JP6338577B2 - 新規な抗癌性化合物 - Google Patents
新規な抗癌性化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6338577B2 JP6338577B2 JP2015517805A JP2015517805A JP6338577B2 JP 6338577 B2 JP6338577 B2 JP 6338577B2 JP 2015517805 A JP2015517805 A JP 2015517805A JP 2015517805 A JP2015517805 A JP 2015517805A JP 6338577 B2 JP6338577 B2 JP 6338577B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino
- thiophene
- carboxylate
- methyl
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 269
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 title description 2
- YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-M thiophene-3-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C=1C=CSC=1 YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 215
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 203
- -1 nitro, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 191
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 173
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 79
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 74
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 69
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Divinylene sulfide Natural products C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 55
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 54
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 54
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 54
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 54
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 54
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 53
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 52
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 49
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 42
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 42
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 42
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 36
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 32
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 32
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 32
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 30
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 29
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 25
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 25
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- GLQWRXYOTXRDNH-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-amine Chemical compound NC1=CC=CS1 GLQWRXYOTXRDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 22
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 19
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- ZYRXKAKCRSEXEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-5-hexylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCCCCCC1=CC(C(=O)OCC)=C(N)S1 ZYRXKAKCRSEXEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- TXDCULBQLGOIOX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-propan-2-ylthiophene-3-carbonitrile Chemical compound CC(C)C1=CC(C#N)=C(N)S1 TXDCULBQLGOIOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- ICCBZGUDUOMNOF-UHFFFAOYSA-N azidoamine Chemical compound NN=[N+]=[N-] ICCBZGUDUOMNOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 17
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 17
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 16
- PTAZIWXNTRQVTF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-5-(3-phenylmethoxypropyl)thiophene-3-carboxylate Chemical compound S1C(N)=C(C(=O)OCC)C=C1CCCOCC1=CC=CC=C1 PTAZIWXNTRQVTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- LXJOLXZMNCFJFU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-5-methyl-4-pentylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCCCCC1=C(C)SC(N)=C1C(=O)OCC LXJOLXZMNCFJFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- NOGJVQWYLUIXQW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-5-nonylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC(C(=O)OCC)=C(N)S1 NOGJVQWYLUIXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- LEJSFBQOPRUIST-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-5-pentylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCCCCC1=CC(C(=O)OCC)=C(N)S1 LEJSFBQOPRUIST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 16
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 16
- NRHOFMYYZWAFRZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-cyclopropyl-5-(methylsulfanylmethyl)thiophene-3-carboxamide Chemical compound S1C(CSC)=CC(C(=O)NC2CC2)=C1N NRHOFMYYZWAFRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YGENONJSOQJQNV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-5-(4-phenylmethoxybutyl)thiophene-3-carboxylate Chemical compound S1C(N)=C(C(=O)OCC)C=C1CCCCOCC1=CC=CC=C1 YGENONJSOQJQNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ACUWCYVKENGFQA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methyl-5-(2-phenylethyl)thiophene-3-carbonitrile Chemical compound S1C(N)=C(C#N)C(C)=C1CCC1=CC=CC=C1 ACUWCYVKENGFQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- DZFKPGAPDQDOEW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-butylthiophene-3-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=CC(C#N)=C(N)S1 DZFKPGAPDQDOEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 14
- AWGPWRWPIFIPAR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-5-decylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCCCCCCCCCC1=CC(C(=O)OCC)=C(N)S1 AWGPWRWPIFIPAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- TZIFYMPOIATVGD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-5-heptylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCCCCCCC1=CC(C(=O)OCC)=C(N)S1 TZIFYMPOIATVGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LSUJHERAEYXQKQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-5-propylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCCC1=CC(C(=O)OCC)=C(N)S1 LSUJHERAEYXQKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 13
- POHLFARSPTWDIN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-5-(2-phenylethyl)thiophene-3-carboxylate Chemical compound S1C(N)=C(C(=O)OCC)C=C1CCC1=CC=CC=C1 POHLFARSPTWDIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- NXVJKZJYUWSQED-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-5-hexyl-4-methylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCCCCCC=1SC(N)=C(C(=O)OCC)C=1C NXVJKZJYUWSQED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- JKGNJURKKYVLKX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]thiophene-3-carboxylate Chemical compound S1C(N)=C(C(=O)OC)C=C1CCC1=CC=C(OC)C=C1 JKGNJURKKYVLKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- QIKRLGFPSVYRDY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-heptylthiophene-3-carbonitrile Chemical compound CCCCCCCC1=CC(C#N)=C(N)S1 QIKRLGFPSVYRDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 12
- UREZFCSTWUKISE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-5-[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]thiophene-3-carboxylate Chemical compound S1C(N)=C(C(=O)OCC)C=C1C#CC1=CC=C(OC)C=C1 UREZFCSTWUKISE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OPIARPDZDAJBCA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-5-benzyl-4-methylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(N)SC(CC=2C=CC=CC=2)=C1C OPIARPDZDAJBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FVHSTZUSXYNOSL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-[2-(4-methoxy-2-methylphenyl)ethyl]thiophene-3-carboxylate Chemical compound S1C(N)=C(C(=O)OC)C=C1CCC1=CC=C(OC)C=C1C FVHSTZUSXYNOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- BHEKDDSZFMPDLF-UHFFFAOYSA-N N[S+]1C(C#N)=CC2=CC=CC2=C1 Chemical compound N[S+]1C(C#N)=CC2=CC=CC2=C1 BHEKDDSZFMPDLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- FNZOYVDYKAPRPS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-(2-methoxyphenyl)ethyl]thiophene-3-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCC1=CC(C#N)=C(N)S1 FNZOYVDYKAPRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FPCKXKITTAQRQQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]thiophene-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCC1=CC(C(N)=O)=C(N)S1 FPCKXKITTAQRQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KSFAVMVIIZCRFM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-tert-butylthiophene-3-carbonitrile Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C#N)=C(N)S1 KSFAVMVIIZCRFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 10
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 10
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 10
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 10
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IFAWINQFZPBDHK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-(2,5-dimethoxyphenyl)ethyl]thiophene-3-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(CCC=2SC(N)=C(C#N)C=2)=C1 IFAWINQFZPBDHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 9
- 238000006937 Gewald synthesis reaction Methods 0.000 claims description 9
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 9
- JFBKHXPTJRBATN-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]thiophene-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)c1csc(CCc2ccc(OC)cc2)c1 JFBKHXPTJRBATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- VUDAKMYYSKPUHN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-(3,4-dichlorophenyl)ethyl]-4-methylthiophene-3-carbonitrile Chemical compound S1C(N)=C(C#N)C(C)=C1CCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VUDAKMYYSKPUHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JLSXYVQXPPDPLT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]thiophene-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCC1=CC(C#N)=C(N)S1 JLSXYVQXPPDPLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WEAZGHUZIQFNLY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-phenylthiophene-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C(N)SC(C=2C=CC=CC=2)=C1 WEAZGHUZIQFNLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 8
- XAGIPNSWKCUBAR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-5-[2-(2,5-dimethoxyphenyl)ethyl]thiophene-3-carboxylate Chemical compound S1C(N)=C(C(=O)OCC)C=C1CCC1=CC(OC)=CC=C1OC XAGIPNSWKCUBAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 8
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 8
- QTCURUAHBRZRQF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(2-phenylethyl)thiophene-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C(N)SC(CCC=2C=CC=CC=2)=C1 QTCURUAHBRZRQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- AESVJTAOZYJWDK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-non-8-enylthiophene-3-carbonitrile Chemical compound NC=1SC(CCCCCCCC=C)=CC=1C#N AESVJTAOZYJWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HLWAXRXINVMTJE-UHFFFAOYSA-N 3-[(5-amino-4-methoxycarbonylthiophen-2-yl)methylsulfanyl]benzoic acid Chemical compound S1C(N)=C(C(=O)OC)C=C1CSC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 HLWAXRXINVMTJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 5
- FFJUHTAEOSVFKX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-5-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]thiophene-3-carboxylate Chemical compound S1C(N)=C(C(=O)OCC)C=C1CCC1=CC=C(OC)C=C1 FFJUHTAEOSVFKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BQFFKOVFNNFAGG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-(3-chloropropyl)thiophene-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=C(CCCCl)SC=1N BQFFKOVFNNFAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LTQDUUDGJKPDFM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-dodecylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCCCCCCCCCCCc1cc(C(=O)OC)c(N)s1 LTQDUUDGJKPDFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GQGCCFOAPOTGMU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-hexadecylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC1=CC(C(=O)OC)=C(N)S1 GQGCCFOAPOTGMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GJMAGPQRVXWZSI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-pentadecylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC1=CC(C(=O)OC)=C(N)S1 GJMAGPQRVXWZSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MPMLOEOVNAKTOS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-propylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCCC1=CC(C(=O)OC)=C(N)S1 MPMLOEOVNAKTOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RMPJHDBRUHKPAZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-tetradecylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC1=CC(C(=O)OC)=C(N)S1 RMPJHDBRUHKPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MPVYNVUYHLGHED-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-tridecylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC1=CC(C(=O)OC)=C(N)S1 MPVYNVUYHLGHED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002653 sulfanylmethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])[*] 0.000 claims description 5
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 4
- KXNNPALGTVKWLQ-UHFFFAOYSA-N NC=1SC(=CC1C(=O)OCC)CCCCCCCCCC.NC=1SC(=C(C1C(=O)OCC)C)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound NC=1SC(=CC1C(=O)OCC)CCCCCCCCCC.NC=1SC(=C(C1C(=O)OCC)C)CC1=CC=CC=C1 KXNNPALGTVKWLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- ODYZJRXZJPUDFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-methyl-5-octylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCCCCCCCC=1SC(N)=C(C(=O)OC)C=1C ODYZJRXZJPUDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LNATXBDPMMZJAH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-nonylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC(C(=O)OC)=C(N)S1 LNATXBDPMMZJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DXNHEGVBJBAPNP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-pentylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCCCCC1=CC(C(=O)OC)=C(N)S1 DXNHEGVBJBAPNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 4
- DAUYIKBTMNZABP-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=CSC=1 DAUYIKBTMNZABP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 3
- AKYABZXMWIJNCC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-butylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCCCC1=CC(C(=O)OC)=C(N)S1 AKYABZXMWIJNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PFGRBQXIJPOOFS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-octylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCCCCCCCC1=CC(C(=O)OC)=C(N)S1 PFGRBQXIJPOOFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 claims 9
- 206010054261 Flavivirus infection Diseases 0.000 claims 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims 2
