.
공정 1 및 공정 2: 화합물 (1)과 화합물 (2), 또는 화합물 (3)과 화합물 (4)를, 예를 들어 Tetrahedron, 58(2002) 9633-9695페이지 등에 기재된 방법에 준하여, 반응 용매 중, 커플링 촉매, 리간드, 및/또는 염기 존재 하에서 각각 반응시킴으로써, 일반식 (I)의 화합물을 합성할 수 있다.
반응 용매는, 반응을 저해하지 않으면, 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 또는 테트라히드로푸란 등의 에테르류; 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 물; 또는 그것들의 혼합 용매를 들 수 있다. 바람직하게는, 1,4-디옥산/물의 혼합 용매이다.
커플링 촉매로서는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드염화메틸렌 부가물, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 또는 아세트산팔라듐(II) 등의 팔라듐 촉매; 비스(트리페닐포스핀)니켈(II)디클로라이드 등의 니켈 촉매를 들 수 있다.
리간드로서는, 커플링 촉매 자체에 포함되는 경우도 있지만, 트리페닐포스핀, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센], 디벤질리덴아세톤, 트리페닐아르신, 트리(o-톨릴)포스핀, 트리-tert-부틸포스핀 또는 트리시클로헥실포스핀 등을 들 수 있다.
염기로서는, 불화칼륨 또는 불화세슘 등의 불화물염; 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 탄산탈륨 등의 탄산염; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨 또는 수산화탈륨 등의 금속 수산화물; 인산칼륨 등의 인산염; 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기를 들 수 있다. 바람직하게는 탄산나트륨이다.
공정 3: 일반식 (I)의 R2가 C1-C6 알킬기인 화합물의 경우, 일반식 (I)의 화합물을 반응 용매 중, 산 또는 염기 존재 하에서 가수분해 반응시킴으로써, 일반식 (I')의 화합물을 합성할 수 있다.
반응 용매는, 반응을 저해하지 않으면, 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 이소프로필알코올 등의 알코올류; 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류; 물; 또는 그것들의 혼합 용매를 들 수 있다. 바람직하게는, 이소프로필알코올/물 또는 이소프로필알코올/테트라히드로푸란/물의 혼합 용매이다.
산 또는 염기로서는, 염산, 황산 등의 무기산; 아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 유기산; 메탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 등의 술폰산; 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물; 탄산칼륨 또는 탄산나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염을 들 수 있고, 바람직하게는 염기, 보다 바람직하게는 수산화리튬 또는 수산화나트륨이다.
공정 4: 화합물 (5)를, 예를 들어 Journal of the American Chemical Society, 94(1972) 6203-6205페이지 등에 기재된 방법에 준하여, 반응 용매 중 또는 무용매에서 화합물 (6), 디페닐포스포릴아지드 및 염기를 사용하여, 쿠르티우스 전위 반응을 시켜서, 일반식 (I)의 화합물을 합성할 수 있다.
반응 용매는, 반응을 저해하지 않으면, 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류를 들 수 있다. 바람직하게는 톨루엔이다.
염기로서는, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등의 유기 아민류를 들 수 있고, 바람직하게는 트리에틸아민이다.
공정 5: 화합물 (7)을, 예를 들어 Organic Synthesis, 66(1988) 132-137페이지 등에 기재된 방법에 준하여, 반응 용매 중 또는 무용매, 염기의 존재 또는 비존재 하에서 화합물 (6), 및/또는 산화제를 사용하여, 호프만 전위 반응을 시켜서, 일반식 (I)의 화합물을 합성할 수 있다.
반응 용매는, 반응을 저해하지 않으면, 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 염화메틸렌 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 알킬류; 클로로벤젠 또는 1,2-디클로로벤젠 등의 할로겐화 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 니트릴류를 들 수 있다. 바람직하게는 톨루엔이다.
염기로서는, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등의 유기 아민류; 피리딘, 2,6-루티딘 또는 4-피콜린 등의 피리딘류를 들 수 있다. 바람직하게는 피리딘이다.
산화제로서는, [비스(아세톡시)요오도]벤젠, [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 또는 요오도실벤젠 등의 고원자가 요오드 화합물을 들 수 있고, 바람직하게는 [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠이다.
공정 6: 화합물 (8)에 대하여, 예를 들어 Tetrahedron, 64(2008) 9733-9737페이지 또는 Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 21(2011) 528-530페이지 등에 기재된 방법에 준하여, 반응 용매 중, 할로겐화제를 사용해서 할로겐화함으로써, 일반식 (I)의 화합물을 합성할 수 있다.
반응 용매는, 반응을 저해하지 않으면, 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 염화메틸렌 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 알킬류; 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 또는 테트라히드로푸란 등의 에테르류; 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올류; 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 니트릴류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 헥산, 시클로헥산 또는 헵탄 등의 탄화수소류; 아세트산 또는 트리플루오로아세트산 등의 유기산류; 물; 또는 그것들의 혼합 용매를 들 수 있다. 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드이다.
할로겐화제로서는, 요오드, N-요오도숙신이미드, 브롬, N-브로모숙신이미드, 1,2-디브로모에탄, 1,2-디브로모-1,1,2,2-테트라플루오로에탄, 염소, N-클로로숙신이미드, 크세논디플루오리드, N-플루오로디벤젠술폰아미드 또는 N-플루오로-N'-(클로로메틸)트리에틸렌디아민비스(테트라플루오로보레이트) 등을 들 수 있다.
또한, 화합물 (8)에 대하여, 예를 들어 Tetrahedron Letters, 51(2010) 4526-4529페이지 또는 Journal of Medicinal Chemistry, 54(2011) 2687-2700페이지 등에 기재된 방법에 준하여, 반응 용매 중, 염기를 사용해서 음이온으로 한 후, 할로겐화제로 처리해서 일반식 (I)의 화합물을 합성할 수 있다.
반응 용매는, 반응을 저해하지 않으면, 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸에테르 또는 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류; 헥산, 시클로헥산 또는 헵탄 등의 탄화수소류; 또는 그것들의 혼합 용매를 들 수 있다.
염기로서는, n-부틸리튬, sec-부틸리튬 또는 tert-부틸리튬 등의 알킬리튬류; 리튬디이소프로필아미드 또는 리튬(2,2,6,6-테트라메틸피페리디드 등의 리튬아미드류; 브롬화에틸마그네슘, 염화에틸마그네슘, 염화이소프로필마그네슘 및 염화페닐마그네슘 등의 그리냐르 시약류; 디이소프로필아미드염화마그네슘, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘염화마그네슘 등의 마그네슘아미드류; 리튬1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔, 칼륨1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 등의 디실라잔 염기류를 들 수 있다.
할로겐화제로서는, 요오드, N-요오도숙신이미드, 브롬, N-브로모숙신이미드, 사브롬화탄소, 1,2-디브로모에탄, 1,2-디브로모-1,1,2,2-테트라플루오로에탄, 염소, N-클로로숙신이미드, 사염화탄소, 크세논디플루오리드, N-플루오로디벤젠술폰아미드 또는 N-플루오로-N'-(클로로메틸)트리에틸렌디아민비스(테트라플루오로보레이트) 등을 들 수 있다.
공정 7: 일반식 (I")의 화합물에 대하여, 예를 들어 Angewandte Chemie-International Edition, 49(2010) 2215-2218페이지 등에 기재된 방법에 준하여, 할로겐기(Xa)를, 반응 용매 중, 할로겐-금속 교환한 후, 할로겐화제로 처리함으로써 일반식 (I)의 화합물을 합성할 수 있다.
반응 용매는, 반응을 저해하지 않으면, 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸에테르 또는 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류; n-헥산 또는 시클로헥산 등의 탄화수소류; 염화메틸렌 등의 할로겐화 알킬류; 또는 그것들의 혼합 용매를 들 수 있다.
염기로서는, n-부틸리튬, sec-부틸리튬 또는 tert-부틸리튬 등의 알킬리튬류; 브롬화에틸마그네슘, 염화에틸마그네슘, 염화이소프로필마그네슘 및 염화페닐마그네슘 등의 그리냐르 시약류를 들 수 있다.
할로겐화제로서는, 요오드, N-요오도숙신이미드, 브롬, N-브로모숙신이미드, 사브롬화탄소, 1,2-디브로모에탄, 1,2-디브로모-1,1,2,2-테트라플루오로에탄, 염소, N-클로로숙신이미드, 사염화탄소, 크세논디플루오리드, N-플루오로디벤젠술폰아미드 또는 N-플루오로-N'-(클로로메틸)트리에틸렌디아민비스(테트라플루오로보레이트) 등을 들 수 있다.
공정 8: 화합물 (9)와 화합물 (10)을, 예를 들어 Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 11(2001) 9-12페이지 등에 기재된 방법에 준하여, 반응 용매 중, 염기 존재 또는 비존재 하에서 반응시킴으로써 일반식 (I)의 화합물을 합성할 수 있다.
반응 용매는, 반응을 저해하지 않으면, 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 아세트산에틸 또는 아세트산이소프로필 등의 아세트산에스테르류; 염화메틸렌 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 1,4-디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류; 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 니트릴류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 메탄올, 에탄올 또는 이소프로필알코올 등의 알코올류; 물; 또는 그것들의 혼합 용매를 들 수 있다.
염기로서는, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기류; 피리딘, 4-피콜린 또는 2,6-루티딘 등의 피리딘류; 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물; 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염류를 들 수 있다.
본 발명 화합물의 합성 중간체의 일반적인 제조 방법을 이하에 나타내었다. 또한, 이하에 나타내는 제조법에 있어서, 화합물 중에 원하는 반응을 저해하거나, 또는 부반응을 받는 부분 구조(예를 들어, 히드록시기, 아미노기, 카르보닐기, 카르복실기, 아미드기 또는 티올기 등)가 존재하는 경우, 그들 부분 구조에 보호기를 도입해서 원하는 반응을 행하고, 그 후에 당해 보호기를 제거함으로써 목적물을 얻을 수 있다. 그러한 보호기의 도입 반응 및 제거 반응은 유기 합성 화학에서 상용되는 방법(예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis 제4판, T. W. Greene, P. G. M. Wuts저, John Wiley & Sons Inc.(2006년) 등에 기재된 방법)에 준해서 실시할 수 있다. 또한, 본 발명 화합물의 합성 중간체의 개개의 구체적인 제조 방법에 대해서는, 후술하는 실시예에서 상세하게 설명한다.
또한, 이하의 합성 루트에 있어서의, A, R1, R2, V, X, Xa, p, L, M, Z는 상기와 동일한 의미를 나타낸다. La는 L과 동일한 의미를 나타낸다.
Figure 112015068863720-pct00067
공정 9: 화합물 (3)과 화합물 (11)을 공정 1과 마찬가지로 하여 반응시킴으로써, 화합물 (1)을 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00068
공정 10: 화합물 (12)와 화합물 (6)을 공정 4와 마찬가지로 하여 반응시킴으로써, 화합물 (3)을 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00069
공정 11: 화합물 (12)에 대하여, 공정 6과 마찬가지로 하여 화합물 (13)을 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00070
공정 12: 화합물 (13a)에 대하여, 공정 7과 마찬가지로 하여 화합물 (13)을 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00071
공정 13: 화합물 (14)와 화합물 (6)을 공정 5와 마찬가지로 하여 반응시킴으로써, 화합물 (3)을 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00072
공정 14: 화합물 (15)에 대하여, 공정 6과 마찬가지로 하여 화합물 (14)를 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00073
공정 15: 화합물 (14a)에 대하여, 공정 7과 마찬가지로 하여 화합물 (14)를 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00074
공정 16: 화합물 (16)과 화합물 (10)을 공정 8과 마찬가지로 하여 반응시킴으로써, 화합물 (3)을 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00075
공정 17: 화합물 (17)에 대하여, 공정 6과 마찬가지로 하여 화합물 (16)을 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00076
공정 18: 화합물 (16a)에 대하여, 공정 7과 마찬가지로 하여 화합물 (16)을 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00077
공정 19: 화합물 (18)에 대하여, 공정 6과 마찬가지로 하여 화합물 (3)을 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00078
공정 20: 화합물 (3a)에 대하여, 공정 7과 마찬가지로 하여 화합물 (3)을 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00079
공정 21: 화합물 (13)과 화합물 (6)을 공정 4와 마찬가지로 하여 반응시킴으로써, 화합물 (18)을 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00080
공정 22: 화합물 (15)와 화합물 (6)을 공정 5와 마찬가지로 하여 반응시킴으로써, 화합물 (18)을 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00081
공정 23: 화합물 (17)과 화합물 (10)을 공정 8과 마찬가지로 하여 반응시킴으로써, 화합물 (18)을 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00082
공정 24: 화합물 (19)와 화합물 (6)을 공정 4와 마찬가지로 하여 반응시킴으로써, 화합물 (1)을 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00083
공정 25: 화합물 (12)와 화합물 (11)을 공정 1과 마찬가지로 하여 반응시킴으로써, 화합물 (19)을 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00084
공정 26: 화합물 (20)에 대하여, 공정 6과 마찬가지로 하여 화합물 (19)를 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00085
공정 27: 화합물 (19a)에 대하여, 공정 7과 마찬가지로 하여 화합물 (19)를 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00086
공정 28: 화합물 (13)과 화합물 (11)을 공정 1과 마찬가지로 하여 반응시킴으로써, 화합물 (20)을 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00087
공정 29: 화합물 (21)과 화합물 (6)을 공정 5와 마찬가지로 하여 반응시킴으로써, 화합물 (1)을 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00088
공정 30: 화합물 (14)와 화합물 (11)을 공정 1과 마찬가지로 하여 반응시킴으로써, 화합물 (21)을 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00089
공정 31: 화합물 (22)에 대하여, 공정 6과 마찬가지로 하여 화합물 (21)을 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00090
공정 32: 화합물 (21a)에 대하여, 공정 7과 마찬가지로 하여 화합물 (21)을 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00091
공정 33: 화합물 (15)와 화합물 (11)을 공정 1과 마찬가지로 하여 반응시킴으로써, 화합물 (22)를 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00092
공정 34: 화합물 (23)과 화합물 (10)을 공정 8과 마찬가지로 하여 반응시킴으로써, 화합물 (1)을 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00093
공정 35: 화합물 (16)과 화합물 (11)을 공정 1과 마찬가지로 하여 반응시킴으로써, 화합물 (23)을 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00094
공정 36: 화합물 (24)에 대하여, 공정 6과 마찬가지로 하여 화합물 (23)을 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00095
공정 37: 화합물 (23a)에 대하여, 공정 7과 마찬가지로 하여 화합물 (23)을 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00096
공정 38: 화합물 (17)과 화합물 (11)을 공정 1과 마찬가지로 하여 반응시킴으로써, 화합물 (24)를 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00097
공정 39: 화합물 (25)에 대하여, 공정 6과 마찬가지로 하여 화합물 (1)을 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00098
공정 40: 화합물 (1a)에 대하여, 공정 7과 마찬가지로 하여 화합물 (1)을 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00099
공정 41: 화합물 (26)과 화합물 (11)을 공정 1과 마찬가지로 하여 반응시킴으로써, 화합물 (25)를 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00100
공정 42: 화합물 (13)과 화합물 (6)을 공정 4와 마찬가지로 하여 반응시킴으로써, 화합물 (26)을 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00101
공정 43: 화합물 (15)와 화합물 (6)을 공정 5와 마찬가지로 하여 반응시킴으로써, 화합물 (26)을 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00102
공정 44: 화합물 (17)과 화합물 (10)을 공정 8과 마찬가지로 하여 반응시킴으로써, 화합물 (26)을 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00103
공정 45: 화합물 (20)과 화합물 (6)을 공정 4와 마찬가지로 하여 반응시킴으로써, 화합물 (25)를 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00104
공정 46: 화합물 (22)와 화합물 (6)을 공정 5와 마찬가지로 하여 반응시킴으로써, 화합물 (25)를 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00105
공정 47: 화합물 (24)와 화합물 (10)을 공정 8과 마찬가지로 하여 반응시킴으로써, 화합물 (25)를 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00106
공정 48: 화합물 (28)을, 예를 들어 Journal of the American Chemical Society, 129(2007), 4595-4605페이지 등에 기재된 방법에 준하여, 반응 용매 중, 팔라듐 촉매, 리간드, 붕소산 시약, 및/또는 염기 존재 하에서 반응시킴으로써, 화합물 (4)를 합성할 수 있다. Lb는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등을 나타내고, Ma는 붕소산, 붕소산에스테르 등을 나타낸다.
반응 용매는, 반응을 저해하지 않으면, 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 또는 테트라히드로푸란 등의 에테르류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 물; 또는 그것들의 혼합 용매를 들 수 있다. 바람직하게는 1,4-디옥산이다.
팔라듐 촉매로서는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드염화메틸렌 부가물, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 또는 아세트산팔라듐(II) 등을 들 수 있다. 바람직하게는, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드 염화메틸렌 부가물이다.
리간드로서는, 커플링 촉매 자체에 포함되는 경우도 있지만, 트리페닐포스핀, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센], 디벤질리덴아세톤, 트리페닐아르신, 트리(o-톨릴)포스핀, 트리-tert-부틸포스핀 또는 트리시클로헥실포스핀 등을 들 수 있다.
붕소산 시약으로서는, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보로란, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 등을 들 수 있다.
염기로서는, 아세트산칼륨, 아세트산나트륨 등을 들 수 있다.
또한, Lb가 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타내는 화합물 (28)에 대하여, 예를 들어 Angewandte Chemie-International Edition, 45(2006) 1404-1408페이지 등에 기재된 방법에 준하여, 반응 용매 중, 염기를 사용해서 할로겐기(Lb)를, 할로겐-금속 교환한 후, 붕소산 시약으로 처리해서 화합물 (4)를 합성할 수 있다.
반응 용매는, 반응을 저해하지 않으면, 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸에테르 또는 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류; 헥산, 시클로헥산 또는 헵탄 등의 탄화수소류; 또는 그것들의 혼합 용매를 들 수 있다.
염기로서는, n-부틸리튬, sec-부틸리튬 또는 tert-부틸리튬 등의 알킬리튬류; 브롬화에틸마그네슘, 염화에틸마그네슘, 염화이소프로필마그네슘 및 염화페닐마그네슘 등의 그리냐르 시약류를 들 수 있다.
붕소산 시약으로서는, 붕산트리메틸, 붕산트리이소프로필, 붕산트리헥사데실 또는 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 등을 들 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00107
공정 49: 화합물 (2)와 화합물 (27)을 공정 1과 마찬가지로 하여 반응시킴으로써, 화합물 (28)을 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00108
공정 50: 화합물 (19)와 화합물 (2)를 공정 1과 마찬가지로 하여 반응시킴으로써, 화합물 (5)를 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00109
공정 51: 화합물 (12)와 화합물 (4)를 공정 1과 마찬가지로 하여 반응시킴으로써, 화합물 (5)를 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00110
공정 52: 화합물 (29)에 대하여, 공정 6과 마찬가지로 하여 화합물 (5)를 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00111
공정 53: 화합물 (5a)에 대하여, 공정 7과 마찬가지로 하여 화합물 (5)를 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00112
공정 54: 화합물 (20)과 화합물 (2)를 공정 1과 마찬가지로 하여 반응시킴으로써, 화합물 (29)를 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00113
공정 55: 화합물 (13)과 화합물 (4)를 공정 1과 마찬가지로 하여 반응시킴으로써, 화합물 (29)를 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00114
공정 56: 화합물 (21)과 화합물 (2)를 공정 1과 마찬가지로 하여 반응시킴으로써, 화합물 (7)을 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00115
공정 57: 화합물 (14)와 화합물 (4)를 공정 1과 마찬가지로 하여 반응시킴으로써, 화합물 (7)을 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00116
공정 58: 화합물 (30)에 대하여, 공정 6과 마찬가지로 하여 화합물 (7)을 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00117
공정 59: 화합물 (7a)에 대하여, 공정 7과 마찬가지로 하여 화합물 (7)을 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00118
공정 60: 화합물 (22)와 화합물 (2)를 공정 1과 마찬가지로 하여 반응시킴으로써, 화합물 (30)을 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00119
공정 61: 화합물 (15)와 화합물 (4)를 공정 1과 마찬가지로 하여 반응시킴으로써, 화합물 (30)을 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00120
공정 62: 화합물 (25)와 화합물 (2)를 공정 1과 마찬가지로 하여 반응시킴으로써, 화합물 (8)을 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00121
공정 63: 화합물 (26)과 화합물 (4)를 공정 1과 마찬가지로 하여 반응시킴으로써, 화합물 (8)을 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00122
공정 64: 화합물 (29)와 화합물 (6)을 공정 4와 마찬가지로 하여 반응시킴으로써, 화합물 (8)을 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00123
공정 65: 화합물 (30)과 화합물 (6)을 공정 5와 마찬가지로 하여 반응시킴으로써, 화합물 (8)을 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00124
공정 66: 화합물 (31)과 화합물 (10)을 공정 8과 마찬가지로 하여 반응시킴으로써, 화합물 (8)을 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00125
공정 67: 화합물 (24)와 화합물 (2)를 공정 1과 마찬가지로 하여 반응시킴으로써, 화합물 (31)을 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00126
공정 68: 화합물 (17)과 화합물 (4)를 공정 1과 마찬가지로 하여 반응시킴으로써, 화합물 (31)을 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00127
공정 69: 화합물 (23)과 화합물 (2)를 공정 1과 마찬가지로 하여 반응시킴으로써, 화합물 (9)를 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00128
공정 70: 화합물 (14)와 화합물 (4)를 공정 1과 마찬가지로 하여 반응시킴으로써, 화합물 (9)를 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00129
공정 71: 화합물 (31)에 대하여, 공정 6과 마찬가지로 하여 화합물 (9)를 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00130
공정 72: 화합물 (9a)에 대하여, 공정 7과 마찬가지로 하여 화합물 (9)를 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00131
공정 73: 화합물 (6)을, 예를 들어 Journal of Medicinal Chemistry, 42(1999) 941-946페이지 또는 Journal of Organic Chemistry, 60(1995) 730-734페이지 등에 기재된 방법에 준하여, 반응 용매 중, 염기의 존재 또는 비존재 하에, 카르보닐 화합물과 반응시켜서 화합물 (10)을 합성할 수 있다.
반응 용매는, 반응을 저해하지 않으면, 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 염화메틸렌 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸에테르 또는 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류; n-헥산 또는 시클로헥산 등의 탄화수소류; 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 니트릴류를 들 수 있다.
염기로서는, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등의 유기 아민; 피리딘, 2,6-루티딘 또는 4-피콜린 등의 피리딘류를 들 수 있다.
카르보닐 화합물로서는, 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐, 브로모포름산브로마이드, 카르보닐디이미다졸 또는 클로로포름산4-니트로페닐 등을 들 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00132
공정 74: 화합물 (32)를, 예를 들어 Tetrahedron Letters, 47(2006) 5261-5264페이지 등에 기재된 방법에 준하여, 반응 용매 중, 환원제로 환원해서 화합물 (6)을 합성할 수 있다.
반응 용매는, 반응을 저해하지 않으면, 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸에테르 또는 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류; n-헥산 또는 시클로헥산 등의 탄화수소류; 메탄올, 에탄올 또는 이소프로필알코올 등의 알코올류; 물; 또는 그것들의 혼합 용매를 들 수 있다.
환원제로서는, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소칼륨 또는 트리메톡시수소화붕소나트륨 등의 수소화붕소류; 수소화리튬알미늄, 수소화나트륨알루미늄, 수소화디이소부틸알루미늄 또는 트리메톡시수소화리튬알루미늄 등의 수소화알루미늄류를 들 수 있다.
또한, 예를 들어 Journal of Organic Chemstry, 56(1991) 763-769페이지 등에 기재된 방법에 준하여, (R)- 또는 (S)-5,5-디페닐-2-메틸-3,4-프로파노-1,3,2-옥사자보롤리딘 등을 사용함으로써, 광학 활성인 화합물 (6)을 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00133
공정 75: 화합물 (33)을, 예를 들어 Journal of Medicinal Chemistry, 51(2008) 282-297페이지 등에 기재된 방법에 준하여, 반응 용매 중, 메틸화제로 메틸화하여 화합물 (6)을 합성할 수 있다.
반응 용매는, 반응을 저해하지 않으면, 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸에테르 또는 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류; n-헥산 또는 시클로헥산 등의 탄화수소류; 또는 그것들의 혼합 용매를 들 수 있다.
메틸화제로서는, 염화메틸마그네슘, 브롬화메틸마그네슘 또는 요오드화메틸마그네슘 등의 메틸 그리냐르 시약류; 메틸리튬, 디메틸아연 또는 트리메틸알루미늄 등을 들 수 있다.
또한, 예를 들어 Tetrahedron, 55(1999), 3605-3614페이지 또는 Journal of the American Chemical Society, 128(2006) 4940-4941페이지 등에 기재된 방법에 준하여, (2R)- 또는 (2S)-3-엑소-(디메틸아미노)이소노르보르넨올 또는 (R,R)- 또는 (S,S)-6,6'-{(1E,1'E)-[시클로헥산-1,2-디일비스(아자닐일리덴)]비스(메타닐일리덴)}비스(2,4-디-tert-부틸페놀)과 염화크롬(I)의 복합체 등을 사용함으로써, 광학 활성인 화합물 (6)을 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00134
공정 76: 화합물 (34)를, 예를 들어 Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 17(2007) 4363-4368페이지 등에 기재된 방법에 준하여, 반응 용매 중, 디페닐포스포릴아지드 및 염기를 사용하여, 쿠르티우스 전위 반응을 시켜서, 화합물 (7a)를 합성할 수 있다.
반응 용매는, 반응을 저해하지 않으면, 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류를 들 수 있다. 또는, 메탄올, 에탄올, tert-부탄올, 알릴알코올, 벤질알코올 또는 2-트리메틸실릴에탄올 등의 알코올류를, 용매로서 또는 용매에 혼합해서 사용하여, 화합물 (7a)의 아미노기가 보호된 화합물을 합성할 수 있다.
염기로서는, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등의 유기 아민류를 들 수 있으며, 바람직하게는 트리에틸아민이다.
Figure 112015068863720-pct00135
공정 77: 화합물 (35)에 대하여, 공정 6과 마찬가지로 하여 화합물 (34)를 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00136
공정 78: 화합물 (34a)에 대하여, 공정 7과 마찬가지로 하여 화합물 (34)를 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00137
공정 79: 화합물 (36)과 화합물 (15)를 공정 1과 마찬가지로 하여 반응시킴으로써, 화합물 (35)를 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00138
공정 80: 화합물 (36)에 대하여, 공정 48과 마찬가지로 하여 화합물 (35)를 합성할 수 있다.
Figure 112015068863720-pct00139
공정 81: 화합물 (38)과 화합물 (2)를 공정 1과 마찬가지로 하여 반응시킴으로써, 화합물 (37)을 합성할 수 있다.
각 반응에서 생성된 목적 화합물은, 통상법에 따라서 반응 혼합물로부터 얻을 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물을 적시 중화하고, 또한 불용물이 존재하는 경우에는, 여과에 의해 제거한 후, 물과 혼화하지 않는 아세트산에틸 등의 유기 용매를 첨가하여, 수세한 후, 목적 화합물을 포함하는 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 또는 무수 황산나트륨 등의 건조제로 건조한 후, 용매를 증류 제거함으로써 얻어진다.
얻어진 목적 화합물은, 필요하면, 통상의 방법, 예를 들어 재결정; 재침전; 또는 통상 유기 화합물의 분리 정제에 관용되고 있는 방법(예를 들어, 실리카 겔, 알루미나 등의 담체를 사용한 흡착 칼럼 크로마토그래피법; 이온 교환 크로마토그래피법; 또는 실리카 겔 또는 알킬화 실리카 겔에 의한 순상·역상 칼럼 크로마토그래피법(적합하게는, 고속 액체 크로마토그래피)임); 광학 활성인 분자를 고정화 또는 실리카 겔에 코팅한 충전재를 사용한 순상·역상 칼럼 크로마토그래피법(적합하게는, 고속 액체 크로마토그래피)임)을 적절히 조합, 분리, 정제할 수 있다.
본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 의약으로서 사용하는 경우에는, 그 자체(원료 분말 상태 그대로)로 투여할 수 있고, 또는 적절한 약리상 허용되는 부형제, 희석제 등과 혼합해서 제조되는, 정제, 캡슐제, 가루약, 시럽제, 과립제, 세립제, 환약, 현탁제, 유제, 경피 흡수제, 좌약제, 연고제, 로션, 흡입제 또는 주사제 등의 형태로, 경구 또는 비경구(정맥내 투여, 근육내 투여, 복강내 투여, 경피 투여, 경기도 투여, 피내 투여 또는 피하 투여 등)로 투여할 수 있다.
이러한 제제는, 부형제, 활택제, 결합제, 붕해제, 유화제, 안정제, 교미 교취제 또는 희석제 등의 첨가제를 사용하여, 주지의 방법으로 제조된다.
부형제는, 예를 들어 유기계 부형제 또는 무기계 부형제를 들 수 있다. 유기계 부형제는, 예를 들어 유당, 자당, 포도당, 만니톨 또는 소르비톨 등의 당 유도체; 옥수수 전분, 감자 전분, α-전분 또는 덱스트린 등의 전분 유도체; 결정 셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체; 아라비아 고무; 덱스트란; 또는 플루란 등을 들 수 있다. 무기계 부형제는, 예를 들어 경질 무수 규산; 또는 황산칼슘 등의 황산염 등을 들 수 있다.
활택제는, 예를 들어 스테아르산; 칼슘스테아레이트 또는 스테아르산마그네슘 등의 스테아르산 금속염; 탈크; 콜로이드 실리카; 비즈 왁스 또는 경랍 등의 왁스류; 붕산; 아디프산; 황산나트륨 등의 황산염; 글리콜; 푸마르산; 벤조산나트륨; D,L-류신; 라우릴황산나트륨; 무수 규산 또는 규산 수화물 등의 규산류; 또는 상기 부형제에서의 전분 유도체 등을 들 수 있다.
결합제는, 예를 들어 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 매크로골 또는 상기 부형제에서 나타낸 화합물 등을 들 수 있다.
붕해제는, 예를 들어 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 또는 내부 가교 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 등의 셀룰로오스 유도체; 가교 폴리비닐피롤리돈; 또는 카르복시메틸스타치 또는 카르복시메틸스타치나트륨 등의 화학 개질된 전분 또는 셀룰로오스 유도체를 들 수 있다.
유화제는, 예를 들어 벤토나이트 또는 비이검 등의 콜로이드성 점토; 라우릴황산나트륨 등의 음이온 계면 활성제; 염화벤잘코늄 등의 양이온 계면 활성제; 또는 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 또는 자당지방산에스테르 등의 비이온 계면 활성제 등을 들 수 있다.
안정제는, 예를 들어 메틸파라벤 또는 프로필파라벤 등의 파라히드록시벤조산에스테르류; 클로로부탄올, 벤질알코올 또는 페닐에틸알코올 등의 알코올류; 염화벤잘코늄; 페놀 또는 크레졸 등의 페놀류; 티메로살; 무수 아세트산; 또는 소르브산을 들 수 있다.
교미 교취제는, 예를 들어 사카린나트륨 또는 아스파라탐 등의 감미료; 시트르산, 말산 또는 타르타르산 등의 산미료; 또는 멘톨, 레몬 엑기스 또는 오렌지 엑기스 등의 향료 등을 들 수 있다.
희석제는, 통상 희석제로서 사용되는 화합물이며, 예를 들어 유당, 만니톨, 포도당, 자당, 황산칼슘, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정성 셀룰로오스, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세롤, 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염의 투여량은, 환자의 증상, 연령, 체중 등의 조건에 따라 변화할 수 있지만, 경구 투여의 경우에는, 각각 1회당 하한 0.001mg/Kg(바람직하게는 0.01mg/Kg), 상한 20mg/Kg(바람직하게는 10mg/Kg)을, 비경구 투여의 경우에는, 각각 1회당 하한 0.0001mg/Kg(바람직하게는 0.0005mg/Kg), 상한 10mg/Kg(바람직하게는 5mg/Kg)을, 성인에 대하여 1일당 1 내지 6회, 증상에 따라서 투여할 수 있다.
실시예
이하에 실시예(실시예 1 내지 154), 참고예(참고예 1 내지 56) 및 시험예(시험예 1 내지 7)를 나타내어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 이들 예시는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.
실시예 및 참고예의 물성에서의 Rf값은, 박층 크로마토그래피(머크사 제조, TLC 플레이트 실리카 겔 60F254(상품명))를 사용하여 측정한 값이며, 괄호 내의 기재는 전개 용매(용량비)를 나타낸다.
실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에서의 COOH 칼럼이란, 후지 시리시아 가가꾸사 제조 크로마토렉스(Chromatorex; 등록 상표) Q-PACK COOH 실리카 겔 프리팩 칼럼을 나타낸다.
동위체의 존재에 의해 질량 스펙트럼의 값이 복수 관측되는 경우에는, m/z가 최소인 것만 기재하였다. 질량 스펙트럼의 이온화 모드의 DUIS란, ESI와 APCI의 믹스 모드이다.
또한, 특기하지 않는 한, 화학 구조식 중의 Me는 메틸기를, Et는 에틸기를, tBu는 tert-부틸기를, Bn은 벤질기를, Boc는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다.
(실시예 1)
(RS)-1-{4'-[5-브로모-3-({[1-(2-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-9)
Figure 112015068863720-pct00140
참고예 14와 마찬가지로 해서 합성한 (RS)-1-{4'-[3-({[1-(2-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 0.50g(0.91mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(5ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 80℃에서 N-브로모숙신이미드 0.59g(3.3mmol)을 소량씩 분할 첨가하고, 동일 온도에서 6시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 톨루엔을 첨가한 혼합 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 첨가하고, 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=90:10 내지 70:30(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축해서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 0.31g(0.49mmol, 수율 54％)을 옅은 황색 유상물(일부 고화)로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00141
또한, 표기 화합물은 다음과 같이 해서도 합성하였다.
참고예 31과 마찬가지로 하여 합성한 5-브로모-2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-[1,1'-비페닐]-4-일}티오펜-3-카르복실산 6.5mg(0.014mmol)의 탈수 톨루엔(1ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 트리에틸아민 0.0030ml(0.022mmol) 및 디페닐포스포릴아지드 0.0035ml(0.016mmol)를 첨가하고, 실온에서 5분간 교반하였다. 계속해서, (RS)-1-(2-클로로페닐)에탄올(도꾜 가세이사 제조) 0.090ml(0.73mmol)를 첨가하고, 가열 환류 조건에서 1.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 냉각하고, 물과 아세트산에틸을 첨가해서 분액하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=98:2 내지 69:31(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 10.2mg(0.095mmol(순도 57중량％), 수율 69％)을 황색 고체로서 얻었다.
(실시예 2)
(RS)-1-{4'-[5-브로모-3-({[1-(2-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-11)
Figure 112015068863720-pct00142
실시예 1과 마찬가지로 해서 합성한 (RS)-(1-{4'-[5-브로모-3-({[1-(2-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 22.5mg(0.036mmol)의 이소프로필알코올(1.8ml) 용액에, 6N 수산화나트륨 수용액 0.030ml(0.18mmol)를 첨가하고, 질소 분위기 하에서, 실온에서 22시간 교반하였다. 반응 종료 후, 1N 염산 0.18ml(0.18mmol)를 첨가하여 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 Xbridge Prep C18 OBD(상품명, 일본 워터스(주) 제조) 5.0㎛ 19×150mm의 칼럼을 사용해서 HPLC 분취 정제를 행했다(용출 용매; 0.1용량％ 포름산 수용액(A액)-0.1용량％ 포름산아세토니트릴 용액(B액), 그라디언트(B액 용량％): 80％(0.00min.)-80％(0.80min.)-95％(7.00min.)-95％(12.00min.)). 목적물을 포함하는 획분에 물을 첨가해서 동결 건조를 행함으로써, 표기 화합물 7.1mg(0.012mmol, 수율 33％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00143
(실시예 3)
(RS)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-47)
Figure 112015068863720-pct00144
참고예 14와 마찬가지로 해서 합성한 (RS)-1-{4'-[3-({[1-(2-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 0.11g(0.20mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1.5ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 80℃에서 N-클로로숙신이미드 0.030g(0.25mmol)을 소량씩 분할 첨가하고, 동일 온도에서 1시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 톨루엔 및 물을 첨가해서 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=88:12 내지 61:39(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축해서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 0.11g(0.18mmol, 수율 93％)을 옅은 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00145
(실시예 4)
(RS)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-51)
Figure 112015068863720-pct00146
실시예 3과 마찬가지로 해서 합성한 (RS)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 105.1mg(0.181mmol)의 이소프로필알코올(4ml) 용액에, 6N 수산화나트륨 수용액 0.15ml(0.90mmol)를 첨가하고, 질소 분위기 하에서, 실온에서 17시간 교반하였다. 반응 종료 후, 1N 염산 0.90ml(0.90mmol)를 첨가해서 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 물을 첨가해서 발생한 고체를 3회 수세한 후, 아세토니트릴을 첨가해서 초음파 처리한 후, 고체를 여과 취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 60.3mg(0.11mmol, 수율 60％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00147
(실시예 5)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-48)
Figure 112015068863720-pct00148
참고예 32와 마찬가지로 하여 합성한 5-클로로-2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-[1,1'-비페닐]-4-일}티오펜-3-카르복실산 65.5mg(0.153mmol)의 탈수 톨루엔(1ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 트리에틸아민 0.0030ml(0.022mmol)를 첨가하고, 실온에서 5분간 교반하였다. 계속해서, 디페닐포스포릴아지드 0.039ml(0.18mmol)와 (R)-1-(2-클로로페닐)에탄올(상하이 아오보 바이오-팜(Shanghai AoBo Bio-pharm)사 제조) 0.030ml(0.21mmol)를 첨가하고, 80℃에서 1시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 냉각하고, 물과 아세트산에틸을 첨가해서 분액하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=100:0 내지 69:31(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물을 포함하는 무색 유상물 88.3mg를 얻었다. 이것을 다시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=93:7 내지 72:28(V/V))에 적용하여, 표기 화합물 870mg(0.10mmol(순도 87중량％), 수율 68％)을 무색 기포 형상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00149
또한, 표기 화합물은, 다음과 같이 해서도 합성하였다.
참고예 24와 마찬가지로 하여 합성한 1-[4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 81mg(0.19mmol), (R)-1-(2-클로로페닐)에탄올(상하이 아오보 바이오-팜사 제조) 60mg(0.38mmol) 및 피리딘 0.050ml(0.62mmol)의 톨루엔(3ml) 용액에, 질소 분위기 하에서, 실온에서 [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 104mg(0.24mmol)을 첨가하고, 80℃에서 1시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 방냉하고, 물을 첨가해서 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용하고, Rf=0.2(전개 용매; 헥산:아세트산에틸=90:10(V/V))의 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 0.13g(0.16mmol(순도 69중량％), 수율 84％)을 옅은 주황색 유상물로서 얻었다.