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 claims 2
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 claims 2
- KKHDMXHIILGZTF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methyl-5-(2-naphthalen-1-ylethyl)thiophene-3-carbonitrile Chemical compound S1C(N)=C(C#N)C(C)=C1CCC1=CC=CC2=CC=CC=C12 KKHDMXHIILGZTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ABLCIUXDFCSZCI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methyl-5-(2-naphthalen-2-ylethyl)thiophene-3-carbonitrile Chemical compound S1C(N)=C(C#N)C(C)=C1CCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 ABLCIUXDFCSZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZXZNBUMYCYPNHO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methyl-5-(3-naphthalen-1-ylpropyl)thiophene-3-carbonitrile Chemical compound S1C(N)=C(C#N)C(C)=C1CCCC1=CC=CC2=CC=CC=C12 ZXZNBUMYCYPNHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OWQOWHZHYAMPAF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methyl-5-(3-naphthalen-2-ylpropyl)thiophene-3-carbonitrile Chemical compound S1C(N)=C(C#N)C(C)=C1CCCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 OWQOWHZHYAMPAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZNEQVNGRXWXSHS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methyl-5-(3-phenylpropyl)thiophene-3-carbonitrile Chemical compound S1C(N)=C(C#N)C(C)=C1CCCC1=CC=CC=C1 ZNEQVNGRXWXSHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JWGISZXVKXCPNG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methyl-5-(4-phenylbutyl)thiophene-3-carbonitrile Chemical compound S1C(N)=C(C#N)C(C)=C1CCCCC1=CC=CC=C1 JWGISZXVKXCPNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DHZAMIVAVDKFTR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methyl-5-(5-phenylpentyl)thiophene-3-carbonitrile Chemical compound S1C(N)=C(C#N)C(C)=C1CCCCCC1=CC=CC=C1 DHZAMIVAVDKFTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SGCVEUARDUGLOF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-hexyl-4-methylthiophene-3-carboxylic acid Chemical compound CCCCCCc1sc(N)c(C(O)=O)c1C SGCVEUARDUGLOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- NIOSDNVPUNLDIR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylthiophene-3-carbonitrile Chemical compound C1=CSC(C=2C=CC=CC=2)=C1C#N NIOSDNVPUNLDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CPYZYTWPNHWMFM-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(7-acetyloxyheptyl)-2-aminothiophene-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(CCCCCCCOC(C)=O)SC=1N CPYZYTWPNHWMFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- QJSOYZALNNTSIC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-amino-4-methyl-5-octylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCCCCCCCC=1SC(N)=C(C(=O)OC(C)(C)C)C=1C QJSOYZALNNTSIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NVVPTPGPZOJOSH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-amino-5-(3-phenylpropyl)thiophene-3-carboxylate Chemical compound S1C(N)=C(C(=O)OC(C)(C)C)C=C1CCCC1=CC=CC=C1 NVVPTPGPZOJOSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CDQLHPWPELCYRQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-amino-5-(5-phenylpentyl)thiophene-3-carboxylate Chemical compound S1C(N)=C(C(=O)OC(C)(C)C)C=C1CCCCCC1=CC=CC=C1 CDQLHPWPELCYRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MIVLALODLYUXLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-amino-5-butylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCCCC1=CC(C(=O)OC(C)(C)C)=C(N)S1 MIVLALODLYUXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IBFBNIAHQPZKJS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-amino-5-decylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCCCCCCCCCC1=CC(C(=O)OC(C)(C)C)=C(N)S1 IBFBNIAHQPZKJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KRYBDGHNGHVOJV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-amino-5-heptyl-4-methylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCCCCCCC=1SC(N)=C(C(=O)OC(C)(C)C)C=1C KRYBDGHNGHVOJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KVYCIWNWIBBZCL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-amino-5-heptylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCCCCCCC1=CC(C(=O)OC(C)(C)C)=C(N)S1 KVYCIWNWIBBZCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LXDBAYXGBAJCKW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-amino-5-hexylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCCCCCC1=CC(C(=O)OC(C)(C)C)=C(N)S1 LXDBAYXGBAJCKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C=1C=CSC=1 YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 78
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 50
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 41
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 27
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 21
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 20
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 19
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 18
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 18
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 17
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 17
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 13
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- UFFAQIPRMCQTSX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-[2-(2-methoxyphenyl)ethyl]thiophene-3-carboxylate Chemical compound S1C(N)=C(C(=O)OC)C=C1CCC1=CC=CC=C1OC UFFAQIPRMCQTSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 10
- GPEPGVPJUSBAEA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-(2,5-dimethoxyphenyl)thiophene-3-carboxylate Chemical compound S1C(N)=C(C(=O)OC)C=C1C1=CC(OC)=CC=C1OC GPEPGVPJUSBAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 9
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 8
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 8
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 8
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 8
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 8
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 8
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 8
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- CGSFACFWFDGEST-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(4-methoxyphenyl)thiophene-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(C#N)=C(N)S1 CGSFACFWFDGEST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 7
- DFLNNDRHMVIPTP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-5-(2-methoxyphenyl)thiophene-3-carboxylate Chemical compound S1C(N)=C(C(=O)OCC)C=C1C1=CC=CC=C1OC DFLNNDRHMVIPTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VRRFBALPESCXLT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-5-[2-(2-methoxyphenyl)ethyl]thiophene-3-carboxylate Chemical compound S1C(N)=C(C(=O)OCC)C=C1CCC1=CC=CC=C1OC VRRFBALPESCXLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 7
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 7
- ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N methyl cyanoacetate Chemical compound COC(=O)CC#N ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 6
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 5
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 5
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 5
- BXADPXOODQTODC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-(4-methoxyphenyl)thiophene-3-carboxylate Chemical compound S1C(N)=C(C(=O)OC)C=C1C1=CC=C(OC)C=C1 BXADPXOODQTODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HUFNXSPJUAHQHP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-heptylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCCCCCCC1=CC(C(=O)OC)=C(N)S1 HUFNXSPJUAHQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 231100001221 nontumorigenic Toxicity 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 5
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OHMLBZKIUZTEOC-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophene-3-carboxylic acid Chemical class NC=1SC=CC=1C(O)=O OHMLBZKIUZTEOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 4
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 4
- IFJGDTBMFQGXRE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-5-(4-methoxyphenyl)thiophene-3-carboxylate Chemical compound S1C(N)=C(C(=O)OCC)C=C1C1=CC=C(OC)C=C1 IFJGDTBMFQGXRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- ALXNQOQISOSVBY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-decylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCCCCCCCCCC1=CC(C(=O)OC)=C(N)S1 ALXNQOQISOSVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCAXZQKDMAHVMG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-hexylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCCCCCC1=CC(C(=O)OC)=C(N)S1 HCAXZQKDMAHVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PJJRQGATHJDFPM-UHFFFAOYSA-N CC=1C(=CSC1CCC1=CC=CC=C1)C#N Chemical compound CC=1C(=CSC1CCC1=CC=CC=C1)C#N PJJRQGATHJDFPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMJPOENIAYXGOX-UHFFFAOYSA-N CCC1=C(SC(=C1C(=O)O)N)CCC2=CC=CC=C2 Chemical compound CCC1=C(SC(=C1C(=O)O)N)CCC2=CC=CC=C2 VMJPOENIAYXGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- BFGHXEPPZIEGDB-UHFFFAOYSA-N NS1(C(=CC=2C(C=CC2C2=CC=CC=C2)=C1)C#N)N Chemical compound NS1(C(=CC=2C(C=CC2C2=CC=CC=C2)=C1)C#N)N BFGHXEPPZIEGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 3
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 3
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- IIJREXIVDSIOFR-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;heptane Chemical compound ClCCl.CCCCCCC IIJREXIVDSIOFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 3
- YPQLFJODEKMJEF-UHFFFAOYSA-N hydroxyflutamide Chemical compound CC(C)(O)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 YPQLFJODEKMJEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- CXHBUISGICSODM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-(6-methylhept-5-en-2-yl)thiophene-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=C(C(C)CCC=C(C)C)SC=1N CXHBUISGICSODM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 3
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 3
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 3
- OHZAHWOAMVVGEL-UHFFFAOYSA-N 2,2'-bithiophene Chemical group C1=CSC(C=2SC=CC=2)=C1 OHZAHWOAMVVGEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDJHEJKTLUMKAE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-benzylthiophene-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C(N)SC(CC=2C=CC=CC=2)=C1 JDJHEJKTLUMKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAXPGBXDIZFOLC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-heptylthiophene-3-carboxylic acid Chemical compound CCCCCCCC1=CC(C(O)=O)=C(N)S1 FAXPGBXDIZFOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIHUTSFYFGCWQP-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)CC#N LIHUTSFYFGCWQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- CIVSDAZZSGAFFX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)butanal Chemical compound COC1=CC=C(CCCC=O)C=C1 CIVSDAZZSGAFFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPQFGMYHKSKKGW-UHFFFAOYSA-N 4-[7-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-8-oxo-6-sulfanylidene-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-yl]-2-fluoro-n-methylbenzamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C2(CCC2)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S JPQFGMYHKSKKGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(S)C=C1 NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 101000600434 Homo sapiens Putative uncharacterized protein encoded by MIR7-3HG Proteins 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- UFIQVHMVUNELRM-UHFFFAOYSA-N NC1(SC=CC1C#N)CCCCCCC Chemical compound NC1(SC=CC1C#N)CCCCCCC UFIQVHMVUNELRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQAZCZJYTCFDOW-UHFFFAOYSA-N NC=1SC(=CC1C(=O)OCC)CCC.NC=1SC(=CC1C(=O)OCC)CCCCCCCCC Chemical compound NC=1SC(=CC1C(=O)OCC)CCC.NC=1SC(=CC1C(=O)OCC)CCCCCCCCC PQAZCZJYTCFDOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJTQIQSSFMKBCI-UHFFFAOYSA-N NC=1SC(=CC1C(=O)OCC)CCCCCCC.C(C)C1=C(SC(=C1)CCCCC)N Chemical compound NC=1SC(=CC1C(=O)OCC)CCCCCCC.C(C)C1=C(SC(=C1)CCCCC)N SJTQIQSSFMKBCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037401 Putative uncharacterized protein encoded by MIR7-3HG Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006319 alkynyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N apalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C2(CCC2)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=NC=2)C(F)(F)F)C1=S HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical class [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- NEHNMFOYXAPHSD-UHFFFAOYSA-N citronellal Chemical compound O=CCC(C)CCC=C(C)C NEHNMFOYXAPHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 238000004320 controlled atmosphere Methods 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000005191 hydroxyalkylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N indoxyl Chemical group C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- YKXDEESISYXCCS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-benzylthiophene-3-carboxylate Chemical compound S1C(N)=C(C(=O)OC)C=C1CC1=CC=CC=C1 YKXDEESISYXCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 2
- GYHFUZHODSMOHU-UHFFFAOYSA-N nonanal Chemical compound CCCCCCCCC=O GYHFUZHODSMOHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- GSXCEVHRIVLFJV-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C=CSC=1 GSXCEVHRIVLFJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004035 thiopropyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOUOVFRSCMDPFA-QSDJMHMYSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-carboxypropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O AOUOVFRSCMDPFA-QSDJMHMYSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- TXCWKZUXQFCWDW-UHFFFAOYSA-N (hydroxyamino) cyanoformate Chemical class ONOC(=O)C#N TXCWKZUXQFCWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRGYIOWEOTVTRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazinane-2,6-dione Chemical compound O=C1CCNC(=O)O1 SRGYIOWEOTVTRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- XHQBIYCRFVVHFD-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophen-3-ol Chemical group C1=CC=C2C(O)=CSC2=C1 XHQBIYCRFVVHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- NFDXQGNDWIPXQL-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctyldiazocane Chemical group C1CCCCCCC1N1NCCCCCC1 NFDXQGNDWIPXQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFHHDSQXFXLTKC-UHFFFAOYSA-N 10-undecenal Chemical compound C=CCCCCCCCCC=O OFHHDSQXFXLTKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 2'-(4-ethoxyphenyl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,5'-bibenzimidazole Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3NC4=CC(=CC=C4N=3)N3CCN(C)CC3)C=C2N1 PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGSIDCAENCPHGA-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-5-methylthiophene-3-carboxylic acid Chemical compound S1C(C)=CC(C(O)=O)=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O JGSIDCAENCPHGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICBCMJBGHLMYQQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminothiophen-3-yl)acetic acid Chemical class NC=1SC=CC=1CC(O)=O ICBCMJBGHLMYQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAYGKHKXGCPTLX-UHFFFAOYSA-N 2-(carbamoylamino)-5-(4-fluorophenyl)-3-thiophenecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N)SC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 SAYGKHKXGCPTLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRVJCXLYRSTUQW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methylthiophene-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=C(N)S1 IRVJCXLYRSTUQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- WHZIZZOTISTHCT-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophene-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=CSC=1N WHZIZZOTISTHCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromothiophene Chemical class BrC1=CC=CS1 TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYWAPFDKPAHSED-UHFFFAOYSA-N 2-cycloheptyloxepane Chemical group C1CCCCCC1C1OCCCCC1 DYWAPFDKPAHSED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- JXPDNDHCMMOJPC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutanedinitrile Chemical compound N#CC(O)CC#N JXPDNDHCMMOJPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- QIHQWIAXCSASJY-UHFFFAOYSA-N 2-methylthiophene-3-carbonitrile Chemical compound CC=1SC=CC=1C#N QIHQWIAXCSASJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKILBBYZGYJBOU-UHFFFAOYSA-N 2-propylthiophene-3-carboxylic acid Chemical compound C(CC)C=1SC=CC1C(=O)O VKILBBYZGYJBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006180 3-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WRXOZRLZDJAYDR-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=CC(S)=C1 WRXOZRLZDJAYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- FTGVDKSMUBJBME-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-amine Chemical compound C1CCCC2=C1C=C(N)S2 FTGVDKSMUBJBME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICBZSKCTKKUQSY-YUWZRIFDSA-N 4-[(1r,2s)-1-hydroxy-2-(methylamino)propyl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=C(O)C=C1 ICBZSKCTKKUQSY-YUWZRIFDSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GJMSUOPXSZFRTE-UHFFFAOYSA-N 4-methylthiophene-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CSC=C1C#N GJMSUOPXSZFRTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZDVQNOKHAYURM-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(2,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-3,4-dimethylthiophen-2-amine Chemical compound CC1=C(SC(=C1C)CCC1=C(C=CC(=C1)OC)OC)N PZDVQNOKHAYURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRNVHVUEIITLRV-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-hydroxy-n-methyl-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-imine;hydron;chloride Chemical compound Cl.C=12C=C(Cl)C=CC2=NC(=NC)CN(O)C=1C1=CC=CC=C1 PRNVHVUEIITLRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010060263 Adenosine A1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000030814 Adenosine A1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- KHLGDYGPSSTZAW-UHFFFAOYSA-N C(C)C(CC1=C(C(=C(S1)N)C#N)C)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)C(CC1=C(C(=C(S1)N)C#N)C)C1=CC=CC=C1 KHLGDYGPSSTZAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 1
- DXLBGDKGHZJDIR-UHFFFAOYSA-N CC1=C(SC(=C1)CCCSC1=CC=C(C=C1)OC)N Chemical compound CC1=C(SC(=C1)CCCSC1=CC=C(C=C1)OC)N DXLBGDKGHZJDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTGFTNNVMVHLLH-UHFFFAOYSA-N CC1=C(SC(=C1)CSC1=C(C=CC=C1)OC)N Chemical compound CC1=C(SC(=C1)CSC1=C(C=CC=C1)OC)N KTGFTNNVMVHLLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSFPQJNCTPBLQK-UHFFFAOYSA-N CC1=C(SC(=C1)CSC1=CC=C(C=C1)C)N Chemical compound CC1=C(SC(=C1)CSC1=CC=C(C=C1)C)N BSFPQJNCTPBLQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSUQNUZDDJNRFK-UHFFFAOYSA-N CNC=1SC(=CC1)CCC1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound CNC=1SC(=CC1)CCC1=CC=C(C=C1)OC OSUQNUZDDJNRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 101100508533 Drosophila melanogaster IKKbeta gene Proteins 0.000 description 1
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000002125 Hemangioendothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 206010062904 Hormone-refractory prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 101150113681 MALT1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000035490 Megakaryoblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000057613 Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma Translocation 1 Human genes 0.000 description 1
- 108700026676 Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma Translocation 1 Proteins 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical group 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- FPYUFHUNQPHWJP-UHFFFAOYSA-N NC1(SC(=CC1)CCCC)C(=O)OC Chemical compound NC1(SC(=CC1)CCCC)C(=O)OC FPYUFHUNQPHWJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDKBABMEEGLTDM-UHFFFAOYSA-N NC=1SC(=C(C1)C)CCC1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl Chemical compound NC=1SC(=C(C1)C)CCC1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl YDKBABMEEGLTDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMQOFMAZZUPSU-UHFFFAOYSA-N NC=1SC(=CC1C(=O)OC)CCCCC.NC=1SC(=CC1C(=O)OC)CCCC Chemical compound NC=1SC(=CC1C(=O)OC)CCCCC.NC=1SC(=CC1C(=O)OC)CCCC QMMQOFMAZZUPSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWCLGXXQJZRJKJ-UHFFFAOYSA-N NC=1SC(=CC1C(=O)OC)CCCCCCCC.NC=1SC(=CC1C(=O)OC)CCCCCCC Chemical compound NC=1SC(=CC1C(=O)OC)CCCCCCCC.NC=1SC(=CC1C(=O)OC)CCCCCCC KWCLGXXQJZRJKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIKLJFVWDZOFPT-UHFFFAOYSA-N OC(CC1)CS[S+]1O Chemical compound OC(CC1)CS[S+]1O OIKLJFVWDZOFPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021388 Sezary disease Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Natural products C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010502 Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000037833 acute lymphoblastic T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013593 acute megakaryoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000020700 acute megakaryocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005257 alkyl acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005276 alkyl hydrazino group Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- JQBFLQHPLBHJNS-UHFFFAOYSA-N amino cyanoformate Chemical compound NOC(=O)C#N JQBFLQHPLBHJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004618 arterial endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000005251 aryl acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical class O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007630 basic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004602 benzodiazinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000928 benzodioxinyl group Chemical group O1C(=COC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004600 benzothiopyranyl group Chemical group S1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 238000000006 cell growth inhibition assay Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000002676 chrysenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=C4C=CC=CC4=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229930003633 citronellal Natural products 0.000 description 1
- 235000000983 citronellal Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- CMKBCTPCXZNQKX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanethiol Chemical compound SC1CCCCC1 CMKBCTPCXZNQKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005509 dibenzothiophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOMIRZJDDRNCDU-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-amino-5-[2-(2,5-dimethoxyphenyl)ethyl]thiophene-3,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(N)SC(CCC=2C(=CC=C(OC)C=2)OC)=C1C(=O)OCC IOMIRZJDDRNCDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYZVXPSTZPXLHA-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-amino-5-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]thiophene-3,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(N)SC(CCC=2C=CC(OC)=CC=2)=C1C(=O)OCC FYZVXPSTZPXLHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 125000000597 dioxinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000003914 fluoranthenyl group Chemical group C1(=CC=C2C=CC=C3C4=CC=CC=C4C1=C23)* 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000019691 hematopoietic and lymphoid cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 125000005349 heteroarylcycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical class [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 125000003427 indacenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000004514 liver lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 201000011649 lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OYWKXXIWCPRUJB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-(2-methoxyphenyl)thiophene-3-carboxylate Chemical compound S1C(N)=C(C(=O)OC)C=C1C1=CC=CC=C1OC OYWKXXIWCPRUJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXGZWVMOOUMVSR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-(2-phenylethyl)thiophene-3-carboxylate Chemical compound S1C(N)=C(C(=O)OC)C=C1CCC1=CC=CC=C1 TXGZWVMOOUMVSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFGOAKLVPWTLFI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-(2-pyridin-2-ylethyl)thiophene-3-carboxylate Chemical compound S1C(N)=C(C(=O)OC)C=C1CCC1=CC=CC=N1 OFGOAKLVPWTLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLQQDZYHROIJE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-(2-pyridin-3-ylethyl)thiophene-3-carboxylate Chemical compound S1C(N)=C(C(=O)OC)C=C1CCC1=CC=CN=C1 PQLQQDZYHROIJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJCHBNWWVIZAL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-(2-thiophen-3-ylethyl)thiophene-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)c1cc(CCc2ccsc2)sc1N ATJCHBNWWVIZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCZIONVTTWXMMI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-[2-(2,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-4-methylthiophene-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)SC(CCC=2C(=CC=C(OC)C=2)OC)=C1C QCZIONVTTWXMMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWPPHWSPEATMOB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-[2-(2,5-dimethoxyphenyl)ethyl]thiophene-3-carboxylate Chemical compound S1C(N)=C(C(=O)OC)C=C1CCC1=CC(OC)=CC=C1OC WWPPHWSPEATMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFGOHKLTZXZUPH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-ethylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCC1=CC(C(=O)OC)=C(N)S1 YFGOHKLTZXZUPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHPDMFBHITXJAZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-methylthiophene-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=C(C)SC=1N GHPDMFBHITXJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 201000010225 mixed cell type cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000029638 mixed neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006452 multicomponent reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003098 myoblast Anatomy 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- HTFVNIFIHYDJTM-UHFFFAOYSA-N n-methylthiophen-2-amine Chemical class CNC1=CC=CS1 HTFVNIFIHYDJTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OVCQPBALDVSQKW-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C=1SC2=CC=CC=C2C=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OVCQPBALDVSQKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004626 naphthothienyl group Chemical group C1(=CSC2=C1C1=CC=CC=C1C=C2)* 0.000 description 1
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005646 oximino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005327 perimidinyl group Chemical group N1C(=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000005954 phenoxathiinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical group [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Chemical group 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical group [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001388 picenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=C3C4=CC=C5C=CC=CC5=C4C=CC3=C21)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021046 prostate intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical group O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005247 tetrazinyl group Chemical group N1=NN=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004525 thiadiazinyl group Chemical group S1NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006407 thiazinanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DDWBRNXDKNIQDY-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2SC=CC2=C1 DDWBRNXDKNIQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005000 thioaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004862 thiobutyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical class *C(*)=S 0.000 description 1
- 125000004014 thioethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005503 thioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/66—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/36—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
[1]一般式I、Ia、またはIb:
− Aが、C 1〜7 アルキル;C 2〜7 アルケニル;C 2〜7 アルキニル;ハロC 1〜7 アルキル;C 3〜10 シクロアルキル;C 1〜7 アルコキシ;C 3〜10 シクロアルコキシ;アリールオキシ;アリールアルキルオキシ;オキシ複素環;チオC 1〜7 アルキル;チオC 3〜10 シクロアルキル;アリールチオ;アリールアルキルチオ;複素環置換アルキル;複素環置換アルキルオキシ;ヘテロアリールおよびアリール基(上記ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロゲン、C 1〜7 アルキル、C 2〜7 アルケニル、C 2〜7 アルキニル、ハロC 1〜7 アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C 1〜7 アルコキシ、C 3〜10 シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、上記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から選択され;
− R 0 が、アミノ;(モノ−またはジ)C 1〜7 アルキルアミノ;(モノ−またはジ)アリールアミノ;アジド;1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン,2−メチル−からなる群から独立して選択され;
− R 1 が、カルボキシC 1〜7 アルキル;シアノ;−COOH;−CONR a R b ;−SO 2 R;−SO 2 NHR;−SO 2 NR a R b ;−SO 2 OR;−PO(XR) 2 ;およびC 3〜10 シクロアルキル(式中、R、R a およびR b は、HおよびC 1〜7 アルキルおよびC 3〜10 シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される)からなる群から独立して選択され;