(실시예 6)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-52)
Figure 112015068863720-pct00150
실시예 5에서 합성한 (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 0.13g(0.16mmol(순도 69중량％))의 이소프로필알코올(2ml) 용액에, 4N 수산화나트륨 수용액 0.20ml(0.80mmol)를 첨가하고, 실온에서 64시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가하여 산성으로 해서 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=75:25 내지 0:100(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 48mg(0.088mmol, 수율 55％)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00151
(실시예 7)
(R)-1-[4'-(5-클로로-3-{[(1-페닐에톡시)카르보닐]아미노}티오펜-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-22)
Figure 112015068863720-pct00152
참고예 24와 마찬가지로 하여 합성한 1-[4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 200mg(0.47mmol), (R)-1-페닐에탄올(도꾜 가세이사 제조) 0.090ml(0.75mmol) 및 피리딘 0.10ml(1.2mmol)의 톨루엔(5ml) 용액에, 질소 분위기 하에서, 실온에서 [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 230mg(0.54mmol)을 첨가하고, 80℃에서 1시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=87:13 내지 66:34(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 0.20g(0.36mmol, 수율 78％)을 옅은 황색 기포 형상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00153
(실시예 8)
(R)-1-[4'-(5-클로로-3-{[(1-페닐에톡시)카르보닐]아미노}티오펜-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-24)
Figure 112015068863720-pct00154
실시예 7과 마찬가지로 해서 합성한 (R)-1-[4'-(5-클로로-3-{[(1-페닐에톡시)카르보닐]아미노}티오펜-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 199mg(0.364mmol)의 이소프로필알코올(5ml) 용액에, 4N 수산화나트륨 수용액 0.50ml(2.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 67시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 4N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=50:50 내지 0:100(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 120mg(0.23mmol, 수율 64％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00155
(실시예 9)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-26)
Figure 112015068863720-pct00156
참고예 24와 마찬가지로 하여 합성한 1-[4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 160mg(0.38mmol), (R)-1-(2-플루오로페닐)에탄올(아폴로(Apollo)사 제조) 72mg(0.51mmol) 및 피리딘 0.10ml(1.2mmol)의 톨루엔(3ml) 용액에, 질소 분위기 하에서, 실온에서 [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 199mg(0.46mmol)을 첨가하고, 80℃에서 1시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=87:13 내지 66:34(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 195mg(0.30mmol(순도 87중량％), 수율 80％)을 갈색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00157
(실시예 10)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-28)
Figure 112015068863720-pct00158
실시예 9에서 합성한 (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 195mg(0.30mmol(순도 87중량％))의 이소프로필알코올(5ml) 용액에, 4N 수산화나트륨 수용액 1.0ml(4.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 44시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=70:30 내지 0:100(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 소량의 에탄올에 용해하고, 물을 첨가해서 고체를 석출시켜서 여과 취출하고, 수세한 후, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 101mg(0.19mmol, 수율 63％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00159
(실시예 11)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(3-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-34)
Figure 112015068863720-pct00160
참고예 24와 마찬가지로 하여 합성한 1-[4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 160mg(0.38mmol), (R)-1-(3-플루오로페닐)에탄올(아폴로사 제조) 89mg(0.64mmol) 및 피리딘 0.10ml(1.2mmol)의 톨루엔(3ml) 용액에, 질소 분위기 하에서, 실온에서 [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 195mg(0.45mmol)을 첨가하고, 80℃에서 1시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=87:13 내지 66:34(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 180mg(0.32mmol, 수율 85％)을 갈색 기포 형상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00161
(실시예 12)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(3-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-38)
Figure 112015068863720-pct00162
실시예 11과 마찬가지로 해서 합성한 (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(3-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 180mg(0.32mmol)의 이소프로필알코올(5ml) 용액에, 4N 수산화나트륨 수용액 1.0ml(4.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 42시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=70:30 내지 0:100(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 115mg(0.21mmol, 수율 67％)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00163
(실시예 13)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-40)
Figure 112015068863720-pct00164
참고예 24와 마찬가지로 하여 합성한 1-[4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 162mg(0.38mmol), (R)-1-(4-플루오로페닐)에탄올(아크로스 오르가닉스(Acros Organics)사 제조) 68mg(0.49mmol) 및 피리딘 0.10ml(1.2mmol)의 톨루엔(3ml) 용액에, 질소 분위기 하에서, 실온에서 [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 210mg(0.49mmol)을 첨가하고, 80℃에서 1시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=87:13 내지 66:34(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 187mg(0.33mmol, 수율 87％)을 주황색 기포 형상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00165
(실시예 14)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-42)
Figure 112015068863720-pct00166
실시예 13과 마찬가지로 해서 합성한 (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 167mg(0.30mmol)의 이소프로필알코올(5ml) 용액에, 4N 수산화나트륨 수용액 0.5ml(2.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=50:50 내지 0:100(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 소량의 에탄올에 용해하고, 물을 첨가해서 고체를 석출시켜서 여과 취출하고, 수세한 후, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 93mg(0.17mmol, 수율 59％)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00167
(실시예 15)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-54)
Figure 112015068863720-pct00168
참고예 24와 마찬가지로 하여 합성한 1-[4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 160mg(0.38mmol), (R)-1-(4-클로로페닐)에탄올(알드리치(Aldrich)사 제조) 76mg(0.49mmol) 및 피리딘 0.10ml(1.2mmol)의 톨루엔(3ml) 용액에, 질소 분위기 하에서, 실온에서 [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 200mg(0.47mmol)을 첨가하고, 80℃에서 1시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=90:10 내지 66:34(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 178mg(0.31mmol, 수율 82％)을 주황색 기포 형상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00169
(실시예 16)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-56)
Figure 112015068863720-pct00170
실시예 15와 마찬가지로 해서 합성한 (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 178mg(0.31mmol)의 이소프로필알코올(4ml) 용액에, 4N 수산화나트륨 수용액 1.0ml(4.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 40시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=70:30 내지 0:100(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 소량의 에탄올에 용해하고, 물을 첨가해서 고체를 석출시켜서 여과 취출하고, 수세한 후, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 117mg(0.21mmol, 수율 69％)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00171
(실시예 17)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(o-톨릴)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-58)
Figure 112015068863720-pct00172
참고예 24와 마찬가지로 하여 합성한 1-[4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 160mg(0.38mmol), (R)-1-(o-톨릴)에탄올(에나민(Enamine)사 제조) 91mg(0.67mmol) 및 피리딘 0.10ml(1.2mmol)의 톨루엔(3ml) 용액에, 질소 분위기 하에 실온에서 [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 195mg(0.45mmol)을 첨가하고, 80℃에서 1시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=87:13 내지 66:34(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 177mg(0.32mmol, 수율 84％)을 옅은 갈색 기포 형상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00173
(실시예 18)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(o-톨릴)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-60)
Figure 112015068863720-pct00174
실시예 17과 마찬가지로 해서 합성한 (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(o-톨릴)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 177mg(0.32mmol)의 이소프로필알코올(5ml) 용액에, 4N 수산화나트륨 수용액 1.0ml(4.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 44시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=70:30 내지 0:100(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 소량의 에탄올에 용해하고, 물을 첨가해서 고체를 석출시켜서 여과 취출하고, 수세한 후, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 119mg(0.22mmol, 수율 71％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00175
(실시예 19)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2,4-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-62)
Figure 112015068863720-pct00176
참고예 24와 마찬가지로 하여 합성한 1-[4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 160mg(0.38mmol)의 톨루엔(2ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 실온에서, 피리딘 0.10ml(1.2mmol) 및 [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 204mg(0.47mmol)을 첨가하고, 80℃에서 용해할 때까지 가열 교반하였다. 계속해서, (R)-1-(2,4-디플루오로페닐)에탄올(에나민사 제조) 89mg(0.56mmol)을 80℃에서 교반하면서 첨가하고, 동일 온도에서 3시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 아세트산에틸을 첨가하고, 0.5N 염산으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=70:30 내지 50:50(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 210mg(0.34mmol(순도 94중량％), 수율 90％)을 갈색 기포 형상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00177
(실시예 20)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2,4-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-64)
Figure 112015068863720-pct00178
실시예 19에서 합성한 (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2,4-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 210mg(0.34mmol(순도 94중량％))의 이소프로필알코올(5ml) 용액에, 4N 수산화나트륨 수용액 0.90ml(3.6mmol)를 첨가하고, 실온에서 48시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 아세트산에틸을 첨가하고, 0.5N 염산으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=70:30 내지 50:50(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 147mg(0.27mmol, 수율 79％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00179
(실시예 21)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2,5-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-66)
Figure 112015068863720-pct00180
참고예 24와 마찬가지로 하여 합성한 1-[4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 160mg(0.38mmol)의 톨루엔(2ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 실온에서, 피리딘 0.10ml(1.2mmol) 및 [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 202mg(0.47mmol)을 첨가하고, 80℃에서 용해할 때까지 가열 교반하였다. 계속해서, (R)-1-(2,5-디플루오로페닐)에탄올(에나민사 제조) 92mg(0.58mmol)을 80℃에서 교반하면서 첨가하고, 동일 온도에서 3시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 아세트산에틸을 첨가하고, 0.5N 염산으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=70:30 내지 50:50(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 220mg(0.31mmol(순도 83중량％), 수율 83％)을 갈색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00181
(실시예 22)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2,5-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-68)
Figure 112015068863720-pct00182
실시예 21에서 합성한 (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2,5-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 220mg(0.31mmol(순도 83중량％))의 이소프로필알코올(5ml) 용액에, 4N 수산화나트륨 수용액 0.95ml(3.8mmol)를 첨가하고, 실온에서 48시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 아세트산에틸을 첨가하고, 0.5N 염산으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=70:30 내지 50:50(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 107mg(0.19mmol, 수율 62％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00183
(실시예 23)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(3,4-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-70)
Figure 112015068863720-pct00184
참고예 24와 마찬가지로 하여 합성한 1-[4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 160mg(0.38mmol)의 톨루엔(2ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 실온에서, 피리딘 0.10ml(1.2mmol) 및 [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 198mg(0.46mmol)을 첨가하고, 80℃에서 용해할 때까지 가열 교반하였다. 계속해서, (R)-1-(3,4-디플루오로페닐)에탄올(에나민사 제조) 89mg(0.56mmol)을 80℃에서 교반하면서 첨가하고, 동일 온도에서 3시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 아세트산에틸을 첨가하고, 혼합 용액을 0.5N 염산으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=70:30 내지 50:50(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 168mg(0.29mmol, 수율 77％)을 갈색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00185
(실시예 24)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(3,4-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-72)
Figure 112015068863720-pct00186
실시예 23과 마찬가지로 해서 합성한 (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(3,4-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 168mg(0.29mmol)의 이소프로필알코올(4ml) 용액에, 4N 수산화나트륨 수용액 0.725ml(2.9mmol)를 첨가하고, 실온에서 48시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 아세트산에틸을 첨가하고, 0.5N 염산으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=70:30 내지 50:50(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 113mg(0.20mmol, 수율 71％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00187
(실시예 25)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-74)
Figure 112015068863720-pct00188
참고예 24와 마찬가지로 하여 합성한 1-[4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 160mg(0.38mmol), (R)-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에탄올(에나민사 제조) 103mg(0.59mmol), 피리딘 0.10ml(1.2mmol)의 톨루엔(3ml) 용액에, 질소 분위기 하에서, 실온에서 [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 195mg(0.45mmol)을 첨가하고, 80℃에서 1시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=90:10 내지 69:31(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 206mg(0.34mmol, 수율 92％)을 갈색 기포 형상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00189
(실시예 26)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-76)
Figure 112015068863720-pct00190
실시예 25와 마찬가지로 해서 합성한 (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 206mg(0.34mmol)의 이소프로필알코올(5ml) 용액에, 4N 수산화나트륨 수용액 1.0ml(4.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 64시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=70:30 내지 0:100(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 소량의 에탄올에 용해하고, 물을 첨가해서 고체를 석출시켜서 여과 취출하고, 수세한 후, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 129mg(0.23mmol, 수율 66％)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00191
(실시예 27)
(R)-1-{4-[5-(5-클로로-3-{[(1-페닐에톡시)카르보닐]아미노}티오펜-2-일)피리딘-2-일]페닐}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-194)
Figure 112015068863720-pct00192
참고예 29와 마찬가지로 하여 합성한 1-{4-[5-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)피리딘-2-일]페닐}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 202.5mg(0.474mmol)에 탈수 톨루엔(2ml)을 첨가하고, 공비 탈수 처리한 후, 아르곤 분위기 하로 치환하였다. 계속해서, 탈수 톨루엔 4ml, 탈수 피리딘 0.80ml(9.9mmol) 및 [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 249.0mg(0.579mmol)을 순차 첨가하고, 실온에서 10분간 교반한 후, (R)-1-페닐에탄올(도꾜 가세이사 제조) 0.086ml(0.71mmol)를 첨가하고, 70℃에서 3시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 냉각하고, 아세트산에틸과 물을 첨가해서 분액하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=96:4 내지 75:25(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 252.0mg(0.368mmol(순도 80중량％), 수율 78％)을 주황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00193
(실시예 28)
(R)-1-{4-[5-(5-클로로-3-{[(1-페닐에톡시)카르보닐]아미노}티오펜-2-일)피리딘-2-일]페닐}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-196)
Figure 112015068863720-pct00194
실시예 27에서 합성한 (R)-1-{4-[5-(5-클로로-3-{[(1-페닐에톡시)카르보닐]아미노}티오펜-2-일)피리딘-2-일]페닐}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 121.4mg(0.177mmol(순도 80중량％))의 에탄올(2.5ml) 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 1.0ml(2.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 1N 염산 2.0ml를 가해서 중화한 후, 아세트산에틸과 물을 첨가해서 분액하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 Xbridge Prep C18 OBD(상품명, 일본 워터스(주) 제조) 5.0㎛ 19×150mm의 칼럼을 사용해서 HPLC 분취 정제를 행했다(용출 용매; 0.1용량％ 포름산 수용액(A액)-0.1용량％ 포름산아세토니트릴 용액(B액) 그라디언트(B액 용량％): 70％(0.00min.)-70％(0.80min.)-90％(7.00min.)-90％(12.00min.)). 목적물을 포함하는 획분에 물을 첨가해서 동결 건조를 행함으로써, 표기 화합물 70.7mg(0.136mmol, 수율 77％)을 옅은 황색 기포 형상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00195
(실시예 29)
(R)-1-[4'-(5-플루오로-3-{[(1-페닐에톡시)카르보닐]아미노}티오펜-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-98)
Figure 112015068863720-pct00196
참고예 33과 마찬가지로 하여 합성한 2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-[1,1'-비페닐]-4-일}-5-플루오로티오펜-3-카르복실산 200.3mg(0.488mmol)을 첨가하고, 탈수 톨루엔(2ml)을 첨가하여, 공비 탈수 처리한 후, 아르곤 분위기 하로 치환하였다. 계속해서, 탈수 톨루엔 4ml, 트리에틸아민 0.082ml(0.59mmol) 및 디페닐포스포릴아지드 0.127ml(0.590mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 계속해서, (R)-1-페닐에탄올(도꾜 가세이사 제조) 0.090ml(0.73mmol)를 첨가하고, 70℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 냉각하여 물과 아세트산에틸을 첨가해서 분액하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=100:0 내지 80:20(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 228.5mg(0.431mmol, 수율 88％)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00197
(실시예 30)
(R)-1-[4'-(5-플루오로-3-{[(1-페닐에톡시)카르보닐]아미노}티오펜-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-100)
Figure 112015068863720-pct00198
실시예 29와 마찬가지로 해서 합성한 (R)-1-[4'-(5-플루오로-3-{[(1-페닐에톡시)카르보닐]아미노}티오펜-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 225.0mg(0.425mmol)의 이소프로필알코올(6ml) 용액에, 교반하면서, 4N 수산화나트륨 수용액 2.2ml(8.8mmol)를 첨가하고, 실온에서 2일간 교반한 후, 또한 40℃에서 8시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 빙냉하에서 2N 염산 4.4ml를 첨가해서 중화한 후, 석출된 고체를 여과 취출하였다. 얻어진 고체에 아세트산에틸과 염화메틸렌을 첨가하고, 불용물을 여과해서 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=53:47 내지 0:100(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 잔사에 에탄올-물을 첨가해서 초음파 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 건조함으로써, 표기 화합물 83.7mg(0.167mmol, 수율 39％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00199
(실시예 31)
(R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(2-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-102)
Figure 112015068863720-pct00200
참고예 33과 마찬가지로 하여 합성한 2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-[1,1'-비페닐]-4-일}-5-플루오로티오펜-3-카르복실산 201.9mg(0.492mmol)을 첨가하고, 탈수 톨루엔(2ml)을 첨가하여, 공비 탈수 처리한 후, 아르곤 분위기 하로 치환하였다. 계속해서, 탈수 톨루엔 4ml, 트리에틸아민 0.083ml(0.60mmol) 및 디페닐포스포릴아지드 0.127ml(0.590mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 계속해서, (R)-1-(2-플루오로페닐)에탄올(아폴로사 제조) 103.5mg(0.738mmol)을 첨가하고, 70℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 냉각하고, 물과 아세트산에틸을 첨가해서 분액하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=100:0 내지 76:24(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 271.7mg(0.413mmol(순도 83중량％), 수율 84％)을 무색 기포 형상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00201
(실시예 32)
(R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(2-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-104)
Figure 112015068863720-pct00202
실시예 31에서 합성한 (R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(2-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 253.9mg(0.386mmol(순도 83중량％))의 이소프로필알코올(4ml) 용액에, 교반하면서, 4N 수산화나트륨 수용액 2.0ml(8.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 37시간 교반하였다. 반응 종료 후, 빙냉 하에서, 2N 염산 4.0ml를 첨가해서 중화한 후, 아세트산에틸을 첨가해서 분액하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=60:40 내지 0:100(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 잔사에 에탄올-물을 첨가해서 초음파 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 건조함으로써, 표기 화합물 102.1mg(0.197mmol, 수율 51％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00203
(실시예 33)
(R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(4-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-110)
Figure 112015068863720-pct00204
참고예 33과 마찬가지로 하여 합성한 2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-[1,1'-비페닐]-4-일}-5-플루오로티오펜-3-카르복실산 197.9mg(0.482mmol)에 탈수 톨루엔(2ml)을 첨가해서 공비 탈수 처리한 후, 아르곤 분위기 하로 치환하였다. 계속해서, 탈수 톨루엔 4ml, 트리에틸아민 0.082ml(0.59mmol) 및 디페닐포스포릴아지드 0.126ml(0.585mmol)를 순차 가해서, 실온에서 1시간 교반하였다. 계속해서, (R)-1-(4-플루오로페닐)에탄올(아크로스 오르가닉스사 제조) 104.5mg(0.708mmol(순도 95중량％))을 첨가하고, 70℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 냉각하고, 물과 아세트산에틸을 첨가해서 분액하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=100:0 내지 84:16(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 199.3mg(0.364mmol, 수율 75％)을 무색 기포 형상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00205
(실시예 34)
(R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(4-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-112)
Figure 112015068863720-pct00206
실시예 33과 마찬가지로 해서 합성한 (R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(4-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 195.7mg(0.357mmol)의 이소프로필알코올(4ml) 용액에, 교반하면서, 4N 수산화나트륨 수용액 2.0ml(8.0mmol) 및 이소프로필알코올 2ml를 첨가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 계속해서, 테트라히드로푸란 0.5ml를 첨가하고, 실온에서 32시간 교반하였다. 반응 종료 후, 빙냉 하에서 2N 염산 4.0ml를 첨가해서 중화한 후, 물과 아세트산에틸을 첨가해서 분액하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=50:50 내지 0:100(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 잔사에 에탄올-물을 첨가해서 초음파 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 건조함으로써, 표기 화합물 138mg(0.27mmol, 수율 76％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00207
(실시예 35)
(R)-1-{4'-[3-({[1-(2-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-118)
Figure 112015068863720-pct00208
참고예 33과 마찬가지로 하여 합성한 2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-[1,1'-비페닐]-4-일}-5-플루오로티오펜-3-카르복실산 480.5mg(1.171mmol)에 탈수 톨루엔(4ml)을 첨가하고, 공비 탈수 처리한 후, 아르곤 분위기 하로 치환하였다. 계속해서, 탈수 톨루엔 8ml, 트리에틸아민 0.196ml(1.41mmol) 및 디페닐포스포릴아지드 0.302ml(1.40mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 계속해서, (R)-1-(2-클로로페닐)에탄올(상하이 아오보 바이오-팜사 제조) 0.233ml(1.75mmol)를 첨가하고, 70℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 냉각하고, 물과 아세트산에틸을 첨가해서 분액하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=99:1 내지 74:26(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 584mg(0.873mmol(순도 84중량％), 수율 75％)을 무색 기포 형상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00209
(실시예 36)
(R)-1-{4'-[3-({[1-(2-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-122)
Figure 112015068863720-pct00210
실시예 35에서 합성한 (R)-1-{4'-[3-({[1-(2-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 580.0mg(0.867mmol(순도 84중량％))의 이소프로필알코올(6ml) 용액에, 교반하면서 4N 수산화나트륨 수용액 3.0ml(12mmol)를 첨가하고, 실온에서 7시간 교반하였다. 현탁액으로 변화했으므로, 또한 이소프로필알코올(4ml)과 4N 수산화나트륨 수용액 2.0ml(8.0mmol)를 첨가하고, 40℃에서 9시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 빙냉 하에, 2N 염산(10.0ml)으로 중화한 후, 석출된 고체를 여과 취출하였다. 얻어진 고체에 아세트산에틸과 염화메틸렌을 첨가하고, 불용물을 여과한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=53:47 내지 0:100(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 잔사에 에탄올-물을 첨가해서 초음파 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 건조함으로써, 표기 화합물 365mg(0.682mmol, 수율 79％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00211
(실시예 37)
(R)-1-{4'-[3-({[1-(4-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-124)
Figure 112015068863720-pct00212
참고예 33과 마찬가지로 하여 합성한 2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-[1,1'-비페닐]-4-일}-5-플루오로티오펜-3-카르복실산 202.5mg(0.493mmol)에 탈수 톨루엔을 첨가하고, 공비 탈수 처리한 후, 아르곤 분위기 하로 치환하였다. 계속해서, 탈수 톨루엔 4ml 및 트리에틸아민 0.10ml(0.72mmol)를 첨가하고, 실온에서 5분간 교반하였다. 계속해서, 디페닐포스포릴아지드 0.12ml(0.56mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 계속해서, (R)-1-(4-클로로페닐)에탄올(알드리치사 제조) 0.080ml(0.59mmol)를 첨가하고, 70℃에서 1시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 냉각해서 포화 염화암모늄 수용액에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=86:14 내지 59:41(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 584mg(0.873mmol(순도 84중량％), 수율 75％)을 무색 기포 형상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00213
(실시예 38)
(R)-1-{4'-[3-({[1-(4-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-126)
Figure 112015068863720-pct00214
실시예 37에서 합성한 (R)-1-{4'-[3-({[1-(4-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 215.4mg(0.322mmol(순도 84중량％))의 이소프로필알코올(4ml)-테트라히드로푸란(0.9ml) 혼합 용액에, 교반하면서, 4N 수산화나트륨 수용액 2.0ml(8.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 14.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 1N 염산 8.0ml를 첨가해서 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=60:40 내지 0:100(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 잔사에 에탄올-물을 첨가해서 초음파 처리한 후, 석출된 고체를 여취, 건조함으로써, 표기 화합물 133mg(0.25mmol, 수율 78％)을 옅은 적색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00215
(실시예 39)
(R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(o-톨릴)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-132)
Figure 112015068863720-pct00216
참고예 33과 마찬가지로 하여 합성한 2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-[1,1'-비페닐]-4-일}-5-플루오로티오펜-3-카르복실산(204mg(0.50mmol)의 톨루엔(4ml) 용액에, 질소 분위기 하에서, 실온에서, 트리에틸아민 0.10ml(0.72mmol), 디페닐포스포릴아지드 0.13ml(0.62mmol)를 순차 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 계속해서, (R)-1-(o-톨릴)에탄올(에나민사 제조) 80mg(0.59mmol)을 첨가하고, 70℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=100:0 내지 80:20(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 194mg(0.36mmol, 수율 72％)을 백색 기포 형상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00217
(실시예 40)
(R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(o-톨릴)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-136)
Figure 112015068863720-pct00218
실시예 39와 마찬가지로 해서 합성한 (R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(o-톨릴)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 194mg(0.36mmol)의 이소프로필알코올(4ml) 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 1.5ml(3.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=70:30 내지 0:100(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 소량의 에탄올에 용해하고, 물을 첨가해서 고체를 석출시켜서 여과 취출하고, 수세한 후, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 146mg(0.28mmol, 수율 79％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00219
(실시예 41)
(R)-1-{4'-[3-({[1-(3,4-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-146)
Figure 112015068863720-pct00220
참고예 33과 마찬가지로 하여 합성한 2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-[1,1'-비페닐]-4-일}-5-플루오로티오펜-3-카르복실산 203.7mg(0.496mmol)에 탈수 톨루엔을 첨가하고, 공비 탈수 처리한 후, 아르곤 분위기 하로 치환하였다. 계속해서, 탈수 톨루엔 4ml 및 트리에틸아민 0.110ml(0.79mmol)를 첨가하고, 실온에서 5분간 교반하였다. 계속해서, 디페닐포스포릴아지드 0.13ml(0.61mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 계속해서, (R)-1-(3,4-디플루오로페닐)에탄올(에나민사 제조) 99.3mg(0.628mmol)을 첨가하고, 70℃에서 1시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 냉각해서 포화 염화암모늄 수용액에 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=95:5 내지 61:39(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 202mg(0.36mmol, 수율 72％)을 백색 기포 형상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00221
(실시예 42)
(R)-1-{4'-[3-({[1-(3,4-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-148)
Figure 112015068863720-pct00222
실시예 41과 마찬가지로 해서 합성한 (R)-1-{4'-[3-({[1-(3,4-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 198.5mg(0.351mmol)의 이소프로필알코올(3ml) 용액에, 4N 수산화나트륨 수용액 1.8ml(7.2mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 1N 염산 7.2ml를 가해서 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=60:40 내지 0:100(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 소량의 에탄올에 용해하고, 물을 첨가해서 고체를 석출시켜서 여과 취출하고, 수세한 후, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 122.5mg(0.23mmol, 수율 65％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00223
(실시예 43)
(R)-1-{4'-[3-({[1-(2,4-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-138)
Figure 112015068863720-pct00224
참고예 33과 마찬가지로 하여 합성한 2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-[1,1'-비페닐]-4-일}-5-플루오로티오펜-3-카르복실산 203.1mg(0.496mmol)에 탈수 톨루엔을 첨가하고, 공비 탈수 처리한 후, 아르곤 분위기 하로 치환하였다. 계속해서, 탈수 톨루엔 4ml 및 트리에틸아민 0.11ml(0.79mmol)를 첨가하고, 실온에서 5분간 교반하였다. 계속해서, 디페닐포스포릴아지드 0.13ml(0.61mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 계속해서, (R)-1-(2,4-디플루오로페닐)에탄올(에나민사 제조) 98.7mg(0.624mmol)을 첨가하고, 70℃에서 1시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 냉각해서 포화 염화암모늄 수용액에 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=84:16 내지 63:37(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 271mg(0.41mmol(순도 86중량％), 수율 83％)을 백색 기포 형상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00225
(실시예 44)
(R)-1-{4'-[3-({[1-(2,4-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-140)
Figure 112015068863720-pct00226