− R 2 が、水素;カルボキシC 1〜7 アルキル;C 1〜7 アルキル;シアノ;−CONHMe;−COOH;−CONH 2 からなる群から独立して選択され;
− Xが、−(CH 2 ) n 、−(CH 2 ) m −アセチレン、−アセチレン−(CH 2 ) m −、−(CH 2 ) m −エチレン、−エチレン−(CH 2 ) m −、−S(CH 2 ) m −、−(CH 2 ) m S−、−O(CH 2 ) m −、−(CH 2 ) m O−、−NH(CH 2 ) m −;−(CH 2 ) m NH−、−(CH 2 ) m S(CH 2 ) p −、−(CH 2 ) m O(CH 2 ) p (式中、mは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、pは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、nは、2、3、4、5、6または7である)からなる群から独立して選択され;
− R 3 、R 4 、R 5 、R 6 およびR 7 が、水素;C 1〜7 アルキル;C 1〜7 アルコキシ;ハロゲン;アミノ;(モノ−またはジ)C 1〜7 アルキルアミノ、(モノ−またはジ)アリールアミノ;アジド;ヒドロキシル;C 3〜10 シクロアルキル(上記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から独立して選択される]
を有する化合物および/または薬剤的に許容されるそれらの付加塩および/またはそれらの立体異性体および/またはそれらの溶媒和物;
但し、上記化合物は、エチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5(7−アセトキシ;n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニチル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−N−シクロプロピル−5−(メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリルではない。
[2]Aが、C 1〜7 アルキルまたはC 2〜7 アルケニルである上記[1]に記載の化合物。
[3]Aが、フェニルまたはチオフェンである上記[1]に記載の化合物。
[4]R 1 が、カルボキシC 1〜7 アルキル、好ましくはカルボキシメチルまたはカルボキシエチル基である上記[1]から[3]までのいずれか一項に記載の化合物。
[5]Aが、メトキシ基およびメチル基からなる群から選択される1つまたは2つの置換基により置換されているアリール基である上記[1]、[3]および[4]のいずれか一項に記載の化合物。
[6]Xが、−(CH 2 ) 2 、エチレンおよびアセチレン基からなる群から選択される上記[1]から[5]までのいずれか一項に記載の化合物。
[7]nが2である上記[1]から[6]までのいずれか一項に記載の化合物。
[8]R 0 がアミノである上記[1]から[7]までのいずれか一項に記載の化合物。
[9]R 2 が水素である上記[1]から[8]までのいずれか一項に記載の化合物。
[10]メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニルエチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−チエニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチニル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−4−エトキシカルボニル 5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−((2−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−3−シアノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン;メチル−2−アミノ−5−(2,5−ジメトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン;エチル−2−アミノ−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(フェニル)エチル)チオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン;エチル−2−アミノ−4−エトキシカルボニル−5−(2−(2,5−ジメトキシメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−ピリジル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(3−ピリジル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−4−メチル−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2,5−ジメトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;N−メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキサミド;メチル−2−メチルアミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−ジメチルアミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)オキシメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)アミノメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(3−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニル)メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−フタルイミド−5−(2−(4−メトキシフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;およびメチル−2−フタルイミド−5−(2−(3−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレートからなる群から選択される上記[1]に記載の化合物。
[11]メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニルエチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−チエニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチニル)チオフェン−3−カルボキシレート;およびエチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレートからなる群から選択される上記[1または10]に記載の化合物。
[12]医薬として使用するための上記[1]から[11]までのいずれか一項に記載の化合物またはエチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5(7−アセトキシ;n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニチル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−N−シクロプロピル−5−(メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリルから選択される化合物。
[13]対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するための上記[1]から[12]までのいずれか一項に記載の化合物またはエチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5(7−アセトキシ;n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニチル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−N−シクロプロピル−5−(メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリルから選択される化合物。
[14]上記癌が、リンパ腫、肝癌または前立腺癌である上記[13]に記載の化合物。
[15]上記リンパ腫が、T細胞リンパ腫である上記[14]に記載の化合物。
[16]上記対象が、動物またはヒトである上記[13]から[15]までのいずれか一項に記載の化合物。
[17]医薬組成物であって、治療有効量の上記[1]から[11]までのいずれか一項に記載の化合物またはエチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5(7−アセトキシ;n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニチル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−N−シクロプロピル−5−(メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリルから選択される化合物、および1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む上記医薬組成物。
[18]癌の予防または治療のための医薬組成物であって、薬学的に許容される担体および有効成分として上記[1]から[11]までのいずれか一項に記載の化合物またはエチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5(7−アセトキシ;n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニチル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−N−シクロプロピル−5−(メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリルから選択される化合物を含む上記医薬組成物。
[19]抗腫瘍薬および/または免疫抑制剤および/または免疫調節薬からなる群から選択される1つまたは複数の生物学的に活性な薬剤をさらに含む上記[17]または[18]に記載の医薬組成物。
[20]治療有効量の上記[1]から[11]までのいずれか一項に記載の化合物またはエチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5(7−アセトキシ;n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニチル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−N−シクロプロピル−5−(メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリルから選択される化合物を投与することを含む、動物における癌の予防または治療方法であって、場合によって1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤と組み合わせて投与することを含む上記方法。
[21]式I、IaおよびIbの化合物を調製するためのプロセスであって、
(a)エノール化可能な化合物(アルデヒドまたはケトン)、硫黄およびシアノ基を含んでいる活性メチレンのゲヴァルト反応のステップ、
(b)フタルイミドとしての5−アミノ基を保護し、チオフェンの2の位置においてブロモまたは2−ブロモメチル誘導体を発端としてさらに変換し、かくして芳香族、複素環または親油性の側鎖を導入するステップ、および
(c)ヒドラジンまたはメチルヒドラジンによってフタルイミド官能基を脱保護し、5−アミノチオフェンを遊離させるステップ、
を含む上記プロセス。
[22]メチル2−アミノ−5−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(3−クロロプロピル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ブチル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−オクチル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(1,5−ジメチルヘキサ−4−エニル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−ノナ−8−エニル−チオフェン−3−カルボニトリル;メチル2−アミノ−4−メチル−5−オクチル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ドデシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−トリデシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−テトラデシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ペンタデシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ヘキサデシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(ブチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(ペンチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(イソペンチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(ヘキシルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(ヘプチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(オクチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(シクロペンチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(シクロヘキシルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(フェニルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(p−トリルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(o−トリルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(m−トリルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(2−アミノフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−メトキシフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(2−メトキシフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(2−メトキシカルボニルフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;3−((5−アミノ−4−(メトキシカルボニル)チオフェン−2−イル)メチルチオ)安息香酸;メチル2−アミノ−5−[(4−フルオロフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−クロロフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−ニトロフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−エチルフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−イソプロピルフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−メトキシフェニル)メチルチオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(フェニル)メチルチオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(フェネチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(ビフェニル−4−イル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(2−ナフチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(4−ピリジルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(2−チエニルメチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(2−フリルメチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(3−シクロヘキシルチオプロピル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[3−(4−メトキシフェニル)チオプロピル]チオフェン−3−カルボキシレートからなる群から選択される化合物。
[23]治療有効量の上記[22]に記載の化合物および1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
[24]抗腫瘍薬および/または免疫抑制剤および/または免疫調節薬からなる群から選択される1つまたは複数の生物学的に活性な薬剤をさらに含む上記[23]に記載の医薬組成物。
[25]医薬として使用するための上記[22]に記載の化合物、または上記[23]もしくは[24]に記載の医薬組成物。
[26]対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するための上記[22]に記載の化合物、または上記[23]もしくは[24]に記載の医薬組成物であって、好ましくは上記対象がヒトまたは動物である上記化合物または医薬組成物。
[27]対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するための上記[22]に記載の化合物、または上記[23]もしくは[24]に記載の医薬組成物であって、上記癌が、リンパ腫、肝癌または前立腺癌、好ましくはT細胞リンパ腫であり、好ましくは上記対象がヒトまたは動物である上記化合物または医薬組成物。
本発明は、2−アミノ,3−カルボン酸エステルチオフェンおよびそれらの誘導体のさまざまな位置における置換基の特定の組合せ(前記組合せは先行技術によって示唆されていない)が1つまたは複数の医療ニーズを満たし、予期せぬ生物学的特性を示し、特に、重要でかつ選択的抗癌活性を有することができる予期せぬ発見に基づいている。
− Aが、C1〜7アルキル;C2〜7アルケニル;C2〜7アルキニル;ハロC1〜7アルキル;C3〜10シクロアルキル;C1〜7アルコキシ;C3〜10シクロアルコキシ;アリールオキシ;アリールアルキルオキシ;オキシ複素環;チオC1〜7アルキル;チオC3〜10シクロアルキル;アリールチオ;アリールアルキルチオ;複素環置換アルキル;複素環置換アルキルオキシ;ヘテロアリールおよびアリール基(前記ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロゲン、C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、ハロC1〜7アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C1〜7アルコキシ、C3〜10シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から選択され;
− R0が、アミノ;(モノ−またはジ)C1〜7アルキルアミノ;(モノ−またはジ)アリールアミノ;アジド;1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン,2−メチル−からなる群から独立して選択され;
− R1が、カルボキシC1〜7アルキル;シアノ;−COOH;CONRaRb;SO2R;SO2NHR;SO2NRaRb;SO2OR;PO(XR)2;およびC3〜10シクロアルキル(式中、R、RaおよびRbは、HおよびC1〜7アルキルおよびC3〜10シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される)からなる群から独立して選択され;
− R2が、水素;カルボキシC1〜7アルキル;C1〜7アルキル;シアノ;−CONHMe;−COOH;−CONH2からなる群から独立して選択され;
− Xが、−(CH2)n、−(CH2)m−アセチレン、−アセチレン−(CH2)m−、−(CH2)m−エチレン、−エチレン−(CH2)m−、−S(CH2)m−、−(CH2)mS−、−O(CH2)m−、−(CH2)mO−、−NH(CH2)m−;−(CH2)mNH−、−(CH2)mS(CH2)p−、−(CH2)mO(CH2)p、(式中、mは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、pは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、nは、2、3、4、5、6または7である)からなる群から独立して選択され;
− R3、R4、R5、R6およびR7が、水素;C1〜7アルキル;C1〜7アルコキシ;ハロゲン;アミノ;(モノ−またはジ)C1〜7アルキルアミノ、(モノ−またはジ)アリールアミノ;アジド;ヒドロキシル;C3〜10シクロアルキル(前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から独立して選択される]
の化合物および/または薬学的に許容されるそれらの付加塩および/またはそれらの立体異性体および/またはそれらの溶媒和物に関する。
(a)エノール化可能な化合物(アルデヒドまたはケトン)、硫黄およびシアノ基を含んでいる活性メチレンのゲヴァルト反応のステップ、
(b)フタルイミドとしての5−アミノ基を保護し、チオフェンの2の位置においてブロモまたは2−ブロモメチル誘導体を発端としてさらに変換し、かくして芳香族、複素環または親油性の側鎖を導入するステップ、および
(c)ヒドラジンまたはメチルヒドラジンによってフタルイミド官能基を脱保護し、5−アミノチオフェンを遊離させるステップ、
を含む上記プロセスにも関する。
1.一般式I、Ia、またはIb:
− Aが、C1〜7アルキル;C2〜7アルケニル;C2〜7アルキニル;ハロC1〜7アルキル;C3〜10シクロアルキル;C1〜7アルコキシ;C3〜10シクロアルコキシ;アリールオキシ;アリールアルキルオキシ;オキシ複素環;チオC1〜7アルキル;チオC3〜10シクロアルキル;アリールチオ;アリールアルキルチオ;複素環置換アルキル;複素環置換アルキルオキシ;ヘテロアリールおよびアリール基(前記ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロゲン、C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、ハロC1〜7アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C1〜7アルコキシ、C3〜10シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から選択され;
− R0が、アミノ;(モノ−またはジ)C1〜7アルキルアミノ;(モノ−またはジ)アリールアミノ;アジド;1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン,2−メチル−からなる群から独立して選択され;
− R1が、カルボキシC1〜7アルキル;シアノ;−COOH;CONRaRb;SO2R;SO2NHR;SO2NRaRb;SO2OR;PO(XR)2;およびC3〜10シクロアルキル(式中、R、RaおよびRbは、HおよびC1〜7アルキルおよびC3〜10シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される)からなる群から独立して選択され;
− R2が、水素;カルボキシC1〜7アルキル;C1〜7アルキル;シアノ;−CONHMe;−COOH;−CONH2からなる群から独立して選択され;
− Xが、−(CH2)n、−(CH2)m−アセチレン、−アセチレン−(CH2)m−、−(CH2)m−エチレン、−エチレン−(CH2)m−、−S(CH2)m−、−(CH2)mS−、−O(CH2)m−、−(CH2)mO−、−NH(CH2)m−;−(CH2)mNH−、−(CH2)mS(CH2)p−、−(CH2)mO(CH2)p、(式中、mは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、pは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、nは、2、3、4、5、6または7である)からなる群から独立して選択され;
− R3、R4、R5、R6およびR7が、水素;C1〜7アルキル;C1〜7アルコキシ;ハロゲン;アミノ;(モノ−またはジ)C1〜7アルキルアミノ、(モノ−またはジ)アリールアミノ;アジド;ヒドロキシル;C3〜10シクロアルキル(前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から独立して選択される]
を有する化合物および/または薬剤的に許容されるそれらの付加塩および/またはそれらの立体異性体および/またはそれらの溶媒和物;
但し、前記化合物は、エチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5(7−アセトキシ;n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニチル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−N−シクロプロピル−5−(メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリルではない。
2.Aが、C1〜7アルキルまたはC2〜7アルケニルであるステートメント1に記載の化合物。
3.Aが、フェニルまたはチオフェンであるステートメント1に記載の化合物。
4.R1が、カルボキシC1〜7アルキル、好ましくはカルボキシメチルまたはカルボキシエチル基であるステートメント1から3までのいずれかに記載の化合物。
5.Aがメトキシ基およびメチル基からなる群から選択される1つまたは2つの置換基により置換されているアリール基であるステートメント1、3および4のいずれかに記載の化合物。
6.Xが、−(CH2)2、エチレンおよびアセチレン基からなる群から選択されるステートメント1から5までのいずれかに記載の化合物。
7.nが2であるステートメント1から6までのいずれかに記載の化合物。
8.R0がアミノであるステートメント1から7までのいずれかに記載の化合物。
9.R2が水素であるステートメント1から8までのいずれかに記載の化合物。
10.化合物が、メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニルエチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−チエニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチニル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−4−エトキシカルボニル 5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−((2−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−3−シアノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン;メチル−2−アミノ−5−(2,5−ジメトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン;エチル−2−アミノ−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(フェニル)エチル)チオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン;エチル−2−アミノ−4−エトキシカルボニル−5−(2−(2,5−ジメトキシメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−ピリジル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(3−ピリジル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−4−メチル−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2,5−ジメトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;N−メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキサミド;メチル−2−メチルアミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−ジメチルアミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)オキシメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)アミノメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(3−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニル)メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−フタルイミド−5−(2−(4−メトキシフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;およびメチル−2−フタルイミド−5−(2−(3−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレートからなる群から選択されるステートメント1に記載の化合物。
11.化合物が、メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニルエチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−チエニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチニル)チオフェン−3−カルボキシレート;およびエチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレートからなる群から選択されるステートメント1または10に記載の化合物。
12.医薬として使用するためのステートメント1から11までのいずれかに記載の化合物またはエチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5(7−アセトキシ;n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニチル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−N−シクロプロピル−5−(メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリルから選択される化合物。
13.対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するためのステートメント1から12までのいずれかに記載の化合物またはエチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5(7−アセトキシ;n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニチル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−N−シクロプロピル−5−(メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリルから選択される化合物。
14.前記癌が、リンパ腫、肝癌または前立腺癌であるステートメント13に記載の化合物。
15.前記リンパ腫が、T細胞リンパ腫であるステートメント14に記載の化合物。
16.前記対象が、動物またはヒトであるステートメント13から15までのいずれかに記載の化合物。
17.治療有効量のステートメント1から11までのいずれかに記載の化合物またはエチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5(7−アセトキシ;n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニチル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−N−シクロプロピル−5−(メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’4’5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリルから選択される化合物、および1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
18.薬学的に許容される担体および有効成分としてステートメント1から11までのいずれかに記載の化合物またはエチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5(7−アセトキシ;n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニチル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−N−シクロプロピル−5−(メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリルから選択される化合物を含む癌の予防または治療のための医薬組成物。
19.抗腫瘍薬および/または免疫抑制剤および/または免疫調節薬からなる群から選択される1つまたは複数の生物学的に活性な薬剤をさらに含むステートメント17または18に記載の医薬組成物。
20.治療有効量のステートメント1から11までのいずれかに記載の化合物またはエチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5(7−アセトキシ;n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニチル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−N−シクロプロピル−5−(メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリルから選択される化合物を投与することを含む、動物における癌の予防または治療方法であって、場合によって1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて投与することを含む上記方法。
21.式I、IaおよびIbの化合物を調製するためのプロセスであって、
(a)エノール化可能な化合物(アルデヒドまたはケトン)、硫黄およびシアノ基を含んでいる活性メチレンのゲヴァルト反応のステップ、
(b)フタルイミドとしての5−アミノ基を保護し、チオフェンの2の位置においてブロモまたは2−ブロモメチル誘導体を発端としてさらに変換し、かくして芳香族、複素環または親油性の側鎖を導入するステップ、および
(c)ヒドラジンまたはメチルヒドラジンによってフタルイミド官能基を脱保護し、5−アミノチオフェンを遊離させるステップ、
を含む上記プロセス。
22.メチル2−アミノ−5−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(3−クロロプロピル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ブチル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−オクチル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(1,5−ジメチルヘキサ−4−エニル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−ノナ−8−エニル−チオフェン−3−カルボニトリル;メチル2−アミノ−4−メチル−5−オクチル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ドデシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−トリデシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−テトラデシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ペンタデシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ヘキサデシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(ブチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(ペンチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(イソペンチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(ヘキシルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(ヘプチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(オクチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(シクロペンチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(シクロヘキシルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(フェニルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(p−トリルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(o−トリルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(m−トリルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(2−アミノフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−メトキシフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(2−メトキシフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(2−メトキシカルボニルフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;3−((5−アミノ−4−(メトキシカルボニル)チオフェン−2−イル)メチルチオ)安息香酸;メチル2−アミノ−5−[(4−フルオロフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−クロロフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−ニトロフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−エチルフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−イソプロピルフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−メトキシフェニル)メチルチオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(フェニル)メチルチオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(フェネチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(ビフェニル−4−イル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(2−ナフチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(4−ピリジルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(2−チエニルメチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(2−フリルメチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(3−シクロヘキシルチオプロピル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[3−(4−メトキシフェニル)チオプロピル]チオフェン−3−カルボキシレート
からなる群から選択される化合物。
23.治療有効量のステートメント22に記載の化合物および1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
24.抗腫瘍薬および/または免疫抑制剤および/または免疫調節薬からなる群から選択される1つまたは複数の生物学的に活性な薬剤をさらに含むステートメント23に記載の医薬組成物。
25.医薬として使用するためのステートメント22に記載の化合物、またはステートメント23もしくは24に記載の医薬組成物。
26.好ましくは対象が動物またはヒトである前記対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するための、ステートメント22に記載の化合物、またはステートメント23もしくは24に記載の医薬組成物。
27.癌が、リンパ腫、肝癌または前立腺癌、好ましくはT細胞リンパ腫であり、対象が好ましくは動物またはヒトである前記対象における前記癌の予防または治療のための医薬として使用するためのステートメント22に記載の化合物、またはステートメント23もしくは24に記載の医薬組成物。
28.一般式I、Ia、またはIbを有している化合物であって、式中、
− Aが、ヘテロアリールおよびアリール基;C1〜7アルキル;C2〜7アルケニル;C2〜7アルキニル;ハロC1〜7アルキル;C3〜10シクロアルキル;C1〜7アルコキシ;C3〜10シクロアルコキシ;アリールオキシ;アリールアルキルオキシ;オキシ複素環;チオC1〜7アルキル;チオC3〜10シクロアルキル;アリールチオ;アリールアルキルチオ;複素環置換アルキル;複素環置換アルキルオキシ、(前記ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロゲン、C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、ハロC1〜7アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C1〜7アルコキシ、C3〜10シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から選択され;
− R0が、水素、アミノ、(モノ−またはジ)C1〜7アルキルアミノ、(モノ−またはジ)アリールアミノ;アジド;1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン,2−メチル−からなる群から独立して選択され;
− R1が、水素;カルボキシC1〜7アルキル;シアノ;−COOH;CONRaRb;SO2R;SO2NHR;SO2NRaRb;SO2OR;PO(XR)2;およびC3〜10シクロアルキル(式中、R、RaおよびRbは、HおよびC1〜7アルキルおよびC3〜10シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される)からなる群から独立して選択され;
− R2が、水素;カルボキシC1〜7アルキル、C1〜7アルキル;シアノ;−CONHMe;−COOH;−CONH2からなる群から独立して選択され;
− Xが、−(CH2)n、−(CH2)n−アセチレン、−(CH2)n−エチレン、−S(CH2)n−、−O(CH2)n−、−NH(CH2)n−;−(CH2)nS(CH2)n−、(式中、nは、0、1、2、3、4、5、6または7である)からなる群から独立して選択され;
− R3、R4、R5、R6およびR7が、水素;C1〜7アルキル;C1〜7アルコキシ;ハロゲン;アミノ;(モノ−またはジ)C1〜7アルキルアミノ、(モノ−またはジ)アリールアミノ;アジド;ヒドロキシル;C3〜10シクロアルキル(前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から独立して選択される;
上記化合物および/または薬学的に許容されるそれらの付加塩および/またはそれらの立体異性体および/またはそれらの溶媒和物。
29.Aが、フェニルまたはチオフェンであるステートメント28に記載の化合物。
30.R1が、カルボキシメチルまたはカルボキシエチル基であるステートメント28または29に記載の化合物。
31.Aが、メトキシ基およびメチル基からなる群から選択される1つまたは2つの置換基により置換されているアリール基であるステートメント28から30までのいずれかに記載の化合物。
32.Xが、−(CH2)2−、エチレンおよびアセチレン基からなる群から選択されるステートメント28から31までのいずれかに記載の化合物。
33.nが2であるステートメント28から32までのいずれかに記載の化合物。
34.R0が、アミノであるステートメント28から33までのいずれかに記載の化合物。
35.R2が水素であるステートメント28から34までのいずれかに記載の化合物。
36.化合物が、メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニルエチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−チエニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチニル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−4−エトキシカルボニル 5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−((2−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−3−シアノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン;メチル−2−アミノ−5−(2,5−ジメトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン;エチル2−アミノ−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(フェニル)エチル)チオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン;エチル2−アミノ−4−エトキシカルボニル 5−(2−(2,5−ジメトキシメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−ピリジル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(3−ピリジル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−4−メチル−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2,5−ジメトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;N−メチル2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキサミド;メチル−2−メチルアミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−ジメチルアミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)オキシメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)アミノメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(3−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニル)メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−フタルイミド−5−(2−(4−メトキシフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;およびメチル−2−フタルイミド−5−(2−(3−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレートからなる群から選択されるステートメント28に記載の化合物。
37.化合物が、メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニルエチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−チエニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチニル)チオフェン−3−カルボキシレート;およびエチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレートからなる群から選択されるステートメント28または36に記載の化合物。
38.医薬として使用するためのステートメント28から37までのいずれかに記載の化合物。
39.対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するためのステートメント28から38までのいずれかに記載の化合物。
40.前記癌が、リンパ腫、肝癌または前立腺癌であるステートメント39に記載の化合物。
41.前記リンパ腫が、T細胞リンパ腫であるステートメント40に記載の化合物。
42.前記対象が、動物またはヒトであるステートメント39から41までのいずれかに記載の化合物。
43.治療有効量のステートメント28から37までのいずれかに記載の化合物および1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
44.薬学的に許容される担体およびステートメント28から37までのいずれかに記載の化合物を活性成分として含む癌の予防または治療のための医薬組成物。
45.抗腫瘍薬および/または免疫抑制剤および/または免疫調節薬からなる群から選択される1つまたは複数の生物学的に活性な薬剤をさらに含むステートメント43または44に記載の医薬組成物。
46.治療有効量のステートメント28から37までのいずれかに記載の化合物を、場合によって1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤と組み合わせて投与することを含む、動物における癌の予防または治療方法。
47.ステートメント28から37までのいずれかに記載の式I、IaおよびIbの化合物を調製するためのプロセスであって、
(a)エノール化可能な化合物(アルデヒドまたはケトン)、硫黄およびシアノ基を含んでいる活性メチレンのゲヴァルト反応のステップ、
(b)フタルイミドとしての5−アミノ基を保護し、チオフェンの2の位置においてブロモまたは2−ブロモメチル誘導体を発端としてさらに変換し、かくして芳香族、複素環または親油性の側鎖を導入するステップ、および
(c)ヒドラジンまたはメチルヒドラジンによってフタルイミド官能基を脱保護し、5−アミノチオフェンを遊離させるステップ、
を含む上記プロセス。
48.式I、Ia、またはIb:
− Aが、C1〜7アルキル;C2〜7アルケニル;C2〜7アルキニル;ハロ−C1〜7アルキル;C3〜10シクロアルキル;C1〜7アルコキシ;C3〜10シクロアルコキシ;アリールオキシ;アリールアルキルオキシ;オキシ複素環;チオC1〜7アルキル;チオC3〜10シクロアルキル;アリールチオ;アリールアルキルチオ;複素環置換アルキル;複素環置換アルキルオキシ;ヘテロアリールおよびアリール基(前記ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロゲン、C1〜7アルキル、C2〜7−アルケニル、C2〜7アルキニル、ハロC1〜7アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C1〜7アルコキシ、C3〜10シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から選択され;
− R0が、アミノ;(モノ−またはジ)C1〜7アルキルアミノ;(モノ−またはジ)アリールアミノ;アジド;1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン,2−メチル−からなる群から独立して選択され;
− R1が、カルボキシC1〜7アルキル;シアノ;−COOH;CONRaRb;SO2R;SO2NHR;SO2NRaRb;SO2OR;PO(XR)2;およびC3〜10シクロアルキル(式中、R、RaおよびRbは、HおよびC1〜7アルキルおよびC3〜10シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される)からなる群から独立して選択され;
但し、式IにおいてXがC2アルキニル(アセチレン架橋)であるとき、R1は、カルボキシC1〜7アルキルであり;
− R2が、水素;カルボキシC1〜7アルキル;C1〜7アルキル;シアノ;−CONHMe;−COOH;−CONH2からなる群から独立して選択され;
− Xが、−(CH2)n、−(CH2)m−アセチレン、−アセチレン−(CH2)m−、−(CH2)m−エチレン、−エチレン−(CH2)m−、−S(CH2)m−、−(CH2)mS−、−O(CH2)m−、−(CH2)mO−、−NH(CH2)m−;−(CH2)mNH−、−(CH2)mS(CH2)p−、−(CH2)mO(CH2)p、(式中、mは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、pは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、nは、2、3、4、5、6または7である)からなる群から独立して選択され;
− R3、R4、R5、R6およびR7が、水素;C1〜7アルキル;C1〜7アルコキシ;ハロゲン;アミノ;(モノ−またはジ)C1〜7アルキルアミノ、(モノ−またはジ)アリールアミノ;アジド;ヒドロキシル;C3〜10シクロアルキル(前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から独立して選択される]
を有する化合物および/または薬学的に許容されるそれらの付加塩および/またはそれらの立体異性体および/またはそれらの溶媒和物。
49.Aが、C1〜7アルキルまたはC2〜7アルケニルであるステートメント48に記載の化合物。
50.Aが、フェニルまたはチオフェンであるステートメント48に記載の化合物。
51.R1が、カルボキシメチルまたはカルボキシエチル基であるステートメント48から50までのいずれかに記載の化合物。
52.Aがメトキシ基およびメチル基からなる群から選択される1つまたは2つの置換基により置換されているアリール基であるステートメント48、50および51のいずれかに記載の化合物。
53.Xが、−(CH2)2−、エチレンおよびアセチレン基からなる群から選択されるステートメント48から52までのいずれかに記載の化合物。
54.nが2であるステートメント48から53までのいずれかに記載の化合物。
55.R0がアミノであるステートメント48から54までのいずれかに記載の化合物。
56.R2が水素であるステートメント48から55までのいずれかに記載の化合物。
57.化合物が、メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニルエチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−チエニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチニル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−4−エトキシカルボニル−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−((2−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−3−シアノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン;メチル−2−アミノ−5−(2,5−ジメトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン;エチル−2−アミノ−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(フェニル)エチル)チオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン;エチル−2−アミノ−4−エトキシカルボニル−5−(2−(2,5−ジメトキシメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−ピリジル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(3−ピリジル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−4−メチル−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2,5−ジメトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート;N−メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキサミド;メチル−2−メチルアミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−ジメチルアミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)オキシメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)アミノメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(3−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニル)メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−フタルイミド−5−(2−(4−メトキシフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;およびメチル−2−フタルイミド−5−(2−(3−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレートからなる群から選択されるステートメント48に記載の化合物。
58.化合物が、メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニルエチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−チエニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチニル)チオフェン−3−カルボキシレート;およびエチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレートからなる群から選択されるステートメント48または57に記載の化合物。
59.医薬として使用するためのステートメント48から58までのいずれかに記載の化合物。
60.対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するためのステートメント48から58までのいずれかに記載の化合物。
61.前記癌が、リンパ腫、肝癌または前立腺癌であるステートメント60に記載の化合物。
62.前記リンパ腫が、T細胞リンパ腫であるステートメント61に記載の化合物。
63.前記対象が、動物またはヒトであるステートメント60から62までのいずれかに記載の化合物。
64.治療有効量のステートメント48から58までのいずれかに記載の化合物および1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
65.薬学的に許容される担体およびステートメント48から58までのいずれかに記載の化合物を活性成分として含む癌の予防または治療のための医薬組成物。
66.抗腫瘍薬および/または免疫抑制剤および/または免疫調節薬からなる群から選択される1つまたは複数の生物学的に活性な薬剤をさらに含むステートメント64または65に記載の医薬組成物。
67.治療有効量のステートメント48から58までのいずれかに記載の化合物を、場合によって1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤と組み合わせて投与することを含む、動物における癌の予防または治療方法。
68.式I、IaおよびIbの化合物を調製するためのプロセスであって、
(a)エノール化可能な化合物(アルデヒドまたはケトン)、硫黄およびシアノ基を含んでいる活性メチレンのゲヴァルト反応のステップ、
(b)フタルイミドとしての5−アミノ基を保護し、チオフェンの2の位置においてブロモまたは2−ブロモメチル誘導体を発端としてさらに変換し、かくして芳香族、複素環または親油性の側鎖を導入するステップ、および
(c)ヒドラジンまたはメチルヒドラジンによってフタルイミド官能基を脱保護し、5−アミノチオフェンを遊離させるステップ、
を含む上記プロセス。