실시예 43에서 합성한 (R)-1-{4'-[3-({[1-(2,4-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 268.2mg(0.405mmol(순도 86중량％))의 이소프로필알코올(3ml) 용액에, 4N 수산화나트륨 수용액 2.37ml(9.48mmol)를 첨가하고, 실온에서 68시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 1N 염산(9.5ml)을 가해서 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=60:40 내지 0:100(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 소량의 에탄올에 용해하고, 물을 첨가해서 고체를 석출시켜서 여과 취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 148mg(0.28mmol, 수율 69％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00227
(실시예 45)
(R)-1-{4'-[3-({[1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-150)
Figure 112015068863720-pct00228
참고예 33과 마찬가지로 하여 합성한 2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-[1,1'-비페닐]-4-일}-5-플루오로티오펜-3-카르복실산 201.9mg(0.492mmol)에 탈수 톨루엔(2ml)을 첨가하고, 공비 탈수 처리한 후, 아르곤 분위기 하로 치환하였다. 계속해서, 탈수 톨루엔 4ml, 트리에틸아민 0.082ml(0.59mmol) 및 디페닐포스포릴아지드 0.127ml(0.590mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 계속해서, (R)-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에탄올(에나민사 제조) 137.3mg(0.747mmol)을 첨가하고, 70℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 냉각하고, 물과 아세트산에틸을 첨가해서 분액하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=100:0 내지 76:24(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 234mg(0.402mmol, 수율 82％)을 무색 기포 형상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00229
(실시예 46)
(R)-1-{4'-[3-({[1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-152)
Figure 112015068863720-pct00230
실시예 45와 마찬가지로 해서 합성한 (R)-1-{4'-[3-({[1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 230.4mg(0.396mmol)의 이소프로필알코올(4ml) 용액에, 교반하면서 4N 수산화나트륨 수용액 2.0ml(8.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 종료 후, 빙냉 하에서, 2N 염산 4.0ml를 첨가해서 중화한 후, 또한 물을 첨가해서 석출된 고체를 여과 취출하고, 감압 건조한 후, 아세트산에틸에 용해해서 다시 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=68:32 내지 0:100(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 에탄올-물을 첨가해서 초음파 처리한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 건조함으로써, 표기 화합물 131mg(0.236mmol, 수율 60％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00231
(실시예 47)
(RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-157)
Figure 112015068863720-pct00232
참고예 33과 마찬가지로 하여 합성한 2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-[1,1'-비페닐]-4-일}-5-플루오로티오펜-3-카르복실산 200mg(0.49mmol)의 톨루엔(4ml) 용액에, 질소 분위기 하에서, 실온에서 트리에틸아민 0.10ml(0.72mmol), 디페닐포스포릴아지드 0.13ml(0.61mmol)를 순차 가해서, 실온에서 30분간 교반하였다. 계속해서, (RS)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에탄올 100mg(0.57mmol)을 첨가하고, 70℃에서 3시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=100:0 내지 80:20(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 206mg(0.35mmol, 수율 72％)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00233
(실시예 48)
(RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-159)
Figure 112015068863720-pct00234
실시예 47과 마찬가지로 해서 합성한 (RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 206mg(0.35mmol)의 이소프로필알코올(4ml) 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 2.0ml(4.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 26시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 0:100(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 소량의 에탄올에 용해하고, 물을 첨가해서 고체를 석출시켜서 여과 취출하고, 수세한 후, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 109mg(0.20mmol, 수율 56％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00235
(실시예 49)
(RS)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(2,4,5-트리플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-169)
Figure 112015068863720-pct00236
참고예 33과 마찬가지로 하여 합성한 2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-[1,1'-비페닐]-4-일}-5-플루오로티오펜-3-카르복실산 208mg(0.51mmol)의 톨루엔(4ml) 용액에, 질소 분위기 하에서, 실온에서 트리에틸아민 0.11ml(0.75mmol) 및 디페닐포스포릴아지드 0.13ml(0.61mmol)를 순차 가해서, 실온에서 30분간 교반하였다. 계속해서, 참고예 47과 마찬가지로 해서 합성한 (RS)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)에탄올 110mg(0.63mmol)을 첨가하고, 70℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=93:7 내지 72:28(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 277mg(0.39mmol(순도 83중량％), 수율 77％)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00237
(실시예 50)
(RS)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(2,4,5-트리플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-171)
Figure 112015068863720-pct00238
실시예 49에서 합성한 (RS)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(2,4,5-트리플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 277mg(0.39mmol(순도 83중량％))의 이소프로필알코올(4ml) 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 2.0ml(4.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 67시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 0:100(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 소량의 에탄올에 용해하고, 물을 첨가해서 고체를 석출시켜서 여과 취출하고, 수세한 후, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 43mg(0.077mmol, 수율 20％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00239
(실시예 51)
(R)-1-[4'-(5-클로로-3-{[(1-페닐에톡시)카르보닐]아미노}티오펜-2-일)-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-346)
Figure 112015068863720-pct00240
참고예 30과 마찬가지로 하여 합성한 1-[4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 2.0g(4.4mmol), (R)-1-페닐에탄올(도꾜 가세이사 제조) 0.80g(6.6mmol) 및 피리딘 1.2ml(15mmol)의 톨루엔(20ml) 용액에, 질소 분위기 하에서, 실온에서 [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 2.4g(5.6mmol)을 첨가하고, 60℃에서 1.5시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=99:1 내지 80:20(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 1.46g(4.0mmol(순도 72중량％), 수율 42％)을 주황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00241
(실시예 52)
(R)-1-[4'-(5-클로로-3-{[(1-페닐에톡시)카르보닐]아미노}티오펜-2-일)-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-350)
Figure 112015068863720-pct00242
실시예 51에서 합성한 (R)-1-[4'-(5-클로로-3-{[(1-페닐에톡시)카르보닐]아미노}티오펜-2-일)-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 1.46g(4.0mmol(순도 72중량％))의 이소프로필알코올(30ml) 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 8.0ml(16.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 110시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 0:100(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 소량의 에탄올에 용해하고, 물을 첨가해서 고체를 석출시켜서 여과 취출하고, 수세한 후, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 588mg(1.07mmol, 수율 58％)을 옅은 적색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00243
(실시예 53)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-352)
Figure 112015068863720-pct00244
참고예 30과 마찬가지로 하여 합성한 1-[4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 103mg(0.23mmol), (R)-1-(2-플루오로페닐)에탄올(아폴로사 제조) 41mg(0.29mmol) 및 피리딘 0.080ml(0.99mmol)의 톨루엔(4ml) 용액에, 질소 분위기 하에서, 실온에서 [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 120mg(0.28mmol)을 첨가하고, 80℃에서 1.5시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=99:1 내지 80:20(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 98mg(0.16mmol, 수율 73％)을 주황색 기포 형상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00245
(실시예 54)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-354)
Figure 112015068863720-pct00246
실시예 53과 마찬가지로 해서 합성한 (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 98mg(0.16mmol)의 이소프로필알코올(4ml) 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 0.80ml(1.6mmol)를 첨가하고, 실온에서 66시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 0:100(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 소량의 에탄올에 용해하고, 물을 첨가해서 고체를 석출시켜서 여과 취출하고, 수세한 후, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 53mg(0.093mmol, 수율 57％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00247
(실시예 55)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(3-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-356)
Figure 112015068863720-pct00248
참고예 30과 마찬가지로 하여 합성한 1-[4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 100mg(0.22mmol), 피리딘 0.18ml(2.2mmol)의 톨루엔(2ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 113mg(0.26mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 계속해서, 아르곤 분위기 하에서, 실온에서 (R)-1-(3-플루오로페닐)에탄올(에나민사 제조) 37mg(0.26mmol)을 첨가하고, 70℃에서 3시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 아세트산에틸과 물을 첨가해서 분액하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 30:70(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 91mg(0.15mmol, 수율 70％)을 옅은 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00249
(실시예 56)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(3-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-358)
Figure 112015068863720-pct00250
실시예 55와 마찬가지로 해서 합성한 (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(3-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 86mg(0.15mmol)의 이소프로필알코올(2ml)-테트라히드로푸란(0.3ml) 혼합 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 1.0ml(2.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 또한 2N 수산화나트륨 수용액 1.0ml(2.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 20:80(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 52mg(0.092mmol, 수율 64％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00251
(실시예 57)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-360)
Figure 112015068863720-pct00252
참고예 30과 마찬가지로 하여 합성한 1-[4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 150mg(0.33mmol) 및 피리딘 0.30ml(3.7mmol)의 톨루엔(2ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 187mg(0.44mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 계속해서, 아르곤 분위기 하에서, 실온에서 (R)-1-(4-플루오로페닐)에탄올(아크로스 오르가닉스사 제조) 55mg(0.39mmol)을 첨가하고, 70℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 아세트산에틸과 물을 첨가해서 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 30:70(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 74mg(0.12mmol, 수율 38％)을 옅은 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00253
(실시예 58)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-362)
Figure 112015068863720-pct00254
실시예 57과 마찬가지로 해서 합성한 (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 70mg(0.12mmol)의 이소프로필알코올(2.0ml) 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 0.60ml(1.2mmol)를 첨가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 계속해서, 테트라히드로푸란 2ml 및 2N 수산화나트륨 수용액 1.0ml(2.0mmol)를 첨가하고, 또한 실온에서 47시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 20:80(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 34mg(0.060mmol, 수율 51％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00255
(실시예 59)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-364)
Figure 112015068863720-pct00256
참고예 30과 마찬가지로 하여 합성한 1-[4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 50mg(0.11mmol), (R)-1-(2-클로로페닐)에탄올(상하이 아오보 바이오-팜사 제조) 26mg(0.17mmol) 및 피리딘 0.050ml(0.62mmol)의 톨루엔(2ml) 용액에, 질소 분위기 하에서, 실온에서 [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 70mg(0.16mmol)을 첨가하고, 80℃에서 1시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=99:1 내지 80:20(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 43mg(0.046mmol(순도 66중량％), 수율 42％)을 주황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00257
(실시예 60)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-366)
Figure 112015068863720-pct00258
실시예 59에서 합성한 (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 43mg(0.043mmol(순도 66중량％))의 이소프로필알코올(2ml) 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 0.30ml(0.60mmol)를 첨가하고, 실온에서 66시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 0:100(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 8.5mg(0.015mmol, 수율 35％)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00259
(실시예 61)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-368)
Figure 112015068863720-pct00260
참고예 30과 마찬가지로 하여 합성한 1-[4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 50mg(0.11mmol), (R)-1-(4-클로로페닐)에탄올(알드리치사 제조) 25mg(0.16mmol) 및 피리딘 0.050ml(0.62mmol)의 톨루엔(2ml) 용액에, 질소 분위기 하에서, 실온에서 [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 70mg(0.16mmol)을 첨가하고, 80℃에서 1시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=99:1 내지 80:20(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 52mg(0.084mmol, 수율 77％)을 주황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00261
(실시예 62)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-370)
Figure 112015068863720-pct00262
실시예 61과 마찬가지로 해서 합성한 (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 51mg(0.084mmol)의 이소프로필알코올(2ml) 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 0.30ml(0.60mmol)를 첨가하고, 또한 테트라히드로푸란 1ml를 첨가해서 실온에서 66시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 0:100(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 9.6mg(0.016mmol, 수율 20％)을 옅은 적색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00263
(실시예 63)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(o-톨릴)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-372)
Figure 112015068863720-pct00264
참고예 30과 마찬가지로 하여 합성한 1-[4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 100mg(0.22mmol), (R)-1-(o-톨릴)에탄올(에나민사 제조) 40mg(0.29mmol) 및 피리딘 0.080ml(0.99mmol)의 톨루엔(4ml) 용액에, 질소 분위기 하에서, 실온에서 [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 120mg(0.28mmol)을 첨가하고, 80℃에서 1.5시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=99:1 내지 80:20(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 73mg(0.12mmol, 수율 56％)을 주황색 기포 형상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00265
(실시예 64)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(o-톨릴)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-374)
Figure 112015068863720-pct00266
실시예 63과 마찬가지로 해서 합성한 (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(o-톨릴)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 73mg(0.12mmol)의 이소프로필알코올(4ml) 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 0.60ml(1.2mmol)를 첨가하고, 실온에서 66시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 0:100(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 소량의 에탄올에 용해하고, 물을 첨가해서 고체를 석출시켜서 여과 취출하고, 수세한 후, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 51mg(0.091mmol, 수율 74％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00267
(실시예 65)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(3,4-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-390)
Figure 112015068863720-pct00268
참고예 30과 마찬가지로 하여 합성한 1-[4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 100mg(0.22mmol), (R)-1-(3,4-디플루오로페닐)에탄올(에나민사 제조) 67mg(0.42mmol) 및 피리딘 0.10ml(1.2mmol)의 톨루엔(4ml) 용액에, 질소 분위기 하에서, 실온에서 [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 120mg(0.28mmol)을 첨가하고, 80℃에서 1.5시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=99:1 내지 80:20(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 69mg(0.11mmol, 수율 51％)을 갈색 기포 형상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00269
(실시예 66)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(3,4-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-392)
Figure 112015068863720-pct00270
실시예 65와 마찬가지로 해서 합성한 (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(3,4-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 69mg(0.11mmol)의 이소프로필알코올(4ml) 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 0.60ml(1.2mmol)를 첨가하고, 실온에서 22시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 0:100(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 소량의 에탄올에 용해하고, 물을 첨가해서 고체를 석출시켜서 여과 취출하고, 수세한 후, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 22mg(0.037mmol, 수율 33％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00271
(실시예 67)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2,5-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-384)
Figure 112015068863720-pct00272
참고예 30과 마찬가지로 하여 합성한 1-[4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 100mg(0.219mmol) 및 피리딘 0.18ml(2.2mmol)의 톨루엔(2ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 113mg(0.263mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 계속해서, 아르곤 분위기 하에서, 실온에서 (R)-1-(2,5-디플루오로페닐)에탄올(에나민사 제조) 42mg(0.27mmol)을 첨가하고, 70℃에서 3시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 아세트산에틸과 물을 첨가해서 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 30:70(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 84mg(0.14mmol(순도 65중량％), 수율 63％)을 옅은 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00273
(실시예 68)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2,5-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-388)
Figure 112015068863720-pct00274
실시예 67에서 합성한 (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2,5-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 82mg(0.13mmol(순도 65중량％))의 이소프로필알코올(2ml)-테트라히드로푸란(0.3ml) 혼합 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 1.0ml(2.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 16.5시간 교반하였다. 또한 2N 수산화나트륨 수용액 1.0ml(2.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 20:80(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 18mg(0.031mmol, 수율 24％)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00275
(실시예 69)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2,4-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-376)
Figure 112015068863720-pct00276
참고예 30과 마찬가지로 하여 합성한 1-[4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 124mg(0.272mmol) 및 피리딘 0.25ml(3.1mmol)의 톨루엔(2ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 145mg(0.337mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 계속해서, 아르곤 분위기 하에서, 실온에서 (R)-1-(2,4-디플루오로페닐)에탄올(에나민사 제조) 52mg(0.33mmol)을 첨가하고, 70℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 아세트산에틸과 물을 첨가해서 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 30:70(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 103mg(0.17mmol, 수율 62％)을 옅은 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00277
(실시예 70)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2,4-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-378)
Figure 112015068863720-pct00278
실시예 69와 마찬가지로 해서 합성한 (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2,4-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 100mg(0.163mmol)의 이소프로필알코올(2ml) 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 1.0ml(2.0mmol)를 첨가하여, 실온에서 18시간 교반하고, 테트라히드로푸란 0.5ml를 첨가하여, 실온에서 또한 43시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 20:80(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 다시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=90:10 내지 40:60(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 16mg(0.027mmol, 수율 16％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00279
(실시예 71)
(RS)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2-클로로-5-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-397)
Figure 112015068863720-pct00280
참고예 30과 마찬가지로 하여 합성한 1-[4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 150mg(0.329mmol) 및 피리딘 0.27ml(3.3mmol)의 톨루엔(2ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 170mg(0.395mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 계속해서, 아르곤 분위기 하에서, 실온에서 (RS)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)에탄올(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 23(2013), 4381-4387페이지 기재된 방법에 준해서 합성함) 70mg(0.40mmol)을 첨가하고, 70℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 아세트산에틸과 물을 첨가해서 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=95:5 내지 70:30(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 182mg(0.30mmol, 수율 88％)을 옅은 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00281
(실시예 72)
(RS)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2-클로로-5-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-399)
Figure 112015068863720-pct00282
실시예 71과 마찬가지로 해서 합성한 (RS)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2-클로로-5-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 180mg(0.286mmol)의 이소프로필알코올(3ml) 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 2.0ml(4.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 89시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 이소프로필알코올 3ml, 2N 수산화나트륨 수용액 2.0ml(4.0mmol)를 첨가하고, 또한 테트라히드로푸란을 용액이 균일해질 때까지 가해서, 실온에서 67시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(COOH 칼럼, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 50:50(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 헥산을 첨가해서 감압 농축함으로써, 표기 화합물 35mg(0.058mmol, 수율 20％)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00283
(실시예 73)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-394)
Figure 112015068863720-pct00284
참고예 30과 마찬가지로 하여 합성한 1-[4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 150mg(0.329mmol) 및 피리딘 0.30ml(3.7mmol)의 톨루엔(2ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 170mg(0.395mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 계속해서, 아르곤 분위기 하에서, 실온에서 (R)-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에탄올(에나민사 제조) 69mg(0.344mmol)을 첨가하고, 70℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 아세트산에틸과 물을 첨가해서 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=95:5 내지 30:70(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 178mg(0.22mmol(순도 76중량％), 수율 86％)을 옅은 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00285
(실시예 74)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-396)
Figure 112015068863720-pct00286
실시예 73에서 합성한 (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 177mg(0.215mmol(순도 76중량％))의 이소프로필알코올(3.0ml) 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 2.0ml(4.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 41시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 20:80(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 헥산을 첨가해서 감압 농축함으로써, 표기 화합물 40mg(0.067mmol, 수율 26％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00287
(실시예 75)
(RS)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(5-플루오로-2-메틸페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-411)
Figure 112015068863720-pct00288
참고예 30과 마찬가지로 하여 합성한 1-[4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 120mg(0.26mmol), 참고예 48과 마찬가지로 해서 합성한 (RS)-1-(5-플루오로-2-메틸페닐)에탄올(70mg(0.45mmol) 및 피리딘 0.10ml(1.2mmol)의 톨루엔(5ml) 용액에, 질소 분위기 하에서, 실온에서 [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 140mg(0.33mmol)을 첨가하고, 80℃에서 1시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 감압 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용하고, Rf=0.2(전개 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20(V/V)) 부근의 획분을 감압 농축함으로써 갈색 유상물 57mg를 얻었다. 이것을 이소프로필알코올(3ml)에 용해하고, 2N 수산화나트륨 수용액 0.50ml(1.0mmol)를 첨가하여, 실온에서 44시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 0:100(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 32mg(0.055mmol, 수율 21％)을 옅은 적색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00289
(실시예 76)
(RS)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-플루오로-2-메틸페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-407)
Figure 112015068863720-pct00290
참고예 30과 마찬가지로 하여 합성한 1-[4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 120mg(0.26mmol), 참고예 49와 마찬가지로 해서 합성한 (RS)-1-(4-플루오로-2-메틸페닐)에탄올 70mg(0.45mmol) 및 피리딘 0.10ml(1.2mmol)의 톨루엔(5ml) 용액에, 질소 분위기 하에서, 실온에서 [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 140mg(0.33mmol)을 첨가하고, 80℃에서 1시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 감압 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용하고, Rf=0.2(전개 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20(V/V)) 부근의 획분을 감압 농축함으로써 갈색 유상물 56mg을 얻었다. 이것을 이소프로필알코올(3ml)에 용해하고, 2N 수산화나트륨 수용액 0.5ml(1.0mmol)를 첨가하여, 실온에서 44시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 0:100(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 26mg(0.044mmol, 수율 17％)을 옅은 적색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00291
(실시예 77)
(R)-1-[4'-(5-클로로-3-{[(1-페닐에톡시)카르보닐]아미노}티오펜-2-일)-2'-니트로-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-488)
Figure 112015068863720-pct00292
참고예 25와 마찬가지로 하여 합성한 1-[4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-2'-니트로-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 155mg(0.329mmol)에 톨루엔(3ml)을 첨가해서 공비 탈수 처리하고, 감압 건조 후 아르곤 분위기 하에서 톨루엔 3ml, 피리딘 0.080ml(0.99mmol) 및 [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 178mg(0.414mmol)을 순차 첨가하였다. 계속해서, (R)-1-페닐에탄올(도꾜 가세이사 제조) 82mg(0.67mmol)을 첨가하여, 80℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 방냉해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=88:12 내지 45:55(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 146mg(0.247mmol, 수율 75％)을 황색 기포 형상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00293
(실시예 78)
(R)-1-[4'-(5-클로로-3-{[(1-페닐에톡시)카르보닐]아미노}티오펜-2-일)-2'-니트로-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-490)
Figure 112015068863720-pct00294
실시예 77과 마찬가지로 해서 합성한 (R)-1-[4'-(5-클로로-3-{[(1-페닐에톡시)카르보닐]아미노}티오펜-2-일)-2'-니트로-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 140mg(0.238mmol)의 이소프로필알코올(4ml) 용액에, 4N 수산화나트륨 수용액 2ml(8mmol)를 첨가하고, 실온에서 93시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 1N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=72:28 내지 25:75(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 67.6mg(0.120mmol, 수율 51％)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00295
(실시예 79)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-니트로-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-496)
Figure 112015068863720-pct00296
참고예 25와 마찬가지로 하여 합성한 1-[4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-2'-니트로-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 100mg(0.212mmol)에 톨루엔(2ml)을 첨가해서 공비 탈수 처리하고, 감압 건조 후 아르곤 분위기 하에서 톨루엔 2ml, 피리딘 0.055ml(0.68mmol) 및 [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 124mg(0.288mmol)을 첨가하였다. 계속해서, (R)-1-(4-플루오로페닐)에탄올(아크로스 오르가닉스사 제조) 59mg(0.42mmol)을 첨가하고, 80℃에서 3.5시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 방냉해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=88:12 내지 45:55(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 71.3mg(0.064mmol(순도 55중량％), 수율 30％)을 황색 기포 형상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00297
(실시예 80)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-니트로-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-498)
Figure 112015068863720-pct00298
실시예 79에서 합성한 (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-니트로-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 70mg(0.063mmol(순도 55중량％))의 이소프로필알코올(2ml) 용액에, 4N 수산화나트륨 수용액 1ml(4mmol)를 첨가하고, 실온에서 94시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 1N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 Xbridge Prep C18 OBD(상품명, 일본 워터스(주) 제조) 5.0㎛ 19×150mm의 칼럼을 사용해서 HPLC 분취 정제를 행했다(용출 용매; 0.1용량％ 포름산 수용액(A액)-0.1용량％ 포름산아세토니트릴 용액(B액), 그라디언트(B액 용량％): 70％(0.00min.)-90％(6.00min.)). 목적물을 포함하는 획분에 물을 첨가해서 동결 건조를 행함으로써, 표기 화합물 37mg(0.063mmol, 수율 정량적)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00299
(실시예 81)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-니트로-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-500)
Figure 112015068863720-pct00300
참고예 25와 마찬가지로 하여 합성한 1-[4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-2'-니트로-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 100mg(0.212mmol)에 톨루엔(2ml)을 첨가해서 공비 탈수 처리하고, 감압 건조 후 아르곤 분위기 하에서 톨루엔(2ml), 피리딘 0.055ml(0.68mmol) 및 [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 124mg(0.288mmol)을 첨가하였다. 계속해서, (R)-1-(2-클로로페닐)에탄올(상하이 아오보 바이오-팜사 제조) 66mg(0.42mmol)을 첨가하고, 80℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 방냉해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=88:12 내지 45:55(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 65.4mg(0.100mmol(순도 95중량％), 수율 47％)을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00301
(실시예 82)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-니트로-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-502)
Figure 112015068863720-pct00302
실시예 81에서 합성한 (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-니트로-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 62.2mg(0.0947mmol(순도 95중량％))의 이소프로필알코올(2ml) 용액에, 4N 수산화나트륨 수용액 1ml(4mmol)를 첨가하고, 실온에서 95시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 1N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 Xbridge Prep C18 OBD(상품명, 일본 워터스(주) 제조) 5.0㎛ 19×150mm의 칼럼을 사용해서 HPLC 분취 정제를 행했다(용출 용매; 0.1용량％ 포름산 수용액(A액)-0.1용량％ 포름산아세토니트릴 용액(B액) 그라디언트(B액 용량％): 70％(0.00min.)-90％(6.00min.)). 목적물을 포함하는 획분에 물을 첨가해서 동결 건조를 행함으로써, 표기 화합물 28.6mg(0.048mmol, 수율 51％)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00303