− Aが、C1〜7アルキル;C2〜7アルケニル;C2〜7アルキニル;ハロC1〜7アルキル;C3〜10シクロアルキル;C1〜7アルコキシ;C3〜10シクロアルコキシ;アリールオキシ;アリールアルキルオキシ;オキシ複素環;チオC1〜7アルキル;チオC3〜10シクロアルキル;アリールチオ;アリールアルキルチオ;複素環置換アルキル;複素環置換アルキルオキシ;ヘテロアリールおよびアリール基(前記ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロゲン、C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、ハロC1〜7アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C1〜7アルコキシ、C3〜10シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から選択され;例えばAは、C1〜7アルキル;C2〜7アルケニル;C2〜7アルキニル;ハロC1〜7アルキル;C3〜10シクロアルキル;チオC1〜7アルキル;チオC3〜10シクロアルキル;アリールチオ;アリールアルキルチオ;複素環置換アルキル;複素環置換アルキルオキシ;ヘテロアリールおよびアリール基(前記ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロゲン、C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、ハロC1〜7アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C1〜7アルコキシ、C3〜10シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基により場合によって置換されており、前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から選択され;例えばAは、C1〜7アルキル;C2〜7アルケニル;C2〜7アルキニル;ハロC1〜7アルキル;C3〜10シクロアルキル;チオC1〜7アルキル;チオC3〜10シクロアルキル;アリールチオ;アリールアルキルチオ;複素環置換アルキル;ヘテロアリールおよびアリール基(前記ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロゲン、C1〜7アルキル、ハロC1〜7アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、C1〜7アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基により場合によって置換されており、前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、アミノからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から選択され;
− R0が、アミノ;(モノ−またはジ)C1〜7アルキルアミノ;(モノ−またはジ)アリールアミノ;アジド;1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン,2−メチル−からなる群から独立して選択され;好ましくはR0は、アミノ;(モノ−またはジ)C1〜4アルキルアミノ;(モノ−またはジ)アリールアミノからなる群から独立して選択され;好ましくはR0は、アミノ;(モノ−またはジ)C1〜4アルキルアミノからなる群から独立して選択され;より好ましくはR0は、アミノであり;
− R1が、カルボキシC1〜7アルキル;シアノ;−COOH;CONRaRb;SO2R;SO2NHR;SO2NRaRb;SO2OR;PO(XR)2;およびC3〜10シクロアルキル(式中、R、RaおよびRbは、HおよびC1〜7アルキルおよびC3〜10シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される)からなる群から独立して選択され;好ましくはR1は、カルボキシC1〜7アルキル;シアノ;−COOH;CONRaRb;SO2R;SO2NHR;SO2NRaRb;SO2OR;PO(XR)2;およびC3〜10シクロアルキル(式中、R、RaおよびRbは、HおよびC1〜7アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される)からなる群から独立して選択され;好ましくはR1は、カルボキシC1〜7アルキル;シアノ;−COOH;CONRaRb(式中、R、RaおよびRbは、HおよびC1〜7アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される)からなる群から独立して選択され;好ましくはR1は、カルボキシC1〜6アルキル;またはシアノから独立して選択され;好ましくはR1は、カルボキシC1〜4アルキル;またはシアノから独立して選択され;好ましくはR1は、カルボキシC1〜2アルキル;またはシアノから独立して選択され;
− R2が、水素;カルボキシC1〜7アルキル;C1〜7アルキル;シアノ;−CONHMe;−COOH;−CONH2からなる群から独立して選択され;好ましくはR2は、水素;カルボキシC1〜7アルキル;C1〜7アルキル;COOHからなる群から独立して選択され;好ましくはR2は、水素;カルボキシC1〜7アルキル;C1〜7アルキルからなる群から独立して選択され;好ましくはR2は、水素;カルボキシC1〜6アルキル;C1〜6アルキルからなる群から独立して選択され;好ましくはR2は、水素;カルボキシC1〜4アルキル;C1〜4アルキルからなる群から独立して選択され;好ましくはR2は、水素;カルボキシC1〜2アルキル;C1〜2アルキルからなる群から独立して選択され;
− Xが、−(CH2)n、−(CH2)m−アセチレン、−アセチレン−(CH2)m−、−(CH2)m−エチレン、−エチレン−(CH2)m−、−S(CH2)m−、−(CH2)mS−、−O(CH2)m−、−(CH2)mO−、−NH(CH2)m−;−(CH2)mNH−、−(CH2)mS(CH2)p−、−(CH2)mO(CH2)p(式中、mは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、pは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、nは、2、3、4、5、6または7である)からなる群から独立して選択され;好ましくはXは、−(CH2)n、−(CH2)m−アセチレン、−アセチレン−(CH2)m−、−(CH2)m−エチレン、−エチレン−(CH2)m−、−S(CH2)m−、−(CH2)mS−、−(CH2)mS(CH2)p(式中、mは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、pは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、nは、2、3、4、5、6または7である)からなる群から独立して選択され;好ましくはXは、−(CH2)n、−(CH2)m−アセチレン、−アセチレン−(CH2)m−、−(CH2)m−エチレン、−エチレン−(CH2)m−、−S(CH2)m−、−(CH2)mS−、−(CH2)mS(CH2)p−(式中、mは、0、1、2、3、4、5または6であり、式中、pは、0、1、2、3、4、5または6であり、式中、nは、2、3、4、5、または6であり、好ましくは式中、mは、0、1、2、3、4、または5であり、式中、pは、0、1、2、3、4、または5であり、式中、nは、2、3、4、または5である)からなる群から独立して選択され;
− R3、R4、R5、R6およびR7が、水素;C1〜7アルキル;C1〜7アルコキシ;ハロゲン;アミノ;(モノ−またはジ)C1〜7アルキルアミノ、(モノ−またはジ)アリールアミノ;アジド;ヒドロキシル;C3〜10シクロアルキル(前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から独立して選択され;好ましくはR3、R4、R5、R6およびR7は、水素;C1〜7アルキル;C1〜7アルコキシ;ハロゲン;アミノ;(モノ−またはジ)C1〜7アルキルアミノ、ヒドロキシル;C3〜10シクロアルキル(前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から独立して選択され;好ましくはR3、R4、R5、R6およびR7は、水素;C1〜6アルキル;C1〜6アルコキシ;ハロゲン;アミノ;ヒドロキシル(前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、またはヒドロキシルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から独立して選択され;好ましくはR3、R4、R5、R6およびR7は、水素;C1〜6アルキル;C1〜6アルコキシ、ハロゲンからなる群から独立して選択され;好ましくはR3、R4、R5、R6およびR7は、水素;C1〜4アルキル;C1〜4アルコキシ;およびハロゲンからなる群から独立して選択される]
の化合物および/または薬学的に許容されるそれらの付加塩および/またはそれらの立体異性体および/またはそれらの溶媒和物に関する。
[式中、
− Aが、C1〜10アルキル;C2〜7アルケニル;C2〜7アルキニル;ハロC1〜7アルキル;C3〜10シクロアルキル;C1〜7アルコキシ;C3〜10シクロアルコキシ;アリールオキシ;アリールアルキルオキシ;オキシ複素環;チオC1〜7アルキル;チオC3〜10シクロアルキル;アリールチオ;アリールアルキルチオ;複素環置換アルキル;複素環置換アルキルオキシ;ヘテロアリールおよびアリール基からなり、前記C1〜10アルキルが、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている群から選択され;
− 前記ヘテロアリールまたはアリール基が、ハロゲン、C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、カルボキシル、C1〜7アルコキシカルボニル、ハロC1〜7アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C1〜7アルコキシ、C3〜10シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、前記C1〜7アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されており;
− R0が、アミノ;(モノ−またはジ)C1〜7アルキルアミノ;(モノ−またはジ)アリールアミノ;アジド;1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン,2−メチル−からなる群から独立して選択され;
− R1が、カルボキシC1〜7アルキル;シアノ;−COOH;CONRaRb;SO2R;SO2NHR;SO2NRaRb;SO2OR;PO(XR)2;およびC3〜10シクロアルキル(式中、R、RaおよびRbは、HおよびC1〜7アルキルおよびC3〜10シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される)からなる群から独立して選択され;
− R2が、水素;カルボキシC1〜7アルキル;C1〜7アルキル;シアノ;−CONHMe;−COOH;−CONH2からなる群から独立して選択され;
− Xが、−(CReRf)n、−(CReRf)m−アセチレン、−アセチレン−(CReRf)m−、−(CReRf)m−エチレン、−エチレン−(CReRf)m−、−S(CReRf)m−、−(CReRf)mS−、−O(CReRf)m−、−(CReRf)mO−、−NH(CReRf)m−;−(CReRf)mNH−、−(CReRf)mS(CReRf)p−、−(CReRf)mO(CReRf)p(式中、mは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、pは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、nは、2、3、4、5、6または7であり;式中、各ReおよびRfは、水素またはC1〜7アルキルから独立して選択される)からなる群から独立して選択され;好ましくはXは、−(CH2)n、−(CH2)m−アセチレン、−アセチレン−(CH2)m−、−(CH2)m−エチレン、−エチレン−(CH2)m−、−S(CH2)m−、−(CH2)mS−、−O(CH2)m−、−(CH2)mO−、−NH(CH2)m−;−(CH2)mNH−、−(CH2)mS(CH2)p−、−(CH2)mO(CH2)p(式中、mは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、pは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、nは、2、3、4、5、6または7である)からなる群から独立して選択され;
− R3、R4、R5、R6およびR7が、水素;C1〜7アルキル;C1〜7アルコキシ;ハロゲン;アミノ;(モノ−またはジ)C1〜7アルキルアミノ、(モノ−またはジ)アリールアミノ;アジド;ヒドロキシル;C3〜10シクロアルキル(前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から独立して選択される]
を有する化合物および/または薬学的に許容されるそれらの付加塩および/またはそれらの立体異性体および/またはそれらの溶媒和物を包含する;
但し、前記化合物は、エチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5(7−アセトキシ;n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニチル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−N−シクロプロピル−5−(メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリルではない。
(a)エノール化可能な化合物(アルデヒドまたはケトン)、硫黄およびシアノ基を含んでいる活性メチレンのゲヴァルト反応のステップ、
(b)フタルイミドとしての5−アミノ基を保護し、チオフェンの2の位置においてブロモまたは2−ブロモメチル誘導体を発端としてさらに変換し、かくして芳香族、複素環または親油性の側鎖を導入するステップ、および
(c)ヒドラジンまたはメチルヒドラジンによってフタルイミド官能基を脱保護し、5−アミノチオフェンを遊離させるステップ、
を含む。
本発明の化合物を説明するとき、使用される用語は、文脈が別なふうに指図しない限り、以下の定義に従って解釈されるべきである。
放射化学物質。放射能標識化前駆体[3H−メチル]dThd(49Ci/mmol)、[5−3H]Urd(27Ci/mmol)および[4,5−3H]leu(140Ci/mmol)が、Moravek Biochemicals(ブレア、カリフォルニア州)から入手された。
式(Ia)であって、式中R2が水素であり、R0がアミノ−であり、nが2である上記式の化合物の合成が、スキーム1に示されている。
一連の31個の2−アミノチオフェン誘導体が、細胞培養における広範なさまざまな腫瘍細胞株に対するそれらの細胞増殖抑制活性について評価された(表1a、表2〜4)。
化合物は、T細胞リンパ腫から生じる一組の7つの異なる腫瘍細胞株に対して最初に評価された(表2)。個々の化合物の大部分が全てのこれら腫瘍細胞株に対するそれらの抗増殖抑制作用範囲においてかなり狭い変動を示した一方で、このルールに関して7つの注目すべき例外が存在した。これらの7つの化合物(3、1、2、7、9、14および13)はMT−4およびHUT−78細胞に対しては適度な中程度のミクロモルの細胞増殖抑制活性が与えられていたが(IC50範囲:8.5〜60μM)、CEM、Molt4/C8、Sup T1、MT−2およびC8166細胞に対しては顕著な細胞増殖抑制活性を示した(これらの化合物についての5つの腫瘍細胞株に対するIC50範囲:0.22〜3.4μM)。そのような著しく増加したそれらの5つのTリンパ球腫瘍細胞株に対する細胞増殖抑制活性は、他の2−アミノチオフェン誘導体のいずれについても観察されなかった(表2、図1A)。これらの異常選択性の化合物についての共通の特徴は、チオフェン環のR1におけるカルボキシメチルまたはカルボキシエチル基、分子のアリール部分の1つの単独のメトキシおよび2つの炭素からなるアリールとチオフェンの間の架橋(エチレンまたはアセチレンのいずれか)である。それら化合物は、また、Bリンパ腫RajiおよびDaudi細胞、ならびに単球性のU937およびTHP−1細胞と前骨髄球性のHL−60細胞に対しても大幅に低い細胞増殖抑制性であった(表2)。
適度の(中程度から高めのミクロモルの)細胞増殖抑制活性範囲が、骨肉腫HOS CD4+、ヒトMCF−7およびネズミFM3A乳癌、子宮頸癌HeLa、結腸直腸癌HT29、神経膠腫U87およびU87 CD4+.CXCR4+.CCR5+、ならびに非腫瘍原性腎臓胚繊維芽細胞293T、ヒト胎児肺繊維芽細胞HELおよびウシ大動脈血管内皮BAEC細胞を含めたさまざまなその他の腫瘍細胞タイプに対して観察された(表3;図1B)。ヒト腎臓癌腫Caki−1は、3、1、2、7、9、14および13の細胞増殖抑制活性に対してCaki−2細胞より一般に際立ってより敏感であった。
また一方、これら化合物が3つのヒト肝細胞腫細胞株(すなわち、Huh7、HepG2C3AおよびPLC/PRF/5)および7つの異なる前立腺癌細胞株に対するそれらの抑制ポテンシャルが再び評価されたとき、いくつかのT細胞リンパ腫に由来する腫瘍細胞株の選択的抑制を示した同じ化合物が、Huh7細胞に対する増加した細胞増殖抑制活性およびいくつかの前立腺腫瘍細胞株に対する(さらにより)目立った増加した細胞増殖抑制ポテンシャルを同様に示した(表4、図1C)。ナノモルでの細胞増殖抑制活性が2つの異なるPC3源に対してとLNCaP細胞に対して観察され、低いミクロモルでの増殖抑制作用がDU145および22Rv1前立腺癌細胞に対して示され、中程度の活性がBPH−1およびPNT1A前立腺癌細胞に対して示された。リンパ腫細胞株について観察されたものとは対照的に、他の非選択的基の化合物は、他の前立腺腫瘍細胞株と比較してPC3およびLNCaP細胞株に対して選択的に細胞増殖抑制性であった。
細胞増殖抑制選択性を維持するための以下のさらなる構造的特徴を同様に導き出すことができた(表1b): (i)エチレン架橋は、チオメチル(−SCH2−)(TJ22)により置き換えることができるが、オキシメチル(−OCH2−)(TJ25)またはアミノメチル(−NHCH2)(TJ51)架橋によってはできない。また、3原子単位への架橋延長も可能である(すなわち、メチルチオメチル(−CH2SCH2−)(TJ57)架橋)。いくつかの場合において、アリール部分のMeO基は、Me基またはH原子によって置き換えることができる(すなわち、TJ55、TJ54P、TJ57)。
化合物の細胞増殖抑制活性の分子機構における初期洞察を明らかにするために、腫瘍選択性化合物の他に、選択された腫瘍非選択性化合物もそれらの潜在的な代謝拮抗作用について調査された。プロトタイプ化合物3およびその他の腫瘍選択性化合物が、それらの代謝拮抗作用について、Tリンパ球CEMおよびBリンパ球Raji細胞のDNA中のdThd、RNA中のウリジン、タンパク質中のロイシンの取り込みに対するそれらの抑制効果を測定することによって評価された(表5)。化合物のどれもDNA、RNAまたはタンパク質合成に対する優先的な阻害活性は示さなかった。CEM腫瘍細胞中の巨大分子(DNA、RNAおよびタンパク質)合成に対する化合物の阻害活性は、腫瘍非選択性化合物に対するよりもTリンパ腫選択性化合物(1、2、3、7、9、13および14)に対して一般にはるかに多く発せられた。また、腫瘍選択性化合物を含めた実質的にどの化合物も、Bリンパ球Raji細胞に対する明白な阻害活性は示さなかった(表5)。
以下の化合物(それらのコードを含む)が本発明において記載されているプロセスに従って生成される:
メチル2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR560)
メチル2−アミノ−5−(2−(フェニルエチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR575)
メチル2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR567)
メチル2−アミノ−5−(2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR583)
メチル2−アミノ−5−(2−(2−チエニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR595)
エチル2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチニル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR530)
エチル2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR532)
エチル2−アミノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR525)
エチル2−アミノ−5−(2−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR531)
エチル2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR542)
エチル2−アミノ−4−エトキシカルボニル 5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR547)
メチル2−アミノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR572)
メチル2−アミノ−5−((2−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR581)
2−アミノ−3−シアノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン(TR582)
メチル2−アミノ−5−(2,5−ジメトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR584)
2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン(TR585)
2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン(TR586)
エチル2−アミノ−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR587)
2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(フェニル)エチル)チオフェン(TR588)
2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン(TR589)
エチル2−アミノ−4−エトキシカルボニル 5−(2−(2,5−ジメトキシメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR592)
メチル2−アミノ−5−(2−(2−ピリジル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR596)
メチル2−アミノ−5−(2−(3−ピリジル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR597)
メチル2−アミノ−4−メチル−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR599)
メチル2−アミノ−5−(2,5−ジメトキシフェニル)チオフェン−3−カルボキシレート(TR601)
N−メチル2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキサミド(TJ19)
2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ8)
2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキサミド(TJ9)
メチル2−メチルアミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ6A)
メチル2−ジメチルアミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ6B)
メチル5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ7)
メチル2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ22)
メチル2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)オキシメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ25)
メチル2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)アミノメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ51)
メチル2−アミノ−5−(2−(4−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ55)
メチル2−アミノ−5−(2−(3−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ54P)
メチル2−アミノ−5−(2−(フェニル)メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ57)
メチル2−アミノ−5−(2−(フェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ4)
メチル2−フタルイミド−5−(2−(4−メトキシフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ21)
メチル2−フタルイミド−5−(2−(3−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ54SM)
メチル2−アミノ−5−ベンジルチオフェン−3−カルボキシレート(TJ109)
メチル2−アミノ−5−(6−メチルヘプタ−5−エン−2−イル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ108)
メチル2−アミノ−5−(ノナ−8−エニル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ110)
メチル2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボキシレート(TJ114)。
メチル2−フタルイミド−5−(2−(フェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ86)
メチル2−フタルイミド−5−(2−(4−メトキシベンジル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ127)
メチル2−フタルイミド−5−(2−(ブチル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ119)
メチル2−アミノ−5−((ナフタレン−2−イルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ113)
メチル2−アミノ−5−((フラン−2−イルメチルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ117)
メチル2−アミノ−5−((チオフェン−2−イルメチルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ118)
メチル2−アミノ−5−(ブチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ125)
メチル2−アミノ−5−((4−メトキシフェニルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ130)。
[M+1]263.2(M+H+、C133H14NO3Sは263.06を要する)。
メチル2−フタルイミド−5−(2−(フェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ86)。1H NMR (300MHz, CDCl3) 3.68 (s, 3H); 4.25 (s, 2H); 7.26 (m, 4H); 7.39 (d, 2H); 7.80 (m, 2H); 7.96 (m, 2H).
メチル2−フタルイミド−5−(2−(4−メトキシベンジル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ127)。1H NMR (300MHz, CDCl3) 3.71 (sb, 5H); 3.72 (s, 2H); 3.80 (s, 3H); 6.80(d, 2H);7.24 (m, 3H); 7.81 (m, 2H); 7.96 (m, 2H).
メチル2−フタルイミド−5−(2−(ブチル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ119)。1H NMR (300MHz, CDCl3) 0.92 (t, 3H); 1.42 (m, 2H); 1.58 (m, 2H); 2.53 (t, 2H); 3.70 (s, 3H); 3.787 (s, 2H); 7.33 (s, 1H); 7.81 (m, 2H); 7.96 (m, 2H).
メチル2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ22)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.65 (s, 3H); 3.79 (s, 3H); 3.96 (s, 2H); 5.85 (s, 2H); 6.62 (s, 1H); 6.82 (d, 2H); 7.32 (d, 2H).
メチル2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)アミノメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ51)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.74 (s, 3H); 3.79 (s, 3H); 4.22 (s, 2H); 5.90 (s, 2H); 6.63 (d, 2H); 6.78 (d, 2H); 6.84 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−(2−(フェニル)メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ57)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.57 (d, 2H); 3.66 (s, 2H); 3.80 (s, 3H); 5.93 (s, 2H); 6.74 (s, 1H); 7.28 (m, 5H).
メチル2−アミノ−5−(2−(4−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ55)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 2.31 (s, 3H); 376 (s, 3H); 4.03 (s, 2H); 5.88 (s, 2H); 6.68 (s, 1H); 7.07 (d, 2H); 7.24 (d, 2H).
メチル2−アミノ−5−(2−(3−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ54P)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 2.30 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 4.07 (s, 2H); 5.89 (s, 2H); 6.72 (s, 1H); 7.02 (d, 1H); 7.15 (m, 3H).
メチル2−アミノ−5−((ナフタレン−2−イルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ113)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.71 (s, 3H); 4.16 (s, 2H); 5.88 (s, 2H); 6.73 (s, 1H); 7.42 (m, 3H); 7.76 (d, 2H).
メチル2−アミノ−5−((フラン−2−イルメチルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ117)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.65 (s, 2H); 3.67 (s, 2H); 3.79 (s, 3H); 5.98 (s, 2H); 6.16 (d, 1H); 6.31 (t, 1H); 6.79 (s, 1H); 7.31 (d, 1H).
メチル2−アミノ−5−((チオフェン−2−イルメチルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ118)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.65 (s, 2H); 3.67 (s, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.85 (s, 2H); 5.95 (s, 2H); 6.76 (sb, 1H); 6.91 (sb, 2H); 7.21 (sb, 1H).
メチル2−アミノ−5−(ブチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ125)。1H NMR (300MHz, CDCl3) 0.87 (t, 3H); 1.39(m, 2H);) 1.54 (m, 2H); 2.46 (t, 2H); 3.68 (s, 2H); 3.78 (s, 3H); 5.92 (s, 2H); 6.75 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−((4−メトキシフェニルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ130)。1H NMR (300MHz, CDCl3) 3.58 (s, 2H); 3.61 (s, 2H); 3.79 (s, 6H); 5.94 (s, 2H); 6.73 (s, 1H); 6.84 (d, 2H); 7.20 (d, 2H).
TJ21、 R1=OMe、R2=H、X=S、89%
TJ55、 R1=Me、R2=H、X=S、82%
TJ54P、 R1=H、R2=Me、X=S,93%
TJ4、 R1=H、R2=H、X=CH2S、86%
TJ25、 R1=OMe、R2=H、X=O、1%
TJ51、 R1=OMe、R2=H、X=NH、3%
合成:
以下の化合物(それらのコードを含む)が本発明において記載されているプロセスに従って生成される:
メチル2−アミノ−5−エチルチオフェン−3−カルボキシレート(TJ157)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 1.22 (t, 3H); 2.60 (q, 2H); 3.79 (s, 3H); 5.82 (sb, 2H); 6.61 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−プロピルチオフェン−3−カルボキシレート(TJ190)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 0.95 (t, 3H); 1.59 (m, 2H); 2.55 (t, 2H); 3.79 (s, 3H); 5.71 (sb, 2H); 6.61 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−(3−クロロプロピル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ168D)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 2.35 (m, 2H); 2.76 (t, 2H); 3.79 (t, 3H); 4.09 (t, 2H); 5.84 (sb, 2H); 6.67 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボキシレート(TJ154)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 0.91 (t, 3H); 1.36 (m, 2H); 1.56 (m, 2H); 2.57 (t, 2H); 3.78 (s, 3H); 5.80 (sb, 2H); 6.61 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−ペンチルチオフェン−3−カルボキシレート(TJ156)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 0.89 (t, 3H); 1.31 (m, 4H); 1.57 (m, 2H); 2.56 (t, 2H); 3.78 (s, 3H); 5.80 (sb, 2H); 6.60 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−ヘキシルチオフェン−3−カルボキシレート(TJ155)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 0.88 (t, 3H); 1.29 (m, 4H); 1.56 (m, 2H); 2.56 (t, 2H); 3.78 (s, 3H); 5.79 (sb, 2H); 6.60 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボキシレート(TJ191またはTJ114)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 0.89 (t, 3H); 1.28 (m, 8H); 1.57 (m, 2H); 2.56 (t, 2H); 3.78 (s, 3H); 5.77 (sb, 2H); 6.60 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−オクチルチオフェン−3−カルボキシレート(TJ144)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 0.88 (t, 3H); 1.27 (m, 10H); 1.55 (m, 2H); 2.56 (t, 2H); 3.79 (s, 3H); 5.77 (sb, 2H); 6.60 (s, 1H).
2−アミノ−5−(ノナ−8−エニル)チオフェン−3−カルボニトリル(TJ145)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 1.30 (m, 8H); 1.56 (m, 2H); 2.04 (q, 2H); 2.57 (t, 2H); 4.62 (m, 2H); 4.95 (m, 2H); 5.82 (m, 1H); 6.36 (s, 1H).
メチル2−アミノ−4−メチル−5−オクチルチオフェン−3−カルボキシレート(TJ163)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 0.88 (t, 3H); 1.26 (m, 10H); 1.50 (m, 2H); 2.16 (s, 3H); 2.53 (t, 2H); 3.80 (s, 3H); 5.91 (Sb, 2H).
メチル2−アミノ−5−ノニルチオフェン−3−カルボキシレート(TJ198)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 0.88 (t, 3H); 1.27 (m, 12H); 1.56 (m, 2H); 2.56 (t, 2H); 3.78 (s, 3H); 5.80 (sb, 2H); 6.60 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−デシルチオフェン−3−カルボキシレート(TJ158)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 0.88 (t, 3H); 1.26 (m, 14H); 1.56 (m, 2H); 2.56 (t, 2H); 3.78 (s, 3H); 5.78 (sb, 2H); 6.60 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−ドデシルチオフェン−3−カルボキシレート(TJ159)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 0.88 (t, 3H); 1.26 (m, 18H); 1.56 (m, 2H); 2.56 (t, 2H); 3.79 (s, 3H); 5.78 (sb, 2H); 6.60 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−トリデシルチオフェン−3−カルボキシレート(TJ160)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 0.88 (t, 3H); 1.26 (m, 20H); 1.56 (m, 2H); 2.56 (t, 2H); 3.79 (s, 3H); 5.78 (sb, 2H); 6.60 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−テトラデシルチオフェン−3−カルボキシレート(TJ188)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 0.88 (t, 3H); 1.25 (m, 22H); 1.56 (m, 2H); 2.56 (t, 2H); 3.78 (s, 3H); 5.79 (sb, 2H); 6.60 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−ペンタデシルチオフェン−3−カルボキシレート(TJ153)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 0.88 (t, 3H); 1.25 (m, 24 H); 1.56 (m, 2H); 2.56 (t, 2H); 3.78 (s, 3H); 5.80 (sb, 2H); 6.60 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−ヘキサデシルチオフェン−3−カルボキシレート(TJ161)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 0.88 (t, 3H); 1.25 (m, 26H); 1.56 (m, 2H); 2.56 (t, 2H); 3.78 (s, 3H); 5.80 (sb, 2H); 6.60 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−(イソペンチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ173)。1H NMR (300MHz, CDCl3) 0.80 (d, 6H) 1.39 (m, 2H) 1.53 (m, 1H) 2.39 (t, 2H); 3.61 (s, 2H); 3.72 (s, 3H); 5.84 (sb, 2H); 6.68 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−(ヘキシルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ171)。1H NMR (300MHz, CDCl3) 0.88 (t, 3H); 1.26 (m, 6H) 1.55 (m, 2H) 2.46 (t, 2H); 3.69 (s, 2H); 3.79 (s, 3H); 5.90 (sb, 2H); 6.75 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−(ヘプチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ177)。1H NMR (300MHz, CDCl3) 0.88 (t, 3H); 1.26 (m, 8H) 1.55 (m, 2H) 2.46 (t, 2H); 3.69 (s, 2H); 3.79 (s, 3H); 5.92 (sb, 2H); 6.75 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−(オクチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ178)。1H NMR (300MHz, CDCl3) 0.88 (t, 3H); 1.26 (m, 10H) 1.55 (m, 2H) 2.45 (t, 2H); 3.69 (s, 2H); 3.79 (s, 3H); 5.92 (sb, 2H); 6.75 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−(シクロペンチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ179)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 1.53 (m, 4H); 1.72 (m, 2H); 1.96 (m, 2H); 3.03 (m, 1H); 3.71 (s, 2H); 3.79 (s, 3H); 5.93 (sb, 4H); 6.75 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−(シクロヘキシルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(D8)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 1.27 (m, 2H); 1.29 (m, 2H); 1.59 (m, 2H); 1.74 (m, 2H); 1.92 (m, 2H); 2.62 (m, 1H); 3.72 (s, 2H); 3.79 (s, 3H); 5.89 (sb, 2H); 6.75 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−(o−トリルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(D3)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 2.37 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 4.05 (s, 2H); 5.89 (sb, 2H); 6.73 (s, 1H); 7.14 (m, 3H); 7.29 (m, 1H).
メチル2−アミノ−5−((2−アミノフェニルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ122)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.74 (s, 3H); 3.89 (s, 2H); 4.33 (sb, 2H); 5.89 (sb, 2H); 6.59 (s, 1H); 6.67 (m, 2H); 7.17 (t, 1H), 7.27 (d, 1H).
メチル2−アミノ−5−((2−メトキシフェニルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(D6)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.75 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 4.07 (sb, 2H); 5.87 (s, 2H); 6.71 (s, 1H); 6.87 (m, 2H); 7.22 (m, 1H); 7.29 (m, 1H).
メチル2−アミノ−5−((2−(メトキシカルボニル)フェニルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(D7)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.78 (s, 3H); 3.92 (s, 3H); 4.15 (s, 2H); 5.88 (s, 2H); 6.89 (s, 1H); 7.18 (m, 1H); 7.39 (m, 2H); 7.92 (m, 1H).
3−((5−アミノ−4−(メトキシカルボニル)チオフェン−2−イル)メチルチオ)安息香酸(TJ53)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.68 (s, 3H); 412 (s, 3H); 6.07 (s, 2H); 6.71 (s, 1H); 7.40 (t, 1H); 779 (d, 1H); 7.92 (m, 1H), 8.09 (s, 1H).
メチル2−アミノ−5−((4−フルオロフェニルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(D10)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.76 (s, 3H); 4.00 (s, 2H); 5.92 (s, 2H); 6.62 (s, 1H); 6.97 (m, 2H); 7.32 (m, 2H).
メチル2−アミノ−5−((4−クロロフェニルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(D4)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.77 (s, 3H); 4.04 (s, 2H); 5.91 (s, 2H); 6.69 (s, 1H); 7.25(m, 4H).
メチル2−アミノ−5−((4−ニトロフェニルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ126)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.78 (s, 3H); 4.22 (s, 2H); 5.95 (s, 2H); 6.86 (s, 1H); 7.36 (d, 2H); 8.12(d, 2H).
メチル2−アミノ−5−((4−メチルフェニルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ55)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 2.31 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 4.03 (s, 2H); 5.88 (s, 2H); 6.68 (s, 1H); 7.07 (d, 2H); 7.24 (d, 2H).
メチル2−アミノ−5−((4−エチルフェニルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ185)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 1.20 (t, 3H); 2.60 (q, 2H); 3.75 (s, 3H); 4.03 (s, 2H); 5.89 (s, 2H); 6.67 (s, 1H); 7.12 (d, 2H); 7.25 (d, 2H).
メチル2−アミノ−5−((4−イソプロピルフェニルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ186)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 1.22 (d, 6H); 2.87 (q, 1H); 3.75 (s, 3H); 4.04 (s, 2H); 5.89 (s, 2H); 6.67 (s, 1H); 7.13(d, 2H); 7.27 (d, 2H).
メチル2−アミノ−5−(フェネチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ187)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 2.71 (t, 2H); 2.83 (t, 2H); 3.67 (s, 2H); 3.79 (s, 2H); 5.93 (s, 2H); 6.75 (s, 1H); 7.18 (m, 5H).
メチル2−アミノ−5−((ビフェニル−4−イルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ184)。1H NMR (300MHz, CDCl3) 3.75 (s, 3H); 4.10 (s, 2H); 5.91 (s, 2H); 6.73 (s, 1H); 7.04(m, 5H); 7.52 (m, 4H).
メチル2−アミノ−5−((ピリジン−4−イルチオ)メチル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ129)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 3.78 (s, 3H); 4.19 (s, 2H); 6.06 (s, 2H); 6.89 (s, 1H); 7.15 (d, 2H); 8.41 (d, 2H).
メチル2−アミノ−5−(3−(4−メトキシフェニルチオ)プロピル)チオフェン−3−カルボキシレート(TJ169)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH 1.82 (m, 2H); 2.70(t, 2H); 2.83 (t, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.79 (s, 3H); 5.79 (s, 2H); 6.60 (s, 1H), 6.83 (d, 2H), 7.34 (d, 2H).