(실시예 83)
(R)-1-{2'-아미노-4'-(5-클로로-3-{[(1-페닐에톡시)카르보닐]아미노}티오펜-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-534)
Figure 112015068863720-pct00304
참고예 56과 마찬가지로 해서 합성한 (R)-1-{2'-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4'-(5-클로로-3-{[(1-페닐에톡시)카르보닐]아미노}티오펜-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산 39.8mg(0.0629mmol)의 이소프로필알코올(2ml) 용액에, 4N 염화수소/1,4-디옥산 용액 0.40ml(1.6mmol)를 첨가하고, 실온에서 16.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 물 1ml를 첨가해서 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 Xbridge Prep C18 OBD(상품명, 일본 워터스(주) 제조) 5.0㎛ 19×150mm의 칼럼을 사용해서 HPLC 분취 정제를 행했다(용출 용매; 0.1용량％ 포름산 수용액(A액)-0.1용량％ 포름산아세토니트릴 용액(B액) 그라디언트(B액 용량％): 70％(0.00-4.50min.)-90％(4.50-5.00min.)). 목적물을 포함하는 획분을 동결 건조함으로써, 표기 화합물 17.8mg(0.033mmol, 수율 53％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00305
(실시예 84)
(R)-1-[4'-(5-플루오로-3-{[(1-페닐에톡시)카르보닐]아미노}티오펜-2-일)-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-418)
Figure 112015068863720-pct00306
참고예 34와 마찬가지로 하여 합성한 2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-2-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}-5-플루오로티오펜-3-카르복실산 105mg(0.238mmol)의 톨루엔(4ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 트리에틸아민 0.050ml(0.36mmol) 및 디페닐포스포릴아지드 0.060ml(0.28mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 계속해서, (R)-1-페닐에탄올(도꾜 가세이사 제조) 33mg(0.27mmol)을 첨가하고, 70℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 아세트산에틸과 물을 첨가해서 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=93:7 내지 72:28(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 98mg(0.18mmol, 수율 73％)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00307
(실시예 85)
(R)-1-[4'-(5-플루오로-3-{[(1-페닐에톡시)카르보닐]아미노}티오펜-2-일)-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-420)
Figure 112015068863720-pct00308
실시예 84와 마찬가지로 해서 합성한 (R)-1-[4'-(5-플루오로-3-{[(1-페닐에톡시)카르보닐]아미노}티오펜-2-일)-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 98mg(0.17mmol)의 이소프로필알코올(3.0ml)-테트라히드로푸란(0.5ml) 혼합 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 1.5ml(3.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 42.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(COOH 칼럼, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 20:80(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 69mg(0.13mmol, 수율 75％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00309
(실시예 86)
(R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(2-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-422)
Figure 112015068863720-pct00310
참고예 34와 마찬가지로 하여 합성한 2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-2-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}-5-플루오로티오펜-3-카르복실산 72mg(0.16mmol)의 톨루엔(4ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 트리에틸아민 0.045ml(0.32mmol) 및 디페닐포스포릴아지드 0.045ml(0.21mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 계속해서, (R)-1-(2-플루오로페닐)에탄올(아폴로사 제조) 35mg(0.25mmol)을 첨가하고, 70℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 아세트산에틸과 물을 첨가해서 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=93:7 내지 72:28(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 67mg(0.081mmol(순도 73중량％), 수율 52％)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00311
(실시예 87)
(R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(2-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-424)
Figure 112015068863720-pct00312
실시예 86에서 합성한 (R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(2-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 64mg(0.081mmol(순도 73중량％))의 이소프로필알코올(3ml) 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 1.5ml(3.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 18.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(COOH 칼럼, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 20:80(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 28mg(0.051mmol, 수율 62％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00313
(실시예 88)
(R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(3-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-426)
Figure 112015068863720-pct00314
참고예 34와 마찬가지로 하여 합성한 2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-2-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}-5-플루오로티오펜-3-카르복실산 72mg(0.16mmol)의 톨루엔(4ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 트리에틸아민 0.040ml(0.29mmol) 및 디페닐포스포릴아지드 0.045ml(0.21mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 계속해서, (R)-1-(3-플루오로페닐)에탄올(아폴로사 제조) 35mg(0.25mmol)을 첨가하고, 70℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 아세트산에틸과 물을 첨가해서 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=93:7 내지 72:28(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 59mg(0.10mmol, 수율 62％)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00315
(실시예 89)
(R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(3-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-428)
Figure 112015068863720-pct00316
실시예 88과 마찬가지로 해서 합성한 (R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(3-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 56mg(0.097mmol)의 이소프로필알코올(3ml) 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 1.5ml(3.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 20.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(COOH 칼럼, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 20:80(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 29mg(0.053mmol, 수율 54％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00317
(실시예 90)
(R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(4-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-430)
Figure 112015068863720-pct00318
참고예 34와 마찬가지로 하여 합성한 2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-2-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}-5-플루오로티오펜-3-카르복실산 72mg(0.16mmol)의 톨루엔(4.0ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 트리에틸아민 0.040ml(0.29mmol) 및 디페닐포스포릴아지드 0.045ml(0.21mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 계속해서, (R)-1-(4-플루오로페닐)에탄올(아크로스 오르가닉스사 제조) 35mg(0.25mmol)을 첨가하고, 70℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 아세트산에틸과 물을 첨가해서 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=93:7 내지 72:28(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 58mg(0.10mmol, 수율 71％)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00319
(실시예 91)
(R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(4-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-432)
Figure 112015068863720-pct00320
실시예 90과 마찬가지로 해서 합성한 (R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(4-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 56mg(0.097mmol)의 이소프로필알코올(3.0ml) 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 1.5ml(3.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 20.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 염화메틸렌으로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(COOH 칼럼, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 20:80(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 34mg(0.062mmol, 수율 63％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00321
(실시예 92)
(R)-1-{4'-[3-({[1-(2-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-438)
Figure 112015068863720-pct00322
참고예 34와 마찬가지로 하여 합성한 2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-2-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}-5-플루오로티오펜-3-카르복실산 72mg(0.16mmol)의 톨루엔(4.0ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 트리에틸아민 0.040ml(0.29mmol) 및 디페닐포스포릴아지드 0.045ml(0.21mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 계속해서, (R)-1-(2-클로로페닐)에탄올(상하이 아오보 바이오-팜사 제조) 35mg(0.22mmol)을 첨가하고, 70℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 아세트산에틸과 물을 첨가해서 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=93:7 내지 72:28(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 84mg(0.061mmol(순도 43중량％), 수율 37％)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00323
(실시예 93)
(R)-1-{4'-[3-({[1-(2-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-442)
Figure 112015068863720-pct00324
실시예 92에서 합성한 (R)-1-{4'-[3-({[1-(2-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 80mg(0.058mmol(순도 43중량％))의 이소프로필알코올(3.0ml) 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 1.5ml(3.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 23시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 염화메틸렌으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(COOH 칼럼, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 20:80(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 13mg(0.023mmol, 수율 40％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00325
(실시예 94)
(R)-1-{4'-[3-({[1-(4-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-444)
Figure 112015068863720-pct00326
참고예 34와 마찬가지로 하여 합성한 2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-2-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}-5-플루오로티오펜-3-카르복실산 106mg(0.241mmol)의 톨루엔(3.0ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 트리에틸아민 0.050ml(0.36mmol) 및 디페닐포스포릴아지드 0.060ml(0.28mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 계속해서, (R)-1-(4-클로로페닐)에탄올(알드리치사 제조) 55mg(0.35mmol)을 첨가하고, 70℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 아세트산에틸과 물을 첨가해서 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=93:7 내지 70:30(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 116mg(0.20mmol, 수율 81％)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00327
(실시예 95)
(R)-1-{4'-[3-({[1-(4-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-446)
Figure 112015068863720-pct00328
실시예 94와 마찬가지로 해서 합성한 (R)-1-{4'-[3-({[1-(4-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 114mg(0.192mmol)의 이소프로필알코올(2.0ml) 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 1.0ml(2.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 15.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 30:70(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 헥산을 첨가해서 초음파 세정한 후, 감압 농축함으로써, 표기 화합물 62mg(0.11mmol, 수율 57％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00329
(실시예 96)
(R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(o-톨릴)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-448)
Figure 112015068863720-pct00330
참고예 34와 마찬가지로 하여 합성한 2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-2-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}-5-플루오로티오펜-3-카르복실산(80mg(0.18mmol)의 톨루엔(4.0ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 트리에틸아민 0.040ml(0.29mmol) 및 디페닐포스포릴아지드 0.050ml(0.23mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 계속해서, (R)-1-(o-톨릴)에탄올(에나민사 제조) 30mg(0.22mmol)을 첨가하고, 70℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 아세트산에틸과 물을 첨가해서 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=93:7 내지 72:28(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 81mg(0.13mmol(순도 92중량％), 수율 71％)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00331
(실시예 97)
(R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(o-톨릴)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-450)
Figure 112015068863720-pct00332
실시예 96에서 합성한 (R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(o-톨릴)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 79mg(0.13mmol(순도 92중량％))의 이소프로필알코올(3ml)-테트라히드로푸란(0.5ml) 혼합 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 1.5ml(3.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 66시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(COOH 칼럼, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 30:70(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 헥산을 첨가해서 감압 농축함으로써, 표기 화합물 41mg(0.075mmol, 수율 60％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00333
(실시예 98)
(R)-1-{4'-[3-({[1-(3,4-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-462)
Figure 112015068863720-pct00334
참고예 34와 마찬가지로 하여 합성한 2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-2-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}-5-플루오로티오펜-3-카르복실산(73mg(0.17mmol)의 톨루엔(4.0ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 트리에틸아민 0.040ml(0.29mmol) 및 디페닐포스포릴아지드 0.045ml(0.21mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 계속해서, (R)-1-(3,4-디플루오로페닐)에탄올(에나민사 제조) 35mg(0.22mmol)을 첨가하고, 70℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 아세트산에틸과 물을 첨가해서 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=93:7 내지 72:28(V/V))에 적용하고, Rf=0.3(전개 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20(V/V)) 부근의 획분을 감압 농축함으로써 무색 유상물 66mg를 얻었다. 이것을 이소프로필알코올(3.0ml)에 용해하고, 2N 수산화나트륨 수용액 1.5ml(3.0mmol)를 첨가하여, 실온에서 21시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(COOH 칼럼, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 30:70(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 헥산을 첨가해서 감압 농축함으로써, 표기 화합물 32mg(0.056mmol, 수율 52％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00335
(실시예 99)
(R)-1-{4'-[3-({[1-(2,5-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-456)
Figure 112015068863720-pct00336
참고예 34와 마찬가지로 하여 합성한 2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-2-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}-5-플루오로티오펜-3-카르복실산 100mg(0.227mmol)의 톨루엔(4ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 트리에틸아민 0.050ml(0.36mmol) 및 디페닐포스포릴아지드 0.060ml(0.28mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 계속해서, (R)-1-(2,5-디플루오로페닐)에탄올(에나민사 제조) 43mg(0.27mmol)을 첨가하고, 70℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 아세트산에틸과 물을 첨가해서 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=93:7 내지 72:28(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 101mg(0.12mmol(순도 71중량％), 수율 53％)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00337
(실시예 100)
(R)-1-{4'-[3-({[1-(2,5-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-458)
Figure 112015068863720-pct00338
실시예 99에서 합성한 (R)-1-{4'-[3-({[1-(2,5-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 99mg(0.12mmol(순도 71중량％))의 이소프로필알코올(3.0ml) 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 1.5ml(3.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 21.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(COOH 칼럼, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 60:40(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 잔사를 다시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(COOH 칼럼, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 30:70(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 헥산과 아세트산에틸을 첨가해서 석출된 고체를 여과함으로써, 표기 화합물 15mg(0.026mmol, 수율 22％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00339
(실시예 101)
(R)-1-{4'-[3-({[1-(2,4-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-454)
Figure 112015068863720-pct00340
참고예 34와 마찬가지로 하여 합성한 2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-2-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}-5-플루오로티오펜-3-카르복실산 100mg(0.227mmol)의 톨루엔(3.0ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 트리에틸아민 0.050ml(0.36mmol) 및 디페닐포스포릴아지드 0.060ml(0.28mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 계속해서, (R)-1-(2,4-디플루오로페닐)에탄올(에나민사 제조) 55mg(0.34mmol)을 첨가하고, 70℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 아세트산에틸과 물을 첨가해서 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=93:7 내지 72:28(V/V))에 적용하고, Rf=0.3(전개 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20(V/V)) 부근의 획분을 감압 농축함으로써, 무색 유상물 148mg을 얻었다. 이것을 이소프로필알코올(2.0ml)에 용해하고, 2N 수산화나트륨 수용액 1.0ml(2.0mmol)를 첨가하여, 실온에서 40.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(COOH 칼럼, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 30:70(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 헥산을 첨가해서 감압 농축함으로써, 표기 화합물 59mg(0.11mmol, 수율 44％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00341
(실시예 102)
(RS)-1-{4'-[3-({[1-(2-클로로-5-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-467)
Figure 112015068863720-pct00342
참고예 34와 마찬가지로 하여 합성한 2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-2-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}-5-플루오로티오펜-3-카르복실산 100mg(0.227mmol)의 톨루엔(2.0ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 트리에틸아민 0.050ml(0.36mmol) 및 디페닐포스포릴아지드 0.073ml(0.34mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 계속해서, 몰레큘러시브 4A(분말)(상품명, 나카라이테스크(주) 제조)(0.1g)로 건조시킨 (RS)-1-(2-클로로-5-플루오로페닐)에탄올(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 23(2013) 4381-4387페이지 기재된 방법에 준해서 합성함) 50mg(0.29mmol)의 톨루엔(1.0ml) 용액을 첨가하고, 70℃에서 3시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 아세트산에틸과 물을 첨가해서 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=93:5 내지 70:30(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 106mg(0.14mmol(순도 75중량％), 수율 60％)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00343
(실시예 103)
(RS)-1-{4'-[3-({[1-(2-클로로-5-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-469)
Figure 112015068863720-pct00344
실시예 102에서 합성한 (RS)-1-{4'-[3-({[1-(2-클로로-5-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 104mg(0.127mmol(순도 75중량％))의 이소프로필알코올(3.0ml) 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 2.0ml(4.0mmol)를 첨가하였다. 계속해서, 테트라히드로푸란을 반응 혼합액이 균일해질 때까지 첨가하여, 실온에서 15.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 30:70(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 헥산을 첨가하고, 감압 농축함으로써, 표기 화합물 13mg(0.022mmol, 수율 17％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00345
(실시예 104)
(R)-1-{4'-[3-({[1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-466)
Figure 112015068863720-pct00346
참고예 34와 마찬가지로 하여 합성한 2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-2-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}-5-플루오로티오펜-3-카르복실산 100mg(0.227mmol)의 톨루엔(2.0ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 트리에틸아민 0.050ml(0.36mmol) 및 디페닐포스포릴아지드 0.073ml(0.34mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 계속해서, 몰레큘러시브 4A(분말)(상품명, 나카라이테스크(주) 제조)(0.1g)로 건조시킨 (R)-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에탄올(에나민사 제조) 50mg(0.29mmol)의 톨루엔(1.0ml) 용액을 첨가하여, 70℃에서 3시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 아세트산에틸과 물을 첨가해서 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=95:5 내지 72:30(V/V))에 적용하고, Rf=0.3(전개 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20(V/V)) 부근의 획분을 감압 농축함으로써 무색 유상물 178mg을 얻었다. 이것을 이소프로필알코올(2.0ml)에 용해하고, 2N 수산화나트륨 수용액 2.0ml(4.0mmol)를 첨가하여, 실온에서 41시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 30:70(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 헥산을 첨가해서 감압 농축함으로써 표기 화합물 40mg(0.068mmol, 수율 31％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00347
(실시예 105)
(RS)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(5-플루오로-2-메틸페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-479)
Figure 112015068863720-pct00348
참고예 34와 마찬가지로 하여 합성한 2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-2-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}-5-플루오로티오펜-3-카르복실산 100mg(0.227mmol)의 톨루엔(3.0ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 트리에틸아민 0.050ml(0.36mmol) 및 디페닐포스포릴아지드 0.060ml(0.28mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 계속해서, 참고예 48과 마찬가지로 해서 합성한 (RS)-1-(5-플루오로-2-메틸페닐)에탄올 55mg(0.36mmol)을 첨가하고, 70℃에서 4시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 아세트산에틸과 물을 첨가해서 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=95:5 내지 70:30(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 134mg(0.20mmol(순도 90중량％), 수율 90％)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00349
(실시예 106)
(RS)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(5-플루오로-2-메틸페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-481)
Figure 112015068863720-pct00350
실시예 105에서 합성한 (RS)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(5-플루오로-2-메틸페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 114mg(0.173mmol(순도 90중량％))의 이소프로필알코올(2.0ml) 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 1.1ml(2.2mmol)를 첨가하고, 실온에서 41.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(COOH 칼럼, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 30:70(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 헥산을 첨가해서 감압 농축함으로써, 표기 화합물 46mg(0.082mmol, 수율 47％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00351
(실시예 107)
(RS)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(4-플루오로-2-메틸페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-475)
Figure 112015068863720-pct00352
참고예 34와 마찬가지로 하여 합성한 2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-2-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}-5-플루오로티오펜-3-카르복실산 100mg(0.227mmol)의 톨루엔(3.0ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 트리에틸아민 0.050ml(0.36mmol) 및 디페닐포스포릴아지드 0.060ml(0.28mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 계속해서, 참고예 49와 마찬가지로 해서 합성한 (RS)-1-(4-플루오로-2-메틸페닐)에탄올 55mg(0.36mmol)을 첨가하고, 70℃에서 3시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 아세트산에틸과 물을 첨가해서 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=95:5 내지 70:30(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 124mg(0.21mmol, 수율 92％)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00353
(실시예 108)
(RS)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(4-플루오로-2-메틸페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-477)
Figure 112015068863720-pct00354
실시예 107과 마찬가지로 해서 합성한 (RS)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(4-플루오로-2-메틸페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 114mg(0.193mmol)의 이소프로필알코올(2.0ml) 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 1.0ml(2.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 42.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 30:70(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 헥산을 첨가하고, 초음파 세정한 후 감압 농축함으로써, 표기 화합물 58mg(0.10mmol, 수율 53％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00355
(실시예 109)
(RS)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-591)
Figure 112015068863720-pct00356
참고예 24와 마찬가지로 하여 합성한 1-[4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 198.7mg(0.467mmol)에 탈수 톨루엔(2ml)을 첨가하고, 공비 탈수 처리한 후, 아르곤 분위기 하로 치환하였다. 계속해서, 탈수 톨루엔 3ml, 탈수 피리딘 0.115ml(1.43mmol) 및 [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 245.0mg(0.570mmol)을 첨가하고, 실온에서 5분간 교반하였다. 계속해서, 몰레큘러시브 4A(분말)(상품명, 나카라이테스크(주) 제조)(50mg)로 건조시킨, 참고예 50과 마찬가지로 해서 합성한 (RS)-1-(티오펜-3-일)에탄올 94.1mg(0.734mmol)의 탈수 톨루엔(1ml) 용액을 첨가하여, 탈수 톨루엔(1ml)으로 세정한 후, 70℃에서 3시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 냉각하고, 불용물을 여과한 후, 아세트산에틸과 물을 첨가해서 분액하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=99:1 내지 88:12(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 216.1mg(0.391mmol, 수율 84％)을 갈색 기포 형상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00357
(실시예 110)
(RS)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-595)
Figure 112015068863720-pct00358
실시예 109와 마찬가지로 해서 합성한 (RS)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 214.1mg(0.388mmol)의 테트라히드로푸란(2ml)-이소프로필알코올(2ml) 혼합 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 2.0ml(4.0mmol)를 실온에서 첨가하고, 4일간 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 1N 염산(4ml)을 가해서 중화한 후, 아세트산에틸과 물을 첨가해서 분액하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(COOH 칼럼, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸=62:38 내지 10:90(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 헥산을 첨가해서 초음파 처리를 행하고, 농축 건조함으로써, 표기 화합물 145.6mg(0.278mmol, 수율 72％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00359
(실시예 111)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-592)
Figure 112015068863720-pct00360
참고예 24와 마찬가지로 하여 합성한 1-[4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 300mg(0.704mmol) 및 피리딘 0.53ml(6.6mmol)의 톨루엔(6ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 340mg(0.791mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 계속해서, 질소 분위기 하에서, 실온에서 참고예 53과 마찬가지로 해서 합성한 (R)-1-(티오펜-3-일)에탄올 105mg(0.819mmol)을 첨가하고, 70℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 아세트산에틸과 물을 첨가해서 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 30:70(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 306mg(0.55mmol, 수율 79％)을 갈색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00361
(실시예 112)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-596)
Figure 112015068863720-pct00362
실시예 111과 마찬가지로 해서 합성한 (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 304mg(0.551mmol)의 이소프로필알코올(4ml) 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 2.0ml(4.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 42.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(COOH 칼럼, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸=70:30 내지 10:90(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 헥산(10ml)과 아세트산에틸(3ml)을 첨가해서 석출된 백색 고체를 여과하고, 헥산-아세트산에틸(3:1(V/V)) 혼합 용액으로 세정하였다. 모액과 세정액을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 65mg(0.55mmol, 수율 23％, 광학 순도 92％ee)을 백색 고체로서 얻었다.
광학 순도 분석 조건
칼럼: 키랄셀(CHIRALCEL) OJ-H(상품명, (주)다이셀 제조)
사이즈: 0.46cmI.D.×25cmL.
이동상: 메탄올/아세토니트릴/아세트산=90/10/0.1(V/V/V)
유속: 1.0mL/min.
온도: 40℃
파장: 254nm
Figure 112015068863720-pct00363
(실시예 113)
(RS)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-779)
Figure 112015068863720-pct00364
참고예 30과 마찬가지로 하여 합성한 1-[4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 300mg(0.658mmol) 및 피리딘 0.532ml(6.58mmol)의 톨루엔(6.0ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 340mg(0.791mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 계속해서, 참고예 50과 마찬가지로 해서 합성한 (RS)-1-(티오펜-3-일)에탄올 105mg(0.819mmol)을 첨가하고, 70℃에서 3시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 아세트산에틸과 물을 첨가해서 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 30:70(V/V))에 적용하고, Rf=0.3(전개 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20(V/V)) 부근의 획분을 감압 농축함으로써 옅은 황색 유상물 199mg를 얻었다. 이것에 이소프로필알코올(4.0ml) 및 2N 수산화나트륨 수용액 1.0ml(2.0mmol)를 첨가하고, 또한, 테트라히드로푸란을 반응 혼합액이 균일해질 때까지 첨가하여, 실온에서 47시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(COOH 칼럼, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 20:80(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 헥산을 첨가해서 감압 농축함으로써, 표기 화합물 66mg(0.12mmol, 수율 35％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00365
(실시예 114)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-776)
Figure 112015068863720-pct00366
참고예 30과 마찬가지로 하여 합성한 1-[4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 499.7mg(1.096mmol)에 탈수 톨루엔(5ml)을 첨가하고, 공비 탈수 처리한 후, 아르곤 분위기 하로 치환하였다. 계속해서, 탈수 톨루엔 10ml, 탈수 피리딘 0.442ml(5.49mmol) 및 [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 577.0mg(1.342mmol)을 순차 가해서, 실온에서 5분간 교반한 후, 참고예 53과 마찬가지로 해서 합성한 (R)-1-(티오펜-3-일)에탄올 222.0mg(1.732mmol)을 첨가하고, 70℃에서 3시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 냉각하고, 아세트산에틸과 물을 첨가해서 분액하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=98:2 내지 78:22(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 438.9mg(0.754mmol, 수율 69％)을 옅은 황색 기포 형상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00367
(실시예 115)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-780)
Figure 112015068863720-pct00368
실시예 114와 마찬가지로 해서 합성한 (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 435.9mg(0.749mmol)의 테트라히드로푸란(4ml)-이소프로필알코올(5ml) 혼합 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 4.0ml(8.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 계속해서, 테트라히드로푸란(2ml)을 추가하여, 실온에서 24시간 교반하였다. 또한, 2N 수산화나트륨 수용액 2.0ml(4.0mmol)와 이소프로필알코올(2ml)을 추가하여, 실온에서 24시간 교반한 후, 40℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 빙냉 하에서, 1N 염산 12ml를 가해서 중화한 후, 아세트산에틸과 물을 첨가해서 분액하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=72:28 내지 10:90(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 헥산을 첨가해서 초음파 처리를 행하고, 석출된 고체를 여과 취출하여, 헥산으로 세정하고, 건조함으로써, 표기 화합물 280.9mg(0.507mmol, 수율 68％, 광학 순도 85.2％ee)을 백색 고체로서 얻었다.
광학 순도 분석 조건
칼럼: 키랄셀 OJ-H(상품명, (주)다이셀 제조)
사이즈: 0.46cmI.D.×25cmL.
이동상: 메탄올/아세토니트릴/아세트산=90/10/0.1(V/V/V)
유속: 1.0mL/min.
온도: 40℃
파장: 254nm
Figure 112015068863720-pct00369
(실시예 116)
(RS)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-601)
Figure 112015068863720-pct00370
참고예 24와 마찬가지로 하여 합성한 1-[4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 200.0mg(0.470mmol)에 탈수 톨루엔(2ml)을 첨가하고, 공비 탈수 처리한 후, 아르곤 분위기 하로 치환하였다. 계속해서, 탈수 톨루엔 3ml, 탈수 피리딘 0.115ml(1.43mmol) 및 [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 242.0mg(0.563mmol)을 첨가하여, 실온에서 5분간 교반한 후, 몰레큘러시브 4A(분말)(상품명, 나카라이테스크(주) 제조)(100mg)로 건조시킨, 참고예 39와 마찬가지로 해서 합성한 (RS)-1-(4-메틸티오펜-3-일)에탄올 100.4mg(0.706mmol)의 탈수 톨루엔(1ml) 용액을 첨가하고, 탈수 톨루엔(1ml)으로 세정한 후, 70℃에서 3시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 냉각하고, 불용물을 여과한 후, 아세트산에틸과 물을 첨가해서 분액하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=99:1 내지 88:12(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 229.7mg(0.406mmol, 수율 86％)을 갈색 기포 형상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00371
(실시예 117)
(RS)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-605)
Figure 112015068863720-pct00372
실시예 116과 마찬가지로 해서 합성한 (RS)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 226.7mg(0.400mmol)의 테트라히드로푸란(2ml)-이소프로필알코올(2ml) 혼합 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 2.0ml(4.0mmol)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 4일간 교반하였다. 반응 종료 후, 1N 염산 4ml를 가해서 중화한 후, 아세트산에틸과 물을 첨가해서 분액하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(COOH 칼럼, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸=62:38 내지 10:90(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 154.1mg(0.286mmol, 수율 72％)을 옅은 적색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00373
(실시예 118)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-602)
Figure 112015068863720-pct00374
참고예 24와 마찬가지로 하여 합성한 1-[4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 550mg(1.29mmol), 피리딘 0.55ml(6.8mmol)의 톨루엔(10ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 670mg(1.56mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 계속해서, 몰레큘러시브 4A(분말)(상품명, 나카라이테스크(주) 제조)(0.3g)로 건조시킨, 참고예 54와 마찬가지로 해서 합성한 (R)-1-(4-메틸티오펜-3-일)에탄올 220mg(1.55mmol)의 톨루엔 용액(1ml)을 첨가하고, 70℃에서 2.5시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 아세트산에틸과 2N 염산을 첨가해서 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 644mg(1.14mmol, 수율 88％)을 주황색 기포 형상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00375
(실시예 119)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-606)
Figure 112015068863720-pct00376
실시예 118과 마찬가지로 해서 합성한 (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 644mg(1.14mmol)의 이소프로필알코올(10ml) 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 5.0ml(10mmol)를 첨가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 계속해서, 40℃에서 8시간 교반하고, 또한 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(COOH 칼럼, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸=50:50(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 헥산 10ml와 아세트산에틸 6ml를 첨가해서 석출된 고체를 여과하고, 헥산-아세트산에틸(5:3(V/V)) 혼합 용액으로 세정하였다. 모액과 세정액을 감압 농축해서 얻어진 잔사에 아세토니트릴 8ml, 물 4ml 및 테트라히드로푸란 3ml를 첨가하여, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 125mg(0.23mmol, 수율 20％, 광학 순도 87％ee)을 백색 기포 형상물로서 얻었다.
광학 순도 분석 조건
칼럼: 키랄셀 OJ-H(상품명, (주)다이셀 제조)
사이즈: 0.46cmI.D.×25cmL.
이동상: 메탄올/아세토니트릴/아세트산=90/10/0.1(V/V/V)
유속: 1.0mL/min.
온도: 40℃
파장: 254nm
Figure 112015068863720-pct00377
(실시예 120)
(RS)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-781)
Figure 112015068863720-pct00378
참고예 30과 마찬가지로 하여 합성한 1-[4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 101.8mg(0.223mmol)에 탈수 톨루엔(1ml)을 첨가하고, 공비 탈수 처리한 후, 아르곤 분위기 하로 치환하였다. 계속해서, 탈수 톨루엔 1ml, 탈수 피리딘 0.090ml(1.1mmol) 및 [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 117.0mg(0.272mmol)을 순차 가해서, 실온에서 5분간 교반한 후, 몰레큘러시브 4A(분말)(상품명, 나카라이테스크(주) 제조)(50mg)로 건조시킨, 참고예 39와 마찬가지로 해서 합성한 (RS)-1-(4-메틸티오펜-3-일)에탄올 49.0mg(0.35mmol)의 탈수 톨루엔(1ml) 용액을 첨가하여, 탈수 톨루엔(1ml)으로 세정한 후, 70℃에서 3시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 냉각하고, 불용물을 여과한 후, 아세트산에틸과 물을 첨가해서 분액하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=99:1 내지 84:16(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 57.2mg(0.096mmol, 수율 43％)을 옅은 황색 기포 형상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00379
(실시예 121)
(RS)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-783)
Figure 112015068863720-pct00380
실시예 120과 마찬가지로 해서 합성한 (RS)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 55.8mg(0.400mmol)의 테트라히드로푸란(2ml)-이소프로필알코올(2ml) 혼합 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 1.0ml(2.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 종료 후, 1N 염산 2ml를 가해서 중화한 후, 아세트산에틸과 물을 첨가해서 분액하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 Xbridge Prep C18 OBD(상품명, 일본 워터스(주) 제조) 5.0㎛ 19×150mm의 칼럼을 사용해서 HPLC 분취 정제를 행했다(용출 용매; 0.1용량％ 포름산 수용액(A액)-0.1용량％ 포름산아세토니트릴 용액(B액), 그라디언트(B액 용량％): 80％(0.00min.)-80％(0.80min.)-90％(7.00min.)-90％(12.00min.)). 목적물을 포함하는 획분에 물을 첨가해서 동결 건조를 행함으로써, 표기 화합물 36.9mg(0.065mmol, 수율 69％)을 백색 기포 형상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00381
(실시예 122)
(RS)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-클로로티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-789)
Figure 112015068863720-pct00382
참고예 30과 마찬가지로 하여 합성한 1-[4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 150mg(0.22mmol), 피리딘 0.27ml(3.34mmol)의 톨루엔(2ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 170mg(0.40mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 계속해서, 몰레큘러시브 4A(분말)(상품명, 나카라이테스크(주) 제조)(0.1g)로 건조시킨, 참고예 40과 마찬가지로 해서 합성한 (RS)-1-(4-클로로티오펜-3-일)에탄올 54mg(0.33mmol)의 톨루엔 용액(1ml)을 첨가하고, 70℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 아세트산에틸과 물을 첨가해서 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=95:5 내지 70:30(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 186mg(0.26mmol(순도 86중량％), 수율 79％)을 옅은 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00383
(실시예 123)
(RS)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-클로로티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-791)
Figure 112015068863720-pct00384
실시예 122에서 합성한 (RS)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-클로로티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 182mg(0.25mmol(순도 86중량％))의 이소프로필알코올(3ml) 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 2.0ml(4.0mmol)를 첨가하고, 또한 테트라히드로푸란을 반응 혼합액이 균일해질 때까지 첨가한 후, 실온에서 67시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(COOH 칼럼, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 20:80(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 헥산을 첨가해서 감압 농축함으로써, 표기 화합물 22mg(0.037mmol, 수율 15％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00385
(실시예 124)
(RS)-1-{4'-[5-클로로-3-({[(1-(이소티아졸-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-621)
Figure 112015068863720-pct00386
참고예 37과 마찬가지로 하여 합성한 1-[4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산 89mg(0.22mmol) 및 피리딘 0.18ml(2.2mmol)의 톨루엔(2ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 115mg(0.267mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 계속해서, 참고예 51과 마찬가지로 해서 합성한 (RS)-1-(이소티아졸-3-일)에탄올 29mg(0.22mmol)을 첨가하고, 70℃에서 2.0시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 아세트산에틸과 2N 염산을 첨가해서 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 30:70(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 잔사를 에탄올에 용해시킨 후, 물을 첨가해서 석출된 고체를 여과 취출하고, 수세한 후, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 6.7mg(0.013mmol, 수율 5.7％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00387
(실시예 125)
(RS)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(이소티아졸-4-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-625)
Figure 112015068863720-pct00388
참고예 37과 마찬가지로 하여 합성한 1-[4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산 105mg(0.27mmol)을 탈수 톨루엔으로 공비 탈수 처리한 후, 아르곤 분위기 하로 치환하였다. 계속해서, 피리딘 0.22ml(2.7mmol) 및 톨루엔 5ml를 첨가한 후, [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 137.5mg(0.32mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 계속해서, 참고예 41과 마찬가지로 해서 합성한 (RS)-1-(이소티아졸-4-일)에탄올 45.1mg(0.35mmol)을 첨가하고, 70℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=90:10 내지 0:100(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 다시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=75:25 내지 0:100(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 테트라히드로푸란에 용해하고, 불용물을 여과한 후, 디에틸에테르를 첨가해서 석출된 고체를 여과 취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 40mg(0.076mmol, 수율 29％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00389
(실시예 126)
(RS)-1-(4-{5-[5-클로로-3-({[1-(티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]피리딘-2-일}페닐)시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-691)
Figure 112015068863720-pct00390
참고예 29와 마찬가지로 하여 합성한 1-{4-[5-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)피리딘-2-일]페닐}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 202.5mg(0.474mmol)에 탈수 톨루엔(2ml)을 첨가하고, 공비 탈수 처리한 후, 아르곤 분위기 하로 치환하였다. 계속해서, 탈수 톨루엔 3ml, 탈수 피리딘 0.38ml(4.7mmol) 및 [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 255.0mg(0.593mmol)을 순차 가해서, 실온에서 20분간 교반한 후, 몰레큘러시브 4A(분말)(상품명, 나카라이테스크(주) 제조)(100mg)로 건조시킨, 참고예 50과 마찬가지로 해서 합성한 (RS)-1-(티오펜-3-일)에탄올 91.0mg(0.71mmol)의 탈수 톨루엔(1ml) 용액을 첨가하여, 탈수 톨루엔(1ml)으로 세정한 후, 70℃에서 4시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 냉각하고, 아세트산에틸과 물을 첨가해서 분액하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=99:1 내지 80:20(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 223.4mg(0.366mmol(순도 91중량％), 수율 77％)을 주황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00391
(실시예 127)
(RS)-1-(4-{5-[5-클로로-3-({[1-(티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]피리딘-2-일}페닐)시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-693)
Figure 112015068863720-pct00392
실시예 126에서 합성한 (RS)-1-(4-{5-[5-클로로-3-({[1-(티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]피리딘-2-일}페닐)시클로프로판카르복실산에틸에스테르 218.8mg(0.359mmol(순도 91중량％))의 이소프로필알코올(4.0ml)-테트라히드로푸란(4.0ml) 혼합 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 2.0ml(4.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 3일간 교반한 후, 35℃에서 6시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 1N 염산(4.0ml)을 가해서 중화한 후, 아세트산에틸과 물을 첨가해서 분액하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 Xbridge Prep C18 OBD(상품명, 일본 워터스(주) 제조) 5.0㎛ 19×150mm의 칼럼을 사용해서 HPLC 분취 정제를 행했다(용출 용매; 0.1용량％ 포름산 수용액(A액)-0.1용량％ 포름산아세토니트릴 용액(B액) 그라디언트(B액 용량％): 70％(0.00min.)-70％(0.80min.)-90％(7.00min.)-90％(12.00min.)). 목적물을 포함하는 획분에 물을 첨가해서 동결 건조를 행함으로써, 표기 화합물 132.4mg(0.252mmol, 수율 70％)을 백색 기포 형상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00393
(실시예 128)
(RS)-1-(4-{5-[5-클로로-3-({[1-(4-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]피리딘-2-일}페닐)시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-695)
Figure 112015068863720-pct00394
참고예 29와 마찬가지로 하여 합성한 1-{4-[5-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)피리딘-2-일]페닐}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 200.8mg(0.470mmol)에 탈수 톨루엔(2ml)을 첨가하고, 공비 탈수 처리한 후, 아르곤 분위기 하로 치환하였다. 계속해서, 탈수 톨루엔 6ml, 탈수 피리딘 0.38ml(4.7mmol) 및 [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 265.0mg(0.616mmol)을 첨가하고, 실온에서 10분간 교반한 후, 몰레큘러시브 4A(분말)(상품명, 나카라이테스크(주) 제조)(100mg)로 건조시킨, 참고예 39와 마찬가지로 해서 합성한 (RS)-1-(4-메틸티오펜-3-일)에탄올 100.0mg(0.703mmol)의 탈수 톨루엔(1ml) 용액을 첨가하여, 탈수 톨루엔(1ml)으로 세정한 후, 70℃에서 4시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 냉각하고, 아세트산에틸과 물을 첨가해서 분액하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=99:1 내지 80:20(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 234.9mg(0.358mmol(순도 86중량％), 수율 76％)을 주황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00395
(실시예 129)
(RS)-1-(4-{5-[5-클로로-3-({[1-(4-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]피리딘-2-일}페닐)시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-697)
Figure 112015068863720-pct00396
실시예 128에서 합성한 (RS)-1-(4-{5-[5-클로로-3-({[1-(4-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]피리딘-2-일}페닐)시클로프로판카르복실산에틸에스테르 230.3mg(0.351mmol(순도 86중량％))의 테트라히드로푸란(2.0ml) 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 2.0ml(4.0mmol)와 이소프로필알코올(4.0ml)을 첨가하여, 실온에서 2일간 교반하였다. 반응 종료 후, 1N 염산 4.0ml를 가해서 중화한 후, 아세트산에틸과 물을 첨가해서 분액하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 Xbridge Prep C18 OBD(상품명, 일본 워터스(주) 제조) 5.0㎛ 19×150mm의 칼럼을 사용해서 HPLC 분취 정제를 행했다(용출 용매; 0.1용량％ 포름산 수용액(A액)-0.1용량％ 포름산아세토니트릴 용액(B액) 그라디언트(B액 용량％): 70％(0.00min.)-70％(0.80min.)-90％(7.00min.)-90％(12.00min.)). 목적물을 포함하는 획분에 물을 첨가해서 동결 건조를 행함으로써, 표기 화합물 151.5mg(0.281mmol, 수율 80％)을 백색 기포 형상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00397
(실시예 130)
(RS)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-635)
Figure 112015068863720-pct00398
참고예 33과 마찬가지로 하여 합성한 2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-[1,1'-비페닐]-4-일}-5-플루오로티오펜-3-카르복실산 201.9mg(0.492mmol)에 탈수 톨루엔(2ml)을 첨가해서 공비 탈수 처리한 후, 아르곤 분위기 하로 치환하였다. 계속해서, 탈수 톨루엔 4ml, 트리에틸아민 0.081ml(0.58mmol) 및 디페닐포스포릴아지드 0.126ml(0.590mmol)를 순차 가해서, 실온에서 1시간 교반하였다. 계속해서, 참고예 50과 마찬가지로 해서 합성한 (RS)-1-(티오펜-3-일)에탄올 94.0mg(0.73mmol)을 첨가하고, 70℃에서 1.5시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 냉각하여 물과 아세트산에틸을 첨가해서 분액하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=95:5 내지 74:26(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 155.7mg(0.291mmol, 수율 59％)을 옅은 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00399
(실시예 131)
(RS)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-639)
Figure 112015068863720-pct00400
실시예 130과 마찬가지로 해서 합성한 (RS)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 153.9mg(0.287mmol)의 이소프로필알코올(5.0ml) 용액에, 교반하면서 2N 수산화나트륨 수용액 2.0ml(4.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 27시간 교반하였다. 반응 종료 후, 1N 염산 4.0ml를 가해서 중화한 후, 아세트산에틸과 물을 첨가해서 분액하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=72:28 내지 0:100(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 소량의 에탄올과 물을 첨가해서 초음파 처리를 행하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 수세한 후, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 102.7mg(0.202mmol, 수율 70％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00401
(실시예 132)
(R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-636)
Figure 112015068863720-pct00402
참고예 33과 마찬가지로 하여 합성한 2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-[1,1'-비페닐]-4-일}-5-플루오로티오펜-3-카르복실산 513.9mg(1.252mmol)에 탈수 톨루엔(5ml)을 첨가하고, 공비 탈수 처리한 후, 아르곤 분위기 하로 치환하였다. 계속해서, 탈수 톨루엔 8ml, 트리에틸아민 0.203ml(1.46mmol) 및 디페닐포스포릴아지드 0.315ml(1.46mmol)를 순차 가해서, 실온에서 50분 교반하였다. 계속해서, 몰레큘러시브 4A(분말)(상품명, 나카라이테스크(주) 제조)(250mg)로 건조시킨, 참고예 53과 마찬가지로 해서 합성한 (R)-1-(티오펜-3-일)에탄올 249.5mg(1.946mmol)의 탈수 톨루엔(1ml) 용액을 첨가하여, 탈수 톨루엔(1ml)으로 세정한 후, 70℃에서 2.2시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 냉각하고, 불용물을 여과하고, 물과 아세트산에틸과 소량의 포화 식염수를 첨가해서 분액하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=95:5 내지 74:26(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 648.3mg(1.210mmol, 수율 97％)을 백색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00403
(실시예 133)
(R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-640)
Figure 112015068863720-pct00404
실시예 132와 마찬가지로 해서 합성한 (R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 645.3mg(1.205mmol)의 테트라히드로푸란(2.0ml) 용액에, 교반하면서 이소프로필알코올 5.0ml를 첨가하고, 계속해서, 2N 수산화나트륨 수용액 6.0ml(12mmol)를 첨가하여, 실온에서 27시간 교반하였다. 반응 종료 후, 1N 염산 12ml를 가해서 중화한 후, 아세트산에틸과 물을 첨가해서 분액하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=72:28 내지 10:90(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 헥산을 첨가해서 초음파 처리를 행하여, 석출된 고체를 여과 취출하고, 헥산으로 세정하고, 건조함으로써, 표기 화합물 455.0mg(0.896mmol, 수율 74％, 광학 순도 86.0％ee)을 백색 고체로서 얻었다.
광학 순도 분석 조건
칼럼: 키랄셀 OJ-H(상품명, (주)다이셀 제조)
사이즈: 0.46cmI.D.×25cmL.
이동상: 메탄올/아세토니트릴/아세트산=90/10/0.1(V/V/V)
유속: 1.0mL/min.
온도: 40℃
파장: 254nm
Figure 112015068863720-pct00405
(실시예 134)
(RS)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-811)
Figure 112015068863720-pct00406
참고예 34와 마찬가지로 하여 합성한 2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-2-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}-5-플루오로티오펜-3-카르복실산 74mg(0.17mmol)의 톨루엔(4ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 트리에틸아민 0.040ml(0.29mmol) 및 디페닐포스포릴아지드 0.050ml(0.28mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 계속해서, 참고예 50과 마찬가지로 해서 합성한 (RS)-1-(티오펜-3-일)에탄올 40mg(0.28mmol)을 첨가하고, 70℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 아세트산에틸과 물을 첨가해서 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=93:7 내지 72:28(V/V))에 적용하고, Rf=0.3(전개 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20(V/V)) 부근의 획분을 감압 농축함으로써, 무색 유상물을 97mg 얻었다. 이것을 이소프로필알코올(3ml)에 용해하고, 2N 수산화나트륨 수용액 1.0ml(2.0mmol)를 첨가하여, 실온에서 66시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(COOH 칼럼, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 20:80(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 헥산을 첨가해서 석출된 고체를 여과하고, 헥산으로 세정함으로써 표기 화합물 26mg(0.048mmol, 수율 27％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00407
(실시예 135)
(RS)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(4-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-645)
Figure 112015068863720-pct00408
참고예 33과 마찬가지로 하여 합성한 2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-[1,1'-비페닐]-4-일}-5-플루오로티오펜-3-카르복실산 208mg(0.507mmol)의 톨루엔(4ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 트리에틸아민 0.105ml(0.753mmol) 및 디페닐포스포릴아지드 0.13ml(0.61mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 계속해서, 참고예 39와 마찬가지로 해서 합성한 (RS)-1-(4-메틸티오펜-3-일)에탄올 86mg(0.61mmol)을 첨가하고, 70℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 아세트산에틸과 물을 첨가해서 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=93:7 내지 72:28(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 212mg(0.39mmol, 수율 76％)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00409
(실시예 136)
(RS)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(4-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-649)
Figure 112015068863720-pct00410
실시예 135와 마찬가지로 해서 합성한 (RS)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(4-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 210mg(0.382mmol)의 이소프로필알코올(5ml) 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 2.0ml(4.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 62시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 1N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=90:10 내지 30:70(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 에탄올에 현탁시켜서, 물에 첨가해서 얻어진 고체를 여과하고, 수세한 후, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 121mg(0.23mmol, 수율 60％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00411
(실시예 137)
(R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(4-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-646)
Figure 112015068863720-pct00412
참고예 33과 마찬가지로 하여 합성한 2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-[1,1'-비페닐]-4-일}-5-플루오로티오펜-3-카르복실산 456mg(1.11mmol)의 톨루엔(10ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 트리에틸아민 0.24ml(1.7mmol) 및 디페닐포스포릴아지드 0.29ml(1.4mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 계속해서, 몰레큘러시브 4A(분말)(상품명, 나카라이테스크(주) 제조)(0.3g)로 건조시킨, 참고예 54와 마찬가지로 해서 합성한 (R)-1-(4-메틸티오펜-3-일)에탄올 190mg(1.34mmol)의 톨루엔(1ml) 용액을 첨가하고, 70℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 아세트산에틸과 포화 염화암모늄 수용액을 첨가해서 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 570mg(1.04mmol, 수율 93％)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00413
(실시예 138)
(R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(4-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-650)
Figure 112015068863720-pct00414
실시예 137과 마찬가지로 해서 합성한 (R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(4-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 565mg(1.03mmol)의 이소프로필알코올(12ml) 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 4.0ml(8.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 91시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 1N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=50:50(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 계속해서, 헥산 6ml, 아세트산에틸 12ml를 첨가하고, 50℃에서 가온한 후, 냉각해서 석출된 고체를 여과하고, 헥산-아세트산에틸(50:50(V/V)) 혼합 용액으로 세정하였다. 모액과 세정액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 아세토니트릴 8ml, 물 4ml 및 테트라히드로푸란 3ml를 첨가하여 동결 건조함으로써, 표기 화합물 193mg(0.37mmol, 수율 36％, 광학 순도 87％ee)을 백색 고체로서 얻었다.
광학 순도 분석 조건
칼럼: 키랄셀 OJ-H(상품명, (주)다이셀 제조)
사이즈: 0.46cmI.D.×25cmL.
이동상: 메탄올/아세토니트릴/아세트산=90/10/0.1(V/V/V)
유속: 1.0mL/min.
온도: 40℃
파장: 254nm
Figure 112015068863720-pct00415
또한, 표기 화합물은, 다음과 같이 해서도 합성하였다.
실시예 136과 마찬가지로 해서 합성한 (RS)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(4-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산 94.0mg(0.180mmol)을 사용하여, 하기의 분리 조건에서 유지 시간 7.39분의 획분을 감압 농축 후, 물(5ml)과 아세토니트릴(5ml)을 첨가해서 동결 건조함으로써, 백색 기포 형상물 38.0mg(0.0729mmol, 회수율 81％, 광학 순도 100％ee)을 얻었다. 마찬가지로, 유지 시간 11.1분의 획분으로부터, 백색 기포 형상물 39.1mg(0.0750mmol, 회수율 83％, 광학 순도 99.7％ee)을 얻었다.
(R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(4-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산 표품과의 비교에 의해, 유지 시간 7.39분의 획분을 R체, 11.1분의 획분을 S체라 동정하였다.
광학 순도 분석 조건
칼럼: 키랄셀 OJ-H(상품명, (주)다이셀 제조)
사이즈: 0.46cmI.D.×25cmL.
이동상: 메탄올/아세토니트릴/아세트산=90/10/0.1(V/V/V)
유속: 1.0mL/min.
온도: 40℃
파장: 305nm
(실시예 139)
(RS)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(2-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-659)
Figure 112015068863720-pct00416
참고예 33과 마찬가지로 하여 합성한 2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-[1,1'-비페닐]-4-일}-5-플루오로티오펜-3-카르복실산 208mg(0.507mmol)의 톨루엔(4ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 트리에틸아민 0.105ml(0.753mmol) 및 디페닐포스포릴아지드 0.130ml(0.61mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 계속해서, 참고예 52와 마찬가지로 해서 합성한 (RS)-1-(2-메틸티오펜-3-일)에탄올 86mg(0.61mmol)을 첨가하고, 70℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 아세트산에틸과 물을 첨가해서 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=93:7 내지 72:28(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 146mg(0.27mmol, 수율 52％)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00417
(실시예 140)
(RS)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(2-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-661)
Figure 112015068863720-pct00418
실시예 139와 마찬가지로 해서 합성한 (RS)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(2-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 142mg(0.258mmol)의 이소프로필알코올(5ml) 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 1.5ml(3.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 66시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 1N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=90:10 내지 30:70(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 염화메틸렌, 메탄올을 첨가해서 석출된 고체를 여과함으로써, 표기 화합물 76mg(0.15mmol, 수율 56％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00419
(실시예 141)
(RS)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(4-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-813)
Figure 112015068863720-pct00420
참고예 34와 마찬가지로 하여 합성한 2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-2-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}-5-플루오로티오펜-3-카르복실산 74mg(0.17mmol)의 톨루엔(4ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 트리에틸아민 0.040ml(0.29mmol) 및 디페닐포스포릴아지드 0.050ml(0.28mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 계속해서, 참고예 39와 마찬가지로 해서 합성한 (RS)-1-(4-메틸티오펜-3-일)에탄올 40mg(0.28mmol)을 첨가하고, 70℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 아세트산에틸과 물을 첨가해서 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=93:7 내지 72:28(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 97mg(0.17mmol, 수율 정량적)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00421
(실시예 142)
(RS)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(4-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-815)
Figure 112015068863720-pct00422
실시예 141과 마찬가지로 해서 합성한 (RS)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(4-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 95mg(0.16mmol)의 이소프로필알코올(3ml) 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 1.5ml(3.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 24시간 교반하였다. 계속해서, 테트라히드로푸란을 반응 혼합액이 균일해질 때까지 가하고, 또한 실온에서 72시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(COOH 칼럼, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 20:80(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 49mg(0.089mmol, 수율 54％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00423
(실시예 143)
(RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-클로로티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-655)
Figure 112015068863720-pct00424
참고예 33과 마찬가지로 하여 합성한 2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-[1,1'-비페닐]-4-일}-5-플루오로티오펜-3-카르복실산 208mg(0.51mmol)의 톨루엔(4ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 트리에틸아민 0.11ml(0.75mmol) 및 디페닐포스포릴아지드 0.13ml(0.61mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 계속해서, 참고예 40과 마찬가지로 해서 합성한 (RS)-1-(4-클로로티오펜-3-일)에탄올 86mg(0.53mmol)을 첨가하고, 70℃에서 3시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 아세트산에틸과 물을 첨가해서 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=90:10 내지 60:40(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 159mg(0.18mmol, 수율 55％)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00425
(실시예 144)
(RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-클로로티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-657)
Figure 112015068863720-pct00426
실시예 143과 마찬가지로 해서 합성한 (RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-클로로티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 159mg(0.28mmol)의 이소프로필알코올(5ml) 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 1.5ml(3.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 67시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 1N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=90:10 내지 30:70(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 에탄올을 첨가해서 현탁시킨 용액을 물에 가하여, 석출된 고체를 여과하고, 수세하였다. 얻어진 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=90:10 내지 30:70(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 2N 수산화나트륨 수용액에 용해하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 수층을 2N 염산으로 산성으로 한 후, 염화메틸렌으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 헥산과 염화메틸렌을 첨가해서 초음파 처리를 행한 후, 감압 농축함으로써, 표기 화합물 8mg(0.02mmol, 수율 6％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00427
(실시예 145)
(RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-클로로티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-821)
Figure 112015068863720-pct00428
참고예 34와 마찬가지로 하여 합성한 2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-2-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}-5-플루오로티오펜-3-카르복실산 140mg(0.32mmol)의 톨루엔(3ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 트리에틸아민 0.070ml(0.50mmol) 및 디페닐포스포릴아지드 0.090ml(0.42mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 계속해서, 참고예 40과 마찬가지로 해서 합성한 (RS)-1-(4-클로로티오펜-3-일)에탄올 51mg(0.31mmol)을 첨가하고, 70℃에서 3시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 아세트산에틸과 물을 첨가해서 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=95:5 내지 70:30(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 181mg(0.28mmol(순도 93중량％), 수율 87％)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00429
(실시예 146)
(RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-클로로티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-823)
Figure 112015068863720-pct00430
실시예 145에서 합성한 (RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-클로로티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 179mg(0.28mmol(순도 93중량％))의 이소프로필알코올(3ml) 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 2.0ml(4.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 51시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 30:70(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 헥산을 첨가해서 감압 농축함으로써, 표기 화합물 70mg(0.12mmol, 수율 44％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00431
(실시예 147)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(티오펜-2-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-628)
Figure 112015068863720-pct00432
참고예 24와 마찬가지로 하여 합성한 1-[4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 100mg(0.24mmol), (R)-1-(티오펜-2-일)에탄올(알파 에이저(Alfa Aeser)사 제조) 50mg(0.39mmol) 및 피리딘 0.060ml(0.74mmol)의 톨루엔(2ml) 용액에, 질소 분위기 하에서, 실온에서 [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 130mg(0.30mmol)을 첨가하고, 70℃에서 1시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=99:1 내지 80:20(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 106mg(0.177mmol(순도 92중량％), 수율 75％)을 갈색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00433
(실시예 148)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(티오펜-2-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-630)
Figure 112015068863720-pct00434
실시예 147에서 합성한 (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(티오펜-2-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 106mg(0.177mmol(순도 92중량％))의 이소프로필알코올(1.5ml)-테트라히드로푸란(0.5ml) 혼합 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 1.0ml(2.0mmol)를 첨가하여, 실온에서 13시간 교반하고, 계속해서, 40℃에서 8시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 1N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(COOH 칼럼, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸=66:34 내지 20:80(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에, 아세토니트릴 2ml, 물 1ml 및 테트라히드로푸란 1ml를 첨가해서 용해시킨 후, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 38mg(0.073mmol, 수율 41％)을 백색 기포 형상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00435
(실시예 149)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(티오펜-2-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-806)
Figure 112015068863720-pct00436
참고예 30과 마찬가지로 하여 합성한 1-[4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 100mg(0.22mmol), (R)-1-(티오펜-2-일)에탄올(알파 에이저사 제조) 50mg(0.39mmol) 및 피리딘 0.060ml(0.74mmol)의 톨루엔(2ml) 용액에, 질소 분위기 하에서, 실온에서 [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 120mg(0.28mmol)을 첨가하고, 70℃에서 1시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=99:1 내지 80:20(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 137mg(0.15mmol(순도 65중량％), 수율 69％)을 갈색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00437
(실시예 150)
(R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(티오펜-2-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-808)
Figure 112015068863720-pct00438
실시예 149에서 합성한 (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(티오펜-2-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 137mg(0.15mmol(순도 65중량％))의 이소프로필알코올(1.5ml)-테트라히드로푸란(0.5ml) 혼합 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 1.00ml(2.0mmol)를 첨가하여, 실온에서 13시간 교반하고, 계속해서, 40℃에서 8시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 1N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(COOH 칼럼, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸=66:34 내지 17:83(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 아세토니트릴 2ml, 물 1ml 및 테트라히드로푸란 1ml를 첨가해서 용해시킨 후, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 38mg(0.069mmol, 수율 46％)을 백색 기포 형상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00439
(실시예 151)
(R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(티오펜-2-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-672)
Figure 112015068863720-pct00440
참고예 33과 마찬가지로 하여 합성한 2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-[1,1'-비페닐]-4-일}-5-플루오로티오펜-3-카르복실산 100mg(0.24mmol)에 탈수 톨루엔(10ml)을 첨가하고, 공비 탈수 처리한 후, 아르곤 분위기 하로 치환하였다. 계속해서, 탈수 톨루엔 3ml, 트리에틸아민 0.050ml(0.36mmol) 및 디페닐포스포릴아지드 0.060ml(0.29mmol)를 순차 가해서, 실온에서 30분간 교반하였다. 계속해서, 몰레큘러시브 4A(분말)(상품명, 나카라이테스크(주) 제조)(0.1g)로 건조시킨 (R)-1-(티오펜-2-일)에탄올(알파 에이저사 제조) 50mg(0.39mmol)의 톨루엔(1ml) 용액을 첨가하고, 70℃에서 3시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 아세트산에틸과 포화 염화암모늄 수용액을 첨가해서 분액하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=87:13 내지 66:34(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 141mg(0.24mmol(순도 92％), 수율 정량적)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00441
(실시예 152)
(R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(티오펜-2-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-674)
Figure 112015068863720-pct00442
실시예 151에서 합성한 (R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(티오펜-2-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 135mg(0.23mmol(순도 92％))의 이소프로필알코올(3ml) 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 1.0ml(2.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 41시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(COOH 칼럼, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸=67:33 내지 17:83(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 아세토니트릴 2ml, 물 1ml 및 테트라히드로푸란 0.5ml를 첨가해서 용해시킨 후, 동결 건조함으로써 표기 화합물 71mg(0.14mmol, 수율 60％)을 백색 기포 형상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00443
(실시예 153)
(R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(티오펜-2-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르(화합물 번호 I-838)
Figure 112015068863720-pct00444
참고예 34와 마찬가지로 하여 합성한 2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-2-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}-5-플루오로티오펜-3-카르복실산 102mg(0.23mmol)에 탈수 톨루엔(10ml)을 첨가하고, 공비 탈수 처리한 후, 아르곤 분위기 하로 치환하였다. 계속해서, 탈수 톨루엔 3ml, 트리에틸아민 0.050ml(0.36mmol) 및 디페닐포스포릴아지드 0.060ml(0.28mmol)를 순차 가해서, 실온에서 30분간 교반하였다. 계속해서, 몰레큘러시브 4A(분말)(상품명, 나카라이테스크(주) 제조)(0.1g)로 건조시킨 (R)-1-(티오펜-2-일)에탄올(알파 에이저사 제조) 45mg(0.35mmol)의 톨루엔(1ml) 용액을 첨가하고, 70℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 아세트산에틸과 포화 염화암모늄 수용액을 첨가해서 분액하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=95:5 내지 75:25(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 107mg(0.19mmol, 수율 82％)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00445
(실시예 154)
(R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(티오펜-2-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산(화합물 번호 I-840)
Figure 112015068863720-pct00446
실시예 153과 마찬가지로 해서 합성한 (R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(티오펜-2-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 105mg(0.19mmol)의 이소프로필알코올(3ml) 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 1.0ml(2.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 50시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(COOH 칼럼, 용출 용매; 헥산:아세트산에틸=67:33 내지 17:83(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 아세토니트릴 3ml, 물 1.5ml 및 테트라히드로푸란 1ml를 첨가해서 용해시킨 후, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 15mg(0.028mmol, 수율 15％)을 백색 기포 형상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00447
[참고예]
(참고예 1)
(RS)-1-(2-클로로페닐)에틸(2-브로모티오펜-3-일)카르바메이트
Figure 112015068863720-pct00448
2-브로모티오펜-3-카르복실산(알드리치사 제조) 4.44g(21.4mmol)의 톨루엔(5ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 실온에서 교반하면서 트리에틸아민 4.61ml(33.1mmol)를 적하하고, 동일 온도에서 5분간 교반하였다. 계속해서, (RS)-1-(2-클로로페닐)에탄올(도꾜 가세이사 제조) 3.4ml(24mmol) 및 디페닐포스포릴아지드 5.30ml(24.7mmol)를 첨가하고, 가열 환류 조건에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 물을 첨가해서 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=100:0 내지 75:25(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 6.80g(18.9mmol, 수율 88％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00449
(참고예 2)
2-브로모티오펜-3-카르복실산벤질에스테르
Figure 112015068863720-pct00450
2-브로모티오펜-3-카르복실산(알드리치사 제조) 5.80g(28.0mmol)과 N,N-디메틸아미노피리딘-4-아민 0.86g(7.0mmol)의 염화메틸렌(112ml) 용액에, 빙냉 하에서, 벤질알코올 4.4ml(42mmol) 및 트리에틸아민 4.7ml(34mmol)를 첨가하고, 계속해서, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 6.45g(33.6mmol)을 첨가하여, 실온에서 13시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 물에 첨가하여, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을, 포화 염화암모늄 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=99:1 내지 78:22(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 7.44g(25.0mmol, 수율 89％)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00451
(참고예 3)
2-브로모티오펜-3-카르복실산tert-부틸에스테르
Figure 112015068863720-pct00452
2-브로모티오펜-3-카르복실산(알드리치사 제조) 15g(72mmol), N,N-디메틸포름아미드 0.60ml(7.8mmol)의 염화메틸렌(70ml) 용액에, 질소 분위기 하에서, 실온에서 교반하면서 염화옥살릴 7.6ml(87mmol)를 적하하고, 동일 온도에서 15시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 tert-부탄올(70ml), N,N-디이소프로필에틸아민 65ml(372mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘-4-아민 0.90g(7.4mmol)을 순차 첨가하고, 질소 분위기 하에서, 80℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 감압 농축하고, 잔사에 물을 첨가해서 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=100:0 내지 90:10(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 12g(32mmol(순도 71중량％), 수율 45％)을 옅은 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00453
또한, 표기 화합물은, 다음과 같이 해서도 합성하였다.
2-브로모티오펜-3-카르복실산(알드리치사 제조) 1.005g(4.85mmol)의 피리딘(9.6ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 빙냉 하에서 교반하면서 염화p-톨루엔술포닐 1.80g(9.70mmol)을 소량씩 분할 첨가하고, 계속해서, tert-부탄올 0.46ml(4.8mmol)를 첨가하여, 빙냉 하에서 2시간 교반하였다. 또한 실온에서 1시간 교반한 후, tert-부탄올 0.47ml(5.0mmol)를 첨가하고, 실온에서 27시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 감압 농축하고, 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 분액하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 포화 식염수로 세정하였다. 또한, 5중량％ 황산수소칼륨 수용액으로 세정하고, 다시 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=99:1 내지 94:6(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 1.22g(4.64mmol, 수율 96％)을 옅은 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00454
(참고예 4)
2-(4-클로로-3-니트로페닐)티오펜-3-카르복사미드
Figure 112015068863720-pct00455
2-브로모티오펜-3-카르복사미드(WO10/036497호 공보에 준해서 합성함) 493mg(2.39mmol)과, 4-클로로-3-니트로페닐붕소산 645mg(3.20mmol)의 1,4-디옥산 용액(7ml)을 탈기하여, 탄산나트륨 1.26g(11.9mmol)을 물 2ml에 현탁시킨 것을 첨가하고, 계속해서, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드염화메틸렌 부가물 0.196g(0.240mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하에서, 95℃에서 1.5시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 방냉하고, 물을 첨가해서 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=63:37 내지 42:58(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 382mg(1.35mmol, 수율 57％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00456
(참고예 5)
4-브로모-1-요오도-2-메톡시벤젠
Figure 112015068863720-pct00457
4-브로모-2-메톡시아닐린(도꾜 가세이사 제조) 2.0g(9.0mmol)의 아세트산(15ml)-농염산(1ml) 혼합 용액에, 빙냉 하에서 교반하면서 아질산나트륨 0.75g(11mmol)을 내온이 10℃를 초과하지 않도록 첨가한 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 계속해서, 반응 혼합액을 요오드화칼륨 1.0g(30mmol)의 48중량％ 브롬화수소산 수용액(30ml) 용액에, 실온에서 교반하면서 적하하여, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 탄산나트륨 수용액과 염화메틸렌의 혼합액에 반응 혼합액을 조금씩 첨가하여, 수층의 염기성을 확인한 후, 혼합 용액으로부터 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 10중량％ 아황산수소나트륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=100:0 내지 91:9(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 2.2g(7.2mmol, 수율 73％)을 주황색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00458
(참고예 6)
5-브로모-2-요오도벤조산 tert-부틸에스테르
Figure 112015068863720-pct00459
5-브로모-2-요오도벤조산(알드리치사 제조) 2.0g(6.1mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘-4-아민 0.10g(0.82mmol)의 테트라히드로푸란(20ml) 용액에, 질소 분위기 하에서, 교반하면서 2탄산디tert-부틸 2.8ml(12mmol)를 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합 용액으로부터 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 50:50(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 1.5g(2.9mmol(순도 74중량％), 수율 35％)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00460
(참고예 7)
1-[4-(5-브로모피리딘-2-일)페닐]시클로프로판카르복실산에틸에스테르
Figure 112015068863720-pct00461
탄산나트륨 2.17g(20.5mmol)의 톨루엔(20ml)-물(20ml)-에탄올(5ml) 용액에, 아르곤 가스를 통기해서 탈기 처리하고, 계속해서, 5-브로모-2-요오도피리딘(알드리치사 제조) 4.28g(15.1mmol)과 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]시클로프로판카르복실산에틸에스테르(WO12/078593호 공보에 기재된 방법에 준해서 합성함) 4.33g(13.7mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드염화메틸렌 부가물 0.56g(0.69mmol)을 첨가하였다. 일단 감압하고, 아르곤 분위기 하로 치환한 후, 100℃에서 11.5시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 냉각해서 아세트산에틸과 물을 첨가해서 분액하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=99:1 내지 90:10(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 2.58g(7.45mmol, 수율 54％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00462
(참고예 8)
1-(4'-브로모-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로판카르복실산에틸에스테르
Figure 112015068863720-pct00463
참고예 5와 마찬가지로 하여 합성한 4-브로모-1-요오도-2-메톡시벤젠 1.2g(3.8mmol, 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]시클로프로판카르복실산에틸에스테르(WO12/078593호 공보에 기재된 방법에 준해서 합성함) 1.1g(3.5mmol) 및 탄산나트륨 1.1g(10mmol)의 1,4-디옥산(15ml)-물(10ml) 용액을 탈기해서 질소 치환하였다. 계속해서, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드염화메틸렌 부가물 0.10g(0.12mmol)을 첨가하고, 질소 분위기 하에서, 80℃에서 1.5시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=94:6 내지 75:25(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 0.72g(1.9mmol, 수율 55％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00464
(참고예 9)
1-(4'-클로로-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로판카르복실산에틸에스테르
Figure 112015068863720-pct00465
1-브로모-4-클로로-2-메톡시벤젠(도꾜 가세이사 제조) 2.0g(9.0mmol), 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]시클로프로판카르복실산에틸에스테르(WO12/078593호 공보에 기재된 방법에 준해서 합성함) 2.6g(8.2mmol) 및 탄산나트륨 2.7g(25mmol)의 1,4-디옥산(20ml)-물(20ml) 용액을 탈기해서 질소 치환하였다. 계속해서, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드염화메틸렌 부가물 0.21g(0.25mmol)을 첨가하고, 질소 분위기 하에서, 80℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용하고, Rf=0.5(전개 용매; 헥산:아세트산에틸=90:10(V/V))의 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 2.46g(7.4mmol, 수율 90％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00466
(참고예 10)
4-브로모-4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-[1,1'-비페닐]-2-카르복실산tert-부틸에스테르
Figure 112015068863720-pct00467
참고예 6에서 합성한 5-브로모-2-요오도벤조산tert-부틸에스테르 1.5g(2.9mmol(순도 74중량％)), 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]시클로프로판카르복실산에틸에스테르(WO12/078593호 공보에 기재된 방법에 준해서 합성함) 0.85g(2.7mmol) 및 탄산나트륨(0.85g, 8.0mmol)의 1,4-디옥산(10ml)-물(5ml) 용액을 탈기해서 질소 치환하였다. 계속해서, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드염화메틸렌 부가물 0.050g(0.061mmol)을 첨가하고, 질소 분위기 하에서, 80℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=94:6 내지 75:25(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 0.89g(2.0mmol, 수율 69％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00468
(참고예 11)
1-{4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일]페닐}시클로프로판카르복실산에틸에스테르
Figure 112015068863720-pct00469
참고예 7과 마찬가지로 하여 합성한 1-[4-(5-브로모피리딘-2-일)페닐]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 2.50g(7.22mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보로란) 2.2g(8.7mmol) 및 아세트산칼륨 1.5g(15mmol)에 1,4-디옥산 20ml를 첨가하고, 드라이아이스-아세톤 버스에서 동결 탈기한 후, 아르곤 분위기 하로 치환하였다. 계속해서, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드염화메틸렌 부가물 466mg(0.571mmol)을 첨가하여, 감압 탈기 조작하고, 아르곤 분위기 하로 치환한 후, 90℃에서 7시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 냉각해서 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 셀라이트 545(상품명)로 불용물을 여과해서 분액하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 헥산을 첨가하여, 석출된 고체를 여과 취출하고, 표기 화합물 2.14g(7.22mmol, 수율 75％)을 갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00470
(참고예 12)
1-[2'-메톡시-4'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르
Figure 112015068863720-pct00471
참고예 8과 마찬가지로 하여 합성한 1-(4'-브로모-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로판카르복실산에틸에스테르 0.72g(1.9mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보로란) 0.60g(2.4mmol) 및 아세트산칼륨 0.30g(3.1mmol)의 1,4-디옥산(10ml) 용액을 탈기해서 질소 치환하였다. 계속해서, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드염화메틸렌 부가물 0.10g(0.12mmol)을 첨가하고, 질소 분위기 하에서, 가열 환류 조건에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 물을 첨가하고, 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=92:8 내지 79:21(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 0.81g(1.9mmol, 수율 정량적)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00472
또한, 표기 화합물은, 다음과 같이 해서도 합성하였다.
참고예 9와 마찬가지로 하여 합성한 1-(4'-클로로-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로판카르복실산에틸에스테르 2.46g(7.43mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보로란) 2.43g(9.57mmol) 및 아세트산칼륨 1.1g(11mmol)의 1,4-디옥산(30ml) 용액을 탈기해서 질소 치환하였다. 계속해서, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드염화메틸렌 부가물 0.30g(0.37mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 0.30g(1.1mmol)을 첨가하고, 질소 분위기 하에서, 가열 환류 조건에서 24시간 교반하였다. 계속해서, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드염화메틸렌 부가물 0.15g(0.18mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 0.15g(0.54mmol)을 추가하여, 질소 분위기 하에서, 가열 환류 조건에서 5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 실온까지 냉각하고, 톨루엔을 첨가해서 불용물을 여과하였다. 여과액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=92:8 내지 79:21(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하고, 잔사에 헥산을 첨가해서 여취하여, 고체를 헥산 세정함으로써, 표기 화합물 1.89g(4.5mmol, 수율 60％)을 백색 고체로서 얻었다.
(참고예 13)
4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르복실산tert-부틸에스테르
Figure 112015068863720-pct00473
참고예 10과 마찬가지로 하여 합성한 4-브로모-4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-[1,1'-비페닐]-2-카르복실산tert-부틸에스테르 0.88g(2.0mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보로란) 0.60g(2.4mmol) 및 아세트산칼륨 0.30g(3.1mmol)의 1,4-디옥산(10ml) 용액을 탈기해서 질소 치환하였다. 계속해서, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드염화메틸렌 부가물 0.080g(0.098mmol)을 첨가하고, 질소 분위기 하에서, 가열 환류 조건에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 물을 첨가하고, 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=92:8 내지 79:21(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 0.94g(1.9mmol, 수율 81％)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00474
(참고예 14)
(RS)-1-{4'-[3-({[1-(2-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르
Figure 112015068863720-pct00475
참고예 1과 마찬가지로 해서 합성한 (RS)-1-(2-클로로페닐)에틸(2-브로모티오펜-3-일)카르바메이트 2.5g(7.0mmol) 및 1-[4'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르(WO12/078593호 공보에 기재된 방법에 준해서 합성함) 3.1g(8.4mmol)의 1,2-디메톡시에탄(70ml) 용액에, 질소 가스를 통기해서 탈기하면서, 실온에서 탄산칼륨 2.90g(21.0mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드염화메틸렌 부가물 0.23g(0.28mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하에서, 가열 환류 조건에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 물에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=96:4 내지 71:29(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 2.0g(3.7mmol, 수율 52％)을 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00476
(참고예 15)
2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-[1,1'-비페닐]-4-일}티오펜-3-카르복실산벤질에스테르
Figure 112015068863720-pct00477
1-[4'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르(WO12/078593호 공보에 기재된 방법에 준해서 합성함) 5.01g(12.8mmol), 참고예 2와 마찬가지로 하여 합성한 2-브로모티오펜-3-카르복실산벤질에스테르 3.2g(11mmol) 및 탄산칼륨 3.7g(27mmol)의 1,4-디옥산(177ml)-물(35ml) 용액에 아르곤을 통기해서 탈기하고, 계속해서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 1.8g(1.6mmol)을 첨가하여, 아르곤 분위기 하에서, 80℃에서 1시간, 계속해서 100℃에서 20분간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 방냉하고, 톨루엔 150ml 및 물 50ml를 첨가해서 분액하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조해서 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=100:0 내지 71:29(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 고체에 염화메틸렌을 첨가해서 용해하고, 헥산을 첨가한 후 서서히 감압 농축해서 석출된 고체를 여취함으로써, 표기 화합물 3.25g(6.7mmol, 수율 63％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00478
(참고예 16)
1-[4'-(3-카르바모일티오펜-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르
Figure 112015068863720-pct00479
1-[4'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르(WO12/078593호 공보에 기재된 방법에 준해서 합성함) 8.0g(20mmol), 2-브로모티오펜-3-카르복사미드(WO10/036497호 공보에 준해서 합성함) 3.5g(17mmol) 및 탄산나트륨 5.4g(51mmol)의 1,4-디옥산(75ml)-물(25ml) 용액을 탈기하고, 계속해서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 1.0g(0.87mmol)을 첨가하여, 질소 분위기 하에서, 90℃에서 14.5시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 방냉하고, 물을 첨가해서 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=50:50 내지 0:100(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 고체에 소량의 아세트산에틸을 첨가해서 슬러리상으로 해서 여과하여, 고체를 소량의 아세트산에틸로 세정함으로써, 표기 화합물 4.8g(12mmol, 수율 72％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00480
(참고예 17)
2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-[1,1'-비페닐]-4-일}티오펜-3-카르복실산tert-부틸에스테르
Figure 112015068863720-pct00481
1-[4'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르(WO12/078593호 공보에 기재된 방법에 준해서 합성함) 0.80g(2.0mmol), 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 2-브로모티오펜-3-카르복실산tert-부틸에스테르 0.50g(1.9mmol) 및 탄산나트륨 0.61g(5.8mmol)의 1,4-디옥산(15ml)-물(5ml) 용액을 탈기하고, 계속해서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.10g(0.089mmol)을 첨가하여, 질소 분위기 하에서, 90℃에서 14.5시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 방냉하고, 물을 첨가해서 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조해서 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용하고, Rf=0.41(전개 용매; 헥산:아세트산에틸=90:10(V/V))의 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 0.58g(1.3mmol, 수율 68％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00482
(참고예 18)
1-[4'-(3-카르바모일티오펜-2-일)-2'-니트로-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르
Figure 112015068863720-pct00483
참고예 4와 마찬가지로 하여 합성한 2-(4-클로로-3-니트로페닐)티오펜-3-카르복사미드 376mg(1.33mmol) 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]시클로프로판카르복실산에틸에스테르(WO12/078593호 공보에 기재된 방법에 준해서 합성함) 632mg(2.00mmol)의 1,4-디옥산 용액(6ml)을 탈기하고, 계속해서, 아세트산팔라듐 16.0mg(0.150mmol), 트리시클로헥실포스핀 164mg(0.585mmol), 탄산나트륨 705mg(6.65mmol) 및 물 2ml를 첨가하여, 아르곤 분위기 하에서, 95℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 방냉하고, 물을 첨가해서 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=63:37 내지 42:58(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 508mg(1.16mmol, 수율 88％)을 황색 기포 형상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00484
(참고예 19)
4-(3-카르바모일티오펜-2-일)-4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-[1,1'-비페닐]-2-카르복실산tert-부틸에스테르
Figure 112015068863720-pct00485
참고예 13과 마찬가지로 하여 합성한 4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르복실산tert-부틸에스테르 0.94g(1.9mmol), 2-브로모티오펜-3-카르복사미드(WO10/036497호 공보에 준해서 합성함) 0.41g(2.0mmol) 및 탄산나트륨 0.63g(5.9mmol)의 1,4-디옥산(10ml)-물(5ml) 용액을 동결 탈기하고, 계속해서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.114g(0.099mmol)을 첨가하여, 질소 분위기 하에서, 90℃에서 16.5시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 방냉하고, 물을 첨가해서 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=20:80 내지 0:100(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 0.90g(1.8mmol, 수율 95％)을 회색 기포 형상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00486
(참고예 20)
2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-2-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}티오펜-3-카르복실산tert-부틸에스테르
Figure 112015068863720-pct00487
참고예 12와 마찬가지로 하여 합성한 에틸1-[2'-메톡시-4'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 3.81g(9.02mmol) 및 참고예 3에서 합성한 2-브로모티오펜-3-카르복실산tert-부틸에스테르 2.7g(7.3mmol(순도 71중량％))의 1,4-디옥산(23ml)-물(23ml)에, 탄산나트륨 2.96g(27.9mmol)을 첨가해서 탈기하였다. 계속해서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 540mg(0.467mmol)을 첨가하고, 90℃에서 7시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 방냉하고, 물을 첨가해서 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 아세트산에틸을 첨가해서 발생한 불용물을 여과로 제거하고, 헥산-아세트산에틸(1:2(V/V)) 혼합 용액으로 세정한 후, 모액과 세정액을 합쳐서 감압 농축하였다. 계속해서, 아세트산에틸에 용해하여, 용액이 백탁될 때까지 헥산을 첨가해서 석출된 고체를 여과하고, 헥산으로 세정함으로써, 표기 화합물 3.09g(5.55mmol(순도 86중량％), 수율 61％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00488
(참고예 21)
2-브로모-5-클로로티오펜-3-카르복사미드
Figure 112015068863720-pct00489
2-브로모티오펜-3-카르복사미드(WO10/036497호 공보에 준해서 합성함) 4.48g(21.7mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(50ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 교반하면서 N-클로로숙신이미드 8.70g(65.2mmol)을 첨가하고, 60℃에서 3시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 빙욕 하에서, 물 50ml와 아세트산에틸 100ml를 첨가한 후, 교반하면서 아황산수소나트륨 6.80g(65.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 15분간 교반한 후, 물을 첨가해서 분액하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 50ml으로 2회 세정하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 용매를 절반 정도 농축하였다. 얻어진 현탁액에 헥산을 첨가해서 초음파 처리한 후, 고체를 여과 취출하고, 헥산으로 세정해서 건조함으로써 표기 화합물 3.64g(15.1mmol, 수율 70％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00490
또한, 표기 화합물은, 다음과 같이 해서도 합성하였다.
2-브로모티오펜-3-카르복실산(알드리치사 제조) 1.0g(4.8mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(16ml) 용액에, 질소 분위기 하에서, 교반하면서 N-클로로숙신이미드 0.90g(6.7mmol)을 실온에서 첨가하고, 80℃에서 1시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 방냉해서 물을 첨가하고, 또한 2N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 아황산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사의 염화메틸렌(15ml) 용액에, 질소 분위기 하에서, 0℃에서 교반하면서 염화옥살릴 0.80ml(9.1mmol)를 적하하고, 실온까지 승온해서 30분간 교반하였다. 계속해서, 교반하면서, 실온에서 28중량％ 암모니아수 3.7ml(48mmol)를 적하하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=69:31 내지 48:52(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 0.62g(2.6mmol, 수율 53％)을 백색 고체로서 얻었다.
(참고예 22)
5-브로모-2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-[1,1'-비페닐]-4-일}티오펜-3-카르복실산벤질에스테르
Figure 112015068863720-pct00491
참고예 15와 마찬가지로 하여 합성한 2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-[1,1'-비페닐]-4-일}티오펜-3-카르복실산벤질에스테르 1.01g(2.09mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(10ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 80℃에서 가열 교반하면서 N-브로모숙신이미드 613mg(3.44mmol)을 첨가하고, 동일 온도에서 2시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 방냉하고, 물에 첨가하여, 톨루엔으로 2회 추출하였다. 유기층을 합쳐서, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화암모늄 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 톨루엔, 헥산을 순차 첨가해서 초음파 세정을 행하고, 침전을 여과 취출하여, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 1.04g(1.86mmol, 수율 89％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00492
(참고예 23)
5-클로로-2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-[1,1'-비페닐]-4-일}티오펜-3-카르복실산벤질에스테르
Figure 112015068863720-pct00493
참고예 15와 마찬가지로 하여 합성한 2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-[1,1'-비페닐]-4-일}티오펜-3-카르복실산벤질에스테르 160mg(0.33mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(2ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 80℃에서 가열 교반하면서, N-클로로숙신이미드 100mg(0.76mmol)을 첨가하고, 동일 온도에서 2시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 방냉하고, 물에 첨가하여, 톨루엔으로 2회 추출하였다. 유기층을 합쳐서, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화암모늄 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=91:9 내지 64:36(V/V))에 첨부해서 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 150mg(0.29mmol, 수율 87％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00494
(참고예 24)
1-[4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르
Figure 112015068863720-pct00495
참고예 16과 마찬가지로 하여 합성한 1-[4'-(3-카르바모일티오펜-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 2.8g(7.3mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 30ml 용액에, 질소 분위기 하에서, 실온에서 교반하면서 N-클로로숙신이미드 1.2g(9.0mmol)을 첨가하여, 실온에서 14시간 교반하고, 계속해서, 80℃에서 1시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 물을 첨가하고, 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 10중량％ 아황산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 농축하였다. 잔사에 아세트산에틸을 첨가해서 여취함으로써, 표기 화합물 2.4g(5.6mmol, 수율 77％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00496
또한, 표기 화합물은, 다음과 같이 해서도 합성하였다.
참고예 21과 마찬가지로 합성한 2-브로모-5-클로로티오펜-3-카르복사미드 485.6mg(2.02mmol), 1-[4'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르(WO12/078593호 공보에 기재된 방법에 준해서 합성함) 876.5mg(2.234mmol) 및 탄산나트륨 657.7mg(6.21mmol)의 1,4-디옥산(15ml)-물(5ml) 용액을, 드라이아이스-아세톤 버스에서 동결 탈기를 행하고, 아르곤 분위기 하로 치환하였다. 또한, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 230mg(0.199mmol)을 첨가하여, 90℃에서 3시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 냉각하고, 아세트산에틸과 물을 첨가해서 분액하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=64:36 내지 43:57(V/V))에 적용해서 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 헥산-아세트산에틸(2:1(V/V))의 용액을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 705.0mg(1.655mmol, 수율 82％)을 백색 고체로서 얻었다.
(참고예 25)
1-[4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-2'-니트로-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로필카르복실산에틸에스테르
Figure 112015068863720-pct00497
참고예 18과 마찬가지로 하여 합성한 1-[4'-(3-카르바모일티오펜-2-일)-2'-니트로-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 195mg(0.447mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(2ml) 용액을, 아르곤 분위기 하에서, 80℃에서 가열 교반하면서, N-클로로숙신이미드 56.0mg(0.419mmol)을 첨가하여, 동일 온도에서 1시간 가열 교반하였다. 또한, N-클로로숙신이미드 29.4mg(0.220mmol)을 추가하여, 1시간 20분 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 방냉해서 물에 첨가하고, tert-부틸메틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산나트륨 수용액, 포화 아황산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조해서 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=65:35 내지 44:56(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 166mg(0.352mmol, 수율 79％)을 황색 기포 형상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00498
(참고예 26)
4-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-[1,1'-비페닐]-2-카르복실산tert-부틸에스테르
Figure 112015068863720-pct00499
참고예 19와 마찬가지로 하여 합성한 4-(3-카르바모일티오펜-2-일)-4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-[1,1'-비페닐]-2-카르복실산tert-부틸에스테르 0.88g(1.8mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(10ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 80℃에서 가열 교반하면서, N-클로로숙신이미드 160mg(1.20mmol)을 첨가해서 동일 온도에서 40분간 가열 교반하고, 또한 N-클로로숙신이미드 142mg(1.06mmol)을 추가하여, 동일 온도에서 30분간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 방냉해서 물에 첨가하고, tert-부틸메틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조해서 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=75:25 내지 37:63(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 0.66g(1.3mmol, 수율 70％)을 황색 기포 형상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00500
(참고예 27)
2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-[1,1'-비페닐]-4-일}-5-플루오로티오펜-3-카르복실산tert-부틸에스테르
Figure 112015068863720-pct00501
참고예 17과 마찬가지로 하여 합성한 2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-[1,1'-비페닐]-4-일}티오펜-3-카르복실산tert-부틸에스테르 4.50g(10.0mmol)의 탈수 테트라히드로푸란(60ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 드라이아이스-아세톤 버스에서 -70℃ 이하로 냉각하면서, 1.09M 리튬디이소프로필아미드테트라히드로푸란-헥산 용액(간또 가가꾸사 제조) 11ml(12.0mmol)를 5분간에 걸쳐 적하하고, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 계속해서, -65℃ 이하로 냉각하면서, N-플루오로디벤젠술폰아미드 4.75g(15.1mmol)의 테트라히드로푸란(15ml) 용액을, 5분간에 걸쳐 적하하고, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 계속해서, 서서히 승온하여, -45℃에서 포화 염화암모늄 수용액 40ml를 첨가해서 반응을 정지하고, 실온까지 승온하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 염화메틸렌을 첨가하고, 불용물을 여과한 후, 감압 농축해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=100:0 내지 79:21(V/V))에 적용해서 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 2.23g(4.78mmol, 수율 48％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00502
(참고예 28)
2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-2-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}-5-플루오로티오펜-3-카르복실산tert-부틸에스테르
Figure 112015068863720-pct00503
참고예 20에서 합성한 2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-2-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}티오펜-3-카르복실산tert-부틸에스테르 2.88g(5.17mmol(순도 86중량％))의 테트라히드로푸란(37ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, -78℃에서 교반하면서, 1.1M 리튬디이소프로필아미드/테트라히드로푸란 용액 6.56ml(7.22mmol)를 적하하여, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 계속해서, N-플루오로벤젠술폰이미드 2.85g(9.04mmol)의 테트라히드로푸란(9.5ml) 용액을 적하하고, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 포화 염화암모늄 수용액과 아세트산에틸을 첨가하여, 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:디클로로에탄=100:0 내지 30:70(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 헥산을 첨가해서 가온 용해시킨 후, 초음파 처리를 행하고, 석출된 고체를 여과 취출하여, 헥산 세정함으로써, 표기 화합물 496mg(1.00mmol, 수율 20％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00504
(참고예 29)
1-{4-[5-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)피리딘-2-일]페닐}시클로프로판카르복실산에틸에스테르
Figure 112015068863720-pct00505
참고예 21과 마찬가지로 하여 합성한 2-브로모-5-클로로티오펜-3-카르복사미드 481.9mg(2.004mmol), 참고예 11과 마찬가지로 하여 합성한 1-{4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-2-일]페닐}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 866.6mg(2.203mmol) 및 탄산나트륨 656mg(6.19mmol)의 1,4-디옥산(15ml)-물(5ml) 용액을, 드라이아이스-아세톤 버스에서 동결 탈기해서 아르곤 분위기 하로 치환하였다. 계속해서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 230mg(0.199mmol)을 첨가하여, 90℃에서 6시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 냉각하고, 아세트산에틸과 물을 첨가해서 분액하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=65:35 내지 0:100(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축해서 얻어진 고체를 헥산-아세트산에틸(2:1(V/V)) 혼합 용액으로 세정하여, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 633.8mg(1.485mmol, 수율 74％)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00506
(참고예 30)
1-[4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르
Figure 112015068863720-pct00507
참고예 12와 마찬가지로 하여 합성한 1-[2'-메톡시-4'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산에틸에스테르 2.0g(4.7mmol), 참고예 21과 마찬가지로 하여 합성한 2-브로모-5-클로로티오펜-3-카르복사미드 1.25g(5.2mmol) 및 탄산나트륨 1.5g(14mmol)의 1,4-디옥산(30ml)-물(10ml) 용액을 탈기하고, 계속해서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.30g(0.26mmol)을 첨가하여, 질소 분위기 하에서, 90℃에서 4.5시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 방냉하고, 물을 첨가해서 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 아세트산에틸을 첨가해서 고체를 여과 취출하고, 소량의 아세트산에틸로 세정함으로써, 표기 화합물 1.53g(3.4mmol, 수율 71％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00508
(참고예 31)
5-브로모-2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-[1,1'-비페닐]-4-일}티오펜-3-카르복실산
Figure 112015068863720-pct00509
참고예 22와 마찬가지로 하여 합성한 5-브로모-2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-[1,1'-비페닐]-4-일}티오펜-3-카르복실산벤질에스테르 29.5mg(0.053mmol)의 염화메틸렌 20ml 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 드라이아이스-아세톤 버스에 의해 냉각하여, 1M 3브롬화붕소/염화메틸렌 용액 0.0060ml(0.060mmol)을 적하하였다. 적하 후, 아세톤 버스를 제거하고, 실온으로 서서히 승온하면서, 2시간 교반하였다. 계속해서, 다시 드라이아이스-아세톤 버스에 의해 냉각하고, 1M 3브롬화붕소/염화메틸렌 용액을 0.025ml(0.25mmol) 적하하여, 반응 혼합액을 냉장고(4℃)에서 2일간 보관하였다. 계속해서, 아르곤 분위기 하에서, 빙수 버스에 의해 냉각하여, 3브롬화붕소/염화메틸렌 용액을 0.025ml(0.25mmol) 적하하고, 빙수 버스를 제거하여 서서히 승온하면서, 15분간 교반하였다. 반응 혼합액을 물에 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조해서 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산:아세트산에틸=67:33 내지 0:100(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하여, 얻어진 잔사를 다시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 아세트산에틸:메탄올=100:0 내지 50:50(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 0.018g(0.038mmol, 수율 73％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00510
(참고예 32)
5-클로로-2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-[1,1'-비페닐]-4-일}티오펜-3-카르복실산
Figure 112015068863720-pct00511
참고예 23과 마찬가지로 하여 합성한 5-클로로-2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-[1,1'-비페닐]-4-일}티오펜-3-카르복실산벤질에스테르 145mg(0.28mmol)의 염화메틸렌(1ml) 용액을, 아르곤 분위기 하에서, 드라이아이스-아세톤 버스에 의해 냉각하고, 1M 3브롬화붕소/염화메틸렌 용액 0.38ml(0.38mmol)을 적하하여, 1시간 교반하였다. 그 후 버스를 빙수 버스로 변경하여 1.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 빙수에 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조해서 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 헥산을 첨가해서 고체를 여과 취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 0.072g(0.28mmol, 수율 60％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00512
(참고예 33)
2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-[1,1'-비페닐]-4-일}-5-플루오로티오펜-3-카르복실산
Figure 112015068863720-pct00513
참고예 27과 마찬가지로 하여 합성한 2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-[1,1'-비페닐]-4-일}-5-플루오로티오펜-3-카르복실산tert-부틸에스테르 2.18g(4.67mmol)의 염화메틸렌 20ml 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 빙냉 하에서 교반하면서 트리플루오로아세트산 5.0ml(65mmol)를 첨가하였다. 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 또한 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압 농축한 후, 잔사를 디에틸에테르, 헥산으로 순차 세정함으로써, 표기 화합물 1.87g(4.56mmol, 수율 98％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00514
(참고예 34)
2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-2-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}-5-플루오로티오펜-3-카르복실산
Figure 112015068863720-pct00515
참고예 28과 마찬가지로 하여 합성한 2-{4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-2-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}-5-플루오로티오펜-3-카르복실산tert-부틸에스테르 491mg(0.989mmol)의 염화메틸렌(4.4ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 실온에서 트리플루오로아세트산 1.1ml(14mmol)를 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 감압 농축하고, 염화메틸렌을 첨가해서 감압 농축하였다. 그 후 헥산을 첨가해서 감압 농축함으로써, 표기 화합물 436mg(0.99mmol, 수율 정량적)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00516
(참고예 35)
4-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-[1,1'-비페닐]-2-카르복실산
Figure 112015068863720-pct00517
참고예 26과 마찬가지로 하여 합성한 4-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-[1,1'-비페닐]-2-카르복실산tert-부틸에스테르 180mg(0.342mmol)의 염화메틸렌(4ml) 용액에, 트리플루오로아세트산 0.5ml(6.5mmol)를 첨가하여, 실온에서 3.25시간 교반하고, 또한, 트리플루오로아세트산 0.5ml(6.5mmol)를 추가하여, 실온에서 2.25시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 감압 농축하고, 헥산을 첨가해서 발생된 고체를 여과 취출하여, 헥산으로 세정한 후 감압 건조함으로써, 표기 화합물 155mg(0.330mmol, 수율 96％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00518
(참고예 36)
1-{2'-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르
Figure 112015068863720-pct00519
참고예 35와 마찬가지로 하여 합성한 4-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-4'-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]-[1,1'-비페닐]-2-카르복실산 150mg(0.319mmol)을 톨루엔(2ml)으로 공비 탈수 처리하고, 감압 건조한 후, 아르곤 분위기 하에서, tert-부탄올 2ml, 트리에틸아민 0.050ml(0.36mmol) 및 디페닐포스포릴아지드 0.090ml(0.42mmol)를 첨가하고, 80℃에서 3.5시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 방냉해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=67:33 내지 46:54(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 113mg(0.209mmol, 수율 65％)을 백색 기포 형상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00520
(참고예 37)
1-[4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산
Figure 112015068863720-pct00521
참고예 24와 마찬가지로 하여 합성한 1-(4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)시클로프로판카르복실산에틸에스테르 150mg(0.35mmol)의 에탄올(4ml) 용액에, 4N 수산화나트륨 수용액 1.0ml(4.0mmol)를 첨가하고, 50℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 방냉해서 2N 염산으로 중화하고, 고체를 여취함으로써, 표기 화합물 140mg(0.35mmol, 수율 정량적)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00522
(참고예 38)
4-메틸티오펜-3-카르보알데히드
Figure 112015068863720-pct00523
3-브로모-4-메틸티오펜(도꾜 가세이사 제조) 2.65g(15.0mmol)의 디에틸에테르(50ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, -78℃에서 1.6M n-부틸리튬/헥산 용액 11ml(18mmol)를 적하하고, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 계속해서, -30℃ 내지 -20℃에서 30분간 교반한 후, -30℃ 내지 -20℃에서 N,N-디메틸포름아미드 2.4ml(31mmol)를 적하하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가해서 디에틸에테르로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=100:0 내지 95:5(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 270mg(1.39mmol(순도 65중량％), 수율 9％)을 옅은 황색 유상물로서 얻었다. 또한, 미정제 획분을 감압 농축해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=100:10 내지 90:10(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 675mg(5.35mmol, 수율 36％)을 옅은 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00524
(참고예 39)
(RS)-1-(4-메틸티오펜-3-일)에탄올
Figure 112015068863720-pct00525
참고예 38에서 합성한 4-메틸티오펜-3-카르보알데히드 270mg(1.39mmol(순도 65중량％))의 테트라히드로푸란(5ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 0℃에서 0.99M 브롬화메틸마그네슘/테트라히드로푸란 용액 2.4ml(2.4mmol)를 적하한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 마찬가지의 반응을 별도 행하였다. 참고예 38에서 합성한 4-메틸티오펜-3-카르보알데히드 672mg(5.33mmol)의 테트라히드로푸란(10ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 0℃에서 0.99M 브롬화메틸마그네슘/테트라히드로푸란 용액 8.0ml(7.9mmol)를 적하한 후, 실온에서 2시간 교반하고, 반응 종료 후, 반응 혼합액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 이들 2개의 반응에서 얻어진 유기층을 합쳐서 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=90:10 내지 70:30(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 688mg(4.84mmol, 수율 72％)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00526
(참고예 40)
(RS)-1-(4-클로로티오펜-3-일)에탄올
Figure 112015068863720-pct00527
4-클로로티오펜-3-카르보알데히드(에나민사 제조) 400mg(2.73mmol)의 테트라히드로푸란(5ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 0℃에서 0.99M 브롬화메틸마그네슘/테트라히드로푸란 용액 3.0ml(3.0mmol)를 적하하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 유기층을 감압 농축해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=90:10 내지 70:30(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 340mg(2.09mmol, 수율 77％)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00528
(참고예 41)
(RS)-1-(이소티아졸-4-일)에탄올
Figure 112015068863720-pct00529
이소티아졸-4-카르보알데히드 977mg(8.64mmol)의 테트라히드로푸란(25ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 교반하면서 0.99M 브롬화메틸마그네슘/테트라히드로푸란 용액 9.6ml(9.5mmol)를 -78℃에서 적하하고, 실온까지 승온해서 2.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 포화 염화암모늄 수용액에 첨가하고, 혼합 용액에 식염을 첨가해서 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=63:37 내지 37:63(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 1.0g(8.0mmol, 수율 93％)을 옅은 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00530
(참고예 42)
1-(4-메틸티오펜-3-일)에타논
Figure 112015068863720-pct00531
참고예 39와 마찬가지로 해서 합성한 (RS)-1-(4-메틸티오펜-3-일)에탄올 850mg(5.98mmol)의 염화메틸렌(30ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 클로로크롬산피리디늄 2.53g(11.7mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합액을 실리카 겔을 사용해서 여과한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=100:0 내지 80:20(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 739mg(5.27mmol, 수율 88％)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00532
또한, 표기 화합물은, 다음과 같이 해서도 합성하였다.
3-브로모-4-메틸티오펜(도꾜 가세이사 제조) 1.0g(5.3mmol)의 디에틸에테르(23ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서 1.6M n-부틸리튬헥산 용액 4.0ml(6.4mmol)를 -78℃에서 적하하고, -78℃에서 15분간 교반하였다. 계속해서 N-메톡시-N-메틸아세트아미드 0.70ml(6.9mmol)의 디에틸에테르(1ml) 용액을 -78℃에서 적하하고, -78℃에서 15분간 교반한 후, 실온에서 23시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가해서 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 552mg(3.94mmol, 수율 75％)을 옅은 황색 유상물로서 얻었다.
(참고예 43)
N-메톡시-N-메틸이소티아졸-3-카르복사미드
Figure 112015068863720-pct00533
이소티아졸-3-카르복실산(아폴로 사이언티픽(Apollo Scientific)사 제조) 500mg(3.87mmol), N,O-디메틸히드록실아민염산염 415mg(4.25mmol), 및 1-히드록시벤조트리아졸1수화물 30mg(0.196mmol)의 염화메틸렌(20ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 디이소프로필아민 2.7ml(15.46mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 1.49g(7.77mmol)을 첨가하고, 실온에서 21시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 물을 첨가해서 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=90:10 내지 60:40(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 598mg(3.47mmol, 수율 90％)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00534
(참고예 44)
N-메톡시-N,2-디메틸티오펜-3-카르복사미드
Figure 112015068863720-pct00535
2-메틸티오펜-3-카르복실산(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 21(2011), 5417-5422페이지 기재된 방법에 준해서 합성함) 1.67g(11.8mmol)의 염화메틸렌(20ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, N,O-디메틸히드록실아민염산염 1.26g(12.9mmol), 1-히드록시벤조트리아졸1수화물 90mg(0.59mmol), 디이소프로필아민 8.2ml(47mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 4.50g(23.5mmol)을 첨가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 물을 첨가해서 염화메틸렌으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=90:10 내지 60:40(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 1.85g(9.99mmol, 수율 85％)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00536
(참고예 45)
1-(이소티아졸-3-일)에타논
Figure 112015068863720-pct00537
참고예 43과 마찬가지로 하여 합성한 N-메톡시-N-메틸이소티아졸-3-카르복사미드 598mg(3.47mmol)의 테트라히드로푸란(30ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 0℃에서 3.0M 염화메틸마그네슘/테트라히드로 용액 11.5ml(34.5mmol)를 적하하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가해서 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=100:0 내지 70:30(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 86mg(0.68mmol, 수율 19％)을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00538
(참고예 46)
1-(2-메틸티오펜-3-일)에타논
Figure 112015068863720-pct00539
참고예 44와 마찬가지로 하여 합성한 N-메톡시-N,2-디메틸티오펜-3-카르복사미드 1.85g(9.99mmol)의 테트라히드로푸란(20ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 0℃에서 3.0M 염화메틸마그네슘/테트라히드로푸란 용액 5.1ml(15mmol)를 적하하고, 실온에서 22.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가해서 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=90:10 내지 60:40(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 744mg(5.31mmol, 수율 53％)을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00540
(참고예 47)
(RS)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)에탄올
Figure 112015068863720-pct00541
1-(2,4,5-트리플루오로페닐)에타논(도꾜 가세이사 제조) 1.0g(5.7mmol)의 에탄올(25ml) 용액에, 교반하면서 수소화붕소나트륨 0.25g(6.6mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 감압 농축하고, 물을 첨가하여 혼합 용액으로부터 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=97:3 내지 76:24(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 1.0g(5.7mmol, 수율 정량적)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00542
(참고예 48)
(RS)-1-(5-플루오로-2-메틸페닐)에탄올
Figure 112015068863720-pct00543
1-(5-플루오로-2-메틸페닐)에타논(알파 에이저사 제조) 1.0g(6.6mmol)의 에탄올(25ml) 용액에, 교반하면서 수소화붕소나트륨 0.30g(7.9mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 감압 농축하고, 물을 첨가해서 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용하고, Rf=0.34(전개 용매; 헥산:아세트산에틸=80:20(V/V))의 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 1.0g(6.6mmol, 수율 정량적)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00544
(참고예 49)
(RS)-1-(4-플루오로-2-메틸페닐)에탄올
Figure 112015068863720-pct00545
1-(4-플루오로-2-메틸페닐)에타논(매트릭스 사이언티픽(Matrix Scientific)사 제조) 1.0g(6.6mmol)의 에탄올(25ml) 용액에, 교반하면서 수소화붕소나트륨 0.30g(7.9mmol)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 감압 농축하고, 물을 첨가해서 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=90:10 내지 69:31(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 0.96g(6.2mmol, 수율 95％)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00546
(참고예 50)
(RS)-1-(티오펜-3-일)에탄올
Figure 112015068863720-pct00547
1-(티오펜-3-일)에타논(도꾜 가세이사 제조) 1.014g(8.04mmol)의 에탄올(80ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 교반하면서 수소화붕소나트륨 353.0mg(8.58mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반한 후, 수소화붕소나트륨 175.0mg(4.63mmol)을 추가하고, 또한 실온에서 3.5시간 교반하였다. 반응 혼합액을 감압 농축하고, 잔사에 물과 아세트산에틸을 첨가해서 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=95:5 내지 50:50(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 1.025g(8.00mmol, 수율 99.5％)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00548
(참고예 51)
(RS)-1-(이소티아졸-3-일)에탄올
Figure 112015068863720-pct00549
참고예 45와 마찬가지로 하여 합성한 1-(이소티아졸-3-일)에타논 86mg(0.68mmol)의 에탄올(2ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 0℃에서 수소화붕소나트륨 52mg(1.4mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 물을 첨가해서 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=90:10 내지 60:40(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 30mg(0.23mmol, 수율 35％)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00550
(참고예 52)
(RS)-1-(2-메틸티오펜-3-일)에탄올
Figure 112015068863720-pct00551
참고예 46과 마찬가지로 하여 합성한 1-(2-메틸티오펜-3-일)에타논 740mg(5.28mmol)의 에탄올(10ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 0℃에서 수소화붕소나트륨 200mg(5.29mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 또한, 0℃에서 수소화붕소나트륨 200mg(5.29mmol)을 추가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 물을 첨가해서 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=90:10 내지 60:40(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 613mg(4.31mmol, 수율 82％)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00552
(참고예 53)
(R)-1-(티오펜-3-일)에탄올
Figure 112015068863720-pct00553
Journal of Organic Chemistry, 72(2007) 1639-1644페이지 기재된 방법에 준하고, 몰레큘러시브 4A 1/16(상품명, 와코 쥰야꾸 고교(주) 제조)으로 건조한 1-(티오펜-3-일)에타논(알드리치사 제조) 2.023g(16.03mmol)의 테트라히드로푸란(100ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 실온에서 교반하면서 (S)-5,5-디페닐-2-메틸-3,4-프로파노-1,3,2-옥사자보롤리딘(알드리치사 제조) 0.446g(1.61mmol)을 첨가하였다. 계속해서, 드라이아이스-에탄올 버스에서 -30℃ 부근으로 조정하고, 교반하면서 0.9M 보란-테트라히드로푸란 착체(도꾜 가세이사 제조) 19.0ml(17.1mmol)를 1시간에 걸쳐 적하하여, -30℃ 부근에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물 50ml를 첨가하고, 계속해서, 아세트산에틸 100ml와 1N 염산 5ml를 첨가해서 분액하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수 50ml로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=95:5 내지 74:26(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 1.81g(14.1mmol, 수율 88％, 광학 순도 82.9％ee)을 무색 유상물로서 얻었다.
광학 순도 분석 조건
칼럼: 키랄셀 OJ-RH(상품명, (주)다이셀 제조)
사이즈: 0.46cmI.D.×25cmL.
이동상: 0.03용량％ 트리플루오로아세트산 수용액/아세토니트릴=75/25(V/V)
유속: 1.0mL/min.
온도: 40℃
파장: 254nm
Figure 112015068863720-pct00554
(참고예 54)
(R)-1-(4-메틸티오펜-3-일)에탄올
Figure 112015068863720-pct00555
(S)-5,5-디페닐-2-메틸-3,4-프로파노-1,3,2-옥사자보롤리딘(알드리치사 제조) 78mg(0.28mmol)의 테트라히드로푸란(1.0ml) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, -30℃ 내지 -27℃에서 0.9M 보란-테트라히드로푸란 착체 3.4ml(3.1mmol)를 적하하고, -30℃ 내지 -27℃에서 30분간 교반하였다. 계속해서, 참고예 42와 마찬가지로 하여 합성한 1-(4-메틸티오펜-3-일)에타논 406mg(2.90mmol)의 테트라히드로푸란(20ml) 용액을, -30℃ 내지 -27℃에서 적하하여, -30℃ 내지 -27℃에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 물, 1N 염산을 첨가해서 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=95:5 내지 70:30(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 387mg(2.72mmol, 수율 94％)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00556
(참고예 55)
(R)-1-{2'-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4'-(5-클로로-3-{[(1-페닐에톡시)카르보닐]아미노}티오펜-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르
Figure 112015068863720-pct00557
참고예 36과 마찬가지로 하여 합성한 1-{2'-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4'-(3-카르바모일-5-클로로티오펜-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 109mg(0.201mmol)을 톨루엔 2ml로 공비 탈수 처리하고, 감압 건조하였다. 아르곤 분위기 하에서, 톨루엔 2ml, 피리딘 0.050ml(0.62mmol) 및 (R)-1-페닐에탄올(도꾜 가세이사 제조) 46mg(0.38mmol)을 첨가하고, 계속해서, [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 110mg(0.258mmol)을 첨가하여, 80℃에서 5시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 방냉해서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=67:33 내지 55:45(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 136mg(0.173mmol(순도 84중량％), 수율 86％)을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00558
(참고예 56)
(R)-1-{2'-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4'-(5-클로로-3-{[(1-페닐에톡시)카르보닐]아미노}티오펜-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
Figure 112015068863720-pct00559
참고예 55에서 합성한 (R)-1-{2'-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4'-(5-클로로-3-{[(1-페닐에톡시)카르보닐]아미노}티오펜-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산에틸에스테르 129mg(0.164mmol(순도 84중량％))의 이소프로필알코올(2ml) 용액에, 4N 수산화나트륨 수용액 1ml(4mmol)를 첨가하고, 실온에서 68시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 1N 염산을 첨가해서 산성으로 해서 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=60:40 내지 39:61(V/V))에 적용하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 70.2mg(0.111mmol, 수율 68％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015068863720-pct00560
[시험예 1]
LPA1 수용체 GTPγS 결합 시험
인간 LPA1 수용체를 발현시킨 RH7777 세포의 막 획분(A324, 챈테스트(ChanTest)사 제조) 5μg을 반응 완충액(20mM HEPES, 100mM NaCl, 10mM MgCl2, 10μM GDP, 5μg 사포닌, 0.2％ BSA, 0.1nM [35S] GTPγS(NEG030X, 퍼킨 엘머(Perkin Elmer)사 제조), pH7.4)에 현탁한 후, 농도를 바꾸어서 DMSO에 용해한 시험 화합물을 각각 첨가하였다. 30℃에서 15분간 프레인큐베이트한 후, LPA(L7260, 시그마(Sigma)사 제조, 최종 농도 100nM)를 첨가해서 30℃에서 30분간 인큐베이트하였다. 셀 하비스터(M30, 브란델(Brandel)사 제조)를 사용해서 막 획분을 유리 섬유 여과지(GF/B, 와트만(Whatman)사 제조)에 회수하고, 10mM 인산 완충액(pH7.4)으로 세정하였다. 액체 섬광 분석기(2900TR, 팩커드(Packard)사 제조)를 사용해서 막 획분의 방사 활성을 측정하고, LPA1 수용체와 [35S] GTPγS의 결합을 50％ 저해하는 시험 화합물 농도(IC50)를, EXSAS(버전 7.6.0, 아암 시스텍스사 제조)를 사용한 비선형 회귀 분석으로 구하였다.
본 시험에서 본 발명의 화합물은 우수한 활성을 나타내어, 예를 들어 화합물 번호 I-11, I-24, I-28, I-38, I-42, I-51, I-52, I-56, I-60, I-76, I-100, I-104, I-112, I-122, I-126, I-140 및 I-152의 IC50값은 200nM 이하이었다.
[시험예 2]
세포 유주 시험
세포 유주 시험은 케모-티엑스(Chemo-Tx; 등록 상표)(116-8, 뉴로프로브(Neuroprobe)사 제조)를 사용해서 행하였다. A2058 인간 메라노마 세포(유럽 세포 배양물 컬렉션(European Collection of Cell Culture)으로부터 입수)를 무혈청 EMEM 배지에서 24시간 배양한 후, 0.1％ BSA를 포함하는 DMEM 배지에 재현탁하여, 세포 현탁액으로 하였다. 농도를 바꾸어서 DMSO에 용해한 시험 화합물을, 각각 세포 현탁액에 가하여 37℃에서 15분간 배양했다(최종 DMSO 농도 0.5％). 0.1％ BSA를 포함하는 DMEM 배지에 용해한 LPA(최종 농도 100nM)를 케모-티엑스 96 구멍 플레이트에 가하여, 0.001％ 피브로넥틴으로 양면을 코팅한 케모-티엑스 필터를 플레이트에 얹었다. 배양한 세포 현탁액(세포수 25000개)을 필터 상면에 가하고, 37℃에서 3시간 더 배양한 후, 필터 상면의 세포를 제거하였다. 필터를 취출해서 건조시킨 후, DiffQuik 염색액(16920, 시스멕스(Sysmex)사 제조)을 사용하여, 필터의 하면에 유주하는 세포를 염색하였다. 필터의 흡광도(570nm)를 측정하고, LPA의 세포 유주 활성을 50％ 저해하는 시험 화합물 농도(IC50)를, EXSAS(버전 7.6.0, 아암 시스텍스사 제조)를 사용한 비선형 회귀 분석으로 구하였다.
본 시험에서 본 발명의 화합물은 우수한 활성을 나타내어, 예를 들어 화합물 번호 I-24, I-28, I-38, I-42, I-51, I-52, I-56, I-60, I-64, I-68, I-72, I-76, I-100, I-104, I-112, I-122, I-126, I-136, I-140, I-148, I-152, I-171, I-196, I-350, I-354, I-358, I-362, I-366, I-370, I-374, I-378, I-388, I-396, I-420, I-424, I-428, I-432, I-442, I-446, I-450, I-454, I-458, I-466, I-469, I-477, I-481, I-490, I-498, I-502, I-534, I-595, I-596, I-605, I-606, I-621, I-625, I-630, I-639, I-640, I-649, I-650, I-657, I-674, I-779, I-780, I-783, I-791, I-808, I-811, I-815, I-823 및 I-840의 IC50값은 200nM 이하이었다.
[시험예 3]
마우스 LPA 유발 히스타민 유리 시험
마우스 LPA 유발 히스타민 유리 시험은 스와니(Swaney)들의 방법(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 336(2011) 693-700페이지)에 준해서 행하였다. 시험 화합물은 0.5％ 메틸셀룰로오스 용액(133-14255, 와코(Wako) 제조)에 현탁하고, 웅성 CD1 마우스(체중 30 내지 40g, 니혼 찰스·리버사 공급)에 10mL/kg의 용량으로 경구 투여하였다. 투여 4시간 후에 0.1％ BSA를 포함하는 PBS에 용해한 LPA(857130P, 아반티(Avanti)사 제조)를 꼬리정맥으로부터 투여(마우스당 300μg)하였다. 곧 마우스를 이소플루란을 사용해서 마취하고, LPA 투여로부터 2분 후에 정맥으로부터 혈액을 채취하였다. 혈액은 EDTA를 포함하는 시험관에 옮기고, 4℃에서 2,000×g, 10분간 원심 분리해서 혈장을 얻었다.
혈장 중의 히스타민 농도는 EIA킷(62HTMPEB, 시스비오 바이오어세이즈(Cisbio Bioassays)사 제조)으로 측정하였다.
시험 화합물을 투여한 마우스의 혈장 중 히스타민 농도로부터, 0.5％ 메틸셀룰로오스 용액 투여군에 대한 억제율(％)을 개체마다 산출하고, 억제율 80％ 이상을 나타내는 개체의 비율을 유효율(％)로서 나타냈다.
본 시험에서 본 발명의 화합물은 우수한 활성을 나타내어, 10mg/kg의 투여로, 예를 들어 실시예 I-24, I-28, I-38, I-42, I-52, I-56, I-60, I-64, I-68, I-100, I-104, I-112, I-122, I-126, I-136, I-152, I-196, I-350, I-354, I-358, I-362, I-366, I-370, I-374, I-378, I-388, I-420, I-424, I-428, I-432, I-442, I-450, I-458, I-596, I-606, I-639, I-640, I-649, I-650, I-657, I-780 및 I-811의 유효율은 50％ 이상이었다.
[시험예 4]
블레오마이신 유발 폐섬유증 모델
마우스에 염산 블레오마이신(닛본 가야꾸사 제조)을 투여해서 폐섬유증 모델을 제작하였다. 시험 화합물은 블레오마이신 투여 개시일로부터 매일 경구 투여하였다. 블레오마이신 처치 후 3일 내지 42일째에 이소플루란 마취 하에서 폐포 세정액(BALF) 또는 폐를 채취하였다. BALF는 800×g, 10분간 원심 분리하여, 상청을 얻었다. 상청은 DC 단백질 분석 키트(500-0114, 바이오래드(Biorad)사 제조)를 사용해서 단백질량을 측정하고, 서콜 콜라겐 분석 키트(S111, 바이오컬러(Biocolor)사 제조)를 사용해서 콜라겐량을 측정하였다. 또한, 상청 중의 염증, 섬유화에 영향을 미치는 바이오마커를 ELISA법을 사용하여 측정하였다. 폐는 습중량을 측정한 후, 조직 중의 히드록시프롤린량을 외스너(Woessner)의 방법(Archives of Biochemistry and Biophysics, 93(1961) 440-447페이지)을 개변해서 측정하였다. 폐의 일부는 10％ 중성 완충 포르말린으로 고정하고, 병리조직학적 변화를 관찰하였다. 결과는, EXSAS(버전 7.6.0, 아암 시스텍스사 제조)를 사용해서 통계학적 해석을 행하였다.
[시험예 5]
편측 요관 결찰(UUO) 신장 섬유증 모델
마우스를 이소플루란으로 마취한 후, 복부를 절개하였다. 좌측 요관을 견사로 결찰하여, UUO 모델을 제작하였다. 시험 화합물은 UUO 제작일로부터 매일 경구 투여하였다. UUO 제작 후, 8, 14 또는 21일째에 신장을 적출하여, 습중량을 측정하였다. 신장의 일부로부터 RNA를 추출하고, 섬유화의 마커 유전자의 발현량을 정량 PCR법으로 측정하였다. 또한, 신장 조직 중의 히드록시프롤린량 또는 콜라겐량을 측정하였다. 결과는, EXSAS를 사용해서 통계학적 해석을 행하였다.
[시험예 6]
사염화탄소(CCl4) 유발 간섬유증 모델
마우스에, 희석한 CCl4(035-01273, 와꼬 쥰야꾸사 제조)를 주 2회 투여해서 간섬유증 모델을 제작하였다. 시험 화합물은 CCl4 투여 개시일로부터 매일 경구 투여하였다. CCl4 투여 개시 후 3일 내지 28일째에 이소플루란 마취 하에서 간장을 채취하고, 습중량을 측정하였다. 간장의 일부로부터 RNA를 추출하여, 섬유화의 마커 유전자의 발현을 정량 PCR법으로 측정하였다. 또한 간 조직 중의 히드록시프롤린량 또는 콜라겐량을 측정하였다. 간장의 일부는 10％ 중성 완충 포르말린으로 고정하고, 병리조직학적 변화를 관찰하였다. 결과는, EXSAS를 사용해서 통계학적 해석을 행하였다.
[시험예 7]
비알코올성 간염(NASH) 모델
래트에 메티오닌·콜린 결핍(MCD)식을 부하하여, NASH 모델을 제작하였다. 래트에 통상식 또는 MCD식을 20주일 자유 섭취시켰다. 시험 화합물은 MCD식 부하 개시일부터 매일 경구 투여하였다. 20주일 사육 후, 이소플루란 마취 하에서 간장을 채취하여, 습중량을 측정하였다. 간장의 일부로부터 RNA를 추출하여, 섬유화의 마커 유전자의 발현을 정량 PCR법으로 측정하였다. 또한 간 조직 중의 히드록시프롤린량 또는 콜라겐량을 측정하였다. 간장의 일부는 10％ 중성 완충 포르말린으로 고정하고, 병리조직학적 변화를 관찰하였다. 결과는, EXSAS를 사용해서 통계학적 해석을 행하였다.
상기 시험예 1 내지 3의 결과로부터, 본 발명의 α위치 할로겐 치환 티오펜 화합물은, LPA 수용체 길항 작용을 갖고, 특히 섬유화를 수반하는 질환, 면역·염증성 질환, 중추·말초신경계 질환, 비뇨기계 질환, 암 관련 질환의 치료약 및/또는 예방약(바람직하게는 치료약)으로서 유용하다.
본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 α위치 할로겐 치환 티오펜 화합물 및 그의 약리상 허용되는 염은 강력한 LPA 수용체 길항 작용을 가져, 의약(섬유화를 수반하는 질환, 면역·염증성 질환, 중추·말초신경계 질환, 비뇨기계 질환, 암 관련 질환의 치료약 및/또는 예방약)으로서 유용하다.

Claims (28)

  1. 일반식 (I):
    Figure 112015073693637-pct00561

    (식 중,
    A는 페닐환, 티오펜환 또는 이소티아졸환을 나타내고,
    R1은 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자 또는 C1-C3 알킬기를 나타내고,
    R2는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고,
    p는 0 내지 5의 정수를 나타내고,
    V는 CR3(식 중, R3은 수소 원자, 아미노기, 니트로기 또는 C1-C3 알콕시기를 나타냄) 또는 질소 원자를 나타내고,
    X는 할로겐 원자를 나타낸다.)
    로 나타내는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서,
    일반식 (Ia):
    Figure 112015073693637-pct00562

    (식 중,
    R1은 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자 또는 C1-C3 알킬기를 나타내고,
    R2는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고,
    p는 0 내지 5의 정수를 나타내고,
    V는 CH 또는 질소 원자를 나타내고,
    X는 할로겐 원자를 나타낸다.)
    로 나타내는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서,
    일반식 (Ia)에서, 기:
    Figure 112015073693637-pct00563

    가 이하의 기:
    Figure 112015073693637-pct00564

    로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  4. 제2항에 있어서,
    일반식 (Ia)에서, 기:
    Figure 112015073693637-pct00565

    가 이하의 기:
    Figure 112015073693637-pct00566

    로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  5. (RS)-1-{4'-[5-브로모-3-({[1-(2-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
    (RS)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
    (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
    (R)-1-[4'-(5-클로로-3-{[(1-페닐에톡시)카르보닐]아미노}티오펜-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산,
    (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
    (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(3-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
    (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
    (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
    (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(o-톨릴)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
    (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2,4-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
    (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2,5-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
    (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(3,4-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
    (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
    (R)-1-{4-[5-(5-클로로-3-{[(1-페닐에톡시)카르보닐]아미노}티오펜-2-일)피리딘-2-일]페닐}시클로프로판카르복실산,
    (R)-1-[4'-(5-플루오로-3-{[(1-페닐에톡시)카르보닐]아미노}티오펜-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산,
    (R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(2-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
    (R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(4-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
    (R)-1-{4'-[3-({[1-(2-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
    (R)-1-{4'-[3-({[1-(4-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
    (R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(o-톨릴)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
    (R)-1-{4'-[3-({[1-(3,4-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
    (R)-1-{4'-[3-({[1-(2,4-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
    (R)-1-{4'-[3-({[1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
    (RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산 또는
    (RS)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(2,4,5-트리플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
    또는 그의 약리상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서,
    일반식 (I)에서, V가 CR3(식 중, R3은 수소 원자, 아미노기, 니트로기 또는 C1-C3 알콕시기를 나타냄) 또는 질소 원자를 나타내는(단, A가 페닐환을 나타낼 때는, V는 CH 또는 질소 원자가 아님) 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서,
    일반식 (Ib):
    Figure 112015073693637-pct00567

    (식 중,
    R1은 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자 또는 C1-C3 알킬기를 나타내고,
    R2는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고,
    p는 0 내지 5의 정수를 나타내고,
    X는 할로겐 원자를 나타낸다.)
    로 나타내는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서,
    일반식 (Ib)에서, 기:
    Figure 112015073693637-pct00568

    가 이하의 기:
    Figure 112015073693637-pct00569

    로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  9. 제7항에 있어서,
    일반식 (Ib)에서, 기:
    Figure 112015073693637-pct00570

    가 이하의 기:
    Figure 112015073693637-pct00571

    로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  10. 제7항에 있어서,
    (R)-1-[4'-(5-클로로-3-{[(1-페닐에톡시)카르보닐]아미노}티오펜-2-일)-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산
    (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(3-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(o-톨릴)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(3,4-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2,5-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2,4-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (RS)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2-클로로-5-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (RS)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(5-플루오로-2-메틸페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (RS)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-플루오로-2-메틸페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (R)-1-[4'-(5-플루오로-3-{[(1-페닐에톡시)카르보닐]아미노}티오펜-2-일)-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산
    (R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(2-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(3-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(4-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (R)-1-{4'-[3-({[1-(2-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (R)-1-{4'-[3-({[1-(4-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(o-톨릴)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (R)-1-{4'-[3-({[1-(3,4-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (R)-1-{4'-[3-({[1-(2,5-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (R)-1-{4'-[3-({[1-(2,4-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (RS)-1-{4'-[3-({[1-(2-클로로-5-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (R)-1-{4'-[3-({[1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (RS)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(5-플루오로-2-메틸페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (RS)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(4-플루오로-2-메틸페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  11. 제6항에 있어서,
    일반식 (I)에서, V가 CR3(식 중, R3은 수소 원자 또는 메톡시기를 나타냄) 또는 질소 원자를 나타내고,
    기:
    Figure 112015073693637-pct00572

    가 이하의 기:
    Figure 112015073693637-pct00573

    로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  12. 제6항에 있어서,
    일반식 (I)에서, 기:
    Figure 112015073693637-pct00574

    가 이하의 기:
    Figure 112015073693637-pct00575

    로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  13. 제11항에 있어서,
    (RS)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (RS)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (RS)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (RS)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (RS)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-클로로티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (RS)-1-{4'-[5-클로로-3-({[(1-(이소티아졸-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (RS)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(이소티아졸-4-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (RS)-1-(4-{5-[5-클로로-3-({[1-(티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]피리딘-2-일}페닐)시클로프로판카르복실산
    (RS)-1-(4-{5-[5-클로로-3-({[1-(4-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]피리딘-2-일}페닐)시클로프로판카르복실산
    (RS)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (RS)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (RS)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(4-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(4-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (RS)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(2-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (RS)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(4-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-클로로티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-클로로티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(티오펜-2-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(티오펜-2-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산,
    (R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(티오펜-2-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    (R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(티오펜-2-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산
    으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  14. (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  15. (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(3-플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  16. (R)-1-{4'-[3-({[1-(2-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  17. (R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(o-톨릴)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  18. (R)-1-[4'-(5-클로로-3-{[(1-페닐에톡시)카르보닐]아미노}티오펜-2-일)-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일]시클로프로판카르복실산 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  19. (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(2,5-디플루오로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  20. (R)-1-{4'-[3-({[1-(2-클로로페닐)에톡시]카르보닐}아미노)-5-플루오로티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  21. (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  22. (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  23. (R)-1-{4'-[5-클로로-3-({[1-(4-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  24. (R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  25. (R)-1-{4'-[5-플루오로-3-({[1-(4-메틸티오펜-3-일)에톡시]카르보닐}아미노)티오펜-2-일]-[1,1'-비페닐]-4-일}시클로프로판카르복실산 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 폐섬유증, 신장 섬유증 또는 간섬유증의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 비알코올성 간염(NASH)의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물.
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