Claims (35)
- 一般式I:
− Aが、C1〜7アルキル;C2〜7アルケニル;C2〜7アルキニル;ハロC1〜7アルキル;C3〜10シクロアルキル;C1〜7アルコキシ;C3〜10シクロアルコキシ;アリールオキシ;アリールアルキルオキシ;オキシ複素環;チオC1〜7アルキル;チオC3〜10シクロアルキル;アリールチオ;アリールアルキルチオ;複素環置換アルキル;複素環置換アルキルオキシ;ヘテロアリールおよびアリール基(前記ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロゲン、C1〜7アルキル、C2〜7アルケニル、C2〜7アルキニル、ハロC1〜7アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C1〜7アルコキシ、C3〜10シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている)からなる群から選択され;
− R0が、アミノ;および(モノ−またはジ)C1〜7アルキルアミノからなる群から独立して選択され;
− R1が、カルボキシC1〜7アルキル;シアノ;−COOH;および−CONRaRb(式中、Rbは、HおよびC1〜7アルキルおよびC3〜10シクロアルキルからなる群から選択され、Raは、C1−7アルキルおよびC3−10シクロアルキルからなる群から選択される)からなる群から独立して選択され;
− R2が、水素;カルボキシC1〜7アルキル;およびC1〜7アルキルからなる群から独立して選択され;
− Xが、−(CH2)n、−(CH2)m−アセチレン、−アセチレン−(CH2)m−、−(CH2)m−エチレン、−エチレン−(CH2)m−、−S(CH2)m−、−(CH2)mS−、−O(CH2)m−、−(CH2)mO−、−NH(CH2)m−;−(CH2)mNH−、−(CH2)mS(CH2)p−、−(CH2)mO(CH2)p(式中、mは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、pは、0、1、2、3、4、5、6または7であり、式中、nは、2、3、4、5、6または7である)からなる群から独立して選択される]を有する化合物および/または薬剤的に許容されるそれらの付加塩および/またはそれらの立体異性体および/またはそれらの溶媒和物(但し、前記化合物は、エチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5(7−アセトキシ;n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン;2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−4−メチル−5−(2−ナフタレン−1−イル−エチル)−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−4−メチル−5−(2−ナフタレン−2−イル−エチル)−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−4−メチル−5−(3−フェニル−プロピル)−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−4−メチル−5−(3−ナフタレン−1−イル−プロピル)−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−4−メチル−5−(3−ナフタレン−2−イル−プロピル)−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−4−メチル−5−(4−フェニル−ブチル)−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−4−メチル−5−(5−フェニル−ペンチル)−チオフェン−3−カルボニトリル;tert−ブチル2−アミノ−5−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシラート;tert−ブチル2−アミノ−5−ブチル−チオフェン−3−カルボキシラート;tert−ブチル2−アミノ−5−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;tert−ブチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)チオフェン−3−カルボキシレート;tert−ブチル2−アミノ−5−(3−フェニルプロピル)チオフェン−3−カルボキシラート;tert−ブチル2−アミノ−5−(4−フェニルブチル)チオフェン−3−カルボキシレート;tert−ブチル2−アミノ−5−(5−フェニルペンチル)チオフェン−3−カルボキシラート;tert−ブチル2−アミノ−5−オクチル−チオフェン−3−カルボキシレート;tert−ブチル2−アミノ−5−ドデシル−チオフェン−3−カルボキシラート;tert−ブチル2−アミノ−5−ヘプチル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシラート;tert−ブチル2−アミノ−5−オクチル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシラート;tert−ブチル2−アミノ−5−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボン酸;メチル2−アミノ−5−ブチル−チオフェン−3−カルボキシラートではない)。 - 前記化合物が一般式Ia:
[式中、R0、R1、R2、およびnは、請求項1に記載される通りであり;
− R3、R4、R5、R6、およびR7は、水素;C1−7アルキル;C1−7アルコキシ;ハロゲン;アミノ;ヒドロキシルからなる群から独立して選択され;前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている]を有する、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が一般式Ib:
[式中、Xは請求項1に記載の通りであり;
− R3、R4、R5、R6、およびR7は、水素;C1−7アルキル;C1−7アルコキシ;ハロゲン;アミノ;ヒドロキシルからなる群から独立して選択され;前記アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、アジドからなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって場合により置換されている]を有する、請求項1に記載の化合物。 - Aが、C1〜7アルキルまたはC2〜7アルケニルである、請求項1に記載の化合物。
- Aが、フェニルまたはチオフェンである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、カルボキシC1〜7アルキルである、請求項1、2、または4から5までのいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、カルボキシメチルまたはカルボキシエチル基である、請求項6に記載の化合物。
- Aが、メトキシ基およびメチル基からなる群から選択される1つまたは2つの置換基により置換されているアリール基である、請求項1、5、6、および7のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、−(CH2)2、エチレンおよびアセチレン基からなる群から選択される、請求項1、または3から8までのいずれか一項に記載の化合物。
- nが2である、請求項1から9までのいずれか一項に記載の化合物。
- R0がアミノである、請求項1、2または4から10までのいずれか一項に記載の化合物。
- R2が水素である、請求項1、2または4から11までのいずれか一項に記載の化合物。
- メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニルエチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−チエニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチニル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−4−エトキシカルボニル 5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン;エチル−2−アミノ−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(フェニル)エチル)チオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン;エチル−2−アミノ−4−エトキシカルボニル−5−(2−(2,5−ジメトキシメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−ピリジル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(3−ピリジル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−4−メチル−5−(2−(2,5−ジメトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;N−メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−メチルアミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−ジメチルアミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)オキシメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)アミノメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(3−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニル)メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−フタルイミド−5−(2−(4−メトキシフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;およびメチル−2−フタルイミド−5−(2−(3−メチルフェニル)スルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキシレートからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(フェニルエチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル−2−アミノ−5−(2−(2−チエニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレート;エチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチニル)チオフェン−3−カルボキシレート;およびエチル−2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキシレートからなる群から選択される、請求項1または13に記載の化合物。
- 癌の予防または治療のための医薬組成物であって、薬学的に許容される担体および有効成分として請求項1から14までのいずれか一項に記載の化合物またはエチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(7−アセトキシ−n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−N−シクロプロピル−5−(メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキサミド;メチル2−アミノ−5−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレートから選択される化合物を含む、上記医薬組成物。
- 抗腫瘍薬および/または免疫抑制剤および/または免疫調節薬からなる群から選択される1つまたは複数の生物学的に活性な薬剤をさらに含む、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記癌が、リンパ腫、肝癌または前立腺癌である、請求項15または16に記載の医薬組成物。
- 前記リンパ腫が、T細胞リンパ腫である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 動物またはヒトを治療するために使用される、請求項15から18までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1から14までのいずれか一項に記載の化合物またはエチル2−アミノ−5−(3−ベンジルオキシプロピル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(4−ベンジルオキシブチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−メチル−4−(n−ペンチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ヘキシル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(7−アセトキシ−n−ヘプチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−(2−フェニルエチル)−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−ベンジル−4−メチル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;エチル2−アミノ−5−n−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−フェニルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ベンジチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−イソプロピルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(tert−ブチル)チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ヘプチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−ブチルチオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−N−シクロプロピル−5−(メチルスルファニルメチル)チオフェン−3−カルボキサミド;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(2’,5’−ジメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−3−シアノ−5−[2−(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)エチル]−4−メチルチオフェン;2−アミノ−4−メチル−5−フェネチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−4−メチル−チオフェン−3−カルボニトリル;2−アミノ−5−(2−(4−メトキシフェニル)エチル)チオフェン−3−カルボキサミド;メチル2−アミノ−5−プロピル−チオフェン−3−カルボキシレートから選択される化合物の、動物、哺乳動物、またはヒトにおけるフラビウイルス感染の予防または治療のための医薬の製造のための使用。
- 動物、哺乳動物、またはヒトにおけるフラビウイルス感染の治療または予防のための医薬の製造のための請求項20に記載の治療有効量の化合物の使用であって、前記化合物が1つ以上の薬学的に許容される添加剤とともに用いられる、使用。
- 請求項1に記載の式Iの化合物を調製するためのプロセスであって、(a)エノール化可能な化合物(アルデヒドまたはケトン)、硫黄、およびシアノ基を含んでいる活性メチレンのゲヴァルト反応のステップ、(b)フタルイミドとしての5−アミノ基を保護し、チオフェンの2の位置においてブロモまたは2−ブロモメチル誘導体を発端としてさらに変換し、かくして芳香族、複素環または親油性の側鎖を導入するステップ、および(c)ヒドラジンまたはメチルヒドラジンによってフタルイミド官能基を脱保護し、5−アミノチオフェンを遊離させるステップ、を含む上記プロセス。
- メチル2−アミノ−5−(3−クロロプロピル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ペンチル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ヘキシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ヘプチル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−オクチル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(1,5−ジメチルヘキサ−4−エニル)チオフェン−3−カルボキシレート;2−アミノ−5−ノナ−8−エニル−チオフェン−3−カルボニトリル;メチル2−アミノ−4−メチル−5−オクチル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ノニル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−デシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ドデシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−トリデシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−テトラデシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ペンタデシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−ヘキサデシル−チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(ブチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(ペンチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(イソペンチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(ヘキシルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(ヘプチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(オクチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(シクロペンチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(シクロヘキシルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(フェニルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(p−トリルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(o−トリルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(m−トリルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(2−アミノフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−メトキシフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(2−メトキシフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(2−メトキシカルボニルフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;3−((5−アミノ−4−(メトキシカルボニル)チオフェン−2−イル)メチルチオ)安息香酸;メチル2−アミノ−5−[(4−フルオロフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−クロロフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−ニトロフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−エチルフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−イソプロピルフェニル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(4−メトキシフェニル)メチルチオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(フェニル)メチルチオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(フェネチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[(ビフェニル−4−イル)チオメチル]チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(2−ナフチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(4−ピリジルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(2−チエニルメチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(2−フリルメチルチオメチル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−(3−シクロヘキシルチオプロピル)チオフェン−3−カルボキシレート;メチル2−アミノ−5−[3−(4−メトキシフェニル)チオプロピル]チオフェン−3−カルボキシレートからなる群から選択される化合物。
- 治療有効量の請求項23に記載の化合物および1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
- 抗腫瘍薬および/または免疫抑制剤および/または免疫調節薬からなる群から選択される1つまたは複数の生物学的に活性な薬剤をさらに含む、請求項24に記載の医薬組成物。
- 医薬として使用するための請求項23に記載の化合物。
- 対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するための請求項23に記載の化合物。
- 対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するための請求項23に記載の化合物であって、前記癌が、リンパ腫、肝癌または前立腺癌である上記化合物。
- 対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するための請求項23に記載の化合物であって、前記癌が、T細胞リンパ腫である上記化合物。
- 前記対象が動物またはヒトである、請求項27または29に記載の上記化合物。
- 医薬として使用するための請求項24または25に記載の医薬組成物。
- 対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するための請求項24もしくは25に記載の医薬組成物。
- 対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するための請求項24もしくは25に記載の医薬組成物であって、前記癌が、リンパ腫、肝癌または前立腺癌である医薬組成物。
- 対象における癌の予防または治療のための医薬として使用するための請求項24もしくは25に記載の医薬組成物であって、前記癌が、T細胞リンパ腫である医薬組成物。
- 前記対象が動物またはヒトである、請求項32または34に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB201211086A GB201211086D0 (en) | 2012-06-22 | 2012-06-22 | Novel anti-cancer compounds |
GB1211086.2 | 2012-06-22 | ||
GB201222113 | 2012-12-10 | ||
GB1222113.1 | 2012-12-10 | ||
PCT/EP2013/063082 WO2013190137A2 (en) | 2012-06-22 | 2013-06-21 | Novel anti-cancer compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015521614A JP2015521614A (ja) | 2015-07-30 |
JP6338577B2 true JP6338577B2 (ja) | 2018-06-06 |
Family
ID=48790363
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015517805A Active JP6338577B2 (ja) | 2012-06-22 | 2013-06-21 | 新規な抗癌性化合物 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9278958B2 (ja) |
EP (1) | EP2864312B1 (ja) |
JP (1) | JP6338577B2 (ja) |
AU (1) | AU2013279275B2 (ja) |
CA (1) | CA2875944C (ja) |
ES (1) | ES2900519T3 (ja) |
WO (1) | WO2013190137A2 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20210085715A1 (en) * | 2018-02-23 | 2021-03-25 | Cartherics Pty. Ltd. | T cell disease treatment targeting tag-72 |
WO2023101556A1 (en) * | 2021-12-02 | 2023-06-08 | Rijksuniversiteit Groningen | Novel inhibitors of aspartate transcarbamoylase (atcase) and compositions, methods and uses related thereto. |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5461168A (en) * | 1977-10-17 | 1979-05-17 | Bristol Myers Co | Thieno*2*33d*pyrimidine antiiallergic agent |
WO2002051849A1 (fr) * | 2000-12-26 | 2002-07-04 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Inhibiteurs cdk4 |
CN1620439A (zh) * | 2001-12-20 | 2005-05-25 | Osi药物公司 | 胰脂肪酶抑制剂化合物、其合成方法和应用 |
WO2003104218A1 (en) * | 2002-06-06 | 2003-12-18 | Smithkline Beecham Corporation | Nf-:b inhibitors |
US20050085531A1 (en) | 2003-10-03 | 2005-04-21 | Hodge Carl N. | Thiophene-based compounds exhibiting ATP-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof |
US8338623B2 (en) * | 2007-07-09 | 2012-12-25 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
US8324227B2 (en) | 2008-03-03 | 2012-12-04 | Fdc Limited | Thieno[2,3-D]-pyrimidin-4(3H)-one compounds with antifungal properties and process thereof |
GB0812309D0 (en) * | 2008-07-03 | 2008-08-13 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic agents |
-
2013
- 2013-06-21 JP JP2015517805A patent/JP6338577B2/ja active Active
- 2013-06-21 ES ES13736806T patent/ES2900519T3/es active Active
- 2013-06-21 WO PCT/EP2013/063082 patent/WO2013190137A2/en active Application Filing
- 2013-06-21 EP EP13736806.4A patent/EP2864312B1/en active Active
- 2013-06-21 AU AU2013279275A patent/AU2013279275B2/en active Active
- 2013-06-21 US US14/403,620 patent/US9278958B2/en active Active
- 2013-06-21 CA CA2875944A patent/CA2875944C/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2013279275B2 (en) | 2017-06-08 |
WO2013190137A2 (en) | 2013-12-27 |
CA2875944A1 (en) | 2013-12-27 |
US9278958B2 (en) | 2016-03-08 |
AU2013279275A1 (en) | 2015-01-22 |
CA2875944C (en) | 2021-02-16 |
JP2015521614A (ja) | 2015-07-30 |
US20150126559A1 (en) | 2015-05-07 |
WO2013190137A3 (en) | 2014-02-27 |
ES2900519T3 (es) | 2022-03-17 |
EP2864312B1 (en) | 2021-09-22 |
EP2864312A2 (en) | 2015-04-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6648137B2 (ja) | ヘテロ環式誘導体およびその使用 | |
AU2009290365B2 (en) | Anti-cancer drugs and uses relating thereto for metastatic malignant melanoma and other cancers | |
KR101990605B1 (ko) | 아미노피리미딘 키나아제 억제제 | |
JP6619333B2 (ja) | 複素環式誘導体およびその使用 | |
RU2733750C2 (ru) | Производные карбоксизамещенных (гетеро)ароматических колец, способ их получения и применение | |
KR101760651B1 (ko) | 피롤일 치환된 다이하이드로인돌 2 온 유도체, 그의 제조 방법 및 용도 | |
CN110214138A (zh) | 嘧啶化合物及其药物用途 | |
CN110769823A (zh) | 使用被取代的吡唑和吡咯化合物以及治疗过度增生性疾病的方法 | |
CN101124223A (zh) | 吡啶并-嘧啶衍生物,它们的制备方法与其治疗用途 | |
Zhu et al. | Design, synthesis, and antifibrosis evaluation of 4-(benzo-[c][1, 2, 5] thiadiazol-5-yl)-3 (5)-(6-methyl-pyridin-2-yl) pyrazole and 3 (5)-(6-methylpyridin-2-yl)-4-(thieno-[3, 2,-c] pyridin-2-yl) pyrazole derivatives | |
KR20160138136A (ko) | 티에노피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 백혈병 치료 및 예방용 약학 조성물 | |
KR20180066985A (ko) | 티에노피리미딘 유도체 및 이의 용도 | |
JP2019523230A (ja) | 抗転移性2H‐セレノフェノ[3,2‐h]クロメン、それらの合成、および同薬剤の使用方法 | |
JP6338577B2 (ja) | 新規な抗癌性化合物 | |
CN109793733B (zh) | 3-氨基-5-炔基吡唑类化合物作为fgfr抑制剂 | |
KR20230106583A (ko) | 신규한 이미프리돈 유도체의 합성 및 이들의 항암 활성에 대한 평가 | |
CA2864954C (en) | Aminomethylene pyrazolones with therapeutic activity. | |
CN112625025B (zh) | 吡啶基取代的喹啉类衍生物及其制备方法和用途 | |
CN107629041A (zh) | 查尔酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
WO2024020170A1 (en) | Aryl hydrocarbon receptor agonist prodrugs and methods of use thereof | |
BR112017011312B1 (pt) | Composto, composição farmacêutica e uso do composto |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160329 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20161020 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20161025 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170125 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170314 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170418 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170718 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170905 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171205 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180109 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180405 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180417 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180508 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6338577 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |